KR20010102495A - 항암 활성을 갖는 수용성 트랜스백금 착체 및 그의 사용방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식의 신규한 수용성 트랜스-백금 배위 화합물로 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
B는 하나 이상의 질소 원자 및 펜던트 킬레이트화 그룹을 함유하는 평면 헤테로사이클릭 고리이고,
X는 음이온 리간드이고,
R*는 수소 및 저급 알킬이다.
Description
몇몇 암의 치료에서 시스플라틴, 시스-[PtCl2(NH3)2] 및 카르보플라틴, [Pt(CBDCA)(NH3)2](CBDCA=1,1-사이클로부탄디카르복실레이트)의 용도가 널리 입증되어 있다. 그럼에도 불구하고, 임상적인 약물의 활성에 상보적인 항종양 활성을 나타내는 구조적으로 신규한 백금 화합물의 고안에 대한 관심이 계속되고 있다. 하기 화학식의 트랜스플라틴, 트랜스-[PtCl2(NH3)2]이 치료학적으로 불활성인 것으로 밝혀졌다는 사실은 백금(II) 항종양 화합물들의 구조-활성 관계(SAR)의 한 전형으로 간주되었다(트랜스-Pt 화합물들은 생체 내에서 효과가 없는 약제로서 배제되었었다):
그러나, 예를 들어 하기 화학식의 트랜스-[PtCl2(NH3)(퀴놀린)]에서 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 평면 리간드의 존재는 상기 트랜스 기하학의 생체 외 세포 독성을 극적으로 향상시킨다:
이러한 “비-종래적인” 트랜스-백금 착체의 세포독성 활성은 생물학적으로 관련된(N 및 S) 친핵제에 대한 전반적으로 변경된 친화성과 독특한 DNA 결합 양식 모두에 관하여 논의되었다.
그러나, 상기 “비-종래적인” 트랜스-백금 종들은 제한된 생체 이용률을 가지며, 따라서 생체 내에서 활성이 낮은 것으로 밝혀졌다. 한가지 가능한 설명은 용해도의 부족이다. 세포독성을 유지하면서 여전히 수용성인, 따라서 그의 생체 이용률이 향상되고 종양의 치료를 위한 잠재적인 생체 내 유용성이 향상된 트랜스-백금 종들을 고안하는 것이 분명히 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 높은 수 용해도와 생체 이용률을 갖는 트랜스-Pt 화합물(평면 리간드 함유)을 제공하는 것이다. 보다 특히, 본 발명은 상기와 같은 트랜스-Pt 화합물을 사용하여 종양으로 시달리는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 Pt-화합물의 세포독성 활성은 본 발명의 실시예에 개시된 연구들에 의해 실험적으로 입증되었다.
본 발명은 일반적으로 수용성 트랜스-Pt(II) 착체, 그의 합성 경로, 및 항암제로서의 그의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물의 종양 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 환자에게 일정량의 하기 화학식의 화합물을 투여함을 포함한다:
상기 식에서,
B는 1) 하나 이상의 N 원자(금속과 배위 결합하기 위한) 및 2) 금속 중심을 그룹 중의 산소 원자들 중 하나를 통해 킬레이트화하는데 이용할 수 있는 펜던트 킬레이트화 그룹(예: 카르복실레이트[RCOO-, 이때 R은 CH3, C2H5또는 다른 저급 알킬이다], 포스포네이트 또는 설포네이트)을 함유하는 평면 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 티아졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아크리딘, 이미다졸, 옥사졸 또는 피라진)를 나타내고;
R*는 수소 또는 저급 알킬 잔기(예: C1-12알킬)를 나타내고,
상기 R*는 각각 동일하거나 상이할 수 있고(예: NH3, NH2R*또는 NR* 2H);
X는 음이온성 리간드, 예를 들어 할로겐(Cl, Br 또는 I), 알콕사이드(예: OR, 이때 R은 CH3, C2H5또는 다른 저급 알킬이다), 설프히드릴(SR, 이때 R은 CH3, C2H5또는 다른 저급 알킬이다), 니트레이트(NO3), 퍼클로레이트(ClO4) 및 카르복실레이트(RCOO-, 이때 R은 CH3, C2H5등이다)이고;
m은 B의 양자화 상태에 따라 1 또는 2(B가 양자화된 경우, m은 2이고; B가 탈양자화된 경우에는 m은 1이다)이다.
상기 착체의 기하학은 Pt에 공유 결합된 B의 질소 원자와 관련된 NH3에 대해 트랜스이며, 사각-평면적인 존재는 전기적으로 중성이다.
하기 나타낸 반응식 1은 상기 착체의 한가지 구체적인 실시태양인 트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)](착체 2)를 생성시키는 합성 경로를 도시한다:
상기 합성에 대한 상세한 내용은 하기 실시예 1에서 알 수 있다. 상기 제법은 평면 리간드의 질소 원자에 대해 시스인 카르복실레이트 공여체를 도입시키는 음이온성 N,O-킬레이트화 리간드 피리딘-2-일-아세테이트(PyAc)를 사용한다. 두 자리 리간드를 그의 O-보호된 형태, 즉 상응하는 메틸에스테르(PyAcMe)로 사용하였다. 상기 N,O-킬레이트의 형성은 중성 pH에서 중간체인 디클로로 형태 트랜스-[PtCl2(NH3)(PyAcH)]·H2O(착체 1·H2O)를 통해 이루어졌다. 상기 조건 하에서 (10-2M HCl 중에서) 카르복실레이트에 의한 착체 1의 클로라이드 치환은 대단히 용이하다.
착체 1 및 2를1H NMR 및 IR 분광학 및 원소 분석에 의해 특성화하였다. 또한, 착체 2의 단 결정 X-선 구조 분석을 수행하였다. 고체 상태에서, 착체 2는 약한 분자간 수소 결합 상호작용에 의해 모아진 별도의 중성 착체 분자들로 이루어진다(01…N2 296(1) pm, 02…N2 329(1) pm). 착체 2에서, 백금은 기대되는 N-공여체의 트랜스-배위를 갖는 사각-평면 [N2OCl] 주변을 나타낸다. Pt-N, Pt-O 및 Pt-Cl 간의 거리들은 2 가 백금에 대해 관찰되는 통상적인 범위내에 있다.
금속 주위의 결합 각들은 PyAc 리간드의 비틀리지 않은 배위를 암시하는, 90° 및 180°에서 단지 근소하게 벗어난다. 고체 상태에서, 착체 2의 6 원 킬레이트 고리는 보트형의 절첩된 형태를 채택하며, 이는 원자 Pt-N1-C2-C7과 Pt-O1-C8-C7을 통해 평면 사이에 약 70°의 각을 특징으로 한다. [d7]DMF 중의 착체 2 및 착체 4의1H NMR 스펙트럼은 메틸렌 양자(C7)에 대해 예리한 단일선을 나타내며, 이는 N,O-킬레이트의 고도의 구조적 가요성과 용액 중에서 상이한 형태들의 급속한 상호전환을 암시한다. 수 중의 표적 화합물 착체 2의 개선된 용해도(4 밀리몰/ℓ)는 유사 착체인 트랜스-[PtCl2(NH3)L]에 비해 카르복실레이트 그룹의 수소-결합 수용체 성질에 기인할 수 있다. 시스플라틴 중의 2 개의 클로로리간드 모두를 예를 들어 카르보플라틴 중의 디카르복실레이트 리간드로 치환 시 백금 착체의 유사한 용해도 증가가 관찰된다.
착체 2 및 그의 기하 이성체인 시스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)]의 세포독성 성질을 조사하였다. 상기 두 이성체의 가장 두드러진 특징은 쥐 L1210 백혈병의 세포-성장 억제 실험(실시예 2)에 의해 감시된 바와 같은 상기 이성체들의 뚜렷한 세포독성인 것으로 입증되었다. 예비 데이터는 생체 외에서 트랜스 이성체인 착체 2가 시스플라틴 자체에 필적할만한 세포독성인 반면, 놀랍게도 시스 이성체는 불활성인 것으로 간주되어진다.
본 발명의 연구는 첫째로 트랜스-기하가 백금 착체의 활성에 대한 요구조건임을 입증하는 것이다.
착체 2가 2 이상의 pH 값에서 착체 1로부터 쉽게 형성됨은 상기에서 알았다. 본 발명의 목적을 위해서, 환자에 대한 투여형은 착체 1이거나 착체 2일 수 있는데, 그 이유는 착체 1이 생리학적 조건 하에서 N-O 킬레이트를 자발적으로 형성할 것이기 때문임을 추가로 알아야 한다.
청구된 발명의 수행은 일반적으로 종양으로 시달리는 환자를 감정하고 백금 배위 화합물을 적합한 경로에 의해 허용가능한 형태로 투여함을 포함할 것이다. 투여량은 개별적인 환자의 연령, 성, 체중 및 전반적인 건강 상태뿐만 아니라 암 자체의 성질에 따라 변할 수 있다.
투여는 경구 또는 비 경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 등에 의해서, 또는 다른 경로(예: 경피, 설하 등)에 의해서 이루어질 수 있다.
상기 화합물들을 순수한 형태로, 또는 적합한 엘릭서, 결합제 등을 포함한 약학적으로 허용가능한 제형으로서, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 다른 유도체로서 투여할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 제형 및 염이 주사용투여형 및 고체 투여형, 예를 들어 정제 및 캡슐의 제조에 통상적으로 사용되는 액체 및 고체 물질을 포함함은 물론이다. 주사용 조성물을 등장성으로 만드는 통상적인 완충제 및 시약을 또한 포함할 수 있는 주사용 조성물의 제조에 물을 사용할 수도 있다. 고체 희석제 및 부형제에는 락토오즈, 전분, 통상적인 붕해제, 코팅제 등이 포함된다. 메틸 파라벤 도는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제도 또한 사용될 수 있다. 제형에 따라, 유효 조성물은 조성물의 1 내지 99%를 이룰 것이며 비히클 “담체”가 상기 조성물의 1 내지 99%를 차지할 것이 예상된다.
상기 나타낸 착체 2가 화학식 PtBXm(NH3)를 갖는 경우, 중요한 특징은 아민 잔기의 질소에 대해 트랜스인 평면 헤테로사이클릭 고리의 사용인 것으로 보인다. 따라서, 당해 분야의 숙련가들은 상기 아민 그룹을 수소 대신에 저급 알킬(즉, C1-12알킬 잔기)로 치환할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 화합물은 상기 정의된 화학식 PtBXm(NR* 3) 내에 있다.
하기 실시예에서, 본 발명의 목적 및 이점들을 이들 실시예의 다양한 실시태양들에 의해 추가로 예시할 것이나, 이들 실시예의 세부 사항들이 본 발명을 과도하게 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 실시예 1에서, 피리딘-2-일-아세트산 메틸에스테르(PyAcMe)는 표준적인 에스테르화 방법에 따라 피리딘-2-일-아세트산 하이드로클로라이드(Aldrich)로부터 제조하였다.1H NMR 스펙트럼(300 MHz)을 [D7]DMF 중에서 295 K에서 TMS 표준을 사용하여 취하였다.
모든 부 및 퍼센트는 달리 나타내지 않는 한 중량에 의한 것이다.
실시예 1
트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)]를 하기의 방식으로 합성하고 특성화하였다.
착체 1·H2O: 시스플라틴 1.791 g(5.96 밀리몰) 및 피리딘-2-일-아세트산 메틸에스테르 2.700 g(17.88 밀리몰)을 90 내지 100 ℃에서 물 100 ㎖ 중에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액에 농 HCl 18 ㎖을 가하고 5 시간 동안 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 20 ㎖의 부피로 농축시키고 4 ℃에서 보관하여 담황색 결정성 고체로서 착체 1·H2O를 수득하고, 이를 여과하고 EtOH 및 Et2O로 세척하였다. 수율 1.290 g(50%)1H NMR: δ=3.53(결정 H2O), 4.20(br s, 3H, NH3), 4.20(s, 2H, CH2), 7.43(t, 1H, H5), 7.68(d, 1H, H3), 7.96(t, 1H, H4), 8.92(d, 1H, H6), 13.06(br s, 1H, CO2H), IR(KBr): ν(C=O) 1716 ㎝-1. C,H,N 분석: 계산치: C 19.19, H 2.76, N 6.39; 실측치: C 19.29, H 2.50, N 6.30.
착체 2: 물 50 ㎖ 중의 Na2HPO41.000 g 용액(pH=9)에 착체 1·H2O 0.500 g(1.14 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 상기 백금 착체가 모두 용해될 때까지(5 분 미만) 50 ℃에서 가열하였다. 착체 2가 미세한 회색 침상 물질로서 자발적으로 침전되며, 이를 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 수거하고 최종적으로 10-2M HCl로부터 재결정시켰다. 담황색 주상 물질의 수율 0.290 g(66%).1H NMR: δ=4.07(s, 1H, CH2), 4.53(br s, 3H, NH3), 7.50(t, 1H, H5), 7.62(d, 1H, H3), 8.08(t, 1H, H4), 8.91(d, 1H, H6), IR(KBr): ν(C=O) 1647 ㎝-1. C,H,N 분석: 계산치: C 21.90, H 2.36, N 7.30; 실측치: C 21.88, H 2.36, N 7.25.
실시예 2:
트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)]의 세포독성을 여러 개의 관련된 Pt 화합물들과 비교 평가하기 위한 연구를 생체 외에서 수행하였다. 세포독성을 쥐 L1210 시스플라틴-감수성 백혈병 세포에서 세포-성장 억제 실험에 의해 감시하였다. 상기 L1210 세포 주는 이전에 인간 항종양 활성의 진단자로서 사용되었다(Wolpert-DeFilippes, M.K., “Antitumor Activity of Cisplatin Analogs” in: Cisplatin. Current Status and Developments, Prestayko, A.W., Crooke, S.T., and Carter, S.K., eds. Academic Press, (London) 1980, pp. 183-192). 별도의 비-처리된 배양물을 이러한 조사를 위한 대조군으로서 사용하였다.
결과를 표 1에 나타내며, 이는 트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)], 그의 시스 이성체인 시스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)], 널리 공지된 “종래적인” 항 종양 화합물인 시스플라틴 및 트랜스플라틴(생물학적으로 불활성인 것으로 공지됨)의 72-시간 약물 배양에 대한 ID50(50% 억제 약물 농도)을 나타낸다.
상기 결과로부터 트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)]가 시스플라틴 자체에 필적할만하게 세포독성임이 명백하다. 대조적으로, 시스-이성체(트랜스플라틴 처럼)는 불활성인 것으로 간주되어야 한다.
본 발명을 그의 바람직한 실시태양들과 관련하여 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명을 첨부된 청구 범위의 진의 및 범위 내에서 변경시켜 수행할 수 있음을 알 것이다.
Claims (18)
- 하기 화학식의 백금 배위 화합물:상기 식에서,X는 음이온 리간드이고,m은 1 또는 2이고,R*는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 각각의 R*은 동일하거나 상이할 수 있으며,B는 고리 원으로서 하나 이상의 질소 원자 및 펜던트 킬레이트화 그룹을 함유하는 평면 헤테로사이클릭 고리 잔기이고,B의 질소 원자는 Pt에 공유 결합되며 NR* 3에 대해 트랜스이다.
- 제 1 항에 있어서, 평면 헤테로사이클릭 고리 잔기가 피리딘, 티아졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아크리딘, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 평면 헤테로사이클릭 고리 잔기가 피리딘인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 펜던트 킬레이트화 그룹이 카르복실레이트, (CH2)nCOO-(이때 n은 1 내지 3이다), 포스포네이트, (CH2)nP(OR)O2 -(이때 n은 1 내지 3이고 R은 저급 알킬이다) 및 설포네이트, (CH2)nSO3 -(이때 n은 1 내지 3이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 펜던트 킬레이트화 그룹이 CH2COO-인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X가 할로겐, NO3, ClO4, 알콕사이드(OR), 설프히드릴(SR) 및 카르복실레이트(RCOO-)(이때 R은 저급 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, X가 클로라이드인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Pt 배위 화합물이 하기 화학식의 트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)]인 화합물:
- 제 1 항에 있어서, Pt 배위 화합물이 트랜스-[PtCl2(NH3)(PyAcH)]·H2O인 화합물.
- 하기 화학식의 백금 배위 화합물 및 적합한 약학 담체를 포함하는, 환자의종양 치료를 위한 약학 조성물:상기 식에서,X는 음이온 리간드이고,m은 1 또는 2이고,R*는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 각각의 R*은 동일하거나 상이할 수 있으며,B는 고리 원으로서 하나 이상의 질소 원자 및 펜던트 킬레이트화 그룹을 함유하는 평면 헤테로사이클릭 고리 잔기이고,B의 질소 원자는 Pt에 공유 결합되며 NR* 3에 대해 트랜스이다.
- 제 9 항에 있어서, Pt 배위 화합물이 트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)]인 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서, Pt 배위 화합물이 트랜스-[PtCl2(NH3)(PyAcH)]·H2O인 약학 조성물.
- 시스플라틴과 헤테로사이클릭 킬레이트화 리간드의 혼합물을 제조하는 단계;상기 혼합물을 고온에서 반응시키는 단계; 및상기 혼합물의 pH를 조절하여 트랜스-백금 화합물을 침전시키는 단계를 포함하는,하기 화학식의 트랜스-백금 화합물의 제조 방법:상기 식에서,X는 음이온 리간드이고,m은 1 또는 2이고,R*는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 각각의 R*은 동일하거나 상이할 수 있으며,B는 고리 원으로서 하나 이상의 질소 원자 및 펜던트 킬레이트화 그룹을 함유하는 평면 헤테로사이클릭 고리 잔기이고,B의 질소 원자는 Pt에 공유 결합되며 NR* 3에 대해 트랜스이다.
- 시스플라틴 40 중량%와 피리딘-2-일-아세트산 메틸에스테르 60 중량%의 수 중 혼합물을 90 내지 100 ℃에서 가열하는 단계;상기 혼합물에 농 HCl을 첨가하고 계속 가열하는 단계;상기 혼합물의 부피를 증발에 의해 80%까지 감소시키는 단계;에탄올/디에틸 케톤 중에서 황색 결정성 고체를 여과 및 세척하는 단계;상기 황색 결정성 고체를 Na2HPO4및 물의 용액에 가열하면서 용해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 트랜스-백금 화합물의 제조 방법:
- 종양 치료가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식의 백금 배위 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 종양 치료 방법:상기 식에서,X는 음이온 리간드이고,m은 1 또는 2이고,R*는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 각각의 R*은 동일하거나 상이할 수 있으며,B는 고리 원으로서 하나 이상의 질소 원자 및 펜던트 킬레이트화 그룹을 함유하는 평면 헤테로사이클릭 고리 잔기이고,B의 질소 원자는 Pt에 공유 결합되며 NR* 3에 대해 트랜스이다.
- 제 14 항에 있어서, Pt 배위 화합물이 트랜스-[Pt(PyAc-N,O)Cl(NH3)]인 방법.
- 제 14 항에 있어서, Pt 배위 화합물이 트랜스-[PtCl2(NH3)(PyAcH)]·H2O인 방법.
- 제 14 항에 있어서, 투여 단계가 경구 또는 비경구에 의한 것인 방법.
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