KR960010017B1 - 백금(ⅱ) 착체 및 종양 치료제 - Google Patents
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Abstract
요약 없음.
Description
제1도는 마우스에 이식된 콜론-26 세포에 대해 실시예 1에서 수득한 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
제2도는 마우스에 이식된 콜론-26 세포에 대해 실시예 2에서 수득한 화합물 2의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
제3도는 마우스에 이식된 콜론-26 세포에 대해 실시예 4에서 수득한 화합물 4의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 신규한 백금 착체 및 유효성분으로서 백금 착체를 함유하는 종양 치료제에 관한 것이다.
항종양 활성을 갖는 백금 착체에 대한 연구가 광범위하게 수행되어 왔으며, 이들 착체 중에서 시스-디아민 디클로로백금(Ⅱ)(Cisplatin : CDDP)과 시스-디아민(1, 1-사이클로부탄디카복실레이토)백금(Ⅱ)(Carboplatin : CBDCA)이 특히 유용하다.
그럼에도 불구하고, 이들 착체에 있어서, CDDP는 강한 부작용이 있으며 CBDCA는 항종양 활성이 낮다는 단점이 있다.
본 발명의 주요 목적은 항종양 활성이 탁월하고 독성이 낮은 화합물을 제공하고 종양 치료용 약제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(A)의 신규한 백금(Ⅱ) 착체 및 유효 성분으로서 일반식(A)의 화합물을 함유하는 악성 종양 치료용 약제를 제공하는 것이다 :
상기 식에서, R1은 C1-C10탄화수소 라디칼이고, R2및 R3은 각각 수소 원자 또는 C1-10탄화수소 라디칼이거나, R2와 R3은 함께 -(CH2)5-를 형성할 수 있으며, X 및 Y는 각각 암모니아 분자 또는 C1-7한 자리 아민이거나, X와 Y는 함께 C2-C10두 자리 디아민을 형성할 수 있다. R1, R2및 R3의 탄화수소 라디칼은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 이들 중 메틸이 가장 바람직하다.
일반식(A)에서 백금에 결합된 잔기는 다음 식으로 나타내지는 토우토머 현상을 보이며 현상을 보이며 백금과 킬레이팅한다.
잔기는 다음 식으로 나타내어지는 토우토머 현상을 보인다.
X 및 Y가 질소 원자가 1개인 아민인 경우에 이들은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10개의 탄화수소 라디칼을 갖는 아민이며, 여기서 탄화수소 라디칼은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. 아민의 예는 n-프로필아민, i-프로필아민, n-부틸아민, n-헥실아민, n-옥틸아민, 사이클로프로필아민, 사이클로부틸아민, 사이클로펜틸아민 및 사이클로헥실아민을 포함한다.
X 및 Y가 함께 형성하는 두 자리 디아민의 예는 치환되지 않거나 치환된 1, 2-디아미노에탄, 치환되지 않거나 치환된 1, 3-디아미노프로판, 치환되지 않거나 치환된 1, 4-디아미노부탄 및 치환되지 않거나 치환된 2-아미노메틸피리딘을 포함한다. 이러한 디아민에 대한 치환체는 탄소원자와 수소원자로 이루어진 라디칼이거나 탄소원자, 수소원자 및 산소원자로 이루어진 라디칼이며 탄소수는 1 내지 10이다.
치환된 1, 2-디아미노에탄의 예는 1-메틸-1, 2-디아미노에탄, 1-에틸-1, 2-디아미노에탄, 1-메틸-1-에틸-1, 2-디아미노에탄, 3-페닐-1, 2-디아미노프로판, N-메틸-1, 2-디아미노에탄, N-사이클로펜틸-1, 2-디아미노에탄, N-사이클로헥실-1, 2-디아미노에탄, 1, 2-디아미노사이클로펜탄, 1, 2-디아미노사이클로헵탄, 1-(아미노메틸)-사이클로펜틸아민, 1-(아미노메틸)-사이클로옥틸아민, 3-아미노피롤리딘, 2-(아미노메틸)-피롤리딘, 2-(1-아미노에틸)-피롤리딘, N-(1-아미노에틸)-피롤리딘, N-(1-아미노에틸)-모르폴린, 2-(아미노메틸)-아지리딘, 2-(메틸아미노)-아제티딘 및 비사이클로[2, 2, 1]헵탄디아민을 포함한다.
치환된 1, 3-디아미노프로판의 예는 2, 2-디메틸-1, 3-디아미노프로판, 2, 2-디에틸-1, 3-디아미노프로판, 2-(n-부틸)-1, 3-디아미노프로판, 2-(n-헥실)-1, 3-디아미노프로판, 2-메틸-2-메톡시-1, 3-디아미노프로판, 2, 2-비스(하이드록시메틸)-1, 3-디아미노프로판, 2, 2-비스(메톡시에틸)-1, 3-디아미노프로판, 1, 1-비스(아미노메틸)-사이클로펜탄, 1, 1-비스(아미노메틸)-사이클로헥산, 4, 4-비스(아미노메틸)-테트라하이드로피란, 1, 3-디아미노사이클로헥산, 2-(아미노메틸)-사이클로펜틸아민, 2-(아미노메틸)-사이클로헥실아민, N-사이클로헥실-1, 3-디아미노프로판 및 N-사이클로펜틸-1, 3-디아미노프로판을 포함한다.
치환된 1, 4-디아미노부탄의 예는 1-메틸-1, 4-디아미노부탄, 2-메틸-1, 4-디아미노부탄, 1-에틸-1, 4-디아미노부탄, 1, 1-디메틸-1, 4-디아미노부탄, 2, 2-디메틸-1, 4-디아미노부탄, 1, 2-디메틸-1, 4-디아미노부탄 및 1, 3-디메틸-1, 4-디아미노부탄을 포함한다.
치환된 2-아미노메틸피리딘의 예는 2-(1-아미노에틸)-피리딘, 2-(N-메틸아미노메틸)-피리딘 및 2-(N-에틸아미노에틸)-피리딘을 포함한다.
바람직하게는, X 및 Y는 암모니아 분자 또는 X 및 Y가 함께 형성하는 하기 식의 분자이다 :
상기 식에서, R4및 R5는 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 탄화수소 라디칼이거나 R4및 R5는 함께 -(CH2)ℓ-(여기서, ℓ은 3 내지 5의 정수이다) 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 형성한다.
본 발명자들은 일반식(B)의 5원환 화합물의 양성자를 제거한 유도체 한 분자를 백금(Ⅱ)과 킬레이팅하고 음이온 형태인 화합물(B)의 양성자를 제거한 유도체 다른 한 분자를 여기에 결합하여 착체를 형성함으로써 착체를 합성할 수 있음을 밝혀내었다.
화합물(B)는 다음식으로 나타내어지는 토우토머 현상을 보인다 :
당해 착체는 물에 매우 가용성이고 수성 용액중에 안정하며 항종양 활성이 매우 높다.
화합물(A)는 다음식(I) 및 (Ⅱ)로 나타내지는 방법으로 합성할 수 있다.
화합물(C)는 화합물(D)를 강한 이온 교환수지에 통과시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 백금 착체를 합성하기 위한 물질인 화합물(D) 및 (E)는 공지의 방법으로 수득할 수 있다. 예를들면, 일반식(F)의 화합물을 문헌에 기재된 방법에 따라 질산은 또는 황산은으로 처리하여 쉽게 수득할 수 있다[참조 : Journal of Pharmaceutical Sciences, 65, 315, (1976)].
상기 식에서, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
반응식(Ⅱ)에서 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 NaOH 및 KOH가 바람직하며 알칼리 토금속 수산화물은 Ba(OH)2및 Ca(OH)2가 바람직하다. 알칼리 금속 수산화물 2당량 또는 알칼리 토금속 수산화물 1당량이 바람직하게 사용된다.
다른 물질인 일반식(B)의 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다[참조 : E. Benary, Berichte 42, 3912(1909), or P. M. Booth et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 121(1987), or D. J. Agar et al., Tetrahedron Lett., 29, 4807(1988)].
화합물 (C), (D) 및 (E)에 대한 화합물(B)의 몰비가 바람직하게는 약 2일지라도, 화합물(B)를 과량으로 사용해도 아무런 문제가 없다.
화합물(B)의 양성자를 제거한 유도체 2몰이 동일하지 않은 것은 동일 세기를 갖는 양성자 신호가 NMR에서 별도로 관찰된다는 사실로부터 알 수 있고 착체가 이온성 화합물을 형성한다는 것은 착체에서 화합물(B)의 양성자를 제거한 유도체 1몰이 아세테이트 이온과 같은 다른 이온으로 쉽게 대체될 수 있다는 사실로부터 알 수 있다. 본 발명의 착체는 물을 함유하는 아쿠오착체 형태일 수 있으며 아쿠오착체도 또한 본 발명의 영역에 포함된다.
본 발명의 백금 착체를 유효량 함유하는 약제를 경구 또는 비경구로 임상적으로 투여할 수 있다.
약제는 정제, 슈가-제피정제, 환제, 캡슐제, 분제, 트로키제, 용제, 좌제, 주사제 형태일 수 있다. 약제는 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 제형화할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예로는 락토오즈, 슈크로즈, 글루코즈, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 감자 전분, 아밀로펙틴, 다른 다양한 전분, 셀룰로즈 유도체(예 : 카복시메틸 셀룰로즈 및 하이드록시에틸 셀룰로즈), 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 알콜, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 왁스, 이산화티탄, 아라비아 고무, 활석, 식물성유(예 : 올리브유, 땅콩유 및 참깨유), 파라핀유, 천연 지방염기, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 생리 염수, 멸균수, 글리세린, 착색제 향미제, 농축제, 안정화제, 등장제, 완충제 및 다른 약제학적으로 허용되는 부형제가 포함된다.
본 발명의 약제는 본 발명의 백금 착체를 바람직하게는 0.001 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 0.005 내지 60중량% 함유한다.
약제의 투여량은 주로 환자의 증상에 따라 변화되지만, 투여량이 성인인 경우에는 1일 체중당 0.005 내지 200㎎, 바람직하게는 0.01 내지 50㎎이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
먼저, 3-아세틸-(5S)-5-메틸테트라하이드로푸란-2, 4-디온 12.49g(80.0㎖에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 12.62g(40.0mmol)을 상기 용액에 가한 다음 혼합물을 교반하고, 물중의 설페이토디아민 백금(Ⅱ) 13.0g(40mmol)의 용액 100㎖를 혼합물에 가한 다음 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 수불용성 물질을 막 여과기(0.45㎛)를 사용하여 여과시켜 분리하고, 여액을 감압하에 회전 증발기를 사용하여 농축시킨다. 이어서, 에탄올 50㎖를 잔사에 가하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한 후, 테트라하이드로푸란 50㎖를 가하여 무색 고체 물질을 수득한다. 고체 물질을 여과하여 회수하고 물로부터 재결정화시켜 무색 결정성 생성물 16.14g(수율 : 74.8%)을 수득한다.
생성된 착체의 융점, 원소분석치 및 NMR 스펙트럼 데이타는 하기와 같다.
융점 : 230 내지 265℃(분해)
C14H20N2O8Pt에 대한 원소분석(%) :
1H NMR(500MHz, D2O 중의, 내부 표준 : D2O 중의1H) δ(ppm) :
4.60(1H, q), 3.71(1H, q), 2.39(3H, s), 2.38(3H, s), 1.51(3H, d), 1.43(3H, d)
실시예 2
먼저, 수산화바륨 8수화물 1.26g(4mmol)을 설페이토[1, 1-비스(아미노메틸)-사이클로헥산]백금(Ⅱ) 4mmol의 수용액 58㎖에 가하고, 혼합물을 암실 중의 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하여 황산바륨 침전물을 제거한다. 이어서, 3-아세틸(5S)-5-메틸테트라하이드로푸란-2, 4-디온 1.25g(8mmol)을 여액에 가하고, 혼합물을 암실 중의 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 무수상태로 증발시킨다. 잔사를 증류수에 용해시키고 용액을 팩킹(packing)(MCI-겔 CHP2OP, 미쓰비시카세이 가부시키가이샤의 제품) 150㎖를 사용하여 컬럼 크로마토그래피시킨다. 증류수를 컬럼에 통과시킨 다음, 30% 메탄올-증류수의 용출액을 수집하고 회전 증발기를 사용하여 무수상태로 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란에 가하여 용해시키고, 용액을 방치하여 결정을 생성한다. 결정성 생성물을 여과하여 회수하고 진공 건조시켜 목적하는 착체 1.116g을 수득한다.
생성된 착체의 융점, 원소분석 데이타 및 IR과 NMR 스펙트럼 데이타는 하기와 같다.
융점 : 180 내지 182℃(분해)
C22H32N2O8Pt에 대한 원소분석(%) :
IR(KBr)(㎝-1) :
3450, 3200, 3090, 2934, 1756, 1721, 1650, 1607, 1493, 1450, 1091, 1069, 1023, 969, 787
NMR(400MHz, D2O 중의) δ(ppm) :
4.72(1H, q), 4.52(1H, q), 2.46(4H, br, s), 2.32(3H, s), 1.45(4H, br, m), 1.43(3H, d), 1.40(4H, br, m), 1.36(3H, d)
실시예 3
먼저, 수산화바륨 8수화물 2.84g(9mmol)을 설페이토[1, 1-비스(아미노메틸)-사이클로헥산]백금(Ⅱ) 9mmol의 수용액 132㎖에 가하고, 혼합물을 암실 중의 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하여 황산바륨 침전물을 제거한다. 이어서, 3-아세틸테트라하이드로푸란-2, 4-디온 2.56g(8mmol)을 여액에 가하고, 혼합물을 암실 중의 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 무수상태로 증발시킨다. 잔사를 증류수에 가하고 형성된 침전물을 여과하여 회수한다. 침전물을 증류수로부터 재결정화시키고 진공 건조시켜 무색 결정으로서 목적하는 착체 3.416g을 수득한다. 생성된 착체의 융점, 원소분석 데이타 및 IR과 NMR 스펙트럼 데이타는 하기와 같다.
융점 : 147 내지 150℃(분해)
C20H28N2O8Pt·0.9H2O에 대한 원소분석(%) :
IR(KBr)(㎝-1) :
3420, 3186, 3100, 2934, 2860, 1754, 1719, 1644, 1605, 1497, 1359, 1238, 1050, 1015, 926, 756, 661
NMR(500MHz, D2O 중의) δ(ppm) :
4.56(2H, s), 4.45(2H, s), 2.53(4H, d), 2.40(3H, s), 2.38(3H, s), 1.53(6H, m), 1.46(4H, m)
실시예 4
먼저, 수산화바륨 8수화물 1.26g(4mmol)을 설페이토[4, 4-비스(아미노메틸)-테트라하이드로피란]백금(Ⅱ) 4mmol의 수용액 70㎖에 가하고, 혼합물을 암실 중의 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하여 황산바륨 침전물을 제거한다. 이어서, 3-아세틸-(5S)-5-메틸테트라하이드로푸란-2, 4-디온 1.25g(8mmol)을 여액에 가하고, 혼합물을 암실 중의 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 무수상태로 증발시킨다. 잔사를 증류수에 용해시키고 용액을 팩킹(MCI-겔 CHP2OP, 미쓰비시카세이 가부시키가이샤의 제품) 150㎖를 사용하여 컬럼 크로마토그래피시킨다. 증류수를 컬럼에 통과시키고 30% 메탄올-증류수의 용출액을 수집하고 회전 증발기를 사용하여 무수 상태로 증발시킨다. 잔사를 소량의 메탄올에 가하여 용해시키고, 여기에 테트라하이드로푸란을 가한 후, 용액을 방치하여 결정을 형성한다. 결정성 생성물을 여과하여 회수하고 진공 건조시켜 목적하는 착체 1.851g을 수득한다.
생성된 착체의 융점, 원소분석 데이타 및 IR과 NMR 스펙트럼 데이타는 하기와 같다. 소량의 테트라하이드로푸란이 착체에 존재하기 때문에, 착체의 NMR 분석 데이타에 테트라하이드로푸란으로부터 생성된 신호도 나타난다.
융점 : 235℃(분해)
C21H30N2O9Pt(0.25C4H8O)에 대한 원소분석(%) :
IR(KBr)(㎝-1) :
3450, 3092, 2964, 2864, 1748, 1715, 1650, 1603, 1491, 1456, 1093, 1069, 1029, 969, 787, 659
NMR(400MHz, D2O 중의) δ(ppm) :
4.73(1H, q), 4.52(1H, q), 3.75(5H, m, THF 함유), 2.59(4H, br, s), 2.32(3H, s), 2.31(3H, s), 1.87(1H, m ,THF), 1.60(4H, br, q), 1.43(3H, d), 1.36(3H, d)
실시예 5
먼저, 3-아세틸-5(S)-5-메틸테트라하이드로푸란-2, 4-디온 1.28g(8.20mmol)을 물 20㎖에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 1.30g(4.10mmol)을 상기 용액에 가한 다음 혼합물을 교반한다. 이어서, 물중의 설페이토(2, 2-디에틸-1, 3-디아미노프로판)백금(Ⅱ) 1.73g(4.10mmol)의 용액 120㎖를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 수불용성 물질을 막 여과기(0.45㎛)를 사용해서 여과시켜 분리하고, 여액을 감압하에 회전 증발기를 사용하여 농축시킨 다음, 에탄올 30㎖를 잔사에 가하고, 용매를 감압하에 증류시켜 분리한다. 잔사를 MCI-겔(용출제 : 메탄올/물=3/7)이 충전된 컬럼을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 결정성 생성물 1.30g(수율 : 39.5%)을 수득한다.
생성된 착체의 융점, 원소분석 데이타 및 IR과 NMR 스펙트럼 데이타는 하기와 같다.
융점 : 189 내지 202℃(분해)
C21H32N2O8Pt에 대한 원소분석(%) :
1H NMR(500MHz, D2O 중의) δ(ppm) :
4.59(1H, q), 3.80(1H, q), 2.93(4H, br, s), 2.38(6H, s), 1.93(4H, m), 1.42(6H, b), 1.23(6H, m)
실시예 6
먼저, 3-아세틸-5(S)-5-메틸테트라하이드로푸란-2, 4-디온 4.68g(30.0mmol)을 물 20㎖에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 4.72g(15.0mmol)을 상기 용액에 가한 다음 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 설페이토[(R)-2-메틸-1, 4-부탄디아민]백금(Ⅱ)의 0.1M 수용액 150㎖를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 우유빛이 되도록 즉시 전환시킨다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 수불용성 물질을 감압하에 막 여과기(0.45㎛)를 사용해서 여과시켜 분리하고, 여액을 감압하에서 무수상태로 증발시킨 다음, 에탄올 50㎖를 잔사에 가하고, 용매를 감압하에 증류시켜 분리한다. 에탄올 50㎖를 추가로 가한 후, 불용성 물질을 막여과기(0.5㎛)를 사용하여 제거한 다음 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 MCI-겔 CHP 20P(현상액 : 메탄올/물=1/1)를 충전시킨 컬럼을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 감압하에 건조시켜 무색 무정형 생성물 5.39g(수율 : 59.1%)을 수득한다.
생성된 착체의 융점, 원소분석 데이타 및 NMR 스펙트럼 데이타는 하기와 같다.
융점 : 약 253℃(분해)
C19H28N2O8Pt에 대한 원소분석(%) :
1H NMR(400MHz, D2O 중의) δ(ppm) :
1.40(3H, d, J=6, 83Hz), 1.45(d, J=6, 83Hz), 1.46(d, J=7, 31Hz), 1.463H, m), 1.65(3H, m), 2.33(3H, s), 2.36(3H, s), 2.51(4H, m), 4.57(1H, q, J=6, 83Hz), 4.746(q, J=6, 83Hz), 4.751(q, J=6, 83Hz)
실시예 7
BALB/c 마우스이 피하 이식시킨 마우스 결장암 콜론-26 세포를 전달하여 펀칭시킨 다음, 여기에 콜라겐 효소 0.05%와 히알우론효소 0.05%를 함유하는 MEM 배양 배지의 적정량을 가하고, 혼합물을 30℃에서 1시간동안 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 멸균 조건하에서 가제를 사용하여 여과하고 세포액을 행크스 액(Hank's solotion)을 사용하여 4×106세포/㎖로 조정한다. 세포 현탁액을 BALB/c 마우스(12주된 수컷)에 0.05㎖씩 피하 이식한다. 이식후 7일째부터, 화합물, 1, 2 또는 4를 마우스에 1일 1회씩 3일 동안 계속하여 복강내 투여한다. 하기 식에 의해 측정된 종양 중량을 계산하여 항종양 효과를 평가한다.
계산된 종양 중량=(장 직경)×(단 직경)2×1/2
화합물 1, 2 및 4에 대한 결과는 제1도 내지 제3도에 각각 나타나 있다.
화합물 1은, 제1도에 나타낸 바와 같이, 25㎎/㎏의 투여량으로 투여한 마우스 그룹의 경우 이식후 13일째에 약 60%의 종양 증식 억제 효과를 나타내었다. 화합물 2는, 제2도에 나타낸 바와 같이, 50㎎/㎏ 및 100㎎/㎏의 투여량으로 투여한 마우스 그룹의 경우 이식후 13일째에 약 70%의 종양 증식 억제 효과를 나타내었다. 화합물 4는, 제3도에 나타낸 바와 같이, 25㎎/㎏ 및 50㎎/㎏의 투여량으로 투여한 마우스 그룹의 경우 이식후 13일째에 약 60%의 종양 증식 억제 효과를 나타내었다.
상기 결과로부터 본 발명에 따르는 화합물이 마우스 결장암 콜론-26 세포에 대해 항종양 효과가 강력하게 작용됨이 입증되었다.
실시예 8
본 실시예에서는 예시한 화합물의 항종양 활성을 평가한다.
DBA/2 마우스에게 이식시킨 1×105개의 마우스 백혈병 L 1210 세포를 CDF1마우스(6주된 수컷, 그룹당 6 내지 10마리)의 복강에 이식한다. 시험 화합물을 이식일로부터 계산하여 1일, 5일 및 9일째(총 3회)에 마우스에 복강내 투여한다. 각각의 시험 화합물은 주사용 증류수에 용해시켜 사용한다. L 1210세포-이식된 마우스에 대한 백금 착체의 항종양 활성은 하기 식에 의해 계산된 T/C 값으로부터 평가한다.
데이타는 이식일로부터 19일째에 이르기까지 마우스의 생존 효과를 관찰하여 수득한다.
결과는 표 1에 기재하였다.
[표 1]
실시예 9
본 실시예에서는 예시된 화합물의 급성 독성을 시험하는데, 대조용으로 CDDP를 사용한다.
시험 화합물을 S1c : ICR 마우스(5주된 수컷, 그룹당 6마리)에 복강내 투여한다. 각각의 시험 화합물을 주사용 증류수에 용해시켜 사용한다. 투여한지 14일 후의 사망률로부터, 밀러-테인터(Miller-Tainter)법에 따라 LD50값을 결정한다.
결과는 하기 표 2에 기재하였다.
[표 2]
본 발명에 따른 화합물이 항종양 효과가 탁월하고 독성이 낮기 때문에 악성 종양 치료제로서 유용하다는 사실은 상기 결과로부터 알 수 있다.
Claims (11)
- 일반식(A)의 백금(Ⅱ) 착체.상기 식에서, R1은 C1-10탄화수소 라디칼이고, R2및 R3은 각각 수소원자 또는 C1-10탄화수소 라디칼이거나, R2와 R3은 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 형성할 수 있으며, X 및 Y는 각각 암모니아 분자 또는 C1-7한 자리 아민이거나, X와 Y는 함께 C2-C10두 자리 디아민을 형성할 수 있다.
- 제1항에 있어서, R1이 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 R2및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아르알킬인 착체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 착체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 착체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 수소 또는 메틸인 착체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X 및 Y가 각각 암모니아 분자이거나, 함께 일반식NH2[여기서, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 C1-6탄화수소 라디칼이거나, R4와 R5는 함께 -(CH2)ℓ-(여기서, ℓ은 3 내지 5의 정수이다) 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 형성할 수 있고, m은 1 또는 2이다]의 분자를 형성할 수 있는 착체.
- 제1항에서 청구한 유효량의 백금(Ⅱ) 착체를 포함하는 종양 치료제.
- 제7항에 있어서, R1이 메틸인 종양 치료제.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 종양 치료제.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인 종양 치료제.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, X 및 Y가 각각 암모니아 분자이거나, 함께 일반식NH2[여기서, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 C1-6탄화수소 라디칼이거나, R4와 R5는 함께 -(CH2)ℓ-(여기서, ℓ은 3 내지 5의 정수이다) 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 형성할 수 있고, m은 1 또는 2이다]의 분자를 형성할 수 있는 종양 치료제.
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