CS241514B2 - Method of mineral acids' substituted thiazolidinyl esters production - Google Patents

Method of mineral acids' substituted thiazolidinyl esters production Download PDF

Info

Publication number
CS241514B2
CS241514B2 CS827420A CS742082A CS241514B2 CS 241514 B2 CS241514 B2 CS 241514B2 CS 827420 A CS827420 A CS 827420A CS 742082 A CS742082 A CS 742082A CS 241514 B2 CS241514 B2 CS 241514B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
methyl
compounds
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
CS827420A
Other languages
English (en)
Other versions
CS742082A2 (en
Inventor
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS834591A priority Critical patent/CS241531B2/cs
Priority to CS842518A priority patent/CS241544B2/cs
Publication of CS742082A2 publication Critical patent/CS742082A2/cs
Publication of CS241514B2 publication Critical patent/CS241514B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Seal Device For Vehicle (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin a solí těchto sloučenin, kteréžto látky mají cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I d
Γι' N — CO
R °Vř' '
C CVC = N = c XSC x 0-A
H' (l!
ve kterém jeden ze symbolů Ri a R2 znamená alkylový zbytek se 3 nebo 4 atomy uhlíku, nenasycený v poloze 2,3 a druhý z těchto symbolů představuje stejný zbytek nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
A představuje zbytek vzorce Ib
OZ2 /
—P = O (Ib) \
OZ3 kde
Z2 a Z3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku, nebo Z2 a Z3 společně tvoří alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadá způsob výroby solí sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z3 a popřípadě i Z2 znamenají atom vodíku, s bázemi, zejména pak farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Alkylová skupina ve významu symbolu Ri nebo/a R?, nenasycená v poloze 2,3, ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje v poloze 2,3 dvojnou nebo trojnou vazbu. Jako příklady těchto skupin lze uvést skupinu allylovou, 1- či 2-methylallylovou nebo 2-propinylovou. Alkylová skupina ve významu symbolu Ri nebo R2, jakož i popřípadě alkylová skupina ve významu symbolů Z2 a Z3 obsahuje s výhodou do 4 atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin lze uvést skupinu pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, hexylovou a heptylovou, s výhodou pak skupinu propylovou, isopropylovou, butylovou a isobutylovou, především však skupinu ethylovou a v prvé řadě skupinu methylovou. Alkylenový zbytek tvořený společně symboly Z2 a Z3 obsahuje 3 nebo výhodně 2 členy v řetězci. Jako příklady takovýchto zbytků lze uvést skupinu propylenovou, 1,2-dimethylethylenovou, trimethylenovou, 2-methyltrimethylenovou, 1,3- nebo 2,2-dimethyltrimethylenovou a především skupinu ethylenovou.
Solemi s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, které jsou schopny tvořit soli, jsou například soli kovů, jako alkalických kovů, například soli sodné nebo draselné, nebo soli s kovy alkalických zemin, jako soli horečnaté nebo vápenaté, dále amonné soli s primárními, sekundárními nebo terciárními jednomocnými nebo vícemocnými organickými bázemi, jako je například ethylamin, 2-aminoethanol, diethylamin, iminodiethanol, triethylamin, 2- (diethylamino) ethanol, nitrilotriethanol nebo pyridin, popřípadě 1,2-ethandiamin. Výhodné jsou příslušné farmaceuticky upotřebitelné, netoxické soli.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž zbytek A odpovídá vzorci Ib, mohou v závislosti na významu symbolů Z2 a Z3 tvořit jak neutrální estery kyseliny fosforečné, tak estery kyselé, tj. monohydrogenestery (Z2 zanmená nižší alkylovou skupinu a Z3 atom vodíku) nebo dihydrogenestery [Z2 a Z3 představují atomy vodíku).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě směsí isomerů, například směsí racemátů (směsí diastereomerů) nebo racemátů, nebo ve formě čistých isomerů, například čistých racemátůů, popřípadě optických antipodů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinnost na růst nádorů. Tuto účinnost je možno prokázat pokusy na zvířatech, například orálním nebo parenterálním, jako intraperitoneálním nebo subkutánním podání v dávkách mezi 10 až
250 mg/kg v případě Ehrlichova karcinomu u myší [transplantát: 1 X 10s buněk (ascites), intraperitoneálně aplikace myším NMRI], Walkerova karcinosarkcmu 256 u krys [transplantát: 0,5 ml suspenze pevného nádoru v Hanksově roztoku, subkutánní nebo intramuskulární aplikace krysím samcům (Wistar)J, transplantabilního adenokarciomu mléčné žlázy R 3230 AC u krys [transplantát: 0,5 ml suspenze pevného nádoru v Hanksově roztoku, subkutánní nebo intramuskulární aplikace krysím samicím (Fischer)] a zejména karciomu mléčné žlázy u krys, vyvolaného 7,12-dimethylbenz[ a] anthracenem [karcinom vyvolán orální aplikací 15 mg 7,12-dimethylbenz[a]anhracenu v 1 ml sesamového oleje krysím samicím (Sprague Dawley) starým 50 dnů; po 6 až 8 týdnech dojde к vzniku řady nádorů].
Tak například byla zjištěna v případě Ehrlichova karcinomu po čtyřnásobném intraperitoneálním podání (4 hodiny po a pak 1, 2 a 3 dny po transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 10 zvířatech; za 10 dnů po transplantaci se zjišťuje množství tekutiny v ml), v případě Walkerova karcinosarkomu 256 po čtyřnásobném orálním nebo intraperitoneálním podání (1, 2, 3 a 4 dny po transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 8 až 10 zvířatech; 10 dnů po transplantaci se zjišťuje hmotnost nádoru v gramech) a v případě adenokarcinomu mléčné žlázy R 3230 AC po desetinásobném orálním nebo intraperitoneálním podání (pětkrát týdně po dobu 2 týdnů počínajíc za 4 hodiny po transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 10 až 15 zvířatech; za 20 dnů po transplantaci se zjišťuje hmotnost nádoru v gramech) následující inhibice růstu nádorů v porovnání se stavem u neošetřených kontrolních zvířat:
ω йхр см оД О' со řn Ť-* ф Д К и >»2 .§ Й 2 '«з Sc й >N ·<'Φ д )ф 'ф е s о Д о tH ф о д ф Ό ф
W)
Тй)
Í3 ф
> 'Ф Ό
I I I. I I
CO r-l CM I ιη со со 1 1
О 1-4 Гч ш
д
гЧ 05 д ф
СМ ф
ř-i N
Рч Рч φ
Ί3 ιη со £> ό ω οφ
Рч N
Č0 Φ
hodnoty inhibice růstu nádorů a ústupu již vyvinutých nádorů (čísla uvedená v následující tabulce znamenají průměrnou velikost všech nádorů u všech pokusných zvířat).
V případě karcinomu mléčné žlázy, vyvolaného 7,12-dimethylbenz [ a ] anthracenem, byly po pětitýdenním (25 jednotkových dávek), popřípadě šestitýdenním (30 jednotkových dávek) ošetření zjištěny následující
sloučenina (příklad č.) dávka (mg/kg) průměrná . velikost nádorů (ošetřená/ne-ošetřená pokusná zvířata)a) redukce nádorů (%)
1 25 X 100 p. 0. 2,13/21,55 90
2 30 X 10 s. c. 2,27/24,82 91
30 X 25 p. 0. 6,38/21,04 70
5 30 X 10 s. c. 8,77/22,27 61
30 X 25 p. 0. 6,07/22,27 72
6 30 X 10 s. c. 9,03/22,27 59
30 X 25 p. 0. 5,65/22,27 75
Legenda:
způsob aplikace se označuje následujícími zkratkami:
s. c. subkutánní
p. o. orální
i. p. intraperitoneální a uvedená čísla představují průměrnou velikost všech nádorů u všech pokusných zvířat
V porovnání se silnou protinádorovou účinností jsou toxicita a vedlejší účinky sloučenin podle vynálezu velmi malé až mírné (jednorázová, maximální tolerovaná dávka při intraperitoneálním podání se pohybuje mezi 500 a 1.250 mg/g, při orálním podání je vyšší než 2 500 mg/kg), takže popisované sloučeniny je možno· používat jako takové nebo zejména ve formě farmaceutických preparátů k léčbě neoplastických onemocnění teplokrevných živočichů, zejména karcinomů mléčné žlázy. Aplikace se provádí enterálně, zejména orálně nebo parenterálně, přičemž se aplikují terapeuticky účinné, dávky.
Vynález zejména popisuje ty sloučeniny obecného vzorce I, . v němž jeden ze symbolů Ri a R? znamená allylovou nebo 2-methylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje buď některou z těchto · skupin nebo s výhodou skupinu methylovou, a R3, R4 a A mají význam jako v obecném vzorci I, přičemž A představuje s výhodou zbytek vzorce lb s nižší alkylovou skupinou, především s methylovou skupinou ve významu symbolu Z2 a nižší alkylovou, především methylovou skupinou, nebo s atomem vodíku ve významu symbolu Z3, a soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi těch sloučenin, v nichž Z3 a popřípadě Z2 znamenají vodík, například příslušné soli s alkalickými kovy, jako soli sodné.
Vynález především popisuje ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a R2 představuje některou z těchto skupin nebo výhodně skupinu methylovou, . Rs znamená atom vodíku nebo zejména methylovou skupinu a R4 představuje atom vodíku, zatímco A má význam uvedený v obecném vzorci I, především však znamená výše jmenovaný výhodný zbytek vzorce lb, v němž znamená Z2 zejména . methylovou skupinu a Z3 zejména methylovou skupinu nebo atom vodíku, a soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli těch sloučenin, v nichž Z3 a popřípadě Z2 znamenají atom vodíku.
V prvé řadě pak vynález popisuje v příkladech provedení uvedené sloučeniny a soli, s výhodou farmaceuticky upotřebitelné soli, jako například soli s alkalickými kovy, odpovídajících solitvorných sloučenin, a zvláště pak methyl-3-methyl-2 j [ 5-methyl-3- (2-methylally 1) -4-oxo-2-thiazolydinyliden ] hydrazanoj-4-oxo-2--hiazolldinyllhydrogenfosfát a především · jeho soli, jako farmaceuticky upotřebitelné soli, například odpovídající soli s alkalickými kovy, jako soli sodné.
Nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit o sobě známým způsobem. V souladu s vynálezem se tyto sloučeniny připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II (f!
U
Μ—со
I 1
ОС—N n | I ’ zC=N~N/ S
Η
I С\
ve kterém
Ri, R ·, R> a Ri mají shora uvedený význam, nechá : reagovat se sloučeninou obecného
vzorce V
O—Z2 / Xi—P~ (V)
kde \ O—Z3
Xž představují reaktivní, funkčně obměněnou hydroskupinu, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě mezi 0 až 100 °C, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a. se popřípadě získaná sůl · ' převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Zs a popřípadě Z2 znamenají atom vodíku, převede na sůl, nebo/a se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
Reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinou ve významu X2 ve sloučenině shora uvedeného· obecného vzorce V, je například hydroxyskupina esterifikovaná anorganickou nebo organickou kyselinou, jako halogenvodikovou nebo aryl- či alkansulfonovou kyselinou, například p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo ethansulfonovou kyselinou. Symbol X2 zejména znamená atom halogenu, jako bromu a především chloru. Jako výchozí látky obecného vzorce V přicházejí v úvahu například di (nižší jalkyl- nebo nižší alkylenfosforochlcridáty nebo také odpovídající -fosforobromidáty.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce V se s výhodou provádí v inertním, zejména aprotickém organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, acetonitrilu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, a s výhodou v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako organické báze, například tri (nižší )alkylaminu, jako ethyldiisopropylaminu nebo triethylaminu, dále například pyridinu či imidazolu, nebo nižšího alkoxidu alkalického kovu, · například methoxidu či ethoxidu sodného nebo hydroxidu draselného, jakož i bazického iontoměniče. Pracuje se například při reakční teplotě pohybující se mezi zhruba 0 a 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě a reakci je možno v případě potřeby provádět v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, jako v dusíkové atmosféře.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé · (viz například DOS č. 2 405 395) nebo je lze připravit analogicky jako sloučeniny známé.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je možno o sobě známým způsobem převádět na jiné sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorve I. Tak je možno sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek shora uvedeného vzorce Ib a Z2 představuje shora definovanou alkylovou skupinu a Zs znamená shora definovanou alkylovou skupinu nebo atom vodíku, přičemž alkylovou skupinou ve významu symbolu Z2· je v prvé řadě methylová skupina, převádět na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená zbytek shora uvedeného vzorce · Ib, kde Z2 představuje atom vodíku a Z3 znamená atom vodíku nebo shora definovanou alkylovu skupinu.
Alkylovou skupinu je možno nahradit vodíkem, s výhodou · pomocí nukleofilní substituční reakce. · Tuto reakci je možno provádět působením vhodného nukleofilního činidla na příslušný výchozí materiál obecného vzorce I, přičemž toto činidlo s výhodou obsahuje etherifikovanou hydroxylovou nebo zejména merkaptoskupinu, nebo^ substituovatelnou, včetně kvartenisovatelné, aminoskupinu. Takovýmito činidly jsou mimo jiné, vhodně substituovaný thiofenolátový derivát, jako thiofenol v přítomnosti anorganické nebo organické báze, jako triethylaminu, nebo vhodný derivát močoviny nebo zejména thiomočoviny, jako samotná thiomočovina, dále vhodný, s výhodou stéricky bráněný aminoderivát, jako odpovídající nižší alklamin, například terc.butylamin, dále ·tri(nižší) alkylamin, jako trimethylamin, N-(nižší jalkylmorfolin či -thiomoriolin, například N-methylmorfolin, nebo pyridin.
Štěpení alkoxyskupiny —OZ2, popřípadě —OZ3 je možno uskutečnit rovněž působením silné anorganické báze, jako· hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, s výhodou v přítomnosti alkoholu, jako nižšího alkanolu, například ethanolu, nebo hydroxidu amonného, nebo působením vhodné neutrální soli, zejména halogenidu nebo thiokyanatanu alkalického· kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jodidu, jodidu barnatého nebo thiokyanatanu sodného.
Dále je možno ve sloučeninách obecného vzorce · I, v němž A znamená zbytek vzorce Ib, kde Z2 nebo/a Z3 představuje atom vodíku, nahradit tyto atomy vodíku alkylovými skupinami, a to například tak, že se na příslušnou sloučeninu nebo na její sůl působí reaktivním esterem alkanolu se silnou kyselinou, jako příslušným alkylhalogenidem, například -chloridem, -bromidem či -jodidem, nebo příslušným alkylesterem arén- nebo
Ů alkansulfonové kyseliny, například alkylesterem p-toluensulfonové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny.
Soli solitvorných sloučenin obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je možno o sobě známým způsobem, například působením kyselého činidla, jako kyseliny, převádět na volné sloučeniny, nebo je lze převádět na jiné soli.
Soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné к přípravě solí, zejména pak farmaceuticky upotřebitelné soli takovýchto sloučenin, jako například soli jmenované výše, je možno připravit o sobě známým způsobem, například působením vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, amoniaku nebo solitvorného aminu.
Směsi isomerů je možno o sobě známým způsobem dělit na jednotlivé isomery; směsi racemátů, mimo jiné fyzikálními dělicímimetodami, například frakční krystalizací nebo destilací, nebo chromatografii, mimo jiné vysokotlakou kapalinovou chromatografii, a racemáty, mimo jiné přípravou solí s opticky aktivními bázemi a dělením takto získané směsi solí, například frakční krystalizací.
Vynález zahrnuje i ta provedení způsobu podle vynálezu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se některá z reakčních komponent popřípadě vyskytuje ve formě soli.
Při provádění reakcí podle vynálezu se účelně používají ty výchozí látky, které vedou ke vzniku shora zvlášť vyzdvižených skupin výsledných sloučenin a zejména pak ke vzniku výhodných nebo speciálně popsaných produktů.
Nové látky vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat jako farmakologicky účinné, zejména jako karcinostaticky účinné sloučeniny. Používané denní dávky těchto sloučenin pro savce se v závislosti na druhu choroby a zvolené účinné látce, na stáří pacienta a na jeho stavu, a na způsobu aplikace, pohybují zhruba od 2 do 250 mg, zejména zhruba od 5 da 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž uvnitř tohoto rozmezí se při parenterální aplikaci, například při intramuskulární nebo subkutánní injekční aplikaci, nebo při intravenózní infúzi, obecně používají nižší dávky než při aplikaci enterální, tj orální nebo rektální. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli se orálně nebo rektálně podávají s výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou tablety, dražé nebo kapsle, popřípadě čípky, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo infúzních roztoků, přičemž jako tyto roztoky přicházejí v prvé řadě v úvahu roztoky příslušných solí.
Farmaceutické preparáty к enterální, například orální nebo rektální, nebo parenterální aplikaci, obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky upotřebitelné soli této slou ia čeniny mající solitvorné vlastnosti, popřípadě společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směsí nosičů, přičemž tyto nosiče mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Příslušné jednotkové dávkovači formy, zejména к orální aplikaci, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahující s výhodou zhruba 50 až 500 mg, zejména cca 100 až 400 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky upotřebitelné soli příslušné sloučeniny obecného vzorce I, která je schopna tvořit sůl, společně s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, preparáty celulózy nebo/a vápenaté soli kyseliny fosforečné, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako škrobové mazy vyrobené z kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad tablet, jako> jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylškroby, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako sůl sodná. Pomocnými látkami jsou v prvé řadě činidla к regulaci tekutosti preparátů a kluzné látky, jako jsou například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé mohou být opatřena vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními к žaludečním šťávám. К přípravě těchto povlaků se používají mimo jiné koncentrované cukerné roztoky obsahující popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo к přípravě povlaků rezistentních к žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových preparátů, jako ftalátu acetylcelulózy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo povlaky dražé mohou obsahovat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к rozlišení různých dávek účinných látek.
Dalšími farmaceutickými preparáty к orální aplikaci jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jako glycerinu či sorbitu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktózou, pojidly, jako škroby, nebo/a kluznými látkami, jako mastkem nebo stearátem hořečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž i v tomto případě je možno přidávat stabilizátory.
Jako rektálně aplikovatelné farmaceutické preparáty přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky
12 se základní čípkovou hmotou. Jako základní čípková hmota se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále je možno používat i želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základní hmotou. Jako základní hmoty zde přicházejí v úvahu například triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
K parenterální aplikaci se hodí v prvé řadě vodné roztoky účinné látky ve vodorozpustné formě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako odpovídající olejové injekční suspenze, k jejichž přípravě se používá vhodné lipofilní rozpouštědlo nebo nosič, jako jsou mastné oleje, například sesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát, nebo triglyceridy, nebo dále vodné injekční suspenze obsahující látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/a dextran a popřípadě stabilizátory.
Farmaceutické preparáty podle vynálezu je možno vyrábět o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno farmaceutické preparáty k orálnímu podání získat tak, že se účinná látka smísí s nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a tato směs, popřípadě granulát se, v případě potřeby po přidání vhodných pomocných látek, zpracuje na tablety nebo jádra dražé.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
K roztoku 33 g (0,10 mol] 5-hydroxy-3-methy--2-{ [ 5-methyl-3- (2-methylaaiyl) -4-oxo-2-thiazoIidinyliden ] hydrazonoH-thiazolidinonu a 43 ml ethyldiisopropylaminu ve 250 ml methylenchloridu se za míchání přikape 21 ml (0,2 mol) dimethylfosforochloridátu. Reakce zpočátku probíhá mírně exotermně a reakční teplota se chlazením udržuje na 25 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vytřepe nejprve 100 ml ledově chladné 2 N kyseliny chlorovodíkové a - pak dvakrát vždy 100 ml vody. Methylenchloridový roztok se vysuší - síranem hořečnatým a odpaří se ve valkuu vodní vývěvy. Jako zbytek _ se získá dimethylHO-methyl^-{[ 5-methyl-3- (2-me thylallyl ] -4-oxo-2-thiazolidinyliden J hydrazono(-4-oxo-5-thiazolidinyl)-fosfát tající po jednom překrystalování z diethyletheru při 99 až 103 °C.
Příklad 2
K roztoku 22 g (0,05 mol) dimethvl-/3-methyl-2-[ [ 5-methyl-3- (2-шеШу1а11у1) -4-oxo~2-thiazolidinyliden ] hydrazano] -4-oxot5t
-thiazolidinylj-fosfáťu a 26 ml thiofenolu v 70 ml dioxanu se za míchání přikape 56 ml triethylaminu, přičemž reakční teplota vystoupí na 40 °C. Reakční směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se k ní přidá 400 ml diethyletheru, přičemž se vyloučí těžký olej.
Etherický roztok se oddekanduje, - zbylý olej se rozpustí ve 200 ml isopropanolu a na tento roztok - se za míchání působí roztokem methoxidu sodného, připraveným z 1,15 g (0,05 mol) sodíku a 30 ml methanolu, - přičemž se vysráží natrium-methyl-(3-methyl-2-[ [ 5-methyl-3t (2-теШу1аПу1) -4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydгazono!-4-oxo-5-thiazolidit nylj-fosfát, který se odsaje, promyje se malým množstvím isopropanolu a diethyletheru, a pak se 15 hodin suší ve vysokém vakuu při teplotě 60 °C. Produkt taje při 146 až 150 °C.
V případě tohoto produktu se jedná o směs diastereomerů, kterou je možno rozdělit na oba racemáty, například pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie za použití stacionární fáze tvořené silikagelem s chemicky vázanou Cia-fá.zí (rozměry sloupce - 250 X 4 milimetry) a kapalné fáze tvořené například směsí methanolu, vody a 0,01 M vodného roztoku natriumhydrogenfosfátu - v poměru 40 : 40 : 20.
Příklad 3
K suspenzi 30 g (0,10 mol) 2-[ (3-allyl-4^0-2--hiaz o li dinyliden) hydrazono J -5-hydroxy-3-methyl-4-thiazolidinonu a 21,7 g 0,15 mol) dimethylfosforochloridátu ve 250 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě 5 až 10 °C přikape 16,7 ml 0,12 triethylaminu. Reakce je mírně exotermní a suspendované látky přejdou, s výjimkou vznikajícího triethylamin-hydrochloridu, do roztoku. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při telotě místnosti, načež se vytřepe nejprve ve 200 ml ledově chladné vody a pak 100 ml ledově chladného, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Methy1enclhloridový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku až k počínající krvstlizaci. Ke zbytku (2-( (3-allylt4-oxo-2-thiazoCldiny1iden)hydrazono ] -3-methyl-4-oxo-5-thiazoiidinyl}-dimethylfosfát se odsaje. Produkt taje při 147 až 148 °C.
Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem.
a) 17,1 g (0,10 mol) 3allyl-2:4-thiazoli-dindion-2-hydrazonu [bezbarvý olej, viz americký patentní spis č. 3 699 116, příklad 8a) až d)J a 8,0 g (0,11 mol)methylisothiokyanátu se v 70 ml isopropanolu 2 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem, přičemž se vylučuje 3-allyl-2,4-thiazolidindiont2-(4-methyl-3-thiosemikarbazon) jako sraze241514 nina tvořená velkými krystaly. Reakční směs se ochladí v ledu, produkt se odsaje a promyje se směsí stejných dílů pentanu a diethyletheru. Produkt taje při 148 až 151 °C.
b) 11,0 g (0,12 mol] monohydrátu glyoxylové kyseliny se rozpustí ve 40 ml dioxanu, roztok se zředí 200 ml tetrachlormethanu a za míchání se k ní přidá 24,4 g (0,10 mol] 3lallyl-4,4-thiazoIlnhidion-2- (4-methyl-3-thiosemikarbazonu). . Směs se pak zahřeje a za použití sestupného chladiče se z ní za současného přikapávání 120 ml tetrachlormethanu oddestiluje 120 ml azeotropické směsi tetrachlormethanu a vody. Reakční směs se ochladí na 20 °C, hustá suspenze krystalů se zředí 100 ml diethyletheru, krystaly se odsají a promyjí se diethyletherem. Takto získaný n-[3-allyl-4-oxo-n-thiazolidinyliden) hydrazono ]-5-hyr oxy-3-methyl-4-thiazolidinon taje při 209 až 210 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako v příkladu 3 se z 31,4 g (0,10 mol) 2-[ (3-allyl-5-methyl-4 · oxo--^-^t^l^i^i^!^(^^^idi:nyliden) hydrazono· ] y5ohydroxy^-methyM-thiazolidinonu, 21,7 g (0,15 mol) dimethylfosforochloridátu a 16,7 ml (0,12 mol) triethylaminu ve 250 ml methylenchloridu získá {2-[ (3-allyl-5-methyl-4-oxo-n-thiazolodinyllden) hydrazono ] y3-methyly4-oxo-5-Уh-azolidinyl;-dimethylfosfál a teplotě tání 102 až 107 °C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
a) 11,0 g (0,12 mol) monohydrátu kyseliny glyoxylové se rozpustí ve 40 ml dioxanu, roztok se zředí 200 ml tetrachlormethanu 3 pak se k němu za míchání přidá 25,8 g (0,10 mol) 3lallyl-mmethyl-2,4-thiazodindndiУn-2- (4-methyl^-thiosemikarbazonu) [viz americký patentní spis č. 3 699 116, příklad 8a) až e)]. Reakční směs se pak . zahřeje a za použití sestupného chladiče se z ní, za současného přikapávání 120 ml tetrachlormethanu, oddestiluje 120 ml azeotropické směsi tetrachlormethanu a vody. Výsledná směs se ochladí na 20 °C, hustá suspenze krystalů se zředí 100 ml diethyletheru a 200 ml pentanu, krystaly se odsají a promyjí se směsí pentanu a diethyletheru v poměru 2 : 1. Takto získaný 2- [ 3-allyl-5-methyl-4yOxo-2-Уhiazolodinyliy den) hydrazono ] -5-hvdr oxy-3-methyl-4-thi3o zolidinon taje při 164 až 166 °C.
Příklad 5
K suspenzi 40,8 g (0,10 mol) (2-[(3-3llyI-4-oxo-2-Уh-azolidiIlyliden) hydrazono ] y3omey thyl-4-oxo-5-Уh-azoCidinyljdimethylfosfátu a
20,5 ml (0,20 mol) thiofenolu ve 250 ml isopropanolu se za míchání přikape 41,4 ml (0,30 mol) triethylaminu, přičemž reakční teplota vystoupí na 30 °C. Čirý žlutý reakční roztok se ještě další 4 hodiny míchá při teplotě 35 °C, načež se k němu při teplotě 30 až 35 °C přikape roztok methoxidu sodného, připravený z 2,3 g (0,10 mol) sodíku з 50 ml methanolu, přičemž se vysráží natrium-[n-· [ (3-3llyl- 4-oxo-2-УlΊ-azoliidinylldeIl) hydrazono ] -3~methyl-4-oxo-5-thi3zolidiny j-methylfosfát, který se odsaje з promyje se isopropanolem 3 diethylelherem. Po překrystalování ze směsi isopropanolu 3 vody (4:1) taje produkt za rozkladu při 200 až 205 °C.
Příklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 5 se z 42,2 g (0,10 mol) (2-[(3-allylo5-methyl-4-oxo-2-Уh.-azolldmyllden)hydrazono]-3-methyl - 4-oxco-5-УlΊ-azoll(diny l·-(dlmetl-ylf osfátu, 20,5 ml (0,20 mol) thiofenolu a 41,4 ml (0,30 mol) triethylaminu ve 250 ml isopropanolu, 3 za použití 23 ml 10% (hmotnosí/objem) methanolického roztoku methoxidu sodného k převedení produktu na sodnou sůl, získá natrшm-[n-[ (3-allyl-5-melhyl-4-oxo-nythiazolidinyliden )hydrazono ] -3-methyl-4yoxo-S-thiazolidinyl/methylfosfát tající za rozkladu při 190 °C.
Příklad 7
K směsi 2,18 g dimelhyl-(3-methyl-2-([5ymethyl-3- (2-111^1^131^1 )-4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazonc]-4-oxo-5-thiazolidmyl))-fosfátu a 12 ml methylenchloridu se v dusíkové atmosféře během 7 minut za míchání a chlazení na 4 °C přikape roztok 0,4 g terc.butylamidu v 5 ml methylenchloridu. Teplota výsledného čirého žlutého roztoku se nechá vystoupit na teplotu místnosti, roztok se 3,5 hodiny míchá, načež se k němu přidá 1 ml terc.butylaminu. Reakční směs se ještě 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidají další 2 ml terc.butylaminu 3 směs se ještě dalších 29,5 hodiny míchá. Výsledná směs se zředí 20 ml diethyletheru, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se nejprve směsí methylenchloridu 3 diethyletheru v poměru 1: 3, 3 pak ditthyltlherem. Získá se (N-methyl-terc.butylamonium) methyl-(3-methy--22 [ 5-methyl-3- ( l^t^^^l^ia lly 1) -4-oxo-2-Уh-azolidinyliden ] hydrazono>4-oxo-5-thiazolidmyl)-fcsfál, který po pαlnácl:ihodinovém sušení ve vysokém vakuu při teplotě místnosti taje . za rozkladu při 216 až 217 °C. Tento produkt je možno například působením methanolického roztoku methoxidu sodného převést na sodnou sůl.
Příklad 8
Směs 2,2 g dimelhyl-(3-methy--2-'([5ymethyl-3- (thalia 1 lyl) -4-охо-2-УЫагоМтуИу den ] hydrazono;-4-oxo-5-Уhiazclidmyl)yf osfátu 3 0,38 g thiomočoviny ve 2,5 ml methanolu se 6 hodin zahřívá pod zpětným chladičem za míchání v lázni o teplotě 70 až 80 °C, přičemž přejde na roztok, který se nechá 16 hodin stát. Vzniklá hustá suspenze krystalů se zředí 4 až 5 ml diethyletheru, pevný materiál se rozmělní, odfiltruje se a promyje se nejprve směsí diethyletheru a. methanolu v poměru 2:1a pak diethyletherem. Takto získaný (S-methylisothiuronium) methyl-(3-methyl-2-j [ 5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazono--4-oxo-5-thiazolidinyl)-fosfát taje za rozkladu při 189 až 191 °C a lze jej, například působením methanolického roztoku methoxidu sodného, převést na sodnou sůl.
Příklad 9
К roztoku 49,4 g natrium-methyl-'3-methy 1-2-{ [ 5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazonoM-oxo-5-thiazolidinyl)fosfátu v 800 ml deionizované vody se za míchání přidá 120 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vznikne hustá, částečně gelovitá hmota, která se při teplotě 30 až 35 stupňů Celsia rozpustí v 1 500 ml dioxanu. Roztok se zředí 2 500 ml methylenchloridu, směs se protřepe a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 200 ml methylenchloridu, spojené organické roztoky se jednou promyjí 400 ml směsi stejných dílů koncentrovaného vodného roztoku chloridu sodného a vody, a 5 minut se suší nad 200 g síranu hořečnatého. Sušicí činidlo se odfiltruje, promyje se směsí dioxanu a methylenchloridu [1:2], filtrát se odpaří za sníženého tlaku při teplotě lázně 45 až 50 °C na objem 800 ml, vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje, dvakrát se promyje malým množstvím dioxanu a pak diethyletherem. Získá se methyl-(3-methyl-2-| [ 5-methy 1-3- (2-methylallyl ) -4-oxo-2-thiazolidinyliden;hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl}-hydrogenfosfát tající při 193 až 194 °C.
Příklad 10
Suspenze 7 g methyl(3-methyl-2-[5-methy-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden ] -hydrogenfosfátu (viz příklad 14) ve 40 ml destilované vody se za míchání upraví přídavkem cca 4% vodného roztoku hydroxidu draselného na pH 7, mírně zakalený roztok se rozmíchá s cca 0,5 g aktivního uhlí a zfiltruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku na hmotnost cca 15 g, zbytek sirupovitého charakteru, zčásti obsahující pevnou látku, se rozpustí v 50 ml isopropanolu а к roztoku se za míchání po částech přidá diethylether. Vznikne mazlavá sraženina, к níž se přidá větší množství diethyletheru, roztok nad usazeninou se oddekantuje а к zbytku se přidá cca 40 ml acetonu, přičemž vznikne práškovitá sraženina. К tomuto materiálu se znovu přidá diethylether, nefiltrovatelná sraženina se za pomoci acetonu spláchne do jiné nádoby, přidá se к ní 20 ml isopropanolu a směs se zředí 150 ml diethyletheru. Vznikne nyní již filtrovatelný kalium16
-methyl-(3-methyl-2-f [ 5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden]hydrazonoj-4-oxo-5-thiazolidinyl)-fosfát, který se 24 hodiny suší za sníženého tlaku při teplotě 60 stupňů Celsia. Výsledný produkt má teplotu tání 167 až 170 CC (od 17? °C rozklad).
Příklad 11
Hodnota pH suspenze 8 g methyl-(3-methy 1-2-{ [ 5-meíhyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinylidenjhydrazono-4-oxo-5-thiazolidinyl)-hydrogenfosfátu (příklad 10) v 50 mililitrech destilované vody se za míchání upraví pomocí cca 4% vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 7 až 8. Mírně zakalený roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se za sníženého tlaku odpaří na zbytek o hmotnosti 20 g. Tento zbytek se zředí 80 ml isopropanolu a až do počínajícího zákalu se к němu přidává diethylether. Naočkováním je možno vyvolat krystalizaci. Vzniklý amonium-methyl(3-methyl-2-j[5-methyl-3- (2-methylallyl) -oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazono|-4-oxo-5-thiazolidinyl)-f osfát se odfiltruje a 20 hodin se suší ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Produkt taje při 195 až 197 °C.
Příklad 12
К suspenzi 1 g methyl-(3-methyl-2-|[5-methyl-3- (2-methylallyl )-4-oxo-2-thiazolidinyliden]hydrazono'-4-oxo-5-thiazolidinyl)-hydrogenfosfátu (viz příklad 10) v 10 ml destilované vody se za míchání po částech přidává 5% voclný roztok 2-hydroxyethylaminu až к dosažení hodnoty pH 7 až 8. Výsledný roztok se vyčeří 0,3 g aktivního uhlí, zfiltruje se a za sníženého tlaku se odpaří na hmotnost zhruba 2 g. Polotuhý odparek se vyjme 7 ml absolutního ethanolu а к roztoku se až do počínajícího zákalu přidává diethylether. Takto získaná sraženina se rozpustí zhruba ve 20 ml methanolu, к roztoku se přidá malé množství aktivního uhlí, směs se zfiltruje a nyní již čirý filtrát se odpaří na objem cca 5 ml. Žádaný (2-hydroxy-ethylamonium)methyI-(3-methyl-2-( [ 5-methyl-3- (2-methylallyl ) -4-oxo-2-thiazolidtnyliden ] hydrazono)-4-o?io-5-thiazolidinyl)-fosfát se přidáním diethyletheru přivede ke krystalizaci a pak se odfiltruje. Produkt taje při 186 až 187 °C. z
Příklad 13
Suspenze 1 g methyl-(3-methyl~2-([5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazono’-4-oxo-5-thiazolidinyl)-hydrogenfosfátu (viz příklad 14) v 10 ml destilované vody se za míchání postupným přidáváním 5% vodného roztoku tri[2-hydroxyethyl) aminu upraví na pH 7 až 8. Vznikne čirý roztok, který se zhruba po 5 minutách zakalí. Tento roztok se za sníženého tlaku odpaří na zbytek o hmotnosti 3 g, tento zby tek se zředí 20 ml absolutního ethanolu, roztok se rozmíchá s 0,5 g aktivního uhlí a zfiltruje se. Čirý filtrát se za sníženého tlaku odpaří na zbytek o hmotnosti cca 3 g, přičemž začne krystalovat [tri-(2-hydr oxyethy 1) amonium] -methyl-(3-methyl-2-{ [ 5-methyl-3- [ 2-m et hy lal ly 1) -4-oxo-2-lhiazolidinyliden j hydrazono;-4-oxo-5-lhiazolidinyl)fosf át. Ke zbytku se přidá 10 ml absolutního ethanolu a po částech 10 ml diethyletheru, výsledná sůl se odfiltruje a 6 hodin se suší ve vysokém vakuu při teplotě 40 °C. Produkt má teplotu tání 145 až 146 °C.
Příklad 14
Lakované tablety s obsahem 300 mg dimethyl-(3-methy--2-| [ --methyl^-fZ-methylallyl ) -4-0 x i^-^-^-U^i^Íazolidiny liden ] hydrazo no}-4-ox(^-^-^-U^i<^:zo;^:Ldinyl)-:fo!sfátu je možno připravit následujícím způsobem.
Složení pro 10 000 tablet:
dimethyll(3lmethyl-2[ 5-methyl-3- (2-me thylally 1) ^-oxo^-Uiiazolidinyliden ] hydrazono}-4-oxo-5-thiazolidinyl)-fosfát 3 000,0 g kukuřičný škrob 680,0 g koloidní kyselina křemičitá 202,0 0 stearát hořečnatý 20,0 0 kyselina stearová 50,0 0 natriumkarboxymethylškrob 252,0 0 voda podle potřeby
Směs dimethyl-(3-methyl-2-(( 5-methyl-3- (2' methy la Пу 1) -4-oxo-2Hhiazolidmyliden ] hydrazono‘-4-oxo-5--hiazolidmyl)-fosfátu, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se za pomoci škrobového mazu připraveného z 250 g kukuřičného škrobu a
2,2 kg demíneralizované vody zpracuje na vlhkou hmotu, která se protlačí sítem o velikosti ok 3 mm a pak se 30 minut suší při teplotě 45 °C v sušárně s vířivou vrstvou. Suchý granulát se protluče sítem o velikosti ok 1 mm, smísí se . s předem připravenou a prosátou (síto o velikosti ok 1 mm) směsí 330 g kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylškrobu, a z výsledné směsi se vylisují mírně vyklenuté tablety.
Výlisky v dražovacím bubnu o průměru 45 cm během 30 minut potáhnou rovnoměrným roztokem 20 g šelaku a 40 g hydroxypropylmethylcelulózy (nižší viskozita) ve 110 g methanolu a 1 350 g methylenchloridu, přičemž se současně vysuší uváděním vzduchu o teplotě 00 °C.
Namísto shora uvedené účinné látky je možno použít rovněž stejné množství některé jiné účinné látky z předcházejících příkladů, jako natrшm-Inethy^.(3lmethyl-2-;[5l -methyl-3- (2-me toyla a 1 yl) -4-o xo--^--^Ihiazolidiny liden ] hydrazonc}4-oxo-54hiazolidinyl)-fosfátu nebo (2-hydroxyethylamonium)l methy tlay y--2-{ [ 5-methyl-3- (2-methylally 1) -4-oxo-2-НИагоИсИп у llden ] hydrazono}-4-oxo-5--hiazoaidinyl)-fosfátu.
Příklad 15
Vždy 300 mg dimethyl-(3-methyl-2-{[5-methyl-3- (2<methy lal ay a) -4-oxo-2-lhiazolidinylCdenjhydrazono ] -4-oxo-S-UhLazoaidmyl^fosf átu ve směsi s 00 mg rýžového škrobu se uzavře do tvrdých želatinových kapslí.
Namísto shora uvedené účinné látky je možno použít rovněž stejné množství natrium- nebo (2-hydroxyethyla.monium )-methyl-'3 - methyl-2-[ [ 5-methyl-3- (2- yl) -4-oxo-2-lhiazclidinyliden ] hydrazono--4-oxo-5-thiazolidinyl)-fosfátu.
Příklad 10
Ampule se naplní vždy 5 ml sterilního 4·% vodného roztoku dimethyl-(3-methy--2-{[ 5-methyl-3- (2me ^у lall у 1) -4-(^ -^--hiazolidinyliden) hydrazono;-4-oxOl5-thiazolidmyl)-fosfátu, pak se uzavřou a jejich těsnost se přezkouší.
Namísto shora uvedené účinné látky je možno použít rovněž stejné množství natrium- nebo (2-hydroxyethylamonшm)lmethy 1-(3-methy 1-2-( [ 5-methyl-3- (2-methylallyl) 4-oxo - 2--Ыаго lidinyliden) hydrazono)-4-ox0l -5-thiazolсdinyl)lfosfátu.

Claims (16)

  1. PŘEDMĚT
    V Y N ÁLEZU
    1. Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyteltn oSecného vzorce I
    Ííí ve kterém jeden ze tymSolů Ri a Rž znamená alkylový zSytek te 3 neSo 4 atomy uhlíku, nenasycený v poloze 2,3 a druhý z těchto tymSolů představuje ttejný zSytek neSo alkylovou tkupinu t nejvýše 7 atomy uhlíku,
    Rd a Rd nezávitle na toSě znamenají vždy atom vodíku neSo methylovou tkupinu a
    A předttavuje zSytek vzorce IS
    OZz /
    —P = O (ISj \
    OZ3 kde
    Zž a Z3 nezávitle . na toSě znamenají vždy atom vodíku neSo alkylovou tkupinu t nejvýše 7 atomy uhlíku, neSo Zž a Zt tpolečně tvoří alkylenovou . tkupinu te 2 až 5 atomy uhlíku, ve formě jednotlivých itomerů neSo jejich tmětí, a tolí těch thora uvedených tloučenin, v nichž Zt a popřípadě i Zz znamenají vodík, vyznačující te tím, že te tloučenina oSecného vzorce II
    R R
    I 7 i^.
    OC--N N — CO .
    C4 ZC= M - Cx ,Cx H S V x OH ve kterém
    Ri, Rt, Rž a Rd mají thora uvedený význam, nechá reagovat te tlobčeninou oSecného vzorce V
    O—Zž /
    X2__p = o (V) . \
    O—Z5 kde
    Xž předttavuje reaktivní, funkčně oSměněnou hydroxytkupinu a
    Z? a Z3 mají thora uvedený význam, v inertním rozpouštědle neSo ve tměti rozpouštědel, při teplotě mezi 0 a 100 °C, načež te popřípadě zítkaná tloučenina oSecného vzorce I převede na jinou tloučeninu oSecného vzorce I neSo/a te popřípadě zítkaná tůl převede na volnou tloučeninu neSo na jinou tůl, neSo/a te zítkaná tloučenina oSecného vzorce I, ve kterém Zt a popřípadě Zž znamenají atom vodíku, převede na tůl, neSo/a te popřípadě zítkaná tmět itomerů rozdělí na jednotlivé itomery.
  2. 2. ZpůtoS podle Sodu 1, k výroSě tloučenin oSecného vzorce I podle Sodu 1, ve kterém jeden ze tymSolů Ri a Rž znamená allylovou tkupinu, 1-methylallylovou tkupinu, 2-m.ethylallylovou tkupinu neSo 2-propinylovou tkupinu a druhý z těchto tymSolů předttavuje rovněž některou z těchto tkupin neSo methylovou tkupinu, a
    Rj, Rd a A mají význam jako v Sodu 1, ve formě jednotlivých itomerů neSo jejich tmětí, a tolí těchto. thora uvedených tloučenin, v nichž Z.3 a popřípadě Zž znamenají vodík, vyznačující te tím, že te tloučenina oSecného vzorce II podle Sodu 1, ve kterém Rl, R?, Rt a R4 . mají thora uvedený význam, nechá reagovat te tloučeninou thora uvedeného oSecného vzorce V, v němž X? znamená reaktivní, funkčně oSměněnou hydroxytkupinu, v . inertním rozpouštědle neSo tměti rozpouštědel, při teplotě 0 až 100 °C, načež te popřípadě zítkaná tloučenina oSecného vzorce I převede na jinou tloučeninu oSecného vzorce I neSo/a te popřípadě zítkaná tůl převede na volnou .tloučeninu neSo na jinou tůl, neSo/a te zítkaná tloučenina oSecného vzorce I, ve kterém Z3 a popřípadě Zž znamenají atom vodíku, převede na tůl, neSo/a te popřípadě získaná tmět itomerů rozdělí na jednotlivé itomery.
  3. 3. ZpůtoS podle Sodu 1, k výroSě tloučenin oSecného . vzorce · I, ve kterém Ri, Rž, . Rt, Rd a A mají význam jako v Sodu 1, vyznačující · te· tím, že te tloučenina oSecného vzorce II nechá . reagovat te tloučeninou · thora uvedeného oSecného vzorce V, v němž Xž znamená reaktivní, funkčně oSměněnou hydroxytkupinu, a zSývající oSecné tymSoly mají thora uvedený význam.
  4. 4. ZpůtoS podle Sodu 2, k výroSě tloučenin oSecného vzorce I, ve kterém Ri, Rž, R3, Rd a A mají význam jako v Sodu 2, vyznačující te tím, že te tloučenina oSecného vzorce II nechá reagovat te tloučeninou thora uvedeného oSecného vzorce V, v němž Xž znamená reaktivní, funkčně oSměněnou hydroxytkupinu, a zSývající oSecné tymSoly mají thora uvedený význam.
  5. 5. ZpůtoS podle Sodu 1, k výroSě tloučenin oSecného vzorce I, ve kterém Ri, Rž, Rs, Rd a A mají význam jako v Sodu 1, . vyznačující te tím, že te tloučenina oSecného vzorce II nechá reagovat te tloučeninou thora uvedeného oSecného vzorce V, v němž X2 znamená atom halogenu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
  6. 6. Způsob podle bodu 2, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3, Rd a A mají význam jako v bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce V, v němž X2 znamená atom halogenu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
  7. 7. Způsob podle některého z bodů 1, 3 a
    5, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky, za vzniku · sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri a · R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu . a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou, a
    R3, Rd a A mají význam jako v bodu 1, a solí těch ' shora uvedených sloučenin v nichž Z3 a popřípadě i Z2 znamenají vodík.
  8. 8. Způsob podle některého z bodů 2, 4 a 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou, a
    R3, R4 a A mají význam jako v bodu 1, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Zo a popřípadě i Z2 znamenají vodík.
  9. 9. Způsob podle některého z bodů 1, 3 a 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou. nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou,
    R3· a R4 mají význam jako v bodu 1 a
    A představuje zbytek shora uvedeného vzorce lb s výše definovanou alkylovou skupinou ve významu, symbolu Z2 a výše definovanou alkylovou skupinou nebo vodíkem ve významu symbolu Z3, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Zs a popřípadě i Z? znamenají vodík.
  10. 10. Způsob podle některého z bodů 2, 4 a
    6, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí . látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri ’ a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou,
    R3 a Rd mají význam jako v bodu 1 a
    A představuje zbytek shora uvedeného vzorce lb s výše definovanou alkylovou skupinou ve významu symbolu Z2 a výše definovanou alkylovou skupinou nebo vodíkem ve významu symbolu Z3, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Z3 a popřípadě i Z2 znamenají vodík.
  11. 11. Způsob podle některého z bodů 1, 3 a
    5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí. látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    Ri znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu,
    R2 představuje některou ze skupin uvedených u symbolu Ri nebo methylovou skupinou,
    R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    Rd představuje atom vodíku a
    A znamená zbytek vzorce lb s methylovou skupinou ve významu symbolu Z2 a vodíkem nebo methylovou skupinou ve významu symbolu Z3, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Z3 a popřípadě i Z2 znamenají vodík.
  12. 12. Způsob podle některého z bodů 2, 4 a
    6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    Ri znamená allylovou nebo 2-methylallyloovu skupinu,
    R2 představuje některou ze skupin uvedených u symbolu Ri nebo methylovou skupinu,
    R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R4 představuje atom vodíku a
    A znamená zbytek vzorce lb s methylovou skupinou ve významu symbolu Z2 a vodíkem nebo methylovou skupinou ve významu symbodu Zs, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Z3 a popřípadě i Z2 znamenají vodík.
  13. 13. Způsob podle některého z bodů 1, 3 a
    5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku methyl-(3-methyl-2-{ [ 5-methyl-3- (2-me thylallyl )-4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazono-4-oxo-2-thiazolidinyl)-hydrogenfosfátu a jeho solí.
  14. 14. Způsob podle některého z bodů 2, 4 a
    6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku methyi-(3-methyl-2-{ [ 5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidiny liden ] hy4razono}-4-oxo-2lthiazolidinyl)-hydrogenfosfátu a jeho solí.
  15. 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku dimethyl-(3lmethyl-2l|[5-methyl-3l - (2-methylallyl ] ^-oxo^-Uiiazolidinyliden ] hydrazonOj-4-oxo-5-lhiazolidinyl)-fosfátu.
  16. 16. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku dimethyl^'^(3-meth^y^;^-^2-! [5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-lhiazolodmyliden ] hydrazonoj^-oxo-S-thiazolidinylýf osfátu.
CS827420A 1982-01-22 1982-10-19 Method of mineral acids' substituted thiazolidinyl esters production CS241514B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS834591A CS241531B2 (cs) 1982-01-22 1982-10-19 Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin
CS842518A CS241544B2 (cs) 1982-01-22 1982-10-19 Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH40682 1982-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS742082A2 CS742082A2 (en) 1985-08-15
CS241514B2 true CS241514B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=4186307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS827420A CS241514B2 (en) 1982-01-22 1982-10-19 Method of mineral acids' substituted thiazolidinyl esters production

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4489069A (cs)
EP (1) EP0085275B1 (cs)
JP (1) JPS58135871A (cs)
KR (1) KR880001716B1 (cs)
AT (1) ATE18044T1 (cs)
AU (1) AU555533B2 (cs)
CS (1) CS241514B2 (cs)
DD (1) DD203909A5 (cs)
DE (1) DE3269209D1 (cs)
DK (1) DK451282A (cs)
ES (3) ES8506706A1 (cs)
FI (1) FI823458A0 (cs)
GB (1) GB2122604B (cs)
GR (1) GR77024B (cs)
HU (1) HU188214B (cs)
IL (1) IL67023A (cs)
NO (1) NO823445L (cs)
NZ (1) NZ202179A (cs)
PH (1) PH20238A (cs)
PL (2) PL137949B1 (cs)
PT (1) PT75704B (cs)
RO (2) RO85276B (cs)
SU (3) SU1181545A3 (cs)
ZA (1) ZA827444B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582841A (en) * 1983-07-19 1986-04-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids
EP0224515A1 (de) * 1985-06-10 1987-06-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte thiazolidinylether
ZA868951B (en) * 1985-12-07 1987-08-26 Shionogi & Company Limited Organophosphorus compounds having pesticidal activity
US5177091A (en) * 1990-12-06 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Use of carbazones as novel active ingredients in medicaments
AU658175B2 (en) * 1991-04-12 1995-04-06 Novartis Ag Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients
AU665073B2 (en) * 1992-06-03 1995-12-14 Ciba-Geigy Ag Novel thiosemicarbazone derivatives
WO1995027202A1 (en) 1994-03-30 1995-10-12 Ciba-Geigy Ag Screening method using the rzr receptor family

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699116A (en) * 1965-10-29 1972-10-17 Ciba Geigy Corp 2,2'-azines of 2,4-thiazolidinediones
AR204619A1 (es) * 1973-02-13 1976-02-20 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona
DE2632746A1 (de) * 1975-08-06 1977-02-24 Ciba Geigy Ag Methylen- oder substituierte methyl-thiazaheterocyclyl-azine
DE3002733A1 (de) * 1979-01-29 1980-08-07 Ciba Geigy Ag 4-alkylthiazolylphosphorsaeurederivate mit pestizider wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
ES516888A0 (es) 1985-07-16
EP0085275B1 (de) 1986-02-19
PL238799A1 (en) 1984-02-27
PL244185A1 (en) 1984-05-21
SU1318168A3 (ru) 1987-06-15
ATE18044T1 (de) 1986-03-15
ES535201A0 (es) 1985-12-16
NO823445L (no) 1983-07-25
GB2122604B (en) 1986-01-08
ES8603439A1 (es) 1985-12-16
ES8506706A1 (es) 1985-07-16
IL67023A (en) 1986-07-31
DD203909A5 (de) 1983-11-09
PH20238A (en) 1986-10-10
DE3269209D1 (en) 1986-03-27
SU1384202A3 (ru) 1988-03-23
SU1181545A3 (ru) 1985-09-23
RO87991B (ro) 1985-10-31
RO85276A (ro) 1984-09-29
ZA827444B (en) 1983-08-31
GR77024B (cs) 1984-09-04
PT75704B (en) 1985-12-03
RO85276B (ro) 1984-10-30
IL67023A0 (en) 1983-02-23
KR840001998A (ko) 1984-06-11
ES529335A0 (es) 1986-03-16
US4489069A (en) 1984-12-18
AU555533B2 (en) 1986-10-02
PT75704A (en) 1982-11-01
JPS58135871A (ja) 1983-08-12
KR880001716B1 (ko) 1988-09-08
CS742082A2 (en) 1985-08-15
PL138373B1 (en) 1986-09-30
ES8605512A1 (es) 1986-03-16
AU8938982A (en) 1983-07-28
HU188214B (en) 1986-03-28
NZ202179A (en) 1986-04-11
DK451282A (da) 1983-07-23
GB2122604A (en) 1984-01-18
RO87991A (ro) 1985-11-30
FI823458A0 (fi) 1982-10-11
EP0085275A1 (de) 1983-08-10
PL137949B1 (en) 1986-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0092190B1 (en) Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
NO165401B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av dinatrium-3-amino-1-hydroksypropan-1,1-difosfonat i krystallinsk, krystallvannholdig form.
IL84497A (en) History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CS241514B2 (en) Method of mineral acids&#39; substituted thiazolidinyl esters production
US4697020A (en) Derivatives of 2,4-thiazolidinedione
EP0317505A1 (de) Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
CS241531B2 (cs) Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin
US4294843A (en) Anti-protozoal oxadiazole derivatives
US4582841A (en) Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids
CS197255B2 (en) Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones
EP0118090B1 (en) New 3-alkylthio-2-o-carbamoyl-propane-1.2-diol-1-o-phosphocholines, and processes for their preparation
CA1189511A (en) Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids
HUT65474A (en) Process for preparation of thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT68502A (en) 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations
US5177257A (en) Benzocycloalkenecarboxylic acid and process for its preparation
DD203909A1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG SUBSTITUIERTER THiAZOLIDlNYLESTER VON M1NERALSAEUREN
EP0254590A2 (en) Aryl-di(thio)ether derivatives as antitumoral pharmaceutical compounds
SU1498384A3 (ru) Способ получени изотиурониевых галогенидов
JPS62145075A (ja) オキサゾリジン誘導体及びその製法
FR2530635A1 (fr) Composes d&#39;amino-imidazolyle, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes, et application de ces dernieres
SI8911439A (sl) Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin
CS241497B2 (cs) Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu