RU2726826C2 - Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей - Google Patents

Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей Download PDF

Info

Publication number
RU2726826C2
RU2726826C2 RU2016151380A RU2016151380A RU2726826C2 RU 2726826 C2 RU2726826 C2 RU 2726826C2 RU 2016151380 A RU2016151380 A RU 2016151380A RU 2016151380 A RU2016151380 A RU 2016151380A RU 2726826 C2 RU2726826 C2 RU 2726826C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
doxorubicin
complex
platinum
combination
amino
Prior art date
Application number
RU2016151380A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016151380A (ru
RU2016151380A3 (ru
Inventor
Алексей Алексеевич Терентьев
Анастасия Александровна Балакина
Татьяна Сергеевна Ступина
Василий Дмитриевич Сень
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН")
Priority to RU2016151380A priority Critical patent/RU2726826C2/ru
Publication of RU2016151380A publication Critical patent/RU2016151380A/ru
Publication of RU2016151380A3 publication Critical patent/RU2016151380A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2726826C2 publication Critical patent/RU2726826C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению комбинированного средства, содержащего аминонитроксильный комплекс платины ВС118, представляющий собой е-Аммин-d-(4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил)-а,f-бис(ацетато)-b,c-дихлорплатины (IV), и доксорубицин, в качестве противоопухолевого средства на модели опухолевых клеток линий А-172 и МСF7. Лекарственное средство по изобретению является эффективным, позволяет снизить токсическую нагрузку на организм и выраженность побочных эффектов. 2 ил., 1 табл.

Description

Изобретение относится к высокоэффективным противоопухолевым композициям на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способу лечения опухолей с использованием этой композиции.
Злокачественные новообразования входят в группу социально значимых заболеваний. Общее число онкологических больных в России приближается к 3 млн. человек [Социально значимые заболевания 2011]. В развитых странах смертность от опухолей приближается или даже превышает смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы [World health statistics 2012]. В этой связи очевидна актуальность проблемы разработки средств терапии онкологических заболеваний.
Известно применение цисплатина и его аналогов почти в половине режимов лечения опухолей [Wheate et al. 2010].
Одной из наиболее острых проблем противоопухолевой химиотерапии является побочное действие препаратов, что особо актуально для комплексов платины. Другой проблемой для применяемых в клинике цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина является присущая некоторым опухолям или приобретенная ими резистентность [Wang 2010, Galansky, 2006].
Известна модификация противоопухолевых соединений антиоксидантными группировками, которая позволила бы обеспечить одновременное действие двух фармакофоров в одной целевой ткани. В качестве антиоксидантного фармакофора предлагаются нитроксильные радикалы, обладающие уникальными окислительно-восстановительными свойствами. Нитроксильные радикалы - низкомолекулярные, неиммуногенные, стабильные соединения, способные вызывать гибель опухолевых клеток и улучшать химиотерапевтические свойства различных классов соединений [Hahn et al. 1992, Mitchell et al. 1991, Suy et al. 2005, Emanuel & Konovalova 1992,
Figure 00000001
2011]. Это дает основания полагать, что внесение нитроксильных радикалов в состав платиновых комплексов позволит добиться, с одной стороны, снижения токсичности и, в то же время, сохранения противоопухолевых свойств родительского платинового соединения.
Препарат Доксорубицин относится к семейству антациклиновых антибиотиков. Представители этой группы соединений подавляют активность топоизомеразы II и способны взаимодействовать с ДНК, что представляет дополнительный противоопухолевый механизм. В настоящее время доксорубицин и подобные антрациклины широко применяются для химиотрапии рака молочной железы, рака легкого, сарком и лимфом, острых лейкемий. Но основным побочным эффектом доксорубицина и его аналогов является кардиотоксичность [Cheung-Ong et al. 2013].
Задачей заявляемого изобретения является разработка высокоэффективной противоопухолевый композиции, позволяющей снизить токсическую нагрузку на организм и выраженность побочных эффектов.
Также задачей изобретения является разработка способа лечения опухолей с использованием противоопухолевой композиции на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина.
Поставленная задача решается предлагаемой композицией на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина в качестве противоопухолевого лекарственного средства.
Так же задача решается способом лечения опухолей путем воздействия комбинированным средством, в котором в качестве комбинированного средства берут композицию на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина с учетом комбинационного индекса согласно формуле:
Figure 00000002
где (D) 1 и (D) 2 - дозы соединений 1 и 2 в комбинации, вызывающей эффект х, a (D x ) 1 и (D х ) 2 - дозы соединений 1 и 2, вызывающих эффект х при раздельном введении.
Способ лечения характеризуется тем, что аминонитроксильный комплекс платины и доксорубицин вводят последовательно или одновременно.
Известно применение комбинированной химиотерапии в практике лечения злокачественных новообразований примерно с 70-х годов прошлого века. Основные преимущества комбинированной химиотерапии заключаются в том, что подобные подходы учитывают гетерогенность опухоли, позволяют направлять терапевтический эффект на несколько мишеней одновременно, снижать вероятность возникновения лекарственной устойчивости опухолей, что в целом приводит к повышению эффективности терапии [Zimmermann et al. 2007, DeVita & Chua 2008].
Наиболее важным результатом применения комбинации лекарственных веществ является возможность достижения эффекта синергизма в их терапевтическом действии. Синергизм в терапевтическом действии позволяет не только повысить эффективность терапии, но также за счет повышения селективности действия против целевой мишени существенно снижает терапевтические дозы, что позволяет снизить токсическую нагрузку на организм и выраженность побочных эффектов [Chou 2006].
Нами обнаружена комбинация аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина, в которой проявляются эффекты синергизма при действии на клетки опухолей. Благодаря эффекту синергизма, применение данной комбинации позволяет снижать терапевтические дозы противоопухолевых лекарственных веществ. Данная комбинация может быть использована для противоопухолевой химиотерапии.
Для сравнения аналогичные исследования были проведены с Таксол (Tax), Винкристин-Тева (Vin), Циклофосфан (ЦФ) и Цисплатин-Тева (ЦП).
Аминонитроксильный комплекс платины е-Аммин-d-(4-амино-2,2,6,6-тетрметилпиперидин-1-оксил)-а,ƒ-бис(ацетато)-b,c-дихлороплатина(IV) (далее комплекс ВС118) синтезировали по ранее описанному методу [Сень с соавт. 2006]. Доксорубицин-ТЕВА (Dox), Таксол (Tax), Винкристин-Тева (Vin), Циклофосфан (ЦФ) и Цисплатин-Тева (ЦП) приобретались в аптеке. Перед внесением в клетки комплекс ВС118, Таксол, Винкристин, Циклофосфан и Цисплатин разводили в среде для инкубации клеток до необходимой концентрации, а Доксорубицин, представленный лиофилизированным порошком, растворяли в спирте, а затем разводили в среде для инкубации клеток.
Культивирование клеток. Все клеточные линии получены из Коллекции культур клеток позвоночных (Институт цитологии РАН, г. Санкт-Петербург). Клетки выращивались при температуре 37°С в атмосфере 5% СО2 в соответствии с рекомендациями Коллекции культур клеток позвоночных: клетки глиобластомы человека А-172 выращивались в среде DMEM («ПанЭко», Россия), клетки гормонозависимого рака молочной железы человека MCF7 - в среде ЕМЕМ («ПанЭко», Россия) с добавлением инсулина (Sigma, США) в концентрации 1 мкг/мл. Во всех случаях инкубационная среда содержала 10% эмбриональную телячью сыворотку («Biowest», Франция).
Исследование цитотоксичности методом МТТ-окрашивания. Клетки рассеивали в 96-луночные культуральные планшеты в количестве 5×103 клеток на лунку в 100 мкл (А-172) или 8×103 клеток на лунку в 100 мкл (MCF7). Через 24 ч после рассева инкубационную среду из лунок отбирали и заменяли на среду, содержащую комплекс исследуемые соединения в разных концентрациях. Через 72 ч после внесения веществ проводили процедуру МТТ-окрашивания с помощью красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ), который в жизнеспособных клетках восстанавливается до нерастворимого в воде формазана фиолетового цвета. В каждую лунку добавляли МТТ в конечной концентрации 0.5 мг/мл и планшеты инкубировали в СO2-инкубаторе в течение 4 ч. После инкубации культуральную среду отбирали, для растворения кристаллов формазана в каждую лунку добавили 100 мкл ДМСО и встряхивали на шейкере в течение 10 мин при скорости 600-900 об/мин. Интенсивность МТТ-окрашивания определяли фотометрически при длине волны 570 нм, фоновое поглощение света определяли при длине волны 620 нм. Жизнеспособность клеток определяли в процентах от МТТ-окрашивания контрольных (необработанных) клеток [Blumenthal 2005].
Определение цитотоксического действия комплекса ВС118 и противоопухолевых препаратов при комбинированном применении. Для изучения цитотоксичности комбинаций комплекса ВС118 и противоопухолевых препаратов были использованы комбинации комплекса ВС118 с Доксорубицином, Таксолом, Винкристином, Цисплатином и Циклофосфаном. Соединения в комбинациях применялись в соответствии с дозами IC50 и вводились в соотношении, равном:
IС50 комплекса ВС118 /IC50 второго соединения
Соединения в комбинациях или раздельно вносились в инкубационную среду клеток через 24 ч после рассева в планшеты. После 72-часовой инкубации в присутствии исследуемых соединений проводилось МТТ-окрашивание по методу, описанному выше.
Для определения характера фармакологического взаимодействия химических двух соединений при совместном применении использовался алгоритм Чоу и Талалэя для расчета комбинационного индекса [Chou & Talalay 1984, Chou 2006, Chou 2010]. Комбинационный индекс (CI) показывает, насколько действие соединений в комбинации сильнее или слабее, чем при раздельном применении. Значение СI=1 (в комбинации и раздельно соединения действуют одинаково) отражает аддитивный характер действия соединений. При СI<1 (эффект соединений в комбинации выражен сильнее, чем при раздельном применении) эффект комбинации оценивается как синергизм, а при СI>1 - как антагонизм.
Комбинационный индекс рассчитывается согласно формуле:
Figure 00000003
где (D) 1 и (D) 2 - дозы соединений 1 и 2 в комбинации, вызывающей эффект х, a (D x ) 1 и (D x ) 2 - дозы соединений 1 и 2, вызывающих эффект х при раздельном применении. Параметры (D) 1 и (D) 2 рассчитываются из параметра (D x ) 1,2 - суммарной дозы веществ в комбинации, вызывающей эффект х, - путем разделения параметра (D x ) 1,2 на части соответственно соотношению доз соединений 1 и 2 в комбинации.
Результаты и их обсуждение.
В табл. 1 представлены дозы IC50 для исследуемых соединений для клеток А-172 и MCF7. Исследуемые соединения проявляют разную токсичность для клеток, от наномолярных до микромолярных концентраций. Клетки рака молочной железы менее чувствительны к цисплатину и доксорубицину, но в случае комплекса ВС118 клетки А-172 и MCF7 проявляют близкую чувствительность. Определение токсичности клеток MCF7 к Таксолу и Винкристину затруднительно в связи со слабой воспроизводимостью результатов.
Figure 00000004
Исследование комбинированного действия комплекса ВС118 и противоопухолевых препаратов позволило выявить несколько синергичных комбинаций. Результаты исследования представлены на фиг. 1 и фиг. 2.
- на фиг. 1 представлены математические модели комбинационного индекса (CI) для комбинаций ВС118 с Цисплатином (А), с Циклофосфаном (Б), с Доксорубицином (В), с Таксолом (Г) и Винкристином (Д) для клеток А-172;
- на фиг. 2 представлены математические модели комбинационного индекса (CI) для комбинаций ВС118 с Цисплатином (А), с Циклофосфаном (Б), и Доксорубицином (В) на клетках MCF7.
В случае клеток А-172 (фиг. 1) показан переходный характер действия комбинации ВС118:ЦП - от антагонизма при низком фракционном эффекте до синергизма при высоком фракционном эффекте. Комбинации ВС118:Тах и BC118:Vin проявляют антагонизм практически во всем диапазоне фракционного эффекта. Для комбинаций ВС118 с циклофосфаном и доксорубицином обнаружено синергичное действие, причем по классификации Чо [Chou 2006] данный эффект относится к сильному синергизму.
В случае клеток MCF7 (фиг. 2) комбинации ВС118 с цисплатином и доксорубицином проявляют переходный характер антагонизм-синергизм, в то время как в комбинации ВС118 с циклофосфаном проявляется антагонизм.
Ранее было показано, что комбинации комплекса ВС118 с цисплатином или циклофосфаном проявляют высокую эффективность при терапии экспериментального лейкоза Р388 [Сень с соавт. 2011]. Мы показали, что при использовании комбинации комплекса ВС118 и доксорубицина проявляется эффект синергизма при действии на опухолевые клетки разных типов. В отличие от других комбинаций, сочетание комплекса ВС118 и доксорубицина приводит к синергичному действию, сравнимому или превышающему подобный синергизм для комбинации с цисплатином или с циклофосфаном.
Таким образом, заявленная копозиция аминонитроксильного комплекса платины ВС118 и противоопухолевого антибиотика Доксорубицина обладает высоким противоопухолевым потенциалом. При использовании копозиции космлекс ВС118:Доксорубицин в соотношениях, соответствующих их токсическим дозам, в действии данной комбинации на опухолевые клетки проявляется эффект синергизма. Подобный эффект позволяет существенно повышать эффективность химиотерапии, снижать применяемые терапевтические дозы и токсическую нагрузку на организм.
Список цитированной литературы
1. Социально значимые заболевания населения России в 2010 году (Статистические материалы). - М.: Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2011. - 66 с.
2. World health statistics 2012. - Geneva: Word Health Organization, 2012. - 176 p. - ISBN 978-92-4-156444-1.
3. Wheate N.J., Walker S., Craig G.E., Oun R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials // Dalton Transactions. 2010. V. 39. P. 8113-8127.
4. Wang X. Fresh platinum complexes with promising antitumor activity // Anticancer agents in medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 10. - P. 396-411.
5. Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy // Nature Reviews Cancer. 2007. V. 7. P. 573-584.
6. Kuwahara A., Yamamori M., Nishiguchi K., Okuno Т., Chayahara N., Miki I., Tamura Т., Inokuma Т., Takemoto Y., Nakamura Т., Kataoka K., Sakaeda T. Replacement of cisplatin with nedaplatin in a definitive 5-fluorouracil/cisplatin-based chemoradiotherapy in Japanese patients with esophageal squamous cell carcinoma // International Journal of Medical Science. 2009. V. 6. P. 305-311.
7. Alberto M.E., Lucas M.F.A., Pavelka M., Russo N. The second-generation anticancer drug nedaplatin: a theoretical investigation on the hydrolysis mechanism // Journal of Physical Chemistry. 2009. P. 14473-14479.
8. Lee K.H., Hyun M.S., Kim H.-K., Jin H.M., Yang J., Song H.S., Do Y.R., Ryoo H.M., Chung J.S., Zang D.Y., Lim H.-Y., Jin J.Y., Yim C.Y. Park H.S, Kim J.S., Sohn C.H., Lee S.N. Randomized, multicenter, phase III trial of heptaplatin 1-hour infusion and 5-fluorouracil combination chemotherapy comparing with cisplatin and 5-fluorouracil combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer // Cancer Research and Treatment. 2009. V. 41. P. 12-18.
9. Kim N.K., Kim T.-Y., Shin S.-G., Park Y.I., Lee J.A., Cho Y.-B., Kim K.H., Kim D.-K., Heo D.S., Bang Y.-J. A Phase I study of cis-malonato[(4R,5R)-4,5-bis(aminomethyl)-1,3-dioxolane] platinum(II) in patients with advanced malignancies // Cancer. 2001. V. 91. P. 1549-1556.
10. Treat J., Schiller J., Quoix E., Mauer A., Edelman M., Modiano M., Bonomi P., Ramlau R., Lemarie E. ZD0473 treatment in lung cancer: an overview of the clinical trial results // European Journal of Cancer. 2002. V. 38. P. 13-18.
11. Samimi G., Howell S.B. Modulation of the cellular pharmacology of JM-118, the major metabolite of satraplatin, by copper influx and efflux transporters // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2006. V. 57. №6. P. 781-788.
12. Choy H., Park С., Yao M. Current Status and Future Prospects for Satraplatin, an Oral Platinum Analogue // Clinical Cancer Research. 2008. V. 14. P. 1633-1638.
13. Cheng C.F., Juan S.H., Chen J.J., Chao Y.C., Chen H.H., Lian W.S., Lu C.Y., Chang C.I., Chiu Т.Н., Lin H. Pravastatin attenuates carboplatin-induced cardiotoxicity via inhibition of oxidative stress associated apoptosis // Apoptosis. - 2008. - Vol. 13. - P. 883-894.
14. Jiang Y., Guo C., Vasko M.R., Kelley M.R. Implications of apurinic/apyrimidinic endonuclease in reactive oxygen signaling response after cisplatin treatment of dorsal root ganglion neurons // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68. - P. 6425-6434.
15. Kawai Y., Nakao Т., Kunimura N., Kohda Y., Gemba M. Relationship of intracellular calcium and oxygen radicals to Cisplatin-related renal cell injury // Journal of pharmacological sciences. - 2006. - Vol. 100. - P. 65-72.
16. Kim H.J., Lee J.H., Kim S.J., Oh G.S., Moon H.D., Kwon K.B., Park C, Park B.H., Lee H.K., Chung S.Y., Park R., So H.S. Roles of NADPH oxidases in cisplatin-induced reactive oxygen species generation and ototoxicity // The Journal of neuroscience. - 2010. - Vol.30. - P. 3933-3946.
17. Ozben T. Oxidative Stress and Apoptosis: Impact on Cancer Therapy // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2007. - Vol.96. - P. 2181-2196.
18. Kim C.H., Kang S.U., Pyun J., Lee M.H., Hwang H.S., Lee H. Epicatechin protects auditory cells against cisplatin-induced death // Apoptosis. - 2008. - Vol.13. - P. 1184-1194.
19. Jiang M., Wei Q., Pabla N., Dong G., Wang C.Y., Yang Т., Smith S.B., Dong Z. Effects of hydroxyl radical scavenging on cisplatin-induced p53 activation, tubular cell apoptosis and nephrotoxicity // Biochemical pharmacology. -2007. - Vol.73. - P. 1499-14510.
20. Wang J., Yi J. Cancer cell killing via ROS. To increase or decrease, that is the question // Cancer Biology & Therapy. - 2008. - Vol.7. - P. 1875-1884.
21. Galanski M., Recent developments in the field of anticancer platinum complexes // Recent patents on anti-cancer drug discovery. - 2006, 1, 285-295.
22. Bragado P., Armesilla A., Silva A., Porras A. Apoptosis by cisplatin requires p53 mediated p38alpha МАРК activation through ROS generation // Apoptosis. - 2007. - Vol.12. - P. 1733-1742.
23. Mitchell J.B., DeGraff W., Kaufman D., Krishna M.C., Samuni A., Finkelstein E., Ahn M.S., Hahn S.M., Gamson J., Russo A. Inhibition of oxygen-dependent radiation-induced damage by the nitroxide superoxide dismutase mimic, tempol // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1991. V. 289. №1. P. 62-70.
24. Suy S., Mitchell J.B., Samuni A., Mueller S., Kasid U. Nitroxide tempo, a small molecule, induces apoptosis in prostate carcinoma cells and suppresses tumor growth in athymic mice // Cancer. - 2005. - Vol.103. - No. 6. - P. 1302-1313.
25. Hahn S.M., Tochner Z., Krishna С.М., Glass J., Wilson L., Samuni A., Sprague M., Venzon D., Glatstein E., Mitchell J.B., Russo A. Tempol, a stable free radical, is a novel murine radiation protector // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - No. 7. - P. 1750-1753.
26. Emanuel N.M., Konovalova N.P., in Bioactive Spin Labels, Ed. R.I. Zhdanov. B. - N.Y., Springer-Verlag, 1992, 439-460.
27.
Figure 00000005
Т., Kuppusamy M.L., Balog M., Selvendiran K., Rivera B.K., Kuppusamy P., Hideg K., Synthesis of N-Substituted 3,5-Bis(arylidene)-4-piperidones with High Antitumor and Antioxidant Activity // Journal of Medicinal Chemistry // 2011. - Vol.54. - P. 5414-5421.
28. Korman D., Mikaelian S., Boronovskaia L., Maslova I., Results of a phase I-II clinical trial of Ruboxyl, a novel antineoplastic anthracycline // Voprosy onkologii. - 2003. - Vol. 50. - P. 202-207.
29. DeVita V., Chua E. A History of Cancer Chemotherapy // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68. - No. 21. - P. 8643-8653.
30. Zimmermann G.R., Lehar J., Keith C.T. Multi-target therapeutics: when the whole is greater than the sum of the parts // Drug Discovery Today. - 2007. - Vol. 12. - No. 1-2. - P. 34-42.
31. Cheung-Ong K., Giaever G., Nislow C. DNA-damaging agents in cancer chemotherapy: serendipity and chemical biology // Chem Biol. - 2013. - Vol.20. - No. 5. - P. 648-659.
32. Chou T.C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies // Pharmacol Rev. - 2006. - Vol. 58. - No. 3. - P. 621-681.
33. Blumenthal R.D. Chemosensitivity. Volume I: In Vitro Assays / ed. Rosalyn D. Blumenthal. - 2005. - New Jersey: Humana Press. - 231 p.
34. Chou T.C., Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors // Adv Enzyme Regul. - 1984. - Vol. 22. - P. 27-55.
35. Chou T.C. Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method // Cancer Res. - 2010. - Vol.70. - No. 2. - P.440-446.
36. Сень В.Д., Голубев B.A., Луговская Н.Ю., Сашенкова Т.Е., Коновалова Н.П. // Изв. АН. Сер. хим. - 2006. - №1. - Р. 60-63.
37. Сень В.Д., Терентьев А.А., Коновалова Н.П. Синтез, взаимодействие с ДНК и противоопухолевая активность комплексов платины с аминонитроксильными радикалами // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2011. - №7. - С.1319-1328.

Claims (1)

  1. Применение комбинированного средства, содержащего аминонитроксильный комплекс платины ВС118, представляющий собой e-Аммин-d-(4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил)-а,f-бис(ацетато)-b,с-дихлорплатины(IV), и доксорубицин, в качестве противоопухолевого средства на модели опухолевых клеток линий А-172 и MCF7.
RU2016151380A 2016-12-27 2016-12-27 Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей RU2726826C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016151380A RU2726826C2 (ru) 2016-12-27 2016-12-27 Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016151380A RU2726826C2 (ru) 2016-12-27 2016-12-27 Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016151380A RU2016151380A (ru) 2018-06-28
RU2016151380A3 RU2016151380A3 (ru) 2019-07-25
RU2726826C2 true RU2726826C2 (ru) 2020-07-15

Family

ID=62814105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016151380A RU2726826C2 (ru) 2016-12-27 2016-12-27 Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2726826C2 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2130941C1 (ru) * 1994-03-31 1999-05-27 Берингер Маннгейм Италиа С.п.А. Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы
US6350737B1 (en) * 1998-05-27 2002-02-26 Pliva-Lachema, A.S. Platinum complex, its preparation and therapeutic application
US6503943B1 (en) * 1998-05-27 2003-01-07 Pliva-Lachema, A.S. Platinum complex, its preparation and therapeutic application

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2130941C1 (ru) * 1994-03-31 1999-05-27 Берингер Маннгейм Италиа С.п.А. Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы
US6350737B1 (en) * 1998-05-27 2002-02-26 Pliva-Lachema, A.S. Platinum complex, its preparation and therapeutic application
US6503943B1 (en) * 1998-05-27 2003-01-07 Pliva-Lachema, A.S. Platinum complex, its preparation and therapeutic application

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
. Гончарова С.А. и др. Антилейкемическая активность и развитие лекарственной устойчивости к цисплатину (СРТ) и платина (IV)-нитроксильному комплексу ВС118; Вопросы онкологии, 2011, 57(3), стр.355-358. *
Н.А.Бизунок, Интерактивный алгоритм анализа комбинированных воздействий по Chou-Talalay: фундаментальная основа и опыт практического применения, Военная медицина, 2016, N1, с.70-74. *
Н.В.Комлева и др. Сравнительный анализ цитотоксичности и влияния на клеточный цикл аминонитроксильных комплексов платины (IV), Вестник Нижегородского университета им.Н.И.Лобачевского, 2011, N2(2), стр.82-89. *
Н.В.Комлева и др. Сравнительный анализ цитотоксичности и влияния на клеточный цикл аминонитроксильных комплексов платины (IV), Вестник Нижегородского университета им.Н.И.Лобачевского, 2011, N2(2), стр.82-89. Гончарова С.А. и др. Антилейкемическая активность и развитие лекарственной устойчивости к цисплатину (СРТ) и платина (IV)-нитроксильному комплексу ВС118; Вопросы онкологии, 2011, 57(3), стр.355-358. Н.А.Бизунок, Интерактивный алгоритм анализа комбинированных воздействий по Chou-Talalay: фундаментальная основа и опыт практического применения, Военная медицина, 2016, N1, с.70-74. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016151380A (ru) 2018-06-28
RU2016151380A3 (ru) 2019-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vojtek et al. Anticancer activity of palladium-based complexes against triple-negative breast cancer
Yu et al. Platinum-based combination therapy: molecular rationale, current clinical uses, and future perspectives
Chen et al. Synergistic antitumor activity of rapamycin and EF24 via increasing ROS for the treatment of gastric cancer
Kostrhunova et al. A subset of new platinum antitumor agents kills cells by a multimodal mechanism of action also involving changes in the organization of the microtubule cytoskeleton
Tuma et al. Antitumor activity of imc-038525, a novel oral tubulin
CN1571673A (zh) 原人参萜二醇和原人参萜三醇及其作为协同抗癌剂的应用
KR20110025178A (ko) Ｐｍ00104 및 다른 항종양제를 이용한 복합 치료법
Zhao et al. Salvia miltiorrhiza in breast cancer treatment: A review of its phytochemistry, derivatives, nanoparticles, and potential mechanisms
Ren et al. Antitumor potential of the protein phosphatase inhibitor, cantharidin, and selected derivatives
Manzano et al. Revisiting metallodrugs for the treatment of skin cancers
Medici et al. Noble metals in pharmaceuticals: Applications and limitations
Bhagya et al. Autophagy and cancer: Can tetrandrine be a potent anticancer drug in the near future?
Morais et al. Anticancer potential of Spirastrella pachyspira (marine sponge) against SK-BR-3 human breast cancer cell line and in silico analysis of its bioactive molecule sphingosine
Skonieczna et al. Effects of resveratrol, berberine and their combinations on reactive oxygen species, survival and apoptosis in human squamous carcinoma (SCC-25) cells
Cheikh et al. Lessons learned from the discovery and development of the sesquiterpene lactones in cancer therapy and prevention
CN101429201A (zh) 柠檬酸小檗胺盐及制备方法和应用
Wang et al. Aggregation-Induced Emission Photosensitizer Synergizes Photodynamic Therapy and the Inhibition of the NF-κB Signaling Pathway to Overcome Hypoxia in Breast Cancer
Dell’Erba et al. Inhibition of cell proliferation, cytotoxicity and induction of apoptosis of 1, 4-bis (1-naphthyl)-2, 3-dinitro-1, 3-butadiene in gastrointestinal tumour cell lines and preliminary evaluation of its toxicity in vivo
CN112089710B (zh) 4-羟基异亮氨酸在制备抗肿瘤药物中的应用
RU2726826C2 (ru) Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей
Yin et al. Fabrication of bimetallic Ag@ ZnO nanocomposite and its anti-cancer activity on cervical cancer via impeding PI3K/AKT/mTOR pathway
CN109419803A (zh) 细胞自噬抑制剂与阿法替尼药物组合物及其在制备肿瘤增效制剂中的用途
CN102204924A (zh) 化合物6-O-angeloylplenolin在制药中的应用
Mohajjel Nayebi et al. Silymarin reduced cisplatin-induced hyperalgesia bysuppressing oxidative stress in male rats
Ahmedova et al. Enhanced cellular uptake of platinum by a tetracationic Pt (II) nanocapsule and its implications to cancer treatment