JPH0193A - 新規有機白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗腫瘍作用を有する新規有機白金錯体に
関する。

（従来技術） シスプラチン〔化学名：シスージクロロジアンミン白金
（■）〕に抗抗腫佳作が見出されて以来〔ネイチ−ｐ−
（Ｎａｔｕｒｅ）　、第２２２巻、３８５頁（１９６９
年）〕、各種ジアミンをリガンドとする有機白金錯体が
合成され、その抗腫瘍作用が検討されている。しかしな
がら、従来既知の有機白金錯体の中には未だ限られた腫
瘍に対してしか抗腫瘍活性を有しないなど充分な抗腫瘍
効果を得難いものが多い、或いはまた比較的良好な抗腫
瘍活性を有するものも腎臓・聴覚器官に対し毒性があっ
たり、もしくは水に対する溶解度が低く製剤化が困難で
あるとか生体内での臓器移行性に劣るといった難点があ
る〔例えば、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１９２
巻、７７４頁（１９７６年）〕こと等から、未だ臨床応
用しうるちのが少ないのが現状である。

（発明の構成及び効果） 本発明は次式で示される新規有機゛白金錯体に関（但し
、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は置換基を
有することもある低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルカノイル基、七ノーもしくはジ−低級アルキル
アミノ基、置換基を有することもある含窒素複素単環式
基、含酸素複素単環式基又は式：−ＣＨｚＯ（ＣＨｔＣ
ＨｔＱ）−Ｃｔｌ＊で示されるＭ、Ｘはカルボニル基又
はスルホニル基、ｍは１又は２を表す、） 本発明の有機白金錯体（１）は各種腫瘍に対し、優れた
腫瘍増殖抑制効果を示す有用な医薬化合物である。とり
わけ本発明の有機白金錯体（１）は固形腫瘍及び腹水肝
癌などに対し優れた抗腫瘍作用を示すという特長があり
、これらの腫瘍に罹患した溢血動物の腫瘍細胞の増殖を
効果的に抑制して、生存期間を延長することができる。

また当該錯体゛（１）は白血病に対しても優れた抗腫瘍
作用を有する。しかも、該錯体は高い水溶性を有し、さ
らには従来の有機白金錯体にみられるような腎毒性をほ
とんど示さないという特長も有する。

本発明の有機白金錯体（１）の具体例としては、一般式
（１）において、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基、
Ｒ２が水酸基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アル
キルスルフィニル基、モルホリノカルボニル基等の５〜
６員含富含窒素複素単環置換カルボニル基及びテトラヒ
ドロピラニルオキシ基等の５〜６員含酸素複素単環式基
置換オキシ基から選ばれる１つもしくは２つの基で置換
されていてもよい低級アルキル基：低級アルケニル基；
低級アルカノイル基；モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノ基；オキソ基もしくは低級アルコキシ基置換低級
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニル基
等の５〜６員含富含窒素複素単環〔例えば、２−オキソ
ピロリジニル基、Ｎ−（低級アルコキシ−低級アルカノ
イル）ピロリジニル基等〕　；フリル基；テトラヒドロ
フリル基等め５〜６員含酸素複素単環式基又は式：−Ｃ
ＨｚＯ（ＣＨｚＣＨｇＯ）−ＣＨｓで示される基である
錯体があげられる。

この内、薬効上好ましい白金錯体は、上記具体例におい
て、Ｒ２が水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、フリル基又は式：−ＣＨｚＯ（
ＣＨｚＣＨｔＯ）ＣＨｉで示される基であって、Ｘがカ
ルボニル基である錯体であり、最も好ましい白金錯体は
Ｒ２が低級アルキル基又は式：−ＣＨｇ０ＣＨｚＣＨｚ
ＯＣＨｓで示される基である錯体である。

また、本発明の白金錯体には、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルケニル基及び低級アルカノイル基
の炭素数が６以下であるものが含まれるが、とりわけ炭
素数が３以下であるものが好ましい。

なお、本発明の有機白金錯体（１）には、１゜２−ジア
ミノシクロヘキサン、２−（置換アミノ）マロン酸の不
斉炭素原子及び／又はスルフィニル基等に基づく異性体
並びにそれらの混合物がいずれも含まれるが、トランス
体、とりわけトランス−１体の１．２−ジアミノシクロ
ヘキサンをリガンドとする錯体が好ましい。

本発明の有機白金錯体（１）は一般式 （但し、ＸＩ及びｘｔは反応性残基を表す。）で示され
る１、２−ジアミノシクロヘキサン白金錯体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２−（置換アミノ）マロン酸又はその塩とを反応させて
製造すること、ができる、原料白金錯体としては、例え
ばＸＩ及びＸｔがニドラド基、水酸基、ハロゲン原子（
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
）であるか、又はＸＩとＸｔが互いに結合してスルファ
ト基を形成しているものをいずれも好適に用いることが
でき、２−（置換アミノ）マロン酸（３）又はその塩と
の反応は、いずれも白金錯体生成の常法により実施する
ことができる０例えば、原料白金錯体においてＸＩ及び
Ｘｔがニドラド基であるか、又はＸｌとＸｌが互いに結
合してスルファト基を形成している場合、２−（置換ア
ミノ）マロン酸（３）はアルカリ金属塩（例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩）を用い、Ｘｌ及びＸｔが水酸基
である場合には遊離の２−（置換アミノ）マロン酸（３
）を用いて実施するのが好ましく、これらの反応は室温
で好適に進行する。また原料白金錯体のＸＩ及びＸｔが
ハロゲン原子である場合、２−（置換アミノ）マロン酸
（３）は銀塩として用いるのが好ましく、反応は室温、
遮光下で好適に進行する。

本発明の有機白金錯体（１）は各種腫瘍に対し幅広い抗
腫瘍効果を存し、とりわけ固形腫瘍に対し優れた増殖抑
制効果を奏するため、前立腺ガン、畢丸腫瘍、卵巣ガン
、悪性リンパ腫、白血病、乳ガン等の各種腫瘍の治療に
効果的に用いることができる。また、実験系において、
サルコーマ１８０、エールリッヒ癌、古註肉腫などの固
形腫瘍及び腹水肝癌に対し優れた抗腫瘍作用を示し、さ
らに、白血病Ｌ　１２１０、Ｐ２Ｓ５などの白血病に対
しても優れた抗腫瘍作用を有する。

本発明の有機白金錯体（１）の投与量は投与方法、患者
の年齢、体重、状態及び疾患の程度によっても変動する
が、通常１日当たりの投与量は約２０〜１０００■／ｄ
、とりわけ約４０〜３００■／１とするのが好ましい。

また本発明の有機白金錯体（１）はシスプラチンの２０
倍以上の水溶性を示し、製剤化が容易であるため経口的
にも非経口的にも好適に投与することができるが、とり
わけ非経口的に投与するのが好ましい、さらにを機白金
錯体（１）は適宜賦形剤と混合し、製剤化の上用いるこ
ともできる。

当該製剤は錠剤、カプセル剤等の固形剤であってもよく
、また溶液、懸濁液、乳液等の液剤であってもよい。さ
らに有機白金錯体（１）を非経口的に投与する場合には
注射剤又は座剤として用いることもでき、とりわけ注射
剤として用いるのが好ましい。

さらに、本発明の有機白金錯体は腎毒性をほとんど示さ
ないという特長を有する。例えば、白血病Ｌ１２１０罹
患マウスに１００％の延命効果をもたらし得る必要量だ
け投与した場合にも、腎機能障害の指標となる血中尿素
窒素及びクレアチニンの濃度に影響を与えなかった。

本発明の原料化合物（３）は新規化合物であり、例えば
一般式 ％式％（４） （但し、ＲＩは前記と同一意味を有する。）で示される
アミン化合物又はそのエステルと、−般式 ％式％（５） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
酸化合物又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリド）
とを、ペプチド合成の常法に従って縮合させ、所望によ
り、加水分解して製造すること、ができる、また、Ｒｚ
が低級アルキルアミノ基、Ｘがカルボニル基である原料
化合物（３）はアミン化合物（４）とイソシアン酸低級
アルキルエステルとの反応により、また、Ｒ１が低級ア
ルキルスルフィニル基又はニトロ基で置換された低級ア
ルキル基である化合物（３）は、対応するスルフェニル
低級アルキル体又はハロゲノ−低級アルキル体を酸化又
はニトロ化して製造することもできる。さらにまた、Ｒ
１が低級アルキル基である原料化合物（３）は、Ｒ１が
水素原子である対応化合物をマロン酸エステル合成の常
法に従いアルキル化して製造することもできる。

実験例 一群５匹の雌性マウス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠渓部皮
下にサルコーマ１８０細胞（１，５Ｘ１０−個）を移植
する。移植２４時間後からマウスの腹腔内に検体溶液を
１日１回５日間連続投与し、投与終了から５日後の腫瘍
重量を測定した。結果は下記第１表記載の通りである。

第１表 Ｃ”）：　　　ＭＴＤ−最大耐量 実施例　１ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩４
．２ｇ及びグリコール酸１．６ｇのジメチルホルムアミ
ド溶液にトリエチルアミン２．１２ｇを加え、水冷攪拌
下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７ｇ及びＮ
、Ｎ”−ジシクロへキシルカルボジイミド４．３３ｇを
加える。混合物を０〜５℃で２時間、室温で１５時間反
応させた後、反応液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチルを
加えて不溶物をろ去する。ろ液を炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残金をシリカゲルカ
ラム〔溶媒：クロロホルムー酢酸エチル（２：１）〕で
精製して２−〔（ヒドロキシアセチル）アミノコマロン
酸ジエチルエステル２．９ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　７４〜７４．５℃ （２）上記（１）の生成物０．５６ｇをＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液５ＷＩｌ中、室温で１０時間反応させた後
、反応液を減圧下濃縮し、残金にメタノールを加えるこ
とにより、２−〔（ヒドロキシアセチル）アミノコマロ
ン酸・２ナトリウム塩０．５１ｇを得る。

Ｍ、　ｐ、＞２５０℃ ３３００．１６５０．１６２０ （３）ジニトラト（トランス−＃−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水溶液３０ｄ
に上記（２）の生成物０．５１ｇの水溶液５−を加え、
室温に５時間放置する０反応液をハイポーラス樹脂ＨＰ
−２０（三菱化成工業社製）に吸着させ、水洗後、メタ
ノール−水（１：　１）で溶出し、溶出液を減圧濃縮し
、残金にエタノール−アセトン（１：　１）を加えて析
出孔をろ取し、乾燥することにより、（２−（（ヒドロ
キシアセチル）アミノコマロナト〕（トランス−１−１
゜２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）　　０．
　６３ｇを淡黄色粉末として得る。

ｍ、ｐ、２３５℃（分解） ３２２０．３１２０，１６７０．１６５０実施例２ ジニトラト（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水溶液３０１ｎ１に
２−（アセチルアミノ）マロン酸・２ナトリウム塩（対
応するジエチルエステルから実施例１−（２）と同様に
して調製）０．４５ｇの水溶液５ＷＲ１を加え、室温に
５時間放置する。反応液を減圧濃縮後冷却して析出孔を
ろ取し、冷水及びエタノールで洗浄後乾燥することによ
り、〔２−（アセチルアミノ）マロナト〕　（トランス
−Ｊ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｉｆ）
０．５１ｇを淡黄色結晶性粉末として得る。

ｍ、ｐ、２３８℃（分解） 実施例３〜１５ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して下記第２表記載の化合物を得る。

（２）上記（１１の生成物を実施例１−（２１及び（３
）又は実施例２と同様に処理して下記第３表記載の錯体
を得る。

第３表 （トランス−１） 注：（ｄ）、（ｇ）及び（ｄｆｆｉ）は立体配置を表す
。

＊：〔α）　　＋５３．８°　（Ｃ四１．Ｏ１水）＊＊
：〔α）　　＋６８．２°　（Ｃ−１，０、水）実施例
１６ （１）２−アミノマロン酸・塩酸塩４．２ｇの塩化チレ
ン懸濁液にトリエチルアミン４．５ｇを滴下する。混合
物を０〜５℃に冷却し、アクリル酸クロリド１．９ｇを
滴下する。混合物を同温で１時。

間、室温で２時間攪拌し、反応液を水洗、乾燥した後濃
縮し、残金をクロロホルム−イソプロピルエーテルから
再結晶して２−（アクリルアミド）マロン酸ジエチルエ
ステル３．１ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１０５〜１０６℃ （２）上記（１）の生成物を実施例１−（２）及び（３
）と同様に処理して〔２−（アクリルアミド）マロナト
〕（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（Ｕ）を淡黄色結晶性粉末として得る。

Ｍ、ｐ、　　＞２５０℃ 実施例１７〜２２ （１）対応原料化合物を実施例１６−（１）と同様に処
理して下記第４表記載の化合物を得る。

（但し、実施例１７〜２１においてＸはｃｏを、実施例
２２においてＸはＳｏｗを表す、）（２）対応原料化合
物を実施例１−（２）及び（３）又は実施例２と同様に
処理して下記第５表記載の化合物を得る。

（但し、ＲＩは水素原子、実施例１７〜２１においてＸ
はＣＯを、実施例２２においてＸはＳＯ２を表す。） 実施例２３ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル３．５ｇ及
びメチルスルフェニル酢酸２．２ｇを実施例１−（ｌ）
と同様に処理して２−〔（メチルスルフェニルアセチル
）アミノコマロン酸ジエチルエステル３．６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　５６〜５８℃ （２）上記（１）の生成物２．１１ｇの塩化メチレン溶
液に水冷下、ｍ−クロロ過安息香酸１．７ｇを加え、同
温で２０分間攪拌する０反応液を洗浄、乾燥後濃縮する
。残金をクロロホルム−イソプロピルエーテルから再結
晶して２−〔（メチルスルフィニルアセチル）アミノコ
マロン酸ジエチルエステル１．７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　８５〜８７℃ （３）上記（２）の生成物を実施例１−（２＋及び（３
）又は実施例２と同様に処理して（２−（（メチルスル
フ・イニルアセチル）アミノ）マロナト〕（トランス−
ｆ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■）を淡
黄色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、　　　＞２５０℃ 実施例２４ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩４
．２ｇ及びトリエチルアミン２．１２ｇのテトラヒドロ
フラン−メタノール溶液に０〜５℃でメチルイソシアネ
ート１．２５ｇを滴下し、室温で５時間攪拌する０反応
液を減圧濃縮し、残金にクロロホルムを加えて有機層を
分取し、洗浄、乾燥後濃縮する。残金をクロロホルム−
イソプロピルエーテルから再結晶して２−〔（メチルカ
ルバモイル）アミノコマロン酸ジエチルエステル４゜２
ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１３９℃ （２）上記（１）の生成物を実施例１−（２）及び（３
）又は実。

施例２と同様に処理して（２−（（メチルカルバモイル
）アミノ）マロナト〕（トランス−ｚ−１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ｎ）を淡黄色粉末として得る
。

Ｍ、ｐ、　　　２４７℃（分解） 実施例２５ （１）２−（（ヒドロキシアセチル）アミノコマロン酸
ジエチルエステル２．４３ｇの塩化メチレン溶液にジヒ
ドロピラン１．３ｇ及びｐ−）ルエンスルホン酸２０■
を加え、室温で３０分間攪拌する。反応液を洗浄、乾燥
後濃縮する。残金をシリカゲルカラムで精製して２−（
（（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセチル）
アミノコマロン酸ジエチルエステル２．７ｇを油状物と
して得る。

１７４０、１６９０ （２）上記（１）の生成物を実施例１−（２１及び（３
）又は実施例２と同様に処理して（２−（（（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）アセチル）アミノコマロ
ナト〕（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（ＩＩ）を白色結晶性粉末として得る。

Ｍ、ｐ、　　　２４６〜２４９℃（分解）実施例２６ （１１２−（（２−ヒドロキシプロピオニル）アミノコ
マロン酸ジエチルエステルを実ＢｆＥ例２５−１）と同
様に処理して２−　（（２−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）プロピオニル）アミノコマロン酸ジエチ
ルエステルを油状物として得る。

１７４０．１６８５ （２）上記（１１の生成物を実施例１−（２）及び（３
）及び実施例２と同様に処理して（２−（（２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピオニル）アミ
ノコマロナト〕（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ｎ）を白色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、　　　２４０〜２４１℃（分解）実施例２７ （１）　２−７ミノマロン酸ジエチルエステル及ヒヨウ
ド酢酸を実施例１−（１）と同様に処理して２−〔（ヨ
ウドアセチル）アミンコマロン酸ジエチルエステルを得
る。

Ｍ、ｐ、　　　９６〜９８℃ （２）亜硝酸Ｓ！４．３ｇのエーテル懸濁液に上記（１
）の生成物４．８ｇを１時間を要して加え、遮光下室温
で２日間攪拌する０反応液に酢酸エチルを加え、不溶物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残金をクロロホルム゛
−イソプロピルエーテルから再結。

晶して２−〔にトロアセチル）アミノコマロン酸ジエチ
ルエステル２．４ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１１８〜１２１℃ （３）上記（２）の生成物を実施例１−（２１及び（３
）又は実施例２と同様に処理して（２−（にトロアセチ
ル）アミノコマロナト〕（トランス−１−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）を淡黄色粉末として
得る。

Ｍ、ｐ、　　　＞２５０℃ 実施例２８ （１）２−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル２
．１７ｇの無水テトラヒドロフラン溶液に水素化ナトリ
ウム０．２６ｇを加える。室温で１時間反応したのち、
ヨウ化メチル１．６０ｇを滴下し、そのまま−夜反応さ
せる０反応液を濃縮し、残金に酢酸エチル及び水を加え
、有機層を分取する。該有機層を乾燥後濃縮し、残金を
イソプロピ・ルエーテルーｎ−ヘキサン混液より再結晶
して、２−７セチルアミノー２−メチルマロン酸ジエチ
ルエステル１．８０ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　８９〜９０℃ （２）上記（１１の生成物を実施例１−（２）及び（３
）又は実施例２と同様に処理して〔２−アセチルアミノ
−２−メチルマロナト〕（トランス−ｆ−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（ｎ）を淡黄色粉末として得
る。

Ｍ、ｐ、　　２４６℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
   は置換基を有することもある低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低
   級アルキルアミノ基、置換基を有することもある含窒素
   複素単環式基、含酸素複素単環式基又は式：−ＣＨ＿２
   Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｍＣＨ＿３で示される基、
   Ｘはカルボニル基又はスルホニル基、ｍは１又は２を表
   す。） で示される有機白金錯体。 ２、Ｒ＾２が水酸基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低
   級アルキルスルフィニル基、モルホリノカルボニル基及
   びテトラヒドロピラニルオキシ基から選ばれる１つもし
   くは２つの置換基を有することもある低級アルキル基；
   低級アルケニル基；低級アルカノイル基；モノ−もしく
   はジ−低級アルキルアミノ基；オキソ基又は低級アルコ
   キシ基置換低級アルカノイル基で置換されていてもよい
   ピロリジニル基；フリル基；テトラヒドロフリル基又は
   式：−ＣＨ＿２Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｍＣＨ＿３
   で示される基である請求項１記載の有機白金錯体。 ３、Ｒ＾２が水酸基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、フリル基又は式：−ＣＨ＿２
   ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で示される基であり、Ｘ
   がカルボニル基である請求項２記載の有機白金錯体。