RU2130941C1 - Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы - Google Patents
Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130941C1 RU2130941C1 RU96119798A RU96119798A RU2130941C1 RU 2130941 C1 RU2130941 C1 RU 2130941C1 RU 96119798 A RU96119798 A RU 96119798A RU 96119798 A RU96119798 A RU 96119798A RU 2130941 C1 RU2130941 C1 RU 2130941C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anion
- formula
- nitrate
- chloride
- group
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- -1 cationic platinum complexes Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 241001311547 Patina Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- RRVXZLSGEQVYGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-aminohexyl)carbamate Chemical compound CCCCCC(N)NC(=O)OC(C)(C)C RRVXZLSGEQVYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVZPDKXEHIRFPM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-aminohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCN RVZPDKXEHIRFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- VFHYCAYSGTVONB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-aminohexyl)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(N)NC(=O)OC(C)(C)C VFHYCAYSGTVONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Трехъядерные катионные комплексы платины формулы I, где n = 2 -7, целое число; Z-m- анион хлора, брома, иода, нитрата или сульфата; m = 1 или 2, обладают противоопухолевой активностью. 3 с. и 19 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к комплексам платины, обладающим противоопухолевой активностью, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные комплексы.
Использование комплексов патины, таких как цисплатин и карбоплатин, в противораковой химиотерапии хорошо известно специалистам. Так, например, ряд комплексов пластины, таких как цисплатин, используют для лечения рака яичка, рака яичника, опухолях головы и шеи и плоскоклеточного рака легких. Однако лечение цисплатином может приводить к тяжелой нефротоксичности. Другим недостатком этого средства является приобретение устойчивости к нему, в результате чего опухоль становится невосприимчивой к лечению данным лекарственным препаратом.
Полагают, что, в основном, биологическая активность комплексных соединений патины, таких как цисплатин, обусловлена ковалентным взаимодействием с ДНК. В частности, цисплатин индуцирует образование на ДНК аддуктов, включая моноденатные аддукты и бидентатные аддукты, такие как внутрицепочечные перекрестные сшивки GG или AG, и GG (Reedijk et al., Structure and Bonding, (1987) 67, 53-89). В меньшей степени, цисплатин также приводит к образованию внутрицепочечных перекрестных сшивок GG и перекрестных сшивок ДНК-белок (Rahmouni et al., Biochemistry, (1987) 26, 7229-7234). Такие повреждения ДНК проводят к конформационным изменениям, которые отражаются на скручивании и локальном "расплетании" ДНК. Имеется мнение, что такие повреждения ДНК ингибируют активность различных ДНК-полимеров (Vallan et al., Nuel. Acids.Res. , (1988) 16, 4407-4418; Pinto et al., Proc, Natl. Acad.Sci., (1985) 82, 4616-4619 и Gralla et al., Cancer Res., (1987) 47, 5092-5096). Было также показано, что внутрицепочечные перекрестные сшивки между двумя соседними гуаниновыми основаниями также ингибируют действие РНК-полимеразы (Lemaire et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. (1991) 88, 1982-1985). Отсюда можно сделать вывод, что цитотоксическое действие цисплатина, по всей вероятности, обусловлено комплексным эффектом указанных повреждений ДНК и не является результатом какого-либо конкретного повреждения.
Комплексы моно(платины) и бис(платины), содержащие, соответственно, один или два атома платины, известны специалистам и описаны в патентах США NN 4225529, 4250189, 4533502, 4565884, 4571335 и 4797393. Так, например, комплексы моно(платины) представляют собой мономерные хлораминовые соединения платины (11) с плоско-квадратной конфигурацией и координационным числом 4. Относительное число хлоридных и аммиачных групп в таких соединениях может варьироваться, а поэтому указанные соединения могут быть представлены общей формулой.
[PtClm(NH3)4-m](2-m)+
Таким образом, структура этих соединений может варьироваться от [Pt(NH3)4] 2+, где m= 0, до PtCl2- 4, где m=4. Поскольку Cl является более лабильным в отношении замещения, чем аммиак, то комплексы [PtCl2(NH3)2] и [PtCl2(NH3)3] Cl считаются бифункциональными и монофункциональными, соответственно, где префиксы "би" и "моно" относятся к числу уходящих лигандов. Заряд комплекса определяют исходя из того, что катион Pt(11) имеет формальный заряд +2, а поэтому для нейтрализации заряда требует отрицательного заряда -2. Так, например, если m=0, то нейтрализация обеспечивается присутствием двух хлорид-анионов во внешней координационной сфере.
Таким образом, структура этих соединений может варьироваться от [Pt(NH3)4] 2+, где m= 0, до PtCl2- 4, где m=4. Поскольку Cl является более лабильным в отношении замещения, чем аммиак, то комплексы [PtCl2(NH3)2] и [PtCl2(NH3)3] Cl считаются бифункциональными и монофункциональными, соответственно, где префиксы "би" и "моно" относятся к числу уходящих лигандов. Заряд комплекса определяют исходя из того, что катион Pt(11) имеет формальный заряд +2, а поэтому для нейтрализации заряда требует отрицательного заряда -2. Так, например, если m=0, то нейтрализация обеспечивается присутствием двух хлорид-анионов во внешней координационной сфере.
Образование связи между платиной и аммиаком, который является нейтральным лигандом, модно описать как передачу электронной пары от NH3 на свободные орбитали атома (Pt(11). Таким образом, обобщения электронной пары между Pt и NH3-группой не происходит. Поскольку такое обобщение электронов отсутствует, число нейтральных лигандов не влияет на полный заряд в координационной сфере Pt. Таким образом, формально [Pt(NH3)4]2+ представляет собой двухзарядный катион, который для нейтрализации комплекса требует присутствия некоординирующего аниона, либо анионов, или противоионов, имеющих полный отрицательный заряд 2-. Например, нейтрализация комплекса может обеспечиваться двумя однозарядными анионами (например, NO- 3, Cl-, PF- 6, BF- 4 и монокарбоксилатами общей формулы RCoo-) или одним двухзарядным анионом (например, SO2- 4, дикарбоксилатами, имеющими общую формулу [R(COO)2]-2). Исходя из этих соображений, [PtCl2(NH3)2] является нейтральным комплексом.
Этот же самый принцип может быть применен не только к аммиаку, но и также к нейтральным лигандам, таким как первичные или вторичные амины.
Следует отметить, что отрицательно заряженные лиганды, такие как Cl-, либо могут образовывать координационную связь (т.е., связь Pt-Cl), либо могут действовать как противоион без какой-либо необходимости образовать ковалентную связь. Точная форма, которую имеют анионы, такие как CL-, в данном комплексе платины зависит как от конкретно рассматриваемой теории (кинетической или термодинамической), так и от конкретного метода синтеза, используемого для получения данного комплекса (например, от степени реакции, кислотности и концентрации определенного аниона, такого как CI-, содержащегося в реакционной смеси). Аналогичные рассуждения могут быть также отнесены и к другим отрицательно заряженным или нейтральным лигандам.
Тот факт, что полный заряд моноплатиновых комплексов зависит от относительного числа нейтральных лигандов и лигандов-анионов, связанных с металлом Pt(11), в равной степени относится как к многоядерным комплексам (которые содержат более, чем одну координационную сферу Pt(11)), так и к Pt(IV)-содержащим комплексам, где степень окисленности атома платины составляет +4. Так, например, двухъядерные комплексы, где две эквивалентные координационные сферы Pt(11) связаны диаминовой мостиковой группой, могут быть представлены общей формулой
[PtClm(NH3)3-m)2 (диамин)]2(2-m)+.
[PtClm(NH3)3-m)2 (диамин)]2(2-m)+.
Таким образом, если m=2 и имеются две бифункциональные координационные сферы, то соединение является нейтральным. В противоположность этому, если m= 1, то отсутствуют монофункциональные координационные сферы, а атом платины, который имеет формальный заряд 2+, должен быть уравновешен одним или несколькими противоионами, имеющими суммарный заряд -2.
Примеры трехъядерных комплексов платины (называемых также комплексами три-платины) были недавно описаны в литературе (Yun Qu et al., Inorg.Chem., 32, 2591-2593 (1993)). Эти соединения, в которых лиганды имеют цис-конфигурацию, являются нейтральными комплексами или комплексами, имеющими суммарный заряд +2, и могут быть представлены следующими общими формулами:
где X представляет собой лабильный лиганд (такой, как атом хлора);
R представляет собой алкиленовую цепь.
где X представляет собой лабильный лиганд (такой, как атом хлора);
R представляет собой алкиленовую цепь.
Исходя из вышеуказанного очевидно, что в случае, если комплексы имеют суммарный заряд +2, то этот заряд локализуется на центральном атоме платины, связанном с четырьмя нейтральными лигандами, тогда как два периферических атома платины являются формально нейтральными и, как описано выше, бифункциональными. Было высказано предположение, что указанные комплексы обладают противоопухолевой активностью, однако, это предположение не было подтверждено экспериментально.
Настоящее изобретение относится к три-платиновым комплексам, где три атома платины связаны диамоновыми цепями и где вокруг центрального атома платины координировано четыре нейтральных лиганда, а вокруг каждого из двух периферических атомов платины координировано три нейтральных лиганда и один лиганд, имеющий заряд -1.
Поэтому, соединения настоящего изобретения отличаются от соединений прототипа тем, что их полный заряд составляет +4, а в частности, центральный атом платины имеет формальный заряд +2, а каждый из двух периферических атомов платины имеет формальный заряд +1.
Кроме того, как видно из вышеуказанного, оба периферических атома платины являются монофункциональными.
Другое отличие от три-платиновых комплексов прототипов заключается в том, что лиганды в соединениях настоящего изобретения присутствуют в транс-конфигурации.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к триплатиновым комплексам формулы 1
где n является целым числом от 2 до 7 включительно;
Z-m представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, иодида, нитрата и сульфата (m=2);
m= 1 или 2.
где n является целым числом от 2 до 7 включительно;
Z-m представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, иодида, нитрата и сульфата (m=2);
m= 1 или 2.
Предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединения, в которых n=6.
Особенно предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединения, в которых n=6, Z-m представляет собой анион, такой как хлорид или нитрат, а m = 1.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы 1.
Способ получения соединений формулы 1 предусматривает синтез промежуточного соединения III исходя из транс-платины (предварительно активированной путем замещения атома хлора диметилформамидом) посредством реакции с амином формулы II, как показано на следующей схеме:
где P является подходящей стандартной защитной группой, такой как трет-бутоксикарбонил или п-метоксибензилоксикарбонил;
n определено выше.
где P является подходящей стандартной защитной группой, такой как трет-бутоксикарбонил или п-метоксибензилоксикарбонил;
n определено выше.
Из промежуточного соединения формулы III после отщепления защитной группы P получают промежуточное соединение формулы IV
где n определено выше;
Q-m представляет собой противоион, тип которого зависит от условий отщепления группы P. Например, если P является трет-бутоксикарбонильной группой, то Q-m может быть хлорид-анионом или трифторацетатанионом.
где n определено выше;
Q-m представляет собой противоион, тип которого зависит от условий отщепления группы P. Например, если P является трет-бутоксикарбонильной группой, то Q-m может быть хлорид-анионом или трифторацетатанионом.
Затем промежуточное соединение (IV) превращают в промежуточное соединение (V)
где n определено выше,
посредством обменной реакции между ионом Q-m и нитрат-ионом.
где n определено выше,
посредством обменной реакции между ионом Q-m и нитрат-ионом.
Указанная обменная реакция, в том случае, когда Q-m является хлорид-анионом, может быть осуществлена в присутствии нитрата серебра и в растворителе, таком как вода или спирты (метанол, этанол).
Затем, промежуточное соединение (V) подвергают реакции с 0,5 моль транс-платины, предварительно активированной путем замещения обоих атомов хлора двумя молекулами диметилформамида, в результате чего получают соединения формулы 1
где Z-m представляет собой нитрат-анион.
где Z-m представляет собой нитрат-анион.
Указанные соединения могут быть затем превращены в соединения формулы 1, где Z-m представляет собой галогенид или сульфат, с помощью стандартных обменных реакций, широко описанных в литературе, таких как обработка галогенидом или сульфатом щелочного или щелочноземельного металла. Альтернативно соединения формулы 1, в которых Z-m является сульфат-анионом, могут быть получены из соответствующих соединений формулы 1, где Z-m является галогенидом, путем обработки сульфатом серебра.
Предпочтительный способ получения соединений формулы 1, где Z-m является хлоридом, из соединений формулы 1, где Z-m является нитратом, предусматривает реакцию этих соединений с молярным избытком соляной кислоты при температуре в пределах от 0 до 50oC.
Другой способ получения соединений формулы I заключается в том, что сначала два моль амина формулы II подвергают реакции с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения двух атомов хлора двумя молекулами диметилформамида, в результате чего получают промежуточное соединение формулы VI
где P имеет значения, определенные выше.
где P имеет значения, определенные выше.
После отщепления группы P получают промежуточное соединение формулы VII, где Q-m определен выше, которое затем превращают в промежуточное соединение формулы VIII
Такое превращение осуществляют с помощью обменной реакции между ионом Q-m и нитрат-ионом. Если Q-m является хлорид-анионом, то эта реакция может быть проведена в присутствии нитрата серебра и в растворителях, таких как вода или спирты (метанол, этанол).
Такое превращение осуществляют с помощью обменной реакции между ионом Q-m и нитрат-ионом. Если Q-m является хлорид-анионом, то эта реакция может быть проведена в присутствии нитрата серебра и в растворителях, таких как вода или спирты (метанол, этанол).
Затем промежуточное соединение (VIII) подвергают реакции с двумя моль транс-платины, предварительно активированной путем замещения атома хлора молекулой диметилформамида, в результате чего получают соединение формулы I
где Z-m является нитрат-анионом.
где Z-m является нитрат-анионом.
Указанные соединения могут быть затем превращены в соединения формулы I, где Z-m является галогенидом или сульфатом, с помощью стандартных обменных реакций, широко описанных в литературе, например, таких как обработка галогенидом или сульфатом щелочного или щелочноземельного металла. Альтернативно соединения формулы I, в которых Z-m является сульфат-анионом, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, в которых Z-m является галогенидом, путем обработки сульфатом серебра.
Предпочтительный способ получения соединений формулы I, где Z-m является хлоридом, предусматривает осуществление реакции соединений формулы I, где Z-m является нитратом, с молярным избытком соляной кислоты при температуре в пределах от 0 до 50oC.
Подходящим способом удаления группы P может быть обработка неорганической кислотой (такой как водный, спиртовой или эфирный раствор соляной кислоты) или органической кислотой (такой как трифторуксусная кислота). Если P является третбутоксикарбонильной группой, то предпочтительными условиями ее отщепления является использование хлористого водорода в спиртовом растворе. В этом случае, как указывалось выше, противоион Q-m будет представлять собой хлорид-ион.
Соединения настоящего изобретения хорошо растворяются в воде, в физиологическом растворе и в смешивающихся с водой растворителях.
Соединения настоящего изобретения обладают не только заметной противоопухолевой активностью, но и также низкой токсичностью, а поэтому их терапевтический индекс является особенно благоприятным.
Кроме того, высокая водорастворимость три-платиновых комплексов настоящего изобретения значительно облегчает получение парентеральных и пероральных фармацевтических форм.
Соединения настоящего изобретения были подвергнуты испытанию на их цитотоксическое действие in vitro с использованием различных опухолевых клеточных линий, включая клеточную линию мышиного лейкоза L-1210, клеточную линию карциномы яичника человека А2780, или соответствующие резистентные к цисплатину сублинии L-1210/CDDP и A2780/CDDP. Испытание на клеточной линии А2780 является традиционным методом оценки комплексов платины на их противоопухолевую активность. Кроме того, было проведено in vivo-испытание соединений настоящего изобретения, в котором мышам внутрибрюшинно инокулировали опухолевые клетки L-1210, а затем, через 24, 120 и 216 часов после инокуляции опухоли, внутрибрюшинно вводили соединение. Соединения настоящего изобретения обнаруживали высокое противоопухолевое действие в вышеописанных экспериментальных моделях.
Если соединения формулы I вводить человеку или животным, страдающим опухолями, восприимчивыми к лечению платиновыми комплексами, в дозах, составляющих в пределах от 0,1 мг до 1,2 г на один квадратный метр поверхности тела, то эти соединения способны вызвать регрессию указанных опухолей.
Поэтому, другой целю настоящего изобретения является использование соединений формулы I в целях изготовления лекарственного препарата для лечения опухолей.
Эффективная доза соединений настоящего изобретения может быть определена лечащим врачом в соответствии со стандартной техникой. Величины доз, используемых для введения животным различных видов, а также для введения человеку (в миллиграммах на один квадратный метр поверхности тела) описаны Freirech, E. J. и др. (Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N4, 219-244 (1966)).
Однако, в основном, доза комплекса, которая может быть введена пациенту, составляет от 0,1 до 1200 мг на кг веса тела, а схема введения этой дозы может варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам.
Иногда может оказаться предпочтительным вводить платиновые комплексы настоящего изобретения вместе с одним или несколькими агентами, способствующими усилению противоопухолевой активности или устранению нежелательных побочных эффектов указанных комплексов.
Так, например, платиновые комплексы настоящего изобретения могут быть введены вместе с восстановленным глутатионом, как описано в патенте Великобритании 214905 и патенте США 4871528.
Кроме того, может оказаться предпочтительным вводить платиновые комплексы настоящего изобретения в комбинации с другими платиновыми комплексами, обладающими противоопухолевой активностью.
Поэтому, другой целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы I в комбинации с платиновым комплексом, обладающим противоопухолевой активностью.
Платиновые комплексы настоящего изобретения могут быть использованы для лечения таких опухолевых заболеваний, которые, как известно, являются восприимчивыми к терапии с применением цис-платины. Комплексы настоящего изобретения обладают также активностью против некоторых опухолей, которые являются резистентными к цис-платине.
Вообще говоря, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения тех же самых патологических состояний, которые лечат с применением цис-платины. Такими состояниями являются опухоли, сенсибилизация организма или облучение повышенными дозами радиации (Douple et al., Cisplatin Current Status and Development, Ed. A.W. Prestayk et al., Academic Press, 125(1980); Douple et al. , Platinum Metals Res., 29, 118 (1985)), а также паразитарные инвазии, такие как африканская сонная болезнь (Farrel et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)).
Как хорошо известно специалистам, схема лечения может соответствующим образом варьироваться в зависимости от типа опухоли и состояния пациента.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I в сочетании со стандартными носителями и наполнителями.
Предпочтительно, если соединения настоящего изобретения вводят в виде стерильных водных растворов, необязательно содержащих хлорид натрия в соответствующей концентрации (0,1 - 0,9 мг/мл). Указанные растворы вводят предпочтительно внутривенно или внутриартериально, хотя в некоторых случаях могут быть использованы и другие способы введения.
Фармацевтические композиции для парентерального введения представляют собой стерильные физиологические растворы, описанные выше, либо стерильные порошки, которые могут быть затем использованы для приготовления растворов, а также масляные препараты для внутримышечного или внутрибрюшинного введения.
Другие фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде сиропов или аналогичных жидких форм, а также в виде твердых форм, таких как таблетки, капсулы и т.п.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены хорошо известными методами, например методами, описанными в "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack. Pub., N.Y., USA.
Настоящее изобретение, кроме того, проиллюстрировано нижеприведенными примерами.
Получение 1.
N- BOC-гександиамин получали из его гидрохлоридной соли, которая является коммерческим продуктом.
2,1 г гидрохлорида N- BOC-гександиамина растворяли в диэтиловом эфире (20 мл), и полученный раствор обрабатывали, перемешивая при этом 16 миллилитрами 1 н водного раствора гидроксида натрия.
Органическую фазу промывали солевым раствором, осушали сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, в результате чего получали N- BOC-гександиамин в виде свободного основания с теоретическим выходом.
Пример 1. Получение т-[PtCl(NH3)2H2N- (CH2)6 - NH-BOC]+ + NO- 3.
2 г Транс-платины растворяли в 133 мл безводного диметилформамида (ДМФ), а затем, одной порцией, добавляли 1,13 г нитрата серебра. Полученную реакционную смесь, перемешивая и защищая от воздействия света, выдерживали в течение 18 часов. После этого, осажденный хлорид серебра отфильтровывали, прозрачный фильтрат охлаждали до температуры -20oC, и добавляли раствор N-BOC-1,6-гександиамина (1,36 г) в 40 мл безводного диметилформамида. Добавление продолжали приблизительно в течение 30 минут. Полученный раствор выдерживали при перемешивании и при температуре -20oC в течение 3 часов, а затем в течение еще одного часа при константной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, поддерживая при этом температуру раствора не выше 40oC, после чего полученный остаток растворяли в 200 миллилитрах этилового эфира при перемешивании в течение 20 минут и фильтровали. Полученное твердое вещество растворяли в 200 мл метанола и оставляли на 15 часов при перемешивании для осаждения имеющихся следовых количеств транс-платины. Выделенную транс-платину отфильтровывали, а раствор обрабатывали активированным углем (1 г), снова фильтровали и, наконец, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем суспендирования его в 100 мл ацетона при перемешивании в течение 30 минут. После фильтрования получали 2,3 г продукта.
Элементный анализ (%):
Вычислено: C 24,33; H 5,57; N 12,90; Cl 6,53; Pt 35,93;
Найдено: C 24,05; H 5,64; N 12,84; Cl 6,40; Pt 36,06.
Вычислено: C 24,33; H 5,57; N 12,90; Cl 6,53; Pt 35,93;
Найдено: C 24,05; H 5,64; N 12,84; Cl 6,40; Pt 36,06.
195Pt-ЯМР в ДМФ/d7-ДМФ: - 2433 млн.д.
Пример 2. Получение т-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6- NH3]2+ 2NO- 3.
К раствору, содержащему 1,5 г т-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6- NH-BOC]+ NO- 3 и 150 мл метанола, добавляли 21 мл (6,5 моль) раствора хлористого водорода в этаноле. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, а затем твердый остаток фильтровали, промывали на фильтре и этиловым эфиром и, наконец, осушали.
Полученное твердое вещество растворяли в 180 мл метанола, а затем добавляли раствор нитрата серебра (0,825 г) в 45 мл метанола. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего осажденный хлорид серебра отфильтровывали и прозрачный фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в ацетоне, перемешивали в течение 15 минут, фильтровали и осушали, в результате чего получали 0,925 г продукта.
Элементный анализ (%):
Вычислено: C 14,65; H 4,71; N 14,24; Cl 7,21; Pt 39,67;
Найдено: C 14,19; H 4,66; N 16,62; Cl 6,91; Pt 36,10.
Вычислено: C 14,65; H 4,71; N 14,24; Cl 7,21; Pt 39,67;
Найдено: C 14,19; H 4,66; N 16,62; Cl 6,91; Pt 36,10.
195Pt-ЯМР в ДМФ/d7-ДМФ: -2433 млн.д.
Пример 3. Получение т. т. т -[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6- NH2-Pt(NH3)2H2-(CH2)6-NH2 PtCl(NH3)2]4+ 4NO- 3.
61 мг Транс-платины суспендировали в 2 мл безводного диметилформамида, а затем добавляли 69,1 мг нитрата серебра. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение шести часов при температуре 65oC, охлаждали до комнатной температуры и осажденный хлорид серебра отфильтровывали. К фильтрату добавляли раствор и- [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6NH3]+2 2NO3 (200 мг) в 2 мл диметилформамида и 0,4 мл раствора 1н гидроксида натрия в метаноле. Полученную реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, а затем разводили этиловым эфиром до тех пор, пока не было выделено твердое вещество, после чего это вещество фильтровали, промывали этиловым эфиром и ацетоном и, наконец, осушали, в результате чего получали 220 мг продукта.
Полученный продукт суспендировали в диметилформамиде (5 мл) и перемешивали в течение 10 минут, а затем выделяли путем фильтрации и ресуспендировали в ацетоне (10 мл), перемешивая в течение еще 30 минут. После фильтрации и осушки было получено 150 мг продукта.
Элементный анализ (%):
Вычислено: C 11,63; H 4,07; N 15,83; Cl 5,72; Pt 47,24;
Найдено: C 11,70; H 3,95; N 15,20; Cl 4,60; Pt 47,10.
Вычислено: C 11,63; H 4,07; N 15,83; Cl 5,72; Pt 47,24;
Найдено: C 11,70; H 3,95; N 15,20; Cl 4,60; Pt 47,10.
195Pt-ЯМР в NaCl (0,35% в воде): - 2416 млн.д.; - 2667 млн.д.
1H-ЯМР (200 МГц) в D2O: 1,35 млн.д.(м, 8H), 1,68 млн.д.(м, 8H), 2,65 млн. д.(шир.м.,8H).
Пример 4. Получение т- [BOC-NH-(CH2)6NH2Pt(NH3)2H2N- (CH2)6-NH-BOC]+2 - 2NO- 3.
К суспензии, содержащей 1,028 г транс-платины в 35 мл безводного диметилформамида, добавляли 1,16 г нитрата серебра. Полученную реакционную смесь нагревали до температуры 60oC в темноте в течение 5 часов, а затем осажденный хлорид серебра отфильтровывали. После добавления раствора N-BOC-1,6-гександиамина (1,48 г) в 5 мл диметилформамида, полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь разводили 300 миллилитрами этилового эфира до тех пор, пока не было выделено белое твердое вещество, после чего это вещество фильтровали, повторно растворяли в метаноле и, наконец, фильтровали через фильтр Millex в 0,2 микрон для удаления имеющихся следовых количеств солей серебра. Метаноловый раствор разводили этиловым эфиром. Белое твердое вещество кристаллизовали, а затем фильтровали и осушали, в результате чего получали 1,94 г продукта.
Элементный анализ (%):
Вычислено: C 33,63; H 6,93; N 14,26; Pt 24,83;
Найдено: C 33,44; H 7,00; N 14,30; Pt 25,06.
Вычислено: C 33,63; H 6,93; N 14,26; Pt 24,83;
Найдено: C 33,44; H 7,00; N 14,30; Pt 25,06.
195Pt-ЯМР в ДМФ/d7-ДМФ: - 2687 млн.д.
Пример 5. Получение и-[NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N- (CH2)6-NH3] +4 4Cl-.
500 мг т-[BOC-NH-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N- (CH2)6-NH-BOC] 2+ 2NO- 3 растворяли в 50 мл метанола, а затем добавляли 5 мл (6,5 моль) раствора хлористого водорода в этаноле. Полученную реакционную смесь оставляли при перемешивании на 42 часа при комнатной температуре и образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали этиловым эфиром, в результате чего получали 340 мг продукта.
Элементный анализ (%):
Вычислено: C 23,81; H 6,66; N 13,88; Cl 23,42; Pt 32,23;
Найдено: C 23,14; H 6,73; N 13,51; Cl 22,03; Pt 31,68.
Вычислено: C 23,81; H 6,66; N 13,88; Cl 23,42; Pt 32,23;
Найдено: C 23,14; H 6,73; N 13,51; Cl 22,03; Pt 31,68.
195Pt-ЯМР в воде: - 2674 млн.д.
Пример 6. Получение т. т. т. -[PtCl(NH3)2H2N- (CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N- (CH2)6- NH2PtCl(NH3)2]4+ 4NO- 3.
220 мг т-[NH3-(CH2)6-NH2- Pt(NH3)2H2H-(CH2)6-BH3] 4+ -4Cl- растворяли в 10 мл дистиллированной воды и этот раствор обрабатывали 224 миллиграммами нитрата серебра. Полученную суспензию выдерживали при комнатной температуре при перемешивании в течение 10 минут, а затем осажденный хлорид серебра удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали почти досуха, а затем разводили ацетоном. Выделенное белое твердое вещество фильтровали, промывали ацетоном и осушали, в результате чего получали 204 мг т-[NH3-(CH2)6-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3]4+ 4NO- 3
Раствор, содержащий 172 мг транс-платины и 21,5 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 98 миллиграммами нитрата серебра. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего осажденный хлорид серебра отфильтровывали. Раствор, содержащий 204 мг т-[NH3-(CH2)6-NH2--Pt (NH3)2H2N(CH2)6-NH3] +4 4NO- 3 в 7 мл диметилформамида, обрабатывали 0,57 миллилитрами раствора 1 н гидроксида натрия в метаноле, а затем этот раствор при комнатной температуре добавляли к вышеуказанному фильтрату, содержащему транс-платину, активированную диметилформамидом. Через 6 часов раствор фильтровали через фильтр Millex в 0,2 микрон для удаления имеющихся следовых количеств солей серебра и полученный фильтрат разводили этиловым эфиром. Осажденное твердое вещество выделяли путем фильтрации, в результате чего получали 326 мг продукта.
Раствор, содержащий 172 мг транс-платины и 21,5 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 98 миллиграммами нитрата серебра. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего осажденный хлорид серебра отфильтровывали. Раствор, содержащий 204 мг т-[NH3-(CH2)6-NH2--Pt (NH3)2H2N(CH2)6-NH3] +4 4NO- 3 в 7 мл диметилформамида, обрабатывали 0,57 миллилитрами раствора 1 н гидроксида натрия в метаноле, а затем этот раствор при комнатной температуре добавляли к вышеуказанному фильтрату, содержащему транс-платину, активированную диметилформамидом. Через 6 часов раствор фильтровали через фильтр Millex в 0,2 микрон для удаления имеющихся следовых количеств солей серебра и полученный фильтрат разводили этиловым эфиром. Осажденное твердое вещество выделяли путем фильтрации, в результате чего получали 326 мг продукта.
195Pt-ЯМР в NaCl (0,3% в воде): - 2416 млн.д.; - 2667 млн.д.
195H-ЯМР (200 МГц) в D2O (млн.д.): 1,35 (м, 8H), 1,68 (м, 8H), 2,65 (шир.м., 8H).
Пример 7. Получение т. т. т. -[PtCl(NH3)2H2N- (CH2)6NH2-Pt(NH3)2H2N- (CH2)6)6-NH2PtCl(NH3)2]4+ 4Cl-.
326 мг т.т.т -[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt (NH3)2H2-(CH2)6-NH2 PtCl(NH3)2] 4+ 4NO- 3 растворяли в солевом растворе (0,9%-ном хлориде натрия) и этот раствор фильтровали через фильтр Millex 90,2 микрон), а затем концентрировали до выделения белого твердого вещества. Полученное вещество фильтровали и получали 187 мг продукта. Элементный анализ (%):
Вычислено: C 12,73; H 4,45; N 12,37; Cl 18,78; Pt 51,68;
Найдено: C 12,60; H 4,45; N 12,85; Cl 14,77; Pt 48,33.
Вычислено: C 12,73; H 4,45; N 12,37; Cl 18,78; Pt 51,68;
Найдено: C 12,60; H 4,45; N 12,85; Cl 14,77; Pt 48,33.
195Pt-ЯМР в NaCl (0,3% в воде): - 2416 млн.д.; - 2671 млн.д.
1H-ЯМР (200 МГц) в D2O (млн.д.): 1,40 (м,8H); 1,70 (м, 8H), 2,70 (шир.м. , 8H).
Пример 8. В соответствии со способами, описанными в примерах 1, 2 и 3, или альтернативно способами, описанными в примерах 4, 5 и 6, и с использованием соответствующего монозащищенного диамина были получены следующие транс-три-платиновые комплексы:
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
195Pt-ЯМР в NaCl (0,3% в воде): - 2422 млн.д; - 2670 млн.д.
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2PtCl- (NH3)2]4+ 4NO- 3;
195Pt-ЯМР в NaCl (0,3% в воде): - 2422 млн.д; - 2670 млн.д.
Пример 9. В соответствии со способом, описанным в примере 7, и с использованием указанных в примере 8 транс-три-платиновых комплексов были получены следующие соединения:
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2Pt Cl-(NH3)2] 4+ 4Cl-;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)4-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl- (NH3)2] 4+ 4Cl- ;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)3-NH2- Pt(NH3)H2H2N-(CH2)3-NH2PtCl- (CH3)2]4+ 4Cl- ;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)2-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl- (NH3)2] 4+ 4Cl- ;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)7-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt (NH3)2] 4+ 4Cl-;
1H-ЯМР (200 МГц) в D2O (млн.д.); 1,39 (с, 12H), 1,68 (шир. м., 8H), 2,67 (шир. м., 8H).
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2Pt Cl-(NH3)2] 4+ 4Cl-;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)4-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl- (NH3)2] 4+ 4Cl- ;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)3-NH2- Pt(NH3)H2H2N-(CH2)3-NH2PtCl- (CH3)2]4+ 4Cl- ;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)2-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl- (NH3)2] 4+ 4Cl- ;
[PtCl(NH3)2H2N(CH2)7-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt (NH3)2] 4+ 4Cl-;
1H-ЯМР (200 МГц) в D2O (млн.д.); 1,39 (с, 12H), 1,68 (шир. м., 8H), 2,67 (шир. м., 8H).
Пример 10. Получение т.т.т.-[PtCl(NH3)2-N-(CH2)6-NH2- Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2- PtCl(NH3)2]4+ 4Cl-.
Суспензию, содержащую т.т.т.[PtCl(NH3)2H2N- (CH2)6 - NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6- NH2-PtCl(NH3)2] 4+ 4NO3 (1,3 г) и 65 мл водного раствора 0,1 н соляной кислоты, получали в атмосфере азота, а затем солюбилизировали при 54oC. После выдерживания в течение одного часа при той же температуре раствор охлаждали при 20oC, а затем фильтровали на стекловолоконном фильтре для удаления механических примесей; к прозрачному раствору добавляли 7,8 мл водного раствора 4 н соляной кислоты и через несколько минут начиналось осаждение. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут при температуре 20oC, а затем еще 30 минут при температуре 10oC. Осадок фильтровали с помощью воронки Бюхнера, а затем промывали раствором 0,4 н соляной кислоты (0,5 мл) и ацетоном. Собранное белое твердое вещество осушали в течение ночи в вакууме при температуре 40oC, в результате чего получали 1,03 г продукта.
Элементный анализ (вычислено/найдено, %) • 2H2O: C 12,33/-12:34: H 4,65/4,73; N 11,98/12,05; C 18,21/17,55; Pt 50,07/49,97.
Пример 11. Раствор для инъекций, содержащий соединение примера 7.
Смешивают 0,250 г указанного соединения с 4,5 г хлористого натрия, доводят pH примерно до 4 (3,5 - 4,2) с помощью 0,1 н раствора соляной кислоты и добавляют волу для инъекций до объема 500 мл. Раствор хранят в прозрачных стеклянных ампулах на 1 мл, предпочтительно цвета янтаря.
Claims (20)
1. Трехъядерные катионные комплексы платины общей формулы I
где n = 2 - 7, целое число;
Z-m является анионом, выбранным из хлорида, бромида, иодида, нитрата и сульфата;
m = 1 или 2.
где n = 2 - 7, целое число;
Z-m является анионом, выбранным из хлорида, бромида, иодида, нитрата и сульфата;
m = 1 или 2.
2. Соединения по п.1, где n = 6.
3. Соединения по пп.1 и 2, где Z выбирают из хлорида или нитрата, а m = 1.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, состоящей из
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl-(NH3)2] 4+4Cl-;
5. Способ получения соединений по пп.1 - 4, включающий в себя следующие стадии:
а) активацию транс-платины путем замещения атома хлора молекулой диметилформамида в присутствии нитрата серебра;
b) взаимодействие активированного промежуточного соединения с диамином формулы II
H2N-(CH2)n-NH-P,
где n = 2 - 7, целое число;
P представляет собой подходящую стандартную защитную группу;
с получением после отщепления защитной группы P промежуточного соединения формулы IV
где n является таким, как он был определен выше;
m = 1 или 2, целое число;
Q-m - противоион, тип которого зависит от условий отщепления группы P;
с) реакцию обмена между анионом Q-m и анионом NO- 3 в растворителе, таком как вода или спирт, с получением промежуточного соединения формулы V
где n является таким, как он был определен выше;
d) взаимодействие промежуточного соединения (V) с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения двух атомов хлора на две молекулы диметилформамида в присутствии нитрата серебра, в молярном соотношении 1 : 0,5 с получением соединения формулы I, где n является таким, как он был определен выше, m = 1, а Z-m - нитрат-анион, и, если это необходимо,
е) реакцию обмена указанного нитрат-аниона и другого аниона Z-m, где Z-m является таким, как он был определен выше.
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl-(NH3)2] 4+4Cl-;
5. Способ получения соединений по пп.1 - 4, включающий в себя следующие стадии:
а) активацию транс-платины путем замещения атома хлора молекулой диметилформамида в присутствии нитрата серебра;
b) взаимодействие активированного промежуточного соединения с диамином формулы II
H2N-(CH2)n-NH-P,
где n = 2 - 7, целое число;
P представляет собой подходящую стандартную защитную группу;
с получением после отщепления защитной группы P промежуточного соединения формулы IV
где n является таким, как он был определен выше;
m = 1 или 2, целое число;
Q-m - противоион, тип которого зависит от условий отщепления группы P;
с) реакцию обмена между анионом Q-m и анионом NO- 3 в растворителе, таком как вода или спирт, с получением промежуточного соединения формулы V
где n является таким, как он был определен выше;
d) взаимодействие промежуточного соединения (V) с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения двух атомов хлора на две молекулы диметилформамида в присутствии нитрата серебра, в молярном соотношении 1 : 0,5 с получением соединения формулы I, где n является таким, как он был определен выше, m = 1, а Z-m - нитрат-анион, и, если это необходимо,
е) реакцию обмена указанного нитрат-аниона и другого аниона Z-m, где Z-m является таким, как он был определен выше.
6. Способ по п.5, где группу P выбирают из трет-бутоксикарбонила и п-метоксибензолоксикарбонила.
7. Способ по п.5, где группа P является трет-бутоксикарбонилом, а отщепление указанной группы осуществляют с использованием соляной кислоты.
8. Способ по п.5, где на стадии (е) указанный нитрат-анион сначала заменяют хлорид-анионом Z-m, а затем хлорид-анион заменяют сульфат-анионом, причем реакцию обмена между указанным хлоридом и указанным сульфатом осуществляют путем обработки сульфатом серебра.
9. Способ по п. 5, где на стадии (е) указанный нитрат-анион заменяют указанным хлорид-анионом путем реакции обмена с использованием водного раствора соляной кислоты в молярном избытке при 0 - 50oС.
10. Способ получения соединений по пп.1 - 4, включающий в себя следующие стадии:
а) взаимодействие амина формулы II
H2N-(CH2)n-NH-P,
где n = 2 - 7, целое число;
P представляет собой подходящую стандартную защитную группу;
с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения двух атомов хлора двумя молекулами диметилформамида в присутствии нитрата серебра в молярном соотношении 2 : 1 с получением промежуточного соединения формулы VI
где n и P являются такими, как они были определены выше;
b) отщепление защитной группы P с получением промежуточного соединения формулы VII
где n является таким, как он был определен выше;
Q-m - анион, тип которого зависит от условий реакции отщепления;
с) реакцию обмена между анионом Q-m и анионом NO с получением соответствующего нитрата формулы VIII
d) взаимодействие промежуточного соединения формулы VIII с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения атома хлора молекулой диметилформамида, в присутствии нитрата серебра в молярном соотношении 1 : 2 с получением соединения формулы I
где n является таким, как он был определен выше;
m = 1;
Z-m - нитрат анион;
и если это необходимо, е) реакцию обмена между указанным нитрат-анионом и другим анионом Z-m, где Z-m является таким, как он был определен выше.
а) взаимодействие амина формулы II
H2N-(CH2)n-NH-P,
где n = 2 - 7, целое число;
P представляет собой подходящую стандартную защитную группу;
с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения двух атомов хлора двумя молекулами диметилформамида в присутствии нитрата серебра в молярном соотношении 2 : 1 с получением промежуточного соединения формулы VI
где n и P являются такими, как они были определены выше;
b) отщепление защитной группы P с получением промежуточного соединения формулы VII
где n является таким, как он был определен выше;
Q-m - анион, тип которого зависит от условий реакции отщепления;
с) реакцию обмена между анионом Q-m и анионом NO
d) взаимодействие промежуточного соединения формулы VIII с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения атома хлора молекулой диметилформамида, в присутствии нитрата серебра в молярном соотношении 1 : 2 с получением соединения формулы I
где n является таким, как он был определен выше;
m = 1;
Z-m - нитрат анион;
и если это необходимо, е) реакцию обмена между указанным нитрат-анионом и другим анионом Z-m, где Z-m является таким, как он был определен выше.
11. Способ по п. 10, где группу P выбирают из трет-бутоксикарбонила и п-метоксибензилоксикарбонила.
12. Способ по п. 10, где группа P является трет-бутоксикарбонилом, а отщепление группы P осуществляют с использованием соляной кислоты.
13. Способ по п. 10, где на стадии (е) указанный нитрат-анион сначала заменяют хлорид-анионом Z-m, затем хлорид-анион заменяют сульфат-анионом, причем реакцию обмена между указанными хлоридом и сульфатом осуществляют путем обработки сульфатом серебра.
14. Способ по п.10, где на стадии (е) указанный нитрат-анион заменяют хлорид-анионом путем реакции обмена с использованием водного раствора соляной кислоты в молярном избытке при 0 - 50oС.
15. Трехъядерные катионные комплексы платины общей формулы I, проявляющие противоопухолевую активность.
16. Фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью, включающее активный ингредиент в смеси со стандартными носителями и наполнителями, отличающиеся тем, что в качестве активного ингредиента содержат по крайней мере одно соединение формулы I по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
17. Композиции по п.16, отличающиеся тем, что содержат соединения формулы I по п.1, где n = 6.
18. Композиции по пп.16 и 17, отличающиеся тем, что содержат соединение формулы I по п.1, где Z выбирают из хлорида или нитрата, m = 1.
19. Композиции по п.16, отличающиеся тем, что в качестве соединения по п.1 содержат соединения, выбранные из группы:
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl-(NH3)2] 4+ • 4Cl-;
20. Композиции по пп.16 - 19, отличающиеся тем, что указанное терапевтически активное количество является таким, что введенная доза составляет 0,1 - 1200 мг активного ингредиента на 1 кг массы тела.
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl-(NH3)2] 4+ • 4Cl-;
20. Композиции по пп.16 - 19, отличающиеся тем, что указанное терапевтически активное количество является таким, что введенная доза составляет 0,1 - 1200 мг активного ингредиента на 1 кг массы тела.
21. Композиции по пп.16 - 20, предназначенные для парентерального введения.
22. Композиции по пп.16 - 21, отличающиеся тем, что дополнительно содержат комплексы платины, обладающие противоопухолевой активностью.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940610A IT1273391B (it) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| ITMI94A000610 | 1994-03-31 | ||
| PCT/EP1995/001074 WO1995026968A1 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-22 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96119798A RU96119798A (ru) | 1999-01-20 |
| RU2130941C1 true RU2130941C1 (ru) | 1999-05-27 |
Family
ID=11368427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96119798A RU2130941C1 (ru) | 1994-03-31 | 1995-03-22 | Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744497A (ru) |
| EP (1) | EP0753000B1 (ru) |
| JP (1) | JP2761297B2 (ru) |
| KR (1) | KR100239787B1 (ru) |
| CN (1) | CN1065537C (ru) |
| AT (1) | ATE176478T1 (ru) |
| AU (1) | AU682105B2 (ru) |
| CA (1) | CA2186731C (ru) |
| CZ (1) | CZ286404B6 (ru) |
| DE (1) | DE69507694T2 (ru) |
| DK (1) | DK0753000T3 (ru) |
| ES (1) | ES2129847T3 (ru) |
| FI (1) | FI116058B (ru) |
| GR (1) | GR3030048T3 (ru) |
| HU (1) | HU215129B (ru) |
| IT (1) | IT1273391B (ru) |
| NO (1) | NO308078B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ283143A (ru) |
| RU (1) | RU2130941C1 (ru) |
| WO (1) | WO1995026968A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA952636B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380897A (en) * | 1993-05-25 | 1995-01-10 | Hoeschele; James D. | Tri(platinum) complexes |
| IT1271089B (it) * | 1994-11-24 | 1997-05-26 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
| ZA976422B (en) * | 1996-07-22 | 1998-01-22 | Boehringer Mannheim Italia | New bis-platinum complexes with polymethylene derivatives as ligands having antitumor activity. |
| ZA976421B (en) * | 1996-07-22 | 1998-01-22 | Boehringer Mannheim Italia | New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents. |
| IT1292481B1 (it) * | 1997-07-04 | 1999-02-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici tetra- e penta-nucleari ad attivita' antitumorale |
| KR100314720B1 (ko) * | 1999-03-26 | 2001-11-26 | 박호군 | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| EP1215199A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-19 | Sony International (Europe) GmbH | Linker molecules for selective metallisation of nucleic acids and their uses |
| JP4007000B2 (ja) | 2001-12-25 | 2007-11-14 | 富士ゼロックス株式会社 | 導電性有機高分子 |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| WO2006090931A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| CN102516315B (zh) * | 2011-12-12 | 2014-12-10 | 中山大学 | 一种具有y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性 |
| CN109988185B (zh) * | 2019-05-09 | 2021-03-19 | 邵阳学院 | 具有抗肿瘤选择性的铂镝杂金属化合物及其制备方法 |
| CN112745426B (zh) * | 2019-10-31 | 2022-03-01 | 中国石油化工股份有限公司 | 用于制备烯烃-烯烃醇共聚物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5107007A (en) * | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| US5049686A (en) * | 1989-09-13 | 1991-09-17 | Warner-Lambert Company | Novel large-ring diamine platinum(II) and platinum(IV) chelates |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5380897A (en) * | 1993-05-25 | 1995-01-10 | Hoeschele; James D. | Tri(platinum) complexes |
-
1994
- 1994-03-31 IT ITMI940610A patent/IT1273391B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-03-22 DE DE69507694T patent/DE69507694T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 WO PCT/EP1995/001074 patent/WO1995026968A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-22 CA CA002186731A patent/CA2186731C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 ES ES95930319T patent/ES2129847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 CN CN95192295A patent/CN1065537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 US US08/714,083 patent/US5744497A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 DK DK95930319T patent/DK0753000T3/da active
- 1995-03-22 CZ CZ19962849A patent/CZ286404B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 AU AU21109/95A patent/AU682105B2/en not_active Ceased
- 1995-03-22 KR KR1019960705451A patent/KR100239787B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 AT AT95930319T patent/ATE176478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 JP JP7525386A patent/JP2761297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 HU HU9602663A patent/HU215129B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 RU RU96119798A patent/RU2130941C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 NZ NZ283143A patent/NZ283143A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 EP EP95930319A patent/EP0753000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-30 ZA ZA952636A patent/ZA952636B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-19 NO NO963926A patent/NO308078B1/no unknown
- 1996-09-27 FI FI963859A patent/FI116058B/fi active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-26 GR GR990401125T patent/GR3030048T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2130941C1 (ru) | Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы | |
| JP3142866B2 (ja) | 化学療法剤としての新規ビス白金錯体 | |
| RU2140422C1 (ru) | Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения | |
| US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
| RU96119798A (ru) | Трехъядерные катионные комплексы платины, обладающие противоопухолевой активностью, и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы | |
| EP1968991B1 (en) | Bis-platinum complexes with antitumor activity | |
| EP0163316B1 (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
| US6313333B1 (en) | Multinuclear cationic platinum complexes with antitumor activity | |
| EP0793667B1 (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4167301B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス―プラチナ複合体 | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| MXPA96004390A (es) | Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen | |
| US20030114433A1 (en) | Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090323 |