EA015619B1 - Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью - Google Patents
Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA015619B1 EA015619B1 EA200801355A EA200801355A EA015619B1 EA 015619 B1 EA015619 B1 EA 015619B1 EA 200801355 A EA200801355 A EA 200801355A EA 200801355 A EA200801355 A EA 200801355A EA 015619 B1 EA015619 B1 EA 015619B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- platinum
- bis
- diamino
- trans
- tetranitrate
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 19
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 6
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal cation Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- AHEWKOFOKYWYAT-UHFFFAOYSA-M octanoate;tetrabutylazanium Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC AHEWKOFOKYWYAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100040250 Transcription elongation factor A protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical group N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- RFIZPFHJZNYWCI-UHFFFAOYSA-M dodecanoate;tetrabutylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC RFIZPFHJZNYWCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- ACXGEQOZKSSXKV-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O ACXGEQOZKSSXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Соединение общей формулы (I)где R выбран из группы, состоящей из С-алкила, С-алкила и С-алкила; n и m каждый представляет собой целое число от 5 до 6; р равен 1; А представляют собой -В-(СН)-В-, где r равен 2 или 4, В представляет собой группу -N(R)1/pQ, где Rпредставляет собой водород; Qпредставляет собой анион, выбранный из нитрата и RCOO", где Rимеет такие же значения как R, при условии что, если Qявляется нитратом, то R не является С-алкилом.
Description
Изобретение включает платиновые комплексы, обладающие противоопухолевой активностью, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применения, включая получение лекарственного средства, полезного для лечения опухолей.
Платиновые комплексы занимают место среди наиболее эффективных химиотерапевтических препаратов для лечения солидных опухолей. В частности, цисплатин [цис-дихлордиаминоплатина(М); СЭЭР| представляет собой один из наиболее широко применяемых и эффективных противоопухолевых агентов, даже, несмотря на то, что его введение вызывает тяжелые побочные эффекты. Опухоли, которые можно лечить с помощью этого лекарственного средства, включают опухоли яичка, яичника, пузыря и головы/шеи. Цисплатин с тех пор, как его включили в терапию, стал лекарственным средством, избираемым для лечебной терапии опухолей зародышевых клеток и для продления терапии, направленной на продолжительность жизни при опухолях яичника. Успешное лечение цисплатином ограничено, главным образом, тем, что некоторые опухолевые клетки становятся резистентными к лекарственному средству. Более того, большинство солидных опухолей (например, опухоли легкого, ободочной и прямой кишки и желудка) не чувствительны к цисплатину или другим химиотерапевтическим агентам (Е. \Уопд. СМ. С1апботешсо, Сштеп! §1а1и8 о£ РШтит-Вакеб АпШитог Эгидк, СНсш. Реу. 1999, 99, 2451-2466).
В течение последних десятилетий с целью определения платиновых комплексов с пониженной токсичностью, широким спектром противоопухолевой активности и не имеющих перекрестной резистентности с цисплатином был изучен ряд аналогов. Эти попытки привели к платиновым комплексам второго поколения, которые при клинических исследованиях показали профиль противоопухолевой активности аналогичный цисплатину. Среди них - карбоплатин (второй платиновый комплекс, который появился на рынке), имеющий спектр противоопухолевой активности, аналогичный цисплатину, но не обладающий его токсичностью. Недавно в клиническую практику был включен платиновый комплекс третьего поколения, оксалиплатин. Другими комплексами, которые подвергают исследованиям, являются ΆΜΌ0473 и сатраплатин. Тем не менее, ни один из этих аналогов, по-видимому, не преодолевает главные трудности терапии цисплатином, то есть ни один из них не расширил список чувствительных к лечению опухолей, и не понизил начало опухолевой резистентности.
Наконец, другая проблема, связанная с платиновыми комплексами, которые в настоящее время применяют в терапии, состоит в том, что эти комплексы после внутривенного введения обладают тенденцией к необратимому связыванию с белками плазмы посредством ковалентных связей. Кинетика этого процесса зависит от времени контакта, и более чем 90% лекарственного средства связывается в течение нескольких часов после введения. Высокое необратимое связывание с белками плазмы может уменьшить эффективность соединений в отношении людей (8.8. 1асоЬ§ е1 а1., С11шса1 Сапсег ВекеатсЕ, Уо1. 11, 1669-1674, 2005 и приведенные ссылки).
Жирорастворимые комплексы платины подобные цисплатину раскрыты в и8 5117022 и в И8 6613799. Соединения, раскрытые в И8 5117022, можно включать в липосомы, в то время как комплексы, раскрытые в И8 6613799, обладают высокой специфичностью и селективностью к клеткам опухоли при введении в контрастную среду, такую как липиодол.
Бисплатиновые комплексы, полезные для лечения опухолей, характеризующиеся наличием диамино- или полиамино-лиганда, который связывает вместе два атома платины, раскрыты в И8 4797393, И8 5107007, И8 6022892 и И8 6596889.
В частности, в И8 6022892 и И8 6596889 раскрыты бисплатиновые комплексы, характеризующиеся наличием полиамино-лиганда. Эти соединения обладают мощной цитотоксической активностью по отношению к клеточным линиям мышей и человека, резистентным к цисплатину, таким как линия лейкоза мышей Б1210/СОЭР и линия карциномы яичников человека Л2780/СЭЭР. Также для этих соединений сообщалось об активности на экспериментальных опухолях, резистентных к цисплатину, ίη νί\Ό.
Заявитель настоящего изобретения обнаружил, что в присутствии плазмы человека бисплатиновые комплексы, раскрытые в И8 6022892, также необратимо связываются с белками плазмы, что объяснялось выше. Более того, было обнаружено, что фракция лекарственного средства, которая свободна в плазменной воде и которая обратимо связывается с белками, подвергается быстрой и прогрессирующей деградации с образованием фармакологически неактивных частиц, образующихся при удалении платины из полиамино-лиганда. Полагают, что эти частицы образуются как результат химической нестабильности комплексов в плазме, вероятно вследствие их взаимодействия с эндогенными молекулами, содержащими тиоловые нуклеофилы, такие как, например, остатки цистеина или глутатиона. Высокий уровень связывания платиновых соединений с белками плазмы человека вероятно способствует этому взаимодействию. Быстрая деградация в плазме человека и высокое необратимое связывание с белками плазмы могут снизить эффективность соединений для людей. Поэтому существует потребность в бисплатиновых комплексах, у которых отсутствуют эти неблагоприятные свойства.
Как здесь раскрыто для настоящего изобретения, неожиданно было обнаружено, что бисплатиновые комплексы, характеризующиеся присутствием в координационной сфере платины некоторых карбоксилато-лигандов, связывают белки плазмы в меньшей степени, чем бисплатиновые комплексы, упомянутые выше, демонстрируют лучшую стабильность в плазме по отношению к деплатинированию и способны ингибировать рост опухоли в различных экспериментальных моделях.
- 1 015619
Объектом изобретения является соединение, выбранное из { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-М,М4)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-М,М0)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№^14)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-Ы1,М10)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(бутирато-О)платины(М)]) тетрабутирата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутирата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-М,Ы14)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата, { ц-(1,5,10-триазадекан-М,М0)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата. Соединения по изобретению охватываются общей структурной формулой (I)
где К выбран из группы, состоящей из С3-алкила, С5-алкила и С7-алкила;
η и т каждый представляет собой целое число от 5 до 6;
р равен 1;
А представляют собой -В-(СН2)г-В-, где г равен 2 или 4, В представляет собой группу -Ν(Κ2)2 + 1/рОр, где К2 представляет собой водород;
О-1’ представляет собой анион, выбранный из нитрата и К3СОО-, где К3 имеет такие же значения как К, при условии что, если О-1’ является нитратом, то К не является С3-алкилом, и могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II)
где А имеет такие же значения, как в соединениях формулы (I), где р равен 1, и О-1’ представляет собой нитрат анион по меньшей мере с двумя эквивалентами нитрата серебра с получением промежуточного соединения, которое затем подвергают взаимодействию с по меньшей мере двумя эквивалентами соединения формулы (III)
РСООМ {III), где К имеет такие же значения, как в формуле (I), и М представляет собой катион щелочного, щелочно-земельного металла или соли четвертичного аммония (например, тетраметиламмония, тетрабутиламмония), с получением соединения по изобретению, где О-р представляет собой нитрат (ΝΟ3 -) или карбоксилат (КСОО-) анион, где р равен 1, и К является таким, как определено в формуле (I).
Взаимодействие соединений формулы (II) с нитратом серебра и последующее взаимодействие с соединениями формулы (III) обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, диметилформамид или их смеси, работая при температуре в диапазоне от 10 до 60°С и в течение времени в диапазоне от 15 ч до 3 недель. Предпочтительно для каждого эквивалента соединения формулы II используют 2 эквивалента соединения формулы III, и реакцию обычно завершают за 2 суток.
Соединения по изобретению, где О-р представляет собой нитрат анион, могут быть получены путем
- 2 015619 взаимодействия соединения формулы II по меньшей мере с двумя эквивалентами карбоксилата серебра формулы (III')
КСООАд
Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, диметилформамид или их смесях, работая при температуре в диапазоне от 10 до 60°С и в течение времени в диапазоне от 15 ч до 3 недель.
Предпочтительно, используют молярный избыток (2 эквивалента) соединения формулы (III'), и реакцию обычно завершают за 2 суток.
Соединения по изобретению, где О-1’ представляет собой КСОО-, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II')
ΝΗ3 +2
С1----Р1----ΝΗ2 - (СН2)П - А - (СН2)т - ΝΗ2-----Р(---С1
С|Α ΝΗ3 ΝΗ3 □ (||() где А является таким, как определено в формуле I, где р равен 1, и О-1’ представляет собой хлорид, с карбоксилатом серебра формулы (III').
Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, диметилформамид или их смесях, работая при температуре в диапазоне от 10 до 60°С и в течение времени в диапазоне от 15 ч до 3 недель, предпочтительно с использованием молярного избытка 6 эквивалентов соединения формулы III'; реакцию обычно завершают за 2 суток.
Способы получения соединений формулы (II) и (II') раскрыты в И8 6022892 и И8 6596889.
Соединения формулы (III) имеются в продаже (например, от 81дша-Л1йпсй, 81. Ьошк (МО), США) или могут быть получены известными способами из соответствующих карбоновых кислот формулы (V)
КСООН (V), где К. является таким, как определено в формуле (I). Соединения формулы (III') могут быть получены в соответствии с И8 5117022.
Карбоновые кислоты формулы (V) имеются в продаже (например, от 8щта-Л1йпс11. 81. Ьошк (МО), США) или могут быть получены известными способами.
Платиновые комплексы по настоящему изобретению при инкубации в присутствии плазмы человека продемонстрировали более низкую активность связывания и лучшую стабильность по сравнению с платиновыми комплексами, раскрытыми в И8 6022892.
При введении людям или животным с опухолями, которые или поддаются обработке цисплатином, или резистентны к цисплатину, в дозах в диапазоне от 0,1 мг до 1,2 г на м2 поверхности тела, соединения по изобретению вызывали регрессию указанных опухолей.
Вообще, соединения по изобретению можно применять для лечения патологических состояний, которые поддаются обработке цисплатином, то есть для лечения опухолей и для увеличения чувствительности опухолей к радиотерапии [Эоир1е е1 а1., С1к-р1а1ш Сиггеп1 81а1ик аий Эеуе1оршеи1к, аий Ά.ν. Ргек1аук е1 а1., Лсайетк Ргекк, 125 (1980); Эоир1е е1 а1., Р1а1шит Ме1а1к Кек., 29; 118 (1985)], и для лечения паразитоза, такого как африканский трипаносомоз |Еагге11 е1 а1., ВюсНет. РНагтасоЬ 33, 961 (1984)]. Поэтому настоящее изобретение также содержит способ лечения опухоли у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению в количестве, которое эффективно для лечения опухоли. Термин лечение, используемый в данном описании изобретения, может включать одно или более чем одно из нижеследующего: остановку роста опухоли, уничтожение опухолевых клеток, предупреждение опухолевых клеток или увеличение продолжительности жизни.
Дополнительное воплощение изобретения заключается в фармацевтических композициях, содержащих терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению в смеси с традиционными носителями и эксципиентами.
Эффективная доза соединений по изобретению может быть определена врачом-специалистом в данной области техники в соответствии с обычными способами. Соотношение между дозировками, применяемыми в отношении животных различных видов и размеров, и дозировками для человека (рассчитанными как мг/м2 поверхности тела) описано Егепесй е1 а1. в ОиапШаОте Сошрапкои о£ Тохюйу о£ Απίίсапсег Лдеи1к ίη Мойке, Ка1, Натк1ег, Эод, Мопкеу аий Маи, Саисег С’НетоШег. Кер., 50, N.4, 219-244 (1986). Однако пациент обычно будет принимать дозы комплекса в диапазоне 0,1-200 мг/кг массы тела при режиме дозирования, который меняется в зависимости от ряда факторов, хорошо известных врачамспециалистам в данной области техники.
В соответствии с опухолью, предназначенной для лечения, и состояниями пациента можно установить подходящий режим лечения, что хорошо известно квалифицированным специалистам.
Соединения по изобретению можно вводить парентеральным или пероральным путем.
- 3 015619
Фармацевтические композиции для парентерального применения включают стерильные солевые растворы, как определено выше, или стерильные порошки для немедленного приготовления растворов, а также масляные препараты для внутримышечного (в.м.) или внутрибрюшинного (в.б.) введения.
Соединения по изобретению предпочтительно вводят в виде стерильных водных растворов, возможно содержащих хлорид натрия в подходящей концентрации (0,1-0,9 мг/мл). Предпочтительно растворы вводят внутривенным (в.в.) или внутриартериальным (в.а.) путем, хотя в особенных случаях можно применять другие формы введения.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, включают, например, сиропы или аналогичные жидкие формы, а также твердые формы, такие как таблетки, капсулы и тому подобное.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают традиционными способами, такими как способы, о которых сообщается в РеттЦоп'х Рйагтасеийса1 Зс1спсс5 НапбЬоок, XVII Еб., Маск РиЬ., Ν.Υ., и.З.А.
Иногда может быть благоприятным введение платиновых комплексов по настоящему изобретению в комбинации с одним или более агентами, которые увеличивают противоопухолевую активность или смягчают нежелательные побочные эффекты, которые могут ассоциироваться с терапией платиновыми комплексами. Например, платиновые комплексы по настоящему изобретению можно вводить вместе с восстановленным глутатионом, как описано в СВ 2174905 и в ИЗ 4871528.
Более того, может быть благоприятным введение платиновых комплексов по настоящему изобретению в комбинации с другими противоопухолевыми платиновыми комплексами.
Следовательно, дополнительное воплощение настоящего изобретения заключается в фармацевтических композициях, содержащих по меньшей мере одно соединение по изобретению в комбинации с платиновым комплексом, обладающим противоопухолевой активностью.
Дополнительное воплощение настоящего изобретения заключается в применении соединений по изобретению для получения лекарственных средств для лечения млекопитающих, пораженных опухолями, которые поддаются обработке цисплатином или резистентны к цисплатину.
Далее изобретение иллюстрируют следующие примеры.
Примеры
Получение 1. Каприлат тетрабутиламмония
К дисперсии каприловой кислоты (н-октановой кислоты) (1 мл, 6,184 ммоль) в Н2О (20 мл) добавляли 0,4М раствор гидроксида тетрабутиламмония в Н2О (15,3 мл, 6,12 ммоль) по каплям и при перемешивании. Полученный раствор оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 1 ч, и за тем при пониженном давлении выпаривали растворитель с использованием толуола для удаления воды. Остаток сушили под вакуумом при 35°С с получением 2,416 г (выход >99%) прозрачного масла.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 3.18 (8Н, ΐ, I = 8,34 Гц); 1.73 (2Н, ΐ, I = 7,39); 1.58 (8Н, т); 1.32 (10Н, т); 1.22 (8Н, т); 0.94 (12Н, ΐ, I = 7,32); 0.86 (3Н, ΐ, I = 6,87).
Получение 2. Додеканоат тетрабутиламмония
0,4М Раствор гидроксида тетрабутиламмония в Н2О (1 мл, 0,4 ммоль) добавляли по каплям и при перемешивании к суспензии додекановой кислоты (0,12 г, 0,6 ммоль) в Μίΐΐίρ Н2О (12 мл). Полученную суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 1 ч; твердое вещество удаляли фильтрованием, и затем при пониженном давлении упаривали фильтрат до сухого состояния с использованием ΕΐΟΗ для удаления воды. Получали 0,17 г (выход 96%) желтого масла.
Ή ЯМР (И2О): δ 3.20 (8Н, т); 2.18 (2Н, ΐ, I = 7,35 Гц); 1.66 (8Н, т); 1.37 (8Н, т); 1 29 (18Н, т); 0.96 (12Н, ΐ, I = 7,38); 0.87 (3Н, т).
Способами, аналогичными приведенным в получениях 1 и 2, были получены следующие соединения: капроат тетрабутиламмония.
Пример 1. {ц-(1,8,11,18-Тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрат.
СзН^соо^р^н νη3
Η3Ν '^Μί^ννχ/^ν ^оос^н^
- 4 015619
Дисперсию капроновой кислоты (0,16 мл, 1,277 ммоль) в Μίΐΐίρ Н2О (2 мл) по каплям и при перемешивании добавляли к 0,4М раствору гидроксида тетрабутиламмония в Н2О (2,89 мл, 1,156 ммоль). Полученный раствор оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 1 ч и затем использовали без дополнительной обработки.
Реакции проводили без доступа света в атмосфере азота и в Μίΐΐίρ Н2О. К раствору {μ-(1,8,11,18тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(дихлоро)платины(П)]} тетранитрата (0,2 г, 0,193 ммоль) в Н2О (12 мл) добавляли АдЫО3 (0,0655 г, 0,386 ммоль), и полученную суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 24 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием смеси (два раза) через двойной фильтр из микроволокна; фильтр промывали 1 мл Н2О, который объединяли с фильтратом. К фильтрату добавляли по каплям и при перемешивании раствор капроата тетрабутиламмония (0,414 г, 1,158 ммоль) в Н2О (5 мл); полученный раствор выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали до сухого состояния (35°С) при пониженном давлении, и маслянистый остаток превращали в твердое вещество путем обработки абсолютным Е1ОН (2 мл). Твердое вещество суспендировали в Е12О (8 мл) и оставляли при перемешивании на ночь, затем собирали, суспендировали в СН2С12 (6 мл), и смесь выдерживали при перемешивании в течение ночи. Твердое вещество собирали на воронке Бюхнера, промывали СН2С12 и сушили под вакуумом при 40°С с получением 0,055 г (выход 24%) белого порошка.
Элементный Вычислено С 26,09% Н 5,89% N14,04% Р132,59% анализ
Найдено С 24,88% Н 5,73% N13,24% Р131,58%
МС (масс-спектр): 1159,1, [МН+С3Е7СООН-4НЫО3]+.
'Н ЯМР (И2О): δ 3.31 (4Н, 8); 3.03 (4Н, 1, 1 = 7,68 Гц); 2.62 (4Н, т); 2.26 (4Н, 1, 1 = 7,53); 1.67 (8Н, т); 1.52 (4Н, т); 1.39 (8Н, т); 1.26 (8Н, т); 0.86 (6Н, 1, 1 = 7,03).
Аналогичным способом были получены следующие соединения:
{ μ-(1,7,12,18-τеτраазаокτадекан-N1 ,№8)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрат, Щ-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№,№4)бис[транс-диамино(каироато-О)платины(П)]} тетранитрат, Щ-(1,5,10-триазадекан-№,№0)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрат.
Пример 2. {μ -(1,8,11,18-Тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрат
Реакции проводили без доступа света и в Μίΐΐίρ Н2О. К раствору {μ -(1,8,11,18-тетраазаоктадекан№,№8)бис[транс-диамино(дихлоро)платины(П)]} тетранитрата (0,2 г, 0,193 ммоль) в Н2О (18 мл) добавляли АдЫО3 (0,0655 г, 0,386 ммоль), и полученную суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 24 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием смеси (два раза) через двойной фильтр из микроволокна; фильтр промывали 1 мл Н2О, который объединяли с фильтратом. К фильтрату добавляли по каплям и при перемешивании раствор каприлата тетрабутиламмония из получения 1 (0,462 г, 1,198 ммоль) в Н2О (18 мл); полученную суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 23 ч. Из суспензии удаляли вязкий материал, и фильтрат концентрировали до небольшого объема при 35°С при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали, сушили под вакуумом при 35°С и суспендировали в СНС13 (5 мл); смесь оставляли при перемешивании на 1 ч, и твердое вещество собирали на воронке Бюхнера и промывали гексаном с получением 0,025 г (выход 10%) светлого порошка.
Элементный Вычислено С 28,75% Н6,27% N13,41% Ρΐ 31,13% анализ
Найдено С 27,72% Н 6,06% N12,79% Р129,631%
МС: 1215,2, [МН+С3Е7СООН-4НЫО3]+.
'Н ЯМР (И2О): δ 3.24 (4Н, 8); 2.99 (4Н, т); 2.62 (4Н, 1, 1 = 7,64 Гц); 2.26 (4Н, 1, 1 = 7,53); 1.66 (8Н, т); 1.52 (4Н, т); 1.39 (8Н, т); 1.27 (16Н, т); 0.87 (6Н, 1, 1 = 6,82).
Аналогичным способом были получены следующие соединения:
Щ-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-№ ,№8)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат, Щ-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№,№4)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат, { μ-( 1,5,10-триазадекан-№ ,№0)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат.
Пример 3. Щ-(1,7,12,18-Тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутират.
- 5 015619
Реакции проводили без доступа света и в Μίΐΐίρ Н2О. К раствору {ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан№,№8)бис[транс-диамино(дихлоро)платины(П)]} тетранитрата (0,2 г, 0,193 ммоль) в Н2О (18 мл) добавляли АдЫОз (0,0655 г, 0,386 ммоль), и полученную суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 48 ч. Твердое вещество промывали фильтрованием смеси (два раза) через двойной фильтр из микроволокна; фильтр промывали 1 мл Н2О, который объединяли с фильтратом. К фильтрату добавляли раствор бутирата натрия (0,127 г, 1,154 ммоль), и раствор выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель упаривали при 35°С при пониженном давлении, и твердый остаток сушили под вакуумом при 35°С. Твердое вещество суспендировали в изо-РгОН (20 мл), и суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали под вакуумом (35°С) при комнатной температуре. Твердый остаток собирали на воронке Бюхнера, промывали ЕьО и сушили под вакуумом при 35°С с получением 0,149 г (выход 62%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.
Элементный Вычислено С 36,77% Н7,31% N9,03% Р131,43% анализ
Найдено С 33,59% Н 6,69% N9,18% Ρί 31,78%
МС: 1103,0, [МН+С3Б7СООН-4С3Н7СООН]+.
'Н ЯМР (И2О): δ 3.04 (8Н, т); 2.63 (4Н, ΐ, 1 = 7,5 Гц); 2.24 (4Н, ΐ, 1 = 7,3); 2.16 (8Н, ΐ, 1 = 7,3); 1.72 (12Н, т); 1.56 (12Н, т); 1.43 (4Н, т); 0.88, (18Н, т).
Аналогичным способом были получены следующие соединения:
{ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-№ ,№8)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутират, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№,№4)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутират, {ц-(1,5,10-триазадекан-№,№0)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутират.
Пример 4. Фармакологическая оценка соединений по изобретению.
Репрезентативные соединения по изобретению были протестированы в отношении их цитотоксического эффекта ίη νίίτο на различных линиях опухолевых клеток, среди которых лейкоз Б1210 мышей, карцинома яичников А2780 человека или соответствующие сублинии Е1210/СИИР и А2780/СППР, резистентные к цисплатину. Репрезентативные соединения по изобретению продемонстрировали цитотоксические эффекты и были способны преодолеть механизмы резистентности, которые ограничивают применение цисплатина.
Кроме того, репрезентативные соединения по изобретению были протестированы в ίη νίνο тестах, в которых линии опухолевых клеток человека, например А2780 (яичников человека), А2780/СППР (яичников человека, резистентные к цисплатину) или ЬоУо (ободочной кишки человека), подкожно инокулировали бестимусным мышам с мутацией пибе с ослабленным иммунитетом. Соединения вводили внутривенно каждые четыре дня или каждые семь дней после инокуляции опухоли для трех циклов лечения. В этих экспериментальных моделях соединения по изобретению доказали высокий противоопухолевый эффект в переносимых дозах.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, выбранное из { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-Н1,М4)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-Н1,М0)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-ПТ,ИТ4)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-М1,ИТ0)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [трансдиамино(бутирато-О)платины(11)]) тетрабутирата,- 6 015619 { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутирата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-М,М14)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата, { ц-(1,5,10-триазадекан-Ы1,М10)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата.
- 2. Соединение по п.1, представляющее собой {ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы1,М18)бис[трансдиамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрат.
- 3. Соединение по п.1, представляющее собой {ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы1,М18)бис[трансдиамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат.
- 4. Соединение по п.1, представляющее собой {ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы1,М18)бис[трансдиамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутират.
- 5. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по любому из пп.1-4 в смеси с подходящими носителями или эксципиентами.
- 6. Применение соединений по пп.1-4 для приготовления лекарственных средств с противоопухолевой активностью.
- 7. Способ лечения опухоли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-4 в количестве, эффективном для лечения опухоли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002449A ITMI20052449A1 (it) | 2005-12-22 | 2005-12-22 | Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale |
| PCT/EP2006/012366 WO2007071415A1 (en) | 2005-12-22 | 2006-12-21 | Bis-platinum complexes with antitumor activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801355A1 EA200801355A1 (ru) | 2008-12-30 |
| EA015619B1 true EA015619B1 (ru) | 2011-10-31 |
Family
ID=37907243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801355A EA015619B1 (ru) | 2005-12-22 | 2006-12-21 | Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8426625B2 (ru) |
| EP (1) | EP1968991B9 (ru) |
| JP (1) | JP5436862B2 (ru) |
| KR (1) | KR101415094B1 (ru) |
| CN (1) | CN101341161A (ru) |
| AT (1) | ATE541851T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006328970B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0620065A2 (ru) |
| CA (1) | CA2634355C (ru) |
| EA (1) | EA015619B1 (ru) |
| ES (1) | ES2383432T3 (ru) |
| IL (1) | IL192295A0 (ru) |
| IT (1) | ITMI20052449A1 (ru) |
| MX (1) | MX2008007932A (ru) |
| NO (1) | NO20082722L (ru) |
| NZ (1) | NZ569258A (ru) |
| WO (1) | WO2007071415A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200805341B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20052449A1 (it) | 2005-12-22 | 2007-06-23 | Cell Therapeutics Europe Srl | Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale |
| ITMI20081660A1 (it) * | 2008-09-18 | 2010-03-19 | Cell Therapeutics Inc Sede Secon Daria | Complesso di platino ad attivita' antitumorale |
| GB201313423D0 (en) | 2013-07-26 | 2013-09-11 | Innospec Ltd | Compositions and methods |
| WO2015140822A1 (en) * | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Council Of Scientific & Industrial Research | Halogen free ionic liquids as lubricant or lubricant additives and a process for the preparation thereof |
| GB201413355D0 (en) * | 2014-07-28 | 2014-09-10 | Innospec Ltd | Compositons and methods |
| CN110075120B (zh) * | 2018-10-11 | 2022-03-11 | 广东众尔健生物科技有限公司 | 一种组合物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003018594A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Virginia Commonwealth University | Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum |
| US6596889B1 (en) * | 1999-07-09 | 2003-07-22 | Novuspharma S.P.A. | Nitrates of bis-platinum complexes with polyamine ligands |
| US6613799B1 (en) * | 1985-03-06 | 2003-09-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Ltd. | Liposoluble platinum (II) complex and preparation thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1200467B (it) | 1985-05-06 | 1989-01-18 | Boehringer Biochemia Srl | Formulazione farmaceutica |
| US5117022A (en) | 1985-10-18 | 1992-05-26 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| JPS63501568A (ja) * | 1985-10-18 | 1988-06-16 | ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム | リポソ−ムに有効に組み込まれた疎水性シス−プラチナ複合体 |
| US5107007A (en) | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| US4797393A (en) | 1986-07-25 | 1989-01-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| EP0265719B1 (en) | 1986-10-07 | 1991-03-06 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity |
| ZA976421B (en) * | 1996-07-22 | 1998-01-22 | Boehringer Mannheim Italia | New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents. |
| ZA976422B (en) * | 1996-07-22 | 1998-01-22 | Boehringer Mannheim Italia | New bis-platinum complexes with polymethylene derivatives as ligands having antitumor activity. |
| IT1313594B1 (it) * | 1999-08-03 | 2002-09-09 | Novuspharma Spa | Bisplatino complessi attivi per via orale. |
| EP1734937A1 (en) * | 2004-03-26 | 2006-12-27 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Nanoparticle formulations of platinum compounds |
| ITMI20052449A1 (it) | 2005-12-22 | 2007-06-23 | Cell Therapeutics Europe Srl | Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale |
-
2005
- 2005-12-22 IT IT002449A patent/ITMI20052449A1/it unknown
-
2006
- 2006-12-21 ZA ZA200805341A patent/ZA200805341B/xx unknown
- 2006-12-21 ES ES06829802T patent/ES2383432T3/es active Active
- 2006-12-21 CN CNA2006800478888A patent/CN101341161A/zh active Pending
- 2006-12-21 EP EP06829802A patent/EP1968991B9/en not_active Not-in-force
- 2006-12-21 AU AU2006328970A patent/AU2006328970B2/en not_active Ceased
- 2006-12-21 MX MX2008007932A patent/MX2008007932A/es active IP Right Grant
- 2006-12-21 NZ NZ569258A patent/NZ569258A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 AT AT06829802T patent/ATE541851T1/de active
- 2006-12-21 CA CA2634355A patent/CA2634355C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-21 US US12/086,547 patent/US8426625B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-21 BR BRPI0620065-6A patent/BRPI0620065A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 KR KR1020087014856A patent/KR101415094B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 EA EA200801355A patent/EA015619B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 JP JP2008546261A patent/JP5436862B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-21 WO PCT/EP2006/012366 patent/WO2007071415A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-06-19 NO NO20082722A patent/NO20082722L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-19 IL IL192295A patent/IL192295A0/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6613799B1 (en) * | 1985-03-06 | 2003-09-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Ltd. | Liposoluble platinum (II) complex and preparation thereof |
| US6596889B1 (en) * | 1999-07-09 | 2003-07-22 | Novuspharma S.P.A. | Nitrates of bis-platinum complexes with polyamine ligands |
| WO2003018594A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Virginia Commonwealth University | Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20082722L (no) | 2008-09-17 |
| EP1968991A1 (en) | 2008-09-17 |
| MX2008007932A (es) | 2008-09-11 |
| JP5436862B2 (ja) | 2014-03-05 |
| EA200801355A1 (ru) | 2008-12-30 |
| AU2006328970A1 (en) | 2007-06-28 |
| IL192295A0 (en) | 2008-12-29 |
| WO2007071415A1 (en) | 2007-06-28 |
| ES2383432T9 (es) | 2012-11-06 |
| CA2634355A1 (en) | 2007-06-28 |
| AU2006328970B2 (en) | 2012-11-29 |
| EP1968991B9 (en) | 2012-08-08 |
| KR20080096643A (ko) | 2008-10-31 |
| BRPI0620065A2 (pt) | 2011-11-01 |
| ZA200805341B (en) | 2009-10-28 |
| ES2383432T3 (es) | 2012-06-21 |
| CN101341161A (zh) | 2009-01-07 |
| EP1968991B1 (en) | 2012-01-18 |
| CA2634355C (en) | 2015-03-31 |
| ITMI20052449A1 (it) | 2007-06-23 |
| US8426625B2 (en) | 2013-04-23 |
| US20100292322A1 (en) | 2010-11-18 |
| JP2009520731A (ja) | 2009-05-28 |
| NZ569258A (en) | 2011-08-26 |
| ATE541851T1 (de) | 2012-02-15 |
| KR101415094B1 (ko) | 2014-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5052420B2 (ja) | 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体 | |
| EA015619B1 (ru) | Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью | |
| JP2761297B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する三核カチオン性プラチナ錯体、及びこれを含有する医薬組成物 | |
| US6011166A (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutial compositions containing them | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| ES2401553T3 (es) | Complejo de platino con actividad antitumoral | |
| MXPA96004390A (es) | Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |