ITMI940610A1 - Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono Download PDF

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ITMI940610A1
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nitrate
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Greco Luisa Del
Nicholas Farrel
Ferdinando C Giuliani
Carla Manzotti
Ernesto Menta
Silvano Spinelli
Mariella Valsecchi
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PLATINO COMPLESSI CATIONICI TRINUCLEARI AD ATTIVITÀ' ANTI-TUMORALE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
La presente invenzione riguarda platino-complessi ad attività antitumorale, procedimenti per la loro preparazione e conposizioni farmaceutiche che li contengono.
Stato dell'arte
L'uso di platino conplessi nella chemoterapia antitumorale è ampiamente noto. Alcuni platino complessi, tra cui il cis-platino, sono usati nel trattamento di tumori testicolari,ovarici,di testa e collo e microcitoma polmonare. Il trattamento con cis-platino però dà luogo ad una pesante nefrotossicità. Un ulteriore svantaggio clinico è il fenomeno della "drug resistance" che risulta in una refrattività acquisita del tumore nei confronti del trattamento con il farmaco.
E' generalmente ritenuto che i platino complessi quale il cisplatino manifestino la loro attività biologica mediante interazione di tipo covalente con il DNA. In particolare, il cis-platino induce la formazione di vari addotti sul DNA, tra cui addotti monodentati o bidentati, quali GG o AG, oppure "intrastrand crosslink" quale GNG [Reedijk et al., Structure and Bonding, 67, 53-89 (1987)]. In minor misura il cis-platino dà luogo a "interstrand crosslink" GG e a crosslink DNA-proteina [Rahmouni et al., Biochemistry, 26, 7229-7234 (1987)].Queste lesioni al DNA risultano in cambi coniormazionali che si riflettono in piegamenti e in locali disawolgimenti della catena. E' stato riportato che tali lesioni inibiscono l'attività di varie DNA polimerasi [Vallan et al., Nucl. Acids Res., 16, 4407-4418 (1988); Pinto et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 82, 4616-4619 (1985); Gralla et al., Cancer Res., 47, 5092-5096 (1987)]. Il crosslink interstrand tra due basi guaniniche vicinali è stato inoltre dimostrato inibire la funzionalità di RNA polimerasi [Lemaire et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 88, 1982-1985 (1991)]. In accordo a quanto detto, l'attività citotossica del cis-platino è più probabilmente attribuibile agli effetti combinati di queste lesioni del DNA piuttosto che ad una singola specifica lesione. Mono(platino)e bis(platino)complessi, contenenti rispettivamente uno o due atomi di platino, sono composti noti nell'arte (U.S. Patent No.
4,225,529, 4,250,189, 4,533,502, 4,565,884, 4,571,335 e 4,797,393). Per esempio, i mono(platino) complessi comprendono composti monomeri cloraminicì contenenti un atomo centrale di platino(II) tetracoordinato con struttura planare quadrata e con leganti cloruro ed amminici. Il numero relativo di gruppi cloruro ed ammoniaca in tali complessi può variare e questi composti possono perciò essere rappresentati dalla formula generale:
Quindi la struttura di tali conposti può variare da [Pt(NH3)] , in cui m= 0, a PtCl4 in cui m= 4. Poiché il cloro è più labile del gruppo ammoniaca nei confronti della sostituzione, i complessi [PtCl2(NH3)2] e [PtCl(NH3)3]Cl sono considerati rispettivamente bifunzionale e monofunzionale, dove i prefissi "bi" e "mono" si riferiscono al numero dei leganti labili. La carica del complesso è ottenuta considerando che il catione Pt(II) ha la carica formale 2 e quindi richiede una carica negativa -2 per raggiungere la neutralizzazione di carica. Per esempio, quando m = 0 la neutralizzazione è raggiunta mediante la presenza di due anioni cloruro esterni alla sfera di coordinazione.
La formazione del legame tra platino e ammoniaca, che è un legante neutro,può essere descritta come donazione di un doppietto elettronico da parte di NH3 verso gli orbitali vuoti dell'atomo Pt(II). Non esiste quindi condivisione di elettroni tra il platino e l'atomo di azoto dell'ammoniaca e questo è il motivo per cui il numero di leganti neutri non influenza la carica totale nella sfera di coordinazione del platino. Quindi [Pt(NH3)4]<2+ >è formalmente un catione 2,che richiede controioni con una carica negativa netta di -2 per la neutralizzazione del conplesso. Per esempio, la neutralizzazione può essere ottenuta per mezzo di due anioni con una carica negativa ciascuno (come Ν03-, Cl-, PFg-, BF4<- >o monocarbossilati di formula generale RCOO-) oppure per mezzo di un anione portante due cariche negative (come SC<2 >o dicarbossìlati di formula generale H[R(C00)2]<2->· Per lo stesso principio, [PtCl2(NH3)2]è un conplesso neutro.
Quanto detto per l'ammoniaca è naturalmente valido anche nel caso in cui i leganti neutri siano animine primarie o secondarie.
Si è visto come leganti anionici quale Cl<- >possono essere all'interno della sfera di coordinazione (formando legami Pt-Cl) o possono agire come controioni senza formare alcun legame covalente.
L'esatta forma in cui anioni come Cl<- >sono compresi in un dato platino complesso dipende sia da considerazioni teoriche (effetti cinetici vs. termodinamici), sia dalle procedure sintetiche utilizzate (ad esempio, tempo di reazione, acidità,concentrazione del particolare anione).Queste considerazioni sono applicabili anche ad altri leganti anionici e neutri.
La considerazione che la carica totale di monoplatino complessi dipende dal relativo numero di leganti neutri e anionici che sono legati all'atomo di Pt(II) è ugualmente applicabile a complessi polinucleari (comprendenti cioè più di un atomo di Pt(II) tetracoordinato) e a complessi contenenti un atomo di Pt(IV), in cui lo stato di ossidazione del platino è 4. Per esempio, complessi binucleari dove due sfere di coordinazione equivalenti di Pt(II) sono unite da una catena diamminica a ponte possono essere rappresentate dalla formula generale
Quindi,quando m= 2 e due sfere di coordinazione bifunzionali sono presenti, il conposto è neutro. Invece, quando m= 1, allora sono presenti solo sfere di coordinazione monofunzionali e il conplesso ha una carica formale di 2 che deve essere bilanciata da uno o più controioni aventi una carica netta di -2.
Esempi di platino complessi trinucleari (chiamati anche tri-platino complessi) sono stati recentemente riportati in letteratura [Yun Qu et al., Inorg. Ghetti., 32, 2591-2593 (1993)]. Tali composti, che hanno i leganti in configurazione cis, sono complessi neutri o portanti una carica totale di 2 e possono essere rappresentati dalle seguenti formule generali:
in cui con X è indicato il legante labile (come ad esempio un atomo di cloro) e con R è indicata una catena alchilenica. In base a quanto visto sopra, si può notare che, nel caso dei conplessi con carica complessiva 2, tale carica è localizzata sull'atomo di platino centrale,portante quattro leganti neutri,mentre i due atomi di platino periferici sono formalmente neutri e, come precedentemente definito, bifunzionali. Tali complessi sono descritti come possibili agenti antitumorali,ma non viene fornita alcuna evidenza sperimentale.
Descrizione dell'invenzione
La presente invenzione riguarda tri-platino complessi in cui i tre atomi di platino sono uniti da catene diamminiche ed in cui l'atomo centrale di platino coordina quattro leganti neutri, mentre i due atomi di platino periferici coordinano ambedue tre leganti neutri ed un legante avente carica -1.
Per quanto detto precedentemente, i composti della presente invenzione si discostano dai composti della tecnica nota per avere una carica totale di 4 ed in particolare per avere l'atomo di platino centrale una carica formale di 2 e i due atomi di platino periferici ognuno una carica formale di 1.
Per quanto visto in precedenza, inoltre, i due atomi di platino periferici sono monofunzionali.
Un'ulteriore differenza nei confronti dei tri-platino complessi descritti nella tecnica nota è che nei composti della presente invenzione i leganti si trovano in configurazione trans.
In particolare l'invenzione riguarda tri-platino conplessi di formula (I):
dove n è un intero da 2 a 7, estremi inclusi;
Z<-m >è un anione scelto fra cloruro, bromuro, ioduro, nitrato, solfato { m=2 ) ;
m è il numero 1 o 2.
Composti di formula (I ) preferiti sono quelli in cui n è l' intero 6.
Composti di formula (I) particolarmente preferiti sono quelli in cui n è l'intero 6 e Z<-m >è un anione cloruro o nitrato,m è 1.
La presente invenzione comprende anche dei procedimenti per l'ottenimento dei composti di formula (I).
Un metodo di preparazione dei composti di formula (I) è quello che prevede la sintesi dell'intermedio (III) a partire da trans-platino, previamente attivato per sostituzione di un atomo di cloro con dimetilformammide, per reazione con un'ammina di formula (II), come mostrato nel seguente schema:
dove P è un opportuno gruppo protettivo convenzionale quale ad esempio terzbutossicarbonile o p-metossibenzilossicarbonile, n è come sopra definito.
L'intermedio di formula (III) fornisce, dopo sblocco del gruppo protettivo P, l'intermedio di formula (IV):
(IV)
in cui n è definito come sopra, Q<-m >è un controione che dipende dalle condizioni di sblocco del gruppo P. Se ad esempio P è un gruppo terzbutossicarbonile, Q<-m >può essere un anione cloruro o trifluoroacetato.
L'intermedio (IV)viene quindi trasformato nell'intermedio (V):
(V)
dove n è definito come sopra, mediante una reazione di scambio tra lo ione Q<-m >e lo ione nitrato.Tale reazione di scambio,nel caso in cui Q<-m >sia un anione cloruro,può essere condotta in presenza di argento nitrato ed in solventi quali acqua o alcoli (metanolo,etanolo).
L'intermedio (V) è poi fatto reagire con mezza mole di trans
platino, previamente attivato per sostituzione di entrambi gli atomi di cloro con due molecole di dimetilformammide, a dare i conposti di
formula (I) :
(0
in cui Z<-m >è un anione nitrato. Tali composti possono poi essere trasformati nei conposti di formula (I) in cui è alogenuro o solfato tramite comuni reazioni di scambio ampiamente riportate in letteratura, quale ad esempio il trattamento con un alogenuro o un solfato di un metallo alcalino o alcalino terroso. Alternativamente, composti di formula (I) in cui Z<-m >è un anione solfato possono essere ottenuti dai corrispondenti conposti di formula (I) con Z<-m >= alogenuro per trattamento con argento solfato.
Un altro metodo per la preparazione dei conposti di formula (I) consiste nel far reagire inizialmente due moli di ammina di formula (II) con trans-platino,previamente attivato per sostituzione di entrambi gli atomi di cloro con due molecole di dimetilformammide, a dare l'intermedio di formula (VI):
(VI)
dove P ha i significati sopra definiti. Lo sblocco dei gruppi P porta all'intermedio di formula (VII), dove Q<-m >ha i significati sopra definiti, che è successivamente trasformato nell'intermedio di formula (VIII ) :
(VIII)
Tale trasformazione viene effettuata mediante una reazione di scambio tra lo ione Q<-m >e lo ione nitrato.Tale reazione di scambio,nel caso in cui Q<-m >sia un anione cloruro, può essere condotta in presenza di argento nitrato ed in solventi quali acqua o alcoli (metanolo, etanolo).
L'intermedio (Vili) è poi fatto reagire con due moli di transplatino,previamente attivato per sostituzione di un atomo di cloro con dimetilformairanide, a dare i composti di formula (I):
in cui Z<-m >è un anione nitrato. Tali composti possono poi essere trasformati nei composti di formula (I) in cui Z<-m >è alogenuro o solfato tramite comuni reazioni di scambio ampiamente riportate in letteratura, quale ad esempio il trattamento con un alogenuro o un solfato di un metallo alcalino o alcalino terroso. Alternativamente, composti di fonnula (I) in cui Z<-m >è un anione solfato possono essere ottenuti dai corrispondenti conposti di formula (I) con Z<-m >= alogenuro per trattamento con argento solfato.
Possibili metodi di sblocco dei gruppi P prevedono ad esempio il trattamento con acidi inorganici (come acido cloridrico acquoso o in soluzione alcolica od eterea)od organici (come acido trifluoroacetico). Nel caso in cui P sia un gruppo terzbutossicarbonile, condizioni preferite per il suo sblocco sono quelle che prevedono l'uso di cloruro di idrogeno in soluzione alcolica. In questo caso, come sopra detto, il controione Q<-m >sarà lo ione cloruro.
I composti dell'invenzione sono generalmente dotati di una buona solubilità in acqua, in soluzione fisiologica ed in solventi miscibili con acqua.
I conposti dell'invenzione sono dotati non solo di una spiccata attività antitumorale, ma anche di una bassa tossicità e pertanto il loro indice terapeutico è particolarmente favorevole.
L’elevata solubilità in acqua dei tri-platino coirplessi della presente invenzione facilita inoltre la preparazione delle forme farmaceutiche parenterali ed orali.
I composti dell'invenzione sono stati valutati per il loro effetto citotossico "in vitro" su varie linee cellulari di tumore, tra cui leucemia rrrurinica L-1210, carcinoma ovarico umano A2780 o le rispettive sottolinee L-1210/CDDP e A2780/CDDP resistenti a cis-platino. Il test sulla linea cellulare A2780 in particolare è un metodo accettato per la valutazione di platino complessi come agenti antitumorali. I composti dell'invenzione sono inoltre stati valutati in un test "in vivo" in cui cellule di un tumore L-1210 vengono inoculate intra peritoneo nel topo ed il composto viene somministrato,sempre intra peritoneo,dopo 24, 120 e 216 ore dalla inoculazione del tumore. I composti dell'invenzione hanno evidenziato un elevato effetto antitumorale sui suddetti modelli sperimentali.
I composti di formula (I), quando somministrati a uomini e animali portatori di tumori suscettibili di cure con platino complessi, in dosi variabili da 0,1 mg a 1,2 g per metro quadro di superficie corporea, possono indurre la regressione delle suddette forme tumorali.
Pertanto è un altro oggetto della presente invenzione l'uso dei composti di formula (I) per la fabbricazione di un medicamento utile per la cura di tumori.
Il dosaggio efficace dei composti dell'invenzione può essere determinato da un clinico esperto con metodi convenzionali e noti. La correlazione tra i dosaggi usati con animali di varie specie e taglie e quelli umani (sulla base dei mg/m di superiicie corporea) è descritto da Freirech, E.J. et al-, Quantitative Conparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother.Rep., 50,N.4, 219-244 (1966).
Di solito tuttavia saranno somministrate al paziente dosi da 0,1 a 1200 mg/kg di peso corporeo del complesso,con un regime di dosaggio che varierà in dipendenza di vari fattori che sono ben noti ai clinici esperti nell'arte.
A volte potrà essere vantaggioso somministrare i platino conplessi della presente invenzione con uno o più agenti che potenzino l'attività antitumorale o mitighino effetti collaterali indesiderabili del platino conplesso.
Per esempio, i platino conplessi della presente invenzione possono essere somministrati insieme con glutatione ridotto, come descritto in GB 2174905 e U.S.4,871,528.
Può essere inoltre vantaggioso somministrare i platino conplessi della presente invenzione in associazione con altri platino conplessi ad attività antitumorale.
Una conposizione farmaceutica contenente almeno un prodotto di formula (I) in associazione con un platino conplesso ad attività antitumorale è un ulteriore oggetto della presente invenzione.
I tumori nei pazienti che possono essere trattati con i platino complessi della presente invenzione sono quei tumori che sono noti essere suscettibili alla terapia con cis-platino. I conplessi della presente invenzione sono anche attivi contro certi tumori resistenti al cis-platino.
Più in generale, i composti dell'invenzione potranno essere usati per il trattamento delle medesime patologie per cui è usato il cisplatino. Questo include il trattamento di tumori, sensibilizzazione o potenziamento di radiazioni [Douple et al., Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A.W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Douple et al., Platinum Metals Res., 29, 118 (1985)] ed il trattamento di malattie parassitiche come la malattia del sonno [Farrell et al., Biochem.Pharmacol., 33,961 (1984)].
Il regime di trattamento può essere opportunamente variato, come è ben noto a qualsiasi medico esperto nel trattamento delle forme tumorali, in funzione del tipo di tumore da trattare e delle condizioni del paziente.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche contenenti una quantità terapeuticamente efficace di almeno un composto di formula (I) in miscela con veicoli ed eccipienti convenzionali.
I composti dell'invenzione sono preferibilmente somministrati come soluzioni acquose sterili eventualmente contenenti sodio cloruro in opportuna concentrazione (0,1-0,9 mg/ml). Le soluzioni sono preferibilmente somministrate per via endovenosa o intraarteriale, sebbene altre forme di somministrazione possano essere indicate in casi particolari.
Le composizioni farmaceutiche utilizzabili per la somministrazione parenterale conprendono soluzioni saline sterili come sopra definito o polveri sterili per la preparazione estemporanea delle soluzioni, così come preparazioni oleose per somministrazione intramuscolare o intraperitoneale.
Altre composizioni farmaceutiche utili possono essere sciroppi o forme liquide simili, così come forme solide quali compresse, capsule o simili.
Le conposizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono preparate con metodi noti, ad esempio quelli riportati in Remington's Pharmaceuticai Sciences Handbook, XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A..
1 seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO 1
2 g di trans-platino vengono sciolti in 133 mi di dimetilformairenide (DMF) anidra e ad essi vengono aggiunti in un'unica porzione 1,13 g di argento nitrato. La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione al riparo della luce per 18 ore. Trascorso tale tempo, viene rimosso per filtrazione l'argento cloruro precipitato ed il filtrato limpido viene raffreddato a -20°C ed addizionato con una soluzione di N-BOC-1,6-esandiammina (1,36 g) in 40 mi di DMF anidra. L'aggiunta dura circa 30 minuti. La soluzione è mantenuta sotto agitazione a -20°C per 3 ore e per un'ora a temperatura ambiente. Il solvente viene quindi evaporato a pressione ridotta mantenendo la temperatura della soluzione non superiore ai 40°C ed il residuo viene ripreso con 200 mi di etere etilico, mantenuto sotto agitazione per 20 minuti, quindi viene filtrato. Il solido risultante viene sciolto in 200 mi di metanolo e mantenuto sotto agitazione per 15 ore in modo da eliminare per precipitazione ogni traccia di trans-platino. Il trans-platino separatosi viene eliminato per filtrazione e la soluzione è trattata con carbone attivo (1 g), nuovamente filtrata ed infine il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Il residuo viene purificato sospendendolo in acetone (100 mi)e mantenendolo sotto agitazione per 30 minuti. Dopo filtrazione si ottengono 2,3 g di prodotto.
ESEMPIO 2
Ad una soluzione di 1,5 g di t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-B0C]<+>N03<~ >in 150 ml dimetanolo sono aggiunti 21 ml disoluzione 6,5 M di cloruro di idrogeno in etanolo. La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per 24 ore a temperatura ambiente, quindi il solido viene filtrato, lavato sul filtro con metanolo ed etere etilico ed infine essiccato.
Il solido così ottenuto viene sciolto in 180 ml di metanolo ed addizionato con una soluzione di argento nitrato (0,825 g) in 45 ml di metanolo. La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti, l'argento cloruro viene eliminato per filtrazione ed il filtrato limpido viene portato a secchezza. Il residuo viene ripreso in acetone, tenuto sotto agitazione per 15 minuti, filtrato ed essiccato, ottenendo 0,925 g di prodotto.
ESEMPIO 3
61 mg di trans-platino vengono sospesi in 2 ml didimetilformammide anidra e ad essi vengono aggiunti 69,1 mg di argento nitrato. La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione e a 65°C per 6 ore,quindi viene raffreddata a temperatura ambiente e l'argento cloruro precipitato viene rimosso per filtrazione. Il filtrato viene addizionato con una soluzione di (200 mg) in 2 ml di dimetilformammide e con 0,4 ml disoluzione 1 N di idrossido di sodio in metanolo. La risultante miscela di reazione viene mantenuta a temperatura ambiente per una notte,quindi viene diluita con etere etilico fino a separazione del solido che viene filtrato, lavato con etere etilico e poi con acetone ed infine essiccato,ottenendo 220 mg di prodotto.
Tale prodotto viene sospeso in DMF (5 mi) e mantenuto sotto agitazione per 10 minuti, quindi viene raccolto per filtrazione e risospeso in acetone (10 ml),mantenendolo sotto agitazione per altri 30 minuti. Dopo filtrazione ed essiccamento si ottengono 150 mg di prodotto.
ESEMPIO 4
Ad una sospensione di 1,028 g di trans-platino in 35 ml didimetilformammide anidra vengono aggiunti 1,16 g di argento nitrato. La miscela di reazione viene scaldata a 60°C, al riparo della luce, per 5 ore, quindi l'argento cloruro precipitato viene rimosso per filtrazione. Viene poi addizionata una soluzione di N-BOC-1,6-esandiammina (1,48 g) in 5 ml di dimetilformammide e la risultante miscela di reazione viene mantenuta per una notte a temperatura ambiente.Per diluzione con 300 mi di etere etilico si separa un solido bianco che viene filtrato, ridisciolto in metanolo e filtrato attraverso un filtro Millex 0,2 micron per rimuovere le tracce di sali di argento. La soluzione metanolica viene quindi diluita con etere etilico. Cristallizza un solido bianco che viene filtrato e seccato,ottenendo 1,94 g di prodotto.
ESEMPIO 5
sono sciolti in 50 ml dimetanolo ed addizionati con 5 ml disoluzione 6,5 M di cloruro di idrogeno in etanolo. La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 42 ore, quindi il solido viene filtrato e lavato con etere etilico, ottenendo 340 mg di prodotto.
ESEMPIO 6
200 mg di vengono sciolti in 10 ml di acqua distillata e trattati con 224 mg di argento nitrato. La sospensione risultante è mantenuta a temperatura ambiente e sotto agitazione per 10 minuti, quindi l’argento cloruro precipitato viene rimosso per filtrazione. Il filtrato viene concentrato fin quasi a secchezza,quindi viene diluito con acetone. Si separa un solido bianco che è filtrato, lavato con acetone e seccato,ottenendo 204 mg di
Una soluzione di 172 mg di trans-platino in 21,5 ml didimetilformammide anidra viene trattata con 98 mg di argento nitrato. La sospensione risultante viene mantenuta sotto agitazione e a temperatura ambiente per una notte al riparo dalla luce, quindi l'argento cloruro precipitato viene rimosso per filtrazione.Una soluzione di 204 mg di
in 7 ml di di-
metilformammide è trattata con 0,57 ml di soluzione 1 N di sodio idrossido in metanolo, quindi tale soluzione viene addizionata a temperatura ambiente ed precedente filtrato contenente trans-platino attivato con dimetilformammide. Dopo 6 ore la soluzione è filtrata attraverso un filtro Millex 0,2 micron in modo da rimuovere tracce di sali di argento, quindi il filtrato viene diluito con etere etilico. Il solido precipitato viene separato per filtrazione, ottenendo 326 mg di prodotto.
ESEMPIO 7
326 mg di
<“>vengono ridisciolti in soluzione salina (sodio
cloruro 0,9 %), quindi la soluzione viene filtrata attraverso un filtro Millex 0,2 micron e concentrata fino a che si separa un solido bianco, che filtrato fornisce 187 mg di prodotto.
ESEMPIO 8
Seguendo le metodiche descritte negli esempi 1, 2 e 3 oppure alternativamente le metodiche descritte negli esempi 4, 5 e 6, vengono ottenuti, a partire dall'opportuna diammina monoprotetta, i seguenti trans tri-platino complessi:
ESEMPIO 9
Seguendo la metodica descritta nell'esempio 7, a partire dai trans tri-platino complessi ottenuti secondo l'esempio 8, vengono preparati i seguenti composti:

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Conposti di formula generale (I)
    nella quale : n è un numero intero conpreso fra 2 e 7,estremi inclusi; Z<_m >è un gruppo anione scelto fra cloruro, bromuro, ioduro, nitrato, solfato; m è il numero 1 o 2.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, nei quali n è il numero intero 6.
  3. 3. Composti secondo le rivendicazioni 1-2, nei quali Z è scelto fra cloruro o nitrato e m è 1.
  4. 4. Un composto secondo le precedenti rivendicazioni scelto nel gruppo costituito da:
  5. 5. Procedimento per la preparazione dei conposti delle rivendicazioni 1-4,caratterizzato dal fatto che comprende i seguenti stadi: a) attivazione di trans-platino mediante sostituzione di un atomo di cloro con dimetilformanmide in presenza di argento nitrato; b) reazione dell'intermedio attivato con una diammina di formula (II) (II) dove n è un numero intero compreso fra 2 e 7,estremi inclusi, P è un opportuno gruppo protettivo convenzionale, a dare, dopo sblocco di detto gruppo protettivo P, l'intermedio di formula (IV) (IV) dove n è come sopra definito, m è il numero 1 o 2 e Q<-m >è un controione che deriva dalle condizioni di sblocco del gruppo P; c) reazione di scambio fra l'anione Q<-m >e l'anione NO3<- >in un solvente quale acqua o alcol, a dare l'intermedio di formula (V) (V) dove n è come sopra definito; d) reazione dell'intermedio di formula (V) con trans-platino, previamente attivato mediante sostituzione di due atoml dicloro con due molecole di dimetilformammide in presenza di nitrato di argento, in rapporto molecolare rispettivo di 1:0,5, a dare un conposto di formula (I) dove n è come sopra definito, mèle Z<-m >è l'anione nitrato;e,se desiderato e) reazione di scambio fra detto anione nitrato e un altro anione Z<-m>, dove Z<-m >è come sopra definito.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto grippo P è scelto fra terzbutossicarboriile e pmetossibenzilossicarboriile.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto gruppo P è terzbutossicarbonile e lo sblocco di detto gruppo è condotto con acido cloridrico.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 5,nel quale nello stadio e) detto anione nitrato viene dapprima scambiato con l'anione Z<-m >cloruro e l'anione cloruro viene scambiato con l'anione solfato, caratterizzato dal fatto che lo scambio fra detto cloruro e detto solfato avviene per trattamento con solfato di argento.
  9. 9. Procedimento per la preparazione dei composti delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che comprende i seguenti stadi: a) reazione di una ammina di formula (II) (II) dove n è un numero intero compreso fra 2 e 7,estremi inclusi,e P è un opportuno grippo protettivo convenzionale, con trans-platino, previamente attivato per sostituzione di due atoml dicloro con due molecole di dimetilformammide in presenza di nitrato di argento, in rispettivo rapporto molare 2:1,a dare l'intermedio di formula (VI) (VI) dove n e P sono come sopra definiti; b) sblocco del gruppo protettivo P a dare 1'intermedio di formula (VII)
    (VII) dove n è come sopra definito e Q è un anione derivante dalla reazione di sblocco; c) reazione di scambio fra l'anione Q<-m >e l'anione NO3-, a dare il corrispondente nitrato di formula (VIII)
    (Vili) d) reazione dell'intermedio di formula (Vili) con trans-platino, previamente attivato mediante sostituzione di un atomo di cloro con una molecola di dimetilformammide in presenza di nitrato d'argento, in rispettivo rapporto molare 1:2,a dare un composto di formula (I)
    dove n è come sopra definito, mèle Z<-m >è l'anione nitrato; e, se desiderato e) reazione di scambio fra detto anione nitrato e un altro anione Z<-m>, dove Z<-m >è come sopra definito.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detto gruppo P è scelto fra terzbutossicarbonile e pmetossibenzilossicarboriile.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detto gruppo P è terzbutossicarbonile e lo sblocco di detto gruppo è condotto con acido cloridrico.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 9,nel quale nello stadio e) detto anione nitrato viene dapprima scambiato con l'anione Z<- m >cloruro e l'anione cloruro viene scambiato con l'anione solfato, caratterizzato dal fatto che lo scambio fra detto cloruro e detto solfato avviene per trattamento con solfato di argento.
  13. 13. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-4 per la preparazione di un medicamento utile per la cura di tumori.
  14. 14. Composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto che contengono una quantità terapeuticamente efficace di almeno un composto delle rivendicazioni 1-4 in qualità di principio attivo in miscela con veicoli ed eccipienti convenzionali.
  15. 15. Composizioni secondo la rivendicazione 14, caratterizzate dal fatto che detta quantità efficace è tale da somministrare dosi da 0,1 a 1200 mg/kg peso corporeo di principio attivo.
  16. 16. Conposizioni secondo le rivendicazioni 14-15 per la somministrazione parenterale.
  17. 17. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 14-16 contenente almeno un composto delle rivendicazioni 1-4 in associazione con un platino complesso ad attività antitumorale.
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