CN102204924A - 化合物6-O-angeloylplenolin在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
天然化合物6-O-angeloylplenolin（6-OAP）及其药物组合物在制备治疗多发性骨髓瘤（MM）与肺癌的药物中的应用。6-O-angeloylplenolin及药物组合物能活化细胞纺锤体检验点，诱导有丝分裂期阻滞及凋亡，在多发性骨髓瘤与肺癌细胞中显示出显著的细胞毒作用，在裸鼠骨髓瘤移植模型中具有有效的抗肿瘤增殖作用。6-OAP作为一种天然化合物，同时具有协同阿霉素，地塞米松，硼替佐米等常规药物，在骨髓瘤与肺癌细胞中促进细胞毒性的优点。6-OAP在SD大鼠显示出理想的药代动力学特征，在天然化合物的肿瘤靶向方面达到一个新水平。6-OAP可为MM和耐药肿瘤患者提供了新的治疗药物，具有剂量适中，费用适中，用药方便，疗效显著，毒副作用小等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地涉及天然化合物6-O-angeloylplenolin （6-OAP）及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用，尤其是在制备治疗多发性骨髓瘤、耐药性癌症和复发性癌症包括肺癌药物中的应用。
背景技术
癌症是全世界一个主要死亡原因，2008年的癌症死亡人数达760万（约占所有死亡人数的13%）。目前肺癌是世界上最常见的癌症，占全部恶性肿瘤的16%，肺癌致死率在各种恶性肿瘤中位居首位，高达28%。全世界每年肺癌的新增病例超过120万例，每年因肺癌死亡病例达110万。与70年代相比，我国肺癌的死亡率上升了111.85%，位居癌症死因第一位。据统计,多数国家和地区的原发性肺癌发病率逐年增高，因此肺癌已经成为威胁人类健康的巨大杀手。按组织学类型，肺癌可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中，SCLC在肺癌中约占20%，NSCLC是最常见的肺癌，约占80%，可分为肺腺癌、肺鳞癌以及大细胞肺癌。调查显示，在就诊的癌症患者中，95%以上为中晚期癌，这些患者主要接受细胞毒药物的化疗，单药化疗毒性较大，而且易产生耐药性，逐渐被靶向疗法和联合疗法所替代。其中最有代表性的是针对表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)为靶点的研究，目前已有针对EGFR的单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(如：吉非替尼、厄洛替尼等)用于临床，早期临床数据显示，约有10%的NSCLC病人对吉非替尼和厄洛替尼产生部分应答。虽然目前在化疗以及联合多种方法治疗肺癌方面取得很大进展，其中对肺癌以铂类为基础的一线治疗缓解率有所提高，但目前第二代和三代化疗药物的联合治疗的缓解率仍停滞在30-40%，生存时间中值约为8-9个月，一年生存率35-40%，因此对于肺癌的治疗还需要更多新的药物和治疗方案。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种恶性的、难以治愈的血液系统肿瘤，目前被认为是除非霍金森淋巴瘤之外的第二类普遍的造血系统肿瘤，大约占造血系统肿瘤死亡率的10%和所有肿瘤死亡率的2%，其特点是骨髓中存在不断增殖的恶性浆细胞，恶性增殖的浆细胞产生过多的单克隆性免疫球蛋白。免疫球蛋白轻链在肾中沉淀，由此导致肾衰竭，这也是MM诊断的一个临床标志。另外一个特征就是骨髓中浆细胞的恶性增殖导致溶骨损伤和造血受损。因此，骨损伤、高钙血症、贫血以及复发性感染经常出现。对于多发性骨髓瘤的常规疗法包括结合长春新碱、卡莫斯汀、马法兰、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松、地塞米松等药物的化学疗法。 年龄低于65岁的病人一般给以高剂量的美法兰结合自体干细胞移植治疗，高于65岁的病人则不能承受这种强力疗法，一般以常规剂量的美法兰和地塞米松口服为主。但是这种治疗仍然存在低缓和率（约5%）、低生存期（中位生存期一般为30-36个月）以及药物耐受的缺点。即便已经出现了一些新的治疗药物（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、TNF分泌阻断剂反应停），多发性骨髓瘤目前仍然是难以治愈的。所以，寻求新的、更有效的抗肿瘤药物迫在眉睫。
目前药物耐受成为肿瘤治疗的一大瓶颈，耐药机制主要包括癌细胞凋亡通路缺陷，基因剪切修复蛋白表达增强，药物外排转运体活性增加以及激酶等癌蛋白突变等。癌细胞表面Pgp等耐药蛋白表达增高导致铂类等化疗药物在癌细胞内积累减少，在肺癌治疗中EGFR突变导致对EGFR靶向药吉非替尼等产生耐药，因此肺癌治疗中往往存在药物耐受增强和复发率高等问题。骨髓微环境在MM发病以及耐药中起着至关重要的作用，MM细胞和骨髓间质细胞的相互作用，参与引发自分泌、旁分泌细胞因子的胞外基质等在骨髓瘤形成及胞内信号活化中起着重要的作用。从而促进骨髓瘤细胞的骨组织破坏、增殖、耐药和基因组不稳定。骨髓微环境和骨髓瘤细胞的相互作用，由很多必要的细胞因子所介导。如白介素6（IL-6）、胰岛素样生长因子(IGF-1)及肝细胞生长因子是骨髓瘤发病机理的中心环节。间质、内皮组织上的粘附分子及浆细胞本身，如血管细胞粘附分子及细胞间粘附分子被肿瘤坏死因子α（TNF-α）,IL-6，IGF-1等细胞因子所上调，进而通过核因子nuclear factor-κB (NF-κB)引发RAF/MAPK ，JAK/STAT 等的信号级联反应，促进细胞的增殖、生存，及抑制凋亡。骨髓中的血管发生由很多细胞因子介导，如血管内皮生长因子（VEGF），基底成纤维生长因子（bFGF）,在骨髓中支持骨髓瘤细胞的生长起到中枢作用，因此寻求新的联合疗法和高效抗肿瘤药物成为目前肿瘤治疗中的热点。
从传统中草药中分离提取的单体化合物是抗肿瘤药物一个重要来源，中药复方黄黛片、冬凌草甲素等在治疗白血病等癌症中具有很好的应用前景，已有的研究发现，提取自天然中草药的很多小分子化合物具有新的结构特点和药物活性，在肿瘤治疗中和常规化疗药物相比具有副作用小的特点。另外，对于很多肿瘤中存在的药物耐受有一定的克服作用。
天然小分子化合物6-O-angeloylplenolin ( 6-OAP)是一种提取自天然药物鹅不食草的一种倍半萜类化合物，结构式见下图。之前的研究发现其具有抗原虫及抗菌的活性。目前，尚没有关于 6-OAP抗癌机新颖制的报导，且该化合物在多发性骨髓瘤和肺癌中的作用以及其与其它化学药物联合用药的协同效果尚不清楚。
发明内容
本发明的目的在于提供天然化合物 6-OAP及其药物组合物在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
结构式（I）所示的天然化合物6-O-angeloylplenolin在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用，
天然化合物6-O-angeloylplenolin在制备治疗抗药和耐药性癌症和复发性癌症的药物中的应用。
药物组合物，包含6-O-angeloylplenolin和至少一种其它抗癌药物，该抗癌药物选自阿霉素、地塞米松、硼替佐米、马法兰、顺铂等其中的一种或多种，6-O-angeloylplenolin与其它抗癌药物的比例可以是1：0.01－5。
药物组合物在制备抗癌药物中的应用，所述的癌症为肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、白血病、直肠癌、脑瘤、皮肤癌等。
天然化合物 6-OAP在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的作用机制在于：在分子水平上， 6-OAP活化有丝分裂检验点，将骨髓瘤和肺癌细胞周期阻滞在有丝分裂期，从而抑制细胞的增殖、生长、并诱导其凋亡。
本发明所述的天然化合物 6-OAP在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的应用， 6-OAP优选的浓度为2×10-6～2×10-5 M。
天然化合物 6-OAP在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的应用优选的浓度为2×10-6～1.5×10-5 M。
天然化合物 6-OAP在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的应用优选的浓度为3.5×10-6～9.2×10-5 M。
天然化合物 6-OAP在制备治疗多发性骨髓瘤与肺癌的药物中的应用作为细胞周期有丝分裂抑制剂。
天然化合物 6-OAP在制备治疗多发性骨髓瘤的药物时可与阿霉素、地塞米松、硼替佐米中的一种或多种联合使用，6-O-angeloylplenolin与其它抗癌药物的比例可以是1：0.01－5。天然化合物 6-OAP在制备治疗肺癌的药物时可与硼替佐米、顺铂等联合使用，6-O-angeloylplenolin与其它抗癌药物的比例可以是1：0.01－5。
天然化合物 6-O-angeloylplenolin及其药物组合物的应用，是通过抑制肿瘤细胞细胞周期，使细胞周期停滞在M期而实现的。是通过诱导细胞凋亡而实现的。可以活化纺锤体聚集检测点导致细胞周期蛋白B1上调。
天然化合物6-O-angeloylplenolin（以下简称 6-OAP）在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的应用具有下述优点：
1. 目前治疗肺癌的药物包括顺铂，紫杉醇，吉西他滨、长春瑞滨等，毒副作用较大，复发率高。6-OAP可以在短时间内较低剂量通过细胞周期阻滞对各种非小细胞肺癌具有较好的杀伤效果。
2．对于肺癌以铂类药物为基础的联合治疗目前处于一个平台期，需要开发新的治疗方案。硼替佐米在肺癌临床试验中表现较好的疗效，6-OAP与硼替佐米联合治疗为肺癌的治疗开辟新的途径，对耐药细胞可产生更好的疗效。
3. 目前MM的治疗以包括结合长春新碱、卡莫斯汀、马法兰、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松、地塞米松等药物的化学疗法为主，年龄低于65岁的病人一般给以高剂量的马法兰结合自体干细胞移植治疗，高于65岁的病人则不能承受这种强力疗法，一般以常规剂量的美法兰和地塞米松口服为主。但是这种治疗仍然存在低缓和率（约5%）、低生存期（中位生存期一般为30-36个月）以及毒副作用大及药物耐受的缺点。6-OAP作为一种天然小分子化合物，对MM细胞的周期阻断作用较强，可在较短作用时间内以低毒性诱导MM细胞凋亡，故更有利于MM的治疗。
4. 在药物耐受方面，6-OAP可以抑制耐药细胞的增殖，尤其是对常规化疗药物地塞米松的多发性骨髓瘤耐药性细胞。
5. 由于多发性骨髓瘤中的骨髓微环境可以分泌白细胞介素-6 (IL-6)，胰岛素生长因子I (IGF-I)等因子，促进骨髓浆细胞的增殖。6-OAP则能够破坏这些细胞因子和微环境中的骨髓基质细胞对骨髓瘤细胞的促增殖作用。故6-OAP用于MM的治疗应可取得更好的疗效。
6. 由6-OAP制备的药物包括组合物可用于肺癌和MM初发、复发期的治疗。
7、药物组合物包含6-OAP和至少一种其它抗癌药物，该抗癌药物选自阿霉素、地塞米松、硼替佐米、马法兰、顺铂等其中的一种或多种；该组合物在制备抗癌药物中的用途，所述的癌症选自肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、白血病、直肠癌、脑瘤、皮肤癌等。
本发明是关于从天然中草药中提取的小分子化合物6-OAP及其药物组合物新的医学临床用途。6-OAP可为MM和肺部肿瘤患者提供了新的治疗药物，具有剂量适中，费用适中，用药方便，疗效显著，毒副作用小等优点。
附图说明
图1 是天然化合物6-O-angeloylplenolin（以下简称 6-OAP）对多发性骨髓瘤各种细胞系及病人细胞的抑制率示意图。图中，1D是6-OAP对于地塞米松耐药性多发性骨髓瘤细胞MM.1R的作用效果；1E是6-OAP对于多发性骨髓瘤病人细胞的抑制作用；图1F是6-OAP在正常健康人细胞中的作用效果；
图2 是6-OAP通过活化纺锤体检验点将MM细胞阻滞在有丝分裂期，并诱导凋亡；
图3 是天然化合物6-OAP结合阿霉素，地塞米松，硼替佐米等药物对MM细胞系MM.1S的联合作用效果；
图4是天然化合物6-OAP在动物实验水平上对MM的治疗效果；
图5是6-OAP对肺癌各种细胞系的抑制率示意图；
图6是6-OAP将肺癌细胞阻滞在有丝分裂期；
图7是6-OAP结合硼替佐米对肺癌细胞系A549的联合作用效果；
图8 是6-OAP的药代动力学特征。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
用不同浓度的天然化合物6-OAP（2×10-6－5×10-6 M）处理RPMI8226细胞，44小时后加入含有2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐（WST-8）的CCK-8检测试剂，再孵育4小时，然后用酶标仪测定其在450 nm的吸光值（OD450）。结果发现，6-OAP处理可明显降RPMI8226细胞的OD450， 6-OAP可明显抑制RPMI8226细胞的增殖，抑制率与药物浓度成正相关（见图1A）。根据6-OAP对RPMI8226细胞的生长抑制作用， 计算出6-OAP对RPMI8226细胞的半数抑制浓度（IC50）为3.5×10-6 M。
实施例2：
用7.5×10-6 M的6-OAP 处理U266细胞，24小时以后检测通过免疫荧光检测纺锤体检验点蛋白BubR1，发现6-OAP促进BubR1聚集，表明纺锤体检验点活化（图2A）。进而通过免疫共沉淀方法检测纺锤体检验点蛋白Mad2结合的Cdc20，发现纺锤体检验点被6-OAP活化后可以促进结合Cdc20（图2B），Cdc20是APC泛素连接酶的结合活化剂，被纺锤体检验点蛋白结合后将使APC丧失泛素化活性。因此，用7.5×10-6 M的6-OAP 处理U266和MM1S细胞，24 小时以后通过免疫沉淀检测cyclin B1的泛素化活性，发现6-OAP处理的细胞中cyclin B1泛素化减低（图2C），表明cyclin B1降解受抑制。用不同浓度的6-OAP（2.5×10-6－7.5×10-6 M）处理U266细胞，48小时以后，收集细胞经70%乙醇固定，4℃过夜后经由PI染色检测细胞周期分布，发现6-OAP可明显阻滞U266细胞周期在有丝分裂期，这种作用呈剂量依赖性（图2A）。另外，用不同浓度的6-OAP（5×10-6～10×10-6 M）处理48小时后收集细胞并用1×细胞裂解液裂解细胞抽取蛋白质，然后用抗凋亡相关蛋白caspase-3及PARP的抗体（购自美国Santa Cruz公司）进行Western blot免疫印迹实验。结果发现，6-OAP可活化凋亡蛋白caspase-3并切割PARP，诱发caspase依赖的凋亡，参见图2B。
实施例3：
将MM.1S细胞预贴壁24小时以后，用不同浓度的（5×10-6－7.5×10-6 M）的6-OAP联合阿霉素、地塞米松，及硼替佐米处理MM.1S细胞，44小时后加入MTT检测试剂再孵育4小时，然后用酶标仪测定其在570 nm的吸光值（OD570）。结果发现，6-OAP联合阿霉素（图3A）、地塞米松（图3B）和硼替佐米（图3C）处理，可明显降MM.1S细胞的OD570， 6-OAP联合常规药物对于治疗MM效果更佳。
实施例4：
构建裸鼠的多发性骨髓瘤模型，将6-OAP溶于载体溶液中，用不同剂量的6-OAP（50 mg/kg, 75 mg/kg）及对照组通过腹腔给药的方式对MM裸鼠模型进行治疗，期间对肿瘤体积及体重测量，4周后将裸鼠处死，统计数据发现6-OAP可以在不影响动物体重的前提下显著降低肿瘤体积，说明6-OAP对MM在体内水平具有显著的疗效，如图4所示。
实施例5：
取对数生长期的各种肺癌细胞系，分别接种与96孔板，培养24小时后，用不同浓度的天然化合物6-OAP（2.5×10-6－1.5×10-5 M）处理肺癌细胞，44小时后加入MTT，再孵育4小时，吸去培养基，每孔加入150 μl DMSO，震荡10分钟使颜色产物充分溶解，然后用酶标仪测定其在570 nm的吸光值（OD570），抑制率按以下公式计算：抑制率=（加药-对照）/(对照-空白)。结果显示，6-OAP能剂量依赖性的抑制多种肺癌细系的增殖，参见图5。
实施例6：
用不同浓度的6-OAP （5×10-6－1.5×10-5 M）处理肺癌细胞A549与NCI-H1975细胞，24小时以后，收集细胞经70%乙醇固定，4℃过夜后经由PI染色检测细胞周期分布，发现6-OAP可明显阻滞A549与NCI-H1975细胞周期在有丝分裂期，这种作用呈剂量依赖性，参见图6。
实施例7：
取对数生长期的肺癌细胞系A549接种与96孔板，24小时以后，用5×10-6 M浓度的6-OAP联合硼替佐米处理A549细胞，44小时后加入MTT检测试剂再孵育4小时，吸去培养基，每孔加入150 μlDMSO，震荡10分钟使颜色产物充分溶解，然后用酶标仪测定其在570 nm的吸光值（OD570）。抑制率按以下公式计算：抑制率=（加药-对照）/(对照-空白)。结果发现，6-OAP联合硼替佐米处理A549细胞可以更有效的杀伤癌细胞，参见图7。
实施例8：
6-OAP在SD大鼠的药代动力学试验结果见表1。
表1 6-OAP在SD大鼠的药代动力学参数
从上述实施例的结果，可以得出下述结论：在分子水平上，6-OAP阻滞MM和肺癌细胞系在有丝分裂期，进而抑制细胞增殖。采用浓度为2×10-6－2×10-5 M的6-OAP处理MM的细胞系U266、RPMI8226、MM.1S、MM.1R（耐药细胞株）细胞，12－48小时后可引起MM细胞周期阻滞，生长抑制，并出现细胞凋亡。采用浓度为5×10-6－1.5×10-5 M的6-OAP处理肺癌的细胞系A549，NCI-H1975，NCI-H460等细胞同样可以在12－48小时后引起周期阻滞。
天然化合物6-OAP对MM细胞的作用效果依赖于6-OAP对有丝分裂检验点的活化，进而使MM细胞周期阻滞在有丝分裂期，细胞分裂受阻，增殖受阻，诱发caspase依赖的凋亡。
实施例9：
6-OAP 500 mg，地塞米松 10 mg，加入适当辅料，按照常规方法制成片剂。实施例10：
6-OAP 400 mg，硼替佐米20 mg，阿霉素10 mg，顺铂 10 mg，按照常规方法制成胶囊。
实施例11：
将6-OAP 500 mg、注射用油、乳化剂、稳定剂、注射用水和等渗调节剂分别搅拌，制得油水两相，将油相和水相混合进行乳化，通过搅拌、高压均化制备出符合静脉注射要求的乳剂。
Claims (10)
1.结构式（I）所示的天然化合物6-O-angeloylplenolin在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用，
2.天然化合物6-O-angeloylplenolin在制备治疗抗药和耐药性癌症和复发性癌症的药物中的应用。
3.药物组合物，包含权利要求1所述的化合物6-O-angeloylplenolin和一种或几种其它抗癌药物阿霉素、地塞米松、硼替佐米、马法兰、顺铂等，6-O-angeloylplenolin与其它抗癌药物的比例可以是1：0.01－5。
4.权利要求3所述药物组合物在制备抗癌药物中的应用，所述的癌症为肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、白血病、直肠癌、脑瘤、皮肤癌等。
5.根据权利要求1和3的天然化合物 6-O-angeloylplenolin及其药物组合物的应用，其特征是天然化合物 6-O-angeloylplenolin在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的浓度为2×10-6～2×10-5M。
6.根据权利要求1和3的天然化合物 6-O-angeloylplenolin及其药物组合物的应用，其特征是天然化合物 6-O-angeloylplenolin在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的浓度为2×10-6～1.5×10-5 M。
7.根据权利要求1和3的天然化合物 6-O-angeloylplenolin及其药物组合物的应用，其特征是天然化合物 6-O-angeloylplenolin在制备治疗多发性骨髓瘤和肺癌的药物中的浓度为3.5×10-6-9.2×10-6 M。
8.天然化合物6-O-angeloylplenolin作为细胞周期有丝分裂抑制剂。
9.天然化合物 6-O-angeloylplenolin与阿霉素、地塞米松、硼替佐米中的一种或多种组成的药物组合物在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用，6-O-angeloylplenolin与其它抗癌药物的比例可以是1：0.01－5。
10.天然化合物 6-O-angeloylplenolin与硼替佐米、顺铂组成的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用，6-O-angeloylplenolin与其它抗癌药物的比例可以是1：0.01－5。
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