KR101415094B1 - 항종양 활성을 갖는 비스-플래티눔 복합체 - Google Patents

항종양 활성을 갖는 비스-플래티눔 복합체 Download PDF

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Abstract

R은 (C1-C25)알킬, (C2-C25)알케닐, 아릴, (C7-C10)아랄킬로 구성된 군으로부터 선택되고; n 및 m은 각각 독립적으로 2 내지 8의 정수이며; p는 1 또는 2이고; A는 -B-, -B-(CH2)r-B-, 또는 -B-(CH2)r-B-(CH2)z-B-이고, 상기에서 r 및 z는 2 내지 8의 정수이며, B는 R1은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)아실, 터트-부톡시카르보닐로부터 선택되고, R2는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 것인 -NR1- 또는 -N(R2)2 + l/pQ-p이며; Q-p는 클로리드, 브로미드, 요오디드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트 및 퍼클로레이트(perchlorate), R3는 상호 간에 독립적으로, R과 동일한 의미를 갖는 것인 R3COO-, 및 R4는 (C2-C14)알킬인 R4-O-SO3 -로부터 선택되는 음이온이고, Q-p가 클로리드, 브로미드, 요오디드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트 및 퍼클로레이트로부터 선택되는 경우, R은 (C1-C4)알킬이 아닌 것인 식 (I)의 화합물이 개시된다.
비스-플래티눔 복합체, 항종양 활성.

Description

항종양 활성을 갖는 비스-플래티눔 복합체{Bis-platinum complexes with antitumor activity}
본 발명은 항종양 활성을 갖는 플래티눔 복합체, 그의 제조 방법, 그들을 포함하는 약학적 조성물 및 종양의 치료를 위해 유용한 약제의 제조를 포함한 그들의 용도를 포함한다.
플래티눔 복합체는 고형 종양의 치료를 위해 가장 효과적인 화학요법제에 속한다. 특히, 시스플라틴[시스-디클로로디아미노플래티눔(II); CDDP]는 그의 투여가 심각한 부작용에 의해 영향을 받음에도 불구하고, 가장 널리 이용되는 효과적인 항종양제 중 하나이다. 이 약제로 치료될 수 있는 종양은 고환, 난소, 방광 및 두경부(head/neck) 종양을 포함한다. 치료법에 도입된 이래로, 시스플라틴은 배 세포 종양(germinal cell tumor)의 치유적 치료법 및 난소 종양에서 생존 연장 치료법을 위해 선택되는 약물로 이용되고 있다. 시스플라틴에 의한 성공적인 치료법은 주로 일부 종양 세포들이 약물-내성을 갖게 된다는 사실 때문에 제한적이었다. 또한, 고형 종양의 대부분(예를 들면, 폐 종양, 직-결장 종양 및 위 종양)은 시스플라틴 또는 기타 화학요법제에 반응하지 않는다(E. Wong, CM. Giandomenico, Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs, Chem. Rev. 1999, 99, 2451- 2466).
감소된 독성, 광범위한 항종양 활성 스펙트럼을 가지며 시스플라틴과 교차-내성(cross-resistance)을 갖지 않는 플래티눔 복합체를 발굴하기 위해, 지난 수십년간 다수의 유사체들이 연구되었다. 이와 같은 노력으로 임상 연구에서 시스플라틴과 유사한 항종양 활성 프로파일을 보이는 2세대 플래티눔 복합체를 갖게 되었다. 그들 중에서, 출시되는 제2 플래티눔 복합체인 카르보플라틴은 시스플라틴과 유사한 항종양 활성 스펙트럼을 가지면서, 그의 독성은 갖지 않는다. 최근에 임상에 도입된 3세대 플래티눔 복합체는 옥살리플래티눔이다. 연구 중인 다른 복합체는 AMD0473 및 사트라플래티눔이다. 그럼에도 불구하고, 이 유사체들 중 어느 것도 시스플라틴에 의한 치료법의 주요 문제를 극복한 것은 없는 것으로 보인다. 즉, 그들 중 어느 것도 치료-반응성(treatment-responsive) 종양의 범위를 확대하지 못했고, 종양 내성의 발생을 감소시키지도 못했다.
마지막으로, 현재 치료에서 사용되고 있는 플래티눔 복합체와 관련된 또 다른 문제는 정맥 투여 후에, 이 복합체들이 공유 결합에 의해 혈장 단백질에 비가역적으로 결합하는 경향이 있다는 것이다. 이 과정의 동력학(kinetics)은 접촉 시간에 의존적이며, 약물의 90% 이상이 투여 후 수 시간 이내에 결합한다. 혈장 단백질에 대한 높은 비가역적 결합은 인간에서 상기 화합물들의 효과를 감소시킬 수 있다(S. S. Jacobs et al., Clinical Cancer Research, Vol. 11, 1669-1674, 2005 및인용된 문헌).
시스플라틴-유사 지용성 플래티눔 복합체가 미국특허 제5,117,022호 및 제 6,613,799호에 개시된다. 미국특허 제5,117,022호에 개시된 화합물은 리포좀에 내포될 수 있고, 미국특허 제6,613,799호에 개시된 복합체는 리피오돌과 같은 조영제에 담겨 투여될 때, 종양 세포에 대한 높은 특이성 및 선택성을 갖는다.
두 개의 플래티눔 원자들을 함께 연결시키는 디아미노 리간드 또는 폴리아미노 리간드의 존재를 특징으로 하는 종양의 치료에 유용한 비스플래티눔 복합체가 미국특허 제4,797,393호, 제5,107,007호, 제6,022,892호 및 제6,596,889호에 개시된다.
특히, 미국특허 제6,022,892호 및 제6,596,889호는 폴리아미노 리간드의 존재를 특징으로 하는 비스플래티눔 복합체를 개시한다. 이 화합물들은 시스플라틴-내성 쥐 종양 세포주 및 인간 종양 세포주, 예를 들면, L1210/CDDP 쥐 백혈병 세포주 및 A2780/CDDP 인간 난소암 세포주에 대해 강한 세포독성 활성을 갖는다. 또한, 이 화합물에 대해 시스플라틴-내성 실험 종양에서 인-비보 활성이 보고되었다.
본 출원의 출원인들은 인간 혈장의 존재 하에, 미국특허 제6,022,892호에 개시된 비스플래티눔 복합체가 앞서 설명된 바와 같이, 혈장 단백질에 비가역적으로 결합한다는 것을 발견했다. 또한, 혈장(plasma water)에 유리되고, 단백질에 가역적으로 결합되는 약물의 분획이 신속하고 지속적인 분해를 통해 폴리아미노 리간드로부터의 플래티눔의 제거로부터 유래된 약리학적 불활성 종을 생성한다는 것이 발견되었다. 이 종들은 아마도 예를 들면, 시스테인 또는 글루타티온 잔기들과 같은 티올 친핵체(thiol nucleophile)를 포함하는 내생 분자들과의 상호작용 때문에 혈장에서 복합체가 화학적으로 불안정하기 때문에 형성되는 것으로 사료된다. 인 간 혈장 단백질에 대한 플래티눔 화합물의 높은 결합 수준이 이 상호작용을 촉진하는 것일 수 있다. 인간 혈장에서 빠른 분해 및 혈장 단백질에 대한 높은 비가역적 결합이 인간에서 상기 화합물들의 효과를 손상시킬 수 있다. 따라서, 이와 같은 불리한 특성들을 갖지 않는 비스플래티눔 복합체에 대한 요구가 존재한다.
본 발명에 대해 본 명세서에서 개시되는 바와 같이, 놀랍게도 플래티눔 배위권(coordination sphere)에서 특정한 카르복실라토 리간드의 존재를 특징으로 하는 비스플래티눔 복합체가 앞서 인용된 비스플래티눔 복합체들보다 혈장 단백질에 덜 결합하고, 혈장에서 탈플라틴화(deplatination)에 대해 보다 우수한 안정성을 보이며 다양한 실험 모델에서 종양 성장을 억제한다는 것이 발견되었다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반식 (I)을 가지며:
Figure 112008043931675-pct00001
식 중에서:
R은 (C1-C25)알킬, (C2-C25)알케닐, 아릴, (C7-C10)아랄킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n 및 m은 각각 독립적으로 2 내지 8의 정수이며;
p는 1 또는 2이고;
A는 -B-, -B-(CH2)r-B-, 또는 -B-(CH2)r-B-(CH2)z-B-이고, 상기에서 r 및 z는 2 내지 8의 정수이며, B는 R1은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)아실, 터트-부톡시카르보닐로부터 선택되고, R2는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 것인 -NR1- 또는 -N(R2)2 + l/pQ-p이며;
Q-p는 클로리드, 브로미드, 요오디드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트 및 퍼클로레이트(perchlorate), R3는 상호 간에 독립적으로, R과 동일한 의미를 갖는 것인 R3COO-, 및 R4는 (C2-C14)알킬인 R4-O-SO3 -로부터 선택되는 음이온이고,
Q-p가 클로리드, 브로미드, 요오디드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트 및 퍼클로레이트로부터 선택되는 경우, R은 (C1-C4)알킬이 아니다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 거울상이성질체(enantiomer) 및 부분입체이성질체(diastereomer)를 포함한다.
용어 (C1-C25)알킬은 1개 내지 25개의 탄소 원자들로 구성되고, 선택적으로 1개 내지 5개의 히드록시기, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 할로겐, (C1-C4)아미노카르보닐, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 및 아릴인 -CONRaRb, (C1-C4)알킬카르보닐아미노, Ra 및 Rb는 앞서 정의된 바와 같은 것인 -NRaCORb, -OCONRaRb, Ra는 앞서 정의된 바와 같고 Rc는 (C1-C4)알킬 및 아릴인 것인 -NRaCOORc 로 치환되며; 상기 알킬 사슬은 선택적으로 1개 내지 12개의 산소 원자에 의해 개입되고, 상기 산소원자의 수가 12를 초과하는 경우, 그들은 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되는 것인 직쇄형 또는 분지형 알킬 잔기를 의미한다.
용어 (C2-C25)알케닐은 2개 내지 25개의 탄소 원자들로 구성되고, 1개 내지 8개의 이중 결합을 포함하며, 각 이중 결합은 독립적으로 시스 또는 트랜스 배열이인 직쇄형 또는 분지형 알케닐 잔기로서, 상기 잔기는 선택적으로 1개 내지 5개의 히드록시기, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 할로겐, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 및 아릴인 -CONRaRb, Ra 및 Rb는 앞서 정의된 바와 같은 것인 -NRaCORb, -OCONRaRb, Ra는 앞서 정의된 바와 같고 Rc는 (C1-C4)알킬 및 아릴인 것인 -NRaCOORc로 치환되며; 상기 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐옥시 및 알콕시카르보닐아미노기는 탄소-탄소 이중결합을 형성하는 탄소 원자들에 결합될 수 없는 것인 알케닐 잔기를 의미한다.
아릴은 바람직하게는 미치환이거나 또는 선택적으로 할로겐 원자, 니트로기, 시아노, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실옥시, (C1-C3)할로알킬옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 카르복시, (C2-C4)아실로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐, 디페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 아릴은 바람직하게는 미치환 페닐기 또는 전술된 바와 같이 치환된 페닐기이다.
바람직하게는, 결합된 카르복실레이트기와 함께 취해진 R기는 포화 지방산, 1가-불포화(mono-unsaturated) 지방산 또는 다가불포화 지방산의 잔기이다. 바람직한 예들은 10개 내지 24개의 탄소 원자들을 갖는 포화 지방산, 예를 들면, 카프르산(데칸산), 네오데칸산, 라우르산(도데칸산), 미리스트산(테트리데칸산), 팔미트산(헥사데칸산), 스테아르산(옥타데칸산), 아라키드산(에이코산산), 베헨산(도코산산), 리그노세르산(테트라코산산), 15-히드록시펜타데칸산, 16-히드록시팔미트산 (16-히드록시헥사데칸산; 주니페르산), 6-히드록시팔미트산, (R)-7-히드록시헥사데칸산, 17-히드록시헵타데칸산, (S)-9-히드록시옥타데칸산, (S)-13-히드록시옥타데칸산, 12-히드록시스테아르산(12-히드록시옥타데칸산), 에리트로-6,7-디히드록시옥타데칸산, 쓰레오-9,10-디히드록시스테아르산, 에리트로-9,10-디히드록시스테아르산, 에리트로-12,13-디히드록시옥타데칸산, 및 에리트로-15,16-디히드록시옥타데칸산; 올레산(시스-9-옥타데센산), 리시놀레산((R)-12-히드록시-시스-9-옥타데센산; 12-히드록시올레산), 에루스산(시스-13-도코센산)과 같은 16개 내지 22개의 탄소 원자들을 갖는 1가-불포화지방산; 리놀레산(시스,시스-6,9-옥타데카디엔산), 리놀레다이드산(linoledaidic acid)(트랜스,트랜스-9,12-옥타데카디엔산), 리놀렌산(시스,시스,시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), γ-리놀렌산(시스,시스,시스-6,9,12-옥타데카트리엔산), 리놀레넬라이드산(트랜스,트랜스,트랜스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 아라키돈산(시스,시스,시스,시스-5,8,11,14-에이코사테트라에논산), 시스,시스,시스,시스,시스-5,8,ll,14,17-에이코사펜타에논산(EPA), 시스,시스,시스,시스,시스,시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산(docosahexenoic acid)(DHA), 및 4(E),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-도코사헥사엔산과 같은 다가-불포화지방산이다.
바람직한 R4-O-SO3 -기는 n-헥실 술페이트, 2-에틸헥실술페이트, n-옥틸술페이트, n-데실술페이트, n-도데실술페이트이고; 도데실술페이트가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 상기 H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2 모이어티(moiety)가 하기 잔기들 중 하나인 화합물이다:
H2N-(CH2)3-NH2 +-(CH2)4-NH2
H2N-(CH2)3-NH2 +-(CH2)4-NH2 +-(CH2)3-NH2
H2N-(CH2)6-NH2 +-(CH2)2-NH2 +-(CH2)6-NH2
H2N-(CH2)5-NH2 +-(CH2)4-NH2 +-(CH2)5-NH2.
본 명세서에서, 표현 "잔기(the residue of)"는 라디칼, 즉, 완성되지 않은 공유결합 형태를 의미한다.
본 발명의 화합물의 예는 하기와 같다:
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{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프로아토- O)플래티눔(II)]} 테트라카프레이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O)플래티눔(II)]} 테트라카프레이트
{μ-(1,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O)플래티눔(II)]} 테트라카프레이트
{μ-(1,8,11,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(피발라토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(피발라토- O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(피발라토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(피발라토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,8,11,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프로나토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프로나토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(카프로나토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(카프로나토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,8,11,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(부티라토- O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,5,10,14-테트라아자테트라데칸N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O)플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트).
식 (I)의 화합물은 하기 식(II)를 가지며,
Figure 112008043931675-pct00002
식 중에서, A는 p는 1이고, Q-p는 니트레이트 음이온인, 식 (I)의 화합물에서와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물을 2 당량 이상의 질산은과 반응시켜 중간체를 생성하고, 상기 중간체를 뒤이어 하기 식 (III)을 가지며,
RCOOM
(III)
식 중에서, R은 식 (I)에서와 동일한 의미를 가지며, M은 알칼리, 알칼리 토금속 또는 4차 암모늄 염(예를 들면, 테트라에틸암모늄, 테트라부틸암모늄)의 양이온인 화합물의 2 당량 이상과 반응시켜, Q-p는 니트레이트 음이온(NO3 -) 또는 카르복실레이트(RCOO-) 음이온이고, p는 1이며, R은 식 (I)에서 정의된 바와 같은 것인 식 (I)의 화합물을 생성하는 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 (II)의 화합물과 질산은의 반응 및 뒤이은 식 (III)의 화합물과의 반응은 일반적으로 물, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서, 10 내지 6O℃ 범위의 온도에서 15시간 내지 3주의 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 식 II의 화합물의 1 당량에 대해 2 당량의 식 III의 화합물이 이용되고 상기 반응은 일반적으로 2일 이내에 완료된다.
Q-p는 니트레이트 음이온인 식 (I)의 화합물은 식 II의 화합물을 2 당량 이상의 식 (III')
RCOOAg
(III')
의 실버 카르복실레이트와 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 물, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서, 10 내지 6O℃ 범위의 온도에서 15시간 내지 3주의 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 몰 과량(molar excess)(2 당량)의 식 III'의 화합물이 이용되고 상기 반응은 일반적으로 2일 이내에 완료된다.
Q-p는 RCOO-인 식 (I)의 화합물은 하기 식 (II')을 가지며,
Figure 112008043931675-pct00003
식 중에서, p는 1이고, A은 Q-p는 클로리드인, 식 (I)에서 정의된 바와 같은 것인 화합물을 식 (III')의 실버 카르복실레이트와 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 물, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서, 10 내지 6O℃ 범위의 온도에서 15시간 내지 3주의 시간 동안 수행되고, 바람직하게는, 6 당량의 식 III' 화합물의 몰 과량이 이용되고 상기 반응은 일반적으로 2일 이내에 완료된다.
Q-p는 R3-O-SO3 -인 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물을 2 당량 이상의 질산은과 반응시켜 중간체를 생성하고, 상기 중간체를 식 (III)의 화합물과 반응시키고, 뒤이어 R3 및 M은 앞서 정의된 바와 같은 하기 식 IV,
R3-O-SO3M
(IV)
의 알킬술페이트로 처리하는 것에 의해 수득될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 물, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서, 10 내지 6O℃ 범위의 온도에서 15시간 내지 3주의 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 몰 과량(6 당량)의 식 (III)의 화합물 및 화학양론적 양(stoichiometric amount) 또는 약간 과량의 식 (IV)의 화합물이 이용된다.
식 (II) 및 (II')의 화합물의 제조방법은 미국특허 제6,022,892호 및 제6,596,889호에 개시된다.
식 (III)의 화합물은 상업적으로(예를 들면, Sigma-Aldrich, St. Louis (MO), USA로부터) 이용가능하거나, 또는 R은 식 (I)에서 정의된 바와 같은 것인 식 (V)
RCOOH
(V)
의 상응하는 카르복시산으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 식 (III')의 화합물은 미국특허 제5,117,022호에 따라 제조될 수 있다.
식 (IV)의 알킬술페이트 및 식 (V)의 카르복시산은 상업적으로(예를 들면, Sigma-Aldrich, St. Louis (MO), USA로부터) 이용가능하거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
인간 혈장의 존재 하에 인큐베이션되는 경우, 본 발명의 플래티눔 복합체는 미국특허 제6,022,892호에 개시된 플래티눔 복합체에 비해 보다 낮은 결합 활성 및 보다 우수한 안정성을 보였다.
신체의 단위 면적당(m2) 0.1 mg 내지 1.2 mg 범위의 투여량으로 시스플라틴으로 치료가능하거나 이에 내성인 종양을 갖는 인간 또는 동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 상기 종양의 퇴행(regression)을 유도했다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 시스플라틴으로 치료가능한 병리적 상태의 치료, 즉, 종양의 치료 및 종양의 방사선요법에 대한 감수성의 증가[Douple et al., Cis-platin Current Status and Developments, and. A. W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Douple et al., Platinum Metals Res., 29; 1 18 (1985)] 및 아프리카 트리파노소마증(african trypanosomiasis)과 같은 기생충증의 치료[Farrell et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)]를 위해 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 종양을 치료하기 위한 유효량의 식 (I)의 화합물을 종양의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "치료(treatment)"는 종양 성장의 저지(arrest), 종양 세포의 살해, 종양 세포의 예방, 또는 생존의 연장 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 통상적인 담체 및 부형제와 혼합된 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 화합물의 유효량은 숙련된 의사에 의해 통상적인 방법에 따라 결정될 수 있다. 다양한 종 및 크기의 동물에 대해 사용되는 투여량과 인간에 대해 사용되는 투여량(신체의 단위 면적 m2 당 mg) 간의 관계가 Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N.4, 219-244 (1986)에 의해 설명된다. 그러나, 환자는 일반적으로 숙련된 의사에게 잘 알려진 다수의 인자들에 따라 변하는 투여량 요법(dosage regimen)으로, 0.1 내지 200 mg/kg 체중 범위의 복합체의 투여량을 투여받는다.
치료 요법은 치료대상 종양 및 환자의 상태에 따라 전문가에게 잘 알려진 바와 같이, 적합하게 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 경로 또는 경구 경로를 통해 투여될 수 있다.
비경구 용도를 위한 약학적 조성물은 앞서 정의된 바와 같이, 멸균된 식염수, 또는 용액의 즉석 제조를 위한 멸균된 분말, 및 근육내(im) 또는 복막내(ip) 투여를 위한 오일 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 선택적으로 적합한 농도(0.1- 0.9 mg/ml)의 염화나트륨을 포함하는, 멸균된 수용액으로 투여된다. 상기 용액은 바람직하게는 정맥내(iv) 또는 동맥내(ia) 경로를 통해 투여되나, 특정 경우에, 다른 투여 제형들이 이용될 수 있다.
경구 투여를 위해 유용한 약학적 조성물은 예를 들면, 시럽 또는 유사한 액체 제형과 정제, 캡슐 및 그 등가물과 같은 고체 제형을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N. Y., U.S.A에 보고된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 제조된다.
경우에 따라, 항종양 활성을 증가시키거나 또는 플래티눔 복합체에 의한 치료법과 관련될 수 있는 바람직하지 않은 효과를 경감시키는 하나 이상의 작용제와 조합하여 본 발명의 플래티눔 복합체를 투여하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 플래티눔 복합체는 영국특허 제2.174.905호 및 미국특허 제4.871.528호에 기재된 바와 같이, 환원된 글루타티온(reduced glutathion)과 함께 투여될 수 있다.
또한, 다른 항종양 플래티눔 복합체와 조합된 본 발명의 플래티눔 복합체를 투여하는 것이 유리할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 항종양 활성을 갖는 플래티눔 복합체와 조합된 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 시스플라틴으로 치료가능하거나 또는 시스플라틴에 내성을 갖는 종양을 가진 포유동물의 치료용 약제의 제조를 위한 식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명은 하기의 실시예에서 더 예시된다.
제조예 1: 테트라부틸암모늄 카프릴레이트
Figure 112008043931675-pct00004
H2O(20 mL)에 담긴 카프릴산(n-옥탄산)(1 mL, 6.184 mmoles)의 분산액에 H2O에 담긴 0.4M 테트라부틸암모늄 히드록시드(15.3 mL, 6.12 mmoles)를 교반 하에 점적하였다. 결과물인 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 방치하고 물을 제거하기 위해 톨루엔을 이용하여 감압 하에 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 진공하에 35℃에서 건조시켜 2.416g(>99% 수율)의 투명한 오일을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.18 (8H, t, J=8.34 Hz); 1.73 (2H, t, J=7.39); 1.58 (8H, m); 1.32 (1OH, m); 1.22 (8H, m); 0.94 (12H, t, J=7.32); 0.86 (3H, t, J=6.87).
제조예 2: 테트라부틸암모늄 도데카노에이트
Figure 112008043931675-pct00005
H2O에 담긴 테트라부틸암모늄 히드록시드 0.4 M 용액(1 mL, 0.4 mmoles)을 교반 하에 MilliQ H2O(12 mL)에 담긴 도데칸산의 현탁액(0.12 g, 0.6 mmoles)에 점적하였다. 결과물인 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 방치하였다: 여과에 의해 고형물을 제거하고, 그 후 물을 제거하기 위해, EtOH을 이용하여 감압 하에 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 0.17 g(96% 수율)의 황색 오일을 수득하였다.
1H NMR (D2O): δ 3.20 (8H, m); 2.18 (2H, t, J=7.35 Hz); 1.66 (8H, m); 1.37 (8H, m); 1.29 (18H, m); 0.96 (12H, t, J=7.38); 0.87 (3H, m).
제조예 1 및 2와 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
테트라부틸암모늄 카프로에이트
테트라부틸암모늄 도데카노에이트
테트라부틸암모늄 트리데카노에이트
테트라부틸암모늄 미리스테이트
테트라부틸암모늄 스테아레이트
실시예 1: {μ-(1,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(카 프로아토 - 0 ) 플래티눔 ( II )]} 테트라니트레이트
Figure 112008043931675-pct00006
MilliQ H2O(2 mL)에 담긴 카프로산의 분산액(0.16 mL, 1.277 mmoles)을 H2O에 담긴 테트라부틸암모늄 히드록시드의 0.4 M 용액(2.89 mL, 1.156 mmoles)에 교반 하에 점적하였다. 결과물인 용액을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 방치하고 추가적인 처리 없이 사용하였다.
반응은 광이 차단된 상태로 질소 대기 하에서 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(12 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터(double microfiber filter) 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(5 mL)에 담긴 테트라부틸암모늄 카프로에이트(0.414 g, 1.158 mmoles) 용액에 점적하였다; 결과물인 용액을 실온에서 밤새 교반 하에 방치하였다. 상기 용액을 감압 하에 건조상태까지 증발시키고(35℃) 절대 EtOH(2 mL)로 처리하여 응고시켰다. 상기 고형물을 Et2O(8 mL)에 현탁시키고 교반 하에 밤새 방치한 후, 회수하여 CH2Cl2(6 mL)에 현탁시키고 상기 혼합물을 교반 하에 밤새 방치하였다. 뷰흐너(buchner) 필터 상에서 고형물을 회수하고 CH2Cl2로 세척하고 40℃에서 진공 하에 건조시켜 0.055 g(24% 수율)의 백색 분말을 수득하였다.
원소 분석
 계산값(calculated) C 26.09% H 5.89% N 14.04% Pt 32.59%
관찰값(found) C 24.88% H 5.73% N 13.24% Pt 31.58%
MS: 1159.1 , [MH+C3F7COOH-4HNO3]+
1H NMR (D2O): δ (3.31 (4H, s); 3.03 (4H, t, J=7.68 Hz); 2.62 (4H, m); 2.26 (4H, t, J=7.53); 1.67 (8H, m); 1.52 (4H, m); 1.39 (8H, m); 1.26 (8H, m); 0.86 (6H, t, J=7.03).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(l,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라니트레이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라니트레이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라니트레이트
실시예 2: {μ-(l,8, ll ,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(카 프릴라토 - 0 ) 플래티눔 ( II )]} 테트라니트레이트
Figure 112008043931675-pct00007
반응은 광이 차단된 상태에서 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(18 mL)에 담긴 제조예 1의 테트라부틸암모늄 카프릴레이트(0.462 g, 1.198 mmoles) 용액에 점적하였다; 결과물인 현탁액을 실온에서 23시간 동안 교반 하에 방치하였다. 현탁액 내의 점착성 물질(sticky material)을 제거하고 여과액을 감압 하에 35℃에서 소량으로 농축시켰다. 침전된 고형물을 회수하고 35℃에서에서 감압 하에 건조시키고 CHCl3(5 mL)에 현탁시켰다; 상기 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 방치하고, 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하고 헥산으로 세척하여 0.025 g(10% 수율)의 순수한(clear) 분말을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 28.75% H 6.27% N 13.41% Pt 31.13%
관찰값 C 27.72% H 6.06% N 12.79% Pt 29.631%
MS: 1215.2, [MH+C3F7COOH-4HNO3]+
1H NMR (D2O): δ (3.24 (4H, s); 2.99 (4H, m); 2.62 (4H, t, J-7.64 Hz); 2.26 (4H, t, J=7.53); 1.66 (8H, m); 1.52 (4H, m); 1.39 (8H, m); 1.27 (16H, m); 0.87 (6H, t, J=6.82).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(l,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프릴라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라니트레이트
{μ-(l,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(카프릴라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라니트레이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(카프릴라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라니트레이트
실시예 3: {μ-(l,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(도 데카노아토 - 0 ) 플래티눔 ( II )]} 테트라도데카노에이트
Figure 112008043931675-pct00008
반응은 광이 차단된 상태에서, 질소 대기 하에서 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(10 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 4 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(6 mL)에 담긴 제조예 2의 테트라부틸암모늄 도데카노에이트(0.511 g, 1.158 mmoles) 용액에 점적하였다; 결과물인 용액을 실온에서 밤새 교반 하에 방치하였다. 분리된 점착성 물질을 회수하고 아세톤(4 mL)에 현탁시켰다; 상기 현탁액을 교반 하에 2시간 동안 방치하고 결과물인 고체를 뷰흐너 필터 상에서 회수하고 40℃에서 감압 하에 건조시켜 0.145 g(39% 수율)의 순수한 분말을 수득하였다.
MS: 1327.3, [MH+C3F7COOH-4C11H23COOH]+
1H NMR (CDCl3/CD3OD 75/1): δ 8.47 (2H, s); 2.76 (4H, s); 2.60 (4H, t, J=6.71 Hz); 2.51 (4H, m); 2.16 (8H, t, J=7.60); 2.06 (4H, t, J=7.72); 1.44 (22H, m); 1.17 (102H, m); 0.79 (18H, t, J=6.67).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(도데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라도데카노에이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(도데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라도데카노에이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(도데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라도데카노에이트.
실시예 4: {μ-(l,8,11, l8 - 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(트 리데카노아토 - 0 ) 플래티눔 ( II )]} 테트라트리데카노에이트
Figure 112008043931675-pct00009
MilliQ H2O(20 mL)에 담긴 트리데칸산의 현탁액(0.278 g, 1.277 mmoles)에 H2O에 담긴 테트라부틸암모늄 히드록시드의 0.4 M 용액(2.89 mL, 1.156 mmoles)을 교반 하에 점적하였다. 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 방치하고, 여과에 의해 고형물을 제거하고, 그 후, 여과액을 추가적인 처리 없이 사용하 였다.
반응은 광이 차단된 상태로 질소 대기 하에서 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(23 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 상기에서 제조된 테트라부틸암모늄 트리데카노에이트 용액에 점적하였다; 결과물인 용액을 실온에서 밤새 교반 하에 방치하였다. 분리된 점착성 물질을 회수하고, H2O로 세척하고, 30℃에서 진공 하에 건조시키고 헥산(12 mL)에 현탁시켰다; 상기 혼합물을 교반 하에 밤새 방치하고, 결과물인 고형물을 뷰흐너 필터 상에서 회수하고 헥산으로 세척하고 30℃에서 진공 하에 건조시켜 0.098 g(25% 수율)의 순수한 분말을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 55.28% H 9.99% N 5.61% Pt 19.52%
관찰값 C 54.42% H 9.82% N 5.45% Pt 19.06%
MS: 1355.3, [MH+C3F7COOH-4C12H25COOH]+
1H NMR (CD3OD): δ 2.89 (4H, s); 2.73 (4H, t, J=7.59 Hz); 2.61 (4H, t, J=7.70); 2.19 (12H, m); 1.60 (2OH, m); 1.41 (8H, m); 1.29 (108H, m); 0.90 (18H, t, J=6.83).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(트리데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라트리데카노에이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(트리데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라트리데카노에이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(트리데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라트리데카노에이트
실시예 5: {μ-(l,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(미 리스타토 - 0 ) 플래티눔 (II)]} 테트라미리스테이트
Figure 112008043931675-pct00010
방법 A
MilliQ H2O(18 mL)에 담긴 미리스트산의 현탁액(0.53 g, 2.32 mmoles)에 H2O에 담긴 테트라부틸암모늄 히드록시드의 0.4 M 용액(2.9 mL, 1.16 mmoles)을 교반 하에 점적하였다. 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 방치하였다; 여과에 의해 고형물을 제거하고 그 후 여과액을 추가적인 처리 없이 사용하였다.
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(18 mL)에 담긴 테트라부틸암모늄 미리스테이트(1.16 mmoles) 용액에 점적하였다; 결과물인 현탁액을 실온에서 23시간 동안 교반 하에 방치하고, 고형물을 회수하여 H2O(20 mL)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 방치하고, 고형물을 회수하고 H2O로 세척하고 CHCl3(15 mL)와 H2O(15 mL) 간에 분배시켰다. 상기 이상 시스템(diphasic system)을 교반 하에 1시간 30분 동안 방치하고; 유기상을 수성상으로부터 분리하고 감압 하에 건조상태까지 증발시켰다(35℃). 점착성 잔류물을 헥산(40 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 교반 하에 22시간 동안 방치시켰다. 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하고 헥산으로 세척하여 0.082 g(20% 수율)의 갈색 분말을 수득하였다.
방법 B
단계 a) 테트라부틸암모늄 미리스테이트
Figure 112008043931675-pct00011
MilliQ H2O(50 mL)에 담긴 미리스트산의 분산액(1.370 g, 6 mmoles)에 H2O에 담긴 테트라부틸암모늄 히드록시드의 0.4 M 용액(10 mL, 4 mmoles)을 교반 하에 점적하였다. 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 방치하였다; 고형물을 여과에 의해 제거하고 톨루엔을 이용하여 감압 하에 건조상태까지 증발시켜 잔류물을 건조시켰다. 진공 하에 35℃에서 건조시킨 후에, 1.612 g (86% 수율)의 갈색 오일을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 3.48 (8H, m); 2.29 (2H, t, J=7.7 Hz); 1.65 (8H, m); 1.45 (8H5 m); 1.3 (22H, m); 1.01 (12H, t, J=7.5); 0.88 (3H, t, J=6.6).
단계 b) {μ-(l,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노( 미리스타토 - 0 ) 플래티눔 ( ll )]} 테트라미리스테이트
Figure 112008043931675-pct00012
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(18 mL)에 담긴 테트라부틸암모늄 미리스테이트(1.16 mmoles) 용액에 점적하였다; 결과물인 현탁액을 24시간 동안 교반 하에 방치하고, 고형물을 회수하고 H2O로 세척하고 CHCl3(15 mL)와 H2O(15 mL) 간에 분배시켰다. 상기 이상 시스템을 교반 하에 1시간 30분 동안 방치하고; 유기상을 수성상으로부터 분리하고 감압 하에 건조상태까지 증발시켰다(35℃). 점착성 잔류물을 Et2O에 의한 처리로 응고시키고 35℃에서 감압 하에 증발시켰다. 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하고 감압 하에 35℃에서 건조시켜 0.278 g(68% 수율)의 순수한 분말을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 56.51% H 10.16% N 5.38% Pt 18.73%
관찰값 C 58.91% H 10.38% N 4.25% Pt 16.12%
MS: 1383.4, [MH+C3F7COOH-4C13H27COOH]+
1H NMR (CDCl3/CD3OD 75/1): δ 2.80 (4H, s); 2.63 (4H, t, J=6.24 Hz); 2.56 (4H, t, J=6.38); 2.15 (8H, t, J=7.54); 2.08 (4H, t, J=7.60); 1.50 (18H, m); 1.20 (130H, m); 0.82 (18H, t, J=6.05).
195Pt NMR (CDCl3): δ -2095.81.
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(미리스타토-O) 플래티눔(II)]} 테트라미리스테이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(미리스타토-O) 플래티눔(II)]} 테트라미리스테이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(미리스타토-O) 플래티눔(II)]} 테트라미리스테이트.
실시예 6: {μ-(l,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(스 테아라토 - 0 ) 플래티눔 ( II )]} 테트라스테아레이트
Figure 112008043931675-pct00013
MilliQ H2O(18 mL)에 담긴 스테아르산의 현탁액(0.7 g, 2.461 mmoles)에 H2O에 담긴 테트라부틸암모늄 히드록시드의 0.4 M 용액(2.9 mL, 1.16 mmoles)을 교반 하에 점적하였다. 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 방치하였다; 여과에 의해 고형물을 제거하고 그 후 여과액을 추가적인 처리 없이 사용하였다.
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(18 mL)에 담긴 테트라부틸암모늄 스테아레이트(1.16 mmoles) 용액에 점적하고 결과물인 현탁액을 실온에서 23시간 동안 교반 하에 방치하였다. 고형물을 회수하여 H2O(20 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 방치하였다. 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하여 H2O로 세척하고 진공 하에 35℃에서 건조시켜 0.349 g(75% 수율)의 순수한 분말을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 60.56% H 10.75% N 4.63% Pt 16.125%
관찰값 C 60.15% H 10.68% N 4.20% Pt 14.86%
MS: 1495.4, [MH+C3F7COOH-4C17H35COOH]+
1H NMR (CDCl3): δ 6.25 (4H, s); 4.46 (12H, s); 2.93 (4H, s); 2.71 (8H, m); 2.22 (8H, t, J=7.65 Hz); 2.15 (4H, t, J=7.79); 1.53 (2OH, m); 1.28 (176H, m); 0.90 (18H, t, J=6.81).
195Pt NMR (CDCl3): δ -2096.19.
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(스테아라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라스테아레이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(스테아라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라스테아레이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(스테아라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라스테아레이트.
실시예 7: {μ-(l,8, ll ,18- 테트라아자옥타데칸 N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(데 카노아토 -0) 플래티눔 (II)]} 테트라데카노에이트
Figure 112008043931675-pct00014
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.0655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비 스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(30 mL)에 담긴 소디움 데카노에이트(0.225 g, 1.158 mmoles) 용액에 점적하였다; 결과물인 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반 하에 방치하였다. 용매의 제거 후에, 점착성 물질을 CHCl3(23 mL)와 H2O(20 mL) 간에 분배시키고, 상기 이상 시스템에서 용해되지 않은 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고 감압 하에 건조상태까지 증발시켰다(35℃); 점착성 잔류물을 Et20에 현탁시켜 응고시키고, 감압 하에 증발시켰다(35℃). 결과물인 고형물을 회수하고 감압 하에 35℃에서 건조시켜 0.064 g(19% 수율)의 갈색 분말을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 50.90% H 9.35% N 6.42%
관찰값 C 48.88% H 9.66% N 6.61%
MS: 1171.4 [MH+CF3COOH-4C9H19COOH]+
1H NMR (CDCl3): δ 6.25 (4H, s); 4.45 (12H, s); 2.90 (4H, s); 2.70 (8H, m); 2.15 (12H, m); 1.54 (20H, m); 1.26 (8OH, m); 0.87 (18H, m).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라데카노에이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라데카노에이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(데카노아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라데카노에이트.
실시예 8: {μ-(l,8, ll ,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(16- 히드록시팔미타토 - 0 ) 플래티눔 (II)] } 테트라(16- 히드록시팔미테이트 )
Figure 112008043931675-pct00015
MilliQ H2O(18 mL)에 담긴 16-히드록시팔미트산의 현탁액(0.645 g, 2.3 mmoles)에 H2O에 담긴 테트라부틸암모늄 히드록시드의 0.4 M 용액(2.9 mL, 1.16 mmoles)을 교반 하에 점적하였다. 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 방치하였다; 여과에 의해 고형물을 제거하고 그 후 여과액을 추가적인 처리 없이 사용하였다.
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.072 g, 0.424 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,ll,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜 스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 교반 하에 H2O(18 mL)에 담긴 테트라부틸암모늄 16-히드록시팔미테이트(1.16 mmoles) 용액에 점적하였다; 결과물인 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 방치하고, 침전된 고형물을 회수하여 H2O로 세척하고 진공 하에 35℃에서 건조시켰다. 상기 고형물의 Et20 현탁액(30 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후, 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하여 Et2O로 세척하여 0.428 g(95% 수율)의 표제 생성물(title product)을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 56.29% H 10.05% N 4.77% Pt 16.62%
관찰값 C 55.53% H 9.97% N 4.33% Pt 15.14%
MS: 1471.4, [MH+C3F7COOH-4HOC15H30COOH]+
1H NMR (CD3OD): δ 3.54 (12H, t); 2.89 (4H, s); 2.73 (4H, m); 2.61 (4H, m); 2.20 (12H, m); 1.60 (30H, m); 1.40 (6H, m); 1.35 (136H, m).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(16-히드록시팔미타토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(16-히드록시팔미테이트)
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(16-히드록시팔미타토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(16-히드록시팔미테이트)
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(16-히드록시팔미타토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(16-히드록시팔미테이트).
실시예 9: {μ-(1,7,12,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(부 티라토 - O ) 플래티눔 ( II )]} 테트라부티레이트
Figure 112008043931675-pct00016
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,7,l2,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 48시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액에 소디움 부티레이트(0.127 g, 1.154 mmole)를 첨가하고 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 방치하였다. 용매를 35℃에서 감압 하에 증발시키고 고형 잔류물을 진공 하에 35℃에서 건조시켰다. 상기 고형물을 i-PrOH(20 mL)에 현탁시키고 상기 현탁액을 교반 하에 실온에서 1시간 동안 방치시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 상기 여과액을 실온에서 진공 하에(35℃) 증발시켰다. 뷰흐너 필터 상에서 고형 잔류물을 회수하고 Et2O로 세척하고 진공 하에 35℃에서 건조시켜 0.149 g(62% 수율)의 표제 생성물을 백색 분말로 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 36.77% H 7.31% N 9.03% Pt 31.43%
관찰값 C 33.59% H 6.69% N 9.18% Pt 31.78%
MS: 1103.0, [MH+C3F7COOH-4C3H7COOH]+
1H NMR (D2O): δ 3.04 (8H, m); 2.63 (4H, t, J=7.5 Hz); 2.24 (4H, t, J=7.3); 2.16 (8H, t, J=7.3); 1.72 (12H, m); 1.56 (12H, m); 1.43 (4H, m); 0.88 (18H, m).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라부티레이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라부티레이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라부티레이트.
실시예 10: {μ-(l,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노( 카프릴라토 - 0 ) 플래티눔 (II)]} 테트라카프릴레이트
Figure 112008043931675-pct00017
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.655 g, 0.386 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,l1,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 48시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 MeOH(19 mL)에 담긴 소디움 카프릴레이트(0.192 g, 1.155 mmole)에 교반 하에 점적하였다; 결과물인 용액을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 방치하였다. 상기 여과액을 감압 하에 절반 용량(35℃)까지 농축시키고 분리된 오일을 CHCl3(18 mL)의 첨가에 의해 용해시켰다. 실온에서 10분간 교반한 후, 유기상을 수성상으로 부터 분리하고 감압 하에 건조상태까지 증발시켰다(35℃). Et2O의 첨가에 의해 오일성 잔류물을 응고시키고 감압 하에 증발시켰다(35℃). 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하고 진공 하에 35℃에서 건조시켜 0.217 g(71% 수율)의 표제 생성물을 백색 분말로 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 47.19% H 8.82% N 7.10% Pt 24.72%
관찰값 C 46.89% H 8.70% N 7.03% Pt 24.25%
MS: 1215.1, [MH+C3F7COOH-4C7H15COOH]+
1H NMR (CDCl3): δ 6.20 (4H, s); 4.40 (12H, s); 2.93 (4H, s); 2.73 (8H, m); 2.21 (8H, t, J=7.5 Hz); 2.15 (4H, t, J=7.5); 1.54 (2OH, m); 1.30 (56H, m); 0.90 (18H, m).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프릴라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라카프릴레이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(카프릴라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라카프릴레이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(카프릴라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라카프릴레이트.
실시예 11: {μ-(1,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노( 카프로아토 - O ) 플래티눔( II )]} 테트라카프레이트
Figure 112008043931675-pct00018
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. H2O(5 mL)에 담긴 소디움 카프레이트(0.441 g, 0.368 mmoles) 용액을 H2O(25 mL)에 담긴 실시예 1의 {μ-(l,8,l1,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프로아토)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.441 g, 0.368 mmoles) 용액에 교반 하에 점적하였다; 결과물인 혼합물을 실온에서 교반 하에 15분 동안 방치하였다. 상기 혼합물로부터 분리된 겔 물질(gelly material)을 CHCl3(25 mL)의 첨가에 의해 용해시켰다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 유기상을 수성상으로부터 분리하고 감압 하에 35℃에서 건조상태까지 증발시켰다. Et2O에 의한 처리에 의해 오일성 잔류물을 응고시키고 감압 하에 35℃에서 증발시켰다. 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하고 진공 하에 35℃에서 건조시켜 0.387 g(64% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 48.51% H 9.01% N 6.86% Pt 23.88%
관찰값 C 48.09% H 8.99% N 6.62% Pt 23.31%
MS: 1159.0, [MH+C3F7COOH-4C9H19COOH]+
1H NMR (CD3OD): δ 2.88 (4H, s); 2.73 (4H, t); 2.61 (4H, m); 2.19 (12H, m); 1.6 (18H, m); 1.41 (8H, m); 1.3 (58H, m); 0.9 (18H, m).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라카프레이트
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라카프레이트
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(카프로아토-O) 플래티눔(II)]} 테트라카프레이트.
실시예 12: {μ-(l,8,11,8- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노(피 발라토 -0) 플래티눔 ( II )]} 테트라( 도데실술페이트 )
Figure 112008043931675-pct00019
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.072 g, 0.424 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,l1,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비 스[트랜 스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하고, 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 상기 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 MeOH(19 mL)에 담긴 소디움 피발레이트 히드레이트(0.144 g, 1.16 mmole)에 교반 하에 점적하였다; 결과물인 용액을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 방치하고, 감압 하에 절반 용량(35℃)까지 농축시키고 교반 하에 점적에 의해 H2O(15 mL)에 담긴 소디움 도데실술페이트 용액(0.222 g, 0.77 mmole)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 뷰흐너 필터 상에서 고형물을 회수하고 진공 하에 35℃에서 건조시켜 0.262 g(68% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 43.62% H 8.44% N 5.65% Pt 19.68% S 6.47%
관찰값 C 43.48% H 8.27% N 5.77% Pt 19.69% S 6.03%
MS: 1131.1, [MH+C3F7COOH-4C12H25OSO3H]+
1H NMR (CD3OD): δ 4.17 (12H, bs); 4.00 (8H, t, J = 6.77 Hz); 3.19 (4H, s); 2.97 (4H, m); 2.65 (4H, m); 1.67 (16H, m); 1.52- 1.24 (8OH, m); 1.10 ( 18H, s); 0.90 (12H, t, J = 7.14).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(피발라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(피발라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(피발라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트).
실시예 13: {μ-(l,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노( 카프로나토 - 0 ) 플래티눔 (II)]} 테트라( 도데실술페이트 )
Figure 112008043931675-pct00020
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.072 g, 0.424 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,l1,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜 스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하고, 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 상기 여과액과 합쳤다. 상기 여과액을 MeOH(19 mL)에 담긴 소디움 카프로네이트(0.16 g, 1.158 mmole) 용액에 교반 하에 점적하였다; 결과물인 용액을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 방치 하고, 감압 하에 절반 용량(35℃)까지 농축시키고 H2O(15 mL)에 담긴 소디움 도데실술페이트 용액(0.222 g, 0.77 mmole)을 교반 하에 점적하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 침전된 고형물을 뷰흐너 필터 상에서 회수하고 수 밀리리터의 물로 세척하고 진공 하에 35℃에서 건조시켜 0.301 g(78% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 44.21% H 8.52% N 5.57% Pt 19.40% S 6.38%
관찰값 C 43.53% H 8.42% N 5.45% Pt 19.02% S 6.80%
1H NMR (CD3OD): δ 4.17 (12H, bs); 4.00 (8H, t, J = 6.58 Hz); 3.20 (4H, s); 2.98 (4H, t, J = 7.5); 2.65 (4H, m); 2.18 (4H, t, J = 8.24); 1.76-1.21 (108H, m); 0.90 (18H, m).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(카프로나토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(카프로나토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(카프로나토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트).
실시예 14: {μ-(l,8,11,18- 테트라아자옥타데칸 - N 1 , N 18 ) 비스 [ 트랜스 -디아미노( 부티라토 - 0 ) 플래티눔 (II)]} 테트라( 도데실술페이트 )
Figure 112008043931675-pct00021
반응은 광이 차단된 상태로 MilliQ H2O로 수행하였다. AgNO3(0.072 g, 0.424 mmoles)를 H2O(18 mL)에 담긴 {μ-(l,8,l1,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(디클로로)플래티눔(II)]} 테트라니트레이트(0.2 g, 0.193 mmoles) 용액에 첨가하고 결과물인 현탁액을 실온에서 교반 하에 24시간 동안 방치하였다. 이중 미세섬유 필터 상에서 상기 혼합물을 2회 여과하여 고형물을 제거하였다; 상기 필터를 1 mL의 H2O로 세척하고 그 세척된 액을 상기 여과액과 합쳤다. 상기 여과액에 소디움 부티레이트(0.127 g, 1.154 mmole)를 첨가하고 결과물인 용액을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 방치하고, H2O(10 mL)에 담긴 소디움 도데실술페이트 용액(0.222 g, 0.77 mmole)을 교반 하에 점적하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 침전된 고형물을 뷰흐너 필터 상에서 회수하고 수 밀리리터의 물로 세척하고 진공 하에 35℃에서 건조시켜 0.28 g(74% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
원소 분석
 계산값 C 43.02% H 8.35% N 5.73% Pt 19.96% S 6.56%
관찰값 C 42.72% H 8.46% N 5.62% Pt 19.66% S 6.69%
MS: 1103.0, [MH+C3F7COOH-4C12H25OSO3H]+
1H NMR (CD3OD): δ 4.17 (12H, bs); 4.01 (8H, t, J = 6.58 Hz); 3.37 (4H, s); 3.10 (4H, t, J = 6.95); 2.66 (4H, m); 2.17 (4H, t, J = 7.68); 1.80-1.22 (10OH, m); 0.90 (18H, m).
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
{μ-(1,7,12,18-테트라아자옥타데칸-N 1,N 18)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(1,5,10,14-테트라아자테트라데칸-N 1,N 14)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트)
{μ-(l,5,10-트리아자데칸-N 1,N 10)비스[트랜스-디아미노(부티라토-O) 플래티눔(II)]} 테트라(도데실술페이트).
실시예 15:본 발명의 화합물의 약리학적 평가
쥐 백혈병 L1210, 인간 난소암 A2780, 또는 각각에 대한 시스플라틴 내성 서브-세포주 L1210/CDDP 및 A2780/CDDP를 포함한 다양한 종양 세포주에 대한 세포독성 효과에 대해 본 발명의 대표적인 화합물들을 테스트하였다. 본 발명의 대표적인 화합물들은 세포독성 효과를 보였고 시스플라틴의 사용을 제한하는 내성 메카니 즘을 극복할 수 있었다.
또한, 본 발명의 대표적인 화합물을 인간 종양 세포주, 예를 들면, A2780 (인간 난소), A2780/CDDP(시스플라틴에 대해 내성인 인간 난소) 또는 LoVo(인간 결장)가 면역억제된 누드 마우스에 피하로 접종되는 것인 인 비보 테스트로 테스트하였다. 본 발명의 화합물들을 3회의 치료 사이클 동안, 종양의 접종 후 4일 또는 7일 간격으로 정맥내로 투여하였다. 이 실험 모델에서, 본 발명의 화합물들은 내약 용량(tolerated dose)에서 높은 항종양 효과를 보였다.

Claims (12)

  1. 하기 식 (I)을 가지며:
    Figure 712014000837362-pct00022
    상기에서:
    R은 (C3-C7)알킬이고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 5 또는 6의 정수이며;
    p는 1 또는 2이고;
    A는 -B-(CH2)r-B-이고, 상기에서 r 및 z는 2 내지 4의 정수이며, B는 R1 및 R2는 수소인 것인 -NR1- 또는 -N(R2)2 + l/pQ-p이며;
    Q-p는 클로리드, 브로미드, 요오디드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트 및 퍼클로레이트(perchlorate), R3는 상호 간에 독립적으로, R과 동일한 의미를 갖는 것인 R3COO-, 및 R4는 (C2-C14)알킬인 것인 R4-O-SO3 -로부터 선택되는 음이온이고,
    Q-p가 클로리드, 브로미드, 요오디드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트 및 퍼클로레이트로부터 선택되는 경우, R은 (C3-C4)알킬이 아닌 것인 화합물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, R이 결합된 카르복실레이트기는 부티르산, 발레르산(펜탄산), 카프로산(헥산산), 에난트산(헵탄산), 및 카프릴산(옥탄산)으로부터 선택된 포화 지방산의 잔기인 것인 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2 모이어티(moiety)가 H2N-(CH2)6-NH2 +-(CH2)2-NH2 +-(CH2)6-NH2 또는 H2N-(CH2)5-NH2 +-(CH2)4-NH2 +-(CH2)5-NH2인 것인 화합물.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 Q-p는 n-헥실 술페이트, 2-에틸헥실술페이트, n-옥틸술페이트, n-데실술페이트 및 n-도데실술페이트로부터 선택된 R4OSO3 -기인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R4-O-SO3 -는 n-도데실술페이트인 것인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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