JP2622852B2 - 白金錯体および坑悪性腫瘍剤 - Google Patents
白金錯体および坑悪性腫瘍剤Info
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- JP2622852B2 JP2622852B2 JP63080652A JP8065288A JP2622852B2 JP 2622852 B2 JP2622852 B2 JP 2622852B2 JP 63080652 A JP63080652 A JP 63080652A JP 8065288 A JP8065288 A JP 8065288A JP 2622852 B2 JP2622852 B2 JP 2622852B2
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- compound
- mmol
- platinum
- aqueous solution
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な白金錯体およびこれらを有効成分とし
て含有する抗腫瘍剤に関するものである。
て含有する抗腫瘍剤に関するものである。
従来の技術 従来より、白金錯体化合物に抗腫瘍活性のあることが
見出され、シスプラチン（CDDP,ブリストル−マイヤー
ズ（Bristol−Myers Co.））など様々な関連化合物の研
究が行われてきた。本発明者らも、早くから白金錯体の
抗腫瘍作用に着目し、鋭意研究を重ねてきた。その成果
として、本出願人は既に（グリコラト−O,O′）ジアミ
ン白金錯体［Canadian Pat.1,180,009（1984）;U.S.Pa
t.4,575,550（1986）］，グリコール酸白金錯体［特開
昭59−112995］等を開示し、その有用性を示した。
見出され、シスプラチン（CDDP,ブリストル−マイヤー
ズ（Bristol−Myers Co.））など様々な関連化合物の研
究が行われてきた。本発明者らも、早くから白金錯体の
抗腫瘍作用に着目し、鋭意研究を重ねてきた。その成果
として、本出願人は既に（グリコラト−O,O′）ジアミ
ン白金錯体［Canadian Pat.1,180,009（1984）;U.S.Pa
t.4,575,550（1986）］，グリコール酸白金錯体［特開
昭59−112995］等を開示し、その有用性を示した。
問題点を解決するための課題 しかしながら、最近はCDDP耐性を獲得した症例におい
ては、治療途中で効果が減少するため充分な治療成果を
挙げることができなくなつてきている。しかも、これら
のCDDP耐性を獲得した患者は、他の多くの同種化合物に
も交叉耐性を獲得しているために適切な代替化合物の選
択が困難であつた。従つて、このCDDP治療によつて寛解
状態に達した後に再発した患者や、もともとCDDPに反応
しなかつた患者（CDDP自然耐性の患者）を治療する上
で、有効な薬物が強く求められている。
ては、治療途中で効果が減少するため充分な治療成果を
挙げることができなくなつてきている。しかも、これら
のCDDP耐性を獲得した患者は、他の多くの同種化合物に
も交叉耐性を獲得しているために適切な代替化合物の選
択が困難であつた。従つて、このCDDP治療によつて寛解
状態に達した後に再発した患者や、もともとCDDPに反応
しなかつた患者（CDDP自然耐性の患者）を治療する上
で、有効な薬物が強く求められている。
発明の開示 本発明者らは、これらを考えあわせ、より有効な抗腫
瘍剤、特に既存の白金錯体化合物、CDDP治療によつて寛
解に達した後に症状が悪化した患者、あるいは該治療薬
に対して反応しない患者に対して、有効に治療し得る薬
物を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、
本発明化合物が上記目的に沿うことを見出し、本発明を
完成するに至つた。
瘍剤、特に既存の白金錯体化合物、CDDP治療によつて寛
解に達した後に症状が悪化した患者、あるいは該治療薬
に対して反応しない患者に対して、有効に治療し得る薬
物を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、
本発明化合物が上記目的に沿うことを見出し、本発明を
完成するに至つた。
本発明化合物は、公知の方法［ジヤーナル・オブ・フ
アーマシユーテイカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）65
315（1976）；ケミストリーレターズ（Chem.Lett.）,4
29（1986）］に多少の変更を加え、下記の反応経路を経
て合成し得る。ただし、Ａ〜Ｖの各化合物はＲ−体、Ｓ
−体、RS−体及びメソ体を包括するものとする。
アーマシユーテイカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）65
315（1976）；ケミストリーレターズ（Chem.Lett.）,4
29（1986）］に多少の変更を加え、下記の反応経路を経
て合成し得る。ただし、Ａ〜Ｖの各化合物はＲ−体、Ｓ
−体、RS−体及びメソ体を包括するものとする。
（式中、R1およびR2はそれぞれ水素または低級アルキル
を表わす。） 上記において、まず、ジアミン（II）の水溶液と塩化
第一白金カリウムの水溶液を好ましくは約60℃に加温し
た水中に同時に滴下して反応させることにより、一般式
（III）に示されるジクロル化合物が得られる（Eur.Pa
t.219,936（1987））。
を表わす。） 上記において、まず、ジアミン（II）の水溶液と塩化
第一白金カリウムの水溶液を好ましくは約60℃に加温し
た水中に同時に滴下して反応させることにより、一般式
（III）に示されるジクロル化合物が得られる（Eur.Pa
t.219,936（1987））。
次いで、ジクロル化合物（III）と２当量の硝酸銀と
を水中で反応させることによりジニトラト（IV）が得ら
れる。この反応は室温遮光下で行い、通常２〜５日で完
了するが、加温することにより反応時間を短縮すること
ができる。
を水中で反応させることによりジニトラト（IV）が得ら
れる。この反応は室温遮光下で行い、通常２〜５日で完
了するが、加温することにより反応時間を短縮すること
ができる。
ジニトラト（IV）の水溶液をアンバーライト（Amberl
ite）IRA−400、ダウエックス（Dowex）Ｉ、ダイヤイオ
ンSA−10Aなどの陰イオン交換樹脂（OH-型）を充填した
カラムに通すと、２つのニトラトが共に水酸基で置換さ
れたジヒドロキシ化合物（Ｖ）が得られる。この化合物
（Ｖ）は固体の状態では不安定なため、通常は溶液のま
ま次の反応に用いるのが望ましい。化合物（Ｖ）は水溶
液中で次の如く解離し、アルカリ性を示す。
ite）IRA−400、ダウエックス（Dowex）Ｉ、ダイヤイオ
ンSA−10Aなどの陰イオン交換樹脂（OH-型）を充填した
カラムに通すと、２つのニトラトが共に水酸基で置換さ
れたジヒドロキシ化合物（Ｖ）が得られる。この化合物
（Ｖ）は固体の状態では不安定なため、通常は溶液のま
ま次の反応に用いるのが望ましい。化合物（Ｖ）は水溶
液中で次の如く解離し、アルカリ性を示す。
化合物（Ｖ）の水溶液に等モル量のグリコール酸を加
えて反応させると目的化合物（Ｉ）が得られる。化合物
（IV）から（Ｖ）への反応は定量的に進行するので、本
反応に用いるグリコール酸は化合物（IV）に対して１当
量でよい。本反応は通常室温下、10日以内で完了する
が、要すれば50〜70℃に加熱してもよい。
えて反応させると目的化合物（Ｉ）が得られる。化合物
（IV）から（Ｖ）への反応は定量的に進行するので、本
反応に用いるグリコール酸は化合物（IV）に対して１当
量でよい。本反応は通常室温下、10日以内で完了する
が、要すれば50〜70℃に加熱してもよい。
本発明の化合物は、通常の固型腫瘍に対する抗腫瘍活
性を示すことはもとより、シスプラチン耐性のマウス白
血病L1210（L1210/CDDPと略す）に対して有効であるこ
とを特長とする。
性を示すことはもとより、シスプラチン耐性のマウス白
血病L1210（L1210/CDDPと略す）に対して有効であるこ
とを特長とする。
本発明化合物はヒトまたは動物に対して非経口的に投
与される。例えば本発明化合物を適当な注射用溶剤（例
えば、注射用蒸溜水、生理食塩水、５％ブドウ糖水溶
液、５％キシリトール水溶液、Ｄ−マンニトール水溶液
等）に溶解し静注（点滴静注も含む）によつて投与する
ことができる。
与される。例えば本発明化合物を適当な注射用溶剤（例
えば、注射用蒸溜水、生理食塩水、５％ブドウ糖水溶
液、５％キシリトール水溶液、Ｄ−マンニトール水溶液
等）に溶解し静注（点滴静注も含む）によつて投与する
ことができる。
本発明化合物は、溶液としてアンプルに封入しておく
こともできるが、結晶、粉末、微結晶、あるいは凍結乾
燥剤としてアンプルまたはバイアル中に保存し、用時溶
液に調製して投与することが好ましい。この場合、安定
剤を添加しておいてもよい。
こともできるが、結晶、粉末、微結晶、あるいは凍結乾
燥剤としてアンプルまたはバイアル中に保存し、用時溶
液に調製して投与することが好ましい。この場合、安定
剤を添加しておいてもよい。
本発明化合物の投与量は成人に対する悪性腫瘍治療を
目的とする場合、通常、１日当りの用量を100mg〜1000m
gとし、これを週に１〜数回あるいは３または４週毎に
１回非経口的に投与することができる。
目的とする場合、通常、１日当りの用量を100mg〜1000m
gとし、これを週に１〜数回あるいは３または４週毎に
１回非経口的に投与することができる。
以上に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明す
る。
る。
実施例１ （1,4−ジアミノブタン）（グリコラト−O,O′）白金
（II）３ （ジクロル）（1,4−ジアミノブタン）白金（II）１
［Inorg.Chem.Acta,22,87（1977）,Inorg.Chem.21,11
85（1982）］1,35g（3.8mmol）、硝酸銀1.29g（7.6mmo
l）、水15mlの混合を室温、遮光下に一夜撹拌した。反
応生成物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留固体を少量
の冷水で洗い減圧乾燥してジニトラ対２ 1.37gを得
た。収率:89％。
（II）３ （ジクロル）（1,4−ジアミノブタン）白金（II）１
［Inorg.Chem.Acta,22,87（1977）,Inorg.Chem.21,11
85（1982）］1,35g（3.8mmol）、硝酸銀1.29g（7.6mmo
l）、水15mlの混合を室温、遮光下に一夜撹拌した。反
応生成物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留固体を少量
の冷水で洗い減圧乾燥してジニトラ対２ 1.37gを得
た。収率:89％。
２ 1.36g（3.33mmol）を水25mlに溶解し、陰イオン
交換樹脂カラムに通してジヒドロキシ体３に交換し、こ
れにグリコール酸253mg（3.33mmol）を加え、33mlまで
濃縮した。60℃にて１時間反応後、1N−水酸化ナトリウ
ムを用いてpH＝7.5に調整して、さらに７時間反応を継
続した。反応物を濃縮し、残った固体を少量のメタノー
ルに溶かし、シリカゲルカラムを通し、Rf＝0.19（シリ
カゲルTLC,メタノール）に相当する溶出液を集め、7ml
まで濃縮した。析出した微量の非晶性物質を濾去したの
ち、約１時間室温で静置した。析出する無色結晶を濾取
し、80℃４時間減圧乾燥して430mg（収率:36％）の４得
た。
交換樹脂カラムに通してジヒドロキシ体３に交換し、こ
れにグリコール酸253mg（3.33mmol）を加え、33mlまで
濃縮した。60℃にて１時間反応後、1N−水酸化ナトリウ
ムを用いてpH＝7.5に調整して、さらに７時間反応を継
続した。反応物を濃縮し、残った固体を少量のメタノー
ルに溶かし、シリカゲルカラムを通し、Rf＝0.19（シリ
カゲルTLC,メタノール）に相当する溶出液を集め、7ml
まで濃縮した。析出した微量の非晶性物質を濾去したの
ち、約１時間室温で静置した。析出する無色結晶を濾取
し、80℃４時間減圧乾燥して430mg（収率:36％）の４得
た。
mp:219℃（分解） 元素分析:C6H14N2O3として 計算値（％）:C,20.17;H,3.95;N,7.84;Pt,54.60 実測値（％）:C,20.12;H,3.88;N,7.50;Pt,54.95 3350（sh）,3200（sh）,3150（ｓ）,1640（ｓ）,1605
（ｍ）,1370（ｍ）,1350（sh）,1310（ｍ）,1160
（ｗ）,1050（ｍ）,990（ｗ）,920（ｍ）,850（ｗ）,77
5（ｗ）,730（ｗ）cm-1 1 HNMR:（D2O,内部標準DSS δ）1.98（m,C2−H2,C3−
H2）,2.81（m,b,J195Pt-H＝55Hz,C1−H2,C4−H2）,4.10
（s,J195Pt-H＝33.0Hz,グリコラトCH2）,4.85（vb,N
H2） 実施例２ （RS−1,4−ジアミノ−2,3−ジメチルブタン）（グリコ
ラト−O,O′）白金（II）10 K2PtCl4の水溶液を４当量のヨウ化カリウムと処理し
て得られるK2PtI4の水溶液（5.17mmol相当）100mlとRS
−1,4−ジアミノ−2,3−ジメチルブタン５ 600mg（5.17
mmol）の水溶液100mlを60℃に加温した水100ml中に撹拌
下、ほぼ等速にて約70分間で滴下した。生成した暗褐色
固体６を濾取し減圧乾燥した（2.4g）。これをAgNO3と
処理し、ニトラト体７の水溶液とし、次いで塩化カリウ
ムと反応させてジクロル体８の淡黄色結晶910mgを得た
（収率:56％）。
（ｍ）,1370（ｍ）,1350（sh）,1310（ｍ）,1160
（ｗ）,1050（ｍ）,990（ｗ）,920（ｍ）,850（ｗ）,77
5（ｗ）,730（ｗ）cm-1 1 HNMR:（D2O,内部標準DSS δ）1.98（m,C2−H2,C3−
H2）,2.81（m,b,J195Pt-H＝55Hz,C1−H2,C4−H2）,4.10
（s,J195Pt-H＝33.0Hz,グリコラトCH2）,4.85（vb,N
H2） 実施例２ （RS−1,4−ジアミノ−2,3−ジメチルブタン）（グリコ
ラト−O,O′）白金（II）10 K2PtCl4の水溶液を４当量のヨウ化カリウムと処理し
て得られるK2PtI4の水溶液（5.17mmol相当）100mlとRS
−1,4−ジアミノ−2,3−ジメチルブタン５ 600mg（5.17
mmol）の水溶液100mlを60℃に加温した水100ml中に撹拌
下、ほぼ等速にて約70分間で滴下した。生成した暗褐色
固体６を濾取し減圧乾燥した（2.4g）。これをAgNO3と
処理し、ニトラト体７の水溶液とし、次いで塩化カリウ
ムと反応させてジクロル体８の淡黄色結晶910mgを得た
（収率:56％）。
mp:230℃〜（融解せず徐々に着色分解） 元素分析:C6H16N2Cl2Ptとして 計算値（％）:C,18.86;H,4.22;N,7.33;Pt,51.04 実測値（％）:C,18.57;H,4.11;N,7.45;Pt,50.96 3250（ｓ）,3210（ｓ）,3180（sh）,3150（ｍ）,3120
（ｍ）,1720（ｍ）,1600（ｍ）,1580（ｍ）,1280
（ｗ）,1230（ｍ）,1200（ｍ）,1150（ｗ）,1080
（ｍ）,990（ｍ）.965（ｗ）,920（ｗ）,740（ｗ）cm-1 ジクロル体８ 800mg（2.09mmol）硝酸銀697mg（4.10m
mol）、水20mlの混合を50℃で４時間撹拌し濾過する。
ジニトラト体７を含むこの溶液を陰イオン交換樹脂、ダ
イヤイオンSA−10A（OH-型）15mlと共に20分間撹拌し、
濾過してジヒドロキシ体９の水溶液とした。これにグリ
コール酸159mg（2.09mmol）、グリコール酸ナトリウム4
10mg（4.18mmol）を加え、20mlに濃縮し、60℃で４時間
反応させた。反応液を濃縮し、残つた固体をメタノール
25mlで抽出し、シリカゲルカラムを通し、Rf＝0.27（シ
リカゲルTLC、メタノール）に相当する溶出液を集め、5
mlまで濃縮した。室温で静置し、析出する結晶を濾取
し、80℃で４時間減圧乾燥して10 370mgを得た（収率:4
6％）。
（ｍ）,1720（ｍ）,1600（ｍ）,1580（ｍ）,1280
（ｗ）,1230（ｍ）,1200（ｍ）,1150（ｗ）,1080
（ｍ）,990（ｍ）.965（ｗ）,920（ｗ）,740（ｗ）cm-1 ジクロル体８ 800mg（2.09mmol）硝酸銀697mg（4.10m
mol）、水20mlの混合を50℃で４時間撹拌し濾過する。
ジニトラト体７を含むこの溶液を陰イオン交換樹脂、ダ
イヤイオンSA−10A（OH-型）15mlと共に20分間撹拌し、
濾過してジヒドロキシ体９の水溶液とした。これにグリ
コール酸159mg（2.09mmol）、グリコール酸ナトリウム4
10mg（4.18mmol）を加え、20mlに濃縮し、60℃で４時間
反応させた。反応液を濃縮し、残つた固体をメタノール
25mlで抽出し、シリカゲルカラムを通し、Rf＝0.27（シ
リカゲルTLC、メタノール）に相当する溶出液を集め、5
mlまで濃縮した。室温で静置し、析出する結晶を濾取
し、80℃で４時間減圧乾燥して10 370mgを得た（収率:4
6％）。
mp:215〜230℃（融解せずに着色分解） 元素分析:C8H18N2O3Pとして 計算値（％）:C,24.94;H,4.71;N,7.27;Pt,50.63 実測値（％）:C,24.47;H,4.65;N,7.48;Pt,50.69 3140（ｍ）,3050（sh）,1640（ｓ）,1350（ｍ）,1310
（ｍ）,1100（ｗ）,1050（ｍ）,1015（ｗ）,990（ｗ）,
920（ｍ）,880（ｗ）,830（ｗ）,760（ｍ）740（ｗ）cm
-1 1 HNMR:（D2O,内部標準DSS δ）1.08（m,CH3）,1.95−3.
05（m,b,CH2CHCHCH2）,4.08（s,88J195Pt-H＝33.0Hz,グ
リコラトCH2） 実施例３ （RS−2,5−ジアミノヘキサン）（グリコラト−O,O′）
白金（II）15 3.29g（7.93mmol）に、K2PtCl4水溶液を４当量のヨウ
化カリウムと処理して得られるK2PtI4の水溶液約130ml
と0.92g（7.92mmol）のRS−2,5−ジアミノヘキサン水溶
液130mlを60℃に加温した水82ml中に撹拌下、ほぼ等速
にて約２時間で滴下した。生成した暗褐色結晶を濾取
し、少量の水、エタノール、エーテルで順次洗い、減圧
乾燥した。12の収量3.22g（収率:72％） ジヨード体12 3.22g（5.70mmol）、硝酸銀1.91g（11.
24mmol）、水63mlの混合物を60℃にて1.5時間撹拌し濾
過する。濾液を減圧下約15mlに濃縮し、陰イオン交換樹
脂、ダイヤイオンSA−10A（OH-型）40mlを充填したカラ
ムに通す。溶出するジヒドロキシ体14の溶液（120ml）
にグリコール酸381mg（5.01mmol）、グリコール酸ナト
リウム980mg（10,0mmol）を加え、60℃で１時間反応さ
せた後、0.1N水酸化ナトリウムを用いてpH＝7.4に調整
し、さらに５時間反応を継続した。反応液を減圧濃縮
し、得られた固体にメタノール60mlを加え、30分間加熱
還流して不溶物を熱時濾別し、濾液をシリカゲルカラム
を通し、Rf＝0.30（シリカゲルTLC、メタノール）に相
当する溶出液を集めた。さらに精製を繰返した後メタノ
ール−アセトンから再結晶して15の無色結晶494mgを得
た。収率:22,5％ mp:195〜211℃（分解） 元素分析:C8H18N2O3Pt（アセトン）0.15として 計算値（％）:C,25.76;H,4.83;N,7.11;Pt,49.51 実測値（％）:C,25.58;H,4.93;N,7.13;Pt,47.98 3380（sh）,3237（ｍ）,3260（ｍ）,1716（ｗ）,1630
（ｓ）,1368（ｓ）,1360（sh）,1133（ｗ）,1060
（ｍ）,924（ｍ）,cm-1 1 HNMR:（D2O,内部標準DSS δ）1.21（d,JH-H＝6.5Hz CH
3,1.74−2.12（m,C2−H2,C3−H2）2.93（b,C1−H,C4−
Ｈ）,4.10（s,J195Pt-H＝33.5Hz,グリコラトCH2） 実施例１ シスプラン耐性マウス白血病L1210（L1210/CDDP）に対
する抗腫瘍効果 （試験方法） BDF1、マウス（各投与群に６〜10匹使用）の腹腔内に
L1210/CDDPの腹水細胞５×105個を移植し、その翌日に
被験化合物を腹腔内に投与する。注射の溶剤には0.9％
食塩水を用いる。結果を表１及び表２に示す。
（ｍ）,1100（ｗ）,1050（ｍ）,1015（ｗ）,990（ｗ）,
920（ｍ）,880（ｗ）,830（ｗ）,760（ｍ）740（ｗ）cm
-1 1 HNMR:（D2O,内部標準DSS δ）1.08（m,CH3）,1.95−3.
05（m,b,CH2CHCHCH2）,4.08（s,88J195Pt-H＝33.0Hz,グ
リコラトCH2） 実施例３ （RS−2,5−ジアミノヘキサン）（グリコラト−O,O′）
白金（II）15 3.29g（7.93mmol）に、K2PtCl4水溶液を４当量のヨウ
化カリウムと処理して得られるK2PtI4の水溶液約130ml
と0.92g（7.92mmol）のRS−2,5−ジアミノヘキサン水溶
液130mlを60℃に加温した水82ml中に撹拌下、ほぼ等速
にて約２時間で滴下した。生成した暗褐色結晶を濾取
し、少量の水、エタノール、エーテルで順次洗い、減圧
乾燥した。12の収量3.22g（収率:72％） ジヨード体12 3.22g（5.70mmol）、硝酸銀1.91g（11.
24mmol）、水63mlの混合物を60℃にて1.5時間撹拌し濾
過する。濾液を減圧下約15mlに濃縮し、陰イオン交換樹
脂、ダイヤイオンSA−10A（OH-型）40mlを充填したカラ
ムに通す。溶出するジヒドロキシ体14の溶液（120ml）
にグリコール酸381mg（5.01mmol）、グリコール酸ナト
リウム980mg（10,0mmol）を加え、60℃で１時間反応さ
せた後、0.1N水酸化ナトリウムを用いてpH＝7.4に調整
し、さらに５時間反応を継続した。反応液を減圧濃縮
し、得られた固体にメタノール60mlを加え、30分間加熱
還流して不溶物を熱時濾別し、濾液をシリカゲルカラム
を通し、Rf＝0.30（シリカゲルTLC、メタノール）に相
当する溶出液を集めた。さらに精製を繰返した後メタノ
ール−アセトンから再結晶して15の無色結晶494mgを得
た。収率:22,5％ mp:195〜211℃（分解） 元素分析:C8H18N2O3Pt（アセトン）0.15として 計算値（％）:C,25.76;H,4.83;N,7.11;Pt,49.51 実測値（％）:C,25.58;H,4.93;N,7.13;Pt,47.98 3380（sh）,3237（ｍ）,3260（ｍ）,1716（ｗ）,1630
（ｓ）,1368（ｓ）,1360（sh）,1133（ｗ）,1060
（ｍ）,924（ｍ）,cm-1 1 HNMR:（D2O,内部標準DSS δ）1.21（d,JH-H＝6.5Hz CH
3,1.74−2.12（m,C2−H2,C3−H2）2.93（b,C1−H,C4−
Ｈ）,4.10（s,J195Pt-H＝33.5Hz,グリコラトCH2） 実施例１ シスプラン耐性マウス白血病L1210（L1210/CDDP）に対
する抗腫瘍効果 （試験方法） BDF1、マウス（各投与群に６〜10匹使用）の腹腔内に
L1210/CDDPの腹水細胞５×105個を移植し、その翌日に
被験化合物を腹腔内に投与する。注射の溶剤には0.9％
食塩水を用いる。結果を表１及び表２に示す。
（被験化合物） Ａ （1,4−ジアミノブタン）（グリコラト−O,O′）白
金（II）４ Ｂ （RS−1,4−ジアミノ−2,3−ジメチルブタン）（グ
リコラト−O,O′）白金（II）10 Ｃ （RS−2,5−ジアミノヘキサン）（グリコラト−O,
O′）白金（II）15 Ｄ シスプラチン Ｅ ジアミン（グリコラト−O,O′）白金（II）（254−
Ｓ） （判定法） 各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の
平均生存日数（ｂ）から下式に従つて延命率（ILS）を
求める。
金（II）４ Ｂ （RS−1,4−ジアミノ−2,3−ジメチルブタン）（グ
リコラト−O,O′）白金（II）10 Ｃ （RS−2,5−ジアミノヘキサン）（グリコラト−O,
O′）白金（II）15 Ｄ シスプラチン Ｅ ジアミン（グリコラト−O,O′）白金（II）（254−
Ｓ） （判定法） 各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の
平均生存日数（ｂ）から下式に従つて延命率（ILS）を
求める。
無処置対照群と比較して30％の延命効果を発現した時
の投与量（ILS30）、最大延命効果を発現した時の投与
量（ILSMAX）および化学療法係数（CI）により判定す
る。
の投与量（ILS30）、最大延命効果を発現した時の投与
量（ILSMAX）および化学療法係数（CI）により判定す
る。
CI値が大きい程有効性大である。
実施例２ B16メラノーマに対する抗腫瘍効果 （試験方法） BDF1マウス（４〜５週令）の皮下にB16メラノーマの
癌腫を移植し、その翌日に１回、被験化合物を各投与量
静脈内に投与した。注射の溶剤には0.9％食塩水を用い
た。
癌腫を移植し、その翌日に１回、被験化合物を各投与量
静脈内に投与した。注射の溶剤には0.9％食塩水を用い
た。
判定法はL1210/CDDPの場合と同様である。
結果を表３に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−795（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45290（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−11991（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−294683（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式： （式中、R1およびR2は水素または低級アルキルを表わ
す。） で示される化合物。 - 【請求項２】R1およびR2がそれぞれ水素である、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】R1が水素、R2がメチルである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項４】R1がメチル、R2が水素である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項５】請求項１記載の化合物を有効成分として含
有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63080652A JP2622852B2 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | 白金錯体および坑悪性腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63080652A JP2622852B2 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | 白金錯体および坑悪性腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01250391A JPH01250391A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2622852B2 true JP2622852B2 (ja) | 1997-06-25 |
Family
ID=13724296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63080652A Expired - Lifetime JP2622852B2 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | 白金錯体および坑悪性腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2622852B2 (ja) |
-
1988
- 1988-03-31 JP JP63080652A patent/JP2622852B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01250391A (ja) | 1989-10-05 |
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