LU83398A1 - Composes d'etain utiles comme medicament,medicament obtenu et procede de preparation dudit medicament - Google Patents
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Description
ί * 4
La présente invention concerne des composés d’étain utiles comme médicament, le médicament obtenu et un procédé de préparation dudit médicament. Les composés d'étain selon la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer, 5 La préparation et l'application de complexes de mé taux de transition sont décrites dans la demande de brevet NL 7.904·.740 qui concerne des complexes de platine-diamine. Il y est spécifié et expliqué que ces complexes de platine-diamine se prêtent bien au traitement du cancer, tandis que ces ' 10 composés, contrairement à d'autres composés du platine bien connus, présentent peu ou pas de toxicité rénale.
Très peu de choses sont toutefois connues dans le domaine des composés des métaux du groupe principal dont il est question, 15 Dans Chemistry and Industry, 1er Mars 1980, pages 200-201 on a décrit des complexes de dihalogénure d'étain dialcoyle qui sont doués d'une activité anti-tumorale. Les composés (Et2Sn0)n, Cl.Me2SnOSnMe2«Cl et PI^ClSnOH ont été mentionnés alors que, en plus de ceci, on a décrit une étude 20 portant sur des composés à base de complexe de dihalogénure d'étain diéthyle avec 2 ligands, à savoir EtgSn * est un atome d'halogène et L est la phénanthroline ou la bi-pyridine. Il y est précisé que ces complexes ne présentent probablement pas une toxicité élevée vis-à-vis des reins, 25 On a trouvéà présent que les composés d'étain ré pondant à la formule
R1R2R3SnX,L· (D
' 1 2 dans laquelle R et R représentent des groupes organiques égaux ou différents, substitués ou non qui sont 30 liés à l'étain par l'intermédiaire d'un atome de carbone, X représente un groupe anionique, à savoir un groupe inorganique ou un groupe organique lié à l'étain par l'intermédiaire d'un atome électronégatif (ou hétéroatome), R3 est égal à X ou égal à R ou R , L est un ligand donneur où n = 0,1 ou 35 2, se prêtent bien au traitement du cancer, ces composés d'étain présentant peu ou pas de toxicité vis-à-vis des reins.
1 * t 2
Des composés mentionnés ci-dessus dans l'article de Chemistry and Industry sont exclus les composés ci-dessus.
1 2
Des exemples de groupes R et R sont : un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, un groupe cycloalcoyle, un grou-5 pe aryle substitué ou non ou un groupe aralcoyle substitué ou non.
Des exemples d'un groupe X sont î en tant que groupe inorganique, un atome d'hydrogène ou un radical acide tel qu'un atome d'halogène, un groupe sulfate, un groupe nitrate, '10 un groupe phosphate ou un groupe carbonate et, en tant que groupe organique, un groupe alcoxy, un groupe thioalcoyle, un groupe hydroxyle, un groupe ester, un groupe carboxylate ou un groupe amine -NRR'- où R et R' sont égaux ou non et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe 15 aralcoyle ou un groupe aryle.
Des exemples de ligand L qui peut être présent ou non sont ·. un composé azoté tel que NH^, une amine RNH2 , R2NH ou R^N où R = alcoyle, aralcoyle, aryle, pyridine ou un ligand contenant de l'oxygène, par exemple Me2SnCl2,20=P (NMe)^ 20 (=Me2SnCl2· 2 HMPT), n dans la formule générale ci-dessus étant égal à 1 ou 2.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés par des méthodes connues en soi, voir "Organometallic Compounds", méthodes de synthèse, constantes physiques et ré-25 actions chimiques (ed. M, Dub), vol, II "Compounds of germanium, tin and lead", 2ème édition (ed. R.W. Weiss), Springer Verlag, Berlin, 1967.
L'invention se rapporte en outre a la préparation d'un médicament utilisant un composé d'étain comme décrit 30 ci-dessus ainsi qu'à un médicament conditionne ainsi produit et obtenu.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux répondant aux formules 2 à 11 et 13 à 18 parmi lesquels les composés 3,6-10 et 13-17 sont nouveaux à l'heure actuel-35 le.
Ces formules sont : 3
Ph?EtSnOH (2) (ClEtBuSn)20 (3)
MezSn Cl2.2 0=P (NMe£)3 (4) /TCH3C00)Et2SnJr20 (5)
Et Ph Sn 0 (6)
PrPhSnO (7)
BuPhSnO (8)
Sec-Bu Ph SnO (9)
Pr Ph CH2 SnO (10) (Cl Bu2Sn)20 (11)
Me_Cl Sn (CH?KGeCU (12) Λ Λ
V V
Cl —Sn--- 0 - Sn -- Cl
A A
V V
CH3 CH3 (13) ή.
ΧΝ| η,Λ|/ V^CHs
Cl - Sn - 0 - Sn - Cl νΥιι rY™3 (14)
Cl Cl
Y kY
Cl --— Sn - 0 _ Sn_ Cl À
v V
Cl Cl (15) 5 Γ^Ί Γ^Ί
T 1 T
Cl —- Sn - Cl Cl- Sn - 0 - Sn -Cl > C\\ r»" (iß) (17) /N|
1 T
03N - Sn - 0 -- Sn - N03
A *A
kJ kjl (18) I » 6
Une étude approfondie effectuée par le National Cancer Institute, Bethesda, U.S.A, et par l’Organisation Européenne pour la Recherche sur le Traitement du Cancer, Bruxelles, Belgique, a montré que les composés selon l'inven-5 tion montrent une activité thérapeutique élevée contre le cancer.
Il est possible de remplacer un atome de Sn par un atome de Ge. Un exemple d'un tel composé est donné par la formule 12 et a été inséré dans le tableau qui suit.
10 Ainsi qu'il ressort de ce tableau,les composéspré- sentent une activité anti-tumorale intéressante, par exemple contre la leucémie lymphocytique P 388.
TABLEAU 1
Activité anti-tumorale des composés d'étain contre la leucémie lymphocytique P 388 chez les souris selon "Screening data summary interprétation"» U.S, National Cancer Institute, Instruction 14- (1978)
Composé de formule T/C (%)/ dose (mg/kg)^^ 2 142/100 <ClMepSn)?0(2) 141/12,5 - 123/6,25 4 126/50
Et,SnO(2) 125/50 - 154/25 - 137/12,5- ά 127/6,25 5 155/6,25 - 126/3,12 - 134/1,56 - 133/0,78 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 148/50 - 135/25 - 135/12,5 - 2 137/6,25 3 6 147/50 - 120/25 4 7 134/100 - 123/50 5
ClPh2SnOH*2) 198/25- 163/12,5 - 135/6,25 6 147/100 7 153/3,12 8 143/3,12 9 130/6,25 10 133/6,25 - 138/3,12 7 TABLEAU 1 (suite)
Activité anti-tumorale des composés d'étain contre la leucémie lymphocytique P 388 chez les souris selon "Screening data summary interprétation1« U.S. National Cancer Institute, ‘ 5 Instruction 14 (1978)
Composé de formule T/C (%) /dose (mg/kg)^^ 13 144/12 - 133/6 10 17 128/3,2 18 128/16 (1) T/C est le rapport de durée de survie (en jours) de souris traitées et non traitées; selon la "Screening data 15 summary interprétation" susmentionnée, un composé est considéré comme étant actif à des valeurs T/C^> 120%.
(2) Ces composés sont connus d'après Chemistry and Indus-try, 1er mars 1980, page 201, comme mentionné ci-dessus.
L'invention est en outre illus-20 trée au moyen des exemples suivants.
EXEMPLE I
Hydroxyde de diphényléthylétain répondant à la formule 2
Une solution de 16,5g d'iode dans 115 ml d'éther diéthylique a été ajoutée goutte à goutte en 30 minutes et 25 à 0°C à une solution de 24,5g de triphénylméthylétain dans 100 ml d'éther diéthylique. Après un temps de repos de 24 heures à 0°C, le mélange réactionnel a été filtré et concentré sous pression réduite. Après cela, 1'iodobenzène formé a été séparé par distillation sous une pression fortement 30 réduite (80 à 92,5 Pa).
Le résidu obtenu, 28,5 g d'iodure de diphényléthylétain, a été dissous dans 75 ml d'éther diéthylique et cette solution a été agitée avec une solution de 4 g d'hydroxyde de potassium dans 8 ml d'eau, puis avec une solution de 2 g 35 d’hydroxyde de potassium dans 4 ml d'eau. Le mélangé réactionnel a été filtré et évaporé jusqu'à siccité sous près- 8 sion réduite (1596 Pa). Le produit obtenu, 19,5g, a été pulvérisé dans un mortier avec 1 ml d'eau et séché dans un des-siccateur sur de l'hydroxyde de potassium à 50¾. Le rendement en hydroxyde de diphényléthylétain pur s'élevait à 5 18,5 g.
Analyse : calculé (¾ en poids) : C 52,71; H 5,06 ; Sn 37,21 trouvé (% en poids) : C 52,8 ; H 5,0 ; Sn 37,2.
EXEMPLE II
*10 Oxyde de bis (chloroéthylbutylétain) répondant à la formule 3
On a fait bouillir pendant 5 heures un mélange de 3,8 g d'oxyde de diéthylétain, de 6 g de dichlorure de dibutylétain, de 30 ml de benzène et de 30 ml d'éther de 15 pétrole (60-80°C) . Après filtration, le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le séchage à l'air a fourni 9,2 g d'oxyde de bis (chloroéthylbutylétain) cristallin analytiquement pur; point de fusion 38-42°C.
Analyse : 20 calculé (% en poids) : C 29,02 ; H 5,68; Sn 47,79;
Cl 14,28 trouvé (% en poids) : C 28,9 ; H 5,8 ; Sn 47,5;
Cl 14,1.
EXEMPLE III
25 Dichlorure de diméthylétain-bis(hexaméthylphosphorotriamide) répondant à la formule 4 17,9 g d'hexaméthylphosphore triamide (HMPT) ont été ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,38 g de dichlorure de diméthylétain dans 100 ml de benzène. Un préci-30 pité a été produit pendant qu'une certaine chaleur a été dégagée. Après avoir été agité pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange a été chauffé jusqu'à la température d'ébullition et filtré. Le filtrat limpide a été évaporé jusqu'à 25% de son volume. La filtration et un lavage avec 35 25 ml d'éther de pétrole (40-60°C) ont fourni (après sécha ge sous pression réduite) 11g de dichlorure de diméthylétain- 9 bis (hexaméthylphosphorotriamide), HMPT ; point de fusion 126-127°C.
Analyse :
Calculé (% en poids) s Cl 12,27 ; P 10,72 5 Trouvé {% en poids) : Cl 12,3 ; P 10,8.
EXEMPLE IV
Oxyde de bis(diéthylacétatoétain) répondant à la formule 5 Un mélange de 19,2 g d'oxyde de diéthylétain, de 6 ml d'acide acétique glacial et de 50 ml de benzène a 10 été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite, l'eau formée a été séparée par distillation azéotro-pique avec le benzène. Le résidu cristallin a été lavé avec 10 ml d'éther de pétrole (40-60°C) et séché, après quoi on a recueilli 22,5 g d'oxyde de bis (diéthylacétatoétain) pur; 15 point de fusion (avec décomposition) 165°C.
Analyse :
Calculé (¾ en poids) : C 29, 56 ; H 5,38 ; Sn 4-8,65 Trouvé (¾ en poids) : C 29,7 ; H 5,5 ; Sn 48,2.
EXEMPLE V
20 Oxyde d'éthylphénylétain répondant à la formule 6
En 3 heures à - 80°C, 12,8g de brome ont été ajoutés goutte à goutte à une suspension de 15,2g d'étain triphé-nyléthyle dans 40 ml de méthanol. Le mélange a été amené jusqu'à la température ambiante et le bromobenzène formé et le 25 solvant ont été évaporés sous pression réduite.Le résidu liquide a été repris dans 50 ml d'éther diéthylique et agité avec 25 ml de solution de NaOH 4 N dans de l'eau. Le précipité formé a été séparé par filtration, lavé successivement a-vec 25 ml d'eau, 25 ml d'acétone et 25 ml d'éther diéthyli- 30 que et séché sous pression réduite. Rendement î 9 g d'oxyde d' éthylphénylétain ;point de fusion^· 360°C,
Analyse î
Calculé (¾ en poids) : C 39,89 ; H 4,18 ; Sn 49,28 Trouvé (% en poids) î C 40,0 ; H 4,0 ; Sn 49,1, 10
EXEMPLE VI
Oxyde de propylphénylétaln répondant à la formule 7
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple V à partir de ll,8gde triphénylpro-5 pylétain et de 9,6g de brome. Rendement : 7,2 g d'oxyde de propylphénylétain; point de fusion 360°C,
Analyse :
Calculé (% en poids) : C 42,Al ; H 4,74 ; Sn 46,57
Trouvé (% en poids) î C 42,3 ; H 4,8 ; Sn 46,3,
*io EXEMPLE VII
Oxyde de butylphénylétain répondant à la formule 8
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple V à partir de 6,1g de triphé-nylbutylétain et de 4,8g de brome. Rendement: 4,1g d'oxyde 15 de butylphénylétain; point de fusion^5* 350°C, « Analyse :
Calculé (% en poids) : C 44,67 ; H 5,25 ; Sn 44,14
Trouvé (% en poids) : C 44,6 ; H 5,2 ; Sn 44,0,
EXEMPLE VIII
20 Oxyde de butyl sec.phénylétain répondant à la formule 9
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple V à partir de 12,2g de triphényl-butyl-sec. étain et de 9,6g de brome. Rendement : 8,7 g d'oxyde de butyl sec.phénylétain, point de fusion^5' 350°C. 25 Analyse :
Calculé (% en poids) : C 44,67 ; H 5,25 ; Sn 44,14 , Trouvé (% en poids) : C 44,5 ; H 5,3 ; Sn 44,3.
EXEMPLE IX
Oxyde de propylbenzylétain répondant à la formule 10 30 Ce composé a été préparé selon le mode opératoi re décrit dans l'exemple V à partir de 10g de diphénylpro-pylbenzylétain et de 7,9g de brome. Rendement; 3,5 g d'oxyde de propylbenzylétain; point de fusion 350°C.
Analyse : 35 Calculé (% en poids) : C 44,67 ; H 5,25 ; Sn 44,14
Trouvé (% en poids) : C 44,8 ; H 5,1 ; Sn 44,0.
11
EXEMPLE X
Oxyde de bis-(di-p-tolylchloroétain) répondant à la formule 13
Une solution de 5g de dichlorure de di-p-tolylé-5 tain dans 10 ml de méthanol a été ajoutée goutte à goutte à la température ambiante et sous agitation rapide à 650 ml d’eau distillée. Il s’est formé un précipité blanc. Après l’addition, on a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes et le précipité a été ensuite filtré au moyen d'un filtre .10 en verre, a été lavé deux fois avec 25 ml d'eau et 2 fois avec 25 ml d'éthanol à 40¾. Après séchage sous pression réduite, on a obtenu 3,92 g (85¾) d'unproduit blanc avec un point de fusion de 190-197°C.
La recristallisation dans 50 ml de chloroforme 15 a fourni 3,01 g (65¾) d'oxyde de bis-(di-p - tolylchloro-étain) pur d'un point de fusion de 189-201°C,
Analyse ;
Calculé (¾ en poids) : C 48,83 ; H 4,10 ; Cl 10,29 ; 0 2,32
Sn 34,46 20 Trouvé (¾ en poids) : C 49,0 ; H 4,2 ; Cl 10,0 ; 0 2,2 ;
Sn 34,3.
EXEMPLE XI
Oxyde de bis-(di-o-tolylchloroétain)répondant à la formule 14 25 Ce composé a été préparé selon le mode opératoi re décrit dans l'exemple X à partir de 1 g de dichlorure de di-o-tolylétain dissous dans 3 ml de méthanol et ajouté > goutte à goutte à 150 ml d'eau distillée. Rendement : 0,75 g (81¾) d'oxyde de bis-(di-o-tolylchloroétain) pur; 30 point de fusion 142-148°C.
Analyse s
CalculéCfcen poids) : C 48,83 ; H 4,10 ; Cl 10,29 Trouvé (¾ en poids): C 48,6 ; H 4,4 ; Cl 9,9.
EXEMPLE XII
35 Oxyde de bis-(di-p-chlorophénylchloroétain)répondant à la formule 15
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire ( 12 décrit dans l'exemple X, à partir de 0,72 g de dichlorure de di-p-chlorophénylétain dissous dans 3 ml de méthanol et ajouté goutte à goutte à 150 ml d'eau distillée. Rendement : 0,66 g (81%) d'oxyde de bis(di-p-chlorophénylchlo-5 roétain) pur, La substance se sublime à partir de 215°C et fond à environ 25.0°C,
Analyse s
Calculé (% en poids) i C 37,41} H 2,09 } Cl 27,61
Sn 30,81 *10 Trouvé (% en poids)* : C 37,7 ; H 2,1 } Cl 27,4
Sn 30,9.
EXEMPLE XIII
Dichlorure de cyclohexylphénylétain répondant à la formule 16 15 Une solution de 9,6 g de brome dans 15 ml de mé thanol a été ajoutée goutte à goutte, en 4 heures et sous agitation, à une suspension de 13g de cyclohexyltriphényl-étain dans 60 ml de méthanol à une température de - 30°C.
Au moyen d'une distillation, le mélange réactionnel a été 20 débarrassé du bromobenzène formé et du méthanol en tant que solvant, après quoi il restait 14,7g d'un liquide jaune clair. Ce produit a été repris dans 100 ml d'éther diéthy-lique et agité avec 50 ml de NaOH 4N dans de l'eau. La substance solide formée a été séparée par succion au moyen d'-25 un filtre en verre et ensuite lavée avec de l'éther diéthy-lique, du méthanol et de l'eau, * Cette substance solide a été ensuite mise en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique et agitée avec 50 ml d'HCl 4 N, après quoi il s'est formé un système ho-30 mogène limpide à deux phases, La couche d'éther diéthylique a été séparée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. Le produit résiduel, 10g, a été recristallisé dans 20 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) et séché, après quoi on 35 a obtenu 8 g (76%) de dichlorure de cyclohexylophénylétain cristallin blanc pur jpoint de fusion55-56°C, 13
Analyse :
Calculé (% en poids) : C 41,20 }H 4,61 } Cl 20,27}
Sn 33,92
Trouvé (¾ en poids) : C 41,3 }H 4,8 } Cl 20,2 } 5 Sn 34,1*
EXEMPLE XIV
Oxyde de bis-(cyclohexylphénylchloroétain)répondant à la formule 17.
Ce composé a été préparé selon le mode opératoi-‘ 10 re décrit dans l'exemple X à partir de 3g de dichlorure de cyclohexylphénylétain dissous dans 6 ml de méthanol et ajoutés goutte à goutte à 450 ml d'eau distillée. Rendement : 2,3g (82¾) j point de fusion 188-192°C,
Analyse : 15 Calculé (¾ en poids) : C 44,71} H 5,00; Cl 11,00} 0 2,48}
Sn 36,81
Trouvé (¾ en poids) : C 44,9 } H 5,1 } Cl 10,9 ; 0 2,6 }
Sn 36,7.
EXEMPLE XV
20 Oxyde de bis-(diphénylnitratoétain) répondant à la formule 18
Ce composé a été préparé selon la prescription de A.N. Fenster et E.I. Becker (O.Organometal Chem., vol.
11 (1968), page 549) et obtenu avec un rendement de 70%.
25 Analyse î
Calculé (% en poids) ·. C 42,03 ; H 2,94 ; N 4,08 ; . 0 16,33
Trouvé (% en poids) î C 42,0 ; H 3,0 ; N 3,8 } 0 15,9.
30 Le médicament selon la présente invention peut être administré sous toutes les formes convenables désirées,! savoir sous forme d'injections de fluides,sous forme de pommades,de comprimés et autres conformément aux techniques bien connues. Les doses nécessaires susceptibles de 35 variation en fonction des cas particuliers sont mentionnées dans le tableau 1. Comparé aux substances connues, le médicament de l'invention ne présente pas de toxicité rénale et on n'a pas constaté d'effets secondaires.
Claims (4)
1. Application à titre de médicament des composés représentés par les formules î R1R2R3SnX.Ln (1) Ph^EtSnOH (2) (ClEtBuSn)20 (3) Me2Sn Cl2.2 0=P (NMe2)3 (4) ^TCH3COO)Et2Sn__720 (5) Et Ph Sn 0 (6) PrPhSnO (7) BuPhSnO (8) Sec-Bu Ph SnO (9) Pr Ph CH2 SnO (10) (Cl Bu2Sn)20 (11) Me?Cl Sn (CH-KGeCl,. (12) £ C J J _ Λ Λ Y Y Cl — Sn- 0 - Sn - Cl A A. CH3 CH3 (13) > <1 15 Y^CH3 Cl -- Sn -— 0 - Sn - Cl H’C\J\ ΓίΓ^3 k*J (14) Cl Cl Λ A Y kJ Cl -—— Sn - 0 _ Sn_ Cl A 1 V U Cl Cl (15) tx ' f 16 f^\ n f^\ γ y kJ Cl - Sn - Cl Cl—- Sn - 0 - Sn -Cl t- (16) (17) /\ T . °3N - Sn - 0 - Sn - N03 6 i (18) .' - f 17
2. Médicament pour le traitement du cancer contenant à titre de produit actif, une quantité efficace de l’un quelconque des composés répondant aux formules 1 à 18 selon la revendication 1,
3. Composition pharmaceutique pour le traitement du can cer présentée en vue de l’administration et contenant à titre de produit actif, une quantité efficace de l’un quelconque des composés répondant aux formules 1 à 18 selon la revendication 1 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique-v10 ment acceptable, ή·, A titre de produits nouveaux les composés d’étain, caractérisés en cej^u’ils répondent à la formule R1R2R3SnX.L (1) dans laquelle RA et R4" représentent des groupes organiques é-15 gaux ou différents, substitués ou non, qui sont liés à l’étain par l’intermédiaire d’un atome de carbone, X représente un groupe anionique, à savoir un groupe inorganique ou un groupe organique qui est lié à l’étain par l’intermédiaire d’un atome électronégatif (ou hétéroatome), RJ est égal à X ou 20 égal à R ou R , L est un ligand donneur, n étant 0,1 ou 2 à l’exception de (EtSnO)n, Cl ,Me2Sn0SnMe2.t CljPl^ClSnOH et Et2SnX2.L-2 où X est un atome d’halogène et L est la phénan-- throline ou la bipyridine.
5. Composé d’étain selon la revendication 4·, caractéri-25 sé en ce qu’il est l’un des composés de formules 3, 6,7,8,9, 10,13,IA,15,16,17 selon la revendication 1, * 6. Procédé de préparation d’un médicament pour le trai tement du cancer utilisant un composé d’étain à titre de composé actif, caractérisé en ce qu’il consiste à amener sous 30 une forme appropriée à l’administration un composé d’étain répondant aux formules 1 à 18 selon la revendication 1,
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