PT89408A

PT89408A - Processo para a preparacao de complexos de 1,2-bis-(aminometil)-ciclobutano-platina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89408A
Application number: PT89408A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Wolfgang Schumacher; Peter Hilgard; Rainer Voegeli; Johannes Respondek; Joerg Pohl
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1988-01-09
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1990-02-08
Also published as: IL88898A; GR3007408T3; JPH02795A; EP0324154B1; FI90875C; ZA89136B; YU1689A; EG19357A; AU611749B2; DK5689A; NO173390C; DK174981B1; YU73894A; NO173390B; NZ227549A; DK5689D0; CA1316177C; DE3879453D1; FI90875B; FI890068A

Description

INPl. MOO. 113 ft F 16Γ32

Descrição referente à patente de invenção de Λ3ΡΛ Redica Aktiengesellschaft, alemã, industrial e comercial, com sede em Weismullerst. 45, D-6000 Frankfurt am uain 1, República Federal Alemã, (inventores: Dr. "íolfgang Schumacher, Dr. Johan- j nes Respondei, Dr. Jiirgen Engel^ Dr. Jorg Pohi, Dr. Rainer VoegeJ li e Dr. Peter Hilgard, residen tes na Alemanha Ocidental), para "PRQ0E35Q PARA A PREPARAÇÃO DE GO:.IPLEXOS DE 1,2-BlS-(ARIN0-.! METIL)-GICLPBUTANQ-PLATINA E DS C011P0SIÇÕ5S FARI.IACEUTICAS QUE OS GORTEll"

DESCRIÇÃO

Por meio do Pedido de Patente Britânica Número 2 024 823» conhecem-se, por exemplo, complexos de platina de 1 ,l-bis-(minometil)-ciclobutano. Estes compostos são aconselhados para o tratamento de doenças cancerosas.

I

Os compostos, de acordo com a presente invenção, possuem uma boa actividade antitumores (por exemplo, in vitro, contra o tumor AH 135» melanoma B 16, cólon 115; por exemplo, in vivo, na leucemia P 388 do rato).

Além disso, os compostos de acordo com a pre- ' ν /*<*<}

Descrição referente à patente de invenção de ASTA—PHARMA Aktiengesellschaft, alema i industrial e e comercial» com se de em WeismUllerst. 45» D—6000 Frankfurt am Main 1, República Federal Alema» (inventores: Dr. Wolfgang Schumacher» Dr. Johan nes Respondek» Dr. Jilrgen En-gel» Dr. Jorg Pohl, Dr. Rainer Voegeli e Dr. Peter Hilgard,re sidentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE 1» 2- -BIS— ( aminometiD-ciclobutano- -PLATINA Ε DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".

DESCRIÇÃO

Por meio do Pedido de Patente Britânica Número 2 024 823j conhecem—se» por exemplo, complexos de platina de 1,1-bis—(minometil)—ciclobutano. Estes compostos sao aconselhados para o tratamento de doenças cancerosas.

Os compostos» de acordo com a presente invenção, possuem uma boa actividade antitumores (por exemplo, in vitro, contra o tumor AH 135» melanoma B 16, cúlon 115» por exemplo, in vivo, na leucemia P 388 do rato).

Além disso» os compostos de acordo com a pre- N. 1

sente invenção apresentam apenas uma muito pequena toxicidade» em especial nao tem toxicidade acumulativa e nao possuem ne-frotoxicidade. Além disso» a toxicidade para a medula dos ossos é pequena e nao se verifica a temida trombocitopenia·

Além disso» os compostos de acordo com a presente invenção sao» surpreendentemente» muito soláveis em águ&

As seguintes indicações referem—se a formas de realizaçao preferidas da presente invenção.

Os grupos alquilo em C^—C^ existentes» os gru pos alcoxi e os grupos alcanoiloxi em C^—C^ P°^etn ser ca— deia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e, designadamen-te» os grupos alcoxi consistem» de preferência» em grupos com um até quatro átomos de C} os grupos alcanoiloxi» de preferên cia» contêm dois a quatro átomos de C. 0 mesmo ê válido também se os grupos alquilo em C^—fizerem parte de grupos fun cionais. Como grupo alcanoiloxi interessa» especiaimente» o grupo acetoxi. Como substituintes halogenados» interessam especialmente bromo» cloro e/ou flúor. No caso do grupo fenil— -alquilo em C^-C^» ° agrupamento alquilo» de preferência» pos sui um» dois ou três átomos de C e trata—se» de preferência» do grupo benzilo ou 1—fenil—etilo» em que o agrupamento feni-lo pode ser eventualmente substituído como se indica.

Os radicais fenilo existentes podem ser raono--substituidos, di-substituídos ou tri-substituidos pelos radi cais indicados» que podem ser iguais ou diferentes» por exemplo» um desses radicais fenilo pode conter um ou dois átomos de halogêneo (como cloro)» de preferência» na posição 2 e/ou 6, assim como adicionalmente um grupo hidroxi (de preferência na posição 4).

Possuem actividade especialmente favorável os compostos das fármulas 1’ ou IM» em que todos os radicais R^ • até R^ significam hidrogénio e em que os radicais R^ até R^ 2 -

sao hidrogénio e um ou os dois radicais e/ou R^ significam um grupo alquilo em C^—, especialmente um grupo metilo.

Os radicais X* que podem ser iguais ou diferentes, significam os anioes conhecidos e correntes fisiologi camente aceitáveis e farmaceuticamente utilizáveis de ácidos monofuncionais ou poiifuncionais ou também o aniao hidroxi (OH").

Se esses ácidos tiverem átomos de carbono assimétricos, estes podem existir sob a forma de hacematos, sob a forma de isómeros opticamente puros ou sob a forma dos correspondentes diastereómeros.

De maneira especial, interessam, por exemplo, os anioes dos seguintes ácidos: HBr, HC1, Hl, HF, HNO^, H^SO^ (SO^ )} H^PO^ (HPO^ )» HgCO^, (CO^ )} ácido canfor-sulfóni co, ácidos sulfónicos ali fát icos ou aromáticos, por exemplo ácidos alquilo em C^-C^—sulfónicos (por exemplo, ácido metano —sulfónico, etano—sulfónico, propano—sulfónico ou'hèxano sul-fónico), ácido benzeno—sulfónico ou tolueno—sulfónico que, eventualmente, pode ser mono—substituído ou di—substituído por grupos metilo (ácido tolueno—sulfónico, em especial ácido o— -tolueno-sulfónico ou ácido p—tolueno-sulfónico) , ácidos mono carboxilicos em C^-C^q a ϋ * co 8 » em especial ácidos monocar boxilicos em C^—C^g qUe sao eventualmente mono-substituidos, di-substituidos ou tri-substituidos por átomos de halogêneo (em especial Cl, F) (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmltico, ácido esteárico, ácido cio ro—acético, ácido dicloro—acético, ácido triflóor—acético, ácido tricloro—acético)» ácidos dicarboxílicos em C^— fáticos que eventualmente contém uma ligaÇao dupla (por exemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido 2—aminomalónico, áci do malónico que é substituído na posição 2 por um grupo benzi lo ou por um ou dois grupos alquilo em C^—C^, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succlnico)} ácidos mono-hidroxi-monocar boxilicos e di-hidroxi—monocarboxilicos alifáticos com dois - 3 -

atê oito i em especial com dois atê seis átomos de carbono, tra tando—se de preferência de ácidos mono—hidroxi—carboxi lico s , como ácido láctico» ácido glicerinico ou ácido glicóiico} áci dos dicarboxilicos e tricarboxilicos com tres ate oito átomos de carbono» em especial com três atê seis átomos de carbono (por exemplo ácido málico» ácido tartárico» ácido malonico) que também podem ser substituídos num átomo de carbono por um grupo hidroxi e/ou eventualmente por um grupo alquilo em C^— (ácido isocitrico» ácido cítrico)} ácido ftálico» que ê even— tualmente substituído por um grupo carboxi (em especial» na posição 4)» ácido glucônico» ácido glucurónico» ácido azetidi no— carboxílico» ácido quadrático (3»4—di—hidroxi—3—cicl°bute— no-1»2-diona)> os alfa-aminoácidos naturais (por exemplo ácido L-asparígico)» ácido 1»1—ciclobutano-dicarboxilico» ácidos or ganofosfóricos, como ácidos aldose—fosf6ricos e ceto se—fo sfó— ricos (por exemplo os correspondentes ácidos mono fosfóricos e difosfóricos)» por exemplo ácidos aldose—6—fosfóricos» como L--glucose—6—fosfótico ou ácido D—glucose—6—fosfórico » ácido al fa—D—glucose—1-fosfórico > ácido D—fruto se-6-fosfórico » ácido D-galactose-6—fosfóricos» ácido D-ribose—5—fosfórico» ácidos D-frutose-1»6-difosfóricos» ácidos glicerinofosfóricos (em que o radical de ácido fosfórico está ligado a um dos átomos de oxigénio da glicerina que se encontram na extremidade ou se encontram no meio) como ácido alfa—D»L—glicerino—fosfórico» ácido beta—glicerino—fosfórico» ácido N—fosfono—acetil-aspara glnico.

De preferência» X significa respectivamente cloro» bromo» iodo ou —SCN (tiocianato) ou o aniao X deriva de um ácido hidroxi-carboxilico com a estrutura R^CH(OH)-(CHg)^-

-C0 H, em que n pode tomar os valores de 0, 1, 2, 3 ou 4 e R 2 5 significa hidrogénio» halogáneo» hidroxi» alcanoiloxi em C —Cc 2 o alcoxi em C^-C^» alquilo em C^-Cg ou fenilo, que ê eventualmente substituído por halogêneo> hidroxi, alcoxi em C -Crt al 1 b — quilo em C -C^ ou alcenoiloxi em C -Cg. cos» a

No caso de um desses ácidos oxicarboxlli - 4 - parte complexa

X X tem a seguinte extrutura!

0 ϋ

CH \ (CH ) y? 2 n 5

R

De preferência» X deriva do ácido láctico ou do ácido glicôlico (respectivamente racemato» forma D» forma L).

Como ácidos para os anioes X» interessam ainda; ácidos carboxilicos aromáticos que contêm um ou vários grupos carboxi » assim como tambám ainda um ou mais (por exemplo um» dois» tres» quatro ou cinco) grupos alcoxi em C^—e/ou grupos hidroxi.

Se» no radical aromático (por exemplo» no anel de benzeno), se encontram vários grupos carboxi» significam pelo menos dois grupos carboxi» de preferência na posição vizinha um em relaçao ao outro» Se o anel de benzeno» por exemplo» contêm quatro ou cinco grupos carboxi» podem obter—se com plexos que por um mole do aniao do ácido benzeno carboxili co contém 2 moles do componente de platina»

Dois grupos de carboxi vizinhos neutralizam respectivamente um mole do componente de platina de modo que, por exemplo, no caso do ácido benzeno—pentacarboxílico, os gru pos carboxi que se encontram nas posiçoes 1 e 2» assim como nas posiçoes 4 e 5» saturam 1 mole de componente de platina (em conjunto, portanto, 2 moles), enquanto que o grupo carbo-xi livre na posição 3 existe livre ou sob a forma de sal com um catiao fisiologicamente aceitável (por exemplo, um catiao de metal alcalino, em especial um catiao de sódio). Isto é vá lido de maneira completamente geral se os anioes X possuírem ainda funções ácidas adicionais que nao sao consumidas para a

saturação da platina. O mesmo ê válido para o caso do ácido benzeno—hexacarboxílico, em que» neste caso, eventualmente 1 mole deste ácido pode saturar 3 moles do componente de platina

Sao exemplos desses ácidos o ácido benzeno—mo nocarboxí lico , os ácidos benzeno-dicarboxí licos , os ácidos ben zenotricarboxílicos (por exemplo» o ácido trimetílico)» os ácidos benzeno-tetracarboxilicos» os ácidos benzeno-pentacar-boxílicos, o ácido benzeno—hexacarboxíiico» o ácido siríngui-co » o ácido orático.

Igualmente como ácidos que formam os anioes X» interessam os aminoácidos» designadamente derivados de amino-ácidos» cujo grupo amino básico ê protegido por um grupo de ácido. Trata—se» neste caso» por exemplo, de aminoácidos com a seguinte fórmula de estrutura

R* - CH - CO H

I NH2 na qual R' significa hidrogénio, um grupo fenilo, um radical indolil- —(3)-metilo, um radical imidazolil-(k)-metilo, im grupo alqui lo em CjL-C^o ou um Srupo alquilo em C^-C^q qUe ^ substituido por um grupo hidroxi» um grupo carboxi, um grupo alcoxi em C^-Cg, um grupo mercapto, um grupo alquiltio em C^—C^, um gru po fenilo, um grupo hidroxi—fenilo, um grupo alcanoilamino em C — C£ ou um grupo alcoxi em C1 — C/-— carbonilo. 2 b xo 0 grupo amino básico na posição 2 ê protegido, neste caso, por um grupo de protecçao corrente dos aminoáci—

dos (acilado), por exemplo, por um radical alcanoilo em C —C 2 b ou o radical butiloxi—carbonilo.

Se, na fórmula acima mencionada, R* for um gru po alquilo, trata—de de preferência, de um grupo alquilo em • c^— que, por exemplo contém, na posição 2, 3> 5 ou 6 (a . contagem começa no carbono de ligaçao do radical alquilo com - 6 -

a molécula restante)» um grupo alcanoilami.no em C -C^» um ra- 2 o dical imidazoli1—(k )—metilo ou um radical indolil—(3)—metilo.

Sao exemplos individuais para estes aminoáci— dos leucina ( de preferência forma D ou forma L), valina (de preferência forma D ou L)» fenil—alanina (de preferência forma D ou L)» fenil-alanina (de preferência forma D ou L)» fe-nil-glicina (de preferência forma D ou L), alanina (de preferência forma D ou L) » isoleucina (de preferência forma D ou L)» asparagina (de preferência forma D ou forma L), asparagina (de preferência forma D ou forma L)» lisina (de preferência forma D ou forma L) » triptofano (de preferência forma D ou forma L)» tirosina (de preferência forma D ou forma L) , ornitina (de pre ferência forma D ou forma L)» hidroxi—prolina (de preferência forma B ou forma L).

Neste caso os grupos amino básicos sao bloque ados por um grupo de protecçao acilamino corrente» em especial pelo grupo acetilo» pelo grupo cloro-acetilo ou pelo gru po butiloxi-carbonilo.

Eventualmente podem também preparar-se os cor respondentes sais de adiçao de ácido com utilização de ácidos fisiologicamente aceitáveis» se o grupo de permuta X contiver grupos básicos (por exemplo» grupos amino).

Se X significar uma molécula de água» para a neutralizaçao da carga positiva do átomo de platina» interessam os ácidos mencionados» em especial» ácidos fortes» de pre ferência H^SO^.

As fórmulas 1' ou I" abrangem também os enan-tiómeros e diastereómeros possíveis. Se os compostos têm a forma de racematos» estes podem ser separados de acordo com a maneira de proceder conhecida» por exemplo» por meio de um ácido opticamente activo ou por meio de fases quirais» nos isó meros opticamente activos. Mas ê também possível empregar pre viamente enantiômeros ou eventualmente também dia stereomeros como substancia de partida» caso em que então se obtêm como produto final um correspondente composto puro opticamente ac— tivo j nomeadamente um composto diastereomêrico. Independente-mente da estrutura dos radicais X» o agrupamento ciclobutano possui eventualmente também átomos de carbono assimétricos e pode» portanto» existir sob a forma de racemato ou sob uma for ma opticamente activa» designadamente formas diastereomêricas.

Adicionalmente» obtêm-se conformaçoes devidas a estereo—química do ciclobutano em que os dois grupos amino— metilo assim como os radicais e R^ podem existir nas con— formaÇoes cis ou trans. Podem ainda obter—se adicionalmente formas isomêricas devido à diferentes formas enantiomêricas» designadamente diastereomericas» dos radicais X.

Em relaçao ao átomo de platina» trata—se nos compostos de acordo com a presente invenção das fórmulas 1’ ou 1"» especialmente dos compostos cis. A amina de partida II ê, por exemplo» emprega da sob a forma de racemato» sob a forma pura que provoca a ro taçao na luz polarizada para a direita ou para a esquerda»sob a forma cis ou forma trans (em relaÇao à posição dos grupos aminometilo) ou numa outra forma diastereomêrica. ~ Λ -

Estas configurações mantém—se na preparaçao do complexo de platina obtido. 0 processo para a preparaçao dos compostos 1' de acordo com a presente invenção realiza—se no seio de um dissolvente a temperaturas compreendidas entre 10 e 80° C» de preferência entre 20 e 40° Ce» de maneira especial» entre 25 e 30°C.

Como dissolventes interessam, por exemplo, água, alcanois em C -C^ (metanol, etanol, butanol terciário),

éteres cíclicos como tetra—hidrofurano , dioxano » éteres saturados de álcoois mono funcionai s ou poli funcionai s , como eter di—etilenoglicol—dimetilico, éter etilenoglicol—dimetilico, cetonas saturadas inferiores (acetona» metil—etil-cetona)» agentes apróticos como sulfóxido de dimetilo ou dialquilami— das de ácidos carboxilicos alifáticos inferiores (acido formi CO) ácido acético) com radicais alquilo em C^-C^» como dime— til—formamida , dimetil—acetamida» assim como misturas destes dissolventes» em especial misturas com água.

Os dois reagentes (composto de platina e composto II) sao> de preferência» empregados em quantidades equi molares. 0 valor do pH da solução reaccional deve estar compreendido entre 6 e 9» de preferencia ser igual a pH 8. A regulação do valor de pH tealiza—se especialmente por adiçao de substancias alcalinas, de preferência lixívia aquosa de hidróxido de sódio ou lixívia aquosa de hidróxido de potássio » ou, por exemplo, por meio de carboneto de sódio ou ainda por adiçao de ácidos, de preferência ácido clorídrico aquoso. A regulaÇao do valor do pH pode também realizar-se por meio de permutadores de ioes.

Como compostos de tetra—halogéneo—platina—(II) (sais de ácido, assim como complexos), interessam os correspondentes compostos de tetracloro, tetrabromo e tetra-iodo.

Se, como componentes de partida, se utilizarem halogenetos de platina—(II) » interessam os mesmos átomos de halogéneo.

Como catioes monovalentes, interessam ioes de metais alcalinos, em especial de sódio e de potássio} mas tam bêm podem empregar—se o lítio, rubídio, césio e, igualmente, NH^+, NR^+, PR^* ou AsR^ + » em que R é um radical alquilo em C -Cc ou um radical fenilo. Os catioes bivalentes podem ser 1 ® 2+ 2+ ioes de metais alcalino-terrosos, em especial, Mg e Ca , 2 + mas também Zn JComo halogenetos de platina(II), interessam por exemplo PtCl^i e ^^2*

0 composto de fórmula II ê empregado sob a for ma da diamina ou sob a forma de um sal de adiçao de ácidoj por exemplo sob a forma de monocloridrato ou de dicloridrato» de monobromidrato ou de dibromidrato , de mono—iodidrato ou de di —iodidrato ou como sal de um outro acido inorgânico ou organi co corrente. Em especial) interessam os ácidos cujos anioes formam os radicais X. Alem disso» a diamina pode ser empregada sob a forma de acetato» nomeadamente de diacetato» caso em que» eventualmente» antes da mistura dos componentes reaccio— nais» se adiciona cloreto de potássio (por exemplo 2 moles por uma mole de composto II). Igualmente pode empregar-se a diami na II» por exemplo sob a forma do cloridrato> carbonato» oxa— lato ou malonato. 0 processo para a preparaçao dos complexos de platina—(IV) da fórmula I" realiza—se» por exemplo» nos mesmos meios que o processo para a preparaçao do complexo de pia tina-(IV) da fórmula I·.

Estas reacçoes realizam—se dentro de um inter valo de temperatura compreendido entre 20 e 100° C, de preferência 4o - 80° C.

Como agentes oxidantes interessam halogéneos, como cloro gasoso» bromo» iodo» peróxido de hidrogénio (por exemplo a 3 a 60%, de preferência a 10 a 40%, em especial a 35%)» diródano (forma gasosa)» hidrácidos derivados de halogê neos (HC1» HBr» Hl). Se a oxidaçao se realiza com halogéneo» di—ródano ou hidrácidos derivados de halogéneo, nao ê necessá rio a presença adicional de um composto de fórmula HX. A permuta dos ligandos X por outros ligandos pode realizar-se, por exemplo, por meio de precipitação de ha logeneto de prata. Nesse caso, por exemplo, faz-se reagir um composto de di-halógeno-1,2-bis-(aminometil)-ciclo-butano-pla . tina—(II) da fórmula I* ou eventualmente também um composto da fórmula I", em que X significa halogéneo (cloro, bromo ou 10

iodo) no seio de um dissolvente ou de um agente de suspensão, a temperaturas compreendidas entre O e 90° C, de preferência entre 10 e 50 C> em especial 30 a 4o°C e, de preferência, 40 C, com os sais de prata de um outro ácido que corresponde à significação X· Mas, neste caso, pode também empregar—se como sal de prata nitrato de prata (por exemplo solução aquosa de nitrato de prata) e obtêm—se (quando a substância de partida ê um composto 1') um complexo di—aquoso iónico de fórmula

A partir deste complexo, pode substituir—se facilmente o ligando água fracamente ligado substituir por anioes com maior afinidade, por exemplo Cl , Br sob a forma 2— — O— de NaCl, KC1, NaBr» KBr, malonato , cloro—acetato , oxalato o aniao de ácido 1,1—ciclobutano—dicarboxílico , assim como os restantes radicais de ácido X mencionados, empregados sob a forma dos ácidos ou dos seus sais, em especial dos seus sais de metais alcalinos.

Pode obter—se também os mesmos compostos procedendo da seguinte forma!

Trata—se o complexo de nitrato di-aquoso an— teriormente mencionado com um permutador de anioes sob a forma de hidróxido (por exemplo Dowzx 1 — 8X), com o que as duas moléculas de água sao substituídas por 0H e subsequente reac— . çao do composto complexo assim obtido (X = respectivamente 0H) 11

com a quantidade equitnolar de HX, em que X é um aniao de um ácido fisiologicamente aceitável. «| rl|

Uma permuta dos grupos de saida (por exemplo SO^ designadamente o aniao oxalato ) é conseguida no caso dos compostos de sulfato—1,2—bis—(aminometi1)—ciclobutano—pl tina-(Il) e de oxalato-1>2—bis-(aminometil )-ciclobutano-plat na—(II) também por reacçao com sais de metais alcalino—terrosos que contêm os ligandos X pretendidos (por exemplo ácido glicerínico), sendo possível sempre que o correspondente complexo seja solável em água e dessa forma permita a separaÇao do sulfato ou do oxalato de metal alcalino—terroso muito inso lável.

Os ligandos X apropriados para este processo saoi de preferência» os anioes de ácidos hidroxi—carboxllicos» de ácidos sulfónicos» ácidos halogeno—acéticos» ácido nítrico.

Os dissolventes e* designadamente» os agentes de suspensão que foram indicados para o processo de prepara— çao dos compostos de fármula I podem também servir para a reacçao de permuta (sao especialmente apropriados água» dimetil formamida» dimetil-acetamida» sulféxido de dimetilo, metanol» etanol» butanol terciário» acetona» metil—etil-cetona). A reacçao de permuta realiza-se» por exemplo» num intervalo de pH compreendido entre 3 e 9· A preparaÇao de aminas de partida desconhecidas da fármula II pode realizar—se» por exemplo, como se descreve no Exemplo 1» a partir dos correspondentes ácidos ciclo butano—1,2-dicarboxílicos (com os substituintes R^ e R^ na po siÇao 3 assim como R^ e R^ na posição 4). 0 ácido ciclobutano—1»2—dicarboxilico substituído no anel de ciclobutano pelos radicais R^, R^ , R^ e R^ © feito reagir passando pelo correspondente di—halogeneto de ácido (cloreto, brometo) por meio de amoníaco ou de uma atnina 12

NHR^» designadamente NHR^ , de maneira conhecida» de maneira a obter-se a correspondente amida e esta ser reduzida em seguida» de acordo com uma maneira conhecida» por hidrogenaÇao (por exemplo» hidrogenaÇao catalítica ou por meio de hidretos complexos como LiAlH^) com obtenção da diamina da fórmula II· É ainda possível a preparaçao dessas aminas de partida de acordo com os seguintes métodos: hidrogenaÇao catalítica de correspondentes compostos de dicia no em presença de catalizadores metálicos correntes de acordo com a Memória Descritiva da Patente Britânica Nómero 112l(tl3» redução com alumínio—hidreto de lítio em éter dietllico ou em tetra-hidrofurano > transformaçao na correspondente amida de ácido por meio de ácido fórmico/HCl e subsequente redução com alumínio—hidreto de lítio no seio de tatra—hidrofurano; desagregaçao de Curtius da correspondente azida de ácido» desagregaçao de acordo com o método de K. F. Schmidt (veja—se por exemplo, J. Am. Soc., (19^2), páginas 269 - 298).

Os substituintes do amino R_ e/ou sao inse 5 b- ridos, começando a síntese de diaminas II com os corresponden tes substituintes de amino· Para posteriores esclarecimentos, veja—se a preparaçao de alguns compostos de partida de fórmula II» nos Exemplos.

Os compostos de acordo com a presente invenção demonstram possuir por exemplo» na leucemia P388 do rato, uma boa actividade antitumor.

Por exemplo, no método de ensaio acima meneio nado, com uma dose intraperitoneal de 10 — 30 mg/kg de peso corporal» os ratos conseguiram um aumento de sobrevivência de 77%. A dose mais pequena já activa no ensaio com animais aci-. ma indicado é, por exemplo, 13 -

2 mg/kg por via oral IA O mg/kg por via intraperitoneal 0,5 mg/kg por via intravenosa

Como intervalo de dose geral para a acçao (en saio com animais como se indicou acima)) interessam» por exem pio : 2 - 2000 mg/kg por via oral» especialmente 50 “ 200 mg/kg} 0»5 1000 mg/kg por via intraperitonea1» especialmente 2 - 100 mg/kg} 0»5 — 1000 mg/kg por via intravenosa» especialmente 2 — 100 mg/kg. A actividade dos compostos de acordo com a presente invenção ê comparável com a actividade da conhecida substância activa para medicamentos cis—platina» embora existam» neste caso» especialmente as seguintes diferenças: melhor actividade» outro espectro de actividade» quase completa au— Λ sencia de nefrotoxicidade.

Como indicações para os compostos de acordo com a presente invenção» pode interessar a quimioterapia de doenças de tipo maligno (cancro). A Λ

As composiçoes farmacêuticas contem» em geral» entre 1 e 2000» de preferência entre 10 e 1000 mg do componen te ou dos componentes activos de acordo com a presente invenção. A administraÇao pode fazer-se» por exemplo» sob a forma de comprimidos» cápsulas» pílulas» drageias, supo sitorios, pomadas» geleias» cremes» pós pôs para polvilhaçao, aerossóis ou sob a forma liquida.

Como formas de utilização liquidas» interes— • sam» por exemplo» soluçoes oleosas ou alcoólicas ou aquosas» . assim como suspensões e emulsões.

Ik -

As formas de util izaÇao preferidas sao compri midos que contêm entre 100 e 1000 mg ou liofilizados (porexem pio para a preparaÇao de soluçoes) que contêm entre 10 e 200 mg de substância activa. A dose individual dos componentes activos de acordo com a presente invenção pode) por exemplo» ficar compreendi da : a) no caso de formas de medicamentos para administraçao por via oral» entre 10 e 2000 mg» de preferência entre 10 e 1000 mg} b) para as formas de remédios para administraçao parentêrica (por exemplo intravenosa» intremuscular) entre 1 e 1000» de preferência entre 5 e 200 mg.

Por exemplo» pode administrar-se tres vezes por dia um a quatro comprimidos com um teor de 10 a 500 mg de substancia activa ou» por exemplo» por injecçao intravenosa» uma a quatro vezes por dia» uma ampola com 1 a 200 mg de subs tancia activa. Para administraçao por via oral» a dose mínima diária ê, por exemplo» 1 mg» a dose diária máxima» no caso de administraçao por via oral» nao deve ser maior do que 2000 mg.

Para o tratamento de caes e de gatos» a dose unitária por via oral está compreendida» em geral» entre cerca de 10 e 500 mg/kg de peso corporal» a dose parentêrica está compreendida entre cerca de 1 e 500 mg/kg de peso corporal.

Para o tratamento de cavalos e de vacas» a do se unitária por via oral está compreendida» geralmente, entre cerca de 10 e 500 mg/kg» a dose unitária por via parentêrica está compreendida entre cerca de 1 e 500 mg/kg de peso corporal· A toxicidade aguda dos compostos de acordo com a presente invenção no rato (expressa por meio de DL 50 em 15 -

mg/kgj método de acordo com Miller e Tainter: Proc. Soc. Ex-per. Biol. a. Med. , J7. (19^)» 26l) está coraprendida » por exem pio, entre 5 e 1000 mg/kg por administraçao intraperitoneal.

As composiçoes farmacêuticas podem ser utilizadas em medicina humana» em medicina veterináriaj assim como na agricultura» sozinhas ou em mistura com outras substancias farmacologicamente activas.

Os compostos de acordo com a presente invenção sao apropriados para a preparaçao de composiçoes farmacêu ticas. As composiçoes farmacêuticas» nomeadamente medicamentos» podem conter um ou mais compostos de acordo com a presen te invenção ou também misturas destes compostos com outras substancias farmaceuticamente activas. Para a preparaçao das composiçoes farmacêuticas podem utilizar—se as substancias veiculares e auxiliares farmacêuticas correntes.

As composiçoes farmacêuticas podem utilizar-— se» por exemplo» por via entérica» parentérica (por exemplo» intravenosa» intramuscular» intraperitoneal» subcutânea) ou por via oral. Por exemplo» a administraçao pode fazer-se sob a forma de comprimidos» cápsulas» pílulas» drzgeias ou suposi tórios.

Como medicamentos líquidos interessam soluçoes ou suspensões oleosas ou aquosas (por exemplo» em 6leo de sésamo ou em azeite)» emulsões» soluçoes ou suspensões aquosas e oleosas injectêveis. Ainda se podem também preparar» por exemplo» ampolas secas que contêm» como substância activa» um composto de fórmula I de acordo com a presente invenção» caso M» em que» antes da utilizaÇao» se dissolve o contefido dessas am polas secas» por exemplo» em solução de cloreto de sédio fisiológica ou em misturas de solução de cloreto de sódio fisio lógicas e» por exemplo» aulfóxido de dimetilo. • Exemplo 1 16 -

Dicloro-1)2-bi s-(aminometil)-ciclobutano-platina (II)—( Forma_ trans) 'NH,

Pt

Cl A uma solução de 3,05 gramas (>0073 mole) de tetracloroplatinato de potássio em 10 mililitros de agua adicionam—se 0,8l gramas ( ,014 moles) de KOH e 1»5 gramas (0,0073 moles) de 1,5-bis-(aminometil)—ciclobutano a uma temperatura de 50°C e agita—se durante 3 horas. Depois de se arrefecer ate à temperatura ambiente» separa—se por filtraÇao sob sucção. Lava-se com água e com acetona/êter dietílico na proporção de 1:1. Rendimento: 1»0 gramas. Ponto de fusão: 225 — 226 C (decomposição ) .

Preparaçao da Amina de Partida de Formula II A) Adicionam—se gota a gota 5 gramas (0,028 moles) de diclore to de ácido trans—ciclobutano—1,2—dicarboxilico a uma solu çao de 50 ml de amênia concentrada e 50 ml de gelo. Depois de terminada a adiçao, agita—se durante mais uma hora» depois separa—se por filtraÇao sob sucção o precipitado (ami da do ácido)» lava—se com água e recristaliza-se em 150 ml de etanol (Rendimento: 2»5 gramas).

Ponto de fusão: 231—233°C.

Em seguida reduz-se a amida de ácido assim ob tida com alumínio—hidreto de lítio» de maneira a obter—se a diamina II.

Sob atmosfera de azoto» suspendem—se 8 gramas (0,21 moles) de alumínio—hidreto de lítio em 200 ml de tetra—hi dro f urano isento de água. A uma temperatura de 0°C, introduzem-se 5 gramas (0,035 moles) de amida» cuidadosamente, em várias porçoee* Depos de a adiçao terminar, agi— 17 -

ta-se à temperatura ambiente durante ainda mais uma hora e aquece-se a refluxo durante quatro horas. Depois de se dei xar repousar durante a noite» adiciona—se primeiramente ace tato de etilo e depois água e separa—se o precipitado por filtraçao. Seca—se o filtrado sobre sulfato de magnésio e concentra—se até à secura em evaporador rotativo. Retoma--se o resíduo com*álcool isopropílico e precipita-se o sai com 7 gramas (0»07 moles) de ácido oxálico e recristaliza-—se em etanol (rendimento: k»7 gramas). 0 dioxalato funde a l60°C sob decomposição. B) Misturam—se 115 gramas (3 moles) de LiAlH^ a —10°C a 1500 mi de éter dietílico com uma solução de 53 gramas (0,5 mo-mes) de 1,2-diciano-ciclobutano (dissolvidos em 5°° ml de éter dietílico). Deixa—se repousar durante a noite e hidro lisa-se com 185 ml de acetato de etilo e 350 mi de água. Separa—se o filtrado por filtraçao sob sucção, lava—se com éter e concentra—se o filtrado até à secura em evaporador rotativo.

Obtêm-se 38 gramas de 1,2-bis-(aminometi1)-ci clobutano que se dissolve em 550 ml de etanol e se mistura com 50,4 gramas de ácido oxálico. Separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado e lava—se com uma pequena quantidade de éter. Obtêm—se 68 gramas de dioxalato.

Ponto de fusão: l60°C (decomposição).

Preparaçao do Complexo de Lactato (Exemplo la) 0

Suspendem—se 3»^ gramas (0,01 moles) de complexo de cloro em 20 ml de água e aquece-se a 40°C. Adicionam . -se 3)39 gramas (0,02 moles) de nitrato de prata e agita-se 18 -

durante 1,5 horas. Depois de se arrefecer a mistura em frigorifico, separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado de cloreto de prata e lava—se com 10 ml de água. Faz—se passar o filtrado através de uma coluna com 100 ml de uma resina permu tadora de ioes básica e adiciona—se gota a gota a 1 grama (0,01 moles) de ácido L-láctico. Depois de se agitar a temperatura ambiente durante três dias, concentra—se, dissolve—se o resíduo em metanol e agita—se com adiçao de carvao activo. Depois de se filtrar, adiciona—se éter etílico até ao apareci mento de uma turvaçao e deixa-se cristalizar em frigorífico durante a noite. 0s cristais que se reúnem por filtraçao sob sucção em placa filtrante sao lavados com éter dietilico e se cos a (l0°C.

Rendimento: 1,2 gramas; ponto de fusão: 220°C (decomposição).

Exemplos de Preparaçao de Outros Complexos de 1,2—Bi s-(Amino-metil)—Ciclobutano-Platina—(II) com Diferentes Anioes X Método Geral de Preparaçao

Suspendem—se 3>8 gramas (0,01 moles) de diclo ro—1,2-bis—(aminometil)—ciclobutano—platina-(II) em 20 ml de água, a que se adicionou 1 ml de etanol e trata—se com 3>39 gramas (0,02 moles) de AgN0_. Depois de se aquecer a 40°C, agi ta-se durante cerca de duas horas a temperatura indicada. Depois de se arrefecer a 15°C (frigorífico), separa—se por fil— traçao o AgCl que precipitou e lava—se o resíduo com 10 ml de água. Faz-se percolar o filtrado gota a gota através de uma coluna com 100 ml de uma resina permutadora de ioes básica (tipo 0H) e depois numa solução de 0,01 mole do novo grupo de partida (X) em 5 ml de água· Agita—se a mistura assim obtida durante a noite, concentra—se à secura e purifica-se por cro-matografia em coluna com acetona/água em gel de sílica.

Os complexos obtidos estão indicados na Tabela 1: 19 - ο •μ β φ ε •Η XI β 0) « κ

ο 1 ο ο ΓΟ μ ο φ ΟΙ ο I Ο < ΟΙ Ο ·♦ <0 a οι • ο SH •Η ·· 0 « Η 1 «3 ο *Η ΙΛ ο φ η 3 β XJ β a (0 Φ 3 0 β β Ό W υ φ ,Ω 0 «(0 β Ό Η Η \ (0 Ο « Φ <0 β Ο a > Ο β & a β ο ο a a bO σ\ Μ ΙΛ σ-Ν ο ο ΙΛ ΟΙ I Ο ΙΛ ΟΙ Ο * (Ο ΙΛ 3a Ο υ ω β Ό α β ο -3 a β *0 ο α a w

Ooo OS —\ I in as

o »<s 3 <H Φ Ό O A 3 0 A

υ o 0 H 01 I cs 0 01o I flj to 3 <H 0) X5 O P 3o A 3 M sa \ <0 3 O -p o> ΓΛ o *·* < O & ** o -H Ch A »rl φ to Ό 0) Ό 0 —1 A A (C d) .. > <3 -3« \ O 3 (0 a —t 0 u A O « ·· o Sm -rl t—1 !—1 A OJ (0 ·· Ό IA 0) U Ό (0 O 3 -H A bO tC 01 *KJ > O \ -μs o υ < Cd Λ < é-i O -p 3 0)s •H Ό 3 0) « faO ia Ol bO 0 01 fcc as

Ol

bO

IA

Ol

Acido malónico

22

Acido ciciobutano-1i 1—dicarboxílico 23

A preparaçao do complexo de acordo com m) rea iiza-se segundo a seguinte maneira de proceder:

Duspendem-se 2,9 gramas de dicloro-1,2-bis--(aminometii)— ciclobutano—platina(II) em 50 ml de água e mistura-se com 2,6 gramas de nitrato de prata. Agita-se a 50°C durante quatro horas, separa-se em seguida o precipitado de cloreto de prata por filtração sob sucção, ao filtrado incolor adicionam-se 10 gramas de N-acetil-alanina e 0,85 gramas de KOH e agita-se a 30°C durante mais cinco horas. Liofiliza-—se a mistura reaccional e recristaliza—se o resíduo em eta— no 1.

Exemplo 2

Dicloro-1,2-bis-(metilamino-metil)-ciclobutano-piatina (II)

CH

Cl

Cl CH - NH. .Pt 'CH -

NH

I CH. I te I m

Dissolvem—se 1,79 gramas (0,0043 moles) de t tracloroplatinato de potássio II em 5 ml de água a ^0°C e mi tura—se com 0,5 gramas (0,0086 moles) de KOH e 1 grama (0,0043 mole) de 1,2—bis—(metilamino—metil)—ciclobutano. Depois de se agitar durante duas horas, arrefece-se até à temperatura am- A# m» biente e separa-se por filtraçao sob sucçao.-Rendimento: 0,53 grama.

Obtém-se a amina de partida, por exemplo, pro cedendo da seguinte formaí

Sob arrefecimento com banho de gelo, adicio— * nam-se gota a gota 10 gramas de dicloreto do ácido ciclobuta- • no—1,2—dicarboxilico no seio de 200 ml de solução saturada de - 24 - metilamina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante quatro horas» concentra—se atá à secura em evaporador rota tivo e recristaliza-se o resíduo em 900 mi de acetato de eti-lo.

Obtêm—se 5»6 gramas de metiiamida do ácido ci ciobutano—i,2—dicarboxílico.

Ponto de fusão! l80 — l8l°C. A 7,06 gramas (0»l86 mole) de LiAlH^ no seio de 173 ml de tetra—hidrofurano (arrefecido em banho de gelo) adicionam—se em pequenas porçoes 5>3 gramas (O1O3I mole) da amida assim obtida. Depois de se agitar durante uma hora e de nova adiçao de 93 ml de tetra—hidrofurano» aquece-se a ebulição sob refluxo. Depois de se deixar repousar durante a noite decompoes—se com acetato de etilo sob arrefecimento em banho de gelo e» em seguida» adiciona—se imediatamente a água. Depois de se agitar durante uma hora» filtra-se e seca-se sobre K C0„ e concentra-se atê à secura em vaporizador rotativo. Re 2 3 toma-se o resíduo com etanol e mistura-se com 6»5 gramas de ácido oxálico (dissolvido em 20 ml de água). Recristaliza-se o produto que precipita uma vez em etanol. 0 oxalato (2 moles de ácido oxálico para 1 mole de amina) funde a 1^5 — 1^7 C (1» 3 gramas).

Exemplo 3 (Complexo de Pt(lV)

Di cloro—di-hidroxi-/l»2-bis—(aminometil)-ciciobutano/-piati-na(lV)

CH

Cl Cl

Suspende—se 0»5 gramas (0*0013 mole) de diclo ro-1»2—bis—(aminometil)-ciclobutano—platina(II) em 10 ml de 25 -

água a 70 C e» gota a gota» adicionam-se 5 ml de HO (solu-~ o 2 2 çao a 35%)· Agita—se a 70 C durante quatro horas (pH 4) e» du rante a noite» coloca—se em frigorifico. Separa—se por filtra çao o precipitado amarelo—alaranjado e lava-se com um pequeno volume de água. Para a eliminaÇao do perôxido de hidrogénio que nao reagiu» mistura—se o filtrado com 200 mg de platina— -carvao activado e agita—se à temperatura ambiente durante 3 horas» separa-se por filtraçao sob sucção o catalisador de platina-carvao activado. Concentra-se o filtrado atê à secura.

Rendimento: 200 mg de p6 amarelo.

Exemplo 4 (complexo de Pt(IV)

Tetracloro-/l»2—bi s-(aminometil)—ciclobutano/-piatina(IV)

Cl Cl

Suspendem—se 2 gramas (0»0053 mole) de diclo— ro-1>2-bis—(aminometil)—ciclobutano-platina(II) em 250 ml de água e> à temperatura ambiente» fazem—se reagir com cloro gasoso. Introduz—se uma corrente de cloro gasoso durante quatro horas» nestas condiçoes» obtêm—se uma solução» a partir da qual noutra fase do processo reaccional se precipita o produto amarelo-alaranjado que se separa por filtraçao sob sucção , se lava com água e se seca a k0°C em vácuo.

Rendimento: 0>85 gramas.

Exemplo 5 (complexo de Pt(IV))

Di-hidroxi-lactato-/l»2-bis—(aminometil)-ciclobutano7-platina (IV) * - 26 -

A 70°C dissolve—se 0,5 gramas de lactato-/l»2--bis—(aminometil)—ciclobutano7-platina(II) em 10 ml de água e mistura—se com 5 ml de solução de H^O^ a 35%)* Depois de se agitar durante quatro horas a 70° C (pH 5)1 arrefece-se duran te a noite. Decompoe—se o excesso de HO com platina—carvao tL £ activado, separa-se por filtraçao sob suxçao o carvao activa-do e concentra—se o filtrado até à secura.

Rendimentoí 200 gramas de p6 amarelo.

Exemplos de Composiçoes Farmacêuticas

Exemplo de Preparacao de Cápsulas

Misturam-se num peneiro 1 quilograma de complexo de lactato de acordo com o Exemlo la, 625 gramas de celulose microcristalina e 11 gramas de dióxido de silício fina mente disperso num peneiro com a largura de malhas de 0,8 milímetros e homogeneíza—se. Em seguida, a esta mistura adiciona-se 39 gramas de estearato de magnésio (peneirado a 0,8 mm) e mistura—se durante 1 minuto.

Para a preparaÇao das cápsulas, embala-se a massa para as cápsulas de acordo com a maneira de proceder co nhecida em cápsulas de gelatina dura do tamanho 00 numa máqui na de encapsular dotada de cunhos de formato do tamanho 00. A quantidade embalada em cada cápsula é igual a 670 mg, o que corresponde a 400 mg de substancia activa.

Exemplo de Preparaçao de Liofilisado

Em 900 ml de água para injecçoes, dissolvem- 27 -

Claims

-se 20 gramas de complexo de lactato de acordo com o Exemplo la» sob agitaçao. Em seguida completa—se até 1 litro com agua para injecçoes. Filtra-se esta solução em condiçoes assépticas» através de um filtro de membrana com 0,2 microns de largura de poros, para esterilizar e embala—se uma quantidade de 2 ml em frascos de injecçoes de 10 ml da classe? hidrolitica I. Os frascos sao dotados de uma rolha de liofilizaçao e liofili zados em instalaçao apropriada* Depois da secagem» desgaseifi cam-se com azoto seco esterilizado e fecham—se os frascos na instalaçao. As rolhas sao colocadas garantidamente por meio de uma tampa. Para utílizaÇao por via intravenosa» dissolve -se o liofilizado em 4 ml de água para injecçoes. 0 frasco para injecçoes contém 40 mg de composto de acordo com o Exemplo la» 1 ml de solução contêm 10 mg de substância activa. REIVINDICAÇÕES - ia - Processo para a preparaçao de complexos de 1» 2—bis—(aminometil) — ciclobutano—platina (II) da férmula geral 1'

n n CH„- NHR 5'

1' 28 -

Λ

na qual os símbolos R_L , R^ R^ » R^» R^ e R^ significam radicais iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo em C -C^» fenilo, fenil-alquilo em C^-C^-, alquilo em C^-C^ Que ® substituído por halogêneo, hidroxi, alcanoiloxi em C2“C6 °U alcoxi em C.-C^, fenilo que ê substituído por halogêneo, hi-droxi, alcanoiloxi em C2“C6 ou alcoxi em Cj-C^ ou fenil-alqui lo em C^-C^ qUe é substituído no agrupamento fenilo por halogêneo, hidroxi, alcanoiloxi em (^-C^ ou alcoxi em C^-C^- e X representa o equivalente de um aniao fisiologicamente aceitável ou X pode também significar uma molécula de água e, neste caso, a carga positiva do átomo de platina existente ê igualmente saturada por um aniao fisiologicamente aceitável, assim como eventualmente dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um ácido de tetra-halogeno—platina-(II), um sal complexo de tetra—halogeno-platina(II) com dois catioes monovalentes ou um halogeneto de platina(II) com um composto da fórmula II

NHR 5 II nhr6 ou com um sal do composto de fórmula II com um contra—iao fi— siologicamente aceitável ou com um sal de adiçao de ácido do composto da fórmula II, em que os símbolos R^, R^i R^> R^» R^ e R^ têm as significações acima mencionadas e eventualmente, num composto da fórmula I assim obtido se trocar o radical X ou os radicais X por outros anioes fisiologicamente aceitáveis e/ou eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais com anioes ou com catioes fisiologicamente aceitáveis. Processo para a preparaÇao de complexos de 29 -

1,2—bis—(aminometil)—ciclobutano—platina(IV) da fórmula geraL I" R,

CH, CH, NHR X χ 5\l / Pt

x na qual os radicais R.^, Rg, R^> R^ , R^ e Rg sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio» alquilo em C^—Cg, fenilo, fenil—alquilo em C^-Cg, alquilo em C^-Cg que “e substituido por halo-gêneo, hidroxi, alcanoiloxi em C^-Cg ou alcoxi em C^-Cg, feni lo que ê substituido por halogéneo, hidroxi, alcanoiloxi em C — Cg ou alcoxi em C^-Cg ou feni1-alquilo em C^—Cg que ê subs tituido na parte de fenilo por halogéneo, hidroxi, alcanoiloxi em C — C^ ou alcoxi em C—Cr e X significa o equivalente de 2 o lo um aniao fisiologicamente aceitável ou X pode também significar uma molécula de água e, neste caso, a carga positiva do átomo de platina é igualmente saturada por um aniao fisiologi camente aceitável, assim como eventualmente dos seus sais, ca racterizado peio facto de se oxidar um composto complexo de platina da fórmula 1’ em que os radicais R^ até Rg assim como X têm as significações mencionadas em presença de um composto de fórmula HX e eventualmente no produto da reacçao assim obti do se trocar um ou mais radicais X por outros anioes fisiolo— gicamente aceitáveis e/ou eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos sais com anioes ou catioes fisio— logicamente aceitáveis. - 3a “ Processo para a preparaçao de composiçoes far • macêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo me 1 “os um composto da fórmula geral I* ou da fórmula I", quando 30 - preparado de acordo com a reivindicação i ou de acordo com a reivindicação 25 respectivamente, nas substancias veiculares ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e se processar a mis tura de maneira a obter-se uma forma terapeuticamente utiliza vel. ta patente Janeiro de A requerente declara que o primeiro pedido des foi apresentado na República Federal Aleraa em 9 de 1988, sob o nfi P 38 00 415.1. Lisboa^ 6 de Janeiro de 1989 8 AGENTí C- r I tí i A L Cá 0 ?r?l £ 3 a 0£ INDUSTRIE

31 - I

RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPLEXOS DE 1,2--BIS-(AMINOMETIL)—CICLOBUTANO-PLATINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere—se ao processo para a preparaçao de complexos de 1,2-bis—(aminometil)—ciclobu-tano-platina das formulas 1' ou II"

ch2 - nhr5 CH_ - NHR. 2 6 \ x Pt / \ ou

NHR X5\l X Pt I" NHR

X nas quais os radicais R^» R2 , ^3* ^4’ ^ > R6 e ^ possuem as significações referidas nas reivindicações e dos seus sais, compreendendo fazer—se reagir um ácido de tetra—halogeno—pia— tina(Il), um sal complexo de tetra—halogeno—platina(II) com dois catioes monovalentes ou um halogeneto de platina(II), com um composto de fórmula II R2 R _r ch2 - nhr5 II r3/1 F S»a - nhr6 k • ou com um sal do composto de fórmula II com um contra—iao fi— • siologicamente aceitável ou com um sal de adiçao de ácido do I

composto da fórmula XI» para se obter um composto de fórmula 1', ou oxidar—se um composto de fórmula 1' em presença de um composto de fórmula HX e eventualmente se trocar no composto obtido um ou mais radicais X por outros anioes fisiologicamen te aceitáveis e/ou se transformar num sal com um catiao ou com um aniao fisiologicamente aceitável. Refere—se também à preparaçao de composiçoes farmacêuticas para o tratamento do cancro contendo os referidos compostos.