PL138373B1 - Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of mineral acids - Google Patents
Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of mineral acids Download PDFInfo
- Publication number
- PL138373B1 PL138373B1 PL1982244185A PL24418582A PL138373B1 PL 138373 B1 PL138373 B1 PL 138373B1 PL 1982244185 A PL1982244185 A PL 1982244185A PL 24418582 A PL24418582 A PL 24418582A PL 138373 B1 PL138373 B1 PL 138373B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- radical
- formula
- keto
- methylallyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylallyl radical Chemical compound [CH2]C(C)=C LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L disodium;methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].COP([O-])([O-])=O MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCCC Chemical compound [CH2]CCCCCC AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O ethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC[NH+](C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Seal Device For Vehicle (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych tiazolidynylo- wych estrów kwasów nieorganicznych, oraz ich soli, wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne • Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Jeden z symboli R i R2 oznacza nienasycony w polozeniach - 2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, a drugi z tych symboli oznacza nienasycony w polozeniach - 2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla lub nizszy rodnik alkilowy, R3 i R. niezalez¬ nie od siebie oznaczaje atom wodoru lub rodnik metylowy, a A oznacza rodnik o wzorze la, przy czym Z2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a Z, oznacza atom wodoru.W zwiezkach o ogólnym wzorze i nienasycony rodnik alkilowy R1 i/lub R? zawiera w polozeniach - 2,3 wiezanie podwójne lub potrójne i stanowi np. rodnik allilowy, 1- lub 2-metyloallilowy lub 2-propynylowy. Nizszy rodnik alkilowy R± lub R2 oraz jako Z2 wystepujecy nizszy rodnik alkilowy zawiera cc najwyzej 7 atomów wegla, korzystnie co najwyzej 4 atomy wegla, i stanowi np. rodnik pentylowy, izopentylowy, neopentylowy, heksylowy lub heptylowy, korzystnie rodnik propylowy, izopropylowy, butylowy lub Izo- butylowy, przede wszystkim rodnik etylowy, a zwlaszcza rodnik metylowy.Solami zasad ze zdolnymi do tworzenia soli zwiezkami o ogólnym wzorze 1 se np. sole metali, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodu lub potasu, albo sole metali ziem alkalicznych, np. sole magnezu lub wapnia, nadto sole amonowe 1 sole z pierwszorzedowytni, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, jedno- lub wielokwasowymi za¬ sadami organicznymi, np. z etyloemine, 2-aminoetanolem, dwuetyloemine, iminodwuetano- lem, trójetyloamine, 2-/ óVuetyloamino /-etanolem, nitrylotrójetanolem lub pirydyne,2 138 373 albo z etanodwuamine-1,2. Korzystnymi sa odpowiednie, farmakologicznie dopuezczalne sole nietoksyczne. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik o wzorze la, moge zgodnie z okresleniem symboli Z2 i Z, byc zarówno obojetne estry kwasy fosforo¬ we, jak i kwasne, to znaczy jednozasadowe /z nizszym rodnikiem alkilowym Z2 i atomem wodoru Z,/ lub dwuzasadowe /z atomami wodoru Z« 1 Z-/ estry kwasu fosforowego* Zwiezki o wzorze 1 moge wystepowac w postaci mieszanin izomerów, np • mieszanin racematów /mieszanina diastereoizomerów/ lub racematów, albo w postaci czystych izo¬ merów, np* czystych racematów lub enancjomerów* Nowe zwiezki o ogólnym wzorze 1 i sole takich zwiezków wykazuje cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza zas dzialanie hamujece nowotwory. Mozna to wykazac w próbach na zwierzetach, np. w przypadku doust¬ nego lub pozajelitowego, takiego jak sródotrzewnowe lub podskórne, aplikowania dawek 10-250 mg/kg w raku Ehrlich'a u myszy ^przeszczep: 1x10 komórek /wodobrzusze/ wewnetrz- otrzewnowo na zenskich osobnikach myszy NMRJ/, w miesakoraku 256 Walker*a u szczurów /przeszczep: 0,5 ml zawiesiny trwalych guzów w roztworze Henks#a podskórnie lub domie¬ sniowo na meskich osobnikach szczurów /Wistar//, w przeszczepialnym gruczolakoraku sutka R 3230 AC u szczurów /przeszczep: 0,5 ml zawiesiny trwalych guzów w roztworze Hanks*a podskórnie lub domiesniowo na zenskich osobnikach szczurów /Fischer^, a zwla¬ szcza w przez 7,12-dwumetylobenz £<**J antracen /DMBA/ wyindukowanym raku sutka u szczurów ^"wyindukowany przez doustne aplikowanie 15 mg DMBA w 1 ml oleju sezamowego na zenskich osobnikach szczura /Sprague Oowley/ w wieku 50 dni, przy czym liczne guzy mozna stwierdzic po uplywie 6-8 tygodni^.I tak np. mozna w przypadku raka £hrlich#a po czterokrotnym sródotrzewnowym apli¬ kowaniu /po uplywie 4 godzin, nastepnie w 1-szym, 2-gim i 3-cim dniu po przeszczepie¬ niu; grupa 10 zwiarzet na kazde dawke, w 10-tym dniu po przeszczepieniu okresla sie ilosc wodobrzusza w ml/, w przypadku miesakoreka 256 Walker#a po ozterokrotnym doust¬ nym lub sródotrzewnowym aplikowaniu /1-szy, 2-gi, 3-ci i 4-ty dzien po przeszczepie¬ niu; grupa 8-10 zwierzet na kazde dawke; po uplywie 10 dni od przeszczepienia okresla sie ciezar guza w g/ stwierdzic przedstawione w podanej nizej tablicy 1 zahamowanie wzrostu guza w porównaniu z nieleczonymi zwierzetami sprawdzianowymi.Tablica 1 Zwiezek z przykladu I 1 1Z I III 1 i [ Rek /wodobrzusze/ Ehrlich#a Dawka /mg/kg/ 4x100 i.p. 4x50 i.p. 4x50 i.p.Zahamowanie wzrostu guza w % 51 21 49 Miesakorak 256 Walker'a Dawka /mg/kg/ 4x50 i .p, 4x250 p.o.- - Zahamowanie wzrostu guza w % | 31 1 32 1 - Legenda tablicy: rodzaj aplikowania: i.p. - sródotrzewnowo a p.o. - doustnie.W przypadku wyindukowanego przez DMBA raka sutka mozna po pieclotygodnlowym /25 dawek jednostkowych/ lub po szesciotygodniowym /30 dawek jednostkowych/ leczeniu stwierdzic przedstawione w podanej nizej tablicy 2 zahamowanie wzrostu guza 1 ponowne¬ go tworzenia guza /podane liczby ukazuje srednie wielkosc wszystkich guzów u wszyst¬ kich zwierzet doswiadczalnych/.138 373 Tablic Zwiezek z przykladu I II III 1 1 Dawka »9Ag 30 x 10 s.c. 30 x 25 p.o. 30 x 10 s.c, 30 x 25 p.o. 30 x 10 8.c. 30 x 25 p.o. 1 Srednie wielkosc guza /leczone/nie- leczone/ zwierze doswiadczalne /a/ 2,27/24,82 6,38/21,04 8,77/22,27 6,07/22,27 9,03/22,27 1 5,65/22,27 Redukcja guza W * 91 70 61 72 59 75 Legenda tablicy: rodzaj aplikowania: s.c. - podskórnie, p.o. - doustnie; /a/ podane liczby ukazuje srednie wielkosc wszystkich guzów u wszystkich zwierzet doswiadczalnych.W porównaniu z silnym dzialaniem przeclwguzowym toksycznosc 1 dzialania uboczne zwlezków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku se nikle lub elabe /jednorazowa, ma¬ ksymalnie tolerowana dawka: sródotrzewnowo 500-1250 mg/kg, a doustnie wieksza niz 2500 mg/kg/, totez same zwiezki lub zwlaszcza w postaci preparatów farmaceutycznych moge znalezc zastosowanie do leczenia nowotworowych chorób u stalocieplnych droge do- jelitowego, zwlaszcza doustnego, lub pozajelitowego aplikowania dawek skutecznych te¬ rapeutycznie, zwlaszcza zas do leczenia raka sutka.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza zwiezki o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli R± i R2 oznacza rodnik allilowy, 1-metyloallilowy, 2-metylo- allilowy lub 2-propynylowy, zas drugi z tych symboli oznacza równiez jeden z tych ro¬ dników lub rodnik metylowy, a R, i R. i A maje znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, orez wytwarza sie sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwlezków z zasadami, np. odpowiednie sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe. Korzyst¬ nie wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku wodorofosforan metylowo-f3-metylo-2-/"/5- metylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazonoJ-4-keto-2-tiazolidyny- lowyt.Nowe zwiezki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie sposobem, który wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze zwiezek o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza rodnik o wzorze 3a, przy czym Y^ lub Y_ oznaczaJe nizsze grupy alkoksylowe, poddaje eie reakcji z nukleo- filowym odczynnikiem rozszczepiajecym nizsze grupe alkoksylowe albo z mocne zasade nie¬ organiczne, 1 otrzymane w postepowaniu sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiezek lub w lnne sól, albo otrzymany w postepowaniu zwiezek o wzorze 1, ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól tego zwlezku, i/lub otrzymane w postepowaniu mieszanine Izomerów ewen¬ tualnie rozdziela sie na izomery.W eubetratach o wzorze 3, w których Y2 i Y oznaczaje nizsze grupy alkoksylowe, korzyetnie grupy metoksylowe, nozna takie grupy korzystnie za pomoce reakcji podsta¬ wienia nukleofilowego wymienic na grupy hydroksylowe, przy tym mozna rozszczepic tylko jedne z nizszych grup alkoksylowych. Rozszczepienie to mozna prowadzic droge traktowa¬ nia eubstratu o wzorze 3 odpowiednim odczynnikiem nukleofilowym, który korzystnie za¬ wiera dajece sie zeteryfikowac grupe hydroksylowe lub merkapto, albo dajece sie pod¬ stawic, wlecznie z dajece sie czwartorzedowac, grupe aminowe. Takimi odczynnikami se m.in. ewentualnie podstawiony zwiezek tiofenolanu, taki jak tlofenol w obecnosci nie¬ organicznej lub organicznej zasady.takiej jak trójetyloamina,lub odpowiedni zwiazek mocz:- -nlkaiub zwlaszcza tiomocznika,taki jak tiomocznik,nadto odpowiedni zwiazek aminowy,, korzystnie wykazujacy zawade przestrzenna,taki jak odpowiednia nizsza alkilomina,np.4 138 373 Ill-rz.-butyloamina, nadto nizsza trójalkiloamina, taka jak trójmetyloeraina, nizsza N-alkilomorfolina lub N-alkilotriomorfoline, np. N-metyloraorfolina, lub pirydyna* Rozszczepienie nizszej grupy alkoksylowej Y2 lub Y^ mozna tez osiegnec za pomoce traktowania mocne zasade nieorganiczna, take Jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. sodu lub potasu, korzystnie w obecnosci alkoholu, takiego jak nizszy alkanol, np, etanol lub wodorotlenkiem amonowym lub odpowiednie sole obojetne, zwlaszcza halogen¬ kiem lub tlocyjanianem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, takim jak jodek sodowy, jodek barowy lub tiocyjanian sodowy.Omówione reakcje przeprowadza sie w znany sposób, w nieobecnosci, korzystnie jed¬ nak w obecnosci odpowiedniego obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak ewentualnie chlo¬ rowcowany weglowodór, np. benzen lub chlorek metylenu, nizszy alkanol, np. metanol, sulfotlenek dwumetylowy lub acetonitryl, albo mieszaniny rozpuszczalnikowej, a zwykle w lagodnych warunkach reakcji, korzystnie w temperaturze od okolo -10°C do okolo 100°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej temperaturze do okolo 50°C, a w razie potrzeby w zamknietym naczyniu i/lub w atmosferze gazu obojetnego, np, w atmosferze azotu. Przy tym produkty reakcji mozna wyodrebniac w postaci wolnych kwa¬ sów lub bezposrednio przeprowadzac w sole, np. w sole metali alkalicznych.Substraty o wzorze 3, w którym Y„ i Y. oznaczaje nizsze grupy alkoksylowe, mozna wytwarzac sposobem, polegajecym na tym, ze zwiezek o wzorze 2, w którym R., R-, R_ i R. maje znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji ze zwiezkiem wprowadzajecym rodnik o wzorze la, tzn. ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Y~ i Y maje wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza reaktywne, funkcyjnie przeksztalcone grupe hydroksylowe. Grupe te jest np. zwlaszcza zestryfikowana kwasem nieorganicznym lub organicznym grupa hydroksylowa, taka jak hydroksylowa grupa zestryfikowana kwasem chlorowcowodorowym, kwasem arylosulfonowym lub alkanosulfonowym, np. kwasem p-tolueno- sulfonowym, metanosulfonowym lub etanosulfonowym. Dako substraty o wzorze 4 wchodze w rachube np. nizsze estry dwualkilowe kwasu chlorofosforowego.Reakcje zwiezków o wzorze 2 ze zwiezkiem o wzorze 4 prowadzi sie korzystnie w sro¬ dowisku obojetnego, zwlaszcza aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorek metylenu, acetonitryl, dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumetylowy, a korzy¬ stnie w obecnosci srodka wiezecego kwas, takiego jak zasada organiczna, np. nizsza trójalkiloamina, jak etylodwuizopropyloamlna lub trójetyloamina, nadto np. pirydyna lub imidazol, albo nizszy alkoholan metalu alkalicznego, taki jak metanolan lub eta- nolan sodowy, albo zasada nieorganiczna, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, oraz zasadowy jonit. W reakcji utrzymuje sie temperature okolo 0-100 C, korzystnie tempera¬ ture pokojowe lub temperature nieco podwyzszone, 1 reakcje te w razie potrzeby mozna prowadzic w naczyniu zamknietym w atmosferze gazu obojetnego, takiej jak atmosfera azotu. Substraty o wzorze 2 se znane np. z ogloszeniowego opisu Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr 2 405 395 lub moge byc wytwarzane analogicznie do tamze opisanych zwiezków.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sole zwiezków solotwórczych o wzorze 1 mozna w znany sposób, np. traktujec kwasowym odczynnikiem, takim jak kwas, przeprowadzac w wolne zwiezki, lub przeksztalcajec w sól przeprowadzac w inne sole. Sole nadajecych sie do tworzenia soli zwiezków o wzorze 1, zwlaszcza sole dopuszczalne farmakologicz¬ nie, takie jak omówione wyzej, mozna wytwarzac w znany sposób, np. dzialejec odpowie¬ dnie zasade, take jak wodorotlenek metalu alkalicznego, amoniakiem lub amine solotwór- cze.Mieszaniny izomerów mozna w sobie znany sposób rozdzielac na czyste izomery, mie¬ szaniny racematów i inne za pomoce rozdzielania fizycznego, np. frakcjonowanej krysta¬ lizacji lub destylacji, lub chromatografii, m.in. wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej, oraz na racematy m.in. tworzec sole z optycznie czynnymi kwasami i rozdzie- lajec otrzymane mieszanine soli, np. droge krystalizacji frakcjonowanej.138 373 5 Dalszymi postaciami wykonania sposobu wedlug wynalazku se takie postepowania, w których substrat tworzy sie w warunkach reakcji, lub w których skladniki reakcji ewentualnie wystepuje w postaci swych soli* Celowo do przeprowadzania reakcji sposobu wedlug wynalazku stosuje sie takie substraty, które prowadze do otrzymania specjalnie omówionego we wstepie opisu wyróznionego zbioru produktów koncowych.Nowe zwiezki o wzorze 1 mozna stosowac jako farmakologicznie czynne, zwlaszcza jako zwiezki hamujece rozwój raka. Dawkowanie tych zwiezków w przypadku ssaków zalezy od gatunku, wieku, indywidualnego stanu pacjenta oraz od sposobu podawania i wynosi okolo 2-250 mg, zwlaszcza okolo 5-100 mg substancji czynnej na 1 kg ciezaru pacjenta, przy czym w granicach tego przedzialu jest w przypadku pozajelitowego aplikowania, np • domiesniowego lub podskórnego wstrzykiwania lub dozylnej infuzji, na ogól nizsze niz w przypadku podawania dojelitowego, tzn. doustnego lub doodbytniczego. Zwiezki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiezków o wlasciwosciach solo- twórczych podaje sie doustnie lub doodbytniczo w postaci korzystnie dawek jednostko¬ wych, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki lub czopki, a pozajelltowo zwlaszcza w postaci roztworów, emulsji lub zawiesin nadajecych sie do wstrzykiwania albo w po¬ staci roztworów infuzyjnych, przy czym jako roztwory przede wszystkim wchodze w ra¬ chube roztwory soli* Nowe preparaty farmaceutyczne se preparatami do podawania dojelitowego, np. do¬ ustnego lub doodbytniczego, lub do podawania pozajelitowego, zawierajecymi terapeuty¬ cznie skuteczne ilosc zwlezku o wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnej soli ta¬ kiego zwiezku o wlasciwosciach solotwórczych, ewentualnie razem z nadajecym sie do farmaceutycznego stosowania nosnikami lub mieszaninami nosników, przy czym rodnik mo¬ ze byc nieorganiczny lub organiczny, staly lub ciekly* Odpowiednie dawki jednostkowe, zwlaszcza do podawania dojelitowego, np. drazetki, tabletki lub kapsulki, zawieraje korzystnie okolo 50-500 mg, zwlaszcza okolo 100-400 mg zwiezku o wzorze 1 lub farmako¬ logicznie dopuszczalnej soli odpowiedniego zwiezku solotwórczego razem z farmakologi¬ cznie dopuszczalnymi nosnikami.Odpowiednimi nosnikami se zwlaszcza wypelniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, np. fosfo¬ ran trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, nadto srodki wiezece, takie jak kleje skrobiowe z zastosowaniem skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniacza¬ nej, zelatyny, tragakant, metylocelulozy i/lub w razie potrzeby srodki kruszece, takie jak wspomniane skrobie, ponadto karboksymetyloskroble, usleclowany poliwinylopirolldon, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy. Srodkami pomocniczymi se przede wszystkim srodki regulujace cleklosc i srodki poslizgowe, np. krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drazetek mozne wyposazyc w odpowiednie powloki odporne na sok zoledkowy, przy czym m.ln. stosuje sie stezone roztwory cukrów, ewentualnie zawiera¬ jece gume arabske, talk, poliwinylopirolldon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, albo stosuje sie roztwory lakierowane w odpowiednich organicznych rozpuszczal¬ nikach lub mieszaninach rozpuszczalnikowych, albo w przypadku wytwarzania powlok odpo¬ rnych na sok zoledkowy stosuje sie roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, ta¬ kich jak octanoftalany celulozy lub ftelany hydroksypropylometylocelulozy• Do powlok tabletek lub drazetek mozna Jako domieszke wprowadzac barwniki lub pigmenty, np• w ce¬ lu Identyfikacji lub oznakowania róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi dajecyml sie doustnie stosowac preparatami farmaceutycznymi se kapsulki nasadkowe z zelatyny, oraz miekkie zamykane kapsulki z zelatyny i zmlekczacza, takie jak gliceryna lub sorbit. Kapsulki nasadkowe moge zawierac substancje czynne w posta¬ ci granulatu, np. w mieszaninie z wypelniaczami, takimi jak laktoza, srodkami wieze- cymi, takimi jak skrobie, i/lub srodkami poslizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie stabilizatorami. W miekkich kapsulkach zawarta jest substancja czynna w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tlu¬ szczowe, olej parafinowy lub ciekle glikole polietylenowe, przy czym mozna dodawac równiez stabilizatory.6 138 373 Oako preparaty nadajece sie do doodbytniczego aplikowania wchodze w rachube np. czopki, które skladaje sie z mieszaniny substancji czynnej z podstawowe mase czopkowe.Oako podstawowe mase czopkowe stosuje sie np. trójglicerydy naturalne i syntetyczne, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkenole. Nadto mozna tez stosowac zelatynowe kapsulki doodbytniczo, zawierajece mieszanine substancji czynnej z mase podstawowe, przy czym jako masa podstawowa wchodze w rachube np. ciekle trój¬ glicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory parafinowe.Do aplikowania pozajelitowego nadaje sie przede wszystkim wodne roztwory substan¬ cji czynnej w postaci rozpuszczonej w wodzie, nadto zawiesiny substancji czynnej, ta¬ kie jak odpowiednie oleiste zawiesiny do wstrtzykiwan, przy czym stosuje sie odpowied¬ nie lipofilowe rozpuszczalniki lub srodki nadajece postac lekowi, takie jak oleje tluszczowe, np. olej sezamowy, albo syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. oleinian etylowy, albo trójglicerydy, albo nadaje sie wodne zawiesiny do wstrzyklwen, zawieraje¬ ce substancje zwiekszajece lepkosc, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbit l/lub dekstran i ewentualnie stabilizatory* Nowe preparaty farmaceutyczne mozna sporzedzac w znany sposób, np. za pomoce kon¬ wencjonalnych metod mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania lub liofili¬ zowania. I tak mozna otrzymywac farmaceutyczne preparaty do stosowania doustnego* je¬ sli zmiesza sie substancje czynne ze stalymi nosnikami, ewentualnie po dodaniu odpo¬ wiednich substancji pomocniczych, przetworzy w tabletki lub rdzenie drazetek.Podane nizej przyklady objasniaje blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przykladl. Do roztworu 22 g /O,05 mola/ fosforanu dwumetylowo-^3-metylo- 2-^,/5-metylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono-7-4-keto-5-tia- zolidynylowegot i 26 ml tlofenolu w 70 ml dioksanu mieszajec wkrapla sie 56 ml trój- etyloaminy, przy czym temperatura reakcji wzrasta do temperatury 40°. Mieszanine reak¬ cyjne nadal miesza sie w clegu 2 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie do calosci dodaje sie 400 ml eteru etylowego, przy czym wydziela sie ciezki olej.Roztwór eterowy zdekantuje sie, a pozostaly olej rozpuszcza sie w 2Q0 ml izopropa- nolu 1 mieszajec zadaje za pomoce roztworu metanolami sodowego, sporzedzonego z 1,15 g /O,05 mola/ sodu 1 30 ml metanolu. Wydziela sie przy tym fosforan sodowo-metylowo- -|3-metylo-2-/"/5-metylo-3-{2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono-7-4- -keto-5-tiazolidynylowyl. Odsecza sie go na nuczy, przemywa niewielke iloscie izopro- panolu i eteru etylowego, po czym suszy w ciegu 15 godzin pod próznie w temperaturze 60°, otrzymujec produkt o temperaturze topnienia 146-150°.W przypadku tego produktu chodzi o mieszanine diastereoizomerów, które mozna roz¬ dzielic na oba racematy, np. za pomoce wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej z jedne chemicznie zwiezane C16-faze /np. Hibar LiChroCart HPLC Kartusche, wypelnione za pomoce LiChrosorb RP18, masa kolumny: 250*4 mm, produkt firmy Merck AC, Darmstadt, RFN/ i z jedne ciekle faze, np. mieszanine 40 : kO : 20 metanol : woda : 0,01 molowy roztwór wodny dwuwodorofosforanu sodowego.Substrat mozna wytwarzac w nastepujecy sposób: Do roztworu 33 g /O,10 mola/ 5-hy- droksy-3-metylo-2-j/5-metylo-3-f2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazoncJ- -tiazolidynonu-4 1 43 ml etylodwuizopropyloamlny w 250 ml chlorku metylenu mieszajec wkrapla sie 21 ml /O,2 mola/ dwumetylowego estru kwasu chlorofosforowego. Reakcja ta poczetkowo jest slabo egzotermiczna i za pomoce chlodzenia utrzymuje sie temperature reakcji 25°. Po zakonczonym dodawaniu mieszanine reakcyjne miesza sie nadal w clegu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym najpierw wytrzesa ze 100 ml chlodzonego w lo¬ dzie 2n kwasu solnego, a nastepnie z dwiema porcjami po 100 ml wody. Roztwór w chlor¬ ku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próznie wytworzone za pomoce strumieniowej pompki wodnej. Oako pozostalosc otrzymuje sie fosforan dwume- tylowo-^3-metylo-2-/*/5-metylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydra- zono^-4-keto-5-tiazolidynylowyJ o temperaturze topnienia 99-103° po jednokrotnym przekry8talizowanlu z eteru etylowego.138 373 7 Przyklad II. Do zawiesiny 40,8 g /0#10 mola/ fosforanu /~2-//3-allilo-4- -keto-2-tiazolidynylideno /-hydrezono /-3-metylo-4-keto-5-tiazolidynylwo7-dwuinetylowego i 0,5ml / 0,20 mola /tiofenolu w 250 ml izopropanolu mieszajac wkrapla sie 41,4 ml /o,30 mola/ trojetyloaminy,przy czym temperatura reakcji wzrasta do temperatury 30 ° Nastepnie klarowny, zólto zabarwiony roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 35°, po czym wkrapla sie w temperaturze 30-35 roztwór metanolami sodowego, sporzadzony z 2,3 g / 0,10 mola/ sodu i 50ml metanolu. Straca sie przy tym fosforan sodowo-metylowo-/2-/(^-allilo-4-keto-2- -tiazolidynylideno)-hydrazono/-3-metylo-4-keto-5-tiazolidynyIowy ^.Odsacza sie go na nu- czy i przemywa za pomoce izopropanolu i eteru etylowego. Po przekrystallzowanlu z mie¬ szaniny -4:1 izopropanolu i wody produkt wykazuje temperature topnienie 200-205 /z rozkladem/.Substrat mozna wytwarzac w sposób nizej omówiony: a/ 17,1 g /O,10 mola/ 2-hydrazonu 3-allllotiazolidynodionu-2,4 ^bezbarwny olej, porównaj opis patentowy St.Zjedn.Am. US-PS nr 3 699 116, przyklad 8a/-d/_7 i 8,0 g /O,11 mola/ izotlocyjanlanu metylu mieszajac ogrzewa sie w 70 ml izopropanolu w ciegu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne, przy czym streca sie 2-/4-ne- tylo-3-tiosemikarbazon/ 3-allilotiazolidynodionu-2,4 w postaci grubokrystallcznego osadu. Calosc chlodzi sie lodem, odsecza na nuczy i przemywa za pomoce mieszaniny - 1 : 1 pentanu i eteru etylowego, otrzymujec substancje o temperaturze topnienia 148-151°. b/ 11,0 g /O,12 mola/ jednowodzianu kwasu glioksalowego rozpuszcza sie w 40 ml dioksanu, a nastepnie rozciencza za pomoce 200 ml czterochlorku wegla. Nastepnie mie¬ sza jec wprowadza sie 24,4 g /O,10 mola/ 2-/4-metylo-3-tiosemikarbazonu/ 3-allilotia- zolldynodlonu-2,4. Nastepnie calosc ogrzewa sie a równoczesnie wkraplajac 120 ml czte¬ rochlorku wegla oddestylowuje sie pod nachylone chlodnice 120 ml azeotropowej miesza¬ niny czterochlorku wegla i wody. Calosc chlodzi sie do temperatury 20°, brzeczke kry¬ staliczne rozciencza sie za pomoce 100 ml eteru etylowego, krysztaly odsecza sie na nuczy i przemywa je za pomoce eteru etylowego, otrzymujec 2- ^/3-allilo-4-keto-2-tia- zolidynylideno/-hydrazono_7-5-hydroksy-3-metylotiazolidynon-4 o temperaturze topnienia 209-210°. c/ Do zawiesiny 30 g /O,10 mola/ 2-^~/3-allilo-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydra- zono_7-5-hydroksy-3-metylotiazolidynonu-4 i 21,7 g /O,15 mola/ dwumetylowego estru kwasu chlorofosforowego w 250 ml chlorku metylenu mieszajec w temperaturze 5-10° wkra¬ pla sie 16,7 ml /O,12 mola/ trójetyloaminy. Reakcja ta jest slabo egzotermiczna i zdy- spergowane substancje, z wyjetkiem powstalego chlorowodorku trójetyloaminy, rozpusz¬ czaje sie. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjne miesza sie jeszcze w ciegu 1 godziny w temperaturze pokojowej • Nastepnie calosc wytrzesa sie najpierw z 200 ml ochlodzonej w lodzie wody, a pózniej ze 100 ml ochlodzonego w lodzie, nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem az do rozpoczynajecej sie krystalizacji.Pozostalosc zadaje sie za pomoce 100 ml eteru etylowego i odsecza na nuczy fosforan ^-^/3-allilo-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono^y-3-metylo-4-keto-5-tiazolidyny- lowo_7-dwumetylowy o temperaturze topnienia 147-148°.Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie II otrzymuje sie fosforan sodowo-raetylowo-^f"2-//'3-allilo-5-metylo-4-keto-2-tiazolidynylideno<)-hydrazono/-3-me- tylo-4-keto-5-tiazolidynylowy_7 o temperaturze topnienia 190° /z rozkladem/, stosujec jako substraty 42,2 g /O,10 mola/ fosforanu /fc2-/f3-allilo-5-metylo-4-keto-2-tiazoli- dynylidenoj)-hydrazono/-3-metylo-4-keto-5-tiazolidynylowo^-dwumetylowego, 20,5 ml /O,20 mola/ tiofenolu i 41,4 ml /O,30 mola/ trójetyloaminy w 250 ml izopropanolu, zas w celu przeprowadzenia w sól sodowe traktujec produkt za pomoce 23 ml 10 ;j-owego wa- gowo-objetosciowo metanolowego roztworu metanolsnu sodowego.Przyklad IV. Do mieszaniny 2,18 g fosforanu dwumetylowo-f3-metylo-2- ^/5-metylo-3-f2-metyloalliloJ-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono^7-4-keto-5-tia- zolldynylowyn 1 12 ml chlorku metylenu mieszajec w atmosferze azotu 1 chlodzec wkrapla8 138 373 sie w temperaturze 4° w ciegu 7 minut roztwór 0,4 g Ill-rz.-butyloaminy w 5 ml chlorku metylenu. Klarowny, zólto zabarwiony roztwór pozostawia sie do wzrostu temperatury do temperatury pokojowej, miesza w ciegu 3,5 godziny i do calosci dodaje sie 1 ml III-rz.- butyloaminy• Calosc miesza sie w ciegu 16 godzin w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjne zadaje sie ponownie za pomoce 2 ml Ill-rz.-butyloaminy i ponownie miesza w ciegu 29,5 godziny. Calosc rozciencza sie za pomoce 20 ml eteru etylowego, osad odse- cza sie i przemywa mieszanine -1:3 chlorku metylenu i eteru etylowego, a nastepnie eterem etylowym, otrzymujec fosforan /N-metylo-III-rz.-butyloamoniowo/-metylo-{3-mety- lo-2-/~/5-metylo-3-(2-metyloalliloJ-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-5- tiazolidynylowyj o temperaturze topnienia 216-Z17 /z rozkladem/, który suszy sie w temperaturze pokojowej w wysokiej prózni w ciegu 15 godzin. Mozna go, np. traktujec metanolowym roztworem metanolanu sodowego, przeprowadzic w sól sodowe.Przyklad V. Mieszanine 2,2 g fosforanu dwumetylowo-/3-metylo-2-^"/5-me- tylo-3-(2-metyloallilo) -4-keto-2-tiazolidynylidapo/-hydrazono-7-4-keto-5-tiazolidyny- 1owegol i 0,38 g tiomocznika w 2,5 ml metanolu mieszajec ogrzewa sie na lazni o tempe¬ raturze 70-80° w ciegu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne, przy czym powstaje roztwór, który pozostawia sie w ciegu 16 godzin, i który po tym krzepnie w postaci krystalicznej brzeczki. Calosc rozciencza sie za pomoce 4-5 ml eteru etylo¬ wego, stale substancje rozdrabnia sie, odsecza i przemywa mieszanine -2:1 eteru ety¬ lowego i metanolu, a nastepnie eterem etylowym, otrzymujec fosforan /S-metyloizotiuro- niowo/-metylowo-{3-metylo-2-^"/5-metylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/ /-hydrazono<7-4-keto-5-tiazolidynylowyl o temperaturze topnienia 189-191° /z rozkladem/, który mozna, np. traktujec metanolowym roztworem metanolanu sodowego, przeprowadzic w sól sodowe• Przyklad VI. Roztwór 49,4 g fosforanu sodowo-metylowo-|3-metylo-2-/"/5- -metylo-3-(2-metyloallilo]-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-5-tiazolidy- nylowegot w 800 ml wody odmineralizowanej mieszajec zadaje sie za pomoce 120 ml 1 n kwasu solnego. Powstaje gesta, pólgalaretowata masa, które rozpuszcza sie w 1500 ml dioksanu w temperaturze 30-35°. Calosc rozciencza 6ie za pomoce 2500 ml chlorku mety¬ lenu, mieszanine te wytrzesa sie, a warstwy oddziela sie. Warstwe wodne oddziela sie i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml chlorku metylenu. Poleczone roztwory orga¬ niczne przemywa sie Jednokrotnie porcje 400 ml mieszaniny -1:1 stezonego wodnego roztworu chlorku sodowego i wode, a w ciegu 5 minut suszy nad 200 g siarczanu magnezo¬ wego. Calosc seczy sie, przemywa mieszanine -1:2 dioksanu 1 chlorku metylenu, prze- secz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na lazni o temperaturze 45-50° do obje¬ tosci 800 ml, przy czym tworzy sie krystaliczny osad, który odsecza sie i dwukrotnie przemywa malymi porcjami dioksanu, a nastepnie eterem etylowym, otrzymujec wodorofos- foren metylowo-(3-metylo-2~^/5-roetylo-3-^2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolideno/-hydre- zono_7-4-keto-5-tiazolidynylowyl o temperaturze topnienia 193-194°.Przyklad VII. Zawiesine 7 g wodorofcsforanu metylowo-j3-metylo-2-^"/5- -metylo-3-(2-metyloalliloJ-4-keto-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-5-tiazolidyny- 1owegoj /wedlug przykladu VI/ w 40 ml destylowanej wody mieszajec doprowadza sie doda¬ tkiem okolo 4 JK-owego wodnego roztworu wodorotlenku potasowego do odczynu o wartosci pH ¦ 7, a lekko metny roztwór traktuje sie za pomoce okolo 0,5 g wegla aktywnego 1 se¬ czy. Przesecz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do wagi okolo 15 g, a eyropowate pozostalosc po czesci zawierajece substancje stale, rozpuszcza sie w 50 ml izcpropano- lu, i mieszajec zadaje sie porcjami eteru etylowego. Powstaje mazisty osad, do niego dodaje sie wieksze ilosc eteru etylowego, roztwór zlewa sie znad osadu, a pozostalosc zadaje sie za pomoce okolo 40 ml acetonu, przy czym powstaje osad o postaci pudru.Do niego ponownie dodaje sie eter etylowy, lecz osad nie daje sie seczyc i za po¬ moce acetonu splukuje sie go do innego naczynia, zadaje za pomoce 20 ml izopropanolu 1 rozciencza za pomoce 150 ml eteru etylowego, przy czym otrzymuje sie dajecy sie se¬ czyc fosforan potasowo-metylowo-J3-metylo-2-^/5-metylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto-2- tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-5-tiazolidynylowyJ, który suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 60° w ciegu 24 godzin, otrzymujec produkt o tempera¬ turze topnienia 167-170° /z rozkladem od temperatury 177°/.138373 9 Przyklad VIII. Zawiesine 8 g wodorofosforanu metylowo-£3-metylo-2-^~/5- -raetylo-3-(2-metyloalliloJ-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono-7-4-keto-5-tiazoli- dynylowegol /wedlug przykladu VI/ w 50 ml destylowanej wody mieszajac doprowadza sie dodatkiem okolo 4 %-owego wodnego roztworu wodorotlenku amonowego do odczynu o warto¬ sci pH = 7-8. Lekko metny roztwór klaruje sie za pomoce wegla aktywnego i saczy, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do wagi 20 g. Pozostalosc rozcien¬ cza sie za pomoce 80 ml izopropanolu i zadaje eterem etylowym az do rozpoczynajacego sie zmetnienia. Krystalizacje mozna prowadzic za pomoce zaszczepienia a fosforan amo- nowo-metylowof3-metylo-2-/~/5-metylo-3-(2-metyloalliloJ-4-keto-4-tiazolidynylideno/- -hydrazono^-4-keto-5-tiazolidynylowyJ odsecza sie i suszy w wysokiej prózni w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 20 godzin, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 195- 197°.Przyklad IX. Zawiesine 1 g wodorofosforanu metylowo-/3-metylowo-2-/"/5- -metylo-3-f2-metyloalliloJ-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono-y-4-keto-5-tiazoli- dynylowegoj /wedlug przykladu VI/ w 10 ml destylowanej wody mieszajac zadaje sie por¬ cjami 5 5,-owego wodnego roztworu 2-hydroksyetyloaminy az do odczynu o wartosci pH = 7-8. Roztwór ten klaruje sie za pomoca 0,3 g wegla aktywnego, saczy i pod zmniejszonym cisnieniem zateza do wagi okolo 2 g. Pólstala pozostalosc rozpuszcza sie w 7 ml abso¬ lutnego etanolu i zadaje eterem etylowym do rozpoczynajacego sie zmetnienia. Tak otrzy¬ many osad rozpuszcza sie w okolo 20 ml metanolu, roztwór ten zadaje sie mala iloscia wegla aktywnego i saczy, a klarowny przesacz zateza sie do objetosci okolo 5 ml. Fos¬ foran /2-hydroksyetyloamoniowo/-metylo-£3-metylo-2-^V5-metylo-3-[2-metyloalliloy-4- -keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_^-4-keto-5-tiazolidynylowyj doprowadza sie doda¬ tkiem eteru etylowego do krystalizacji, po czym odsacza, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 186-187°* Przyklad X. Zawiesine 1 g wodorofosforanu metylowo-f3-metylo-2-^~/5-me- tylo-3-(2-metyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-5-tiazolidyny- lowego} /wedlug przykladu VI/ w 10 ml wody destylowanej mieszajec doprowadza sio doda¬ tkiem porcji 5 J-owego wodnego roztworu trój-/2-hydroksyetylo/-aminy do odczynu o war¬ tosci pH s 7-8, Otrzymuje sie klarowny roztwór, który po uplywie 5 minut staje sie me¬ tny i który pod zmniejszonym cisnieniem zateza sie do wagi 3 g. Pozostalosc tv roz¬ ciencza sie za pomoca 20 ml absolutnego etanolu, miesza z 0,5 g wegla aktywnego i sa¬ czy. Klarowny juz przesacz pod zmniejszonym cisnieniem zateza sie do wagi okolo 3 g, przy czym rozpoczyna krystalizowac fosforan /" -trój-/2-hydroksyetylo/-amoniowo^-mety¬ lówo^-3-me ty lo-2-^""/5-me tylo-3-(2-me tyloallilo)-4-k eto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7"- -4-keto-5-tiazolidynylowy2 . Do calosci dodaje sie 10 ml absolutnego etanolu i porcja¬ mi 10 ml eteru etylowego, sól te odsacza sie i suszy w wysokiej prózni w ciagu 6 godzin w temperaturze 40 , otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 145-146 • Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych tiazolidynylowych estrów kwasów nieor¬ ganicznych o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli R, i R2 oznacza nienasycony w polozeniach - 2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, a drugi z tych symboli • oznacza nienasycony w polozeniach-2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atonfach wegla lub niz¬ szy rodnik alkilowy, R3 i R. niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, a A oznacza rodnik o wzorze la, przy czym Z- oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy a Z_ oznacza atom wodoru, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza rodnik o wzorze 3a, przy czym Y i Y oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, poddaje sie reakcji z nukleofilowym odczynnikiem rozszczepiajacym nizsza grupe alkoksylowe albo z mocna zasada nieorgani¬ czna, 1 otrzymana w postepowaniu sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól, albo otrzymany w postepowaniu zwiazek o wzorze 1 ewentualnie7przeprowadza sie w sól tego zwiazku, l/lub otrzymana w postepowaniu mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na izomery.10 138 373 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarza¬ nie zwiezków o wzorze 1, w którym jeden z symboli R± i R2 oznacza rodnik allilowy, 1-metyloallilowy, 2-metyloallilowy lub 2-propynylowy, zas drugi z tych symboli ozna¬ cza równiez jeden z tych rodników lub rodnik metylowy, a R_, R- i A maje znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, oraz soli tych zwiezków, zwiezek o ogólnym wzorze 3, w którym R±, R2, R, i R. maje wyzej podane znaczenie, a A ma znaczenie podane w zastrz. 1, pod¬ daje sie reakcji z odczynnikiem rozszczepiajecym nizsze grupe alkoksylowe albo z mo¬ cne zasade nieorganiczne, i produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól z zasade lub z otrzymanej soli ewentualnie uwalnia sie odpowiedni kwas. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako nukleofilowy od¬ czynnik rozszczepiajecy nizsze grupe alkoksylowe stosuje sie odczynnik, który zawiera dajece sie zeteryfikowac grupe hydroksylowe lub merkapto, albo dajece sie podstawic, wlecznie z dajece sie czwartorzedowac, grupe aminowe. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze Jako nukleofilowy od¬ czynnik rozszczepiajacy nizsze grupe alkoksylowe stosuje sie zwiezek mocznika lub tio¬ mocznika, aminowy zwiezek z zawade przestrzenne, nizsze trójalkiloamine, nizsze N-al- kilomorfoline lub nizsze N-alkilotiomorfoline lub pirydyne. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako nukleofilowy od¬ czynnik Tozszczepiajecy nizsze grupe alkoksylowe stosuje sie zwiezek tlofenolanu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiezek o wzorze 3, w którym R± oznacza rodnik allilowy lub 2-metyloallilowy, R2 oznacza równiez jeden z tych rodników lub rodnik metylowy, R, oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R. oznacza atom wodoru, a A oznacza rod- _nik o wzorze 3a, przy czym Y i Y oznaczaje grupy metoksylowe. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania wodorofosforanu metylowo-/3-metylo-2-^~/-5-rnetylo-3-^2-me- tyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-2-tiazolidynylowego.3 pod¬ daje sie reakcji fosforan dwumetylowo-J3-metylo-2-/"Y5-metylo-3-f2-metyloallilo^-4- -keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-2-tiazolidynylowyy z tiofenolem w obec¬ nosci zasady.D OC-N N -CO D OZ, Ra I i i /R4 / L hV=n-nV Wzór 1 R1 R2 3 Wzór la OC-N N-CO „ I*1 ?2 R^r r m ki r r^A OC-N ^~C0 Wzór 2 y( ST ^ X0-A0 WzOr 3 -P-0 X2-P^0 Wzór 3a Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych tiazolidynylowych estrów kwasów nieor¬ ganicznych o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli R, i R2 oznacza nienasycony w polozeniach - 2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, a drugi z tych symboli • oznacza nienasycony w polozeniach-2,3 rodnik alkilowy o 3 lub 4 atonfach wegla lub niz¬ szy rodnik alkilowy, R3 i R. niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, a A oznacza rodnik o wzorze la, przy czym Z- oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy a Z_ oznacza atom wodoru, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza rodnik o wzorze 3a, przy czym Y i Y oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, poddaje sie reakcji z nukleofilowym odczynnikiem rozszczepiajacym nizsza grupe alkoksylowe albo z mocna zasada nieorgani¬ czna, 1 otrzymana w postepowaniu sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól, albo otrzymany w postepowaniu zwiazek o wzorze 1 ewentualnie7przeprowadza sie w sól tego zwiazku, l/lub otrzymana w postepowaniu mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na izomery.10 138 373
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarza¬ nie zwiezków o wzorze 1, w którym jeden z symboli R± i R2 oznacza rodnik allilowy, 1-metyloallilowy, 2-metyloallilowy lub 2-propynylowy, zas drugi z tych symboli ozna¬ cza równiez jeden z tych rodników lub rodnik metylowy, a R_, R- i A maje znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, oraz soli tych zwiezków, zwiezek o ogólnym wzorze 3, w którym R±, R2, R, i R. maje wyzej podane znaczenie, a A ma znaczenie podane w zastrz. 1, pod¬ daje sie reakcji z odczynnikiem rozszczepiajecym nizsze grupe alkoksylowe albo z mo¬ cne zasade nieorganiczne, i produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól z zasade lub z otrzymanej soli ewentualnie uwalnia sie odpowiedni kwas.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako nukleofilowy od¬ czynnik rozszczepiajecy nizsze grupe alkoksylowe stosuje sie odczynnik, który zawiera dajece sie zeteryfikowac grupe hydroksylowe lub merkapto, albo dajece sie podstawic, wlecznie z dajece sie czwartorzedowac, grupe aminowe.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze Jako nukleofilowy od¬ czynnik rozszczepiajacy nizsze grupe alkoksylowe stosuje sie zwiezek mocznika lub tio¬ mocznika, aminowy zwiezek z zawade przestrzenne, nizsze trójalkiloamine, nizsze N-al- kilomorfoline lub nizsze N-alkilotiomorfoline lub pirydyne.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako nukleofilowy od¬ czynnik Tozszczepiajecy nizsze grupe alkoksylowe stosuje sie zwiezek tlofenolanu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiezek o wzorze 3, w którym R± oznacza rodnik allilowy lub 2-metyloallilowy, R2 oznacza równiez jeden z tych rodników lub rodnik metylowy, R, oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R. oznacza atom wodoru, a A oznacza rod- _nik o wzorze 3a, przy czym Y i Y oznaczaje grupy metoksylowe.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania wodorofosforanu metylowo-/3-metylo-2-^~/-5-rnetylo-3-^2-me- tyloallilo)-4-keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-2-tiazolidynylowego.3 pod¬ daje sie reakcji fosforan dwumetylowo-J3-metylo-2-/"Y5-metylo-3-f2-metyloallilo^-4- -keto-2-tiazolidynylideno/-hydrazono_7-4-keto-2-tiazolidynylowyy z tiofenolem w obec¬ nosci zasady. D OC-N N -CO D OZ, Ra I i i /R4 / L hV=n-nV Wzór 1 R1 R2 3 Wzór la OC-N N-CO „ I*1 ?2 R^r r m ki r r^A OC-N ^~C0 Wzór 2 y( ST ^ X0-A0 WzOr 3 -P-0 X2-P^0 Wzór 3a Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH40682 | 1982-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL244185A1 PL244185A1 (en) | 1984-05-21 |
| PL138373B1 true PL138373B1 (en) | 1986-09-30 |
Family
ID=4186307
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982238799A PL137949B1 (en) | 1982-01-22 | 1982-10-29 | Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of inorganic acids |
| PL1982244185A PL138373B1 (en) | 1982-01-22 | 1982-10-29 | Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of mineral acids |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982238799A PL137949B1 (en) | 1982-01-22 | 1982-10-29 | Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of inorganic acids |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4489069A (pl) |
| EP (1) | EP0085275B1 (pl) |
| JP (1) | JPS58135871A (pl) |
| KR (1) | KR880001716B1 (pl) |
| AT (1) | ATE18044T1 (pl) |
| AU (1) | AU555533B2 (pl) |
| CS (1) | CS241514B2 (pl) |
| DD (1) | DD203909A5 (pl) |
| DE (1) | DE3269209D1 (pl) |
| DK (1) | DK451282A (pl) |
| ES (3) | ES8506706A1 (pl) |
| FI (1) | FI823458A0 (pl) |
| GB (1) | GB2122604B (pl) |
| GR (1) | GR77024B (pl) |
| HU (1) | HU188214B (pl) |
| IL (1) | IL67023A (pl) |
| NO (1) | NO823445L (pl) |
| NZ (1) | NZ202179A (pl) |
| PH (1) | PH20238A (pl) |
| PL (2) | PL137949B1 (pl) |
| PT (1) | PT75704B (pl) |
| RO (2) | RO85276B (pl) |
| SU (3) | SU1181545A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA827444B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582841A (en) * | 1983-07-19 | 1986-04-15 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids |
| EP0224515A1 (de) * | 1985-06-10 | 1987-06-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte thiazolidinylether |
| ZA868951B (en) * | 1985-12-07 | 1987-08-26 | Shionogi & Company Limited | Organophosphorus compounds having pesticidal activity |
| US5177091A (en) * | 1990-12-06 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Use of carbazones as novel active ingredients in medicaments |
| AU658175B2 (en) * | 1991-04-12 | 1995-04-06 | Novartis Ag | Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients |
| AU665073B2 (en) * | 1992-06-03 | 1995-12-14 | Ciba-Geigy Ag | Novel thiosemicarbazone derivatives |
| WO1995027202A1 (en) | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Ciba-Geigy Ag | Screening method using the rzr receptor family |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3699116A (en) * | 1965-10-29 | 1972-10-17 | Ciba Geigy Corp | 2,2'-azines of 2,4-thiazolidinediones |
| AR204619A1 (es) * | 1973-02-13 | 1976-02-20 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona |
| DE2632746A1 (de) * | 1975-08-06 | 1977-02-24 | Ciba Geigy Ag | Methylen- oder substituierte methyl-thiazaheterocyclyl-azine |
| DE3002733A1 (de) * | 1979-01-29 | 1980-08-07 | Ciba Geigy Ag | 4-alkylthiazolylphosphorsaeurederivate mit pestizider wirkung |
-
1982
- 1982-10-08 AT AT82810418T patent/ATE18044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-08 DE DE8282810418T patent/DE3269209D1/de not_active Expired
- 1982-10-08 EP EP82810418A patent/EP0085275B1/de not_active Expired
- 1982-10-11 FI FI823458A patent/FI823458A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-10-12 DK DK451282A patent/DK451282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-12 GR GR69515A patent/GR77024B/el unknown
- 1982-10-12 ZA ZA827444A patent/ZA827444B/xx unknown
- 1982-10-14 US US06/434,304 patent/US4489069A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-14 AU AU89389/82A patent/AU555533B2/en not_active Ceased
- 1982-10-14 GB GB08229323A patent/GB2122604B/en not_active Expired
- 1982-10-14 NZ NZ202179A patent/NZ202179A/en unknown
- 1982-10-15 NO NO823445A patent/NO823445L/no unknown
- 1982-10-18 JP JP57181513A patent/JPS58135871A/ja active Pending
- 1982-10-19 DD DD82244115A patent/DD203909A5/de unknown
- 1982-10-19 CS CS827420A patent/CS241514B2/cs unknown
- 1982-10-19 HU HU823324A patent/HU188214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 PT PT75704A patent/PT75704B/pt unknown
- 1982-10-20 IL IL67023A patent/IL67023A/xx unknown
- 1982-10-22 PH PH28017A patent/PH20238A/en unknown
- 1982-10-22 RO RO108856A patent/RO85276B/ro unknown
- 1982-10-22 RO RO82114289A patent/RO87991A/ro unknown
- 1982-10-23 KR KR8204766A patent/KR880001716B1/ko active
- 1982-10-27 ES ES516888A patent/ES8506706A1/es not_active Expired
- 1982-10-29 PL PL1982238799A patent/PL137949B1/pl unknown
- 1982-10-29 PL PL1982244185A patent/PL138373B1/pl unknown
- 1982-11-12 SU SU823511357A patent/SU1181545A3/ru active
-
1983
- 1983-10-14 SU SU833657403A patent/SU1384202A3/ru active
-
1984
- 1984-01-31 ES ES529335A patent/ES8605512A1/es not_active Expired
- 1984-05-14 SU SU843740154A patent/SU1318168A3/ru active
- 1984-08-16 ES ES535201A patent/ES8603439A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6503938B1 (en) | 2-phenylindoles as antiestrogenic pharmaceutical agents | |
| US4876248A (en) | Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation | |
| EP0698010B1 (en) | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents | |
| PL138373B1 (en) | Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of mineral acids | |
| FI95262C (fi) | Menetelmä uusien fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6608061B2 (en) | Bisaryl compound and medicament for cancer treatment comprising the same | |
| JP5015781B2 (ja) | 医薬用ジスルフィド塩 | |
| US3894033A (en) | 5-Aryltetrazoles | |
| JPS62265270A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| EP0146838B1 (en) | (alkylsulfonyl)methanesulfonates as anticancer agents | |
| JP3479299B2 (ja) | セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用 | |
| WO1998031688A1 (fr) | Derives d'acides boroniques inhibiteurs d'angiogenese | |
| US3992409A (en) | 1-Alkanesulfonyloxyalkyl-2-alkyl-3-diphenylmethylenepyrrolidines | |
| CA1114814A (en) | Water soluble hydrazones of 3-formylrifamycin sv | |
| EP0118090B1 (en) | New 3-alkylthio-2-o-carbamoyl-propane-1.2-diol-1-o-phosphocholines, and processes for their preparation | |
| CZ108393A3 (en) | Derivatives of phosphinylpropanamine internal salts | |
| US4185107A (en) | Medicaments containing a thiazoline derivative | |
| EP0132231A2 (de) | Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäureamiden | |
| EP0663400A1 (en) | Polyisoprene compounds, salts thereof, process for the preparation thereof, and use thereof | |
| CS241531B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin | |
| JPH0631238B2 (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| JPH0463870B2 (pl) | ||
| DD203909A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG SUBSTITUIERTER THiAZOLIDlNYLESTER VON M1NERALSAEUREN | |
| PL81168B1 (pl) |