RU96119798A - Трехъядерные катионные комплексы платины, обладающие противоопухолевой активностью, и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы - Google Patents

Claims (1)

1. Соединения общей формулы I

где n = 2 - 7 включительно;
Z^-m является анионом, выбранным из хлорида, бромида, иодида, нитрата и сульфата;
m = 1 или 2.

2. Соединения по п. 1, где n = 6.

3. Соединения по пп. 1 и 2, где Z выбирают из хлорида или нитрата, а m = 1.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, состоящей из:

[PtCl(NH₃)₂H₂N-(CH₂)₆-NH₂-Pt(NH₃)₂H₂N-(CH₂)₆NH₂PtCl-(NH₃)₂] ⁴⁺4Cl^-;

5. Способ получения соединений по пп. 1 - 4, включающий следующие стадии:
a) активацию транс-платины путем замещения атома хлора молекулой диметилформамида в присутствии нитрата серебра,
b) взаимодействие активированного промежуточного соединения с диамином формулы II
H₂N-(CH₂)_n-NH-P
где n = 2 - 7 включительно;
P представляет собой подходящую стандартную защитную группу,
с получением после отщепления защитной группы P промежуточного соединения формулы IV

где n является таким, как он был определен выше,
m = 1 или 2;
Q^-m представляет собой противоион, тип которого зависит от условий отщепления группы P,
c) реакцию обмена между анионом Q^-m и анионом NO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ в растворителе, таком как вода или спирт, с получением промежуточного соединения формулы V

где n является таким, как он был определен выше,
d) взаимодействие промежуточного соединения V с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения двух атомов хлора на две молекулы диметилформамида в присутствии нитрата серебра, в молярном отношении 1 : 0,5, с получением соединения формулы I, где n является таким, как он был определен выше, m = 1, а Z^-m представляет собой нитрат-анион,
и если это необходимо,
e) реакцию обмена нитрат-аниона и другого аниона Z^-m, где Z^-m является таким, как он был определен выше.

6. Способ по п. 5, где группу P выбирают из трет-бутоксикарбонила и п-метоксибензилоксикарбонила.

7. Способ по п. 5, где группа P является третбутоксикарбонилом, а отщепление указанной группы осуществляют с использованием соляной кислоты.

8. Способ по п. 5, где в стадии (e) нитрат-анион сначала заменяют хлорид-анионом Z^-m, а затем хлорид-анион заменяют сульфат-анионом, причем реакцию обмена между хлоридом и сульфатом осуществляют путем обработки сульфатом серебра.

9. Способ по п. 5, где в стадии (e) нитрат-анион заменяют хлорид-анионом путем реакции обмена с использованием водного раствора соляной кислоты в молярном избытке при 0 - 50^oC.

10. Способ получения соединений по пп. 1 - 4, включающий следующие стадии:
a) взаимодействие амина формулы II
H₂N-(CH₂)_n-NH-P,
где n = 2 - 7 включительно;
P представляет собой подходящую стандартную защитную группу,
с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения двух атомов хлора двумя молекулами диметилформамида в присутствии нитрата серебра, в молярном отношении 2 : 1, с получением промежуточного соединения формулы VI

где n и P являются такими, как они были определены выше,
b) отщепление защитной группы P с получением промежуточного соединения формулы VII

где n является таким, как он был определен выше;
Q^-m представляет собой анион, тип которого зависит от условий реакции отщепления,
c) реакцию обмена между анионом Q^-m и анионом NO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ с получением соответствующего нитрата формулы VIII

d) взаимодействие промежуточного соединения формулы VIII с транс-платиной, предварительно активированной путем замещения атома хлора молекулой диметилформамида, в присутствии нитрата серебра, в молярном отношении 1 : 2, с получением соединения формулы I

где n является таким, как он был определен выше;
m = 1;
Z^-m представляет собой нитрат-анион,
и если это необходимо,
e) реакцию обмена между нитрат-анионом и другим анионом Z^-m, где Z^-m является таким, как он был определен выше.

11. Способ по п. 10, где группу P выбирают из трет-бутоксикарбонила и п-метоксибензилоксикарбонила.

12. Способ по п. 10, где группа P является трет-бутоксикарбонилом, а отщепление группы P осуществляют с использованием соляной кислоты.

13. Способ по п. 10, где в стадии (e) нитрат-анион сначала заменяют хлорид-анионом Z^-m, а затем хлорид-анион заменяют сульфат-анионом, причем реакцию обмена между хлоридом и сульфатом осуществляют путем обработки сульфатом серебра.

14. Способ по п. 10, где в стадии (e) нитрат-анион заменяют хлорид-анионом путем реакции обмена с использованием водного раствора соляной кислоты в молярном избытке при 0 - 50^oC.

15. Применение соединений по пп. 1 - 4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей.

16. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по пп. 1 - 4 в смеси со стандартными носителями и наполнителями.

17. Композиции по п. 16, в которых эффективное количество является таким, что введенная доза составляет 0,1 - 1200 мг активного ингредиента на 1 кг массы тела.

18. Композиции по пп. 16 и 17, предназначенные для парентерального введения.

19. Фармацевтическая композиция по пп. 16 - 18, содержащая по крайней мере одно соединение по пп. 1 - 4 в сочетании с комплексом платины, обладающим противоопухолевой активностью.