EA015619B1 - Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью - Google Patents

Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью Download PDF

Info

Publication number
EA015619B1
EA015619B1 EA200801355A EA200801355A EA015619B1 EA 015619 B1 EA015619 B1 EA 015619B1 EA 200801355 A EA200801355 A EA 200801355A EA 200801355 A EA200801355 A EA 200801355A EA 015619 B1 EA015619 B1 EA 015619B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
platinum
bis
diamino
trans
tetranitrate
Prior art date
Application number
EA200801355A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801355A1 (ru
Inventor
Альберто Бернареджи
Марио Груньи
Джулио Мариотти
Эрнесто Мента
Джанлука Парди
Паоло Павези
Габриелла Пеццони
Паола Николи
Серджио Де Мунари
Original Assignee
Селл Терапеутикс, Инк.-Седе Секондариа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селл Терапеутикс, Инк.-Седе Секондариа filed Critical Селл Терапеутикс, Инк.-Седе Секондариа
Publication of EA200801355A1 publication Critical patent/EA200801355A1/ru
Publication of EA015619B1 publication Critical patent/EA015619B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00Metallocenes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086Platinum compounds
    • C07F15/0093Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28Compounds containing heavy metals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00Metallocenes
    • C07F17/02Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Соединение общей формулы (I)где R выбран из группы, состоящей из С-алкила, С-алкила и С-алкила; n и m каждый представляет собой целое число от 5 до 6; р равен 1; А представляют собой -В-(СН)-В-, где r равен 2 или 4, В представляет собой группу -N(R)1/pQ, где Rпредставляет собой водород; Qпредставляет собой анион, выбранный из нитрата и RCOO", где Rимеет такие же значения как R, при условии что, если Qявляется нитратом, то R не является С-алкилом.

Description

Изобретение включает платиновые комплексы, обладающие противоопухолевой активностью, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применения, включая получение лекарственного средства, полезного для лечения опухолей.
Платиновые комплексы занимают место среди наиболее эффективных химиотерапевтических препаратов для лечения солидных опухолей. В частности, цисплатин [цис-дихлордиаминоплатина(М); СЭЭР| представляет собой один из наиболее широко применяемых и эффективных противоопухолевых агентов, даже, несмотря на то, что его введение вызывает тяжелые побочные эффекты. Опухоли, которые можно лечить с помощью этого лекарственного средства, включают опухоли яичка, яичника, пузыря и головы/шеи. Цисплатин с тех пор, как его включили в терапию, стал лекарственным средством, избираемым для лечебной терапии опухолей зародышевых клеток и для продления терапии, направленной на продолжительность жизни при опухолях яичника. Успешное лечение цисплатином ограничено, главным образом, тем, что некоторые опухолевые клетки становятся резистентными к лекарственному средству. Более того, большинство солидных опухолей (например, опухоли легкого, ободочной и прямой кишки и желудка) не чувствительны к цисплатину или другим химиотерапевтическим агентам (Е. \Уопд. СМ. С1апботешсо, Сштеп! §1а1и8 о£ РШтит-Вакеб АпШитог Эгидк, СНсш. Реу. 1999, 99, 2451-2466).
В течение последних десятилетий с целью определения платиновых комплексов с пониженной токсичностью, широким спектром противоопухолевой активности и не имеющих перекрестной резистентности с цисплатином был изучен ряд аналогов. Эти попытки привели к платиновым комплексам второго поколения, которые при клинических исследованиях показали профиль противоопухолевой активности аналогичный цисплатину. Среди них - карбоплатин (второй платиновый комплекс, который появился на рынке), имеющий спектр противоопухолевой активности, аналогичный цисплатину, но не обладающий его токсичностью. Недавно в клиническую практику был включен платиновый комплекс третьего поколения, оксалиплатин. Другими комплексами, которые подвергают исследованиям, являются ΆΜΌ0473 и сатраплатин. Тем не менее, ни один из этих аналогов, по-видимому, не преодолевает главные трудности терапии цисплатином, то есть ни один из них не расширил список чувствительных к лечению опухолей, и не понизил начало опухолевой резистентности.
Наконец, другая проблема, связанная с платиновыми комплексами, которые в настоящее время применяют в терапии, состоит в том, что эти комплексы после внутривенного введения обладают тенденцией к необратимому связыванию с белками плазмы посредством ковалентных связей. Кинетика этого процесса зависит от времени контакта, и более чем 90% лекарственного средства связывается в течение нескольких часов после введения. Высокое необратимое связывание с белками плазмы может уменьшить эффективность соединений в отношении людей (8.8. 1асоЬ§ е1 а1., С11шса1 Сапсег ВекеатсЕ, Уо1. 11, 1669-1674, 2005 и приведенные ссылки).
Жирорастворимые комплексы платины подобные цисплатину раскрыты в и8 5117022 и в И8 6613799. Соединения, раскрытые в И8 5117022, можно включать в липосомы, в то время как комплексы, раскрытые в И8 6613799, обладают высокой специфичностью и селективностью к клеткам опухоли при введении в контрастную среду, такую как липиодол.
Бисплатиновые комплексы, полезные для лечения опухолей, характеризующиеся наличием диамино- или полиамино-лиганда, который связывает вместе два атома платины, раскрыты в И8 4797393, И8 5107007, И8 6022892 и И8 6596889.
В частности, в И8 6022892 и И8 6596889 раскрыты бисплатиновые комплексы, характеризующиеся наличием полиамино-лиганда. Эти соединения обладают мощной цитотоксической активностью по отношению к клеточным линиям мышей и человека, резистентным к цисплатину, таким как линия лейкоза мышей Б1210/СОЭР и линия карциномы яичников человека Л2780/СЭЭР. Также для этих соединений сообщалось об активности на экспериментальных опухолях, резистентных к цисплатину, ίη νί\Ό.
Заявитель настоящего изобретения обнаружил, что в присутствии плазмы человека бисплатиновые комплексы, раскрытые в И8 6022892, также необратимо связываются с белками плазмы, что объяснялось выше. Более того, было обнаружено, что фракция лекарственного средства, которая свободна в плазменной воде и которая обратимо связывается с белками, подвергается быстрой и прогрессирующей деградации с образованием фармакологически неактивных частиц, образующихся при удалении платины из полиамино-лиганда. Полагают, что эти частицы образуются как результат химической нестабильности комплексов в плазме, вероятно вследствие их взаимодействия с эндогенными молекулами, содержащими тиоловые нуклеофилы, такие как, например, остатки цистеина или глутатиона. Высокий уровень связывания платиновых соединений с белками плазмы человека вероятно способствует этому взаимодействию. Быстрая деградация в плазме человека и высокое необратимое связывание с белками плазмы могут снизить эффективность соединений для людей. Поэтому существует потребность в бисплатиновых комплексах, у которых отсутствуют эти неблагоприятные свойства.
Как здесь раскрыто для настоящего изобретения, неожиданно было обнаружено, что бисплатиновые комплексы, характеризующиеся присутствием в координационной сфере платины некоторых карбоксилато-лигандов, связывают белки плазмы в меньшей степени, чем бисплатиновые комплексы, упомянутые выше, демонстрируют лучшую стабильность в плазме по отношению к деплатинированию и способны ингибировать рост опухоли в различных экспериментальных моделях.
- 1 015619
Объектом изобретения является соединение, выбранное из { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-М,М4)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-М,М0)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№^14)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-Ы1,М10)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(бутирато-О)платины(М)]) тетрабутирата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутирата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-М,Ы14)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата, { ц-(1,5,10-триазадекан-М,М0)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата. Соединения по изобретению охватываются общей структурной формулой (I)
где К выбран из группы, состоящей из С3-алкила, С5-алкила и С7-алкила;
η и т каждый представляет собой целое число от 5 до 6;
р равен 1;
А представляют собой -В-(СН2)г-В-, где г равен 2 или 4, В представляет собой группу -Ν(Κ2)2 + 1/рОр, где К2 представляет собой водород;
О-1’ представляет собой анион, выбранный из нитрата и К3СОО-, где К3 имеет такие же значения как К, при условии что, если О-1’ является нитратом, то К не является С3-алкилом, и могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II)
где А имеет такие же значения, как в соединениях формулы (I), где р равен 1, и О-1’ представляет собой нитрат анион по меньшей мере с двумя эквивалентами нитрата серебра с получением промежуточного соединения, которое затем подвергают взаимодействию с по меньшей мере двумя эквивалентами соединения формулы (III)
РСООМ {III), где К имеет такие же значения, как в формуле (I), и М представляет собой катион щелочного, щелочно-земельного металла или соли четвертичного аммония (например, тетраметиламмония, тетрабутиламмония), с получением соединения по изобретению, где О представляет собой нитрат (ΝΟ3 -) или карбоксилат (КСОО-) анион, где р равен 1, и К является таким, как определено в формуле (I).
Взаимодействие соединений формулы (II) с нитратом серебра и последующее взаимодействие с соединениями формулы (III) обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, диметилформамид или их смеси, работая при температуре в диапазоне от 10 до 60°С и в течение времени в диапазоне от 15 ч до 3 недель. Предпочтительно для каждого эквивалента соединения формулы II используют 2 эквивалента соединения формулы III, и реакцию обычно завершают за 2 суток.
Соединения по изобретению, где О представляет собой нитрат анион, могут быть получены путем
- 2 015619 взаимодействия соединения формулы II по меньшей мере с двумя эквивалентами карбоксилата серебра формулы (III')
КСООАд
Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, диметилформамид или их смесях, работая при температуре в диапазоне от 10 до 60°С и в течение времени в диапазоне от 15 ч до 3 недель.
Предпочтительно, используют молярный избыток (2 эквивалента) соединения формулы (III'), и реакцию обычно завершают за 2 суток.
Соединения по изобретению, где О-1’ представляет собой КСОО-, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II')
ΝΗ3 +2
С1----Р1----ΝΗ2 - (СН2)П - А - (СН2)т - ΝΗ2-----Р(---С1
С|Α ΝΗ3 ΝΗ3(||() где А является таким, как определено в формуле I, где р равен 1, и О-1’ представляет собой хлорид, с карбоксилатом серебра формулы (III').
Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, диметилформамид или их смесях, работая при температуре в диапазоне от 10 до 60°С и в течение времени в диапазоне от 15 ч до 3 недель, предпочтительно с использованием молярного избытка 6 эквивалентов соединения формулы III'; реакцию обычно завершают за 2 суток.
Способы получения соединений формулы (II) и (II') раскрыты в И8 6022892 и И8 6596889.
Соединения формулы (III) имеются в продаже (например, от 81дша-Л1йпсй, 81. Ьошк (МО), США) или могут быть получены известными способами из соответствующих карбоновых кислот формулы (V)
КСООН (V), где К. является таким, как определено в формуле (I). Соединения формулы (III') могут быть получены в соответствии с И8 5117022.
Карбоновые кислоты формулы (V) имеются в продаже (например, от 8щта-Л1йпс11. 81. Ьошк (МО), США) или могут быть получены известными способами.
Платиновые комплексы по настоящему изобретению при инкубации в присутствии плазмы человека продемонстрировали более низкую активность связывания и лучшую стабильность по сравнению с платиновыми комплексами, раскрытыми в И8 6022892.
При введении людям или животным с опухолями, которые или поддаются обработке цисплатином, или резистентны к цисплатину, в дозах в диапазоне от 0,1 мг до 1,2 г на м2 поверхности тела, соединения по изобретению вызывали регрессию указанных опухолей.
Вообще, соединения по изобретению можно применять для лечения патологических состояний, которые поддаются обработке цисплатином, то есть для лечения опухолей и для увеличения чувствительности опухолей к радиотерапии [Эоир1е е1 а1., С1к-р1а1ш Сиггеп1 81а1ик аий Эеуе1оршеи1к, аий Ά.ν. Ргек1аук е1 а1., Лсайетк Ргекк, 125 (1980); Эоир1е е1 а1., Р1а1шит Ме1а1к Кек., 29; 118 (1985)], и для лечения паразитоза, такого как африканский трипаносомоз |Еагге11 е1 а1., ВюсНет. РНагтасоЬ 33, 961 (1984)]. Поэтому настоящее изобретение также содержит способ лечения опухоли у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению в количестве, которое эффективно для лечения опухоли. Термин лечение, используемый в данном описании изобретения, может включать одно или более чем одно из нижеследующего: остановку роста опухоли, уничтожение опухолевых клеток, предупреждение опухолевых клеток или увеличение продолжительности жизни.
Дополнительное воплощение изобретения заключается в фармацевтических композициях, содержащих терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению в смеси с традиционными носителями и эксципиентами.
Эффективная доза соединений по изобретению может быть определена врачом-специалистом в данной области техники в соответствии с обычными способами. Соотношение между дозировками, применяемыми в отношении животных различных видов и размеров, и дозировками для человека (рассчитанными как мг/м2 поверхности тела) описано Егепесй е1 а1. в ОиапШаОте Сошрапкои о£ Тохюйу о£ Απίίсапсег Лдеи1к ίη Мойке, Ка1, Натк1ег, Эод, Мопкеу аий Маи, Саисег С’НетоШег. Кер., 50, N.4, 219-244 (1986). Однако пациент обычно будет принимать дозы комплекса в диапазоне 0,1-200 мг/кг массы тела при режиме дозирования, который меняется в зависимости от ряда факторов, хорошо известных врачамспециалистам в данной области техники.
В соответствии с опухолью, предназначенной для лечения, и состояниями пациента можно установить подходящий режим лечения, что хорошо известно квалифицированным специалистам.
Соединения по изобретению можно вводить парентеральным или пероральным путем.
- 3 015619
Фармацевтические композиции для парентерального применения включают стерильные солевые растворы, как определено выше, или стерильные порошки для немедленного приготовления растворов, а также масляные препараты для внутримышечного (в.м.) или внутрибрюшинного (в.б.) введения.
Соединения по изобретению предпочтительно вводят в виде стерильных водных растворов, возможно содержащих хлорид натрия в подходящей концентрации (0,1-0,9 мг/мл). Предпочтительно растворы вводят внутривенным (в.в.) или внутриартериальным (в.а.) путем, хотя в особенных случаях можно применять другие формы введения.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, включают, например, сиропы или аналогичные жидкие формы, а также твердые формы, такие как таблетки, капсулы и тому подобное.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают традиционными способами, такими как способы, о которых сообщается в РеттЦоп'х Рйагтасеийса1 Зс1спсс5 НапбЬоок, XVII Еб., Маск РиЬ., Ν.Υ., и.З.А.
Иногда может быть благоприятным введение платиновых комплексов по настоящему изобретению в комбинации с одним или более агентами, которые увеличивают противоопухолевую активность или смягчают нежелательные побочные эффекты, которые могут ассоциироваться с терапией платиновыми комплексами. Например, платиновые комплексы по настоящему изобретению можно вводить вместе с восстановленным глутатионом, как описано в СВ 2174905 и в ИЗ 4871528.
Более того, может быть благоприятным введение платиновых комплексов по настоящему изобретению в комбинации с другими противоопухолевыми платиновыми комплексами.
Следовательно, дополнительное воплощение настоящего изобретения заключается в фармацевтических композициях, содержащих по меньшей мере одно соединение по изобретению в комбинации с платиновым комплексом, обладающим противоопухолевой активностью.
Дополнительное воплощение настоящего изобретения заключается в применении соединений по изобретению для получения лекарственных средств для лечения млекопитающих, пораженных опухолями, которые поддаются обработке цисплатином или резистентны к цисплатину.
Далее изобретение иллюстрируют следующие примеры.
Примеры
Получение 1. Каприлат тетрабутиламмония
К дисперсии каприловой кислоты (н-октановой кислоты) (1 мл, 6,184 ммоль) в Н2О (20 мл) добавляли 0,4М раствор гидроксида тетрабутиламмония в Н2О (15,3 мл, 6,12 ммоль) по каплям и при перемешивании. Полученный раствор оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 1 ч, и за тем при пониженном давлении выпаривали растворитель с использованием толуола для удаления воды. Остаток сушили под вакуумом при 35°С с получением 2,416 г (выход >99%) прозрачного масла.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 3.18 (8Н, ΐ, I = 8,34 Гц); 1.73 (2Н, ΐ, I = 7,39); 1.58 (8Н, т); 1.32 (10Н, т); 1.22 (8Н, т); 0.94 (12Н, ΐ, I = 7,32); 0.86 (3Н, ΐ, I = 6,87).
Получение 2. Додеканоат тетрабутиламмония
0,4М Раствор гидроксида тетрабутиламмония в Н2О (1 мл, 0,4 ммоль) добавляли по каплям и при перемешивании к суспензии додекановой кислоты (0,12 г, 0,6 ммоль) в Μίΐΐίρ Н2О (12 мл). Полученную суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 1 ч; твердое вещество удаляли фильтрованием, и затем при пониженном давлении упаривали фильтрат до сухого состояния с использованием ΕΐΟΗ для удаления воды. Получали 0,17 г (выход 96%) желтого масла.
Ή ЯМР (И2О): δ 3.20 (8Н, т); 2.18 (2Н, ΐ, I = 7,35 Гц); 1.66 (8Н, т); 1.37 (8Н, т); 1 29 (18Н, т); 0.96 (12Н, ΐ, I = 7,38); 0.87 (3Н, т).
Способами, аналогичными приведенным в получениях 1 и 2, были получены следующие соединения: капроат тетрабутиламмония.
Пример 1. {ц-(1,8,11,18-Тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрат.
СзН^соо^р^н νη3
Η3Ν '^Μί^ννχ/^ν ^оос^н^
- 4 015619
Дисперсию капроновой кислоты (0,16 мл, 1,277 ммоль) в Μίΐΐίρ Н2О (2 мл) по каплям и при перемешивании добавляли к 0,4М раствору гидроксида тетрабутиламмония в Н2О (2,89 мл, 1,156 ммоль). Полученный раствор оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 1 ч и затем использовали без дополнительной обработки.
Реакции проводили без доступа света в атмосфере азота и в Μίΐΐίρ Н2О. К раствору {μ-(1,8,11,18тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(дихлоро)платины(П)]} тетранитрата (0,2 г, 0,193 ммоль) в Н2О (12 мл) добавляли АдЫО3 (0,0655 г, 0,386 ммоль), и полученную суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 24 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием смеси (два раза) через двойной фильтр из микроволокна; фильтр промывали 1 мл Н2О, который объединяли с фильтратом. К фильтрату добавляли по каплям и при перемешивании раствор капроата тетрабутиламмония (0,414 г, 1,158 ммоль) в Н2О (5 мл); полученный раствор выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали до сухого состояния (35°С) при пониженном давлении, и маслянистый остаток превращали в твердое вещество путем обработки абсолютным Е1ОН (2 мл). Твердое вещество суспендировали в Е12О (8 мл) и оставляли при перемешивании на ночь, затем собирали, суспендировали в СН2С12 (6 мл), и смесь выдерживали при перемешивании в течение ночи. Твердое вещество собирали на воронке Бюхнера, промывали СН2С12 и сушили под вакуумом при 40°С с получением 0,055 г (выход 24%) белого порошка.
Элементный Вычислено С 26,09% Н 5,89% N14,04% Р132,59% анализ
Найдено С 24,88% Н 5,73% N13,24% Р131,58%
МС (масс-спектр): 1159,1, [МН+С3Е7СООН-4НЫО3]+.
'Н ЯМР (И2О): δ 3.31 (4Н, 8); 3.03 (4Н, 1, 1 = 7,68 Гц); 2.62 (4Н, т); 2.26 (4Н, 1, 1 = 7,53); 1.67 (8Н, т); 1.52 (4Н, т); 1.39 (8Н, т); 1.26 (8Н, т); 0.86 (6Н, 1, 1 = 7,03).
Аналогичным способом были получены следующие соединения:
{ μ-(1,7,12,18-τеτраазаокτадекан-N1 ,№8)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрат, Щ-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№,№4)бис[транс-диамино(каироато-О)платины(П)]} тетранитрат, Щ-(1,5,10-триазадекан-№,№0)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрат.
Пример 2. {μ -(1,8,11,18-Тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(П)]} тетранитрат
Реакции проводили без доступа света и в Μίΐΐίρ Н2О. К раствору {μ -(1,8,11,18-тетраазаоктадекан№,№8)бис[транс-диамино(дихлоро)платины(П)]} тетранитрата (0,2 г, 0,193 ммоль) в Н2О (18 мл) добавляли АдЫО3 (0,0655 г, 0,386 ммоль), и полученную суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 24 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием смеси (два раза) через двойной фильтр из микроволокна; фильтр промывали 1 мл Н2О, который объединяли с фильтратом. К фильтрату добавляли по каплям и при перемешивании раствор каприлата тетрабутиламмония из получения 1 (0,462 г, 1,198 ммоль) в Н2О (18 мл); полученную суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 23 ч. Из суспензии удаляли вязкий материал, и фильтрат концентрировали до небольшого объема при 35°С при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали, сушили под вакуумом при 35°С и суспендировали в СНС13 (5 мл); смесь оставляли при перемешивании на 1 ч, и твердое вещество собирали на воронке Бюхнера и промывали гексаном с получением 0,025 г (выход 10%) светлого порошка.
Элементный Вычислено С 28,75% Н6,27% N13,41% Ρΐ 31,13% анализ
Найдено С 27,72% Н 6,06% N12,79% Р129,631%
МС: 1215,2, [МН+С3Е7СООН-4НЫО3]+.
'Н ЯМР (И2О): δ 3.24 (4Н, 8); 2.99 (4Н, т); 2.62 (4Н, 1, 1 = 7,64 Гц); 2.26 (4Н, 1, 1 = 7,53); 1.66 (8Н, т); 1.52 (4Н, т); 1.39 (8Н, т); 1.27 (16Н, т); 0.87 (6Н, 1, 1 = 6,82).
Аналогичным способом были получены следующие соединения:
Щ-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-№ ,№8)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат, Щ-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№,№4)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат, { μ-( 1,5,10-триазадекан-№ ,№0)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат.
Пример 3. Щ-(1,7,12,18-Тетраазаоктадекан-№,№8)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутират.
- 5 015619
Реакции проводили без доступа света и в Μίΐΐίρ Н2О. К раствору {ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан№,№8)бис[транс-диамино(дихлоро)платины(П)]} тетранитрата (0,2 г, 0,193 ммоль) в Н2О (18 мл) добавляли АдЫОз (0,0655 г, 0,386 ммоль), и полученную суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 48 ч. Твердое вещество промывали фильтрованием смеси (два раза) через двойной фильтр из микроволокна; фильтр промывали 1 мл Н2О, который объединяли с фильтратом. К фильтрату добавляли раствор бутирата натрия (0,127 г, 1,154 ммоль), и раствор выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель упаривали при 35°С при пониженном давлении, и твердый остаток сушили под вакуумом при 35°С. Твердое вещество суспендировали в изо-РгОН (20 мл), и суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали под вакуумом (35°С) при комнатной температуре. Твердый остаток собирали на воронке Бюхнера, промывали ЕьО и сушили под вакуумом при 35°С с получением 0,149 г (выход 62%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.
Элементный Вычислено С 36,77% Н7,31% N9,03% Р131,43% анализ
Найдено С 33,59% Н 6,69% N9,18% Ρί 31,78%
МС: 1103,0, [МН+С3Б7СООН-4С3Н7СООН]+.
'Н ЯМР (И2О): δ 3.04 (8Н, т); 2.63 (4Н, ΐ, 1 = 7,5 Гц); 2.24 (4Н, ΐ, 1 = 7,3); 2.16 (8Н, ΐ, 1 = 7,3); 1.72 (12Н, т); 1.56 (12Н, т); 1.43 (4Н, т); 0.88, (18Н, т).
Аналогичным способом были получены следующие соединения:
{ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-№ ,№8)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутират, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-№,№4)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутират, {ц-(1,5,10-триазадекан-№,№0)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутират.
Пример 4. Фармакологическая оценка соединений по изобретению.
Репрезентативные соединения по изобретению были протестированы в отношении их цитотоксического эффекта ίη νίίτο на различных линиях опухолевых клеток, среди которых лейкоз Б1210 мышей, карцинома яичников А2780 человека или соответствующие сублинии Е1210/СИИР и А2780/СППР, резистентные к цисплатину. Репрезентативные соединения по изобретению продемонстрировали цитотоксические эффекты и были способны преодолеть механизмы резистентности, которые ограничивают применение цисплатина.
Кроме того, репрезентативные соединения по изобретению были протестированы в ίη νίνο тестах, в которых линии опухолевых клеток человека, например А2780 (яичников человека), А2780/СППР (яичников человека, резистентные к цисплатину) или ЬоУо (ободочной кишки человека), подкожно инокулировали бестимусным мышам с мутацией пибе с ослабленным иммунитетом. Соединения вводили внутривенно каждые четыре дня или каждые семь дней после инокуляции опухоли для трех циклов лечения. В этих экспериментальных моделях соединения по изобретению доказали высокий противоопухолевый эффект в переносимых дозах.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-Н1,М4)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-Н1,М0)бис[транс-диамино(капроато-О)платины(П)]} тетранитрата, { ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-ПТ,ИТ4)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, {ц-(1,5,10-триазадекан-М1,ИТ0)бис[транс-диамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрата, { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-И 1,И18)бис [трансдиамино(бутирато-О)платины(11)]) тетрабутирата,
    - 6 015619 { ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы 1,Ы18)бис [транс-диамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутирата, {ц-(1,5,10,14-тетраазатетрадекан-М,М14)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата, { ц-(1,5,10-триазадекан-Ы1,М10)бис[транс-диамино(бутирато-О)платины(П)]} тетрабутирата.
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой {ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы1,М18)бис[трансдиамино(капроато-О)платины(11)]} тетранитрат.
  3. 3. Соединение по п.1, представляющее собой {ц-(1,8,11,18-тетраазаоктадекан-Ы1,М18)бис[трансдиамино(каприлато-О)платины(11)]} тетранитрат.
  4. 4. Соединение по п.1, представляющее собой {ц-(1,7,12,18-тетраазаоктадекан-Ы1,М18)бис[трансдиамино(бутирато-О)платины(11)]} тетрабутират.
  5. 5. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по любому из пп.1-4 в смеси с подходящими носителями или эксципиентами.
  6. 6. Применение соединений по пп.1-4 для приготовления лекарственных средств с противоопухолевой активностью.
  7. 7. Способ лечения опухоли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-4 в количестве, эффективном для лечения опухоли.
EA200801355A 2005-12-22 2006-12-21 Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью EA015619B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT002449A ITMI20052449A1 (it) 2005-12-22 2005-12-22 Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale
PCT/EP2006/012366 WO2007071415A1 (en) 2005-12-22 2006-12-21 Bis-platinum complexes with antitumor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801355A1 EA200801355A1 (ru) 2008-12-30
EA015619B1 true EA015619B1 (ru) 2011-10-31

Family

ID=37907243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801355A EA015619B1 (ru) 2005-12-22 2006-12-21 Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8426625B2 (ru)
EP (1) EP1968991B9 (ru)
JP (1) JP5436862B2 (ru)
KR (1) KR101415094B1 (ru)
CN (1) CN101341161A (ru)
AT (1) ATE541851T1 (ru)
AU (1) AU2006328970B2 (ru)
BR (1) BRPI0620065A2 (ru)
CA (1) CA2634355C (ru)
EA (1) EA015619B1 (ru)
ES (1) ES2383432T3 (ru)
IL (1) IL192295A0 (ru)
IT (1) ITMI20052449A1 (ru)
MX (1) MX2008007932A (ru)
NO (1) NO20082722L (ru)
NZ (1) NZ569258A (ru)
WO (1) WO2007071415A1 (ru)
ZA (1) ZA200805341B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20052449A1 (it) 2005-12-22 2007-06-23 Cell Therapeutics Europe Srl Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale
ITMI20081660A1 (it) * 2008-09-18 2010-03-19 Cell Therapeutics Inc Sede Secon Daria Complesso di platino ad attivita' antitumorale
GB201313423D0 (en) * 2013-07-26 2013-09-11 Innospec Ltd Compositions and methods
WO2015140822A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Council Of Scientific & Industrial Research Halogen free ionic liquids as lubricant or lubricant additives and a process for the preparation thereof
GB201413355D0 (en) * 2014-07-28 2014-09-10 Innospec Ltd Compositons and methods
CN110075120B (zh) * 2018-10-11 2022-03-11 广东众尔健生物科技有限公司 一种组合物及其在抗肿瘤药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003018594A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Virginia Commonwealth University Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum
US6596889B1 (en) * 1999-07-09 2003-07-22 Novuspharma S.P.A. Nitrates of bis-platinum complexes with polyamine ligands
US6613799B1 (en) * 1985-03-06 2003-09-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company Ltd. Liposoluble platinum (II) complex and preparation thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1200467B (it) 1985-05-06 1989-01-18 Boehringer Biochemia Srl Formulazione farmaceutica
JPS63501568A (ja) * 1985-10-18 1988-06-16 ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム リポソ−ムに有効に組み込まれた疎水性シス−プラチナ複合体
US5117022A (en) 1985-10-18 1992-05-26 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5107007A (en) * 1989-09-01 1992-04-21 The University Of Vermont And State Agricultural College Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents
US4797393A (en) 1986-07-25 1989-01-10 University Of Vermont And State Agricultural College Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents
ES2036553T3 (es) 1986-10-07 1993-06-01 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Composiciones farmaceuticas que tienen actividad antineoplastica.
ZA976422B (en) * 1996-07-22 1998-01-22 Boehringer Mannheim Italia New bis-platinum complexes with polymethylene derivatives as ligands having antitumor activity.
ZA976421B (en) 1996-07-22 1998-01-22 Boehringer Mannheim Italia New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents.
IT1313594B1 (it) * 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Bisplatino complessi attivi per via orale.
CA2560900A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Nanoparticle formulations of platinum compounds
ITMI20052449A1 (it) 2005-12-22 2007-06-23 Cell Therapeutics Europe Srl Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613799B1 (en) * 1985-03-06 2003-09-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company Ltd. Liposoluble platinum (II) complex and preparation thereof
US6596889B1 (en) * 1999-07-09 2003-07-22 Novuspharma S.P.A. Nitrates of bis-platinum complexes with polyamine ligands
WO2003018594A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Virginia Commonwealth University Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum

Also Published As

Publication number Publication date
NZ569258A (en) 2011-08-26
EP1968991B9 (en) 2012-08-08
EA200801355A1 (ru) 2008-12-30
US8426625B2 (en) 2013-04-23
IL192295A0 (en) 2008-12-29
ZA200805341B (en) 2009-10-28
US20100292322A1 (en) 2010-11-18
BRPI0620065A2 (pt) 2011-11-01
KR101415094B1 (ko) 2014-08-06
ATE541851T1 (de) 2012-02-15
JP2009520731A (ja) 2009-05-28
AU2006328970A1 (en) 2007-06-28
CN101341161A (zh) 2009-01-07
JP5436862B2 (ja) 2014-03-05
NO20082722L (no) 2008-09-17
MX2008007932A (es) 2008-09-11
ES2383432T9 (es) 2012-11-06
WO2007071415A1 (en) 2007-06-28
EP1968991B1 (en) 2012-01-18
ITMI20052449A1 (it) 2007-06-23
AU2006328970B2 (en) 2012-11-29
KR20080096643A (ko) 2008-10-31
ES2383432T3 (es) 2012-06-21
EP1968991A1 (en) 2008-09-17
CA2634355C (en) 2015-03-31
CA2634355A1 (en) 2007-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5052420B2 (ja) 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体
EA015619B1 (ru) Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью
JP2761297B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する三核カチオン性プラチナ錯体、及びこれを含有する医薬組成物
US6011166A (en) Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutial compositions containing them
HU203246B (en) Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient
HU193339B (en) Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes
ES2401553T3 (es) Complejo de platino con actividad antitumoral
MXPA96004390A (es) Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU