JPH0840892A - 癌細胞に対して活性を有する白金錯体 - Google Patents
癌細胞に対して活性を有する白金錯体Info
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Abstract
錯体を提供することを目的とする。 【構成】 本発明に係る白金錯体は、以下の一般式(I): 【化1】 {式中、X がハライド原子、擬似ハライド又はOHであ
り、R 1 及びR 2 がH 、C 1 〜C 6 アルキル、シクロア
ルキル、アリールであり又はR 1 NH2 が複素環式水素供
与体であり、そして同一であり又は異なることができ、
R 3 及びR 4 がH 、C 1 〜C 5 アルキル、シクロアルキ
ル又はアリールであり、そして同一であり又は異なるこ
とができ、そしてR 5 が、H 、Me又はEtである。}によ
り表されるPt(IV)錯体であって、癌細胞に対してインビ
トロ及びインビボにおいて活性を有するものである。
Description
に関し、さらに特に、本発明は、癌細胞に対して活性を
有する白金錯体に関する。
白金(II)及び白金(IV)の癌細胞に対する活性が、特許及
び学術文献中に開示されている。この活性は20年以上も
前に最初に頒布されているが、医薬として認可されたこ
のような錯体は未だたった2 つしかなく、そしてかなり
の活性及び/ 又はより広い活性スペクトルをもち、又は
他の化学療法を提供するような新たな錯体の必要性が未
だに在る。我々の欧州特許出願第0328274 号は、特定の
Pt(IV)カルボキシレート錯体について開示している。こ
れらの錯体は、経口投与される抗- 腫瘍物質としての使
用について示されている。
ド、例えば、アセテート又はヒドロキシ基であり、R 1
及びR 2 が、水素、C 1 〜C 6 の直鎖又は分枝鎖のアル
キル又はシクロ-アルキル、アリールであり又はR 1 NH
2 が、複素環式窒素供与体、例えば、ピリジンであり、
そしてR 1 とR 2 が、互いに同一であり又は異なること
ができ、R 3 及びR 4 が、水素、C 1 〜C 5 の直鎖又は
分枝鎖のアルキル又はシクロ-アルキル又はアリール、
例えば、フェニルであり、そしてR 3 とR 4 が、互いに
同一であり又は異なることができ、そしてR 5 が、水
素、メチル又はエチルである。}により表され、そし
て、そのシス、トランス、シス構造をもつ新規のジカル
ボキシレートPt(IV)錯体を提供する。
式(I) の合成錯体を提供する。本発明は、さらに上記一
般式(I) の錯体の製造方法であって、以下の式(II):
り、そしてX 1 が、ハライド又は擬似ハライドであ
る。}により表される錯体を、基中R 5 が先に記載した
ものと同じである-OR 5 基を取り込んだ試薬と、塩基の
存在中で、反応させることを特徴とする製造方法を提供
する。
EP-A-0328274中に記載されているように、製造されるこ
とができる。本法は、その反応体の溶解度に依存して、
溶媒、例えば、水又は極性有機溶媒、例えば、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミ
ド、又はそれらの混合物中で、そして凡そ室温から約70
℃までのレンジの温度において、行われることができ
る。適宜、不活性雰囲気を使用することができる。一般
式(I) の錯体は、インビトロ・テストにおいて標準的な
活性を、そしてインビボ・テストにおいて特定の活性を
有しており、これらは、癌の治療のためのそれらの好適
性を示している。
薬として許容される担体又は希釈剤との混合において一
般式(I) の錯体を含んで成る医薬組成物中の活性成分と
して、使用することができる。また、本発明は、癌の治
療のための医薬の製造のための、一般式(I) の錯体の使
用をも含む。活性成分は、よく知られた原理に従って配
合され且つ本錯体を取り込んだ医薬組成物の形態で、好
ましくは単位投与量形態で、医薬として許容される希釈
剤又は担体との組み合わせにおいて、投与されることが
できる。このような組成物は、注射のための溶液又は懸
濁液の形態で、又は経口投与のための、カプセル、錠
剤、ドラジェー、又は他の固体組成物又は溶液若しくは
懸濁液中に、存在し、あるいはペッサリー又は座剤ある
いは先のいずれかの持続性放出形態中に配合されること
ができる。好適な希釈剤、担体、賦形剤及び他の成分
は、公知である。表在局所的投与のための組成物、例え
ば、軟膏又はクリームを配合すること、又は経皮パッチ
として投与することが、望ましい。
的方法に従って決定される投与量を含み、ヒトにおいて
0.1 〜100mg/kg体重/ 日の投与量レンジにおいて、一回
単位投与量において又は多数の小単位投与量において活
性成分を提供することができる。好ましい投与量レンジ
は、1 〜30mg/kg 体重/ 日である。本発明に係る錯体
は、単独で又は他の化学療法剤、例えば、シスプラチン
との組み合わせにおいて、単一治療又は経過的治療のい
ずれかとしてあるいは副作用を克服し又は軽減し又は生
物利用能を改善するための他の薬物との併合療法の一部
として、あるいは他の療法、例えば、放射線治療との組
み合わせにおいて、投与されることができる。
る。
7 ) 2 NH3 (c-C6 H 11NH2 )] 特徴付け: IR NMR X-線回折( 単結晶) 合成:メタノール中のナトリウム・メトキシドの溶液(0.
1M)を調製した。この溶液(36ml, 3.6mmol) に、 c,t,c-
[PtCl2 (O 2 CC 3 H 7 ) 2 NH3 (c-C6 H 11NH2 )](2g,
3.6mmol) を添加した。この混合物を室温において3 日
間攪拌した。塩化ナトリウムの沈殿物を、濾過により除
去し、そしてその濾液を、減圧下蒸発乾固させた。その
残渣を無水エタノール中に取り出し、濾過し、そして2
回以上再蒸発させた。その残油は、放置の間に結晶化し
た。この固体を、濾過により採取し、少量のエタノー
ル、次にジエチル・エーテルにより洗浄し、そして風乾
させた。その生成物を、最後に真空中で乾燥させた。 収率: 0.5g(25%) 。
白金錯体出発材料をCs2 CO3 と反応させることにより製
造した。これは、塩基の選択が、その発生求核基が正常
にはその溶媒により提供されるので、その生成物の形成
のために決定的ではないことを示している。弱い配位結
合溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドの場合において
は、その塩基( 例えば、OH- ) が、その生成物の形成に
おけるその求核基としても作用することができる。
(c-C6 H 11NH2 )] 特徴付け: IR NMR 合成:ジメチルアセトアミド(10ml)中のc,t,c-[PtCl
2 (OAc) 2 NH3 (c-C6 H 11NH2)](1.31g, 2.62mmol) の
溶液に、水性水酸化ナトリウム(1.0M, 5.38ml, 5.38mmo
l)を添加した。この出発錯体の幾つかが混合の間に溶液
から沈殿した。この混合物を3 時間60℃において攪拌
し、そして加熱した。この混合物を、冷却に供し、そし
て水( 約50ml) により希釈した。薄黄色の沈殿物を、濾
過により採取し、そして水により洗浄した。その生成物
を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.42g(35%)。
11) 2 (i-C3 H 7 NH2 ) 2 ] 特徴付け: IR HPLC 合成:錯体c,t,c-[PtCl 2 (O 2 CC 5 H 11) 2 (i-C3 H
7 NH2 ) 2 ](0.5g, 0.81mmol) を、50:50 容量% のアセ
トニトリル水混合物( 約100ml)中で攪拌し、透明な薄黄
色の沈殿物を得た。数分後、その生成物は、溶液から沈
殿を開始した。室温において30分間攪拌した後、この溶
液を濾過し、そしてその固体生成物を、水により洗浄し
た。その生成物を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.27g(57%)。
H 7 NH 2 ) 2 ] 特徴付け: IR HPLC 合成:錯体c,t,c-[PtCl 2 (OAc) 2 (i-C3 H 7 NH2 ) 2 ]
(0.5g, 1.0mmol)を、50:50容量% のアセトニトリル水混
合物( 約20ml) 中で攪拌した。水酸化カリウム溶液(1.0
M, 1.3ml, 1.3mmol)を添加し、そしてその混合物を室温
において攪拌した。3 時間攪拌した後、その溶液を、そ
の生成物が沈殿し始めるまで減圧下で蒸発させた。次に
その溶液を約1 時間放置して、その生成物を結晶させ
た。この混合物を濾過し、そしてその生成物を少量の水
により洗浄し、そして真空中で乾燥させた。 収率: 0.19g(39%)。
H 7 NH 2 ) 2 ] 特徴付け: 合成:アセトニトリル(4ml) 中のテトラメチルアンモニ
ウム・ヒドロキシド・ペンタヒドレート(0.476g, 2.63m
mol)の溶液に、c,t,c-[PtCl 2 (OAc) 2 (i-C 3 H 7 NH
2 ) 2 ](0.66g, 1.31mmol)を添加した。この混合物を20
分間振とうした。この出発材料を溶解させオレンジ色の
溶液を得て、これから薄黄色の固体を沈殿させた。この
固体を濾過により採取し、そしてアセトニトリル(60m
l)、そして次にジエチル・エーテルにより洗浄した。そ
の生成物を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.54g(89%)。
2 (i-C 3 H 7 NH 2 ) 2 ] の溶液を、そのヒドロキシド
形態における過剰のAG 1-X8 イオン交換樹脂により処理
することによっても調製した。その混合物を一夜攪拌の
後、その樹脂を濾過により除去した。その濾液を減圧下
で蒸発乾固させ、そしてその残渣をメタノール/ ジエチ
ル・エーテルにより処理した。その生成物を固化させ、
そして濾過により採取し、そして真空中で乾燥させた。
-C 6H 11 NH 2 ) 2 ] 特徴付け: IR HPLC 元素分析 C H N Cl 理論 24.92 4.81 5.82 7.37 実施例6 H 2 O 24.02 5.05 5.61 7.11 実測 24.13 5.00 5.52 7.35 合成:錯体c,t,c-[PtCl 2 (OAc) 2 NH 3 (c-C 6 H 11 NH
2 ) ] (1.0g, 2mmol) を、75:25 容量% のアセトニト
リル水混合物( 約150ml)中に溶解させた。水酸化カリウ
ム溶液(1M, 3ml, 3mmol)を添加し、そしてその溶液を室
温において2 時間攪拌した。その溶液を、その生成物が
沈殿し始めるまで減圧下で蒸発させた。次にその溶液を
15分間放置して、結晶化を完結させた。その生成物を濾
過により採取し、そして水により洗浄した。その生成物
を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.32g(33%)。
C 3 H 7 NH 2 ) ] 特徴付け: IR NMR 1 H Pt-OCH 3 δ2.84 合成:錯体 c,t,c-[PtCl2 (OAc) 2 (i-C 3 H 7 NH 2 )
2 ](0.5g, 1mmol)を、乾燥メタノール中に懸濁させ、そ
してメタノール中のナトリウム・メトキシド(25%溶液,
0.43g, 2mmol) を、滴下した。すべての固体を溶解さ
せ、そしてその混合物を、窒素下16時間室温において攪
拌した。この溶媒を、減圧下蒸発により除去し、その残
渣をジクロロメタン中に取り出した。この混合物を濾過
して、塩化ナトリウムを除去し、そしてジエチル・エー
テルをその濾液に添加して、黄色の固体を得た。この固
体を、メタノール/ 酢酸エチルから再結晶させた。( 大
気湿度を伴うその合成反応の経過の間に、ジ- メトキソ
- 錯体のそのモノ- メトキソ- モノ- ヒドロキソ生成物
への変換が導かれる。) 収率: 0.28g(60%)。
ト卵巣癌腫から得られた細胞系を使用して行い、そして
Institute of Cancer Research, Sutton, England にお
いて維持した(C A Hillsら, Br J Cancer 59, 527-53
4 (1989)を参照のこと。) 。単層細胞を、トリプシン化
し、そして200 μl の増殖培地中で1 x 104 細胞/ ウェ
ルの密度において96- ウェル・マイクロタイター・プレ
ート内に植え付けた。細胞を一夜インキュベートし、そ
してテスト化合物を、各種濃度において全48〜96時間に
わたり3 連ウェルに添加した。薬物暴露の後の毒性分析
のために、それらの細胞を、トリクロロ酢酸により固定
し、そして1%酢酸中に溶けた0.4(wt/vol)%スルフォロー
ダミンB(SRB)と共に30分間インキュベートすることによ
り細胞タンパク質含量について染色した。この非結合染
料を、1%酢酸洗浄により除去し、そしてその結合染料
を、10mM Tris バッファーにより抽出した。溶液中の染
料の量を、564nm における吸収により定量した。表1
は、μM におけるIC50の結果を与える。
をもつマウスにおいてインビボにおいてテストした。こ
のAdj/PC6 テストを、Sixth NCI-EORTC Symposium on N
ew Drugs in Cancer Therapy 1989 中に提示されたP M
Goddard et al により記載されるような方法で行った。
これは、T A Connors et al, Chem Biol Interact 5,41
5 (1972) により記載された基本的な方法の発展であ
る。上記の動物を、死にかけているときに殺した。本化
合物を、非経口的に(ip)又は経口的に(po)、又は実施例
2 の化合物の場合においては静脈中に、2.5 、5 、10及
び20mg/kg の投与量において( 投与量群当たり4 動物)
、投与した。本テストにおいて、mg/kg 体重におけるL
D50及びED50値を常法により測定した。治療的係数(TI)
を、LD50対ED50の比として計算し、そしてその結果を以
下に示す。
スト結果は、本発明に係る錯体が癌細胞に対する有用な
活性を有していることを、示している。非経口投与と比
べて、経口経路により与えられるときの実施例2 の生成
物についてのより大きな治療的係数は、経口投与につい
てのその効力を示している。
Claims (12)
- 【請求項1】 以下の一般式(I): 【化1】 {式中、 X が、ハライド原子、特に塩素、擬似ハライド、例え
ば、アセテート又はヒドロキシ基であり、 R 1 及びR 2 が、水素、C 1 〜C 6 の直鎖又は分枝鎖の
アルキル又はシクロ-アルキル、アリールであり又はR
1 NH2 が、複素環式窒素供与体、例えば、ピリジンであ
り、そしてR 1 とR 2 が、互いに同一であり又は異なる
ことができ、 R 3 及びR 4 が、水素、C 1 〜C 5 の直鎖又は分枝鎖の
アルキル又はシクロ-アルキル又はアリール、例えば、
フェニルであり、そしてR 3 とR 4 が、互いに同一であ
り又は異なることができ、そしてR 5 が、水素、メチル
又はエチルである。}により表され、そして、そのシ
ス、トランス、シス構造をもつPt(IV)錯体。 - 【請求項2】 式中、X が、クロロ又はヒドロキシであ
り、そしてR 1 及びR 2 が、水素である、請求項1に記
載の錯体。 - 【請求項3】 式中、R 3 及びR 4 が、メチルである、
請求項1又は2に記載の錯体。 - 【請求項4】 c,t,c-[PtCl(OMe)(O2 CC3 H 7 ) 2 NH3
(c-C6 H 11NH2 )]である、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項5】 c,t,c-[Pt(OH) 2 (OAc) 2 NH3 (c-C6 H
11NH2 )]である、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項6】 c,t,c-[PtCl(OH)(O 2 CC5 H 11) 2 (i-C
3 H 7 NH2 ) 2 ] である、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項7】 c,t,c-[PtCl(OH)(OAc) 2 (i-C 3 H 7 NH
2 ) 2 ] である、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項8】 c,t,c-[PtCl(OH) (OAc) 2 NH3 (c-C6 H
11NH2 ) 2 ] である、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項9】 c,t,c-[Pt(OH)(OMe)(OAc) 2 (i-C 3 H 7
NH 2 ) ] である、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項10】 請求項1〜9の中のいずれか1 項に記
載の合成錯体。 - 【請求項11】 以下の式(II): 【化2】 {式中、R 1 〜R 4 が、先に定義したものと同じであ
り、そしてX 1 が、ハライド又は擬似ハライドであ
る。}により表される錯体を、基中R 5 が先に記載した
ものと同じである-OR 5 基を取り込んだ試薬と、塩基の
存在中で、反応させることを特徴とする、請求項1に記
載の錯体の製造方法。 - 【請求項12】 癌細胞の治療のための医薬組成物であ
って、活性成分として、請求項1〜10の中のいずれか
1 項に記載の錯体を、医薬として許容される担体又は希
釈剤との混合物中に、含んで成る医薬組成物。
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