SU1384202A3 - Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты - Google Patents

Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1384202A3
SU1384202A3 SU833657403A SU3657403A SU1384202A3 SU 1384202 A3 SU1384202 A3 SU 1384202A3 SU 833657403 A SU833657403 A SU 833657403A SU 3657403 A SU3657403 A SU 3657403A SU 1384202 A3 SU1384202 A3 SU 1384202A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
oxo
solution
sodium
thiazolidinylidene
Prior art date
Application number
SU833657403A
Other languages
English (en)
Inventor
Сторни Анжело
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1384202A3 publication Critical patent/SU1384202A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Seal Device For Vehicle (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение отНоситс гк фосфор- органическим веществам, в частности к способу получени  замещенных тиа- ЗОЛИДНЦИЛОВЫХ эфиров фосфорной кислоты (ЭФК) общей формулы R N-0(О)CHR jSC N-N C-S-CHK-C(О)-N- , где (C)(OCH5-OZ; К,-аллил или 2-метилаллил; Ra-H, СНз;,Е-На, К, аммоний, оксиэтиламмоний, три(2оксиэтил )аммоний или метил-трет-бу- тиламмоний, обладающих противоопухолевой активностью. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Синтез ЭФК ведут реакцией соединени  общей формулы R ,N.-C (О) CHR .,-S-C N-N C-S-CHK, -С (0) -N- -CHj, К, -ОР(0)(ОСН5),, где RI R.2 указаны выше, с тиофено- лом в присутствии третичного амина или с трет-бутиламином в среде орга- .нического растворител  при с последующим вьщелением ЭФК или переводом его в другую соль. Степень снижени  развити  опухоли в случае карциномы Эрлиха, карционосаркомы 256 Валькера, аденокарциномы грудной железы 3230АС при применении ЗФК в дозах 30x10 мг/кг (подкожно), ЗОх х25 мг/кг или 25x100 мг/кг (перо- рально) составл ет 61-95% при умеренной токсичности: 500-1250 мг/кг (внутрибрюшинно) и 2500 мг/кг (пе- рорально). 3 табл. СП 00 00 4 1ЧЭ о 10

Description

ы
t
Изобретение относитс  к органической химии, а именно к новым замещенным теазолидиниловым эфирам фосфорной кислоты общей формулы
RI
0 с-N
СНз
vW-ЛЧ- о oz,
где R, - аллил или 2-метилаллил; R - водород или метил; Z, - натрий, калий, аммоний, ок- сиэтиламмоний, три(2-ок- сиэтил) аммоний или метил- трет-бутиламмоний, которые обладают способностью тормозить развитие опухолей и могут найти применение в медицине .
Целью изобретени   вл етс  разработка доступного способа получени  новых замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей фор- му лы, обладающих повьщ енной способностью тормозить развитие опухолей. Пример 1.К раствору 33 г (0,10 моль) 5-оксиг-f З-метил-2-(5- метил-3)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиа- золидинилиден)-гидразоно -4-тиазоли- динона и 43 мл этилдиизопропиламина в 250 мл хлористого метилена при перемешивании прибавл ют по капл м 21 мл (0,2 моль) диметилфосфорохло- ридата. Сначала реакци  протекает с легким экзотермическим эффектом, причем температуру проведени  реакции поддерживают на уровне 25° С посредством охлаждени . После завершени  прибавлени  реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь э-кстрагируют сначала 100 мл охлажденной льдом 2 н. сол ной кислоты и затем двум  порци ми воды по 100 мл; Метилен- хлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме водоструйного насоса. В виде остатка получают диметш1- 3-метил-2- {5-ме- ТИЛ-3-)-метилаллил-(4-оксо-2-тиазо- лидинилиден)-гидразоно }-4-оксо-5- тиазолидинил -фосфат, который после перекристаллизации из диэтылового эфира имеет температуру 99-103°С. Выход 39,7 г (91%).
Пример 2. К раствору 22 г (0,05 моль) диметил- 3-меткг1-2-(5метил-3 )-2-метилаллил-(4-оксо-2- тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо- 5тиазолидинил -фосфата и 25 мл тиофенола в 70 мл диоксана прибавл ют по капл м при перемешивании 56 мл триэтиламина, причем реакционна  температура повьшаетс  до 40 с, Затем реакционную смесь пере Q мешивают в течение последующих 2 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси прибавл ют 400 мл диэтилового эфира, в результате чего происходит вьщеление в
5 осадок т желого маслообразного продукта .
Эфирный раствор отдел ют декантацией , а оставшеес  маслообразное вещество раствор ют в 200 мл изопро0 пилового спирта, после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с раствором метилата натри , приготовленным из 1,15 г (0,05 моль) натри  и 30 мл метилового спирта.
5 При этом вьщёл ют в осадок метил- - З-метил-2- (5-метш1-3-)-2-метилал- лш1-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- разоно -4-оксо-5-тиазолидинил}-фос- фат натри . Этот продукт отдел ют
0 фильтрованием на нутч-фильтре, последовательно промывают небольшим количеством изопропилового спирта и диэтиловьм эфиром, после чего в течение 15 ч продукт сушат в высоком вакууме при температуре 60°С. Температура плавлени  продукта 146- 150°С. Выход 18,2 г (81,8%).
В данном случае речь идет о сме- . си диастереомеров, котора ,, может
0 быть разделена на два рацемата, например с помощью осуществл емой при высоком давлении жидкостной хроматографии со стационарной фазой из силикагел  при применении химически
5 св занной С 18-фазы (например, Lich- roCart HPLC Kartusche, заполненный liChrosorb HP 18, масса дл  заполнени  колонки размером 250x4 мм) и жидкой фазы, например, 40:40:20- смеси
Q метанола, воды 0,01 М водного раствора гидрофосфата натри . «
Пример 3. К суспензии 30 г (0,10 моль) li 2-(3-аллш1-4-оксо-2- тиазолидинилиден)-гидразоно -5-окси5 3-метш1-4-тиазолидинона} и 21,7 г (О,15 моль) диметилфосфорохлоридата в 250 мл хлористого метилена при перемешивании и температуре прибавл ют по капл м 16,7 мл
5
(0,12 моль) триэтиламина. Реакци  протекает с небольшим экзотермическим эффектом, причем суспендированные вещества за исключением образующегос  гидрохлорида триэфиламина переход т в раствор. После завершени  прибавлени  реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натри . Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта . Остаток смешивают со 100 мл диэтилового эфира,после чего посредством фильтровани  на нутч-фильтре производ т отделение (2- (3-аллил- -4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразр- но1-3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил - диметилфосфата, температура плавлени  которого 147-148°С, выход 35,0 г (85,8%).
Исходное вещество может быть полу чено следующим образом.;
17,1 г (0,10 моль) З-аллил-2,4- тиазолидиндион-2-гидразона (бесцветное маслообразное вещество) и 8,0 г (0,11 моль) метилизотиоцианата в течение 2 ч нагревают при перемешивании в 70 мл изопропилового спирта при температуре кипени  реакционной смеси с обратным холодильником, причем в виде крупного кристаллического осадка вьщел ют З-аллил-2,4- тиазоли диндион-2-(4-метил-3-тиосемикарба- зон). Реакционную смесь охлаждают льдом, продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промьгоают его смесью пентана и диэтилового эфира-в соотношении 1:1. Температура плавлени  продукта 148-151°С.
В. 11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты раствор ют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавл ют прибавлением 200 мл четыреххлористрго углерода. Затем к раствору при перемешивании прибавл ют 24,4 г (0,10 моль 3-аллил-2,4-тиазолидиндион-2-(4- , метш1-3-1 тиосемикарбазона) . После этого смесь нагревают и при одновременном прибавлении по капл м 120 мл четьфеххлористого углерода через нисход щий холодильник отгон ют 120 мл
азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 20°С, кристаллическзгю массу разбавл ют прибавлением 100 мл диэтилового эфира , кристаллическую массу отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают ее диэтиловым эфиром. Полученный указанным способом 2-{(3-аллш1-4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -5-окси-3-метил-4-тиазолидинон имеет температуру плавлени  209-21 О°С.
Пример 4. По аналогии с примером 3 получают 2-(3-aллил-5-мe- тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн) -гид- paзoнo -3-мeтшJ-4-oкco-5-тиaзoлиди- нил }-диметилфосфат, температура плавлени  которого 102-107 С, при применении в качестве исходных соединений 31,4 г (0,10 моль) 2-f(3-aллил-5-мe- тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн)-гид- paзoнo}-5-oкcи-3-мeтил-4-тиaзoлиди- нона, 21,7 г (0,15 моль) диметил- фосфорхлоридата и 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина в 250 мл хлористого метилена .
Исходное вещество получают сле- цующим способом.
А. 11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты раствор ют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавл ют прибавлением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем при перемешивании к раствору прибавл ют 25,8 г (0,10 моль) 3-аллил-5-метш1-2,4-ти- азолидиндион-2-(4-метш1-3-тиосеми- карбазона). После этого реакционную смесь нагревают и при одновременном прибавлении по капл м 120 мл четыреххлористого углерода через нисход щий холодильник отгон ют 120 мл азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. Реакционную смесь охлаждают до 20°С, кристаллическую массу разбавл ют 100 мл диэтилового эфира и 200 мл пентана, кристаллический продукт отдел ют фильтрованием на нутч-фильтре и промывают его смесью пентана и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 2:1. Полученный указанным способом 2- (3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолиди- нидиден)-гидразоно -5-окси-3-метил- 4-тиазолидинон имеет температуру плавлени  164-166°С, выход 36,5 г (86,5%).
10
15
Пример 5. К суспензии 40,8 г (0,10 моль) 2-t(3-aллил-4 oкco 2-тиaзoлидинилидeн)-гидpaзoнo -3- метш1-4-оксо-5-тиаз олидинил -диметил- фосфата и 20,5 мл (0,20 моль) тиофе- нола в 250 мл изопропиловогр спирта при перемешивании прибавл ют по капл м 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина, причем температуру реакционной смеси повьшают до 30 С. Затем прозрачный реакционный раствор, окращенный в желтый цвет, перемешивают в течение последующих 4 ч при температуре 35 С. После этого к реакционному раствору при температуре 30-35°С прибавл ют раствор метилата натри , полученный из 2,3 г (0,10 моль) натри  и 50 мл метилового спирта. При этом в осадок выпадает 2- (3-алЛШ1-4-оксо-2-тиазо-20 лидинилиден)-гидразоно -3-метил- 4-оксо-5-тиазолидинил|-метш1фосфат натри . Продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают изопропило- вым спиртом и диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и воды, которые берут .в соотношении 4:1,продукт имеет температуру плавлени  200- 205°С (с разложением), выход 22,5 г (54%).
Пример 6. По аналогии с примером 5 получают f 2-(3-aллил-5-мe- тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн)-гид- paзoнoJ-3-мeтил-4-oкco-5-тиaзoлидипо капл м раствор 0,4 г трет-бутил- амина в 5 мл хлористого метилена. Температура прозрачного раствора, окрашенного в желтый цвет, дает возможность п рдн тьс  до комнатной температуры , раствор перемешивают в течение 3,5 ч, после чего прибавл ют к нему 1 мл трет-бутиламина. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной .температуре, после чего реакционную смесь еще раз смешивают с 2 мл трет-бутиламина и еще раз перемешивают в течение 29,5 ч. После этого реакционную смесь разбавл ют прибавлением 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают его смесью хлористого метилена и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 1:3, и затем - диэтиловым эфиром, после чего полученный указанным способом метил-{3-метил- 2- (5-метил-3-)-2-метилаллил-(-4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоноJ- 25 4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат N-ме- тил-т.рет- бутиламмони -,- которьгй имеет : температуру плавлени  216-217 С (с разложением), сзгшат при комнатной температуре и затем в течение 15ч- в высоком вакууме. Полученное соединение , например, в результате обработки метанольным раствором ме- тилата натри  может быть переведено в натриевую соль. Выход 2,5 г (91,8%). Пример 8. Раствор 49,4 г
30
НИЛ|-метилфосфат натри , температура 35 метил- 3-метш1-2- (5-метил-3-)-2-ме- плавлени  которого 190°С (с разложе- тилиллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- нием), при применении в качестве ис- гидразоноЗ 4-оксо-5-тиазолидинил - ходных материалов 42,2 г (0,10 моль) фосфата натри  в 800 мл воды (деминерализированна ) смешивают лри перемё12- (3-аллил-5-метш1 4-оксо-2-тиа- золидинилиден)-гндразоно -3-метил- 4-оксо-5-тиазолидинил J-диметилфос- фата, 20,5 мл (0,20 моль) тиофенола и 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина в 250 мл изапропилового спирта причем дл  переведени  полученного продукта в его натриевую соль производ т обработку продукта 23 мл 10%-ного (по объему) раствори метилата натри  в метиловом спирте. Выход 21,1 г (49%).
Пример 7. К смеси 2,18 г диметил- 3-метш1-2- (5-метил-З-)- 2-метилаллил-4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазоли- динил -фосфата и 12 мл хлористого метилена в атмосфере азота в течение 7 мин при перемешивании и охлаждении до температуры 4°С прибавл ют
40
45
50
55
шивании с 120 мл 1 Н. раствора сол ной кислоты. Образовьшаетс  густа  полугелеобразна  масса, которую пр1И температуре 30-35°С раствор ют в 1500 мл диоксана. Раствор разбавл ют йрибавлением 2500 мл хлористого метилена , производ т экстрагирование смеси и слои раздел ют. Водную фазу отдел юФ и два раза экстрагируют хлористым метиленом, использу  каждый раз по 200 мл последнего. Объединенные органические растворы промывают сначала 400 мл смеси концентрированного водного раствора хлористо- го натри  и воды, вз тыми в соотношении 1:1, и затем - водой, после чего в течение 5 мин раствор сушат при 200 г сернокислого магни . После этого раствор фильтруют, промывают
0
5
0
по капл м раствор 0,4 г трет-бутил- амина в 5 мл хлористого метилена. Температура прозрачного раствора, окрашенного в желтый цвет, дает возможность п рдн тьс  до комнатной температуры , раствор перемешивают в течение 3,5 ч, после чего прибавл ют к нему 1 мл трет-бутиламина. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной .температуре, после чего реакционную смесь еще раз смешивают с 2 мл трет-бутиламина и еще раз перемешивают в течение 29,5 ч. После этого реакционную смесь разбавл ют прибавлением 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают его смесью хлористого метилена и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 1:3, и затем - диэтиловым эфиром, после чего полученный указанным способом метил-{3-метил- 2- (5-метил-3-)-2-метилаллил-(-4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоноJ- 5 4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат N-ме- тил-т.рет- бутиламмони -,- которьгй имеет : температуру плавлени  216-217 С (с разложением), сзгшат при комнатной температуре и затем в течение 15ч- в высоком вакууме. Полученное соединение , например, в результате обработки метанольным раствором ме- тилата натри  может быть переведено в натриевую соль. Выход 2,5 г (91,8%). Пример 8. Раствор 49,4 г
0
5 метил- 3-метш1-2- (5-метил-3-)-2-ме- тилиллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоноЗ 4-оксо-5-тиазолидинил - фосфата натри  в 800 мл воды (деминерализированна ) смешивают лри перемё
шивании с 120 мл 1 Н. раствора сол ной кислоты. Образовьшаетс  густа  полугелеобразна  масса, которую пр1И температуре 30-35°С раствор ют в 1500 мл диоксана. Раствор разбавл ют йрибавлением 2500 мл хлористого метилена , производ т экстрагирование смеси и слои раздел ют. Водную фазу отдел юФ и два раза экстрагируют хлористым метиленом, использу  каждый раз по 200 мл последнего. Объединенные органические растворы промывают сначала 400 мл смеси концентрированного водного раствора хлористо- го натри  и воды, вз тыми в соотношении 1:1, и затем - водой, после чего в течение 5 мин раствор сушат при 200 г сернокислого магни . После этого раствор фильтруют, промывают
смесью диоксана и хлористого метилена , которые берут в соотношении 1:2, фильтрат упаривают при пониженном давлении и температуре бани 45- 50 до объема 800 мл, причем образовываетс  кристаллический осадок, который отфильтровывают и два раза про мьшают небольшим количеством диок- cante, а затем - диэтиловым эфиром. В результате получают метил- 3-метил 2- Г(5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоно - 4-оксо-5-тиазолидинил -гидрофосфат, который имеет температуру плавлени  193-194°С. Выход 46,92 (77,6%).
Пример 9. Суспензию 7 г метил- 3-метил-2-(5-метил-3-) -2- метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинш1и- ден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди- нил}-гидрофосфата (пример 8) в 40 мл перегнанной воды довод т до рН 7 посредством прибавлени  при перемешивании приблизительно 4%-ного водного раствора гидроокиси кали , после чего слегка мутноватый раствор обрабатывают приблизительно 0,5 г активированного угл  и фильтруют. Фильтрат при пониженном давлении упаривают примерно до 15 г, сиропообразный остаток, частично содержащий твердое вещество, раствор ют в 50 мл изопропилового спирта и при перемешивании раствор порци ми смешивают с диэтиловым эфиром. Образовываетс  масл нистый осадок. К нему прибавл ют большое количество диэтилового эфира, декантацией отдел ют избыточное количество раствора, после чего остаток смешивают приблизительно с 40 мл ацетона, причем образовываетс  порошкообразный осадок. К нему вновь прибавл ют диэтиловый эфир, однако осадок и в этом случае не способен фильтроватьс . С применением ацетона его перенос т в другой сосуд, сме- пшвают с 20 мл изопропилового спирта и смесь разбавл ют прибавлением 150 мл диэтилового эфира, в результа
Пример 11. Суспензию 1 г метил- З-метил-2- (5-метил-3-)-2- метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинили- ден)-гидразоно}-4-оксо-5-тиазолиди- нил -гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании порци ми смешивают с 5%-ным вод- ньпч раствором 2-окси-этиламина до значени  рН 7-8. Раствор делают .прозрачным посредством обработки 0,3 г активированного угл , фильтруют и при пониженном давлении упаривают приблизительно до 2 г. Полутвердый остаток раствор ют в 7 мл абсолютного этилового спирта и к раствору прибавл ют диэтиловый эфир до начала помутнени . Полученный в результате этого осадок раствор ют примерно в 20 мл метилового спирта, раствор смешивают с небольшим количеством активированного угл  и затем фильтруют.
те чего получают пригодный к фильтрованию метил - 3-метил-:2- (5-метш1 3-)- 50 после чего прозрачный фильтрат упа- 2-метш1а ллш1-(4-оксо-2-тиазолидинш1И- ривают до объема приблизительно ден-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди-- 5 мл. Метил -р-метил-2- (5-метил-З-)- нил -фосфат кали , который в течение 24 ч сушат при пониженном давлении и температуре 60 С, Температура плавлени  продукта составл ет 167-170 С-(вьше 177 С разлагаетс ), выход 8,1 г (85%).
2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди- 55 нил|-фосфат 2-оксиэтиламмони  кристаллизуют посредством прибавлени  диэтилового эфира, после чего его отдел ют фильтрованием. Темпе5
0
Q
5
0
5
0
5
Пример 10. Суспензию 8 г метил- З-метил-2- (5-метил-3-)-2-ме- тилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидшшл - гидрофосфата (пример 8) в 50 мл дистиллированной воды при перемешивании довод т до рН 7-8 посредством прибавлени  приблизительно 4%-ного водного раствора гидроокиси аммони . Слегка мутноватый раствор осветл ют активированнь1м углем и фильтруют, после чего фильтрат при пониженном давлении упаривают до 20 г. Остаток разбавл ют прибавлением 80 мл изопропилового спирта, после чего к смеси прибавл ют диэтиловый эфир до начала помутнени . Кристаллизацию оказалось возможным вызывать с помощью затравки. Образовавшийс  метил метил-2- Г(5-метил-3-)-2-метилаллш1- (4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -4-оксо-5 тиазолидинил|-фос- фат аммони  отфильтровывают и в течение 20 ч сушат в высоком вакууме при комнатной температуре. Температура плавлени  полученного продукта 195-197°С. Выход 8,3 г (85%).
Пример 11. Суспензию 1 г метил- З-метил-2- (5-метил-3-)-2- метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинили- ден)-гидразоно}-4-оксо-5-тиазолиди- нил -гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании порци ми смешивают с 5%-ным вод- ньпч раствором 2-окси-этиламина до значени  рН 7-8. Раствор делают .прозрачным посредством обработки 0,3 г активированного угл , фильтруют и при пониженном давлении упаривают приблизительно до 2 г. Полутвердый остаток раствор ют в 7 мл абсолютного этилового спирта и к раствору прибавл ют диэтиловый эфир до начала помутнени . Полученный в результате этого осадок раствор ют примерно в 20 мл метилового спирта, раствор смешивают с небольшим количеством активированного угл  и затем фильтруют.
0 после чего прозрачный фильтрат упа- ривают до объема приблизительно 5 мл. Метил -р-метил-2- (5-метил-З-)-
после чего прозрачный фильтрат упа- ривают до объема приблизительно 5 мл. Метил -р-метил-2- (5-метил-З-)-
2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди- нил|-фосфат 2-оксиэтиламмони  кристаллизуют посредством прибавлени  диэтилового эфира, после чего его отдел ют фильтрованием. Темпе186-187
ратура плавлени  продукта выход 1,15 г (92%),
Пример 12, Суспензию 1 г метил- 3-метил-2-Г5-метил-3-)2-ме- тилаллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил - гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании смешивают порци ми с 5%-ным водным раствором три-(-2-оксиэтил)-амина до рН 7-8. Получают прозрачный раствор, который примерно через 5 мин становитс  мутным. Полученный раствор при пониженном давлений упаривают до 3 г. Остаток разбавл ют прибавлением 20 мл абсолютного этилового спирта, раствор перемешивают с активированным углем и фильтруют. Прозрачный фильтрат упаривают при пониженном давлении приблизительно до 3 г, причем начинает кристаллизоватьс  метил- 3-метил-2- (5-метил- 3-)-2-мeтилaллил-(4-oкco-2-тиaзoли1384202 С,
10
лидинил -фосфата натри , 50 г кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу. Приготовленную массу проти10 рают через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение 30 минпротертый материал сушат при в сушилка с псевдоожиженньш слоем. Высушенный гранулированный
5 продукт продавлидают через сито с диаметром отверстий в свету 1 мм, смешивают с просе нной ранее смесью (через сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крах20 мала, стеарата магни , стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметилового крахмала, после чего производ т прессование слегка выпуклых таблеток, В аппарате дл  получени  драже.
динилиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазо-25 имеющем диаметр 45 см, отпресованные
лидинил -фосфат три-(2-оксиэтил)- аммони . К смеси прибавл ют 1U мл абсолютного этилового спирта и порци ми 10 мл диэтилового эфира, после чего соль отфильтровывают и сушат в течение 6 ч в высоком вакууме при температуре 40 С, Температура плавлени  продукта 145-14б С, Выход 1,35 г (93%),
Пример 13, Лакированные таблетки, содержащие 300 мг метил- (З-метил-2- (5-метил-З-)-2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- разоно -4-оксо-5-тиазолидинил 5-фос- фата натри , могут быть получены следующим способом.
Состав дл  10000 таблеток, г: Метил-(З-метил-2- {(5- метил-3-)-2-метилаллил- (4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4- оксо-5-тиазолидинил - фосфата натри  3000,0 Кукурузный крахмал 680,0 Коллоидальна  кремнева  кислота200,0
Стеарат магни 20,0
Стерианова  кислота 50,0 Натрийкарбоксиметиловый крахмал250,0
Водаg. S,
Смесь метил-|;3-метил-2-1(5-метил- 3-)-2-метилаллш1-(-4-оксо-2-тиазоли- динилроден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазо30
35
40
таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивани  покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г окси-пропилметилцел- люлозы (низкой в зкости) в 110 г метилового спирта и 1350 г хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувани  воздухом с температурой 60°С производ т сушку.
Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, например (2-окси-этиламмоний)-метил- 3- метил-2-(5-метил-3-)2-метилаЛлил- (4-оксо-2-тиазолидинш1иден)-гидра- зоно -4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат.
Пример 14. По 300-мг метил- З-метил -2 (5-метил-3-)- 2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- раз 4-оксо-5-тиазолидинил -фос- фата натри  смешивают с 60 мг рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.
Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены в таких же количествах метил- З-метил-2- |(5-метил-3-)-2-метилал- лил-(4-оксо-,2-ти аз олидинилиден)-гид- 55 разоно1-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфаты или 2-окси-этиламмоний.
Пример 15. По 5 мл 4%-ного стерильного водного раствора метил45
50
10
2
лидинил -фосфата натри , 50 г кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу. Приготовленную массу протирают через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение 30 минпротертый материал сушат при в сушилка с псевдоожиженньш слоем. Высушенный гранулированный
продукт продавлидают через сито с диаметром отверстий в свету 1 мм, смешивают с просе нной ранее смесью (через сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крахмала , стеарата магни , стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметилового крахмала, после чего производ т прессование слегка выпуклых таблеток, В аппарате дл  получени  драже.
0
5
0
таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивани  покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г окси-пропилметилцел- люлозы (низкой в зкости) в 110 г метилового спирта и 1350 г хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувани  воздухом с температурой 60°С производ т сушку.
Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, например (2-окси-этиламмоний)-метил- 3- метил-2-(5-метил-3-)2-метилаЛлил- (4-оксо-2-тиазолидинш1иден)-гидра- зоно -4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат.
Пример 14. По 300-мг метил- З-метил -2 (5-метил-3-)- 2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- раз 4-оксо-5-тиазолидинил -фос- фата натри  смешивают с 60 мг рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.
Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены в таких же количествах метил- З-метил-2- |(5-метил-3-)-2-метилал- лил-(4-оксо-,2-ти аз олидинилиден)-гид- 5 разоно1-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфаты или 2-окси-этиламмоний.
Пример 15. По 5 мл 4%-ного стерильного водного раствора метил5
0
З-метил-2-(5-метил-З-)-2-метил- аллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил - фосфата натри , что соответствует 200 мг биологически активного вещества , помещают в ампуль, после чего эти ампулы закрывают и испытывают.
Вмес го указанного биологически активного вещества также могут быть применены такие же количества метил {з-метил-2- К5-метил-3-)-2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил - фосфата или 2-окси-этиламмони .
Пример 16. . К раствору 4,4 г (0,01 моль) диметил- З-метил- 2- (5-метил-3-)-2-метш1аллил-4-ок- со-2-тиа золидинилиден) - гидразоно7- 4- ОКСо-5 тиазолидинил|-фосфата и 5 мл тиофенола в 20 мл тетрагидро- фурана при лед ном охлаждении и перемешивании прибавл ют по капл м 11 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С, затем в течение 1 ч - при температуре 50°С. Пo25 действи , достаточной химической ста бильности и хорошей водорастворимоети , допускающей парентеральное введение в организм.
Соединени  структурной формулы
еле этого к смеси прибавл ют 100 мл
диэтилового эфира, в результате чего
происходит выделение в осадок т жело- Q могут находитьс  в форме смеси изого . маслообразного продукта. Эфирный меров, например в форме смеси рацераствор отдел ют декантацией, остав- матов (смесь диастереоизомеров) или
3-мeтил-4-oкco-5-тиaзoлидинилj-мe- тилфосфат натри . Продукт идентичный с соединением из примера 5, выход 2,8 г (67%).
Известные 1,2-бис-тиазолидинили- денгидразины обладают антиканцерогенным действием. В отличие от соединений по предлагаемому изобретению
0 известные соединени  содержат при атоме 5 углерода (по соседству с атомом серы кольца) одного из обоих тиазолидиновых колец свободную гид- роксильную группу. Известные соедис нени  за счет содержащейс  в молекуле чувствительной гемимеркаптальной I структуры  вл ютс  химически неустой- :чивыми и поэтому обладают лишь незначительной водорастворимостью,
0 так что парентеральное введение исключаетс .
Предлагаемым изобретением разработан способ получени  новых соединений повьшенного противоопухолевого
5 действи , достаточной химической стабильности и хорошей водорастворимое ти, допускающей парентеральное введение в организм.
Соединени  структурной формулы
шеес  маслообразное вещество раствор етс  в 40 мл изопропилового спирта после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с 10 мл - 1 М раствора метилата натри . При этом вьщел етс  в осадок метил- 3- . метш1-2- (5-метил-З-)-2-метилаллш1- (4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразо- но}-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат натри . Продукт идентичный с соединением из примера 2, выход 3,5 г (78%) Пример 17.К раствору 4,1 г (0,01 моль) 2- (3-аллил-4-оксо-2- тиазолидинилиден)-гидразоно3-3-ме- тил-4-оксо-5-тиазолидинил -диметш1- фосфата и 5 мл тиофенола в 20 мл диоксана при лед ном охлаждении и перемешивании прибавл ют по капл м 11 мл триэтиламина. Реакционную : смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре , а затем в течение 1 ч нагревают медленно до 80 С. После этого при температуре 30-35 С: прибавл ют по капл м 10 мл 1 М раст- вора метилата натри . При этом вьзде- л етс  в осадок (3-аллил-4- оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоноТ
5
0
5
5
0
рацематов, или в форме чистых изомеров , например чистых рацематов или оптических . антиподов.
Новые соединени  общей структурной формулы и соли этих соединений обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности способностью тормозить развитие опухолей. Этот факт может быть обнаружен в опытах на животньгх, например по воз действию по. карциному Эрлиха у мьш1ей транс - плантат: Ixio клеток (Ascites) внутрибрюшинно на самках мьшгей NMRI, при внутрибрюшинном или подкожном введении или через рот доз 10-250 мг/кгу по воздействию на карциносаркому 256 Валькера крыс О трансплантат: 0,5 мл суспензии опухоли в растворе Ханкса подкожно или внутримьшгечно в случае самцов крыс (Wistar), по воздействию на трансплантирующуюс  лденокарциному грудной железы крыс, вызванную 7,1 2-диметилбенз(о()антраценом посредством введени  перораль- ным путем 15 мг ДМБА в 1 мл кунжутного масла в самок крыс (Sprague Dawley) возрастом 50 сут, причем раз
росша с  опухоль может быть обнаружена спуст  6-8 н едель.
Так, например, в случае карцином Эрлиха после четырехкратного введени  (через 4ч, затем через 1,2 и 3 сут после трансплантации 10 животных на дозу; через 10 сут после трансплантации определ ли количество серозной жидкости в миллиметрах и в случае карциносаркомы 256 Валь- кера после четырехкратного введени  через рот или внутрибрбшинного введени  (на 1-4 сут. после трансплантации от 8 до 10 животных на дозу; через 10 сут после трансплантации определ ли вес опухоли в граммах) обнаружено торможение развити  опухолей , которое показано в сравнении с контрольными необработанными животными в табл. I и 2.
В сравнении с сильной противоопухолевой активностью токсичность и побочные вли ни  соответствующих предлагаемому изобретению соединени незначительны или  вл ютс  умеренными (однократные максимальные допустимые дозы: при внутрибрюшинном введении между 500 и 1250 мг/кг, а при введении через рот - болев . 2500 мг/кг), вследствие чего эти соединени  могут находить применени в чистом виде или в форме фармацевтических препаратов дп  лечени  неопластических заболеваний у теплокровных посредством внутреннего, в частности, орального или же парентерального введени  терапевтических активных доз, причем особенно они могут быть применены дл  лечени  карциномь грудной железы.
Предлагаемые соединени  химически устойчивы и обладают хорошей во- дорастворимостью, так что их можно вводить в организм как знтеральным, так и парентеральным путем. Их противоопухолевое действие, превосход щее таковое в известных соединени х
0
5
0
где R,
0
5
например в случае карциномы грудной железы у крыс, вызванной введением ДМБА, вы вл етс  при сравнении (пр мом ) натрийметил-(3-метил-2-Г(5-ме- тил-3)-2-метилаш1Ил-(4-оксо-2-тиа- золидинилиден)-гидразоноJ-4-OKCO- 5-тиазолидинил -фосфата (А-соединение примера 2) с известными 5-оксо-З- метил2-Г(5-метил-3-)-2-метилаллш1- (4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразо- но -4тиазолидиноном (В) и показана
в табл. 3.
(

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  замещенньк тиазо- ЛИДИНШ1ОВЫХ зфиров фосфорной кислоты общей формулы
    RI СНч I I ч
    N-C-0
    «r Y - - V«o4 o н да,
    аллил или 2-метилаллил; R - водород или метил; Z - натрий, калий,. аммоний,
    оксизтиламмоний, три(2-окси- этил) аммоний или метил- трет-бутиламмоний, отличающийс  тем, что соединение формулы
    Rj..c-N-N c. /Q
    СНэ
    П S
    н
    Y,
    где R,
    где R 1
    и R -имеют указанные значени ; и Y.-метокси,
    где R,
    подвергают взаимодействию с тиофено- лом в присутствии третичного амина или с трет-бутиламином в среде органического растворител  при темпера- туре 080°С с последующим вьщелением целевого продукта или переводом его в другую соль.
    15
    Примечание
    г. р. - внутрибрюшинно, р. о. через рот.
    Таблица 2
    S.C. - кодкожно; - р.о. - через рот; средний размер всех опухолей у всех подопытных животных.
    1384202
    16 Таблица 1
    1 7
    138А202
    - 5 доз в неделю в течение 6 недель; - через 1 неделю по окончании обработки.
    18 Таблица 3
SU833657403A 1982-01-22 1983-10-14 Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты SU1384202A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH40682 1982-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1384202A3 true SU1384202A3 (ru) 1988-03-23

Family

ID=4186307

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823511357A SU1181545A3 (ru) 1982-01-22 1982-11-12 Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей
SU833657403A SU1384202A3 (ru) 1982-01-22 1983-10-14 Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты
SU843740154A SU1318168A3 (ru) 1982-01-22 1984-05-14 Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823511357A SU1181545A3 (ru) 1982-01-22 1982-11-12 Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843740154A SU1318168A3 (ru) 1982-01-22 1984-05-14 Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4489069A (ru)
EP (1) EP0085275B1 (ru)
JP (1) JPS58135871A (ru)
KR (1) KR880001716B1 (ru)
AT (1) ATE18044T1 (ru)
AU (1) AU555533B2 (ru)
CS (1) CS241514B2 (ru)
DD (1) DD203909A5 (ru)
DE (1) DE3269209D1 (ru)
DK (1) DK451282A (ru)
ES (3) ES8506706A1 (ru)
FI (1) FI823458A0 (ru)
GB (1) GB2122604B (ru)
GR (1) GR77024B (ru)
HU (1) HU188214B (ru)
IL (1) IL67023A (ru)
NO (1) NO823445L (ru)
NZ (1) NZ202179A (ru)
PH (1) PH20238A (ru)
PL (2) PL138373B1 (ru)
PT (1) PT75704B (ru)
RO (2) RO87991A (ru)
SU (3) SU1181545A3 (ru)
ZA (1) ZA827444B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582841A (en) * 1983-07-19 1986-04-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids
EP0224515A1 (de) * 1985-06-10 1987-06-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte thiazolidinylether
ZA868951B (en) * 1985-12-07 1987-08-26 Shionogi & Company Limited Organophosphorus compounds having pesticidal activity
US5177091A (en) * 1990-12-06 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Use of carbazones as novel active ingredients in medicaments
AU658175B2 (en) * 1991-04-12 1995-04-06 Novartis Ag Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients
AU665073B2 (en) * 1992-06-03 1995-12-14 Ciba-Geigy Ag Novel thiosemicarbazone derivatives
HUT75128A (en) 1994-03-30 1997-04-28 Ciba Geigy Ag Screening method using the rzr receptor family

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699116A (en) * 1965-10-29 1972-10-17 Ciba Geigy Corp 2,2'-azines of 2,4-thiazolidinediones
AR204619A1 (es) * 1973-02-13 1976-02-20 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona
DE2632746A1 (de) * 1975-08-06 1977-02-24 Ciba Geigy Ag Methylen- oder substituierte methyl-thiazaheterocyclyl-azine
DE3002733A1 (de) * 1979-01-29 1980-08-07 Ciba Geigy Ag 4-alkylthiazolylphosphorsaeurederivate mit pestizider wirkung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Бельгии № 810894, кл. С 07 D, опублик. 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
DD203909A5 (de) 1983-11-09
PL138373B1 (en) 1986-09-30
ES529335A0 (es) 1986-03-16
AU8938982A (en) 1983-07-28
PT75704B (en) 1985-12-03
ZA827444B (en) 1983-08-31
EP0085275B1 (de) 1986-02-19
SU1181545A3 (ru) 1985-09-23
US4489069A (en) 1984-12-18
GB2122604A (en) 1984-01-18
IL67023A0 (en) 1983-02-23
ES516888A0 (es) 1985-07-16
AU555533B2 (en) 1986-10-02
GB2122604B (en) 1986-01-08
PL137949B1 (en) 1986-08-30
ATE18044T1 (de) 1986-03-15
ES8605512A1 (es) 1986-03-16
IL67023A (en) 1986-07-31
ES8603439A1 (es) 1985-12-16
RO85276B (ro) 1984-10-30
JPS58135871A (ja) 1983-08-12
NO823445L (no) 1983-07-25
RO87991A (ro) 1985-11-30
ES535201A0 (es) 1985-12-16
RO87991B (ro) 1985-10-31
HU188214B (en) 1986-03-28
CS742082A2 (en) 1985-08-15
SU1318168A3 (ru) 1987-06-15
PL244185A1 (en) 1984-05-21
EP0085275A1 (de) 1983-08-10
ES8506706A1 (es) 1985-07-16
PT75704A (en) 1982-11-01
NZ202179A (en) 1986-04-11
KR880001716B1 (ko) 1988-09-08
GR77024B (ru) 1984-09-04
PH20238A (en) 1986-10-10
FI823458A0 (fi) 1982-10-11
RO85276A (ro) 1984-09-29
DE3269209D1 (en) 1986-03-27
CS241514B2 (en) 1986-03-13
DK451282A (da) 1983-07-23
PL238799A1 (en) 1984-02-27
KR840001998A (ko) 1984-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3074992A (en) Novel cyclic phosphoric acid ester amides, and the production thereof
SU1333240A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты
EP0092190B1 (en) Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
US3867396A (en) Triazolyl phosphorus compounds
SU1384202A3 (ru) Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты
JP3009196B2 (ja) 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法
US5637703A (en) Derivatives of genistein
SU908247A3 (ru) Способ получени производных нитрозомочевины
RU2303041C2 (ru) Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений
CA1234834A (en) Phospholipids
FR2623504A1 (fr) Nouveaux derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0257555B2 (ru)
FR2467856A1 (fr) (2r-cis)-(3-methyloxyranyl)-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propane-diol), procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques qui le contiennent
US2592418A (en) Diuretic mercury compounds
EP0146838B1 (en) (alkylsulfonyl)methanesulfonates as anticancer agents
GB2138002A (en) Novel Bis(2,2-Dimethyl-1-Aziridinyl)phosphinic Amides for use in the Treatment of Tumours
CA1070616A (en) Anti-tumor composition
EP0071892B1 (en) Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
IL32639A (en) Heterocyclic esters of thio- or diethio-phosphoric acid, their preparation and use as pesticides
JPH05213980A (ja) 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法
HU202245B (en) Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US4237270A (en) Derivatives of carboxyalkyl imino- and thioxo-barbituric acids
KR850000210B1 (ko) 옥사졸린의 제조방법
US3288831A (en) Isothiocyanato alkyl cyclohexane derivatives
FR2489825A1 (fr) 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent