SI8910016A - Postopek za proizvodnjo 1,2-bis (aminometil) ciklobutan-platina kompleksov - Google Patents

Abstract

1,2-bis(aminometil)ciklobutan platina kompleks s splošno formulo I ch2 - nhr5 X Pt Z \ CK2 - NHR6 X ali II v katerih ostanki, enaki ali različni, Ri, R2, R3, R4, R5 in R6, pomenijo vodik, Ci-Ce-alkil, fenil, fenil-CiCe-alkil, Ci-Ce-alkil, ki je lahko substituiran s halogeni, s hidroksilno, s C2-C6-alkanoiloksi, ali Ci-C6-alkoksi skupino, fenil, ki je substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C2-C6-alkanoiloksi, ali s Ci-C6-alkoksi skupino, ali fenil-Ci-C6-alkil, ki je v fenilnem delu substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C2-C6-alkanoiloksi, ali s Ci-C6-alkoksi skupino in X pomeni ekvivalent nekega fiziološko sprejemljivega aniona, ali pa lahko X pomeni eno molekulo vode in je v tem primeru obstoječi pozitivni naboj atoma platine prav tako zasičen z nekim fiziološko sprejemljivim anionom, in njihove soli, in postopki za proizvodnjo teh spojin, ki obsegajo reakcijo tetrakloro-platina(ll) kisline, tetrahalogeno-platina(ll) kompleksne soli z dvema enovalentnima, ali enim dvovalentnim kationom, ali platina(ll) halogenida s spojino s formulo II, ali z neko soljo te spojine, oziroma oksidacijo spojine s fomulo I’. Spojine v smislu izuma imajo dober antitumorni učinek (na primer in vitro na AH 135-tumor, na melanom B 16, na colon 115; in vivo na primer na P 388 leukemije pri miših). Spojine v smislu izuma so poleg tega zelo malo toksične. Predvsem nimajo kumulativne toksičnosti in niso nefrotoksične. Nadalje je za kostni mozeg toksičnost neznatna in trombocitopenija, ki se je je bati, ne nastopa.

Description

ASTA PHARMA AG

POSTOPEK ZA PROIZVODNJO 1,2 - bis(aminometil)ciklobutan-platina kompleksov

Iz britanske patentne prijave 2 024 823 so poznani na primer 1,1-bis(aminometil)-ciklobutan platina kompleksi. Te spojine priporočajo pri zdravljenju rakastih obolenj.

Spojine v smislu izuma imajo dober antitumorni učinek (na primer in vitro na AH 135-tumor, na melanom B 16, na colon 115; in vivo na primer na P 388 leukemije pri miših. Spojine v smislu izuma so poleg tega zelo malo toksične. Predvsem nimajo kumulativne toksičnosti in niso nefrotoksične. Nadalje je za kostni mozeg toksičnost neznatna in trombocitopenija, ki se je je bati, ne nastopa.

Poleg tega so, kot presenečenje, spojine v smislu izuma dobro topne v vodi.

Naslednje karakteristike se nanašajo na izvedbene oblike izuma, ki se jim daje prednost:

Nastale C^Cg-alkilne skupine, alkoksi skupine in C₂-C₆-alkanoiloksi skupine so lahko ravne ali razvejane. Alkilne oziroma alkoksi skupine so pretežno iz 1 do 4 C-atomov in alkanoiloksi skupine pretežno iz 2 do 4 C-atomov. Isto velja tudi, če so sestavni deli Ο,-Οθ alkilnih skupin neke druge funkcionalne skupine. Kot alkanoiloksi skupine pridejo posebno v po{tev acetoksi skupine. Kot halogenski substituenti pridejo v poštev posebno brom, klor in/ali fluor. V primeru fenil-CfCg-alkilnih skupin, je alkilni del pretežno iz enega, dveh ali treh C-atomov, prednostno gre za benzilno skupino ali 1 -feniletilno skupino, pri čemer je fenilni del lahko vedno substituiran, kot je navedeno.

Nastali fenilni ostanki so lahko substituirani z navedenimi ostanki enkrat, dvakrat ali trikrat, pri čemer so lahkoti ostanki enaki ali različni, tako da lahko, na primer tak fenilni ostanek vsebuje 1 ali 2 halogenska atoma (kot klor) in to prednostno v legi 2 in/ali legi 6, kot tudi dodatno hidroksilno skupino (prednostno v legi 4).

-2Posebno ugoden učinek imajo spojine, podane s formulama l^z ali l^zz, pri katerih pomenijo vsi ostanki od R₁ do R₆ vodik ali kjer ostanki R, do R₄ so vodik in kjer predstavljata eden ali oba od ostankov R_s in/ali R₆ neko alkilno skupino in posebno neko metilno skupino.

Formule I' in I

Pt /

Pt

Ostanki X, ki so lahko enaki ali različni, predstavljajo poznane in običajne fiziološko sprejemljive in farmacevtsko uporabljive anione eno ali več valentnih kislin, pa tudi hidroksidne anione. V primeru, da imajo te kisline asimetrične C-atome, se le-ti torej lahko nahajajo kot racemati, kot optično čiste oblike ali pa v obliki ustreznih diastereoizomer.

V poštev prihajajo posebno, na primer anioni naslednjih kislin: HBr, HCl, HJ, HF, HNO₃, H₂SO₄, (SO₄' ' ); H₃PO₄, (HPO₄''); H₂CO₃, (CO₃''); HSCN; kafrina sulfonska kislina, alifatske, ali aromatske sulfonske kisline, na primer C^Cg alkilsulfonske kisline, (na primer metansulfonska kislina, etan-, propan- ali heksansulfonska kislina), benzen- ali naftalensulfonska kislina, ki so eventuelno lahko enkrat ali dvakrat substituirane z metilnimi skupinami (toluensulfonska kislina, posebno o- ali p- toluensulfonska kislina), alifatske θΐθ20 -monokarboksilne kisline, posebno C^C^-monokarboksilne kisline, ki so eventualno enkrat, dvakrat ali trikrat zamenjane z atomi

-3halogenov (posebno s Cl, F) npr. mravljinčna kislina, ocetna kislina, propionska kislina, palmitinska kislina, stearinska kislina, kloroocetna kislina, dikloroocetna kislina, trifluoroocetna kislina, trikloroocetna kislina; alifatske C₂-C₁₁ -dikarboksilne kisline, ki imajo eventualno dvojno vez (na primer: oksalna kislina, malonska kislina, 2-amino-malonska kislina, malonska kislina, ki je zamenjana v legi 2 z benzilno skupino ali z eno ali dvema C₁-C₄-alkilnima skupinama, maleinska kislina, fumarna kislina, jantarna kislina); alifatske monohidroksi in dihidroksimonokarboksilne kisline z dvema do 8, posebno z 2 do 6 atomi ogljika, pri čemer gre prednostno za α-monohidroksikarboksilne kisline, kot so na primer mlečna kislina, glicerinska kislina, ali glikolna kislina; di- in trikarboksilne kisline s 3 do 8 ogljikovimi atomi, posebno s 3 do 6 ogljikovimi atomi (na primer jabolčna kislina, vinska kislina, malonska kislina), ki so lahko eventualno na enem C-atomu substituirane s hidroksilno skupino in/ali eventualno s C^C^alkilno skupino (izocitronska kislina, citronska kislina); ftalna kislina, ki je lahko eventualno substituirana z eno karhoksilno skupino (posebno v legi 4); glukuronska kislina; azetidinkarboksilna kislina; kvadratna kislina (3,4-dihidroksi-3-ciklobuten-1,2-dion); naravne a -amino kisline (na primer L-asparaginska kislina); 1,1-ciklobutandikarboksilna kislina; organofosforne kisline kot aldoza- in ketozafosforne kisline (na primer ustrezne mono in difosforne kisline) na primer aldoza-6-fosforne kisline kot Dali L-glukoza-6-fosforna kislina, a-D-glukoza-1 -fosforna kislina, D-fruktoza-6-fosforna kislina, D-galaktoza-6-fosforna kislina, D-riboza-5-fosforna kislina, D-fruktoza-1,6-difosforne kisline; glicerolfosforne kisline (pri čemer je ostanek fosforne kisline vezan na enega od končnih ali pa na srednji kisikov atom glicerola) kot a-D,L-glicerolfosforna kislina, β-glicerolfosforna kislina; N-fosfonoacetilasparaginska kislina.

Prednostno pomeni X vedno klor, brom, jod ali -SCN (rodanid) ali izhaja anion X iz neke hidroksikarboksilne kisline s strukturo R₅-CH(OH)-(CH₂)_n-CO₂H, pri čemer ima n lahko vrednost 0, 1, 2, 3 ali 4, R₅ pa označuje vodik, halogen, hidroksilno, C₂-C₆-alkanoiloksi, C^Cg-alkoksi skupino, C^Cg-alkil ali fenil, ki se ga eventualno lahko zamenja s halogenom, hidroksilno, C^Cg-alkoksi, C^Cg-alkilno ali pa z C^Cg-alkanoiloksi skupino.

V primeru take oksikarboksilne kisline ima kompleksni del X

naslednjo strukturo

II

- CH

X izhaja prednostno iz mlečne kisline ali pa glikolne kisline (vedno racemat, D-oblika, L-oblika).

Kot kisline za anione X pridejo dalje v poštev aromatske karboksilne kisline, ki vsebujejo eno ali več karboksilnih skupin in poleg tega še tudi eno ali več (na primer eno, dve, tri, štiri ali pet) C^C^alkoksi skupin in/ali hidroksilnih skupin. V primeru, da se na aromatskem ostanku (na primer benzenovem obroču) nahaja več karboksilnih skupin, se vsaj dve karboksilni skupini prednostno nahajata na sosednih medsebojnih legah. V primeru, da vsebuje benzenov obroč na primer štiri ali pet karboksilnih skupin, lahko nastanejo kompleksi, ki vsebujejo na en mol aniona benzenkarboksilne kisline dva mola komponente platine. 2 sosednji karboksilni skupini nevtralizirata vsakokrat po 1 mol komponente platine tako, da na primer v primeru benzenpentakarboksilne kisline nevtralizirata na legi 1 in 2 kot tudi na legi 4 in 5 nahajajoči se karboksilni skupini vsakokrat po 1 mol komponente platine (torej skupno 2 mola), medtem ko se na legi 3- nahajajoča se prosta skupina nahaja prosta, ali v obliki soli nekega fiziološko sprejemljivega kationa (na primer alkalni kation, posebno natrijev kation). To velja popolnoma splošno, če imajo anioni X tudi še dodatne kislinske funkcionalne skupine, ki niso uporabljene za nasičenje platine. Analogno velja tudi za primer benzenheksakarboksilne kisline, pri čemer lahko v danem primeru en mol te kisline nevtralizira 3 mole komponente platine.

Primeri za take kisline so: benzenmonokarboksilna kislina, benzendikarboksilne kisline, benzentrikarboksilne kisline (na primer trimelitska kislina), benzentetrakarboksilne kisline, benzenpentakarboksilne kisline, benzenheksakarboksilne kisline; siringilna kislina, orotska kislina.

Kot kisline, ki tvorijo anione X, prihajajo v poštev tudi amino kisline oziroma derivati amino kislin, pri katerih so bazične amino skupine zaščitene s kislinsko skupino. Tu gre na primer za amino kisline z naslednjo strukturo:

-5R^z- CH - CO₂H

I nh₂ kjer pomeni R^z vodik, fenil ostanek, indolil-(3)-metil ostanek, imidazolil-(4)-metil ostanek,

-alkilno skupino, ali C^C^-alkilno skupino, ki je substituirana s hidroksilno skupino, s karboksilno skupino, s C^Cg-alkoksi skupino, z merkapto skupino, s C₁-C₆-alkiltio skupino, s fenilno skupino, s hidroksifenilno skupino, z C₂-C₆-alkanolamino skupino, ali s C^Cg-alkoksikarbonilno skupino.

Bazična amino skupina je pri tem v legi 2 zaščitena z običajno zaščitno skupino amino kislin (acilirana), na primer s C₂-C₆-alkanol ostankom ali z butiloksikarbonil ostankom.

V primeru, da je v zgornji formuli R^zalkilna skupina, gre prednostno za C^Cg-alkilno skupino, ki na primer na legi 2-, 3-, 4-, 5-, ali 6- (štetje se začne na mestu spajanja alkilnega ostanka z ostankom molekule) vsebuje C₂-C₆-alkanoilamino skupino, imidazolil-(4)-metil ostanek, ali indolil-(3)-metil ostanek. Posamezni primeri za take amino kisline so: levcin (prednostno D- ali Loblika), valin (prednostno D-ali L- oblika), fenilalanin (prednostno D- ali L- oblika), fenilglicin (prednostno D- ali L- oblika), alanin (prednostno D- ali L- oblika), izolevcin (prednostno D-ali Loblika) asparagin (prednostno D- ali L- oblika), lizin (prednostno D- ali L- oblika), triptofan (prednostno D- ali L- oblika), tirozin (prednostno D- ali L- oblika), ornitin (prednostno D- ali Loblika), hidroksiprolin (D- ali L- oblika).

Pri tem so bazične amino skupine blokirane s pomočjo neke običajne acilamino zaščitne skupine, posebno s pomočjo acetilne skupine, kloroacetilne skupine ali butiloksikarbonilne skupine.

Odgovarjajoče adicijske soli kislin se lahko v danem primeru proizvedejo tudi z uporabo fiziološko sprejemljivih kislin, v primeru, da vsebujejo izmenljive skupine X bazične skupine (na primer amino skupine).

V primeru, da X pomeni molekulo vode, pridejo za nevtralizacijo pozitivnega naboja atoma platine navedenih kislin v poštev posebno močne kisline, prednostno H₂SO₄.

Formula l^z ali l^zz obsega tudi možne enantiomere in dia stereoizomere. V kolikor so spojine racemati, se ti potem lahko na že znan način, na primer z neko optično aktivno kislino ali s kiralno fazo razstavijo v optično aktivne izomere. Prav tako je mogoče, da se v začetku dodajajo enanti-6omerne ali eventualno diastereoizomerne izhodne snovi. Pri tem se kot končni proizvod dobi neka ustrezno čista optično aktivna oziroma diastereoizomerna spojina. Neodvisno od strukture lahko ostanek X v danem primeru vsebuje tudi ciklobutanov del asimetričnega atoma ogljika in je zato lahko v racemni obliki ali tudi v neki optično aktivni oziroma diastereoizomerni obliki.

Dodatne oblike nastajajo s stereokemijo na ciklobutanu, kjer se lahko obe aminometilni skupini kot tudi ostanki R, do R₄ nahajajo v cis- ali trans- položaju. Nadalje lahko dodatne oblike nastanejo preko različnih enantiomernih oziroma diastereoizomernih oblik ostankov X.

Pri spojinah v smislu izuma s formulo l^z ali \ gre z ozirom na atom platine predvsem za cis-spojine.

Izhodni amin II se uporablja, na primer kot racemat, kot čista desno ali levo sučna oblika, kot cisali trans- oblika (glede na lego aminometilnih skupin) ali v neki drugi diastereoizomerni obliki. Te konfiguracije ostajajo tudi pri proizvodnji komplexa platine.

Formula II

•CH₂ - NHR₅

CH₂ - NHR₀

II

Postopek za proizvodnjo spojine l^z v smislu izuma poteka v nekem topilu pri temperaturah med 10 in 80 °C, prednostno 20 do 40 °C in posebno 25 do 30 °C.

Kot topila pridejo v poštev, na primer: voda, C^Cg-alkanoli (metanol, etanol, terciarni butanol), ciklični etri kot tetrahidrof uran, dioksan, nasičeni etri eno ali več valentnih alkoholov, kot na primer etilen glikol dimetil eter, dietilen glikol dimetil eter, nižji nasičeni ketoni (aceton, metiletiketon), aprotične snovi, kot dimetilsulfoksid ali dialkilamidi nižjih alifatskih karboksilnih kislin (mravljinčna kislina, ocetna kislina) s Ο,-Cg alkilnimi ostanki, kot na primer dimetilformamid, dimetilacetamid in tudi zmesi teh topil, posebno njihove zmesi z vodo.

Obe reakcijski komponenti (spojina platine in spojina II) se prednostno uporabita v ekvimolarnih količinah. Vrednost pH reakcijske raztopine mora biti med 6 in 9, prednostno pri pH 8.

-7Uravnavanje pH vrednosti se izvaja predvsem z dodatkom alkalij, prednostno z vodno raztopino natrijevega ali kalijevega hidroksida, ali na primer tudi z natrijevim karbonatom, oziroma dodatkom kislin, prednostno z vodno raztopino klorovodikove kisline. Uravnavanje pH vrednosti se lahko izvaja tudi z ionskimi izmenjevalci.

Kottetrahalogeno-platina (II) spojine (kisline kot tudi kompleksne soli) prihajajo v poštev ustrezne tetrakloro-, tetrabromo- in tetrajodo spojine. V primeru, da se platina (II) halogenidi uporabljajo kot izhodne komponente, pridejo v poštev atomi istih halogenov.

Kot enovalentni kationi pridejo v poštev: alkalni ioni, posebno natrijev in kalijev; lahko pa se uporabijo tudi litijev, rubidijev, cezijev in prav tako tudi NH/, NR/, PR/, ali AsR/, pri katerih je R nek C/Cg alkil ostanek, ali fenil ostanek. Dvovalentni kationi so lahko: ioni zemeljsko alkalnih kovin, posebno Mg²⁺in Ca²⁺in pa tudi Zn²⁺. Kot platina (II)- halogenidi pridejo v poštev na primer PtCI₂, PtBr₂ in PtJ₂.

Spojina (II) se uporablja ali v obliki diamina ali v obliki neke adicijske soli kislin: na primer kot monohidroklorid, ali dihidroklorid, mono-, ali dihidrobromid, mono-, ali dihidrojodid, ali kot sol z neko drugo običajno anorgansko, ali organsko kislino. Posebno pridejo v poštev tudi kisline, katerih anioni tvorijo ostanke X. Nadalje se diamin lahko uporabi v obliki acetata oziroma diacetata, pri čemer se v danem primeru pred mešanjem reakcijskih komponent dodaja kalijev klorid (na primer 2 mola na en mol spojine II). Prav tako se lahko uporabi diamin II, na primer v obliki hidroklorida, karbonata, oksalata, ali malonata.

Postopek za proizvodnjo platina(IV)-kompleksov s formulo \ poteka, na primer v istih sredstvih kot pri postopku za proizvodnjo platina (IV) kompleksov s formulo li Te reakcije potekajo tu v temperaturnem področju med 20 in 100 °C, prednostno 40 - 80 °C. Kot oksidanti pridejo v poštev: halogeni kot klor (plin), brom, jod, vodikov peroksid (na primer 3-60 %-en); prednostno 10-40 %-en, in posebno 35 %-en, dirodan (plinast), halogenske vodikove kisline (HCI, HBr, HJ). V primeru, da poteka oksidacija s halogeni, dirodanom, ali halogenskimi vodikovimi kislinami, v danem primeru ni nujna dodatna prisotnost neke spojine HX.

Zamenjava liganda X z nekim drugim ligandom se lahko izvaja, na primer z obarjanjem srebrovega halogenida. V ta namen reagira, na primer, spojina dihalogeno-1,2-bis(aminometil) ciklobutan-platina(ll) s formulo I⁷, ali v danem primeru poleg tega tudi spojina s formulo I⁷⁷, pri kateri X označuje halogen (klor, brom, ali jod) v nekem topilu, ali suspenzijskem sredstvu, s srebrovo soljo neke druge kisline, ki ustreza pomenu X, pri temperaturah med 0 do 90 °C, prednostno 10

-8do 50 °C, posebno 30 do 40 °C in zlasti pri 40 °C. Kot srebrova sol se lahko uporabi tudi srebrov nitrat (na primer vodna raztopina srebrovega nitrata) in se dobi (če spojina l^z predstavlja izhodno substanco) nek ionski diakva kompleks s formulo

CH₂ CH₂

R₃HN x N0₃

Pt

H₂0 h₂o

Iz tega kompleksa se slabo vezani iigand voda lahko izpodrine z anioni, ki imajo večjo afiniteto (na primer Cl', Br' v obliki NaCl, KCI, NaBr, KBr, malonat²', kloroacetat*'¹, oksalat²', anion²' 1,1 -ciklobutandikarboksilne kisline) kot tudi z drugimi navedenimi kislinskimi ostanki X, uporabljenimi v obliki kislin, ali njihovih soli in posebno njihovih alkalnih soli.

Iste spojine se da dobiti tudi po postopku, kot sledi: s tretiranjem prej navedenega diakva nitratnega kompleksa z nekim anionskim izmenjevalcem v hidroksidni obliki (na primer Dowex 1 - 8X), pri čemer se dve molekuli vode zamenjata z OH in nato tako dobljena kompleksna spojina ((X) = vedno OH) reagira z ekvimolarno količino HX, pri čemer predstavlja X fiziološko sprejemljiv anion kisline.

Zamenjava izhodne skupine (na primer SO₄ ²' oziroma oksalatnega aniona²') je v primeru sulfatooziroma oksalato-1,2-bis(aminometil)-ciklobutan-platina(ll) spojine tudi možna z reakcijo s solmi zemeljsko alkalijskih kovin, ki vsebujejo želene X- ligande (na primer glicerinska kislina), v kolikor je nastali kompleks topen v vodi in s tem dopušča raztapljanje v vodi težko topnih zemeljsko alkalijskih sulfatov, ali oksalatov.

Za ta postopek primerni X-ligandi so prednostno anioni hidroksikarboksilnih kislin, sulfonskih

-9kislin, halogenoocetnih kislin in dušikove(V) kisline.

Topilo oziroma suspenzijsko sredstvo, ki je navedeno pri postopku za proizvodnjo spojine I, prihaja prav tako v poštev tudi za reakcijo zamenjave (posebno so primerni voda, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, metanol, etanol, terciarni butanol, aceton, metiletil keton). Reakcija zamenjave se na primer izvaja v območju med pH 3 in 9.

Proizvodnja nepoznanih izhodnih aminov s formulo II lahko poteka, na primer, kot je to opisano v primeru 1, iz ustreznih znanih ciklobutan-1,2-dikarboksilnih kislin (s substituenti R_v R₂ v legi 3, kot tudi R₃ in R₄ v legi 4).

Ciklobutan-1,2-dikarboksilna kislina, substituirana v ciklobutanovem obroču z ostanki R_p R₂, R₃, R₄, se pretvarja z ustreznim kislinskim dihalogenidom (klorid, bromid), z amoniakom, ali z amini NHR_S oziroma NHR₆ na poznan način v ustrezni amid in ta se nato na tu poznan način s hidriranjem (na primer s katalitskim hidriranjem, ali s pomočjo kompleksnih hidridov, kot LiAIH₄) reducira v diamin s formulo II.

Nadalje je proizvodnja takih izhodnih aminov možna po naslednjih metodah: s katalitskim hidriranjem ustreznih dician spojin v prisotnosti za to običajnih kovinskih katalizatorjev po Britanskem patentnem spisu I 121 413; z redukcijo z litij- aluminijevim hidridom v dietil etru oziroma tetrahidrofuranu; s pretvorbo v ustrezne kislinske amide z mravljinčno kislino/ HCI in nato z redukcijo z litij- aluminijevim hidridom v tetrahidrofuranu; s Curtiusovo razgradnjo ustreznih kislinskih azidov; z razgradnjo po metodi K. H. Schmidt-a (glej, na primer J. Am. Soc. 64 (1942), stran 269-98).

Amino substituenti R₅ in/ali R₆ se uvajajo takrat, ko se začne sinteza diamina II z ustreznimi amino substituenti. Nadaljnja pojasnila se da videti v navedenih primerih proizvodnje izhodnih spojin s formulo II.

Spojine v smislu izuma kažejo dober antitumorni učinek, na primer, pri P388 leukemiji pri miših. Tako je bilo, na primer, pri zgoraj navedeni eksperimetalni metodi ob intraperitonealnem odmerku 10-30 mg/kg telesne mase miši, doseženo podaljšanje časa preživetja za 77 %. Najnižji, a še vedno učinkovit odmerek je bil v zgoraj navedenem poskusu z živalmi, na primer:

mg/kg oralno

0,5 mg/kg intraperitonealno

-100,5 mg/kg intravenozno

Kot splošno področje doziranja z želenim učinkom (eksperiment z živalmi kot zgoraj) pride v poštev, na primer:

2-2000 mg/kg oralno, posebno 50-200 mg/kg

0,5-1000 mg/kg intraperitonealno, posebno 2-100 mg/kg

0,5-1000 mg/kg intravenozno, posebno 2-100 mg/kg.

Smer učinka spojin v smislu izuma se lahko primerja z učinkom poznanih aktivnih zdravil cis-platine, vendar pa so razlike tu posebno naslednje: učinek delovanja je boljši, spekter delovanja je drugačen, za ledvice so skoraj netoksične.

Kot indikacije za spojine v skladu z izumom lahko pridejo v poštev: kemoterapija pri rakastih obolenjih.

Farmacevtski pripravki v splošnem primeru vsebujejo od 1 do 2000 in prednostno 10 do 1000 mg aktivnih komponent v skladu z izumom.

Uporaba je lahko v obliki tablet, kapsul, pilul, dražejev, svečk, masti, želejev, kreme, pudrov, prahu, aerosolov, ali pa v tekoči obliki. Kot tekoče oblike uporabe pridejo v poštev, na primer: oljne, ali alkoholne oziroma vodne raztopine in tudi suspenzije in emulzije. Oblika dajanja, ki se ji daje prednost, so tablete, ki vsebujejo med 100 in 1000 mg aktivne substance, ali pa liofilizat (na primer za proizvodnjo raztopin, ki vsebujejo med 10 in 200 mg aktivne substance).

Posamezni odmerek aktivnih komponent v skladu z izumom je lahko, na primer:

a) pri oralnem dajanju zdravila med 10 in 2000 mg, prednostno 10 do 1000 mg;

b) pri parenteralnem dajanju zdravila (na primer intravenozno ali intramuskularno) med 1 in 1000, prednostno 5 do 200 mg.

Tako na primer lahko priporočamo tri krat dnevno po eno do štiri tablete s vsebnostjo od 10 do 500 mg aktivne substance ali pa pri intravenoznih injekcijah 1 do 4 krat dnevno eno ampulo z 1 do 200 mg aktivne substance. Pri oralnem jemanju je minimalni dnevni odmerek, na primer 1 mg;

maksimalni dnevni odmerek pri oralnem jemanju naj ne prekorači 2000 mg.

-11Pri zdravljenju psov in mačk je posamezni oralni odmerek v splošnem primeru približno med 10 in 500 mg/kg telesne mase; parenteralni odmerek pa je približno med 1 in 500 mg/kg telesne mase.

Za zdravljenje konjev in govedi znaša posamezni oralni odmerek v splošnem primeru približno med 10 in 500 mg/kg, posamezni parenteralni odmerek pa je približno med 1 in 500 mg/kg telesne mase.

Akutna toksičnost spojine v skladu z izumom na miši (izraženo z LD 50 mg/kg; metoda po Miller in Tainter: Proč. Soc. Eksper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261 je na primer pri intraperitonealni aplikaciji med 5 in 1000 mg/kg.

Zdravilo se lahko uporabi v humani medicini, veterinarski medicini in tudi v kmetijstvu in to samo, ali v zmesi z drugimi farmakološkimi učinkovinami.

Spojine v skladu z izumom so primerne za proizvodnjo farmacevtskih pripravkov. Farmacevtski pripravki oziroma zdravila lahko vsebujejo eno, ali več spojin v skladu z izumom, ali pa prav tako tudi njihovih zmesi z drugimi farmacevtskimi učinkovinami. Pri uporabi farmacevtskih pripravkov se lahko za njihovo proizvodnjo uporabijo tudi običajni farmacevtski nosilci in pomožne snovi. Zdravila se lahko na primer dajejo enteralno, parenteralno (na primer intravenozno, intramuskularno, intraperitonealno, subkutano), ali pa oralno. Tako na primer dajanje lahko poteka v obliki tablet, kapsul, pilul, dražejev, ali svečk. Kot tekoči pripravki pridejo, na primer v poštev: oljne, ali vodne raztopine, ali suspenzije (na primer v sezamovem, ali olivnem olju), emulzije, vodne in oljne raztopine, ali suspenzije za injekcijsko dajanje. Nadalje se lahko proizvedejo suhe ampule, ki kot učinkovino vsebujejo spojino I v skladu z izumom, pri čemer se pred uporabo vsebina teh suhih ampul raztopi, na primer v fiziološki raztopini kuhinjske soli, ali zmesi fiziološke raztopine kuhinjske soli in na primer dimetilsulfoksida.

Primer 1

Dikloro-1,2-bis(aminometil)ciklobutan-platina(ll) (trans oblika)

-12V raztopino 3,05 g (0,0073 mola) kalijevega tetrakloroplatinata v 10 ml vode dodamo 0,81 g (0,014 mola) KOH in 1,5 g (0,0073 mola) 1,2-bis(aminometil)ciklobutana pri temperaturi 50 °C in mešamo 3 ure. Po hlajenju na sobno temperaturo odsesamo in izperemo z vodo in mešanico acetona in dietiletra 1:1. Dobitek: 1,0 g.

Tališče: 225-226 (razkroj).

Proizvodnja izhodnega amina II

A) 5 g (0,028 mola) trans-ciklobutan-1,2-diklorida dikarboksilne kisline dodajamo po kapljicah v zmes iz 50 ml koncentrirane raztopine amoniaka in 50 ml ledu. Po tem dodatku mešamo še eno uro in nato oborino (kislinski amid) odsesamo, izperemo z vodo in prekristaliziramo iz 150 ml etanola.

Dobitek: 2,5 g.

Tališče: 231-233 °C.

Tako dobljeni kislinski amid nato reduciramo z litij- aluminijevim hidridom v diamin II:

g (0,21 mol) litij- aluminijevega hidrida suspendiramo v dušikovi atmosferi v 200 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Pri temperaturi 0 °C pazljivo po porcijah dodajamo 5 g (0,035 mola) amida. Po tem dodajanju še enkrat mešamo pri sobni temperaturi in potem 4 ure segrevamo pod povratnim hladilnikom. Po stanju preko noči najprej dodamo etil acetat in nato vodo in potem ločimo oborino s filtriranjem. Filtrat sušimo z magnezijevim sulfatom in zgoščujemo v rotacijskem uparjalniku. Ostanek vežemo z izopropil alkoholom, sol pa oborimo s 7 g (0,07 mola) oksalne kisline in prekristaliziramo iz etanola. (Dobitek: 4,7 g).

Dioksalat se tali pri 160 °C ob razkroju.

B) 115 g (3 mole) LiAIH₄ s temperaturo -10 °C v 1500 ml dietil etra zmešamo z raztopino 53 g (0,5 mola) 1,2-dicianociklobutana (raztopljenega v 500 ml dietil etra). Pustimo, da stoji preko noči in nato hidroliziramo s 185 ml etil acetata in 350 ml vode. Oborino odsesamo, izperemo z etrom in filtrat zgostimo do izsušitve v rotacijskem uparjalniku.

Dobimo 38 g 1,2-bis(aminometil)ciklobutana, ki ga raztopimo v 550 ml etanola in nato zmešamo s 50,4 g oksalne kisline. Oborino odsesamo in izperemo z nekaj etra. Dobimo 58 g dioksalata. Tališče: 160 °C (razkroj).

-13Prikaz laktatnega kompleksa (primer 1 a).

3,8 g (0,01 mol) kloro komleksa suspendiramo v 20 ml vode in segrejemo na 40 °C. V to dodamo 3,39 g (0,02 mola) srebrovega nitrata in mešamo 1,5 ure. Po hlajenju mešanice v hladilniku odsesamo oborino srebrovega klorida in izperemo z 10 ml vode. Filtrat perkoliramo skozi kolono s 100 ml bazičnega ionskega izmenjevalca in dodajamo po kapljicah v 1 g (0,01 mol) L-mlečne kisline. Po mešanju, ki traja 3 dni pri sobni temperaturi, se zgosti, ostanek raztopimo v metanolu in mešamo ob dodatku aktivnega oglja. Po filtriranju mešamo z dietil etrom do pomotnitve in pustimo preko noči v hladilniku, da kristalizira. Na nuči zbrane kristale po odsesovanju izperemo z dietil etrom in sušimo pri 40 °C. Dobitek: 1,2 g.

Tališče: 220 °C (razkroj).

Primeri za druge 1,2-bis(aminometil)-ciklobutan-platina(ll) komplekse z različnimi anioni X.

Splošna metoda za proizvodnjo:

3,8 g (0,01 mol) dikloro-1,2-bis(aminometil)ciklobutan-platine (II) suspendiramo v 20 ml vode, ki ji je dodan 1 ml etanola in zmešamo s 3,39 g (0,02 mola) AgNO₃. Po segretju na 40 °C mešamo pri navedeni temperaturi približno 5 ur. Po ohladitvi na 15 °C (v hladilniku) odfiltrirano oborino AgCI in ostanek izperemo s 10 ml vode. Po perkuliranju po kapljicah preko kolone s 100 ml bazičnega ionskega izmenjalca (OH-tip) teče filtrat v raztopino 0,01 mola nove izhodne skupine (X) v 5 ml vode. Tako dobljeno zmes preko noči mešamo, nato zgostimo in čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu z zmesjo acetona in vode.

Dobljeni kompleksi so navedeni v tabeli 1:

r4 »

<

e-<

P <u

P •H

X) o

Ό

-14TO o

X

C ·

P o . - p P O ω o

·· (0 p

m

,c	O	rH	P
(X	C	O	(0
h	'S	bO	P	OJ
P,	0)	fO	Pl	>υ
r <	Λί		»to
•H	>	•H	•H	•H
rH	1	i—l	rH
Q>	«H	• H	α	CO
,o	K	U)	X)	-U

o o

fA

O cvt

I

Ck) o

CJ cn o

r- ω c

•H

LO •H cO c

d) to ιΌ

E

O

LA

O (0

C

Ή m

•H f0

C

Φ

X X \y

C/\ strukturni »“H

LU

Ό «J C Ή t—I V) H P fO

C >

O

C in o

c •H

ΓΑ ΓΑ X ~ o o

Cl /\ •H

-P ω

e i

i • rl CO X d

p 'U •H r* 'T

CvJ l

rA

CJ i

r\j o

rA o-O \

c.

/\

CO fO e

I

H • H

-Li ω

r= (\j i

•rl t'.'

CJ

,c«	o
co p	Φ	o 1—1
	>υ	kC.
•H	>10 •H	CU 1
rH	1—l	o
O	Φ	LA
X>	4->	CJ

Cl

O

Π5

C •H

O O v Ž

a. o /\ p rl rH td)

O o

<U kO iu cr> *(Λ i—I

Ή I r-l Lf\

α) ec P H

O

LA s

rv \/

c.

/\ /-/-5-fenil-mlečna kislina

-15χ χ

V c_ /\ λ:

Φ

Ρ

Ή

Λ

Ό cn ο

s ί\ι ο

ω ο >υ ο )<Α η •Η 0J ι—i I (0 Κλ

Ρ ο Cd

ΙΛ m O	r~l
P		(0
in		τ)
o	1-1	o
d	a	>
nd o	k'·' ω
d		o
>	•H	P
1	«—1	o
P	•H	e
«	in	(0

Ο ί\) •H d

h p

k J f-i p

w ro c

•H t—I w

•H

OJ

C >

O c

in o

c •H rd

1—i · ·
O		ro 'd
P		o
M		>
O	rH
d	ω	1—1
Ό	to	o
o	o	d
d	r—H	d
>	•H
1	»H	o
	Ή	d
K	in	P.

cn m

r\j

co ΗΛ	rH
O		4
P		(0
in		Ό
o	r-1	O
d	f)	>
Ό o	b c	>
d	u	O
>	•H	4^
1	rH	O
	•H	O
K	in	05

Ο s

ra

Π3

-16Φ >υ >w •H •—I (O P

o
J-	Φ
co	)U
A	>to
1	•H
O	1—1
C0	ro
A	P

o o

o

I lA

O ϋ

o φ m >u lA >W C\J •H I r—i rA rt la P Al

Φ 'O >W Ή i—I rt p

O o

AJ

CA

I

CO co

P

Φ

P •»-I

Λ

O

Ό < >

\ / +P C_ /\ cn co s

PJ

C7

PJ v

r^i

CT

PJ ro c

H r*H to •H ro

G cn

UA trukturni

Ή

0) <0 c

•H r—| to

H

Λί f0

C!

>

O

G

O

G •H ω G •H i—I W •H

ΓΛ ΡΊ X X jp o

0) G •H i—I to •H

O O cn / \ o o \J

a.

/\ rt >

o

I-1 α

φ >

>N pj _f j o o o o o o

O o \ /

o.

ro t>

G

G

H

-P

P £

Pl o

CP

I

X jp / \ o o o o

I I c c \ / X /\ • r4 1/1 p o X) M rt p •H M P C rt a o Cl α

i

r.A

A

m X o u X	r*h X <_j O X 1
. ΡΊ	Η~ϊ
X	X
lp	l_J
X	X
up	UP
1 O	O
o	t_P
O	O
\	/

-acetil-alanin

0.

~ /\ fc z.

ο

Φ	σ'
>υ	ο
>ω	1—I
Ή	I
ι—1	ο-
φ	C0
-Ρ	I—I

-17ο

φ	1Γ\
>ο	—J
	OJ
Ή	1
ι—1	ο
Φ	4
-Ρ	σι

/\ •Η c¹ (η

Ρ

Μ

Α

-Ρ α

Γ-Α φ

τ) φ

4J

Ή

Ό

Ο

Ό (0 c

•Η

Η α;

φ c

>

ο c

w ο

c •»-Μ σι (XI \

iXJ c

•Η r—1 m

Ή

Λί <0

Λί ω

•Γ~ϊ ο

C fO ω

CL /\

Ή χ:

ι

OJ

I

Α σι οο

-18Proizvodnjo kompleksov v skladu z m) izvajamo po naslednjem predpisu:

2,9 g dikloro-1,2-bis(aminometil)ciklobutan-platine(ll) suspendiramo v 50 ml vode in zmešamo z 2,6 g srebrovega nitrata. To mešamo 4 ure pri temperaturi 50 °C, nato odsesamo oborino srebrovega klorida, brezbarvnemu filtratu dodamo 2 g N-acetil-alanina in 0,085 g KOH in mešamo nadaljnjih 5 ur pri 30 °C. Reakcijsko zmes sušimo z zamrzovanjem in ostanek prekristaliziramo iz etanola.

Primer 2

Dikloro-1,2-bis(metilamino-metil)ciklobutan-platina(ll)

ch₃

1,79 g (0,0043 mola) kalijevega tetrakloroplatinata(ll) raztopimo v 5 ml vode pri 50 °C in mešamo z 0,5 g (0,0086 mola) KOH in 1 g (0,0043 mola) 1,2-bis(metilamino-metil)ciklobutana. Po mešanju, ki traja 2 uri, ohladimo na sobno temperaturo in odsesamo.

Dobitek: 0,53 g

Izhodni amin lahko na primer dobimo, kot sledi:

g ciklobutan-1,2-diklorida dikarboksilne kisline dodajamo po kapljicah ob hlajenju z ledom v 200 ml nasičene raztopine metilamina. Po 4 urah mešanja na sobni temperaturi zgostimo v rotacijskem uparjalniku in ostanek prekristaliziramo iz 900 ml etilacetata.

Dobi se 5,6 g ciklobutan-1,2-metil-amida dikarboksilne kisline.

Tališče: 180-181 °C.

V 7,06 g (0,186 mola) LiAIH₄ v 173 ml tetrah id rofu ra na (ohlajenega v ledeni kopeli) dodajamo po majhnih porcijah 5,3 g (0,031 mola) tako dobljenega amida. Po eno uro trajajočem mešanju in ob nadaljnjem dodatku 93 ml tetrahidrofurana kuhamo pod povratnim hladilnikom. Po stanju preko

-19noči in po hlajenju z ledom, razkrojimo dobljeno najprej z etil acetatom in nato dodamo vodo. Po eno urnem mešanju filtriramo in sušimo preko K₂CO₃ in zgoščujemo v rotacijskem uparjalniku. Ostanek vežemo z etanolom in zmešamo s 6,5 g oksalne kisline (raztopljene v 20 ml vode). Oborjeni produkt enkrat prekristaliziramo iz etanola. Oksalat (2 mola oksalne kisline na 1 mol amina) se tali pri 145-147 °C (1,3 g).

Primer 3 (Pt(IV)-kompleks)

Dikloro-dihidroksi- J1,2-bis(aminometil) ciktobutanj -platina(iV)

0,5 g (0,0013 mola) dikloro-1,2-bis(aminometil)ciklobutan-platine(ll) suspendiramo v 10 ml vode pri 70 °C in po kapljicah dodajamo 5 ml H₂O₂ (35 %-na raztopina). To mešamo 4 ure pri 70 °C (pH 4) in preko noči pustimo, da se ohladi. Oranžno rumeno oborino odsesamo in izperemo z malo vode. Da bi odstranili neuporabljeni vodikov peroksid, dodamo filtratu 200 mg platine na aktivnem oglju in 3 ure mešamo pri sobni temperaturi in nato platino na aktivnem oglju odsesamo. Filtrat zgoščujemo do suhega stanja.

Dobitek: 200 mg rumenega prahu.

-20Primer 4 (Pt(IV)-kompleks)

Tetrakloro- ¢1,2-bis(aminometil)ciklobutan|| -platina (IV)

\ ch₂ nh₂ nh₂

g (0,0053 mola) dikloro-1,2-bis(aminometil)ciklobutan-platine(ll) suspendiramo v 250 ml vode in pri sobni temperaturi mešamo s (plinom) klorom. Klor uvajamo 4 ure; pri tem nastaja raztopina, iz katere se pri nadaljnjem poteku reakcije obori oranžno rumeni proizvod, ki ga odsesamo, izperemo z vodo in pri 40 °C sušimo v vakuumu.

Dobitek: 0,85 g

Primer 5 (Pt(IV)-kompleks)

Dihidroksi-laktato- (1,2-bis(aminometil)ciklobutan[ -platina (IV) /

\

0,5 g laktato- |1,2-bis(aminometil)ciklobutan]j -platine (II) raztopimo v 10 ml vode pri 70 °C in zmešamo s 5 ml H₂O₂ raztopine (35 %-ne). Po 4 urah mešanja pri 70 °C (pH 5) pustimo preko noči, da se ohladi. Prebitek H₂O₂ se razgradi s platino na aktivnem oglju, aktivno oglje odsesamo in filtrat zgoščujemo do sušenja.

Dobitek: 200 mg rumenega prahu.

-21Primeri za farmacevtske pripravke

Primer za kapsule kg laktatnega kompleksa v skladu s primerom 1 a, 625 g mikrokristalne celuloze in 11 g visoko disperznega silicijevega dioksida presejemo skozi sito z odprtinami 0,8 mm in homogeniziramo. Nato dodamo tej zmesi 39 g magnezijevega stearata (presejanega na 0,8 mm) in mešamo še enkrat eno minuto.

Za proizvodnjo kapsul polnimo zmes za kapsule, na znan način, v nek stroj za izdelavo kapsul iz trde želatine z velikostjo 00. Količina polnitve v eni kapsuli znaša 670 mg, kar odgovarja 400 mg učinkovine.

Primer za liofilizat

V 900 ml vode za injekcijske namene raztopimo ob mešanju 20 g laktatnega kompleksa v skladu s primerom 1a. Nato raztopino dopolnimo do 1 litra z vodo za injekcijske namene.

To raztopino sterilno filtriramo pri aseptičnih pogojih preko membranskega filtra z velikostjo por 0,22 pm in polnimo po 2 ml v 10 ml injekcijske stekleničke. Stekleničke so hidrolitskega razreda

I. Vsebino z zamaški opremljenih stekleničk zamrznemo in osušimo (liofiliziramo) v primerni napravi. Po sušenju vpihavamo sterilni, suhi dušik in v napravi stekleničke zapremo. Zamaške zavarujemo s pokrovčkom, da se stekleničke ne bi odprle. Za intravenozno uporabo se liofilizat za injekcijske namene raztopi v 4 ml vode za injekcijske namene.

Injekcijska steklenička vsebuje 40 mg spojine v skladu s primerom 1a, 1 ml raztopine vsebuje 10 mg učinkovine. \

Claims (4)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1.1 ,
2. 2-bis(aminometil)ciklobutan platina kompleksi s splošno formulo ah v katerih so ostanki R_r R₂, R₃, R₄, R_s in R₆ enaki, ali različni in pomenijo vodik, C₁-O₆-alkil, fenil, fenil-C₁-C₆-alkil, C-pCg-alkil, ki je lahko substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali s C^Cg-alkoksi skupino, fenil, ki je substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali s C^Cg-alkoksi skupino, ali fenil-C^Cg-alkil, ki je v fenilnem delu substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali C^Cg-alkoksi skupino in X pomeni ekvivalent nekega fiziološko sprejemljivega aniona, ali lahko X pomeni molekulo vode in je vtem primeru obstoječi pozitivni naboj atoma platine prav tako nevtraliziran z nekim fiziološko sprejemljivim anionom, in njihove soli.

   -232. Postopek za proizvodnjo 1,2-bis(amionometil)ciklobutan-platina(ll) kompleksov s splošno formulo i g n n i\ 5

   Pt

   I’ v kateri so ostanki R₁₍ R₂, R_3> R₄, R₅ in R₆ enaki, ali različni in pomenijo vodik, C₁-C₆-alkii, fenil, fenil-CfCg-alkil, C₁-C₆-alkil, ki je substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali s CfCg-alkoksi skupino, fenil, ki je substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali s CfCg-alkoksi skupino, ali fenil-C₁ -C₆-alkil, ki je v fenilnem delu substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali s C^Cg-alkoksi skupino in pomeni X ekvivalent nekega fiziološko sprejemljivega aniona, ali lahko X tudi pomeni molekulo vode in je v tem primeru obstoječi pozitivni naboj atoma platine prav tako nevtraliziran z nekim fiziološko sprejemljivim anionom, in tudi po potrebi njihovih soli, označen s tem, da tetrahalogeno-platina(ll) kislina, tetrahalogeno-platina(ll) kompleksna sol z dvema enovalentnima, ali enim dvovalentnim kationom, ali platina(ll)-halogenid reagira s spojino s formulo

   CH₂ - NHR₅ ch₂ - NHR₀

   Ii

   -24ali s soljo spojine II s fiziološko sprejemljivim nasprotnim ionom, ali z neko soljo adicijskih kislin spojine II, pri čemer imajo ostanki R, do R₆ navedene pomene in se po potrebi v dobljeni spojini s formulo Γ ostanek X oziroma ostanki X zamenjajo z drugimi fiziološko sprejemljivimi anioni in/ali se po potrebi dobljene spojine pretvorijo v soli s fiziološko sprejemljivimi anioni, ali kationi.
3. 3. Postopek za proizvodnjo 1,2-bis(aminometil)-ciklobutan-platina(l\/) kompleksov s splošno formulo v kateri so ostanki R_p R₂, R₃, R₄, R_s, in R₆ enaki, ali različni in pomenijo vodik, Cj-Cg-alkil, fenil, fenil-C-j-Cg-alkil, CR-Cg-alkil, ki je substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali s CfCg-alkoksi skupino, fenil, ki je substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆.alkanoiloksi, ali s C^Cg-alkoksi skupino, ali fenil-C₁ -C₆-alkil, ki je v fenilnem delu substituiran s halogenom, s hidroksilno, s C₂-C₆-alkanoiloksi, ali s C^Cg-alkoksi skupino in pomeni X ekvivalent nekega fiziološko sprejemljivega aniona, ali lahko X tudi pomeni molekulo vode in je v tem primeru obstoječi pozitivni naboj atoma platine nasičen tudi z nekim fiziološko sprejemljivim anionom, kot tudi po potrebi njihovih soli, označen s tem, da se spojina kompleksa platine s formulo l^z, v kateri imajo ostanki R₁ do R₆, kot tudi X navedene pomene, oksidira, po potrebi v prisotnosti neke spojine HX in se po potrebi pri tako dobljenem reakcijskem produktu eden, ali več ostankov X zamenja z drugimi fiziološko sprejemljivimi anioni in/ali se po potrebi dobljene spojine pretvorijo v soli s fiziološko sprejemljivimi anioni, ali kationi.
4. 4. Postopek za proizvodnjo nekega zdravila, označen s tem, da se spojina s splošno formulo I⁷, ali l predeluje z običajnimi farmacevtskimi nosilci, ali razredčili oziroma drugimi pomožnimi snovmi v farmacevtske pripravke oziroma v neko terapevtsko uporabno obliko. ‘