FI95262C - Menetelmä uusien fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95262C FI95262C FI904305A FI904305A FI95262C FI 95262 C FI95262 C FI 95262C FI 904305 A FI904305 A FI 904305A FI 904305 A FI904305 A FI 904305A FI 95262 C FI95262 C FI 95262C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phosphoric acid
- decyloxypropyl
- mono
- ester
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title abstract description 11
- -1 sulphinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 56
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 abstract 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHHAAZRWXKITO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-dodecylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCSCC(N)C(O)=O HMHHAAZRWXKITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JSKHDTMNMLIHFR-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-decoxypropyl) benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(CBr)COC(=O)C1=CC=CC=C1 JSKHDTMNMLIHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropan-1-ol Chemical compound OCC(Br)CBr QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKKFQUHBHQTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(decoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCOCC1CO1 NPKKFQUHBHQTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYUESQCNSYZDC-UHFFFAOYSA-N 5-(decoxymethyl)-2-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(COCCCCCCCCCC)COC1C1=CC=CC=C1 VDYUESQCNSYZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000002945 adventitial reticular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- NLUIHMBYNJACAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-sulfanylpentadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(N)(S)C(=O)OCC NLUIHMBYNJACAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical group CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CCIDWXHLGNEQSL-UHFFFAOYSA-N undecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCS CCIDWXHLGNEQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
95262
Menetelmä uusien fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien fosfo-5 lipidijohdannaisten valmistamiseksi.
Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa EP-B-50 327 kuvataan rikkipitoisia fosfolipidejä sekä niiden käyttöä lääkkeiden valmistamiseksi. Tässä patenttijulkaisussa kuvataan kuiten-10 kin yksinomaan näiden fosfolipidien syöpää lamaannuttava vaikutus, näiden fosfolipidien soveltuessa erityisesti syöpälääkkeiden valmistamiseen.
Julkaisun Gazz. Chim. Ital.. 116, 25 (1986) perusteella tun-15 netaan yhdiste 3-heksadekyylimerkapto-2-heksadekyylioksipro-pyyli-l-fosforihappo-monokoliiniesteri, jolla on mahdollista immuunijärjestelmää stimuloivaa vaikutusta.
Keksinnön yhteydessä todettiin nyt yllättäen, että keksinnön 20 mukaisesti valmistetuilla fosfolipideillä on huomattavaa viruksia torjuvaa vaikutusta, joten ne soveltuvat erityisen hyvin virus- tai retrovirusinfektioiden hoitamiseen. Nisäkkäiden, erityisesti ihmisen, virusinfektiot ovat hyvin yleisiä. Huomattavista ponnisteluista huolimatta ei toistaiseksi 25 olla onnistuttu saamaan aikaan sellaisia kemiallisia lääkeaineita, joilla kyettäisiin vaikuttamaan olennaisen menestyksellisesti viruksen tai retroviruksen aiheuttaman sairauden tapauksessa sairauden aiheuttajaan tai sairauden oireisiin. Tällä hetkellä ei ole mahdollista parantaa tiettyjä 30 virussairauksia, joista voidaan mainita esimerkiksi immuunikato [Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)], AIDS:n kaltaiset kompleksit (ARC) ja niiden varhaistilat, Herpes-, Cytomegalo-virus (CMV)-, influenssa- ja muut virusinfektiot, eikä myöskään vaikuttaa edullisesti niiden oireisiin kemial-35 lisiä lääkeaineita käyttäen. Tällä hetkellä esimerkiksi immuunikadon hoitamiseen on käytettävissä lähes yksinomaan vain 3'-atsido-3'-deoksitymidiini (AZT), joka tunnetaan 2 95262 zidovudiininä tai tuotteena Retrovir*. AZT:n tunnusomaisena piirteenä on kuitenkin hyvin kapea hoitoalue tai jo hoitavalla alueella esiintyvä erittäin vakava toksisuus [Hirsch, M.S. (1988) J. Infec- Dis.. 157, 427-431] .
5 Näin ollen alalla on olemassa hyvin suuri tarve löytää kemiallisia lääkeaineita, jotka vaikuttavat mahdollisimman spesifisesti virusten tai retrovirusten aiheuttamiin sairauksiin tai niiden oireisiin elimistön muita, normaalisti 10 esiintyviä luonnollisia toimintoja kuitenkaan häiritsemättä.
Näin ollen esillä oleva keksintö perustui tehtävään saada aikaan viruksia torjuvia aineita ja uusia fosfolipidijohdannaisia.
15 Tämä tehtävä ratkaistiin patenttivaatimuksissa esitetyillä tunnusomaisilla piirteillä.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat ne uudet yhdisteet,
20 jotka kuuluvat patenttijulkaisussa EP-B-50 327 kuvattujen rikkipitoisten fosfolipidien joukkoon. On osoittautunut, että erityisesti kaavan II
0
25 II
R’-X-R2-S (0)n-CH2-A-Y-P-0-R4-N(R5)3 (II) 0'
30 mukaisilla fosfolipideillä on hyvää viruksia torjuvaa vaikutusta, jossa kaavassa II
A tarkoittaa ryhmää -CH(Z)-CH2- tai -CH(CH2-Z)-; Z tarkoittaa C10-C15-alkoksikarbonyyli-, Cl0-C15-alkyyliamino-35 karbonyyli-, C10-C15-alkyylimerkapto-, C10-Cls-alkyylikarbonyy-liamino- tai C10-C15-alkoksi ryhmää; X tarkoittaa vaienssiviivaa; R'-X-R2 on Cg-C16-alkyyliryhmä; • Y tarkoittaa happea tai rikkiä; i» 3 95262 n on luku 0, 1 tai 2; R4 tarkoittaa 2-4 hiiliatomia käsittävää suora- tai haaraket-juista alkyleeniryhmää; ja R5 tarkoittaa vetyä tai Ct - C4-ai kyyli ryhmää ja typpiatomin 5 kolme substituenttia R3 voivat olla samanlaisia tai erilaisia .
Edellä mainittujen jäännösten alkyyliosissa ketjun pituus on erityisesti vähintään 8, edullisesti 10 C-atomia, edullises-10 ti korkeintaan 16 tai 15 C-atomia.
R4 tarkoittaa erityisesti suora- tai haaraketjuista C2-C4-al-kyleeniryhmää, etyleeniryhmän ollessa edullinen.
15 Ryhmänä R5 tulee kysymykseen erityisesti vetyatomi tai Cj-Q-alkyyliryhmä, edullisesti metyyliryhmä.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden tapauksessa ryhmän -N+(R5)3 määritelmällä tarkoitetaan sekä samanlaisilla substituen-20 teillä substituoituneita typpijohdannaisia, kuten esimerkiksi trimetyyliammoniumryhmää, että erilaisilla substituen-teilla substituoituneita johdannaisia, kuten esimerkiksi di-metyyliammonium-, dietyyliammonium-, n-butyyli-dimetyyliam-monium- tai metyyli-di-etyyliammoniumryhmää, toisin sanoen 25 kaikkia R5:n määritelmän mukaisia ryhmiä yhdistelemällä saatavia mahdollisia vaihtoehtoja.
Erityisen edullisia, yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa ryhmä R'-X-R2- tarkoittaa Cg-C16-alkyyliryhmää, 30 esimerkiksi oktyyli-, dekyyli-, undekyyli-, dodekyyli-, tri-dekyyli-, pentadekyyli- ja heksadekyyliryhmää, ja Z tarkoittaa C10-C15-alkyylimerkapto-, C10-C15-alkoksi-, C^-Cu-alkoksi-karbonyyli-, C10-C15-alkyyliaminokarbonyyli- tai C10-C,5-alkyy-likarbonyyliaminoryhmää, esimerkiksi dekyylimerkapto-, unde-35 kyylimerkapto-, dekyylioksi-, undekyylioksi-, dodekyyliok-si-, dekyylioksikarbonyyli-, dekyyliaminokarbonyyli- tai dekyylikarbonyyliaminoryhmää.
4 95262
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa patenttijulkaisussa EP-A-50 327 kuvatulla menetelmällä.
Seuraava menetelmä soveltuu kuitenkin edullisesti kaavan II 5 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi:
Yleisen kaavan III
R'-X-R2-S (0)d-CH2-A-YH (III) 10 jossa symboleilla R1, R2, A, X, Y ja n on edellä esitetty merkitys, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läsnäollessa yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 15 0 A II/ \ „
Cl-P R4 (IV) \ /
20 O
jossa symboleilla R4 on edellä esitetty merkitys, minkä jälkeen reaktiotuotetta käsitellään suoraan mahdollisesti alky-loituneella ammoniakilla. Yhdisteet III voidaan valmistaa 25 analogisesti julkaisussa Lipids. 22, 947 (1987), ja siinä mainituissa kirjallisuusviitteissä kuvatulla tavalla. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä on saatavana kaupallisesti.
Menetelmä toteutetaan tavallisesti siten, että yleisen kaa-30 van III mukainen alkanoli tai alkaanitioli saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa happoa sitovan aineen, esimerkiksi trietyyliamiinin, läsnäollessa absoluuttisessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi klooratussa hiilivedyssä tai tolueenissa, jääty-35 mispisteen ja huoneen lämpötilan välissä olevissa lämpötiloissa, minkä jälkeen reaktiotuotetta käsitellään suoraan mahdollisesti alkyloituneella ammoniakilla. Tätä tarkoitusta varten ammoniakki tai alkyyliamiini liuotetaan sellaiseen väliaineeseen, joka liuottaa riittävän hyvin sekä fosfori-40 happodiesteriä että ammoniakkia tai amiinia, johon tarkoi- s 95262 tukseen sopivat erityisesti asetonitriiliä tai alempia alkoholeja sekä kloorattuja hiilivetyjä sisältävät seokset, minkä jälkeen reaktio viedään loppuun alueella 20-70°C olevassa lämpötilassa.
5
Menetelmässä voidaan myös menetellä vaiheittain, eli ensin liitetään alkyyliammoniumryhmä ja sitten toteutetaan reaktio alkyylihalogenidin kanssa di- tai trialkyyliammoniumalkyyli-esterin saamiseksi.
10
Kaikki välivaiheet sekä lopputuotteet voidaan puhdistaa vaivattomalla tavalla pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttäen tavanomaisia eluointiaineita, kuten esimerkiksi eetteriä, petrolieetteriä, kloorattuja hiilivetyjä, 15 alempia alkoholeja tai niiden seoksia, jolloin betaiinin kaltaisen lopputuotteen tapauksessa lisätään tarkoituksenmukaisesti hieman vettä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa myös jälkeen-20 päin muiksi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, esimerkiksi hapettamalla yhdisteet, joissa n=0, yhdisteiksi, joissa n=l tai n=2.
Farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja saadaan tavanomaisel-25 la tavalla, esimerkiksi neutraloimalla kaavan II mukaisia yhdisteitä ei-toksisilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla kuten esimerkiksi suola-, rikki-, fosfori-, bromi-vety-, etikka-, maito-, sitruuna-, omena-, salisyyli-, malo-ni-, maleiini- tai meripihkahapolla.
30
Kaavan II mukaisia yhdisteitä sisältäviä lääkkeitä virusinfektioiden hoitamiseksi voidaan antaa nestemäisinä tai kiinteinä ruuansulatuskanavan kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää tavan-35 omaisia annosmuotoja, kuten tabletteja, kapseleita, pinnoitettuja tabletteja, siirappeja, liuoksia tai suspensioita. Injektion väliaineena käytetään edullisesti vettä, joka si-* sältää injektioliuoksille tyypillisiä lisäaineita kuten sta- 6 95262 bilointiaineita, liukenemista edistäviä aineita ja puskureita. Näistä lisäaineista voidaan mainita esimerkiksi tart-raatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksinmuodostajat, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen ei-toksiset 5 suolat, suurimolekyyliset polymeerit kuten nestemäinen poly-etyleenioksidi viskositeetin säätämiseksi. Injektioliuosten nestemäisten kantaja-aineiden on oltava steriilejä ja ne täytetään edullisesti ampulleihin. Kiinteistä kantaja-aineista voidaan mainita esimerkkinä tärkkelys, laktoosi, man-10 nitoli, metyyliselluloosa, talkki, hienojakoiset piihapot, suurempimolekyyliset rasvahapot kuten steariinihappo, gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat, kiinteät suurimolekyyliset polymeerit kuten polyetyleeniglykolit, jne. Suun kautta annettavat val-15 misteet voivat sisältää toivottaessa maku- tai makeutusai-neita.
Annostus voi riippua lukuisista tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä tai yksilöllisestä tilasta. Keksinnön 20 mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti määränä, joka on 0,1-100 mg, edullisesti 0,2-80 mg vuorokaudessa ruumiin painokiloa kohden. Vuorokausiannos jaetaan edullisesti 2-5 an-tokertaan siten, että kullakin antokerralla annetaan 1-2 tablettia, jotka sisältävät 0,5-500 mg vaikuttavaa ainetta.
25 Tabletit voivat vapauttaa vaikuttavaa ainetta myös hidastetusta, jolloin antokertojen lukumäärä vuorokaudessa pienenee l-3:ksi. Vaikuttavaa ainetta hidastetusti vapauttavat tabletit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta 2-1000 mg. Vaikuttavaa ainetta voidaan myös antaa jatkuvalla infuusiolla, jol-30 loin alueella 5-1000 mg olevat vuorokausimäärät yleensä riittävät.
Esimerkeissä mainittujen yhdisteiden ja substituenttien kaikkia, patenttivaatimuksissa esitettyjä merkityksiä yhdis-35 telemällä saatujen yhdisteiden lisäksi oheisessa keksinnössä tulevat kysymykseen myös seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet : li 7 95262 1. 3 -dodekyy1imerkapto- 2 -dekyy1imerkaptopropyy1i-l-fosfo-rihappo-monokoliiniesteri 2. 3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksikarbonyylipropyyli-l-fosforihappo-monokoliiniesteri 5 3. 3-dodekyylimerkapto-2-dekyyliaminokarbonyylipropyyli-1- fosforihappo-monokoliiniesteri 4. 3-(12-pentyylioksi-dodekyylimerkapto)-2-dekyy1ioksipro-pyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri 5. 3 -undekyy1isulf onyy1i-2 -undekyy1ioks ipropyy1i-l-fosfo- 10 rihappo-monokoliiniesteri 6. 3 -1ridekyy1isulf inyy1i-2 -undekyylioks ipropyyli-l-fos-forihappo-monokoliiniesteri 7. 3 -tridekyylisulfonyyli-2-undekyylioksipropyyli-1- fos-forihappo-monokoliiniesteri 15 8. 3-tetradekyylisulfonyyli-2-undekyylioksipropyyli-l-fos- forihappo-monokoliiniesteri 9. 3 -tridekyylimerkapto-2 -dekyy1imerkaptopropyyli-1- fos- forihappo-monokoliiniesteri 10. 3 -tetradekyylimerkapto-2 -dekyy1imerkaptopropyy1i-1- fos- 20 forihappo-monokoliiniesteri 11. 3 -dekyy1ime rkapto-1-dodekyy1i oks ipropyyli-2-fosf orihap-po-monokoliiniesteri 12. 3-dodekyylimerkapto-1-dekyylioksipropyyli-2 -fosforihappo-monokoliiniesteri 25 13. 1,3-bis-(undekyylimerkapto)-propyyli-2-fosforihappo- monokoliiniesteri
Esimerkki 1 3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-30 monokoliiniesteri 4,4 g:aan 3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksipropanoli-1:tä 30 ml:ssa dikloorimetaania ja 4,1 ml:ssa trietyyliamiinia lisätään -25°C:n lämpötilassa liuos, joka sisältää 2,6 g 2-35 kloori-2-okso-l,3,2-dioksafosfolaania (Fluka' 10 ml:ssa dikloorimetaania, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Sitten seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin poistetaan pyöröhaihduttajassa ja jäännös suspendoidaan eette- β 95262 riin. Trietyyliammoniumsuolan erottamisen jälkeen suodos haihdutetaan uudestaan ja öljymäinen jäännös sekoitetaan 30 ml:aan asetonitriiliä. Kirkas liuos kyllästetään trimetyy-liamiinilla johtamalla sitä liuokseen 20°C:ssa, ja seosta 5 sekoitetaan 96 tunnin ajan huoneen lämpötilassa suljetussa astiassa. Sitten sakka erotetaan imulla, pestään asetonit-rillillä ja kiteytetään uudestaan dikloorimetaanin ja asetonin seoksesta. Saanto 4,48 g (58 % teoreettisesta), sp. 196-200 °C.
10 Lähtömateriaali valmistettiin analogisesti julkaisussa Lipids . 22, 947 (1987), ja siinä mainituissa kirjallisuusviitteissä kuvatulla tavalla siten, että 1,3-bentsylideeniglyse-riinin natriumsuola saatettiin reagoimaan dekyylibromidin 15 kanssa DMF:ssä (kromatografinen käsittely silikageelillä käyttäen eluenttina eetteri/heksaani-seosta suhteessa 1/5, keltainen öljy, saanto 59 %) , saatu 1,3-dioksaani avattiin NBSillä dikloorimetaanissa 3-bromi-2-dekyylioksipropyyli-bentsoaatiksi (keltainen öljy, käytettiin raakatuotteena 20 seuraavassa reaktiossa), ja se saatettiin reagoimaan dode-kyylimerkaptaanin natriumsuolan kanssa etanolissa (kromatografinen käsittely silikageelillä käyttäen eluenttina eetteri/heksaani -seosta suhteessa 1/5, keltainen öljy, saanto 78 %) .
25
Esimerkki 2 3 -dekyylimerkapto-2 -dodekyylioksipropyyli-1- fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 44 %, sp. 195°C.
30 Lähtötuotteena käytetty 3-dekyylimerkapto-2-dodekyylioksi-propanoli-1 valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (väritön öljy, saanto 61 %).
Esimerkki 3 35 3 -dekyylimerkapto- 2 -dekyylioksipropyy1i-1- fosforihappo-mono- koliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 37 %, vahamainen rakenne.
Il 9 95262 Lähtötuotteena käytetty 3-dekyylimerkapto-2-dekyylioksipro-panoli-1 valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (kellertävä öljy, saanto 47 %).
5 Esimerkki 4 3 -dodekyy1imerkapt o- 2 -dodekyylioks ipropyy1i-1- f os forihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 61 %, sp. 230°C (hajoaa). Lähtömateriaalina käytetty 3-dodekyylimerkapto-2-dodekyyli-10 oksipropanoli-1 saatiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä (kellertävä öljy, saanto 42 %).
Esimerkki 5 3 -heksadekyy1ime rkapt o-2 -dekyy1ioksipropyy1i-1- fos forihappo-15 monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä l kuvatulla tavalla. Saanto 47 %, sp. 192°C.
Lähtömateriaalina käytetty 3-heksadekyylimerkapto-2-dekyyli-oksipropanoli-1 saatiin analogisesti esimerkissä l kuvatulla menetelmällä (keltainen öljy, saanto 57 %).
20
Esimerkki 6 3-dekyylimerkapto-2-heksadekyylioksipropyyli -1- fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 59 %, sp. 232°C (hajoaa).
25 Lähtömateriaalina käytetty 3-dekyylimerkapto-2-heksadekyyli-oksipropanoli-1 valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (keltainen öljy, saanto 55 %).
Esimerkki 7 3 0 3 -heksadekyylimerkapto- 2 -heksadekyylioks iprop^yli-l-fosfori- happo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 59 %, sp. 233°C (hajoaa).
Tämän yhdisteen toinen synteesireitti on jo kuvattu julkaisussa Gazz. Chim. Ital.. 116, 25 (1986) .
35 Lähtöaineena käytetty 3-heksadekyylimerkapto-2-heksadekyyli-oksipropanoli-1 valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (kellertävä öljy, saanto 47 %).
10 95262
Esimerkki 8 3 -dodekyy1isulfonyy1i-2 -dekyy1ioksipropyy1i-1- fosforihappo-monokoliiniesteri 5 1 g 3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-l-fosforihap- po-monokoliiniesteriä (esim. l) liuotetaan 10 ml:aan jää-etikkaa, siihen lisätään 1,8 ml 30 % vetyperoksidia H2H2 ja sekoitetaan 20 tuntia 50°C:n lämpötilassa. Sitten liuotin poistetaan pyöröhaihduttajassa, jäännökseen lisätään vettä, 10 haihdutetaan uudestaan kuiviin ja lisätään asetonia. Seoksen annetaan seisoa yön yli jääkaapissa, minkä jälkeen kiteet erotetaan imulla, pestään asetonilla ja eetterillä ja kuivataan.
Saanto 750 mg (71 % teoreettisesta), sp. 223-230°C.
15
Esimerkki 9 3 -dekyyli sulfonyy1i-2 -dodekyylioks ipropyy1i-1- f os forihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 8 kuvatulla tavalla 3-dekyylimerkapto-2-dodekyylioksipropyyli-20 1-fosforihappo-monokoliiniesteristä (esim. 2) Saanto 66 % teoreettisesta, sp. 223-227°C.
Esimerkki 10 3-undekyylimerkapto-2-undekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-25 monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 71 %, sp. 230-233°C (hajoaa). Lähtömateriaalina käytetty 3-undekyylimerkapto-2-undekyyli-oksipropanoli-1 valmistettiin samoin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (öljy, saanto 49 %).
30
Esimerkki 11 3-undekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 64 %, sp. 227-231°C (hajoaa).
35 11 95262
Esimerkki 12 3-tridekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 55 %, sp. 229-232°C (hajoaa).
5
Esimerkki 13 3 -1etradekyylimerkapto-2 -dekyy1ioks ipropyyli-1- f osforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 63 %, sp. 209-214°C.
10
Esimerkki 14 3-pentadekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 31 %, sp. 185°C.
15
Esimerkki 15 3-oktyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 45 %, sp. 223-228°C.
20
Esimerkki 16 3-dekyylimerkapto-2-oktyylioksipropyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 35 %, sp. 221-225°C.
25
Esimerkki 17 3 -dodekyylimerkapto-2 -oktyylioks ipropyyli-1- fos forihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 43 %, sp. 198-206°C.
30
Esimerkki 18 3 -dodekyylimerkapto-2 -metoks ipropyyli-l-fosf orihappomonoko-liiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 39 %, sp. >270°C (hajoaa).
35
Esimerkki 19 2,3-bis-(undekyylimerkapto)-propyyli-1-fosforihappomonoko-: liiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuva- 12 95262 tulla tavalla. Saanto 62 %, sp. 197-205°C. Lähtöyhdiste 2,3-bis-(undekyyliraerkapto)propanoli-l:tä saadaan saattamalla 2.3- dibromipropan-1-oli reagoimaan undekyylimerkaptaanin natriumsuolan kanssa DMF:ssä 61 %:n saantona, öljymäisenä.
5
Esimerkki 20 1.3- bis-(dodekyylimerkapto)-propyyli-l-fosforihappomonoko-liiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saanto 26 %, sp. 208-212°C. Lähtöyhdiste 1,3- 10 bis-(dodekyylimerkapto)propanoli-2:ta saadaan saattamalla 1.3- dibromipropan-2-oli reagoimaan dodekyylimerkaptaanin natriumsuolan kanssa DMF:ssä 67 %:n saantona, öljymäisenä.
Esimerkki 21 15 3 -dodekyy1ime rkapto-2 -dekyy1ikarbonyy1iamino-propyy1i-l-fos- forihappo-monokoliiniesteri a) 3 -dodekyy1imerkapto-2 -aminopropionihappo 16,5 g (0,42 mol) kiinteätä natriumhydroksidia liuotettiin 20 1600 ml:aan etanolia, siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 25 g (0,21 mol) D,L-kysteiiniä 150 mlrssa etanolia, siihen lisättiin pisaroittain 60 ml (0,25 mol) dodekyylibromidia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etano-25 lilla ja liuotettiin veteen. Liuos tehtiin happamaksi 4N suolahapolla, pidettiin 2 h 5°C:ssa, minkä jälkeen sakka voitiin erottaa imulla. Saanto 48,2 g (81 %), sp. 215-218°C (hajoaa) .
30 b) 3-dodekyylimerkapto-2-aminopropionihapon etyyliesteri Edellisestä reaktiosta saatu vapaa happo suspendoitiin 1 l:aan etanolia ja suspensiota kuumennettiin, siihen samalla hieman kloorivetyä johtaen, 4 tunnin ajan palautusjäähdyttä-en. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistettiin ja hydrokloridi 35 kiteytettiin eetterin ja isoheksaanin seoksesta. Saanto 48,5 g (84 %) , sp. 103 -106°C.
13 95262 c) 3 -dodekyylimerapto- 2 -dekyylikarbonyyliaminopropioniha-pon etyyliesteri 8,7 g (24,6 mol) edellisestä reaktiosta saatua hydrokloridia suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 90 ml dikloorimetaania 5 ja 10,5 ml trietyyliamiinia, ja tähän suspensioon lisättiin huoneen lämpötilassa hitaasti 5,6 g (27,4 mmol) undekanoyy-likloridia 50 mlrssa dikloorimetaania. Suspensiota sekoitettiin yön yli, siihen lisättiin 200 ml kylläistä NH4Cl-liuos-ta, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdu-10 tettiin. Jäännöstä käytettiin tämän enempää puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
d) 3 -dodekyylimerkapto-2 -dekyylikarbonyyliamino-propanoli-1 Edellisestä reaktiosta saatu raakatuote 25 ml:ssa THF:ää 15 lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa suspensioon, joka sisälsi 0,9 g yhdistettä LiBH4 25 mlrssa THFrää, ja seosta sekoitettiin vielä 3 tunnin ajan. Seos hydrolysoitiin varovasti lisäämällä siihen 50 ml kylläistä MH4C1-liuosta, laimennettiin 100 ml :11a eetteriä, ravisteltiin, orgaaninen 20 faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluent-tina eetterin ja isoheksaanin seosta. Saanto 8,9 g (81 % käytetystä 3-dodekyylimerkapto-2-aminopropionihapon etyy-liesteristä laskien), sp. 64-67°C.
25 e) 3 -dodekyylimerkapto-2 -dekyylikarbonyyliamino-propaani-1-fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 67 %, sp. 191-194°C.
30 Esimerkki 22 3 -dodekyylisulf inyyli-2 -dekyylioksipropyyli-1- fosforihappo-monokoliiniesteri 1 g 3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-l-fosforihap-35 po-monokoliiniesteriä (esim. 1) liuotettiin 8 mlraan jää- etikkaa, siihen lisättiin 0,2 ml 30 % vetyperoksidia H202 ja sekoitettiin 3 vuorokautta huoneen lämpötilassa. Sitten seos 14 95262 haihdutettiin pyöröhaihduttajassa ja jäännös kiteytettiin asetonista. Saanto 0,65 g (63 %) , sp. 230-233°C (hajoaa).
Esimerkki 23 5 3 -tetradekyylisulfinyyli-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihap- po-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 22 kuvatulla tavalla 3-tetradekyylimerkapto-johdannaisesta (esim. 13) 71 %:n saantona, sp. 225-230°C.
10 Esimerkki 24 3-undekyylisulfinyyli-2-undekyylioksipropyyli-1-fosforihap-po-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 22 kuvatulla tavalla 3-undekyylimerkapto-johdannaisesta (esim. 10) 61 %:n saantona, sp. 232-235°C (hajoaa).
15
Esimerkki 25 3-tridekyylisulfinyyli-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 22 kuvatulla tavalla 3-tridekyylimerkapto-johdannaisesta (esim.
20 12) 68 %:n saantona, sp. 232-234°C (hajoaa).
Esimerkki 26 3 -dekyy1isulf inyy1i- 2 -dekyy1ioks ipropyy1i-1- f osf orihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä 22 25 kuvatulla tavalla 3-dekyylimerkapto-johdannaisesta (esim. 2) 61 %:n saantona, sp. >226°C (hajoaa).
Esimerkki 27 3-undekyylimerkapto-2-dekyylioksimetyylipropyyli-1-fosfori-30 happo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti julkaisussa Lipids. 22, 947 (1987), kuvatulla tavalla, jolloin 5-dekyylioksimetyyli-2-fenyyli-l,3-dioksaania saatiin saattamalla 5-hydroksimetyylijohdannainen reagoimaan natriumhydri-din kanssa DMFrssä ja antamalla reagoida dekyylibromidin 35 kanssa, saannon ollessa 73 %. Saanto 49 %, sp. 217-220°C (hajoaa) .
it is 95262
Esimerkki 28 1-dodekyylimerkapto-3-dekyylioksipropyyli-2-fosforihappo-monokoliiniesteri 5 a) l-dekyylioksi-2,3-epoksipropaani 4,23 ml:aan (0,05 mol) epibromihydriiniä kaksifaasisessa seoksessa, joka sisälsi 150 ml dikloorimetaania, 150 ml 50 % NaOHita ja 3,4 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, lisättiin huoneen lämpötilassa 9,52 ml (0,05 mol) 1-dekanolia ja 10 sekoitettiin yön yli. Sitten laimennettiin vedellä, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin. 01-jymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageeli 60:llä eluoiden eetterin ja isoheksaanin 1/15-seok-sella. Saanto 5,0 g (47 %).
15 b) 1-dodekyy1ime rkapt o- 3 -dekyy1i oks ipropanoli-2 1,6 g:aan (7,5 mmol) edellisestä reaktiosta saatua epoksidia 16 mlrssa etanolia lisättiin huoneen lämpötilassa 2,3 ml (9,6 mmol) dodekyylimerkaptaania ja 0,2 g jauhemaista KOH:ta 20 ja sekoitettiin yön yli. Sitten laimennettiin vedellä, uutettiin dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograf isesti silikageeli 60:llä eluoiden eetterin ja isoheksaanin 1/5-seoksella. Saanto 2,4 g (76 %), väritön 25 öljy.
c) 1-dodekyylimerkapto-3-dekyylioksipropyyli-2- fosforihappo-monokoliiniesteri valmistettiin analogisesti esimerkissä l kuvatulla tavalla. Saanto 54 %, sp. 219-224°C.
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan II mukaisten farmaseuttisten yhdisteiden 0 5. ii + R1-X-R2-S(0) n-CH2-A-Y-P-0-R4-N (R5) 3 II 0' 10 jossa A on ryhmä -CH(Z)-CH2- tai -CH(CH2-Z)-; Z on C10-C15-alkoksikarbonyyli-, C10-C15-alkyyliaminokarbonyyli-, Ci0-C15-alkyylimerkapto-,C10-C,5-alkyylikarbonyyliamino- tai C10-C15-ai koksi ryhmä; X tarkoittaa valenssiviivaa;
15 R'-X-R2 on C8-C16-alkyyliryhitiä; Y tarkoittaa happea tai rikkiä; n on luku 0, 1 tai 2; R4 tarkoittaa 2-4 hiiliatomia käsittävää suora- tai haaraket-juista alkyleeniryhmää;
20 R5 tarkoittaa vetyä tai C,-C4-aikyyliryhmää ja typpiatomin kolme substituenttia R5 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisten isomeerien paitsi yhdisteen 3-heksadekyylimerkapto-2-25 pentadekyylikarbonyyliaminopropyyli-1-fosforihappo-monoko- liiniesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan III R'-X-R2-S (0)n-CH2-A-YH III 30 jossa symboleilla R1, R2, X, A, Y ja n on edellä esitetty merkitys, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 35 0 Cl-P^ R4 IV .40 17 95262 jossa symbolilla R4 on edellä esitetty merkitys, happoa sitovan aineen läsnäollessa absoluuttisessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on jäätymispisteen ja huoneen lämpötilan välillä, ja sitten reaktiotuotet-5 ta käsitellään suoraan mahdollisesti alkyloituneella ammoniakilla, minkä jälkeen tuote eristetään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraavista kaavan II mukaisista 10 yhdisteistä: 3 -dodekyy1imerkapto- 2 -dekyylioks ipropyy1i-1- f os f orihap-po-monokoliiniesteri 3 -dekyylimerkapto- 2 -dodekyylioks ipropyy1i-1- f os forihap-po-monokoliiniesteri 15 - 3-dodekyylimerkapto-2-dodekyylioksipropyyli-l-fosfori- happo-monokoliiniesteri 3 -undekyylimerkapto- 2 -undekyylioks ipropyy1i-l-fosfori-happo-monokoliiniesteri 3 -tridekyylimerkapto-2 -dekyylioksipropyyli-1- fosfori-20 happo-monokoliiniesteri 3 -dodekyylimerkapto- 2 -dekyylimerkaptopropyyli-l-fosfo-rihappo-monokoliiniesteri 3 -dodekyylisulfonyyli-2-dekyylioksipropyyli-1-fosfori-happo-monokoliiniesteri 25 - 3-dekyylisulfonyyli-2-dodekyylioksipropyyli-l-fosfori- happo-monokoliiniesteri 3-undekyylisulfinyyli-2-undekyylioksipropyyli-1-fosfo-rihappo-monokoliiniesteri 3-heksadekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1-fosfori-30 happo-monokoliiniesteri 3 -undekyylimerkapto-2 -dekyylioks ipropyy1i-1- f os f orihap-po-monokoliiniesteri 3 -tetradekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1- fosfori -happo-monokoliiniesteri 35 - 3-pentadekyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-1-fosfori - happo-monokoliiniesteri 3-oktyylimerkapto-2-dekyylioksipropyyli-l-fosforihappo- monokoliiniesteri 18 95262 2.3- bis-(undekyylimerkapto)-propyyli-l-fosforihappo-mo-nokoliiniesteri 1.3- bis-(dodekyylimerkapto)-propyyli-2-fosforihappo-mo-nokoliiniesteri 5 - 3-dodekyylimerkapto-2-dekyylikarbonyyliamino-propyyli- 1-fosforihappo-monokoliiniesteri 3-dodekyylisulfinyyli-2-dekyylioksipropyyli-1-fosfori-happo -monokoli inies teri 3 -1etradekyylisulf inyyli-2 -dekyylioksipropyyli-l-fosfo-10 rihappo-monokoliiniesteri 3 -1 ridekyylisulf inyyli-2 -dekyylioks ipropyyli-l-fosfo-rihappo-monokoliiniesteri 3-dekyylisulfinyyli-2-dekyylioksipropyyli-1-fosforihappo-monokoliiniesteri 15. l-dodekyylimerkapto-3-dekyylioksipropyyli-2-fosforihap- po-monokoliiniesteri. l. Förfarande för framställning av farmaceutiska förenin- 20 gar med formeln II 0 Il 4 + , R'-X-R2-S (0)n-CH2-A-Y-P-0-R4-N(R5)3 II 2 5 0' väri A är en grupp -CH(Z)-CH2- eller -CH(CH2-Z)-; Z är en C10-C15-alkoxikarbonyl-, C10-C,5-alkylaminokarbonyl-, C,0-C15-alkylmerkapto-, C10-C15-alkylkarbonylamino- eller C10-C15-30 alkoxigrupp; X betecknar ett valensstreck; R1 -X-R2 är en C8-C16-alkylgrupp; Y betecknar syre eller svavel; n är ett tai 0, 1 eller 2;
35 R4 betecknar en rak- eller grenkedjad alkylengrupp med 2-4 kolatomer; R5 betecknar väte eller en C1-C4-alkylgrupp och de tre sub-stituenterna R5 i kvävet kan vara likadana eller olika; II 19 95262 eller av dess farmakologiskt acceptabla salter och optiska isomerer ned undantag av föreningen 3-hexadekylmerkapto-2-pentadekylkarbonylaminopropyl-1-fosforsyra-monokolinester, kännetecknat av att en förening med formeln III 5 R‘-X-R2-S (0)n-CH2-A-YH III väri symbolerna R1, R2, X, A, Y och n har den ovananförda betydelsen, bringas att reagera med en förening med den all-10 manna formeln IV 0 Cl-P^ it4 IV 15 väri symbolen R4 har den ovananförda betydelsen, i närvaro av ett syrabindande ämne i ett absolutiskt, inert organiskt 20 lösningsmedel vid en temperatur mellan frysningspunkt och rumstemperatur, och sedan reaktionsprodukten behandlas di-rekt med möjligen alkylerad ammoniak, varefter produkten isoleras. 25 2. Förfarande enligt patentkrav l, kännetecknat av att man framställer en av de följande föreningarna enligt formeln II: 3 -dodekylmerkapto-2-dekyloxipropyl-1-fosforsyra-mono-kolinester 30 - 3-dekylmerkapto-2-dodekyloxipropyl-l-fosforsyra-mono- kolinester 3 -dodekylmerkapto-2 -dodekyloxipropyl-1- f osforsyra-mo-nokolinester 3 -undekylmerkapto-2 -undekyloxipropy1-1- f os f orsyra-mo-35 nokolinester 3 -tridekylmerkapto-2-dekyloxipropyl-1- fosforsyra-mono-kolinester 3-dodekylmerkapto-2-dekylmerkaptopropyl-1- fosforsyra-monokolinester 95262 20 3-dodekylsulfonyl-2-dekyloxipropyl-1-fosforsyra-mono-kolinester 3-dekylsulfonyl-2-dodekyloxipropyl-1-fosforsyra-monoko-linester 5 - 3-undekylsulfinyl-2-undekyloxipropyl-l-fosforsyra-mono- kolinester 3 -hexadekyIme rkapt o-2 -deky1oxipropy1-1- f os f orsyra-mo-nokolinester 3-undekylmerkapto-2-dekyloxipropyl-1-fosforsyra-mono-10 kolinester 3 -tetradekylmerkapto-2 -deky1oxipropy1-1-fosforsyra-mo-nokolinester 3-pentadekylmerkapto-2-deky1oxipropy1-1-fosforsyra-mo-nokolinester 15 - 3-oktylmerkapto-2-dekyloxipropyl-l-fosforsyra-monoko- linester 2.3- bis-(undekylmerkapto)-propyl-l-fosforsyra-monoko-linester 1.3- bis-(dodekylmerkapto)-propyl-2-fosforsyra-monoko- 20 linester 3-dodekylmerkapto-2-dekylkarbonylamino-propyl-1-fosfor-syra-monokolinester 3-dodekylsulfinyl-2 -deky1oxipropy1 -1-fosforsyra-monoko-linester 25 - 3-tetradekylsulfinyl-2-dekyloxipropyl-l-fosforsyra-mo- nokolinester 3 -tridekylsulfinyl-2 -dekyloxipropyl-1-fosforsyra-mono-kolinester 3-dekylsulfinyl- 2-dekyloxipropyl-1-fosforsyra-monoko-30 linester 1-dodekylmerkapto- 3 -deky1oxipropy1-2 - f os forsyra-mono-kolinester. It
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3929217 | 1989-09-02 | ||
| DE3929217A DE3929217A1 (de) | 1989-09-02 | 1989-09-02 | Verwendung von phospholipid-derivaten als antivirale arzneimittel und neue phospholipide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904305A0 FI904305A0 (fi) | 1990-08-31 |
| FI95262B FI95262B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95262C true FI95262C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=6388525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904305A FI95262C (fi) | 1989-09-02 | 1990-08-31 | Menetelmä uusien fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158942A (fi) |
| EP (1) | EP0416401B1 (fi) |
| JP (1) | JP3009196B2 (fi) |
| KR (1) | KR910006309A (fi) |
| AT (1) | ATE144776T1 (fi) |
| AU (1) | AU633351B2 (fi) |
| CA (1) | CA2023944C (fi) |
| DD (1) | DD297561A5 (fi) |
| DE (2) | DE3929217A1 (fi) |
| DK (1) | DK0416401T3 (fi) |
| ES (1) | ES2095848T3 (fi) |
| FI (1) | FI95262C (fi) |
| GR (1) | GR3022038T3 (fi) |
| HU (1) | HU208830B (fi) |
| IE (1) | IE903160A1 (fi) |
| IL (1) | IL95498A0 (fi) |
| MX (1) | MX22124A (fi) |
| NO (1) | NO903821L (fi) |
| NZ (1) | NZ235067A (fi) |
| PT (1) | PT95166A (fi) |
| ZA (1) | ZA906950B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2001401A1 (en) * | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
| US6602861B1 (en) * | 1992-04-16 | 2003-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Acylated phospholipid drugs |
| JP3961029B2 (ja) * | 1992-06-24 | 2007-08-15 | 博 木戸 | インフルエンザウィルス感染防止剤 |
| WO1994002153A1 (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of sulphur containing phospholipids for treating leishmaniasis |
| AU7044894A (en) * | 1993-06-10 | 1995-01-03 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection |
| US5962437A (en) | 1994-08-29 | 1999-10-05 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| US7135584B2 (en) | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| DE19538402A1 (de) * | 1995-10-14 | 1997-04-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Lipidalkohole als neue immunsuppressive und antivirale Arzneimittel |
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
| JP4714413B2 (ja) | 2001-08-31 | 2011-06-29 | トムソン ライセンシング | オーディオビジュアルストリームのためのシーケンスカウンタ |
| US10954255B2 (en) | 2017-08-03 | 2021-03-23 | Karl-Franzens-Universitaet Graz | Phospholipid analogues |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3025804C2 (de) * | 1980-07-08 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3164332D1 (en) * | 1980-10-21 | 1984-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds |
| DE3127503A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-17 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3204735A1 (de) * | 1982-02-11 | 1983-08-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE45744T1 (de) * | 1984-07-25 | 1989-09-15 | Ciba Geigy Ag | Phosphatidylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| DE3638126A1 (de) * | 1986-11-08 | 1988-05-11 | Nattermann A & Cie | Mercaptoalkanolphospholipide und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoffe in arzneimitteln |
| JPS6429319A (en) * | 1987-07-23 | 1989-01-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Antiviral agent containing lysolecithin and phospholipid |
| IL84387A0 (en) * | 1987-11-06 | 1990-02-09 | Rapaport Erich | Pharmaceutical compositions containing a substituted phosphatide |
| DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-02 DE DE3929217A patent/DE3929217A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-23 US US07/572,475 patent/US5158942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 CA CA002023944A patent/CA2023944C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-25 EP EP90116298A patent/EP0416401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-25 AT AT90116298T patent/ATE144776T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-25 DE DE59010550T patent/DE59010550D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-25 ES ES90116298T patent/ES2095848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-25 DK DK90116298.2T patent/DK0416401T3/da active
- 1990-08-27 IL IL95498A patent/IL95498A0/xx unknown
- 1990-08-28 MX MX2212490A patent/MX22124A/es unknown
- 1990-08-28 NZ NZ235067A patent/NZ235067A/xx unknown
- 1990-08-29 HU HU905684A patent/HU208830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 DD DD90343764A patent/DD297561A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 AU AU62064/90A patent/AU633351B2/en not_active Ceased
- 1990-08-31 PT PT95166A patent/PT95166A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-31 NO NO90903821A patent/NO903821L/no unknown
- 1990-08-31 ZA ZA906950A patent/ZA906950B/xx unknown
- 1990-08-31 FI FI904305A patent/FI95262C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 IE IE316090A patent/IE903160A1/en unknown
- 1990-09-01 KR KR1019900013857A patent/KR910006309A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-09-03 JP JP2230756A patent/JP3009196B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403465T patent/GR3022038T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI95262B (fi) | 1995-09-29 |
| NO903821D0 (no) | 1990-08-31 |
| GR3022038T3 (en) | 1997-03-31 |
| EP0416401A3 (en) | 1992-04-22 |
| MX22124A (es) | 1993-11-01 |
| DD297561A5 (de) | 1992-01-16 |
| ZA906950B (en) | 1991-06-26 |
| KR910006309A (ko) | 1991-04-29 |
| US5158942A (en) | 1992-10-27 |
| HUT54696A (en) | 1991-03-28 |
| HU208830B (en) | 1994-01-28 |
| AU633351B2 (en) | 1993-01-28 |
| FI904305A0 (fi) | 1990-08-31 |
| IE903160A1 (en) | 1991-03-13 |
| CA2023944C (en) | 2001-07-31 |
| JP3009196B2 (ja) | 2000-02-14 |
| DE59010550D1 (de) | 1996-12-05 |
| NZ235067A (en) | 1992-12-23 |
| ES2095848T3 (es) | 1997-03-01 |
| EP0416401B1 (de) | 1996-10-30 |
| AU6206490A (en) | 1991-03-07 |
| PT95166A (pt) | 1991-05-22 |
| CA2023944A1 (en) | 1991-03-03 |
| DE3929217A1 (de) | 1991-03-07 |
| DK0416401T3 (da) | 1997-04-07 |
| ATE144776T1 (de) | 1996-11-15 |
| NO903821L (no) | 1991-03-04 |
| IL95498A0 (en) | 1991-06-30 |
| JPH0393787A (ja) | 1991-04-18 |
| EP0416401A2 (de) | 1991-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95262C (fi) | Menetelmä uusien fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0050327B1 (de) | Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AU2008242830B2 (en) | Lipoic acid derivatives | |
| PL198394B1 (pl) | Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| US20030149021A1 (en) | Piperazine mono(dithio)carbamate ester compounds and analogs thereof: preparation method and uses thereof | |
| US3867396A (en) | Triazolyl phosphorus compounds | |
| FR2528847A1 (fr) | Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques | |
| GB2111482A (en) | Azetidine medicaments | |
| EP0009882B1 (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same | |
| AU657920B2 (en) | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and their application | |
| NL192741C (nl) | Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineoplastische eigenschappen. | |
| FR2500832A1 (fr) | Composes de derives de bis (carboxamide) et composition pharmaceutique comprenant ces composes | |
| EP0605434B1 (en) | Imidazo (4,5-c) pyridine derivatives as paf antagonists | |
| GB2168349A (en) | Intermediates for vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives | |
| CS240973B2 (en) | Production method of benzamide derivatives | |
| PL138373B1 (en) | Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of mineral acids | |
| EP0149201B1 (de) | Neue Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JPH0148913B2 (fi) | ||
| KR820001271B1 (ko) | 2'-데옥시-5-플루오로 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4281118A (en) | Aminoalkylsulfides, aminoalkylsulfoxides, and aminoalkylsulfones | |
| JP3951016B2 (ja) | 非対称ジスルフィド化合物とその製造方法 | |
| IL96730A (en) | History of Acid-2-Formylbenzylphosphonic Preparation and Vernach preparations containing them for the treatment of diseases caused by viruses | |
| FR2489825A1 (fr) | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CS198277B2 (en) | Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters | |
| NL8400015A (nl) | Penem-esters. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HEIDELBERG PHARMA HOLDING GMBH |
|
| MA | Patent expired |