Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych tiazolidynylowych es¬ trów kwasów nieorganicznych oraz ich soli, wyka¬ zujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa objete ogólnym wzorem 1, w którym jeden z symboli Ri i R2 oznacza nienasycony w poloze- niach-2, 3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, a drugi z tych symboli oznacza nienasycony w polozeniach-2, 3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 ato¬ mach wegla lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a A oznacza rodnik o wzorze la lub Ib, przy czym Zi lub Z2 i Z3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez sole tych nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Zr lub Z3 i ewentu¬ alnie tez Z* oznaczaja atomy wodoru, z zasadami, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole z za¬ sadami.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 nienasycony rodnik alkilowy Ri i/lub R2 zawiera w polozeniach- -2,3 wiazanie podwójne lub potrójne i stanowi np. rodnik allilowy, 1- lub 2-metyloallilowy lub 2-pro- pynylowy. Nizszy rodnik alkilowy Ri lub R2 oraz jako Zi lub jako Z2 i Z3 wystepujacy nizszy rodnik alkilowy zawiera co najmniej 7 atomów wegla, ko¬ rzystnie co< najwyzej 4 atomy wegla i stanowi np. rodnik pentylowy, izopentylowy, neopentylowy, heksylowy lub heptylowy, korzystnie rodnik propy- 10 15 20 25 so 2 Iowy, izopropylowy, butylowy lub izobutylowy, przede wszystkim rodnik etylowy, a zwlaszcza rod¬ nik metylowy.Solami zasad ze zdolnymi do tworzenia soli zwiazkami o ogólnym wzorze 1 sa np. sole metali, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodu lub potasu, albo sole metali ziem alkalicznych, np. sole magnezu lub wapnia, nadto sole amonowe i sole z pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzecio¬ rzedowymi, jedno- lub wielokwasowymi zasadami organicznymi, np. z etyloamina, 2-ahiinoetanolem, dwuetyloamjna, iminodwuetanolem, trójetyloamina, 2-(dwuetyloamino)-etanolem, nitrylotrójetanolem lub pirydyna, albo z etanodwuamina-1,2. Korzyst¬ nymi sa odpowiednie farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole nietoksyczne.Zwiazkami o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik o wzorze lty moga zgodnie z okres¬ leniem symboli Z2 i Z3 byc zarówno obojetne estry kwasu fosforowego, jak i kwasne, to znaczy jedno- zasadowe (z nizszymi rodnikami alkilowymi Z2 i atomem wodoru Z3) lub dwuzasadowe a atomami wodoru Z2 i Z3) estry kwasu fosforowego.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci mieszanin izomerów, np. mieszanin racematów (mieszanina diastereoizomerów) lub racematów, albo w postaci czystych izomerów, np. czystych ra¬ cematów lub enancjomerów.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i sole takich zwiazków wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo- 137 949137 949 giczne, zwlaszcza zas dziaalnie hamujace nowotwo¬ ry. Mozna to wykazac w próbach na zwierzetach, np. w przypadku doustnego lub pozajelitowego, ta¬ kiego jak sróddotrzewnowe lub podskórne, apliko¬ wania dawek 10—250 mg/kg w raku Ehrlicha u myszy [przeszczep: IX106 komórek (wodobrzusze) wewnatrzotrzewnowo na zenskich osobnikach myszy NMBI] w miesakoraku 256 Walker'a u szczu¬ rów [przeszczep: 0,5 ml zawiesiny trwalych guzów w roztworze Hanks'a podskórnie lub domiesniowo na meskich osobnikach szczurów (Wistar)], w prze- szczepialnym gruczolakoraku sutka R 3230 AC u szczurów [przeszczep: 0,5 ml zawiesiny trwalych guzów w roztworze Hanks'a podskórnie lub do¬ miesniowo na zenskich osobnikach szczurów (Fischer)], a zwlaszcza w przez 7, 12-dwumetylo- benz[a]antracen (IMBA) wyindukowanym raku sut¬ ka u szczurów [wyindukowany przez doustne apli¬ kowanie 15 mg SMBA w 1 ml oleju sezamowego na zenskich osobnikach szczura (Sprague Dowley) w wieku 50 dni, przy czym liczne guzy mozna stwierdzic po uplywie 6—8 tygodni].Tabel guza i ponownego tworzenia guzów (podane liczby ukazuja srednia wielkosc wszystkich guzów u wszystkich zwierzat doswiadczalnych.Tabela 2 1 Zwiazek ! z przy¬ kladu I V VI Pawka (mg/kg) 30X10 s.c. 30X25 p.o. 25X25 i.p. 25X100 p.o. 25X100 p.o.Srednia wiel¬ kosc guza (leczone/nie- leczone) zwie¬ rze doswiad¬ czalne (a) 1,13/24,73 2,50/20,63 6,31/15,97 0,96/19,03 2,13/21,55 Reduk¬ cja guza w % 1 95 83 61 95 90 Legenda tabeli: (Rodzaj aplikowania: s.c. 20 i.p. — podskórnie, p.o. — do¬ ustnie, — sródotrzewnowo, a 1 Zwiazek z przykla¬ du I V VI Rak (wodobrzusze) Ehrlich'a Dawka (mg/kg) 4X50 i.p. 4X50 i.p. 4X100 i.p Zahamowanie wzrostu guza w % 94 42 70 Miesakorak 256 Walker'a Dawka (mg/kg) 4X50 i.p. 4X250 p.o. 4X50 p.o. 4X100 i.p.Zahamowanie wzrostu guza w % 84 53 72 53 Gruczolakorak sutka R 3230 AC Dawka (mg/kg) 10X50 i.p. 10X250 p.o.— — Zahamowanie wzrostu guza w % 62 43 — — Legenda tablicy: (Rodzaj aplikowania: i.p. — sródotrzewnowo, a p.o.I tak np. mozna w przypadku raka Ehrlich'a po czteokrotnym sródotrzewnowym aplikowaniu (po uplywie 4 godzin, nastepnie w 1, 2, i 3 dniu po przeszczepieniu, grupa 10 zwierzat na kazda dawke, w 10 dniu po przeszczepieniu okresla sie ilosc wodobrzusza w ml), w przypadku mie- sakoraka 256 Walder'a po czterokrotnym doustnym lub sródotrzewnowym aplikowaniu (1, 2, 3 i 4 dzien po przeszczepieniu grupa 8—10 zwierzat na kazda dawke, po uplywie 10 dni od przeszcze¬ pienia okresla sie ciezar guza w g), i w przypadku gruczolakoraka sutka R 3230 AC po dziesiecio¬ krotnym doustnym lub sródotrzewnowym apliko¬ waniu (5 razy tygodniowo w ciagu 2 tygodni, roz¬ puszczajac po uplywie 4 godzin od przeszczepienia: grupa 10—15 zwierzat na kazda dawke: po uplywie 20 dni od przeszczepienia okresla sie ciezar guza w g mozna stwierdzic przedstawione w podanej nizej tabeli 1 zahamowanie wzrostu guza w porów¬ naniu z nieleczonymi zwierzetami sprawdzianowy¬ mi.W przypadku wyindukowanego przez IMBA raka sutka mozna po pieciotygodniowym (25 dawek jed¬ nostkowych) lub po szesciotygodniowym (30 dawek jednostkowych) leczeniu stwierdzic przedstawione w podanej nizej tabeli 2 zahamowanie wzrostu — doustnie). 40 (a) podane liczby ukazuja srednia wielkosc wszyst¬ kich guzów u wszystkich zwierzat doswiadczal¬ nych).W porównaniu z silnym dzialaniem przeciwguzo- wym toksycznosc i dzialanie uboczne zwiazków wy- ^j tworzonych sposobem wedlug wynalazku sa nikle lub slabe (jednorazowa, maksymalnie tolerowana dawka: sródotrzewnowo 500—1250 mg/kg, a doust¬ nie wieksza niz 2500 mg/kg, totez same zwiazki lub zwlaszcza w postaci preparatów farmaceutycznych 50 moga znalezc zastosowanie do leczenia nowotworo¬ wych chorób u stalocieplnych droga dojelitowego, zwlaszcza doustnego, lub pozajelitowego aplikowa¬ nia dawek skutecznych terapeutycznie, zwlaszcza zas do leczenia raka sutka. §l Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli Ri i R2 oznacza rodnik allilowy lub 2-metyloallilowy, zas drugi z tych symboli oz¬ nacza równiez jeden z tych rodników lub rodnik H metylowy, a R3 i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, ale A zwlaszcza oznacza rod¬ nik o wzorze la, przy czym Zi stanowi atom wo¬ doru, albo A korzystnie oznacza rodnik o wzo¬ rze Ib, przy czym Z2 stanowi rodnik alkilowy, -, przede wszystkim rodnik metylowy, a Zi stanowi137 949 nizszy rodnik alkilowy, przede wszystkim rodnik metylowy, lub atom wodoru oraz wytwarza sie sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole tych nowycli zwiazków, w których Zi lub Z2 oznaczaja atomy wodoru, z zasadami, np. odpowiednie sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe.Przede wszystkim sposobem wredlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik allilowy lub 2-metyloallilowy, a R2 oznacza równiez jeden z tych rodników lub ko¬ rzystnie rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru lub zwlaszcza rodnik metylowy, zas A ma znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru 1, ale przede wszystkim na poprzednio podane znaczenia ko¬ rzystnie, przy czym w rodniku o wzorze Ib symbol Z2 oznacza zw-aszcza rodnik metylowy, a Z3 ozna¬ cza zwlaszcza rodnik metylowy lub atom wodoru oraz wytwarza sie sole zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole tych nowych zwiazków, w któ¬ rych Zi lab 2* i ewentualnie Z2 oznaczaja atomy wodoru.Korzystnie wytwarza sie sposobem wedlug wyna¬ lazku'zwiazki i sole, zwlaszcza sole farmakologicz¬ nie dopuszczalne, takie jak sole metali ziem alka¬ licznych, odpowiednich zwiazków solotwórczych, zas szczególnie korzystnie wytwarza sie wodoro¬ siarczan 3-metylo-2[[5-metylo-3-(2-metyloallilo)-4- -keto-2-tiazlidynylideno]-hydrazon]-4-keto -5 - azoli- cynylowy a przede Wszystkim jego sole, zwlaszcza sole farmakologicznie dopuszczalne, np. odpowied¬ nie sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa o temperaturze topnienia 195°C (z rozkladem) oraz wytwarza sie fosforan dwumetylowo[3-metylo-2- -[[5-metyló-3-(2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynyli- deno]-hydrazyno]-4-keto-5-tiazolidynylowy] o tem¬ peraturze topnienia 99—103°C.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie sposobem, który wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nale¬ zacym do zbioru, obejmujacego trójtlenek siarki, kompleksy trójtlenku siarki lub substancje o wzo¬ rach 3 lub 4, w których Xi i X2 oznaczaja atom chlorowca, a "Zi, Z2 i Z3 maja wyzej podane zna¬ czenie, * zwiazkiem wprowadzajacym rodnik o wzo¬ rze la lub Ib, i otrzymana w postepowaniu sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolny kwas lub w inna sól, i/lub otrzymany w postepowaniu zwiazek o wzorze' 1, w którym Zi lub Z3 i ewentualnie Z2 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól tego zwiazku, i/lub otrzymana w 'pompowaniu ttiie&zanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na izomery.Zwiazkami wprowadzajacymi rodnik o wzorze la lub Ib sa np. trójtlenek siarki, który mozna rów¬ niez stosowac w postaci kompleksów, takich jak kompleks pirydynowy, albo zwiazki o ogólnych wzorach 3 lub 4, w których Xi lub X2 oznaczaja atomy chlorowca, takiego jak brom, a przede wszystkim chlor. Jako substraty o wzorze 3 wcho¬ dza w rachube np. kwas chlorosulfonowy i jego nizsze estry alkilowe, a jako substraty o wzorze 4 wchodza w rachube np. chlorki nizszych fosfora¬ nów thvualkilowych. 10 20 35 40 45 50 55 eo Korzystnie prowadzi sie reakcje za pomoca trój¬ tlenku siarki w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika lub'mieszaniny rozpuszczalnikowej, reakcje za pomoca kompleksu trójtlenku siarki z pirydyna, np. w srodowisku chlorku metylenu lub dwumety- loformamidu lub ich mieszaniny z pirydyna i re¬ akcje za pomoca trójtlenku siarki w srodowisku np. dwumetyloformamidu. W reakcji utrzymuje sie temperature okolo 0—100°C, korzystnie temperature pokojowa lub nieco podwyzszona. W przypadku stosowania kompleksu trójtlenku siarki z pirydyna otrzymuje sie jako bezposredni produkt reakcji pi- rydyniowa sól zwiazków o wzorze 1, Lkl?óra mozna przeksztalcic w odpowiedni kwas llub korzystnie bezposrednio w inna sól, taka jak sól metalu alka¬ licznego. W przypadku stosowania trójtlenku siarki powstaja wolne kwasy, które ewentualnie bezpo¬ srednio, czyli bez poprzedzajacej obróbki, mozna przeksztalcic w sole, np. sole metali alkalicznych.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorach 3 lub 4 prowadzi sie korzystnie w sro¬ dowisku obojetnego, zwlaszcza aprotonowego roz¬ puszczalnika organicznego, takiego jak chlorek me¬ tylenu, acetonitryl, dwumetyloformamid lub sulfo- tlenek dwumetylowy, a korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak zasada orga¬ niczna, np. nizsza trójalkiloamina, jak etylodwuizO- propyloamina lub trójetyloamina, nadto np. piry¬ dyna lub imidazol, albo nizszy alkoholan metalu alkalicznego, taki jak metanolan lub etanolan so¬ dowy, albo zasada nieorganiczna, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy orrz zasadowy jonit. W re¬ akcji utrzymuje sie temperature okolo 0—lOO^C, korzystnie temperature pokojowa lub temperature nieco podwyzszona i reakcje te w razie potrzeby mozna prowadzic w naczyniu zamknietym w atmo¬ sferze gazu obojetnego, takiej jak atmosfera azotu.Substraty o wzorze 2 znane sa np. z ogloszenio¬ wego opisu Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr 2 405 395 lub moga byc wytwarzane analogicznie do tamze opisanych zwiazków.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku sole zwiazków solotwórczych o wzorze 1 mozna w sobie znany sposób, np. traktujac kwasowym odczynni¬ kiem, takim jak kwas, przeprowadzac w wolne zwiazki, lub przeksztalcajac w sól przeprowadzac w inne sole.Sole nadajacych sie do tworzenia soli zwiazków o wzorze 1, zwlaszcza sole dopuszczalne farmakolo¬ gicznie, takie jak omówiono wyzej, mozna wytwa¬ rzac w sobie znany sposób, rip. dzialajac odpo¬ wiednia zasada, taka jak wodorotlenek metalu al¬ kalicznego, amoniakiem lub amina solotwórcza.Mieszaniny izomerów mozna w sobie znany spo¬ sób rozdzielac na czyste izomery, mieszaniny race- matów i inne za pomoca rozdzielania fizycznego, np. frakcjonowanej krystalizacji lub destylacji, lub chromatografii, m. in. wysokocisnieniowej chroma¬ tografii cieczowej oraz na racematy m. in. tworzac sole z optycznie czynnymi kwasami i rozdzielajac otrzymana mieszanine soli, np. droga krystalizacji frakcjonowanej.Dalszymi postaciami wykonania sposobu wedlug wynalazku sa takie postepowania, w których sub- strat tworzy sie w warunkach reakcji, lub w któ-137 949 8 rych skladniki reakcji ewentualnie wystepuja w postaci swych soli.Celowo do przeprowadzenia reakcji sposobu wedlug wynalazku stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania specjalnie omówionego we wstepie opisu zbioru produktów koncowych, a zwlaszcza do otrzymania odrebnie omówionych i wyróznionych produktów koncowych.Przyklad I. Do roztworu 32,8 g (0,1 mola) 5-hydroksy-3-metylo-2-[[5-metylo-3-(2-metyloallilo)- -4-keto-2-tiazolidynylideno]-hydrazono - tiazolidyno- nu-4 w 700 ml chlorku metylenu i 200 ml bezwod¬ nej pirydyny dodaje sie 56 g (0,35 ml) kompleksu trójtlenku siarki z pirydyna i miesza calosc w cia¬ gu 20 godzin w temperaturze 20—25°C. Nastepnie dodaje sie 700 ml wody do calosci, miesza ja na¬ dal w ciagu 20 minut i oddziela obie warstwy. Roz¬ twór chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próznia wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Do pozosta¬ losci dodaje sie 500 ml eteru dwuetylowego, a wy¬ tracony, zólto zabarwiony produkt reakcji odsacza sie na nuczy i przemywa go trzykrotnie acetonem, a pózniej eterem etylowym. Otrzymany siarczan pirydyniowo^[3-metylo-2- [ [5-metylo-3-(2-metyloalli- . lo)-4-keto-5-tiazolidynylideno-]-hydrazyno]-4 - keto- -5-tiazolidynyIowyJwykazuje temperature topnienia 187°C.W celu przeprowadzenia w sól sodowa rozpuszcza sie 48,7 g (0,10 mola) powyzszej soli pirydyniowej w 1100 ml chlorku metylenu i 100 ml metanolu, a energicznie mieszajac wkrapla sie roztwór meta- nolanu sodowego, sporzadzonego z 2,3 g (0,10 mola) sodu i 50 ml metanolu, przy czym straca sie zadana sól. Po dodaniu 300 ml eteru mieszanine odsacza sie na nuczy i przemywa dwukrotnie chlorkiem mety¬ lenu, jednokrotnie ukladem eter etylowy-metanol 4:1 oraz plucze nastepnie eterem etylowym. Po su¬ szeniu w wysokiej prózni w temperaturze 60°C otrzymuje sie siarczan sodowo-[3-metylo-2-[[5-me- tylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto - 5 - tiazolidynylideno]- -hydrazono]-4-keto-5-tiazolidynylowy] o temperatu¬ rze topnienia 195°C (z rozkladem).Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac jako substraty 31,4 g (0,10 mola) 5-hydroksy-2-[(3-metylo-4-keto-2-tiazolidyny- lideno)-hydrazono]-3-(2 - metyloallilo)- tiazolidynonu i 56 g (0,35 mola) kompleksu trójtlenku siarki z pi¬ rydyna otrzymuje sie siarczan pirydyniowo-[2-[(3- -metylo-4-keto-2 - tiazolidynylideno) - hydrazono]-3- -(metyloallilo)-4-keto-5-4iazolidynylowy] o tempe¬ raturze topnienia 161—168°. Równiez postepujac analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie od¬ powiednia sól sodowa o temperaturze topnienia 216° (z rozkladem) z 47,4 g (0,10 mola) soli pirydy¬ niowej w 800 ml chlorku metylenu i roztworu me- tanolanu sodowego, sporzadzonego z 2,3 g (0,10 mola) sodu i 200 ml metanolu.Przyklad III. D roztworu 31,4 g (0,1 mola) 5-hydroksy-2-[3-metylo-4-keto-2- tiazolidynylideno)- -hydrazono]-3-(2-metyloallilo)-tiazolidynonu-4 w 500 ml chlorku metylenu i 100 ml pirydyny dodaje sie zawiesine, która uprzednio zostala otrzymana z roztworu 23,3 g (0,34 mola) kwasu chlorosulfono- wego w 40Q ml chlorku metylenu przez wkrapla- nie 180 ml pirydyny w temperaturze reakcji od —10° do 0° i w atmosferze azotu. Otrzymana mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 20—25°, po czym do calosci dodaje 5 sie 700 ml wody, miesza nadal w ciagu 20 minut i oddziela sie obie warstwy. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezowym, po czym odparowuje pod próznia wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej, otrzymujac i0 siarczan pirydyniowo-[2-[(3-metylo-4-keto-2-tiazo- lidynylideno)-hydrazono]-3-(2-metyloallilo)- 4 - keto- -5-tiazolidynylowy] o temperaturze topnienia 190— —191°.W celu przeprowadzenia w sól sodowa rozpuszcza lf sie 47,3 g (0,10 mola) powyzszej soli pirydyniowej w 600 ml chlorku metylenu i 400 ml dwumetylofor- mamidu, a energicznie mieszajac wkrapla sie do calosci 75 ml 2,95°/o roztworu metanolu sodowego w metanolu. Zadajac za pomoca 1500 ml eteru ety- 20 lowego straca sie sól sodowa, odsacza sie ja na nuczy i przemywa jednokrotnie mieszanina 4:1 eteru etylowego i metanolu oraz plucze eterem etylowym. Po suszeniu w wysokiej prózni otrzy¬ muje sie siarczan sodowo-2-[(3-metylo-4-keto-2-tia- 25 zolidynylideno)-hydrazono]-3-(2-metyloallilo)-4 - ke- to-5-tiazolidynylowy] o temperaturze 216° ( z roz¬ kladem).Przyklad IV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie III otrzymuje sie siarczan sodowo-[3-allilo-2(3- 30 -metylo-4-keto-2-tiazolidynylideno)-hydrazono]4-ke- to-5-tiazolidynylowy] o temperaturze topnienia 217° (z rozkladem), stosujac jako substraty 60,1 g (0,20 mola) 3-allilo-5-hydroksy-2-[(3-metylo-4-keto-2-tia- zolidynylideno)-hydrazono]-tiazolidynonu-4 46,6 ml 35 (0,70 mola) kwasu chlorosulfonowego i 250 ml pi¬ rydyny w 700 ml chlorku metylenu, zas w celu przeprowadzenia w sól sodowa stosujac 100 ml 3,4% roztworu metanolanu sodowego w metanolu.Przyklad V. Analogicznie jak w przykla- 40 dzie III otrzymuje sie siarczan sodowo-[3-allilo-2- -[(3-allilo-5-metylo-4-keto-2-tiazolidynylideno)-hyd- razono]-4-keto-5-tiazolidynylowy] o temperaturze topnienia 190° (z rozkladem), stosujac jako substra¬ ty 68 g (0,20 mola) 3-allilo-2-[(3-allilo-5-metylo-4- 45 -keto-2-tiazolidynylideno)- hydrazono]-5 - hydroksy- tiazolidynonu-4, 81,6 g (0,7 mola) kwasu chlorosul¬ fonowego i 300 ml pirydyny w 400 ml chlorku me¬ tylenu, zas w celu przeprowadzenia w sól sodowa stosujac 50 ml 7,6% roztworu metanolanu sodowe- 50 go w metanolu.Przyklad VI. Do roztworu 33 g (0,10 mola) 5-hydroksy-3-metylo-2-[[5-metylo-3-(2-metyloallilo)- -4-keto-2-tiazolidynylideno]-hydrazono]-tiazolidyno- nu-4 i 43 ml etylodwuizopropyloaminy w 250 ml 55 chlorku metylenu mieszajac wkrapla sie 21 ml (0,2 mola) chlorku fosforanu dwumetylowego. Re¬ akcja ta poczatkowo jest slabo egzotermiczna i za pomoca chlodzenia utrzymuje sie temperature re¬ akcji 25°. Po zakonczonym dodawaniu mieszanine 60 reakcyjna miesza sie nadal w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym najpierw wy¬ trzasa sie ze 100 ml chlodzonego w lodzie 2n kwa¬ su solnego, a nastepnie z dwiema porcjami po 100 ml wody. Roztwór w chlorku metylenu suszy e$ sie nad siarczanem magnezowym 1 odparowuje poci137 949 10 próznia wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Jako pozostalosc otrzymuje sie fosforan dwumetylowo-[3-metylo-2-[[5-metylo-3-(2- -metyloallilo)-4-keto-2 - tiazolidynylideno)- hydrazo- no]-4-keto-5-tiazolidynylowy] o temperaturze top¬ nienia 99—103° po jednokrotnym przekrystalizowa- niu z eteru etylowego.Przyklad VII. Do zawiesiny 30 g (0,10 mola) 2-R3-aiiilo-4-keto-2 - tiazolidynylideno) - hydrazono]- -5-hydroksy-3-metylotiazolidynonu-4 i 21,7 g (0,15 mola) chlorku formoranu dwumetylowego w 250 ml chlorku metylenu mieszajac w temperaturze 5—10° wkrapla sie 16,7 ml (0,12 mola) trójetyloaminy. Re¬ akcja ta jest slabo egzotermiczna i zdyspergowane substancje, z wyjatkiem powstalego chlorowodorku trójetyloaminy, rozpuszczaja sie. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nas¬ tepnie calosc wytrzasa sie najpierw z 200 ml ochlodzonej w lodzie wody, a pózniej ze 100 ml ochlodzonego w lodzie, nasyconego roztworu wodo¬ roweglanu sodowego. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem az do rozpoczynajacej sie krystalizacji. Pozostalosc zadaje sie za , pomoca 100 ml eteru etylowego i odsacza na nuczy fos-. foran [2- [(3-allilo-4-keto-2-tiazolidynylideno)-hydra- zono]-3-meytlo-4-keto -5-tiazolidynylowo]-dwumety- wy o temperaturze topnienia 147—148°.Substrat mozna wytwarzac w sposób nizej omó¬ wiony. a) 17,1 g (0,10 mola) 2-hydrazonu 3-allilotiazolidy- nynodionu-2,4 [bezbarwny olej, porównaj opis pa¬ tentowy St. Zjedn. Am. US-PS nr 3 699 116, przy¬ klad 8 a)—d) i 8,0 g (0,11 mola) izotiocyjanianu me¬ tylu mieszajac ogrzewa sie w 70 ml izopropanolu w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym straca sie 2-(4-mety- lo-3-tiosemikarbazon) 3-allilotiazolidynodionu-2,4 w postaci grubokrystalicznego osadu. Calosc chlodzi sie lodem, odsacza na nuczy i przemywa za pomoca mieszaniny — 1:1 pentanu i eteru etylowego, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 148—151°. b) 11,0 g (0,12 mola) jednowodzianu kwasu gli- oksalowego rozpuszcza sie w 40 ml dioksanu, a nas¬ tepnie rozciencza za pomoca 200 ml czterochlorku wegla. Nastepnie mieszajac wprowadza sie 24,4 g (0,10 mola) 2-(4-metylo-3-tiosemikarbazonu) 3-alli- lotiazolidynodionu-2,4. Nastepnie calosc ogrzewa sie a równoczesnie wkraplajac 120 ml czterochlor¬ ku wegla oddestylowuje sie pod nachylona chlod¬ nica 120 ml azeotropowej mieszaniny czterochlorku wegla i wody. Calosc chlodzi sie do temperatury 20°, brzeczke krystaliczna rozciencza sie za pomoca 100 ml etgkMt etylowego, krysztaly odsacza sie na nuczy i,pfzfemyN^a je za pomoca eteru etylowego, otrzymujac ^f(3-allilo-4-keto-2-tiazolidynylideno)- -hydrazono] - 5 - hydroksy - 3 - metylotiazolidynon o temperaturez topnienia 209—210°.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie VII otrzymuje sie fosforan [2-[(3-alliio-5-me- tyló-4-keto-2-tiazolidynylideno)-hydrazono]-3-mety- lo-4-keto^5-tiazolidynylowo]-dwumetylowy o tem¬ peraturze topnienia 102—107°, stosujac jako sub- straty 31,4 g (0,10 mola) 2-[(3-allilo-5-metylo-4- -keto-2-tiazolidynylideno)-hydrazono]- 5 - hydroksy- -3-metylotiazolidynonu-4, 21,7 g (0,15 mola) chlorku fosforanu dwumetylowego i 16,7 ml (0,12 mola) 5 trójetyloaminy w 250 ml chlprku metylenu.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej a) 11,0 g (0,12 mola) jednowodzianu kwasu gli- oksalowego rozpuszcza sie w 40 ml dioksanu, po czym rozciencza sie za pomoca 200 ml czterochlor- l0 ku wegla. Nastepnie, mieszajac wprowadza, sie do calosci 25,8 g (0,10 mola} 2-(4-metylo-3-tiosemikar- bazonu) 3-allilo-5-metylotiazolidynodionu-2,4 (po¬ równaj opis patentowy St. Zjedn. Am. Us-PS nr 3 699 116, przyklad 8 a)—e)]. Nastepnie miesza- 15 nine reakcyjna ogrzewa si& a równoczesnie wkra¬ plajac 120 ml czterochlorku wegla oddestylowuje sie pod nachylona chlodnica 120 ml azeotropowej mieszaniny czterochlorku wegla i wody. Calosc chlodzi sie do temperatury 20°, brzeczke krysta-, ao liczna rozciencza sie za pomoca 100 ml eteru etylo¬ wego i 200 ml pentanu, krysztaly odsacza sie na nuczy i przemywa je za pomoca mieszaniny — 2:1 pentanu i eteru etylowego, otrzymujac 2-[(3-allilo- -5-metylo-4-keto-2-tiazolidynylideno)-hydrazono]-5- a -hydroksy-3-metylotiazolidynon-4 o temperaturze topnienia 164—166°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych tiazolidynylowych estrów kwasów nieorganicznych 3Q o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli Ri i R2 oznacza nienasycony w polozeniach — 2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, zas clru- gi z tych symboli oznacza nienasycony w poloze¬ niach — 2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach, 35 wegla lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 1 a lub 1 b, przy czym Zi lub Z^ i Z3 nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, oraz soli tych nowych zwiaz- 40 ków, w których Zi lub Z3 i ewentualnie tez Za oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nalezacym do zbioru, obejmujacego trójtlenek siarki, kom- 45 pleksy trójtlenku siarki lub substancje o wzorach 3 lub 4, w których Xi lub X2 oznaczaja atom chlo¬ rowca, a Zi, Z2 i Z3 maja wyzej podane znaczenie, zwiazkiem wprowadzajacym rodnik o wzorze 1 a lub l.b, i otrzymana w postepowaniu sól ewentu- 50 alnie przeprowadza sie w wolny kwas lub w inna sól, iAub otrzymany w postepowaniu zwiazek o wzorze 1, w którym Zi lub Z3 i ewentualnie Z2 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól tego zwiazku, i/lub otrzymana w 55 postepowaniu mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wprowadzajacy rodnik w ozorze 1 a stosuje sie kompleks trójtlenku siaki z pirydyna. 60 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wprowadzajacy rodnik o wzorze la lub 1 b stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym Zi lub Z2 i Z3 niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, II a Xi lub X2 oznacza atom chloru,137 949 11, u 4.' Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli Ri i R2 ozna¬ cza rodnik allilowy, 1-metyloallilowy, 2-metyloalli- lowy lub 2-propynylowy, zas drugi z tych symboli oznacza równiez jeden z tych rodników lub rodnik metylowy, Ra oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 1 a lub 1 b, przy czym Zi lub Z2 i Z3 niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, oraz soli tych nowych zwiazków, w których Zi lub Z8 i ewentualnie tez Z2 oznaczaja atomy wo¬ doru, poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w kt6rym Ri, R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie, z nalezacym do zbioru, obejmujacego trójtlenek siarki lub substancje o wzorach 3 lub 4, w któ¬ rych Xi lub X2 oznaczaja atom chlorowca, a Zi Z2 •; i Za maja wyzej podane znaczenie, zwiazkiem wprowadzajacym rodnik o wzorze 1 a lub 1 b, i otrzymany w postepowaniu zwiazek o wzorze 1, w rktórym Zi lub Z3 i ewentualnie Z2 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie przeprowadza sie w sól tego zwiazku z zasada, lub otrzymana^ sól ewentu¬ alnie przeprowadza sie w wolny kwas &. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden z symboli 10 15 20 3t Ri i R2 oznacza rodnik allilowy lub 2-metyloallilo- wy, zas drugi z tych symboli oznacza równiez jeden z tych rodników lub rodnik metylowy, a R3 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Xi oznacza atom chloru, a Zi oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden z symboli Ri i R2 oznacza rodnik allilowy lub 2-metyloaliilo- wy, zas drugi z tych symboli oznacza równiez jeden z tych rodników lub rodnik metylowy, a R3 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym X2 oznacza atom chloru, Z2 oznacza rodnik metylowy, a Z3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylov.7y. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 5-hydroksy-3-metylo-2-[[5-metylo-3-(2-metyloallilo)- -4-keto-2 - tiazolidynylideno] - hydrazono] - tiazolidy- non-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem fosforanu dwumetylowego, otrzymujac fosforan dwumetylo^ wo-[3-metylo-2-[[5-metylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto- -2-tiazolidynylideno]-hydrazono]- 4-keto-5-tiazolidy- nylowyj.R OC-N N-CO »\V II I I ' U U S ^ X0-A Nzón •so2-o-zt Wzór Ja 0Z2 Wzór Ib Kt-SOfO-Z.WztirZ XrP-0 Wzór4 SX=N-N=(XS.C OH Wzór 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, 2. 268 (85+15) 10.8 Cena 100 cl PL PL PL PL PL PL