KR960005023B1 - 신규 백금(ⅱ)착체 및 악성종양 치료제 - Google Patents
신규 백금(ⅱ)착체 및 악성종양 치료제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR960005023B1 KR960005023B1 KR1019910003310A KR910003310A KR960005023B1 KR 960005023 B1 KR960005023 B1 KR 960005023B1 KR 1019910003310 A KR1019910003310 A KR 1019910003310A KR 910003310 A KR910003310 A KR 910003310A KR 960005023 B1 KR960005023 B1 KR 960005023B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- complex
- water
- platinum
- trans
- compound
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 70
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- JVQUBHIPPUVHCN-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2-diamine Chemical compound CCCCC(N)CN JVQUBHIPPUVHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- UTPJNKOOYLEGQU-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxolane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C1C(=O)COC1=O UTPJNKOOYLEGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- -1 organic acid platinum (II) complexes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- ZIUVMQMEZATRLE-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5,5-dimethyloxolane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)(C)C1=O ZIUVMQMEZATRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWDQUGUAPKMRFX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-methyloxolane-2,4-dione Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)=O)C1=O AWDQUGUAPKMRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC*C(*)=C(C(C(*)(*)O1)=O)C1=O Chemical compound CC*C(*)=C(C(C(*)(*)O1)=O)C1=O 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- AWDQUGUAPKMRFX-CNZKWPKMSA-N (5r)-3-acetyl-5-methyloxolane-2,4-dione Chemical compound C[C@H]1OC(=O)C(C(C)=O)C1=O AWDQUGUAPKMRFX-CNZKWPKMSA-N 0.000 description 1
- AWDQUGUAPKMRFX-ROLXFIACSA-N (5s)-3-acetyl-5-methyloxolane-2,4-dione Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)C(C(C)=O)C1=O AWDQUGUAPKMRFX-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSFLATOFEQQGHR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-methyloxane-2,4-dione Chemical compound CC1CC(=O)C(C(C)=O)C(=O)O1 SSFLATOFEQQGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은, 신규 백금착체(新規白金錯體) 및 그것을 유효성분으로 하는 악성종양 치료제에 관한 것이다.
1,2-디아미노헥산을 배위자(配位子)로 하는 유기산 백금(Ⅱ)착체가 다수 보고되어 있지만, 용해도가 작아서 백금착체의 투여법인 정맥투여를 할 수 없거나(예컨대, 시클로부탄-1, 1-디카르본산염, 특개소 60-10952), 혹은 용해도가 큰 경우는, 수용액중에서의 안정성이 뒤떨어지는 것(예컨대, 트리메릿산염, P.J. Andrulis등, 종양치료제로서의 금속합성물에 관한 제5차 국제 심포지움의 의사록(proceedings of the fifth International Symposium and other Metal Compounds in Cancer Chemotherapy) P450(1987)이 많다.
한편, 항종양작용이 있는 백금착체의 탐색에서의 문제점으로서, 합성된 백금착체에 여러차례 항종양활성을 보유하는 불순물이 혼입하는 일이 있다. 따라서 적절한 정제를 실시하는 것이 필요하다. 그러나, 적절한 정제를 실시하면 항종양활성이 소멸된 백금착체의 예가 최근에, Jumes D. Hoeschele, N. Farrel 등이 Inorg. Chem., 27, 4106-4113(1988)에 보고되어 있다. 즉, 수용성이며 높은 항종양활성을 갖는 1,2-디아미노시클로헥산 Pt(Ⅱ) 착체중에서, 정제하면 항종양활성이 없어지는 착체가 있는 것이 보고되어, 백금 착체의 항종양작용 평가에 있어서 고순도품을 얻는 것의 중요성을 강조하고 있다.
본 발명자 등은 우선, 1, 2-디아미노시클로헥산 1몰과 3-아세틸-6-메틸테트라 히드로피란-2, 4-디온 혹은 그 유연체(類緣體) 2몰로 된 백금 2가 착체가 항종양활성을 나타내는 것을 발견했지만(EP 337, 459), 그후 이들 착체를 정제하면, 고순도로 정제된 착제는 항종양작용은 나타내지 않는다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 합성된 착체의 정제가 쉽고, 또한 고순도품이 용이하게 얻어지는 것도 실용화에 있어서 중요한 것이다.
본 발명의 목적은, 1, 2-디아미노헥산을 배위자로 하는 백금(Ⅱ)착체로서, 정제하기 쉽고, 정맥투여 가능한 용해도를 가지며, 또한 수용액 속에서 안정된 강한 항종양활성이 있는 신규착체를 제공하는데 있다.
본 발명은, 하기 일반식(A)
[식(A)에 있어서, R1은 탄소수 1∼5의 저급탄화수고기, R2, R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 저급탄화수소기를 표시하며, 1, 2-디아미노시클로헥산의 입체배치는, 시스, 트랜스-l-혹은 트랜스-d-를 표시한다.]로 표시되는 신규 백금(Ⅱ)착체 및 그 착체를 유효성분으로 하는 악성종양치료제이다.
본 발명의 저급탄화수소기는, 알킬기, 알케닐기가 바람직하며, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 비닐, 이소프로필, 알릴, 이소프로페닐기 등을 표시하고, 특히 바람직한 것은 메틸기이다.
의 상호 변이성을 나타내고, 또한 백금에 킬레이트로 결합하고 있으며,
본 발명자등은, 1, 2-디아미노시클로헥산을 배위자로 하는 백금(Ⅱ)에, 하기의 구조를 보유하는 5원환 화합물(B)
의 탈프토톤체가 1몰 킬레이트 결합하며, 화합물(B)의 탈프로톤체가, 또, 1몰 음이온으로서 이온대를 이루고 있는 착체가 합성될 수 있는 것을 발견하였다. 본 착체는 수용성이 높고, 또한 수용액 속에서 안정하며, 또한 강한 항종양효과를 보유하고 있다.
본 화합물은, 하기의 일반식(I),(Ⅱ)로 표시되는 방법에 의해 합성된다.
화합물(C)는, 화합물(D)를 강음(强陰)이온 교환수지를 통하게 하므로써 얻어진다.
본 발명의 백금착체의 합성원료인 화합물(D), (E)는, 공지의 수법, 예컨대 Journal Pharmaceutical Sciences(65, 315, 1976)에 기재되어 있는 수법을 응용하여, 하기식(F)으로 표시되는 화합물에 질산은 또는 황산은을 작용시키므로써 쉽게 얻을 수 있다.
[식중, Hal은 할로겐을 나타낸다.]
이 식(F)의 화합물에는, 사용된 1, 2-디아미노시클로헥산의 입체배위에 따라서, Pt(시스-1, 2-디아미노시클로헥산), Hal2, Pt(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산) Hal2, Pt(트랜스-d-1, 2-디아미노시클로헥산) Hal2의 3종의 이성체가 존재한다.
반응(Ⅱ)에 사용하는 알칼리금속 수산화물로서는, NaOH 및 KOH를 사용하는 것이 좋고, 또 알칼리토류금속 수산화물로서는, Ra(OH2) 및 Ca(OH)2를 사용하는 것이 좋다. 알칼리금속 수산화물은 2당량, 알칼리토류금속 수산화물은 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
또 하나의 원료인 식(B)로 표시되는 화합물은, 공지의 방법, 예컨대 E, Benary. Berichte 423912(1909)의 방법. P.M. Booth 등. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 121(1987)의 방법, 또는 D. J. Agar 등. Tetrahedoron Lett., 29. 4807(1988)의 방법에 의하여 합성된다.
화합물(C), (D) 및 (E)에 대한 화합물(B)의 몰비는 2근처가 바람직하지만, 과잉 사용해도 문제가 없다.
본 착체를 합성하고 있는 2몰의 B의 탈프로톤체가 동일하지 않는 것은, NMR의 프로톤시그날이 동등한 강도에서 개별적으로 관측되는 것으로부터 명확한 것이다. 또 이온체를 생성하고 있는 것은, 본 착체 1몰의 B의 탈프로톤체가, 다른 이온, 예컨대 초산이온에 의하여 쉽게 치환되는 것에서 알 수 있다. 본 첵체는, 아쿠아차체로서 물을 함유하는 경우가 있지만, 아쿠아체도 본 발명에 포함된다.
본 발명자 등은 우선, 1, 2-디아미노시클로헥산 1몰과 3-아세틸-6-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온 혹은 그 유연체 2몰로 된 백금 2가 착체가 높은 항종양활성을 나타내는 것을 발견했지만, 그후 이들의 착체를 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체를 충진제로 하는 액체 컬럼크로마토그래피로 정제하면, 후술한 참고예에 표시한 바와 같이, 정제된 착체는 항종양작용은 나타나지 않는다는 것을 알았다.
본 발명에 관한 착체는, 액체 컬럼크로마토법 또는 재결정법에 의하여 정제할 수 있다. 본 착체는 광학적으로 단일성분이 될 때, 재결정에 의하여 쉽게 정제할 수 있는 특징을 보유하고 있다. 재결정용매로서는 물이 바람직하게 사용된다.
또, 본 발명의 착체는, (LD50값에 있어서의 투여량)/(항종양작용을 표시하는 최소유효투여량)의 비율이 크므로 독성이 낮다고 말할 수 있다.
본 발명의 백금착체의 유효량을 함유하는 치료제를 임상에 있어서 투여할 경우, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여된다. 그 제형은, 정제, 당의정, 환제, 캅셀제, 산제, 트로우키제, 액제, 좌제, 주사제 등을 포함하고, 이들은, 의약상 허용되는 부형제(exeipient)를 배합하여 제조된다. 부형제로서는, 다음과 같은 것을 예시할 수 있다. 유당, 자당, 포도당, 솔비톨, 만니톨, 감자녹말, 아밀로펙틴, 기타 각종 녹말, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등), 젤라틴, 스테아린산 마그네슘, 폴리비닐 알코올, 스테아린산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜 왁스, 아라비아고무, 탈크, 이산화티탄, 올리브유, 피이넛유, 참깨유 등의 식물유, 파라핀유, 중성지방 기제, 에타놀, 프로필렌글리콜, 생리식염수, 멸균수, 글리세린, 착색제, 조미제, 농후제, 안정제, 등장제, 완충제 등, 및 기타의 의약상 허용되는 부형제 등을 들 수 있다.
본 발명의 치료제는, 본 발명의 백금착체를 0.001∼85중량%, 바람직하게는 0.005∼60중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 치료제 투여량은 주로 증상에 의하여 좌우되지만, 1일 성인체중당 0.005∼200mg, 바람직하게는 0.01∼50mg이다.
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
3-아세틸-(5S)-5-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온 11.1g(71.1mmol)을 물 200ml에 용해하고, Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2수용액 500ml(33.6mmol)을 빙냉하에서 적하한다. 또 실온에서 5시간 교반한다. 로우터리 증발기로 물을 제거하고, 다음에 진공펌프 감압하에서 건조고체화 한다. 테트라히드로푸란 300ml을 가하여, 기벽 부착물을 분쇄화 한다. 분말체를 여과하여 분리하고, 분말체를 100ml의 테트라히드로푸란으로 세척하여 건조한다. 수량(收量)은 14.2g이다. 이것을 물에 용해하여, 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체를 충진제(MCIGEL CHP 20p. 미츠비시 화성제)로 하는 액체컬럼크로마토그라피에 넣는다. H2O : MeOH=7 : 3으로 된 용매로 전개한다. 고농도로 착체가 유출하는 플렉션을 조합하고, 로우터리 증발기로 농축하고, 냉장고에 방치하면 결정이 석출된다. 이것을 여과분리하여, 얻어진 결정을 물로 다시 2회 재결정한다. 바람으로 건조한 후의 수량은 6.65g(수율 29%)이다. 물에 대한 용해도는 약 30mg/ml이다.
이 착체의 융점, 원소분석치, IR 및 NMR 스펙트럼 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : ∼238℃
원소분석 : C20H36N2O12Pt(4수화물)로서
계산치(%) : C ; 34.74, H ; 5.25, N ; 4.05, Pt ; 28.21
실측치(%) : C ; 34.75, H ; 5.20, N ; 4.05, Pt ; 28.22
IR(KBr)(cm-1) : 3346, 3170, 3082, 2938, 1750, 1651, 1603, 1562, 1543, 1493, 1460
1H NMR(400MHz, D2O중, 표중에서는 D2O중의1H, 측정온도 60℃) δ(ppm) : 1, 2-디아미노헥산부 : 2.60(m, 2H), 2.13(d, 3H), 1.64(m, 2H), ∼1.39(2H), 1.22(m, 2H)
3-아세틸-(5S)-5-메틸테트라 푸란-2, 4-디온부 : 4.78(q, 1H), 4.53(q, 1H), 2.36(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.47(d, 3H), 1.39(d, 3H)
본 결정의 X선 구조해석에 의하여 본 화합물은, 화합물 1로 표시되는 화학구조를 보유하고 있는 것이 확인되었다.
2당량의 2-아세틸-(5s)-5-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온과 1당량의 수산화바륨으로 된 수용액에, 1당량의 Pt(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)SO4의 수용액을 가하여 하룻밤 교반시킨 후, 생성된 황산바륨의 침전을 여과하여 제거한다. 로우터의 증발기로 여과하여 물을 제거시키고, 다음에 진공펌프 감압하에서 건조 고체화 한다. 다음은 상기한 실시예와 마찬가지 처리를 실시해도 화합물 1이 얻어진다.
[실시예 2]
3-아세틸-(5R)-5-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온 5.84g(37.4mmol)을 물 100ml에 용해하고, 빙냉하에서 Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2수용액 278.5ml(17.8mmol)을 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반후 로우터리 증발기로 물을 제거하고, 다시 진공펌프 감압하에서 건조고체화 한다. 테트라히드로푸란 100ml를 가하여 분쇄화 한다. 분말체를 여과시켜 건조한다. 얻어진 분말체를 물에 용해시키고, 실시예 1과 마찬가지로 액체크로마토그라피에 붓는다. 전개 용매는 H2O : MeOH=7 : 3을 사용했다.
목적물이 유출된 플렉션을 모아서, 로우터리 증발기로 농축하고, 방치하여 결정을 석출한다. 이 결정을 물에서 2회 재결정한다. 바람으로 건조한 후의 중량은 1.64g이다. 물에 대한 용해도는 약 30mg/ml이다.
이 착체의 융점, 원소분석치, IR 및 NMR 스펙트럼 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : ∼239℃
원소분석치 : C20H28N2O8Pt로서
계산치(%) : C ; 38.77, H ; 4.56, N ; 4.52, Pt ; 31.49
실측치(%) : C ; 38.75, H ; 4.54, N ; 4.55, Pt ; 31.46
IR(KBr)(cm-1) : 3130, 3030, 2938, 1765, 1649, 1609, 1572, 1502, 1460, 1013
1H NMR(400MHz, D2O중, 표중에서는 D2O중의1H, 측정온도 60℃) δ(ppm) : 1, 2-디아미노헥산부 : 2.60(m, 2H), 2.13(d, 2H), 1.64(m, 2H), ∼1.38(2H), 1.22(m, 2H)
3-아세틸-(5S)-5-메틸테트라푸란-2, 4-디온부 : 4.79(q, 1H), 4.53(q, 1H), 2.36(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.46(d, 3H), 1.39(d, 3H)
[실시예 3]
3-아세틸-5-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온(라세미체) 4.4g(28.2mmol)을 물 50cc에 용해시키고, 빙냉하에서 Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2수용액 190ml(12.8mmol)을 적하한다. 4시간 실온교반 후, 로우터리 증발기로 물을 제거시키고, 다시 진공펌프 감압하에서 건조고화 한다. THF를 가하여 내용물을 분말화한다. 여과 후 건조시킨다. 얻어진 분말체는 4.3g이다. 이것을 물에 용해시켜, Mc1-GEL CHP20P를 충전한 액체크로마토그래피에 넣는다. 전개용매는, H2O : CH3OH=7 : 3을 사용했다. 목적물이 제거된 부분을 모아서, 회전건조기로 농축시키고, 방치하면 백색침전을 석출된다. 이것을 여과하여, 건조시킨다. 수량 2.2g, 물에 대한 용해도는 약 33mg/ml이다.
이 착체의 융점, 원소분석치, IR 및 NMR 스펙트럼 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : 250∼254℃
원소분석치 : C20H28N2O8Pt로서
계산치(%) : C ; 38.77, H ; 4.56, N ; 4.52, Pt ; 31.49
실측치(%) : C ; 38.68, H ; 4.42, N ; 4.47, Pt ; 31.51
IR(KBr)(cm-1) : 3062, 2932, 1756, 1647, 1609, 1566, 1502, 1460, 1330, 1238, 1089, 1067, 1029, 787, 661, 632, 590
1H NMR(400MHz, D2O중, 표중에서는 D2O중에 포함되는1H, 실온) δ(ppm) : 1, 2-디아미노 헥산부 : 1.20(m, 2H), ∼1.4(2H), 1.61(d, 2H), 2.11(d, 2H), 2.57(m, 2H)
3-아세틸-5-메틸테트라히드로 푸란-2, 4-디온(라세미체)부 : 1.38(q, 3H), 1.43(q, 1.5H), 1.45(d, 1.5H), 2.32(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.54(m, 1H), 4.74(m, 1H)
[실시예 4]
3-아세틸테트라히드로푸란-2, 4-디온 2.71g(19mmol)을 30ml의 물에 용해시켜, 빙냉한다. 적하로우터에서 Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2수용액 135ml(9mmol)을 적하한다. 실온에서 하룻밤 방치한 후, 로우터리 증발기로 물을 제거시킨다. THF를 가하여, 내용물을 분말화 한 후, 여과·건조시키면 4.09g의 황색분말체가 얻어진다. 이것을 물에 용해시켜, MC1-GEL CHP20P를 충전한 액체 컬럼크로마토그래피에 넣는다. 전개용매는, H2O : CH3OH=9 : 1로 실시한다. 주류분(主留分)을 농축시킨 후, 방치하면 결정이 석출된다. 이것을 여과하여, 바람건조 시킨다. 물에 대한 용해도는 약 53mg/ml이다.
이 착체의 융점, 원소분석치, IR 및 NMR 스펙트럼 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : 250℃
원소분석치 : C18H32N2O12Pt(4수화물)로서
계산치(%) : C ; 32.58, H ; 4.83, N ; 4.22, Pt ; 29.41
실측치(%) : C ; 32.56, H ; 4.82, N ; 4.26, Pt ; 29.50
IR(KBr)(cm-1) : 3390, 3162, 3076, 1752, 1649, 1605, 1497, 1460, 1056, 1025, 768, 702, 658
1H NMR(400MHz, D2O중, 표중에서는 D2O중에 포함되는1H, 실온) δ(ppm) : 1, 2-디아미노시클로헥산부 : 1.03(m, 2H), 1.21(m, 2H), 1.45(d, 2H), 1.93(d, 2H), 2.40(m, 2H)
3-아세틸 테트라히드로푸란-2, 4-디온부 : 2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 4.23(s, 2H), 4.33(s, 2H)
[실시예 5]
3-아세틸-5, 5-디메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온 3.57g(21mmol)을 140ml에 용해시키고, 빙냉하에서 Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2수용액 148.8ml(10mmol)을 적하한다. 하룻밤 실온방치 후, 2시간 50-60℃로 가열교반한다. 로우터리 증발기를 이용하여 반응액에서 물을 제거시킨 후, 다시 진공펌프 감압하에서 건조고체화한다. 초산에틸을 가하여, 내용물을 분말화한다. 분말을 여과, 건조시킨다. 수량 4.47g, 이것을 물에 용해시켜, MC1-GEL 20P를 충전된 액체 크로마토그래피에 넣는다. 전개용매는, H2O : MeOH=7 :3 을 사용하였다. 생성물의 플랙션을 모아서, 로우터리 증발기에 농축하고, THF를 가하면 백색의 분말형상 침전이 석출된다. 이것을 여과하여, THF로 세정한 후, 진공하에서 건조시킨다.
수량 2.45g(화합물 5)
이 착체의 융점, 원소분석치, IR 및 NMR 스펙트럼 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : 210∼215℃
원소분석치 : C22H32N2O8Pt로서
계산치(%) : C ; 40.80, H ; 4.98, N ; 4.33, Pt ; 30.12
실측치(%) : C ; 40.61, H ; 4.99, N ; 4.32, Pt ; 29.98
IR(KBr)(cm-1) : 3500, 3428, 3076, 2936, 1738, 1709, 1638, 1607, 1491, 1464, 1369, 1311, 1294, 1265, 1232, 1170, 1149, 1033, 961, 793, 658, 613
1H NMR(400MHz, D2O중, 표중에서는 D2O중의1H) δ(ppm) : 1, 2-디아미노시클로헥산부 : 1.20(m, 2H), ∼1.4(2H), 1.61(d, 2H), 2.12(d, 2H), 2.57(m, 2H)
3-아세틸-5, 5-디메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온부 : 1.38(s, 6H), 1.45(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H)
상기한 착체를 물에서 재결정하면, 화합물 5의 2수화물이 얻어진다.
용해도는 7mg/ml이다.
융점(분해점) : ∼220℃
원소분석 C22H36N2O10Pt(2수화물)로서
계산치(%) : C ; 38.65, H ; 5.27, N ; 4.09, Pt ; 28.55
실측치(%) : C ; 38.72, H ; 5.28, N ; 4.09, Pt ; 28.60
IR(KBr)(cm-1) : 3374, 3032, 2926, 1771, 1738, 1709, 1638, 1611, 1578, 1493, 1452, 1367, 1315, 1255, 1027, 961, 611
1H NMR(400MHz, D2O중, 표중에서는 D2O중의1H) δ(ppm) : 수화되어 있지 않은 착체의 스펙트럼과 동일한 스펙트럼을 표시한다.
[실시예 6]
3-아세틸-(5s)-5-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온 8.8g(56.4mmol)을 150ml에 용해시키고, Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2수용액 335ml(26.8mmol)을 빙냉하에서 적하한다. 다시 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 로우터리 증발기로 물을 제거하고, 다음에 진공펌프로 감압하에서 건조고체화시킨다. 테트라히드로푸란 200ml을 가하여 기벽부착물(器壁付着物)을 분쇄화한다. 분말체를 여과에 의하여 분리하고, 분말체를 50ml의 테트라히드로푸란으로 세정하고, 건조시킨다. 이것에 물을 20ml가해서 교반하여, 빙냉시킨 후 침전을 여과한다. 이 침전에 물 30ml를 가하고, 가열용해 시킨 후, 냉장고에 방치하면 결정이 석출된다. 마찬가지로 물에서의 재결정을 반복한다. 생성된 결정을 바람건조한다. 수량 3.61g 재결정모액을 농축하므로써, 다시 2.72g의 결정이 얻어진다.
원소분석 및1H NMR 스펙트럼에 의하여, 얻어진 결정은 화합물 1인 것이 확인되었다.
[실시예 7]
CDF1마우스(수컷, 생후 6주, 1균 5-10마리 사용)복강내에, DBA/2 마우스로 계대(繼代)된 마우스 백혈병 세포 L 1210 105개를 이식하였다. 이식일을 0일로 하여, 1일째, 5일째, 9일째 합계 3회, 본 발명 화합물 1∼5를 각각 피검약으로서 복강내에 투여하였다. 각 약제는, 주사용 증류수에 용해하여 사용하였다. L 1210 이식 마우스에 대한 백금착제는 항종양작용 효과의 판정은, 아래의 식에 의하여 구해지는 T/C 값에 의해서 행하였다.
결과를 표-1에 표시한다.
[표 1]
L 1210 이식 마우스에 대한 항종양 작용
[실시예 8]
CDE1마우스(수컷, 생후 6주, 1군 5-10마리 사용)의 복강내에, DBA/2 마우스로 계대된 시스플라틴 내성마우스 백혈병세포 L 1210 CDDP 103개를 이식하였다. 이식일을 0일로 하여, 1일째, 5일째, 9일째의 합계 3회에 걸쳐, 본 발명 화합물 및 대조약을 복강내에 투여하였다. 본 발명 화합물 및 카보플라틴은 주사용 증류수에 용해시키고, 시스플라틴은 주사용 생리식염수에 용해시켜 사용하였다. 판정법은, 실시예 7과 동일한 T/C 값을 사용했다. 결과를 표-2에 표시한다.
[표 2]
시스플라틴 내성 L1210 이식 마우수에 대한 항종양 작용
[실시예 9]
실시예 1의 화합물 1과 실시예 4의 화합물 4의 마우스에 있어서의 급성독성시험을 실시하였다.
Slc : ICR 마우스(수컷, 생후 5주, 1군 6마리 사용)의 복강내에 피검약을 투여했다. 피검약은 증류수에 용해하여 사용하였다. 투여 후 14일째의 사망률로부터, 밀러 타인터(Miller Tainter)법을 사용하여 LD50값을 산출하였다. 그 결과를 표-3에 표시한다.
실시예 3의 화합물 3을 사용하여, 마우스에 있어서의 급성독성시험을 실시하였다. 생후 6주, 피검약의 용해액에 0.05%, "Tween 80"용액을 사용한 이외는 상기와 동일한 방법으로 LD50을 구하였다. 본 착체의 LD50값은 83mg/kg이다.
참고예 1
[Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산](3-아세틸-6-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온)2·H2O
(1) EP 337.459의 처방에 의한 착체합성
[Pt(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2] 수용액 100ml(4.2mmol)에 3-아세틸-6-메틸테트라히드로푸란-2, 4-디온 1.72g(10.1mmol)을 가하여, 실온에서 6시간 교반 후, 반응용액을 45∼50℃에서 농축건조고체화 시켰다.
얻어진 고체를 초산에틸로 세정한 후, 40∼45℃에서 감압건조시켜, 담황색의 착체 2.40g(수율 86%)을 얻었다.(샘플 A).
이 착체의 융점, 원소분석치, 및 IR 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : 184∼188℃
원소분석 : C22H34N2O9Pt로서
계산치(%) : C ; 39.70, H ; 5.15, N ; 4.21, Pt ; 29.31
실측치(%) : C ; 39.3, H ; 4.9, N ; 4.3, Pt ; 28.0
IR(KBr)(cm-1) : 3420, 3200, 3080, 2980, 2940, 1860, 2860, 1660, 1620, 1570, 1390, 1290, 1260, 1060, 970, 770.
상기한 반응을 다시 2회 반복하여, 담황색 착체를 합계 7.10g 얻었다.
(2) (1)에서 얻어진 착체의 정제
(1)에서 얻어진 담황색 본 착체에 테트라히드로푸란 200ml를 가하여 교반분말화 한다. 여과에서 얻어진 분말테트라히드로푸란 100ml로 세정한다. 여과는 황색을 나타낸다. 이와 같이 하여 얻어진 분말을 물을 용해하고, 스틸렌디비닐벤젠공중합체의 충전제 MDI GEL CHP 20P(미츠비시 화성제조)를 채운 컬럼을 통하게 한다. 전개용매로서, 물-메탄올비가 7 : 3인 용매를 사용한다. 액체 크로마토그래피로 판단하여, 고농도로 착체를 함유하는 플랙션을 분추하여, 이 플랙션을 조합하고, 로우터리 증발기로 농축한다. 이 농도액을 상기와 동일한 컬럼, 동일한 전개용매를 사용하여 다시 컬럼 크로마토그래피를 실시하고, 고농도로 액체를 함유하는 플랙션을 모으고, 회전증발기로 농축시키고, 동결건조기로 건조고화 시킨다.
백색의 분말체 2.64g을 얻었다 (샘플 B).
이 착체의 융점, 원소분석치, 및 NMR 스펙트럼 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : ∼230℃
원소분석 : C22H34N2O9Pt로서
계산치(%) : C ; 39.70, H ; 5.15, N ; 4.21, Pt ; 29.31
실측치(%) : C ; 39.42, H ; 4.91, N ; 4.15, Pt ; 29.1
1H NMR(400MHz, D2O중, 표중에서는 D2O중에 포함된다1H) δ(ppm) : 4.78(m, 1H), 4.48(m, 1H), 2.6∼2.3(m, 8H), 2.29(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.04(d, 2H), 1.57(d, 2H), 1.33(d, 3H), 1.31(d, 3H), 1.14(m, 2H)
참고예 2
[Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)](3-아세틸테트라히드로푸란-2, 4-디온)2·H2O
3-아세틸테트라 히드로푸란-2, 4-디온 1.56g(10mmol)을 에타놀 50ml에 용해시켜, [Pt(Ⅱ)(트랜스-l-1, 2-디아미노시클로헥산)(OH)2]수용액 60ml(4.0mmol)을 빙냉하에서 교반하면서 가하였다. 2일간 실온방치 후, 반응액을 40℃ 수용액 속에서 감압상태하에서 농축, 건조고체화시킨다. 얻어진 고체에 테트라히드로푸란을 가하여, 분말화시켜 세정하였다.
여과 후, 실온감압하에서 건조시켜, 담황색 착체 2.30g을 얻었다(수율 90%) 이 담황색 착체를 물에 용매시켜, 참고예 1의 (2)와 마찬가지 방법으로 액체크로마토그래피 법으로 정제하여, 백색의 분말체 0.75를 얻었다(샘플 C)
이 착체의 융점, 원소분석치, 및 NMR 스펙트럼 데이터를 아래에 표시한다.
융점(분해점) : ∼240℃
원소분석 : C20H30N2O9Pt로서
계산치(%) : C ; 37.68, H ; 4.74, N ; 4.39, Pt ; 30.60
실측치(%) : C ; 37.44, H ; 4.56, N ; 4.40, Pt ; 30.9
1H NMR(400MHz, D2O중, 표준은 D2O중에 포함된다1H) δ(ppm) : 4.30(t, 2H), 4.24(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.50∼2.47(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.07(d, 2H), 1.58(m, 2H), 1.34(m, 2H), 1.17(m, 2H)
참고예 3
참고예 1 및 2에서 합성된 샘플 A, B 및 C의 항종양효과를 하기의 방법으로 평가하였다.
CDF1마우스(수컷, 생후 6주, 1균 6-10마리 사용)복강내에, DBA/2 마우스 계대된 마우스 백혈병 세포 L1210 105개를 이식하였다.
이식일을 0일로 하여, 1일째, 5일째, 9일째의 합계 3회에 걸쳐 피검약을 복강내에 투여하였다. 각 약제는, 0.05% "Tween 80"용액에 용액 또는 현탁하여 사용하엿다. 효과판정은, 아래의 식에 의하여 구해지는 T/C값, 및 30일째에 있어서의 생존마우스 수에 의해 실시하였다.
결과를 표-4에 표시한다.
[표 4]
L1210 이식 마우스에 대한 항종양 작용
이상과 같이. 본 발명의 백금착체는 정맥에 투여가능한 용해도를 보유하고, 수용액 속에서 안정하며, 또한 결정화 등에 의한 정제가 용이한 백금착체이고, 또 강한 항종양활성을 보유하고 독성이 작으므로, 악성 종양치료제로서 유용하다.
Claims (5)
- 제1항에 있어서, R1이 메틸기인 신규 백금(Ⅱ)착체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2, R3가 수소원자 또는 메틸기인 신규 백금(Ⅱ)착체.
- 제3항에 있어서, H2가 수소원자, H3가 메틸기인 신규 백금(Ⅱ)착체.
- 제1항 내지 제4항에 신규백금착체(Ⅱ)를 유효성분으로 하는 악성종양치료제.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019910003310A KR960005023B1 (ko) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 신규 백금(ⅱ)착체 및 악성종양 치료제 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019910003310A KR960005023B1 (ko) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 신규 백금(ⅱ)착체 및 악성종양 치료제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR920016461A KR920016461A (ko) | 1992-09-24 |
KR960005023B1 true KR960005023B1 (ko) | 1996-04-18 |
Family
ID=19311642
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019910003310A KR960005023B1 (ko) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 신규 백금(ⅱ)착체 및 악성종양 치료제 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR960005023B1 (ko) |
-
1991
- 1991-02-28 KR KR1019910003310A patent/KR960005023B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR920016461A (ko) | 1992-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0341409B1 (en) | Platinum (II) complexes, their preparation and use as antitumour agents | |
JP2710654B2 (ja) | 1、2−ビス(アミノメチル)シクロブタン−白金錯化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する薬剤およびその製造方法 | |
EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
CA2653664C (en) | Phosphine transition metal complex, process for producing same, and anticancer agent | |
KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
US5302587A (en) | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor | |
MXPA05000314A (es) | Complejos de rutenio anticancer. | |
KR100264014B1 (ko) | 백금(iv) 착화합물 및 이를 함유하는 의약 | |
KR960005023B1 (ko) | 신규 백금(ⅱ)착체 및 악성종양 치료제 | |
KR930005261B1 (ko) | 신규 백금착체의 제조방법 | |
SU1384202A3 (ru) | Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты | |
KR960010017B1 (ko) | 백금(ⅱ) 착체 및 종양 치료제 | |
JPH0372076B2 (ko) | ||
KR101394878B1 (ko) | 신규한 6핵 아렌-루테늄 나노 프리즘 케이지 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
JPS6145989B2 (ko) | ||
HU196606B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same | |
JPH0469393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 | |
KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
JP2778043B2 (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 | |
KR940010296B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ⅱ) 착화합물과 그의 제조방법 | |
JPH049393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 | |
JPS61158989A (ja) | 有機ゲルマニウム化合物 | |
JPH01163192A (ja) | 新規白金(2)錯体および悪性腫瘍治療剤 | |
NO853448L (no) | Antineoplastisk virkende platina-kroneter-komplekser og legemidler inneholdende disse | |
JPH0523276B2 (ko) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20010411 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |