SU1318168A3

SU1318168A3 - Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты

Info

Publication number: SU1318168A3
Application number: SU843740154A
Authority: SU
Inventors: Сторни Анджело
Original assignee: Циба-Гейси Аг (Фирма)
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1984-05-14
Publication date: 1987-06-15
Also published as: RO85276A; PH20238A; CS241514B2; AU555533B2; RO87991B; PL244185A1; NZ202179A; NO823445L; EP0085275A1; GR77024B; ES8603439A1; HU188214B; GB2122604B; RO87991A; DE3269209D1; JPS58135871A; FI823458A0; IL67023A0; ATE18044T1; SU1384202A3

Abstract

Изобретение касаетс тиазолиди- ниловых производных, в частности замещенных тиазолидинйловых эфиров фосфЬрной кислоты (ТЭФ) общей формулы : ,:- m ,-C(0)-CHRj-S-C N-N C-SCHK-C(0)-N- CK.J (1), где К - 0-Р (0) (OCH,),j ; R, - аллил, 2-метилаллил, Rj- Н или СН, которые про вл ют противоопухолевую активность и могут быть использованы в медицине. Цель - разработка нового способа получени новых ТЭФ. Синтез ТЭФ ведут из спирта соответствующего тиазолидина и галоидангидри- да диметилфосфорной кислоты в среде инертного растворител при температуре до50 С, преимущественно в присутствии акцептора хлористого да, например пиридина или триалкил- амина, при 0-25&deg;С. Испытани ТЭФ показывают , что они способствуют торможению (до 70%) опухоли (карциномы грудной железы) при практическом отсутствии токсичности (12500 мг/кг). 1 з.п. ф-лы, 4 табл. § (У) 00 00 О) 00 ы

Description

. OC-N

И

11

Изобретение относитс к химии фос фороорганических соединений,а именно к способу получени новых замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей формулы

Шз

-1 Ъ1-со

.Voctp o

сщ

где R, - аллил или 2-метилаллил;

R - водород или метил, обладающих противоопухолевой активностью , которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты, обладающих противоопухолевой активностью.

Пример. К раствору 33 г (0,10 моль) 5-окс.и-3-метил-2 5-ме- тил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазо- лидинилиден -гидразоно 4-тиазолиди- нона и 43 мл этилдиизопропиламина в 250 мл хлористого метилена при перемешивании прибавл ют по капл м 21 мл (0,2 моль) хлорангидрида диметилфос- форной кислоты. Сначала реакци протекает с легким экзотермическим эффектом , причем температуру реакции поддерживают на уровне 25°С охлажде- кием. После завершени прибавлени реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 100 мл охлажденной льдом 2 н,сол ной кислоты и затем двум порци ми воды по 100 мл. Метиленхлоридный раствор суша.т над сернокислым магнием и упаривают в вакууме водоструйного насо- са. В виде остатка получают диметил- 3-метил 2- (5-метш1-3-(2-метилалли10 4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразо- но -4-оксо-5-тиазолидинил)-фосфат, который после двукратной перекрис- таллизации из диэтилового эфира плавитс при 103-104 С. Выход 39,7 г .(917.).

Вычислено,%: С 38,53; Н 4,85; 12,84; Р 7,10.

С„Н„Ы,ОбРЗг

Найдено,%; С 38,48; Н 4,81; 12,70; Р 7,11.

o

5

1

5

0

35 0 5 0

5

68.

Пример2. К суспензии 30 г (0,10 моль) 2-(3-аллил-4-оксо-2-ти- азолидинилиден)-гидразоно -5-окси-З- метил-4-тиазолидинона и 21,7 г (0,15 моль) хпорангидрида диметил- фосфорной кислоты в 250 мл хлористого метилена при перемешивании и температуре 5-10°С прибавл ют по капл м 16,7 мл (0,12 моль) триэтиЛамина. Реакци протекает с небольшим экзотер- мическим эффектом, причем суспендированные вещества, за исключением образующегос гидрохлорида триэтилами- на,, переход т в раствор. После завершени прибавлени реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натри . Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Остаток смешивают со 100 мл диэтилового эфира, после чего фильтрованием на нутч-фильтре провод т отделение 2- - (3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинш1иден)- ги,цразоно -3-метил-4-оксо-5-тиазоли- динил -диметилфосфата, с т.пл. 147- 148°С. Выход 35,0 г (85,7%).

Вычислено,%: С 35,30; Н 4,20; N 13,72; Р 7,59. C,,H,,N,0,PS,,

Найдено,%:С 35,28; Н 4,20; 13,81 ;. Р 7,63.

Исходное вещество может быть получено следующим образом:

а) 17,1 г (0,10 моль) 3-аллил- 2,4-тиазолидиндион-2-гидразона (бесцветное маслообразное вещество) и 8,0 г (0,11 моль) метилизотиоциана- та в течение 2 ч нагревают при перемешивании в 70 мл изопропилового спирта при т€;мпература кипени реакционной смеси с обратным холодильником , причем в виде крупного кристаллического осадка выдел етс З-аллил- 2,4-тиазолидиндион-2-(4-метил-З-тио- семикарбазон). Реакционную смесь охлаждают льдом, продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 1:1. Т.пл. 148-15l C.

б). 11,0 г (0,12 моль моногидрата глиоксиловой кислоты раствор ют в 40 мл диоксаиа и непосредственно

31

после этого раствор разбавл ют 200 ю четыреххлористого углерода. Затем к раствору при перемешивании прибавл - .ют 24,4 г (0,10 моль) 3-аллил-2,4-ти азолидиндион-2- 4-метил-З-тиосеми- карбазона). После этого смесь нагревают и при одновременном прибавлении по капл м 120 мл четыреххлористого углерода через нисход щий холодильник отгон ют 120 мл азеотропной сме- си четыреххлористого углерода и воды Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С, кристаллическую массу разбавл ют 100 мл диэтилового эфира, отфильтровывают на нутч-фильтре и про- мывают диэтиловым эфиром. Полученный 2-(3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинили- ден)-гидразоно -5-окси-3-метил-4-ти- азолидинон имеет т.пл.209-210 С.

ПримерЗ. По примеру 2 полу- чают 2-(3-аллил-5-метил-4-оксо-2- тиазолидинилиден)-гидразоно -3-метил 4-оксо-5-тиазолидинил 1-диметилфосО J

фат с т.пл. 106-107 С, при применении в качестве исходных соединений

31.4г (0,10 моль) 2-(3-aллил-5-мe- тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн)-гид- paзoнo -5-окси-3-метил-4-тиазолиди- нона, 21,7 г (0,15 моль) хлорангид- рида диметилфосфорной кислоты и 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина в

250 МП хлористого метилена. Выход

36.5г (86,4 %).

Вычислено,%: С 36,96; Н 4,53; N 13,26; Р 7,33.

С,, H,,N,0,PS

Найдено,%: С 37,00; Н 4,55; N 13,21; Р 7,37.

Исходное вещество может быть полу чено следующим образом.

11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты раствор ют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавл ют прибавлением 200 мл четыреххлористого углерода . Затем при перемешивании к раствору прибавл ют 25,8 г (0,10 моль 3-аллил-5-метил-2,4-Тиазолидиндион- 2-(4-метил-3-тиосемикарбазона). После этого реакционную смесь нагревают и при одновременном прибавлении по капл м 120 мл четыреххлористого углерода через нисход щий холодильник отгон ют 120 мл азеотропной смеси че тыреххлрристого углерода и воды. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, кристаллическую массу разбавл ют 100 мл диэтилового эфира и 200 мл

5

8

5

0

о

5

0

684

пентана, кристаллический продукт отдел ют фильтрованием на нутч-фильтре и промывают смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 2:1. Полу- ченньш 2- (3-аллил-5-метил-4-окс6-2- тиазолидинилиден)-гидразоно -5-окси- З-метил-4-тиазолидинон имеет т.пл. 164-16б с.

Пример4.К раствору 30 г (0,10 моль) 2-(3-аллил-4-оксо-2-ти- азолидинилиден)-гидразоно|-5-окси-З- метил-4-тиазолидинона в 200 мл ацето- нитрила прибавл ют по капл м 17,4 г (0,12 моль) хлорангидрида диметилфосфорной кислоты. Реакционную смесь смешивают в течение 1 ч при 50 С, затем охлаждают и выливают в 600 мл хлористого метилена. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем два раза 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натри . Метиленхлоридный раствор сутпат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упари- - вают до 100 мл продукта. Осадок смешивают с 200 мл диэтилового эфира и отфильтровьшают полученный диметил- (3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинили- ден)-л идразоно -3-метил-4-оксо-5-ти- азолидинил|-фосфат, который имеет т.пл . 46-148°С. Выход 35,9 г (88%).

Пример5. К суспензии 31,4 г (0,10 моль) 2-(3-аллил-5-метил-4- оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно - 5-окси-3-метш1-4-тиазолидинона в 250 мл хлористого метилена при перемешивании и температуре О С прибавл ют по капл м 28,4 г (0,15 моль) бромангидрида диметилфосфорной кислоты и затем медленно прибавл ют по капл м 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина . Реакционную смесь дополнительно перемешивают при О С и экстрагиру ют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натри . Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта . Затем прибавл ют 100 мл диэтилового эфира и отфильтровывают диметил- 2- (3-аллил-5-метш1-4-оксо- 2-тиазолидинилиден)-гидразоно -3-ме- тил-4-оксо-5-тиазолидинил|-фосфат, который имеет т.пл. 106-107 с. Выход 38,2 г (90,4%).

5

Описываемые соединени формулы I обладают способностью тормозить развитие опухолей. Этот эффект обнаружен ,в опытах на животных, например, по воздействию на карциному Эрлиха у мышей (трансплантат - 1 х 0 клеток Ascites i.p. на самках мышей NMRI) при введении р.о., i.p, или S.C. в дозе 10-250 мг/кг, по воздействию на карциносаркому 256 Вальке- ра у крыс (трансплайтат 0,5 мл суспензии опухоли в растворе Ханкса S.C. или i.m. в случае самцов крыс Wistar), по воздействию на трансплантирующуюс аденокарциному грудной железы R3230 АС у крыс (трансплантат - 0,5 МП суспензии опухоли в растворе Ханкса s.c. или i.m. в случае самок крыс Fischer) и, в особенности, по воздействию на карциному грудной железы у крыс, вызванную 7,12 - диме- тилбенз |з(. антраценом (ДМБА) посредством введени р.о. 15 мг ДМБА в 1 м кунжутного масла в самок крыс Spra- gue Dawley возрастом 50 сут, причем разросша с опухоль может быть обнаружена спуст 6-8 недель.

Так, Например, полученное согласно примеру 1 соединение в случае карциномы Эрлиха после четырехкратного введени по 100 мг/кг i.p. (через 4 часа, затем через 1,2 и 3 сут после трансплантации, 10 животных на дозу , через 10 сут после трансплантации определ ют количество клеток Ascites в миллилитре и в случае кар- циносаркомы 256 Валькера после четырехкратного введени р.о. или i.p. (100 мг/кг; через 1,2,3 и 4 сут после трансплантации. 8-10 животных на дозу, через 10 сут после трансплантации определ ют вес опухоли в граммах ) дает торможение развити опухолей 70 и 53% соответственно

В случае карциномы грудной железы индуцированной ДМБА, обнаружено торможение развити или уменьшение опухолей на 90% после п тинедельной (25 отдельных доз по 100 мг/кг р.о) или шестинедельной (30 отдельных доз) обработки при размере всех опухолей у всех подопытных животных 2, 13 и 21,55 см (обработанные и необработанные животные соответственно).

Данные противоопухолевой активности по отношению к карциноме Эрлиха у мьппей диметил- 3-метш1-2- (5-ме тил-3 (2-метш аллил)4-оксо-2-тиазо686

лидинилиден)-гидразоно -4-оксо-5- тиазолидинил|-фосфата (А, соединение , полученное согласно примеру 1) и 2-Ц(3-аллил-4-оксо-2-тиазолидини лиден)-гидразоно -3-метил-4-оксо-5- тиазолидинил -диметилфосфат (Б, при мер 2) в сравнении с 5-окси-З-метил 2 5-метил-З-(2-метилаллил)-4-оксо 2-тиазолидинилиден -гидразоно -4- тиазолидиноном (С), ближайшим по структуре известным соединением, представлены в табл.1.

Таблиц

а 1

В сравнении с высокой противоопухолевой активностью токсичность и побочные вли ни описьтаемых соединений формулы I незначительны.

В табл.2 представлены максимально допустимые дозы мьш1ам в случае

однократного введени ,

40

Таблица2

55

Описываемые соединени формулы Г вл ютс химически стабильными и обладают высокой водорастворимостью, поэтому их можно примен ть как в качестве энтеральных, так и парэнте- ральных препаратов.

7

Claims

1. Способ получени замещенных тиазолидиниловьгх эфиров фосфорной кислоты общей формулы

Cft

N-СО I I -Н

-N C-o-C r /

ОСНз

осн

ли 2-метилаллил;. или метил, том, что соединение

Редактор И.Рыбченко

Составитель М.Красновска

Техред И.Моргентал Корректор Л.Патай

Заказ 2441/58Тираж 347Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие,г.Ужгород,ул.Проектна ,4

RI

С-N

ОН

cv-fc

3

N-со

I н N-lSl Cv-Cr

ОН

где RJ и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с галоидангидридом диметилфосфорной кислоты в среде инертного органического растворител при нагревании до 50 С.

2. Способ по П.1, заключающийс в том, что взаимодействие провод т

в присутствии акцептора хлористого водорода, например, пиридина или три-низшего алкиламина при 0-25 С.