CN102516315B - 一种具有y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类利用超分子自组装来合成有机杂化的具有Y型结构的三核铂配合物的制备方法并有可能用于人胃腺癌的治疗，MTT实验数据表明该化合物不仅能跨越顺铂的耐药机制，而且能特异性的靶向人胃腺癌细胞。将氯离子被硝酸根取代的铂配体[Pt(NH3)2Cl(NO3)]与桥联配体(2，4，6-tri(pyridin-4-yl)-1，3，5-triazine)进行自组装，即得具有优异抗癌活性和肿瘤靶向性的新一类潜在的抗人胃腺癌药物。由于该配合物能特异性识别人胃腺癌细胞，并诱导癌基因的富G序列形成G-四链体结构，进而抑制端粒酶的活性，从而具有很高的抗人胃腺癌活性。此外，由于该制备方法简单易行、成本较低、在一般化学实验室均可完成、且生产过程对环境无污染，因此该Y型三核铂配合物可用作一种新型的潜在的抗人胃腺癌药物。

Description

一种具有Y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性
技术领域
本发明涉及一类利用超分子自组装来合成有机杂化且具有优异抗人胃腺癌细胞活性及靶向性的三核铂配合物及其制备方法，具体涉及具有Y型结构的三核铂配合物的制备方法及其对人胃腺癌细胞的靶向性。
背景技术
自从人们发现G-四链体DNA是潜在的抗肿瘤靶标以来，以G四链体DNA为靶点设计新抗癌药物，是近年来癌症靶向治疗药物研究中的重要前沿领域之一。尽管G-四链体DNA的小分子稳定剂取得了很大的进展，但是如何获得亲和能力更高、选择性更好的小分子G-四链体DNA的配体/配合物，依然是化学家和生物学家面临的一个巨大的挑战。由于金属配合物具有很多有机小分子难以比拟的优点，如刚柔相济的几何结构变化和丰富的电化学性质，同时还具有光学、磁学以及催化等多种性能。在结合模式方面，金属配合物除了能与G-四链体DNA通过π-π堆积作用外，还能通过与碱基或者磷酸根骨架形成共价键的方式稳定G-四链体结构，进而达到抗肿瘤的效果。这均使得人们不断在金属配合物里寻找合适的抗肿瘤药物。
铂类配合物作为抗肿瘤药物的研究开始于二十世纪六十年代，在顺铂基础上铂类似物的设计合成与抗肿瘤活性筛选一直是抗肿瘤药物研究领域的热点。结构不同的各种铂类配合物其抗肿瘤活性也有高低之分，造成这种活性的差异与配合物结构的亲脂性有重要关系。而动力学惰性的Pt(II)配位构型为正方形，为我们下一步的自组装提供了一个模板。
桥联配体是一系列含氮的杂环，保证配合物具有一类独特的几何构型--Y型结构。
本发明通过超分子自组装有机杂化三核铂配合物，使其具有高的抗癌活性以及靶向性。
发明内容
本发明目的是设计出一类具有Y型结构的三核铂配合物(有机杂化三核铂配合物)，系统的总结该配合物的抗肿瘤效果，为发展新型抗人胃腺癌金属药物奠定理论基础。
本发明提供了一种具有Y型结构的三核铂配合物，结构通式如下：
其中X表示C或N
发明同时提供了该具有Y型结构的三核铂配合物的合成方法，是利用超分子自组装将辅基配体与桥联配体组装成三核Y型结构，得到具有优异抗人胃腺癌细胞活性的有机杂化三核铂配合物；所述辅基配体是氯离子被硝酸根取代的单齿铂配体(氯离子被硝酸根取代的侧臂单齿铂配体[Pt(NH3)2(NO3)Cl])；所述桥联配体的结构式为：
式中的X表示C或N
以反应通式来表示为：
反应式中，式1表示氯离子被硝酸根取代的单齿铂配体的结构式，式2表示桥联配体的结构通式，式3表示最终产物三核铂配合物的结构通式；其中式2和式3中的X表示C或N。
反应步骤阐述如下：
(1)单齿铂配体脱氯：将单齿铂配体溶于适量的水中再加入等摩尔量的硝酸银，在氮气保护下避光反应，低温离心，弃去沉淀，保留清夜。
(2)Y型结构三核铂配合物：往上述脱氯后的清夜中加入桥联配体进行反应；整个反应在氮气的保护下，于80-100度避光反应2-3天。
其中步骤(1)中，单齿铂配体脱氯过程的避光反应时间为24小时；低温离心的温度为3-6摄氏度。
步骤(2)中，加入的桥联配体与已脱氯的单齿铂配合物的摩尔比为0.28:1～0.3:1。步骤(2)所述反应完毕后，加入无水乙醇洗涤2-5次，离心得到固体物质，即所述具有Y型结构的三核铂配合物。
优选的合成过程如下：
单齿铂配体[Pt(NH3)2Cl2]脱氯：将单齿铂配体溶于适量的水中再加入等摩尔量的硝酸银，在氮气保护下避光反应24小时，用低温离心机离心，弃去沉淀，保留清夜。
Y型结构三核铂配合物：往上述脱氯后的清夜中加入摩尔比为0.3:1的桥联配体。整个反应在氮气的保护下，于80-100度避光反应2-3天，反应完毕后，加入适量的无水乙醇，再用该溶剂洗涤2-5次，离心得到固体物质，即有机杂化三核铂配合物。
本发明所提供的具有Y型结构的三核铂配合物，可进一步发展、改良进而应用于制备抗癌药物。可以是抗人胃腺癌、人结直肠癌、人黑素瘤癌、人鼻咽癌、人直肠癌等的药物。尤其适用于，但不局限于制备抗人胃腺癌药物。
与现有技术相比本发明的技术效果：
本发明以简单易合的单齿铂配体为辅基配体与相应的桥联配体，通过超分子自组装的方法合成和表征了一系列具有Y构型的三核Pt(II)配合物。通过对人结直肠癌细胞(HCT-8)、人胃腺癌细胞(BGC-823)、人黑素瘤癌细胞(A375)、人鼻咽癌细胞(KB)以及人直肠癌细胞(HT-29)的MTT筛选，得到的数据表明其具有抗多种癌细胞的活性，尤其具有优异的抗人胃腺癌细胞活性及靶向性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例1：具有Y型结构的三核铂配合物的制备：
Y型结构三核铂配合物的合成(I)：将0.5毫摩尔量的顺铂溶于6毫升水中，在氮气保护下于暗处加入0.49毫摩尔量的硝酸银，40℃搅拌24小时，反应完毕后，离心弃去沉淀，保留清夜；往上述的清液中加入0.15毫摩尔的桥联配体，整个反应在氮气保护下于90度避光反应3天，反应结束后，往反应液中加入适量的无水乙醇，析出浅黄色固体，离心得浅黄色固体，产物真空干燥。产率：83％。元素分析(％)，理论值C18H30Cl3N15O9Pt3·3.5H2O(1355.17):C,15.95；H,2.75；N,15.50.实验值：C,16.00；H,2.77；N,15.46.195PtNMR(D2O,δ/ppm)：-676，and K2PtCl4被用作内标物(δ＝0)。
实施例2：抗肿瘤活性的实验：
采用实施例1制备的化合物进行如下实验：
细胞系以及培养条件：本实验所用的细胞系如下：人结直肠癌细胞(HCT-8)、人胃腺癌细胞(BGC-823)、人黑素瘤癌细胞(A375)、人鼻咽癌细胞(KB)以及人直肠癌细胞(HT-29)。细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养，其中含有每毫升100单位青霉素和100微克链霉素，细胞接种于直径为10厘米的培养皿后，37度、5％CO2环境中培养，细胞长满时用胰蛋白酶消化法进行传代。
细胞毒性测试：细胞毒性采用MTT法测定。将细胞用0.25％胰蛋白酶消化成单细胞悬液，采用血球计算版进行活细胞数，调整活细胞浓度为5×104每毫升接种于96孔培养板，每孔160微升，培养24小时之后，再分别加入不同浓度的三核铂配合物，置37度，在含5％CO2的培养箱中孵育48小时，于结束前4小时加入MTT20微升每孔，4小时后弃上清液，加入DMSO100微升每孔，振荡10分钟左右，置酶标仪测定OD值，波长设置为570纳米和607纳米双波长。按下列公式计算存活率，同时作图并求得半数杀伤浓度(IC50),评价药物的细胞毒性。
存活率％＝加药孔平均OD值/对照孔平均OD值×100％。
结果如表1所示。
表1.实施例1的三核铂配合物对各种癌细胞的IC50值
上述实施例获得的产物有机杂化Y型结构三核铂配合物，用于各种肿瘤细胞的筛选，其具有抗多种癌细胞的活性，尤其具有优异的抗人胃腺癌细胞活性及靶向性。

Claims (7)

1.一种具有Y型结构的三核铂配合物的合成方法，其特征在于利用超分子自组装将辅基配体与桥联配体组装成三核结构，得到具有抗人胃腺癌活性的有机杂化三核铂配合物；所述辅基配体是氯离子被硝酸根取代的[Pt(NH3)2Cl2]；所述桥联配体的结构式为：
，
其中X表示N；
所述合成方法反应通式为： 
反应式中，式1表示氯离子被硝酸根取代的[Pt(NH3)2Cl2]的结构式，式2表示桥联配体的结构通式，式3表示最终产物三核铂配合物的结构通式；其中式2和式3中的X表示N。 
2.根据权利要求1所述的具有Y型结构的三核铂配合物的合成方法，其特征在于反应步骤如下：
（1）[Pt(NH3)2Cl2]脱氯：将[Pt(NH3)2Cl2]溶于水中再加入等摩尔的硝酸银，在氮气保护下避光反应，低温离心，弃去沉淀，保留清夜；
（2）Y型结构三核铂配合物：往上述脱氯后的清夜中加入桥联配体进行反应；整个反应在氮气的保护下，于 80-100摄氏度避光反应 2-3天。 
3.根据权利要求2所述的具有Y型结构的三核铂配合物的合成方法，其特征在于所述[Pt(NH3)2Cl2]脱氯的避光反应时间为24小时。 
4.根据权利要求 2所述的具有Y型结构的三核铂配合物的合成方法，其特征在于所述的低温离心的温度为3-6摄氏度。 
5.根据权利要求 2所述的具有Y型结构的三核铂配合物的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中加入的桥联配体与已脱氯的[Pt(NH3)2Cl2]的摩尔比为0.28:1~0.3:1。 
6.根据权利要求2所述的具有Y型结构的三核铂配合物的合成方法，其特征在于步骤（2）所述反应完毕后，加入无水乙醇洗涤 2-5次，离心得到固体物质，即所述具有 Y型结构的三核铂配合物。 
7.权利要求 1所述的具有Y型结构的三核铂配合物在制备抗人胃腺癌药物中的应用。
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