JPH0193A - 新規有機白金錯体 - Google Patents
新規有機白金錯体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は優れた抗腫瘍作用を有する新規有機白金錯体に
関する。
関する。
(従来技術)
シスプラチン〔化学名:シスージクロロジアンミン白金
(■)〕に抗抗腫佳作が見出されて以来〔ネイチ−p−
(Nature) 、第222巻、385頁(1969
年)〕、各種ジアミンをリガンドとする有機白金錯体が
合成され、その抗腫瘍作用が検討されている。しかしな
がら、従来既知の有機白金錯体の中には未だ限られた腫
瘍に対してしか抗腫瘍活性を有しないなど充分な抗腫瘍
効果を得難いものが多い、或いはまた比較的良好な抗腫
瘍活性を有するものも腎臓・聴覚器官に対し毒性があっ
たり、もしくは水に対する溶解度が低く製剤化が困難で
あるとか生体内での臓器移行性に劣るといった難点があ
る〔例えば、サイエンス(Science)、第192
巻、774頁(1976年)〕こと等から、未だ臨床応
用しうるちのが少ないのが現状である。
(■)〕に抗抗腫佳作が見出されて以来〔ネイチ−p−
(Nature) 、第222巻、385頁(1969
年)〕、各種ジアミンをリガンドとする有機白金錯体が
合成され、その抗腫瘍作用が検討されている。しかしな
がら、従来既知の有機白金錯体の中には未だ限られた腫
瘍に対してしか抗腫瘍活性を有しないなど充分な抗腫瘍
効果を得難いものが多い、或いはまた比較的良好な抗腫
瘍活性を有するものも腎臓・聴覚器官に対し毒性があっ
たり、もしくは水に対する溶解度が低く製剤化が困難で
あるとか生体内での臓器移行性に劣るといった難点があ
る〔例えば、サイエンス(Science)、第192
巻、774頁(1976年)〕こと等から、未だ臨床応
用しうるちのが少ないのが現状である。
(発明の構成及び効果)
本発明は次式で示される新規有機゛白金錯体に関(但し
、R1は水素原子又は低級アルキル基、R2は置換基を
有することもある低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルカノイル基、七ノーもしくはジ−低級アルキル
アミノ基、置換基を有することもある含窒素複素単環式
基、含酸素複素単環式基又は式:−CHzO(CHtC
HtQ)−Ctl*で示されるM、Xはカルボニル基又
はスルホニル基、mは1又は2を表す、) 本発明の有機白金錯体(1)は各種腫瘍に対し、優れた
腫瘍増殖抑制効果を示す有用な医薬化合物である。とり
わけ本発明の有機白金錯体(1)は固形腫瘍及び腹水肝
癌などに対し優れた抗腫瘍作用を示すという特長があり
、これらの腫瘍に罹患した溢血動物の腫瘍細胞の増殖を
効果的に抑制して、生存期間を延長することができる。
、R1は水素原子又は低級アルキル基、R2は置換基を
有することもある低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルカノイル基、七ノーもしくはジ−低級アルキル
アミノ基、置換基を有することもある含窒素複素単環式
基、含酸素複素単環式基又は式:−CHzO(CHtC
HtQ)−Ctl*で示されるM、Xはカルボニル基又
はスルホニル基、mは1又は2を表す、) 本発明の有機白金錯体(1)は各種腫瘍に対し、優れた
腫瘍増殖抑制効果を示す有用な医薬化合物である。とり
わけ本発明の有機白金錯体(1)は固形腫瘍及び腹水肝
癌などに対し優れた抗腫瘍作用を示すという特長があり
、これらの腫瘍に罹患した溢血動物の腫瘍細胞の増殖を
効果的に抑制して、生存期間を延長することができる。
また当該錯体゛(1)は白血病に対しても優れた抗腫瘍
作用を有する。しかも、該錯体は高い水溶性を有し、さ
らには従来の有機白金錯体にみられるような腎毒性をほ
とんど示さないという特長も有する。
作用を有する。しかも、該錯体は高い水溶性を有し、さ
らには従来の有機白金錯体にみられるような腎毒性をほ
とんど示さないという特長も有する。
本発明の有機白金錯体(1)の具体例としては、一般式
(1)において、R1が水素原子又は低級アルキル基、
R2が水酸基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アル
キルスルフィニル基、モルホリノカルボニル基等の5〜
6員含富含窒素複素単環置換カルボニル基及びテトラヒ
ドロピラニルオキシ基等の5〜6員含酸素複素単環式基
置換オキシ基から選ばれる1つもしくは2つの基で置換
されていてもよい低級アルキル基:低級アルケニル基;
低級アルカノイル基;モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノ基;オキソ基もしくは低級アルコキシ基置換低級
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニル基
等の5〜6員含富含窒素複素単環〔例えば、2−オキソ
ピロリジニル基、N−(低級アルコキシ−低級アルカノ
イル)ピロリジニル基等〕 ;フリル基;テトラヒドロ
フリル基等め5〜6員含酸素複素単環式基又は式:−C
HzO(CHzCHgO)−CHsで示される基である
錯体があげられる。
(1)において、R1が水素原子又は低級アルキル基、
R2が水酸基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アル
キルスルフィニル基、モルホリノカルボニル基等の5〜
6員含富含窒素複素単環置換カルボニル基及びテトラヒ
ドロピラニルオキシ基等の5〜6員含酸素複素単環式基
置換オキシ基から選ばれる1つもしくは2つの基で置換
されていてもよい低級アルキル基:低級アルケニル基;
低級アルカノイル基;モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノ基;オキソ基もしくは低級アルコキシ基置換低級
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニル基
等の5〜6員含富含窒素複素単環〔例えば、2−オキソ
ピロリジニル基、N−(低級アルコキシ−低級アルカノ
イル)ピロリジニル基等〕 ;フリル基;テトラヒドロ
フリル基等め5〜6員含酸素複素単環式基又は式:−C
HzO(CHzCHgO)−CHsで示される基である
錯体があげられる。
この内、薬効上好ましい白金錯体は、上記具体例におい
て、R2が水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、フリル基又は式:−CHzO(
CHzCHtO)CHiで示される基であって、Xがカ
ルボニル基である錯体であり、最も好ましい白金錯体は
R2が低級アルキル基又は式:−CHg0CHzCHz
OCHsで示される基である錯体である。
て、R2が水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、フリル基又は式:−CHzO(
CHzCHtO)CHiで示される基であって、Xがカ
ルボニル基である錯体であり、最も好ましい白金錯体は
R2が低級アルキル基又は式:−CHg0CHzCHz
OCHsで示される基である錯体である。
また、本発明の白金錯体には、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルケニル基及び低級アルカノイル基
の炭素数が6以下であるものが含まれるが、とりわけ炭
素数が3以下であるものが好ましい。
ルコキシ基、低級アルケニル基及び低級アルカノイル基
の炭素数が6以下であるものが含まれるが、とりわけ炭
素数が3以下であるものが好ましい。
なお、本発明の有機白金錯体(1)には、1゜2−ジア
ミノシクロヘキサン、2−(置換アミノ)マロン酸の不
斉炭素原子及び/又はスルフィニル基等に基づく異性体
並びにそれらの混合物がいずれも含まれるが、トランス
体、とりわけトランス−1体の1.2−ジアミノシクロ
ヘキサンをリガンドとする錯体が好ましい。
ミノシクロヘキサン、2−(置換アミノ)マロン酸の不
斉炭素原子及び/又はスルフィニル基等に基づく異性体
並びにそれらの混合物がいずれも含まれるが、トランス
体、とりわけトランス−1体の1.2−ジアミノシクロ
ヘキサンをリガンドとする錯体が好ましい。
本発明の有機白金錯体(1)は一般式
(但し、XI及びxtは反応性残基を表す。)で示され
る1、2−ジアミノシクロヘキサン白金錯体と一般式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
2−(置換アミノ)マロン酸又はその塩とを反応させて
製造すること、ができる、原料白金錯体としては、例え
ばXI及びXtがニドラド基、水酸基、ハロゲン原子(
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
)であるか、又はXIとXtが互いに結合してスルファ
ト基を形成しているものをいずれも好適に用いることが
でき、2−(置換アミノ)マロン酸(3)又はその塩と
の反応は、いずれも白金錯体生成の常法により実施する
ことができる0例えば、原料白金錯体においてXI及び
Xtがニドラド基であるか、又はXlとXlが互いに結
合してスルファト基を形成している場合、2−(置換ア
ミノ)マロン酸(3)はアルカリ金属塩(例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩)を用い、Xl及びXtが水酸基
である場合には遊離の2−(置換アミノ)マロン酸(3
)を用いて実施するのが好ましく、これらの反応は室温
で好適に進行する。また原料白金錯体のXI及びXtが
ハロゲン原子である場合、2−(置換アミノ)マロン酸
(3)は銀塩として用いるのが好ましく、反応は室温、
遮光下で好適に進行する。
る1、2−ジアミノシクロヘキサン白金錯体と一般式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
2−(置換アミノ)マロン酸又はその塩とを反応させて
製造すること、ができる、原料白金錯体としては、例え
ばXI及びXtがニドラド基、水酸基、ハロゲン原子(
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
)であるか、又はXIとXtが互いに結合してスルファ
ト基を形成しているものをいずれも好適に用いることが
でき、2−(置換アミノ)マロン酸(3)又はその塩と
の反応は、いずれも白金錯体生成の常法により実施する
ことができる0例えば、原料白金錯体においてXI及び
Xtがニドラド基であるか、又はXlとXlが互いに結
合してスルファト基を形成している場合、2−(置換ア
ミノ)マロン酸(3)はアルカリ金属塩(例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩)を用い、Xl及びXtが水酸基
である場合には遊離の2−(置換アミノ)マロン酸(3
)を用いて実施するのが好ましく、これらの反応は室温
で好適に進行する。また原料白金錯体のXI及びXtが
ハロゲン原子である場合、2−(置換アミノ)マロン酸
(3)は銀塩として用いるのが好ましく、反応は室温、
遮光下で好適に進行する。
本発明の有機白金錯体(1)は各種腫瘍に対し幅広い抗
腫瘍効果を存し、とりわけ固形腫瘍に対し優れた増殖抑
制効果を奏するため、前立腺ガン、畢丸腫瘍、卵巣ガン
、悪性リンパ腫、白血病、乳ガン等の各種腫瘍の治療に
効果的に用いることができる。また、実験系において、
サルコーマ180、エールリッヒ癌、古註肉腫などの固
形腫瘍及び腹水肝癌に対し優れた抗腫瘍作用を示し、さ
らに、白血病L 1210、P2S5などの白血病に対
しても優れた抗腫瘍作用を有する。
腫瘍効果を存し、とりわけ固形腫瘍に対し優れた増殖抑
制効果を奏するため、前立腺ガン、畢丸腫瘍、卵巣ガン
、悪性リンパ腫、白血病、乳ガン等の各種腫瘍の治療に
効果的に用いることができる。また、実験系において、
サルコーマ180、エールリッヒ癌、古註肉腫などの固
形腫瘍及び腹水肝癌に対し優れた抗腫瘍作用を示し、さ
らに、白血病L 1210、P2S5などの白血病に対
しても優れた抗腫瘍作用を有する。
本発明の有機白金錯体(1)の投与量は投与方法、患者
の年齢、体重、状態及び疾患の程度によっても変動する
が、通常1日当たりの投与量は約20〜1000■/d
、とりわけ約40〜300■/1とするのが好ましい。
の年齢、体重、状態及び疾患の程度によっても変動する
が、通常1日当たりの投与量は約20〜1000■/d
、とりわけ約40〜300■/1とするのが好ましい。
また本発明の有機白金錯体(1)はシスプラチンの20
倍以上の水溶性を示し、製剤化が容易であるため経口的
にも非経口的にも好適に投与することができるが、とり
わけ非経口的に投与するのが好ましい、さらにを機白金
錯体(1)は適宜賦形剤と混合し、製剤化の上用いるこ
ともできる。
倍以上の水溶性を示し、製剤化が容易であるため経口的
にも非経口的にも好適に投与することができるが、とり
わけ非経口的に投与するのが好ましい、さらにを機白金
錯体(1)は適宜賦形剤と混合し、製剤化の上用いるこ
ともできる。
当該製剤は錠剤、カプセル剤等の固形剤であってもよく
、また溶液、懸濁液、乳液等の液剤であってもよい。さ
らに有機白金錯体(1)を非経口的に投与する場合には
注射剤又は座剤として用いることもでき、とりわけ注射
剤として用いるのが好ましい。
、また溶液、懸濁液、乳液等の液剤であってもよい。さ
らに有機白金錯体(1)を非経口的に投与する場合には
注射剤又は座剤として用いることもでき、とりわけ注射
剤として用いるのが好ましい。
さらに、本発明の有機白金錯体は腎毒性をほとんど示さ
ないという特長を有する。例えば、白血病L1210罹
患マウスに100%の延命効果をもたらし得る必要量だ
け投与した場合にも、腎機能障害の指標となる血中尿素
窒素及びクレアチニンの濃度に影響を与えなかった。
ないという特長を有する。例えば、白血病L1210罹
患マウスに100%の延命効果をもたらし得る必要量だ
け投与した場合にも、腎機能障害の指標となる血中尿素
窒素及びクレアチニンの濃度に影響を与えなかった。
本発明の原料化合物(3)は新規化合物であり、例えば
一般式 %式%(4) (但し、RIは前記と同一意味を有する。)で示される
アミン化合物又はそのエステルと、−般式 %式%(5) (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
酸化合物又はその反応性誘導体(例えば、酸クロリド)
とを、ペプチド合成の常法に従って縮合させ、所望によ
り、加水分解して製造すること、ができる、また、Rz
が低級アルキルアミノ基、Xがカルボニル基である原料
化合物(3)はアミン化合物(4)とイソシアン酸低級
アルキルエステルとの反応により、また、R1が低級ア
ルキルスルフィニル基又はニトロ基で置換された低級ア
ルキル基である化合物(3)は、対応するスルフェニル
低級アルキル体又はハロゲノ−低級アルキル体を酸化又
はニトロ化して製造することもできる。さらにまた、R
1が低級アルキル基である原料化合物(3)は、R1が
水素原子である対応化合物をマロン酸エステル合成の常
法に従いアルキル化して製造することもできる。
一般式 %式%(4) (但し、RIは前記と同一意味を有する。)で示される
アミン化合物又はそのエステルと、−般式 %式%(5) (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
酸化合物又はその反応性誘導体(例えば、酸クロリド)
とを、ペプチド合成の常法に従って縮合させ、所望によ
り、加水分解して製造すること、ができる、また、Rz
が低級アルキルアミノ基、Xがカルボニル基である原料
化合物(3)はアミン化合物(4)とイソシアン酸低級
アルキルエステルとの反応により、また、R1が低級ア
ルキルスルフィニル基又はニトロ基で置換された低級ア
ルキル基である化合物(3)は、対応するスルフェニル
低級アルキル体又はハロゲノ−低級アルキル体を酸化又
はニトロ化して製造することもできる。さらにまた、R
1が低級アルキル基である原料化合物(3)は、R1が
水素原子である対応化合物をマロン酸エステル合成の常
法に従いアルキル化して製造することもできる。
実験例
一群5匹の雌性マウス(ICR系、5週令)の鼠渓部皮
下にサルコーマ180細胞(1,5X10−個)を移植
する。移植24時間後からマウスの腹腔内に検体溶液を
1日1回5日間連続投与し、投与終了から5日後の腫瘍
重量を測定した。結果は下記第1表記載の通りである。
下にサルコーマ180細胞(1,5X10−個)を移植
する。移植24時間後からマウスの腹腔内に検体溶液を
1日1回5日間連続投与し、投与終了から5日後の腫瘍
重量を測定した。結果は下記第1表記載の通りである。
第1表
C”): MTD−最大耐量
実施例 1
(1)2−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩4
.2g及びグリコール酸1.6gのジメチルホルムアミ
ド溶液にトリエチルアミン2.12gを加え、水冷攪拌
下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7g及びN
、N”−ジシクロへキシルカルボジイミド4.33gを
加える。混合物を0〜5℃で2時間、室温で15時間反
応させた後、反応液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチルを
加えて不溶物をろ去する。ろ液を炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残金をシリカゲルカ
ラム〔溶媒:クロロホルムー酢酸エチル(2:1)〕で
精製して2−〔(ヒドロキシアセチル)アミノコマロン
酸ジエチルエステル2.9gを得る。
.2g及びグリコール酸1.6gのジメチルホルムアミ
ド溶液にトリエチルアミン2.12gを加え、水冷攪拌
下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7g及びN
、N”−ジシクロへキシルカルボジイミド4.33gを
加える。混合物を0〜5℃で2時間、室温で15時間反
応させた後、反応液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチルを
加えて不溶物をろ去する。ろ液を炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残金をシリカゲルカ
ラム〔溶媒:クロロホルムー酢酸エチル(2:1)〕で
精製して2−〔(ヒドロキシアセチル)アミノコマロン
酸ジエチルエステル2.9gを得る。
M、p、 74〜74.5℃
(2)上記(1)の生成物0.56gをIN水酸化ナト
リウム水溶液5WIl中、室温で10時間反応させた後
、反応液を減圧下濃縮し、残金にメタノールを加えるこ
とにより、2−〔(ヒドロキシアセチル)アミノコマロ
ン酸・2ナトリウム塩0.51gを得る。
リウム水溶液5WIl中、室温で10時間反応させた後
、反応液を減圧下濃縮し、残金にメタノールを加えるこ
とにより、2−〔(ヒドロキシアセチル)アミノコマロ
ン酸・2ナトリウム塩0.51gを得る。
M、 p、>250℃
3300.1650.1620
(3)ジニトラト(トランス−#−1,2−ジアミノシ
クロヘキサン)白金(II)0.87gの水溶液30d
に上記(2)の生成物0.51gの水溶液5−を加え、
室温に5時間放置する0反応液をハイポーラス樹脂HP
−20(三菱化成工業社製)に吸着させ、水洗後、メタ
ノール−水(1: 1)で溶出し、溶出液を減圧濃縮し
、残金にエタノール−アセトン(1: 1)を加えて析
出孔をろ取し、乾燥することにより、(2−((ヒドロ
キシアセチル)アミノコマロナト〕(トランス−1−1
゜2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II) 0.
63gを淡黄色粉末として得る。
クロヘキサン)白金(II)0.87gの水溶液30d
に上記(2)の生成物0.51gの水溶液5−を加え、
室温に5時間放置する0反応液をハイポーラス樹脂HP
−20(三菱化成工業社製)に吸着させ、水洗後、メタ
ノール−水(1: 1)で溶出し、溶出液を減圧濃縮し
、残金にエタノール−アセトン(1: 1)を加えて析
出孔をろ取し、乾燥することにより、(2−((ヒドロ
キシアセチル)アミノコマロナト〕(トランス−1−1
゜2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II) 0.
63gを淡黄色粉末として得る。
m、p、235℃(分解)
3220.3120,1670.1650実施例2
ジニトラト(トランス−1−1,2−ジアミノシクロヘ
キサン)白金(II)0.87gの水溶液301n1に
2−(アセチルアミノ)マロン酸・2ナトリウム塩(対
応するジエチルエステルから実施例1−(2)と同様に
して調製)0.45gの水溶液5WR1を加え、室温に
5時間放置する。反応液を減圧濃縮後冷却して析出孔を
ろ取し、冷水及びエタノールで洗浄後乾燥することによ
り、〔2−(アセチルアミノ)マロナト〕 (トランス
−J−1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(If)
0.51gを淡黄色結晶性粉末として得る。
キサン)白金(II)0.87gの水溶液301n1に
2−(アセチルアミノ)マロン酸・2ナトリウム塩(対
応するジエチルエステルから実施例1−(2)と同様に
して調製)0.45gの水溶液5WR1を加え、室温に
5時間放置する。反応液を減圧濃縮後冷却して析出孔を
ろ取し、冷水及びエタノールで洗浄後乾燥することによ
り、〔2−(アセチルアミノ)マロナト〕 (トランス
−J−1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(If)
0.51gを淡黄色結晶性粉末として得る。
m、p、238℃(分解)
実施例3〜15
(1)対応原料化合物を実施例1−(1)と同様に処理
して下記第2表記載の化合物を得る。
して下記第2表記載の化合物を得る。
(2)上記(11の生成物を実施例1−(21及び(3
)又は実施例2と同様に処理して下記第3表記載の錯体
を得る。
)又は実施例2と同様に処理して下記第3表記載の錯体
を得る。
第3表
(トランス−1)
注:(d)、(g)及び(dffi)は立体配置を表す
。
。
*:〔α) +53.8° (C四1.O1水)**
:〔α) +68.2° (C−1,0、水)実施例
16 (1)2−アミノマロン酸・塩酸塩4.2gの塩化チレ
ン懸濁液にトリエチルアミン4.5gを滴下する。混合
物を0〜5℃に冷却し、アクリル酸クロリド1.9gを
滴下する。混合物を同温で1時。
:〔α) +68.2° (C−1,0、水)実施例
16 (1)2−アミノマロン酸・塩酸塩4.2gの塩化チレ
ン懸濁液にトリエチルアミン4.5gを滴下する。混合
物を0〜5℃に冷却し、アクリル酸クロリド1.9gを
滴下する。混合物を同温で1時。
間、室温で2時間攪拌し、反応液を水洗、乾燥した後濃
縮し、残金をクロロホルム−イソプロピルエーテルから
再結晶して2−(アクリルアミド)マロン酸ジエチルエ
ステル3.1gを得る。
縮し、残金をクロロホルム−イソプロピルエーテルから
再結晶して2−(アクリルアミド)マロン酸ジエチルエ
ステル3.1gを得る。
M、p、 105〜106℃
(2)上記(1)の生成物を実施例1−(2)及び(3
)と同様に処理して〔2−(アクリルアミド)マロナト
〕(トランス−1−1,2−ジアミノシクロヘキサン)
白金(U)を淡黄色結晶性粉末として得る。
)と同様に処理して〔2−(アクリルアミド)マロナト
〕(トランス−1−1,2−ジアミノシクロヘキサン)
白金(U)を淡黄色結晶性粉末として得る。
M、p、 >250℃
実施例17〜22
(1)対応原料化合物を実施例16−(1)と同様に処
理して下記第4表記載の化合物を得る。
理して下記第4表記載の化合物を得る。
(但し、実施例17〜21においてXはcoを、実施例
22においてXはSowを表す、)(2)対応原料化合
物を実施例1−(2)及び(3)又は実施例2と同様に
処理して下記第5表記載の化合物を得る。
22においてXはSowを表す、)(2)対応原料化合
物を実施例1−(2)及び(3)又は実施例2と同様に
処理して下記第5表記載の化合物を得る。
(但し、RIは水素原子、実施例17〜21においてX
はCOを、実施例22においてXはSO2を表す。) 実施例23 (1)2−アミノマロン酸ジエチルエステル3.5g及
びメチルスルフェニル酢酸2.2gを実施例1−(l)
と同様に処理して2−〔(メチルスルフェニルアセチル
)アミノコマロン酸ジエチルエステル3.6gを得る。
はCOを、実施例22においてXはSO2を表す。) 実施例23 (1)2−アミノマロン酸ジエチルエステル3.5g及
びメチルスルフェニル酢酸2.2gを実施例1−(l)
と同様に処理して2−〔(メチルスルフェニルアセチル
)アミノコマロン酸ジエチルエステル3.6gを得る。
M、p、 56〜58℃
(2)上記(1)の生成物2.11gの塩化メチレン溶
液に水冷下、m−クロロ過安息香酸1.7gを加え、同
温で20分間攪拌する0反応液を洗浄、乾燥後濃縮する
。残金をクロロホルム−イソプロピルエーテルから再結
晶して2−〔(メチルスルフィニルアセチル)アミノコ
マロン酸ジエチルエステル1.7gを得る。
液に水冷下、m−クロロ過安息香酸1.7gを加え、同
温で20分間攪拌する0反応液を洗浄、乾燥後濃縮する
。残金をクロロホルム−イソプロピルエーテルから再結
晶して2−〔(メチルスルフィニルアセチル)アミノコ
マロン酸ジエチルエステル1.7gを得る。
M、p、 85〜87℃
(3)上記(2)の生成物を実施例1−(2+及び(3
)又は実施例2と同様に処理して(2−((メチルスル
フ・イニルアセチル)アミノ)マロナト〕(トランス−
f−1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(■)を淡
黄色粉末として得る。
)又は実施例2と同様に処理して(2−((メチルスル
フ・イニルアセチル)アミノ)マロナト〕(トランス−
f−1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(■)を淡
黄色粉末として得る。
M、p、 >250℃
実施例24
(1)2−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩4
.2g及びトリエチルアミン2.12gのテトラヒドロ
フラン−メタノール溶液に0〜5℃でメチルイソシアネ
ート1.25gを滴下し、室温で5時間攪拌する0反応
液を減圧濃縮し、残金にクロロホルムを加えて有機層を
分取し、洗浄、乾燥後濃縮する。残金をクロロホルム−
イソプロピルエーテルから再結晶して2−〔(メチルカ
ルバモイル)アミノコマロン酸ジエチルエステル4゜2
gを得る。
.2g及びトリエチルアミン2.12gのテトラヒドロ
フラン−メタノール溶液に0〜5℃でメチルイソシアネ
ート1.25gを滴下し、室温で5時間攪拌する0反応
液を減圧濃縮し、残金にクロロホルムを加えて有機層を
分取し、洗浄、乾燥後濃縮する。残金をクロロホルム−
イソプロピルエーテルから再結晶して2−〔(メチルカ
ルバモイル)アミノコマロン酸ジエチルエステル4゜2
gを得る。
M、p、 139℃
(2)上記(1)の生成物を実施例1−(2)及び(3
)又は実。
)又は実。
施例2と同様に処理して(2−((メチルカルバモイル
)アミノ)マロナト〕(トランス−z−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン)白金(n)を淡黄色粉末として得る
。
)アミノ)マロナト〕(トランス−z−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン)白金(n)を淡黄色粉末として得る
。
M、p、 247℃(分解)
実施例25
(1)2−((ヒドロキシアセチル)アミノコマロン酸
ジエチルエステル2.43gの塩化メチレン溶液にジヒ
ドロピラン1.3g及びp−)ルエンスルホン酸20■
を加え、室温で30分間攪拌する。反応液を洗浄、乾燥
後濃縮する。残金をシリカゲルカラムで精製して2−(
((テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)アセチル)
アミノコマロン酸ジエチルエステル2.7gを油状物と
して得る。
ジエチルエステル2.43gの塩化メチレン溶液にジヒ
ドロピラン1.3g及びp−)ルエンスルホン酸20■
を加え、室温で30分間攪拌する。反応液を洗浄、乾燥
後濃縮する。残金をシリカゲルカラムで精製して2−(
((テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)アセチル)
アミノコマロン酸ジエチルエステル2.7gを油状物と
して得る。
1740、1690
(2)上記(1)の生成物を実施例1−(21及び(3
)又は実施例2と同様に処理して(2−(((テトラヒ
ドロピラン−2−イルオキシ)アセチル)アミノコマロ
ナト〕(トランス−1−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン)白金(II)を白色結晶性粉末として得る。
)又は実施例2と同様に処理して(2−(((テトラヒ
ドロピラン−2−イルオキシ)アセチル)アミノコマロ
ナト〕(トランス−1−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン)白金(II)を白色結晶性粉末として得る。
M、p、 246〜249℃(分解)実施例26
(112−((2−ヒドロキシプロピオニル)アミノコ
マロン酸ジエチルエステルを実BfE例25−1)と同
様に処理して2− ((2−(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)プロピオニル)アミノコマロン酸ジエチ
ルエステルを油状物として得る。
マロン酸ジエチルエステルを実BfE例25−1)と同
様に処理して2− ((2−(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)プロピオニル)アミノコマロン酸ジエチ
ルエステルを油状物として得る。
1740.1685
(2)上記(11の生成物を実施例1−(2)及び(3
)及び実施例2と同様に処理して(2−((2−(テト
ラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピオニル)アミ
ノコマロナト〕(トランス−ffi−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン)白金(n)を白色粉末として得る。
)及び実施例2と同様に処理して(2−((2−(テト
ラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピオニル)アミ
ノコマロナト〕(トランス−ffi−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン)白金(n)を白色粉末として得る。
M、p、 240〜241℃(分解)実施例27
(1) 2−7ミノマロン酸ジエチルエステル及ヒヨウ
ド酢酸を実施例1−(1)と同様に処理して2−〔(ヨ
ウドアセチル)アミンコマロン酸ジエチルエステルを得
る。
ド酢酸を実施例1−(1)と同様に処理して2−〔(ヨ
ウドアセチル)アミンコマロン酸ジエチルエステルを得
る。
M、p、 96〜98℃
(2)亜硝酸S!4.3gのエーテル懸濁液に上記(1
)の生成物4.8gを1時間を要して加え、遮光下室温
で2日間攪拌する0反応液に酢酸エチルを加え、不溶物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残金をクロロホルム゛
−イソプロピルエーテルから再結。
)の生成物4.8gを1時間を要して加え、遮光下室温
で2日間攪拌する0反応液に酢酸エチルを加え、不溶物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残金をクロロホルム゛
−イソプロピルエーテルから再結。
晶して2−〔にトロアセチル)アミノコマロン酸ジエチ
ルエステル2.4gを得る。
ルエステル2.4gを得る。
M、p、 118〜121℃
(3)上記(2)の生成物を実施例1−(21及び(3
)又は実施例2と同様に処理して(2−(にトロアセチ
ル)アミノコマロナト〕(トランス−1−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン)白金(II)を淡黄色粉末として
得る。
)又は実施例2と同様に処理して(2−(にトロアセチ
ル)アミノコマロナト〕(トランス−1−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン)白金(II)を淡黄色粉末として
得る。
M、p、 >250℃
実施例28
(1)2−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル2
.17gの無水テトラヒドロフラン溶液に水素化ナトリ
ウム0.26gを加える。室温で1時間反応したのち、
ヨウ化メチル1.60gを滴下し、そのまま−夜反応さ
せる0反応液を濃縮し、残金に酢酸エチル及び水を加え
、有機層を分取する。該有機層を乾燥後濃縮し、残金を
イソプロピ・ルエーテルーn−ヘキサン混液より再結晶
して、2−7セチルアミノー2−メチルマロン酸ジエチ
ルエステル1.80gを得る。
.17gの無水テトラヒドロフラン溶液に水素化ナトリ
ウム0.26gを加える。室温で1時間反応したのち、
ヨウ化メチル1.60gを滴下し、そのまま−夜反応さ
せる0反応液を濃縮し、残金に酢酸エチル及び水を加え
、有機層を分取する。該有機層を乾燥後濃縮し、残金を
イソプロピ・ルエーテルーn−ヘキサン混液より再結晶
して、2−7セチルアミノー2−メチルマロン酸ジエチ
ルエステル1.80gを得る。
M、p、 89〜90℃
(2)上記(11の生成物を実施例1−(2)及び(3
)又は実施例2と同様に処理して〔2−アセチルアミノ
−2−メチルマロナト〕(トランス−f−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン)白金(n)を淡黄色粉末として得
る。
)又は実施例2と同様に処理して〔2−アセチルアミノ
−2−メチルマロナト〕(トランス−f−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン)白金(n)を淡黄色粉末として得
る。
M、p、 246℃(分解)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1は水素原子又は低級アルキル基、R^2
は置換基を有することもある低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ基、置換基を有することもある含窒素
複素単環式基、含酸素複素単環式基又は式:−CH_2
O(CH_2CH_2O)_mCH_3で示される基、
Xはカルボニル基又はスルホニル基、mは1又は2を表
す。) で示される有機白金錯体。 2、R^2が水酸基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低
級アルキルスルフィニル基、モルホリノカルボニル基及
びテトラヒドロピラニルオキシ基から選ばれる1つもし
くは2つの置換基を有することもある低級アルキル基;
低級アルケニル基;低級アルカノイル基;モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ基;オキソ基又は低級アルコ
キシ基置換低級アルカノイル基で置換されていてもよい
ピロリジニル基;フリル基;テトラヒドロフリル基又は
式:−CH_2O(CH_2CH_2O)_mCH_3
で示される基である請求項1記載の有機白金錯体。 3、R^2が水酸基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、フリル基又は式:−CH_2
OCH_2CH_2OCH_3で示される基であり、X
がカルボニル基である請求項2記載の有機白金錯体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63038247A JPS6493A (en) | 1987-02-20 | 1988-02-19 | Novel organoplatinum complex |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62-38240 | 1987-02-20 | ||
JP3824087 | 1987-02-20 | ||
JP63038247A JPS6493A (en) | 1987-02-20 | 1988-02-19 | Novel organoplatinum complex |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0193A true JPH0193A (ja) | 1989-01-05 |
JPS6493A JPS6493A (en) | 1989-01-05 |
Family
ID=26377449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63038247A Pending JPS6493A (en) | 1987-02-20 | 1988-02-19 | Novel organoplatinum complex |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6493A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7166733B2 (en) * | 2000-01-04 | 2007-01-23 | Access Pharmaceuticals, Inc. | O,O'-Amidomalonate and N,O-Amidomalonate platinum complexes |
WO2014203691A1 (ja) * | 2013-06-18 | 2014-12-24 | 株式会社ヤクルト本社 | 白金錯体を含有する新規医薬 |
-
1988
- 1988-02-19 JP JP63038247A patent/JPS6493A/ja active Pending
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