ES2383432T3 - Complejos de bisplatino con actividad antitumoral - Google Patents

Complejos de bisplatino con actividad antitumoral Download PDF

Info

Publication number
ES2383432T3
ES2383432T3 ES06829802T ES06829802T ES2383432T3 ES 2383432 T3 ES2383432 T3 ES 2383432T3 ES 06829802 T ES06829802 T ES 06829802T ES 06829802 T ES06829802 T ES 06829802T ES 2383432 T3 ES2383432 T3 ES 2383432T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
platinum
bis
diamino
trans
tetranitrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06829802T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2383432T9 (es
Inventor
Alberto Bernareggi
Mario Grugni
Giulio Mariotti
Ernesto Menta
Gianluca Pardi
Paolo Pavesi
Gabriella Pezzoni
Paola Nicoli
Sergio De Munari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sede Secondaria Della Cell Therapeutics Inc
Original Assignee
Sede Secondaria Della Cell Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sede Secondaria Della Cell Therapeutics Inc filed Critical Sede Secondaria Della Cell Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2383432T3 publication Critical patent/ES2383432T3/es
Publication of ES2383432T9 publication Critical patent/ES2383432T9/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de: tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}.

Description

Complejos de bisplatino con actividad antitumoral.
La presente invenci6n incluye complejos de platino que tienen actividad antitumoral, un metodo para su preparaci6n, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos, incluyendo la prepaci6n de un medicamento util para el 5 tratamiento de tumores.
Los complejos de platino estan entre los productos quimioterapeuticos mas eficaces para el tratamiento de tumores s6lidos. En particular, el cisplatino [cis-diclorodiaminoplatino(II); COOP] es uno de los agentes antitumorales mas eficaces y que mas se emplea, aunque su administraci6n tiene efectos secundarios graves. Los tumores que pueden tratarse con este medicamento comprenden tumores de testiculo, ovario, vejiga y cabeza/cuello. Oesde su 10 introducci6n en terapia, el cisplatino ha sido el farmaco elegido para la terapia curativa de tumores de celulas germinales y para la prolongaci6n de la terapia de supervivencia en turmores de ovario. El exito del tratamiento con cisplatino es limitado, principalmente debido al hecho de que algunas celulas tumorales se hacen resistentes al farmaco. Ademas, la mayoria de los tumores s6lidos (por ejemplo, tumores de pulm6n, colon-recto y est6mago) no responden al cisplatino ni a otros agentes quimioterapeuticos (E. Wong, C.M. Giandomenico, Current Status of
15 Platinum-Based Antitumor Orugs, Chem. Rev., 1999, 99, 2451-2466).
Para identificar complejos de platino con una toxicidad reducida, con un amplio espectro de actividad antitumoral y que no tengan resistencia cruzada con el cisplatino, se han estudiado una serie de analogos a lo largo de las ultimas decadas. Estos esfuerzos han conducido a complejos de platino de segunda generaci6n que muestran un perfil antitumoral similar al cisplatino en estudios clinicos. Entre estos, el carboplatino, el segundo complejo de platino que
20 ha entrado en el mercado, tiene un espectro de actividad antitumoral similar al cisplatino, pero no tiene su toxicidad. Un complejo de platino de tercera generaci6n introducido recientemente en el campo clinico es el oxaliplatino. Otros complejos en estudio son AMO0473 y satraplatino. No obstante, parece que ninguno de estos analogos soluciona los problemas principales de la terapia con cisplatino, es decir, ninguno de ellos ha ampliado el panel de tumores que respondan al tratamiento, ni ha reducido la aparici6n de resistencia tumoral.
25 Por ultimo, otro problema asociado con los complejos de platino que se emplean en la actualidad en terapia es que despues de la administraci6n intravenosa, estos complejos tienden a unirse de modo irreversible, mediante enlaces covalentes, a proteinas plasmaticas. La cinetica de este proceso depende del tiempo de contacto, y mas del 90% del farmaco se une a las pocas horas de la administraci6n. El elevado nivel de uni6n irreversible a las proteinas plasmaticas puede reducir la eficacia de los compuestos en seres humanos (S.S. Jacobs et al., Clinical Cancer
30 Research, vol. 11, 1669-1674, 2005, y las referencias citadas).
Se describen complejos de platino liposolubles de tipo cisplatino en los documentos US 5.117.022 y US 6.613.799. Los compuestos descritos en el documento US 5.117.022 pueden incorporarse en liposomas, mientras que los complejos descritos en el documento US 6.613.799 tienen una elevada especificidad y selectividad por las celulas tumorales cuando se administran en un medio de contraste, tal como lipiodol.
35 Se describen complejos de bisplatino utiles para el tratamiento de tumores que se caracterizan por la presencia de un ligando de diamino o de poliamino que enlaza entre si a los dos atomos de platino en los documentos US 4.797.393, US 5.107.007, US 6.022.892 y US 6.596.889.
En particular, los documentos US 6.022.892 y US 6.596.889 describen complejos de bisplatino que se caracterizan por la presencia de un ligando de poliamino. Estos compuestos tienen una potente actividad citot6xica hacia lineas
40 tumorales humanas y murinas resistentes al cisplatino, tales como la linea de leucemia murina L1210/COOP y la linea de carcinoma de ovario humano A2780/COOP. Tambien se indica la actividad in vivo en un tumor experimental resistente a cisplatino para estos compuestos.
El documento WO 03/018594A describe formas de profarmaco de complejos de bisplatino con puente de poliamina lineal, en los que la porci6n del puente de poliamina de los compuestos se basa en la espermina o la espermidina, y
45 las aminas centrales del puente de poliamina estan quimicamente unidos a grupos de bloqueo labiles. Se indica que la presencia de grupos de bloqueo minimiza la toxicidad de los complejos de platino tras su administraci6n. Tambien se describen intermedios que portan un resto acetato o acetato sustituido como ligando para las esferas de coordinaci6n de platino y como contrai6n para neutralizar la carga positiva del complejo.
El solicitante de la presente solicitud ha descubierto que, en presencia de plasma humano, los complejos de
50 bisplatino descritos en el documento US 6.022.892 tambien se unen de modo irreversible a proteinas plasmaticas, tal como se explic6 anteriormente. Ademas, se ha descubierto que la fracci6n de farmaco que esta libre en el agua plasmatica y que se une de modo reversible a las proteinas, sufre una degradaci6n rapida y progresiva para producir especies farmacol6gicamente inactivas que se derivan de la retirada del platino del ligando de poliamino. Se considera que estas especies se forman como consecuencia de la inestabilidad quimica de los complejos en el
55 plasma, probablemente debido a su interacci6n con moleculas end6genas que contienen nucle6filos de tiol tales como, por ejemplo, restos cisteina o glutati6n. El elevado nivel de uni6n de los compuestos de platino a las proteinas plasmaticas humanas probablemente estimula esta interacci6n. La rapida degradaci6n en el plasma humano y el alto nivel de uni6n irreversible a las proteinas plasmaticas pueden deteriorar la eficacia de los compuestos en seres
humanos. Por tanto, son necesarios complejos de bisplatino que no presenten estas propiedades desfavorables. Tal como se describe en la presente invenci6n, ahora se ha descubierto, de modo sorprendente, que los complejos de bisplatino que se caracterizan por la presencia de ciertos ligandos de carboxilato en la esfera de coordinaci6n del platino se unen en menor medida a las proteinas plasmaticas que los complejos de bisplatino citados anteriormente,
muestran una mayor estabilidad en el plasma hacia la desplatinaci6n, y son capaces de inhibir el crecimiento tumoral en diversos modelos experimentales. Los compuestos de la invenci6n se seleccionan entre el siguiente grupo:
tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}.
Los compuestos preferidos de la invenci6n son: tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}.
Los metodos para la preparaci6n de los materiales de partida de los complejos de bisplatino se describen en los
documentos US 6.022.892 y US 6.596.889. Las sales de carboxilato requeridas estan disponibles en el mercado (por ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis (MO), EEUU), o pueden prepararse mediante metodos conocidos a partir de los correspondientes acidos carboxilicos.
Cuando se incuban en presencia de plasma humano, los complejos de platino de la presente invenci6n muestran una menor actividad de uni6n y una mejor estabilidad que los complejos de platino descritos en el documento US
6.022.892.
Cuando se administran a seres humanos o a animales que portan tumores tratables con cisplatino o resistentes al cisplatino, a unas dosis que varian de 0,1 mg a 1,2 g por m2 de area corporal, los compuestos de la invenci6n inducen la regresi6n de dichos tumores.
En general, los compuestos de la invenci6n pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos patol6gicos que pueden tratarse con cisplatino, es decir, para el tratamiento de tumores y para aumentar la sensibilidad de tumores a la radioterapia [Oouple et al., Cis-platin Current Status and Oevelopments, y A.W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Oouple et al., Platinum Metals Res., 29, 118 (1985)] y para el tratamiento de parasitosis, tales como tripanosomiasis africana [Farrell et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)]. Por tanto, la presente invenci6n tambien comprende un metodo para el tratamiento de un tumor en un individuo que lo necesite, que comprende administrar al individuo un compuesto de la invenci6n en una cantidad eficaz para tratar el tumor. Tal como se emplea en la presente, el termino "tratamiento" puede incluir uno o mas de los siguientes: la detenci6n del crecimiento tumoral, la destrucci6n de las celulas tumorales, la prevenci6n de celulas tumorales, o la prolongaci6n de la supervivencia.
Otra realizaci6n de la invenci6n consiste en composiciones farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invenci6n mezclado con vehiculos y excipientes
convencionales.
La dosis eficaz de los compuestos de la invenci6n puede ser determinada por el medico experto segun metodos convencionales. La relaci6n entre las dosificaciones utilizadas para animales de diversas especies y dimensiones, y para seres humanos (calculadas como mg/m2 de area corporal) se describe en Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Oog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N.4, 219-244 (1986). Sin embargo, el paciente habitualmente recibira unas dosis de complejo que varian de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, con un regimen de dosificaci6n que varia segun una serie de factores muy conocidos por el medico experto.
El regimen de tratamiento puede ajustarse de forma adecuada, tal como es conocido.
Por tanto, otra realizaci6n de la presente invenci6n consiste en composiciones farmaceuticas que contienen al menos un compuesto de la invenci6n en combinaci6n con un complejo de platino que tiene actividad antitumoral.
Otra realizaci6n de la presente invenci6n consiste en el uso de los compuestos de la invenci6n para la preparaci6n de medicamentos para el tratamiento de mamiferos afectados por tumores tratables con cisplatino o resistentes al cisplatino.
La invenci6n se ilustra mas a fondo en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Preparacion 1: Capri/ato de tetrabuti/amonio
A una dispersi6n de acido caprilico (acido n-octanoico) (1 ml, 6,184 mmoles) en H2O (20 ml) se le anadi6 una disoluci6n 0,4 M de hidr6xido de tetrabutilamonio en H2O (15,3 ml, 6,12 mmoles) gota a gota y con agitaci6n. La disoluci6n resultante se dej6 en agitaci6n a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues el disolvente se retir6 mediante evaporaci6n a presi6n reducida utilizando tolueno para eliminar el agua. El residuo se sec6 al vacio a 35 °C para producir 2,416 g (rendimiento >99%) de un aceite transparente.
RMN de 1H (OMSO-d6): δ 3,18 (8H, t, J = 8,34 Hz), 1,73 (2H, t, J = 7,39), 1,58 (8H, m), 1,32 (10H, m), 1,22 (8H, m), 0,94 (12H, t, J = 7,32), 0,86 (3H, t, J = 6,87).
Preparacion 2: Dodecanoato de tetrabuti/amonio
Una disoluci6n 0,4 M de hidr6xido de tetrabutilamonio en H2O (1 ml, 0,4 mmoles) se anadi6 gota a gota y con agitaci6n a una suspensi6n de acido dodecanoico (0,12 g, 0,6 mmoles) en MilliQ H2O (12 ml). La suspensi6n resultante se dej6 en agitaci6n a temperatura ambiente durante 1 hora; el s6lido se retir6 mediante filtraci6n y el filtrado despues se evapor6 hasta la sequedad a presi6n reducida, utilizando EtOH para eliminar el agua. Se obtuvieron 0,17 g (rendimiento del 96%) de un aceite amarillo.
RMN de 1H (O2O): δ 3,20 (8H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,35 Hz), 1,66 (8H, m), 1,37 (8H, m), 1,29 (18H, m), 0,96 (12H, t, J = 7,38), 0,87 (3H, m).
Con metodos similares a las preparaciones 1 y 2 se prepara el siguiente compuesto: caproato de tetrabutilamonio.
Ejemplo�1: Tetranitrato�de�{µ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}
Una dispersi6n de acido caproico (0,16 ml, 1,277 mmoles) en MilliQ H2O.
Analisis elemental: Calculado: C, 28,75%; H, 6,27%; N, 13,41%; Pt, 31,13%. Encontrado: C, 27,75%; H, 6,06%; N, 12,79%; Pt, 29,631%. MS: 1215,2, [MHfCH3F7COOH-4HNO3]f
RMN de 1H (O2O): δ 3,24 (4H, s), 2,99 (4H, m), 2,62 (4H, t, J = 7,64 Hz), 2,26 (4H, t, J = 7,53), 1,66 (8H, m), 1,52 (4H, m), 1,39 (8H, m), 1,27 (16H, m), 0,87 (6H, t, J = 6,82). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar: tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}.
Ejemplo�3: Tetrabutirato�de�{µ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}
Las reacciones se realizaron ocultas a la luz y en MilliQ H2O. Una disoluci6n de tetranitrato de {μ-(1,7,12,18tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(dicloro)platino(II)]} (0,2 g, 0,193 mmoles) en H2O (18 ml) se anadi6 con AgNO3 (0,0655 g, 0,386 mmol) y la suspensi6n resultante se mantuvo en agitaci6n a temperatura ambiente durante 48 horas. El s6lido se lav6 filtrando la mezcla dos veces en un filtro de microfibras doble; el filtro se lav6 con 1 ml de H2O que se habia reunido con el filtrado. Al filtrado se el anadi6 butirato de sodio (0,127 g, 1,154 mmol) y la disoluci6n se mantuvo en agitaci6n a temperatura ambiente durante 24 hr. El disolvente se evapor6 a 35 °C a presi6n reducida y el residuo s6lido se sec6 al vacio a 35 °C. El s6lido entonces se suspendi6 en i-PrOH (20 ml) y la suspensi6n se mantuvo en agitaci6n a temperatura ambiente durante 1 hr. El material insoluble se retir6 mediante filtraci6n y el filtrado se evapor6 al vacio (35 °C) a temperatura ambiente. El residuo s6lido se recogi6 sobre un filtro Buchner, se lav6 con EtO2 y se sec6 al vacio a 35 °C para producir 0,149 g (rendimiento del 62%) del producto del titulo como un s6lido blanco.
Analisis elemental: Calculado: C, 36,77%; H, 7,31%; N, 9,03%; Pt, 31,43%. Encontrado: C, 33,59%; H, 6,69%; N, 9,18%; Pt, 31,78%.
MS: 1103,0, [MHfCH3F7COOH-4C3H7COOH]f
RMN de 1H (O2O): δ 3,04 (8H, m), 2,63 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,24 (4H, t, J = 7,3), 2,16 (8H, t, J = 7,3), 1,72 (12H, m), 1,56 (12H, m), 1,43 (4H, m), 0,88 (18H, m).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar:
tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]};
tetrabutirato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]};
tetrabutirato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}.
Ejemplo�14:�Evaluaci6n�farmacol6gica�de�los�compuestos�de�la invenci6n
Se ensayaron compuestos representativos de la invenci6n para observar su efecto citot6xico in vitro sobre diversas lineas celulares tumorales, entre ellas la leucemia murina L1210, el carcinoma de ovario humano A2780, o las respectivas sublineas resistentes al cisplatino L1210/COOP y A2780/COOP. Los compuestos representativos de la invenci6n mostraron efectos citot6xicos y seran capaces de superar los mecanismos de resistencia que limitan el uso del cisplatino.
Ademas, los compuestos representativos de la invenci6n se ensayaron en ensayos in vivo, en los que lineas celulares tumorales humanas, por ejemplo, A2780 (ovario humano), A2780/COOP (ovario humano resistente al cisplatino), o LoVo (colon humano), se inocularon por via subcutanea en ratones atimicos inmunosuprimidos. Los compuestos se administraron por via intravenosa cada cuatro dias o cada siete dias despues de la inoculaci6n del tumor, durante tres ciclos de tratamiento. En estos modelos experimentales, los compuestos de la invenci6n muestran un elevado efecto antitumoral a dosis toleradas.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto seleccionado de: tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]};
    5 tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]};
    10 tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}; tetrabutirato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}.
    15 2.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, que es tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans
    diamino(caproato-O)platino(II)]}. 3.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, que es tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[transdiamino(caprilato-O)platino(II)]}.
  2. 4.- Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, que es tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan
    20 N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}. 5.-Composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de las reivindicaciones 1-4 mezclado con vehiculos o excipientes adecuados.
  3. 6.-El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 para la preparaci6n de medicamentos con actividad antitumoral.
    25 7.-Un compuesto segun las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de un tumor en un individuo que lo necesite.
ES06829802T 2005-12-22 2006-12-21 Complejos de bisplatino con actividad antitumoral Active ES2383432T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20052449 2005-12-22
IT002449A ITMI20052449A1 (it) 2005-12-22 2005-12-22 Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale
PCT/EP2006/012366 WO2007071415A1 (en) 2005-12-22 2006-12-21 Bis-platinum complexes with antitumor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2383432T3 true ES2383432T3 (es) 2012-06-21
ES2383432T9 ES2383432T9 (es) 2012-11-06

Family

ID=37907243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06829802T Active ES2383432T3 (es) 2005-12-22 2006-12-21 Complejos de bisplatino con actividad antitumoral

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8426625B2 (es)
EP (1) EP1968991B9 (es)
JP (1) JP5436862B2 (es)
KR (1) KR101415094B1 (es)
CN (1) CN101341161A (es)
AT (1) ATE541851T1 (es)
AU (1) AU2006328970B2 (es)
BR (1) BRPI0620065A2 (es)
CA (1) CA2634355C (es)
EA (1) EA015619B1 (es)
ES (1) ES2383432T3 (es)
IL (1) IL192295A0 (es)
IT (1) ITMI20052449A1 (es)
MX (1) MX2008007932A (es)
NO (1) NO20082722L (es)
NZ (1) NZ569258A (es)
WO (1) WO2007071415A1 (es)
ZA (1) ZA200805341B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20052449A1 (it) 2005-12-22 2007-06-23 Cell Therapeutics Europe Srl Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale
ITMI20081660A1 (it) * 2008-09-18 2010-03-19 Cell Therapeutics Inc Sede Secon Daria Complesso di platino ad attivita' antitumorale
GB201313423D0 (en) * 2013-07-26 2013-09-11 Innospec Ltd Compositions and methods
WO2015140822A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Council Of Scientific & Industrial Research Halogen free ionic liquids as lubricant or lubricant additives and a process for the preparation thereof
GB201413355D0 (en) * 2014-07-28 2014-09-10 Innospec Ltd Compositons and methods
CN110075120B (zh) * 2018-10-11 2022-03-11 广东众尔健生物科技有限公司 一种组合物及其在抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6296A (ja) * 1985-03-06 1987-01-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 脂溶性白金（２）錯体
IT1200467B (it) 1985-05-06 1989-01-18 Boehringer Biochemia Srl Formulazione farmaceutica
US5117022A (en) * 1985-10-18 1992-05-26 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
JPS63501568A (ja) * 1985-10-18 1988-06-16 ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム リポソ−ムに有効に組み込まれた疎水性シス−プラチナ複合体
US5107007A (en) * 1989-09-01 1992-04-21 The University Of Vermont And State Agricultural College Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents
US4797393A (en) * 1986-07-25 1989-01-10 University Of Vermont And State Agricultural College Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents
DE3768419D1 (de) * 1986-10-07 1991-04-11 Boehringer Biochemia Srl Pharmazeutische zusammensetzungen mit antineoplastischer wirkung.
ZA976422B (en) * 1996-07-22 1998-01-22 Boehringer Mannheim Italia New bis-platinum complexes with polymethylene derivatives as ligands having antitumor activity.
ZA976421B (en) * 1996-07-22 1998-01-22 Boehringer Mannheim Italia New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents.
ITMI991508A1 (it) * 1999-07-09 2001-01-09 Novuspharma Spa Nitrati di bis-platino complessi con ligandi poliamminici
IT1313594B1 (it) * 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Bisplatino complessi attivi per via orale.
WO2003018594A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Virginia Commonwealth University Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum
WO2005092298A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Nanoparticle formulations of platinum compounds
ITMI20052449A1 (it) 2005-12-22 2007-06-23 Cell Therapeutics Europe Srl Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006328970A1 (en) 2007-06-28
ES2383432T9 (es) 2012-11-06
NO20082722L (no) 2008-09-17
CA2634355C (en) 2015-03-31
EP1968991B9 (en) 2012-08-08
EA200801355A1 (ru) 2008-12-30
US20100292322A1 (en) 2010-11-18
BRPI0620065A2 (pt) 2011-11-01
AU2006328970B2 (en) 2012-11-29
ITMI20052449A1 (it) 2007-06-23
US8426625B2 (en) 2013-04-23
EP1968991A1 (en) 2008-09-17
EA015619B1 (ru) 2011-10-31
EP1968991B1 (en) 2012-01-18
ATE541851T1 (de) 2012-02-15
CN101341161A (zh) 2009-01-07
ZA200805341B (en) 2009-10-28
KR20080096643A (ko) 2008-10-31
JP5436862B2 (ja) 2014-03-05
CA2634355A1 (en) 2007-06-28
JP2009520731A (ja) 2009-05-28
MX2008007932A (es) 2008-09-11
IL192295A0 (en) 2008-12-29
WO2007071415A1 (en) 2007-06-28
KR101415094B1 (ko) 2014-08-06
NZ569258A (en) 2011-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2383432T3 (es) Complejos de bisplatino con actividad antitumoral
PT89408A (pt) Processo para a preparacao de complexos de 1,2-bis-(aminometil)-ciclobutano-platina e de composicoes farmaceuticas que os contem
RU2130941C1 (ru) Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы
CA2205868C (en) Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them
BR112017003467B1 (pt) Complexo platina (iv) com eficácia antitumoral aumentada
ES2401553T3 (es) Complejo de platino con actividad antitumoral
US7579373B2 (en) Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum
ES2214138B1 (es) Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral.
MXPA96004390A (es) Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen
AU2002331665A1 (en) Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum