NL192741C - Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineoplastische eigenschappen. - Google Patents
Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineoplastische eigenschappen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192741C NL192741C NL8201227A NL8201227A NL192741C NL 192741 C NL192741 C NL 192741C NL 8201227 A NL8201227 A NL 8201227A NL 8201227 A NL8201227 A NL 8201227A NL 192741 C NL192741 C NL 192741C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- cation
- oxazaphosphorin
- chloroethyl
- acid
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 alkaline earth metal cation Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-(2-hydroxysulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OS(=O)(=S)CCC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclophosphamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;2-sulfanylethanesulfonic acid Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCS AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- PBUUPFTVAPUWDE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- XZPAZKLLLZYFGN-UHFFFAOYSA-N azane;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 XZPAZKLLLZYFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AJOJXYODECALSX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 AJOJXYODECALSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical compound N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N azanium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)CCS MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- WOXAYWIFHYNRNI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-(2-oxidosulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine;cyclohexylazanium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=S)CCC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 WOXAYWIFHYNRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LHXWPBHSZFEANP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 LHXWPBHSZFEANP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ALBLDSJUMDVBBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CC(S)CS ALBLDSJUMDVBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUAEOOVKQFXOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-chloroethyl)-2-(2-chloroethylamino)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl FSUAEOOVKQFXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RRLLQBBEKWMSKH-UHFFFAOYSA-M SCC(CS(=O)(=O)[O-])C.[Na+] Chemical compound SCC(CS(=O)(=O)[O-])C.[Na+] RRLLQBBEKWMSKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JBLUOAWQFJQRFS-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonate Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1.[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 JBLUOAWQFJQRFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=O)CCCS LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYQSFRDJBQMCT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.NC1CCCCC1 QJYQSFRDJBQMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZOFRFJCBNNXMOP-UHFFFAOYSA-N guanidine;3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound NC(N)=N.OS(=O)(=O)CCCS ZOFRFJCBNNXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- MFFFLTFYDPAEMX-UHFFFAOYSA-M lithium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)CCS MFFFLTFYDPAEMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound COC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000458 skin sensitization testing Toxicity 0.000 description 1
- PUVLYVLUHVDBQG-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]-2-methylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(C)CSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PUVLYVLUHVDBQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKAOVZCCVSYQKC-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCCCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 JKAOVZCCVSYQKC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXRGAUOLIWDZSW-UHFFFAOYSA-M sodium;6-sulfanylhexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCCCS PXRGAUOLIWDZSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- XHJZXCYPSJOWPV-UHFFFAOYSA-N sulfanyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OS XHJZXCYPSJOWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1 192741
Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineopiastische eigenschappen
De uitvinding heeft betrekking op oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen met antineopiastische 5 eigenschappen.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit een artikel van Hirano et al. in Tetrahedron Letters, 10 (1979), 883-886. In dit artikel is de bereiding van verschillende geactiveerde cyclofosfamidederivaten met functionele groepen beschreven. Hieronder bevinden zich cyclofosfamidederivaten met op de 4-plaats van het cyclofosfamide een carbonzuurakyleenthiogroep. Voorts wordt in het artikel een publicatie aangekondigd in 10 Makromol. Chemie (180 (4; 1979), blz. 1125-1131), waarin de immobilisatie van de beschreven verbindingen op polymere dragers, alsmede hun bevestiging aan tumorcel-specifieke immunoglobulines zullen worden beschreven. In Cancer.Res. 40 (7; 1980), 2263-2267, 40 (10; 1980), 3704-3708 en 40 (11, 1980), 4216-4220 is de anti-tumor werking nader toegelicht.
Derivaten van 4-hydroxioxazafosforine, die door hydrolyse in de actieve metaboliet 15 4-hydroxioxazafosforine kunnen worden omgezet, zijn geschikt als anti-tumorgeneesmiddel. Oxazafosforin-4-thioalkaancarbonzuurverbindingen zijn hier voorbeelden van.
Ten opzichte van de bekende, verwante handelsproducten cyclofosfamide en ifosfamide, waarvan de actieve metaboliet eveneens 4-hydroxioxazafosforine is, leveren oxazafosforin-4-thioalkaancarbonzuur-verbindingen geen verbetering van de therapeutische werking op, terwijl wel een toegenomen toxiciteit 20 waargenomen werd. Een mogeiijke verklaring hiervoor is dat de bij de hydrolyse vrijkomende mercaptoal-kaancarbonzuren toxicologisch ongunstig zijn.
Opmerking verdient het nog dat de actieve metaboliet 4-hydroxioaxazafosforine zelf extreem instabiel en derhalve ongeschikt is om voor toepassing als geneesmiddel in aanmerking te komen.
Gevonden is nu dat bepaalde oxazafosforin-4-thioalkaansulfonzuurverbindingen geschikt zijn als 25 anti-tumorgeneesmiddelen, een uitstekende thermische stabiliteit bezitten en een lagere toxiciteit bezitten dan het commercieel verkrijgbare cyclofosfamide. Bovendien hebben de mercaptoalkaansulfonzuren die worden verkregen bij de hydrolytische omzetting van oxazafosforin-4-thioalkaansulfonzuren volgens de uitvinding tot de actieve 4-hydroxioxazafosforines een uroprotectieve werking, die bij de bekende carbonzuurverbindingen ontbreekt.
30 De uitvinding wordt gekenmerkt, doordat de oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen oxazafosforin-4-thioalkaansulfonzuren en neutrale zouten daarvan met de algemene formule 1 van het formuleblad zijn, waarin R.,, R2en R3 gelijk of verschillend kunnen zijn en waterstof, methyl, ethyl, 2-chloorethyl of 2-methaansulfonyloxiethyl voorstellen en waarbij ten minste twee van deze groepen 2-chloorethyl en/of 35 2-methaansulfonyloxiethyl zijn; R4 waterstof of methyl is; x een rechte of vertakte C2_e alkyleengroep is, die aan het koolstofatoom op de 2-, 3-, 4- of 5-plaats van de alkyleenketen een mercaptogroep kan dragen; Y+ een waterstofkation, een alkalimetaal of aardalkalimetaalkation, het guadinium-, morfolinium-, of 40 cyclohexylammoniumkation, of een kation dat is afgeleid van een amine met de formule NR5R6R7 voorstelt, waarbij de groepen R5-R7 gelijk of verschillend zijn en waterstof, C.,-C2 alkylgroepen of oxiethylgroepen voorstellen, dan wel waarin Y+ het ethyleendiammoniumkation H3N®-CH2CH2-NH3+ of het piperazoniumka-tion is; en z 1 is, indien Y+ een éénbasisch kation is, of 2 is, indien Y+ een tweebasisch kation of het kation van een 45 verbinding met twee éénbasische kationen is.
Opgemerkt wordt dat in de Europese octrooiaanvrage 2495 de farmaceutische combinatie van een cytostaticum op basis van een oxazafosforine zoals cyclofosfamide en sufosfamide en het natriumzout van 2-mercaptoethaan sulfonzuur is beschreven. Door de combinatie wordt de urotoxische nevenwerking van het cytostaticum praktisch voorkomen.
50 Vanwege hun goede toegankelijkheid en goede eigenschappen verdienen daarbij die verbindingen met de formule 1 de voorkeur, waarin Y® het guanidinium-, morfalinium- of cyclohexylammoniumkation of een kation dat is afgeleid van een amine met de formule NR5R6R7 is, waarin Rs - R7 gelijk of verschillend zijn en waterstof, C1-C2-alkylgroepen of oxiethylgroepen voorstellen, dan wel waarin Y® het ethyleendiammoniumkation H3të-CH2CH2-f5H3 of het piperazoniumkation is, en z is 1, indien Y® een eenbasisch kation of 2 is, 55 indien Y® een tweebasisch kation of het anion van een verbinding met twee éénbasische kationen is.
Andere gunstige eigenschappen hebben ook de kalium- en aardalkalimetaalzouten van de zuren met de formule 1 en ook deze verdienen derhalve de voorkeur.
192741 2
Onder de met stikstofbasen geneutraliseerde zuren met de formule 1 verdienen bijzondere voorkeur de ammoniumzouten, waarin Y® het NH4®-kation is, de cyclohexylammoniumzouten, waarin Y® het C6H11NH3®-kation is, resp, de guanidiniumzouten, waarin Y® het l5H2=C(NH2)-kation is.
Van de onderhavige zouten is bijzonder gemakkelijk toegankelijk en dus een voorkeursverbinding het 5 cis-natrium-2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2,-oxazafosforin-4-yl]-thioëthaansulfonaat en het overeenkomstige ammonium-, cyclohexylammonium- en kaliumzout. Een bijzondere voorkeur gaat hierbij uit naar het 2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-2H-1,3,2,-oxazafosforin-4-yl]-thioëthaansulfonzuur-cyclohexylammoniumzout. Deze verbinding is zeer goed kristalliseerbaar en heeft een zeer lage toxiciteit.
10 De telling van de plaats van de mercaptogroep in de alkyleenketen X begint met het C-atoom direct naast de sulfonzuurgroep.
Van bijzonder belang zijn die verbindingen met de formule 1, waarin R, en R2 de 2-chloorethylgroep, R3 en R4 waterstof voorstellen, X een ethyleengroep en daarbij z = 1 en Y® = NH4®, |3h3-® <$) H of ®NH2=C(NH2)2, of X = (CH2)3, 15 z = 1 en daarbij Y = NH2=C(NH2)2 is.
De onderhavige oxazafosforine-4-thio-alkaansulfonzuren en hun neutrale zouten met de algemene formule 1 kunnen volgens de uitvinding bijvoorbeeld worden bereid door een 4-hydroxi- of 4-C,-4-alkoxioxazafosforine met de formule 2 waarin R,, R2, R3 en R4 dezelfde betekenis als bij formule 1 bezitten, en Z waterstof of C^-alkyl is, met een verbinding met de formule 3 20 HS-X-S03®, Y® waarin X en Y® de boven weergegeven betekenis bezitten, om te zetten en, indien Y® waterstof is, de verkregen oxazafosforine-4-thioalkaansulfonzuren met een base met een van de andere betekenissen van 25 Y® te neutraliseren.
De reactie wordt bij temperaturen tussen -60 en +80°C, bij voorkeur bij -30 tot +40°C uitgevoerd, d.w.z. eventueel onder koelen, bij kamertemperatuur of onder verwarmen. De omzetting kan bij aanwezigheid van een zure katalysator zoals een anorganisch of organisch zuur, zoals speciaal trichloorazijnzuur of een lewiszuur als A1C13, ZnC12 of TiC14 worden uitgevoerd.
30 Het kation Y® van een sulfonaat volgens formule 1 kan tegen een ander kation worden uitgewisseld bijvoorbeeld met een geschikt beladen ionenuitwisselaar. Deze uitwisseling is in die gevallen gunstig, waar een zout met een bepaald kation Y® moeilijk volgens het eerder weergegeven procédé kan worden bereid. Het gewenste zout kan zo uit een ander goed te bereiden zout met hoge opbrengsten worden gewonnen.
De nieuwe verbindingen met formule 1 worden door gebruikelijke opwerkingsmethoden voor dit soort 35 producten, speciaal door kristallisatie, neerslaan of chromatografisch zuiveren, speciaal over Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals Ine.) geïsoleerd. De structuurbevestiging vindt plaats door het smeltpunt, dunneiaagchromatografie, elementenanalyse of IR- en NMR-spectraalanalyse.
De bij de onderhavige werkwijze als uitgangsmateriaal gebruikte verbindingen zijn bekend, kunnen kristallijn of als ruw product worden toegepast en kunnen als volgt op een bekende wijze worden gesynthe-40 tiseerd: 4-hydroxi-oxazofosforinen worden door een reductie van 4-hydroxiperoxiderivaten verkregen (zie b.v. J. Am. Chem. Soc. 95, 985-986 (1973) en Duits Offenlegungsschrift 2.317.178).
4-alkoxi-oxazafosforinen vormen zich bij een zure katalyse uit de hydroxiderivaten in de passende alcohol. De thiolen worden door een omzetting van het overeenkomstige natriumbroomalkaansulfonaat met 45 thioureum in het thiouroniumzout en een splitsing daarvan met ammoniak alsmede omzetting in het gewenste zout van het mercaptoalkaansulfonaat gewonnen.
Indien Y® een alkalimetaalkation is, gaat het speciaal om het natrium- of kaliumzout; indien Y® een aardalkalimetaalkation is, gaat het speciaal om het neutrale calcium- of magnesiumzout; indien Y® een cyclohexylammoniumkation is gaat het om het kation 06ΗιηΝΗ3®.
50 Onder de onderhavige oxazafosforinederivaten met de formule 1 worden alle vier mogelijke stereo-ïsomeren, d.w.z. de beide racemische cis-isomeren (2RS, 4RS) en de beide racemische trans-isomeren (2RS, 4RS) en de vier gescheiden optisch actieve cis-isomeren (2R, 4S en 2S,4S) alsmede de trans-isomeren (2R, 4R en 2S, 4S) alsmede mengsels daarvan verstaan. De cisArans-mengsels kunnen op een bekende wijze, bij voorkeur door een gefractioneerde kristallisatie worden gescheiden. Optisch actieve 55 verbindingen kunnen volgens een gebruikelijke methode van racemaatsplitsing, bijvoorbeeld door een gefractioneerde kristallisatie, van de diastereoïsomere zouten van het racemische sulfonzuur met de formule 1 met optisch actieve basen of eventueel door een toepassing van optisch actieve uitgangsmaterialen met 3 192741 de formule 2 bij de synthese worden verkregen.
Over het algemeen ontstaan bij de synthese cis/trans-mengsels. Daaruit verkrijgt men bij goed kristalliserende verbindingen cis- resp. trans-vorm, speciaal de cis-vorm, kristallijn. Voert men echter de omzetting in watervrije oplosmiddelen of in oplosmiddelen met een gering watergehalte uit, dan verkrijgt men uitsluitend 5 of overwegend één enkele vorm, speciaal de cis-vorm. Zo kan men de zuivere cis-vorm van een niet of slecht kristalliserende verbinding volgens formule 1 bijvoorbeeld bereiden door een acetonoplossing van de verbinding met formule 2 aan een waterige oplossing van een verbinding met de formule 3 bij temperaturen tussen -30 en +20°C toe te voegen en na afloop van de omzetting enige malen neer te slaan.
De uitgangsverbindingen met de formule 2 kunnen als racemische cis- en trans-isomeren (bereiding zie 10 boven) als optisch actieve cis- en trans-vorm en als mengsels daarvan worden toegepast. Optisch actieve verbindingen met de formule 2 verkrijgt men bijvoorbeeld uit de zouten van de optisch actieve sulfonzuren (bereiding zie boven), door ze tot de overeenkomstige optisch actieve 4-dioxioxazafosforinen met de formule 2 te hydrolyseren (in water bijvoorbeeld tussen 0 en 50°C bij voorkeur 5-30°C) en het vrijkomende thiol met de formule 3 tot disulfide te oxideren (bijvoorbeeld met jood of waterstofperoxide in water). Een verdere 15 methode gaat uit van een gesplitst optisch actief cyclofosfamidederivaat volgens voorbeeld 16 resp. 33 van de niet-voorgepubliceerde Nederlandse octrooiaanvrage 8104093 en hydrolyseert deze verbinding tot optisch actief 4-hydroxi-cyclofosfamide. Bij een verdere werkwijze wordt b.v. optisch actief cyclofosfamide (Offenlegungsschrift 2.944.106) volgens een bekend procédé (Peter et al, Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976)) in optisch actief 4-hydroxicyclofosfamide omgezet.
20 Een verdere werkwijze voor het bereiden van oxazafosforine-4-thio-alkaansulfonzuren en hun neutrale zouten vindt plaats door een verbinding met de formule 2, waarin R,, R2, R3 en R4 de boven weergegeven betekenis bezitten, en Z waterstof of 0,-0,,-alkyl is, met een verbinding met de formule 3 om te zetten, waarin Y® van een optisch actieve base is afgeleid, die niet met een reeds gegeven definitie van Y overeenkomt, en na deze omzetting deze andere optisch actieve base tegen waterstof of een base volgens 25 de weergegeven definitie van Y uit te wisselen.
De onderhavige verbindingen kunnen bij het bestrijden van kanker en voor een immunosuppressie worden gebruikt. Ze bezitten een sterke antitumor-activiteit. Ze munten uit door een hoge activiteit bij parenterale en orale toediening, alsmede door geringe algemeen giftige verschijnselen. Ze bezitten in vivo een hoge carcinotoxische selectiviteit en in vitro een hoge cytotoxische specificiteit. Voor het vaststellen van 30 de carinotoxische activiteiten werden de stoffen bij dierexperimenten op een reeks tumoren met verschillende chemoresistentie onderzocht. Voor de beoordeling werd met behulp van een probietanalyse uit het verband tussen de logaritme van de doses en de frequentie van genezen en overlevende proefdieren de gemiddelde curatief werkzame doses (DC 50 in mg/kg) bepaald. Als vergelijkingsstof, die aan de onderhavige producten qua chemische opbouw verwant is, fungeerde de handelsverbinding cyclofosfamide.
35 Bij lymfatische leukemie L5222 bij de rat (stam BD IX) lag de gemiddelde curatieve dosis, bij een eenmalige intraveneuze toediening op de 5e dag na enting met de leukemie, voor de onderhavige producten evenals door cyclofosfamide bij 1,5 mg/kg.
Bij het chemosensitieve Yoshida-ascites-carcinosarcoom (lijn AH 13) van de rat (stam Sprague-Dawley) lag deze DC 50 voor de onderhavige producten evenals voor de vergelijkingsstof cyclofosfamide bij 1 40 mg/kg.
Op analoge wijze werd de toxische activiteit onderzocht, waarbij uit een verband tussen de logaritme van de doses en de overlijdensfrequentie de gemiddelde letale dosis (DL 50 in mg/kg) werd bepaald.
Voor de onderhavige producten lag deze DL 50 bij eenmalige intraveneuze toediening omstreeks 300 mg/kg. De ter vergelijking bepaalde gemiddelde letale dosis van cyclofosfamide bij een eenmalige 45 intraveneuze gift lag bij 244 mg/kg. De onderhavige producten bezitten dus een ca. 20% geringere acute giftigheid resp. bij een gelijke curatieve activiteit een overeenkomstig hogere therapeutische breedte.
Voor een onderzoek op de cytotoxische specificiteit in vitro werden telkens 3 x 107 steriel gewonnen cellen van het chemoresistente Yoshida-ascites-carcinosarcoom (lijn AH 13, stam ASTA) met oplopende concentraties van de onderhavige producten, 2 uren bij 37°C geïncubeerd en na enige malen uitwassen in 50 de buikholte van onbehandelde proefdieren geïmplanteerd. Uit het verband tussen de logaritme van de concentraties en de frequentie van zich ontwikkelende tumoren werd met behulp van de probietanalyse de gemiddelde cytotoxische dosis (CE 50 in mg/dm3) bepaald. Onder deze proefvoorwaarden lag de CE 50 van de onderhavige producten tussen de 3 en 5 mg/dm3.
Omdat cyclofosfamide als eerste inactieve transportvormverbinding geen cytotoxische activiteit bezit, 55 werd bij deze proeven ais vergelijkingsstof de actieve primaire metaboliet 4-hydroxicyclofosfamide toegepast, die in het lichaam door een enzymatische activering, hoofdzakelijk in de lever, wordt gevormd. Voor deze vergelijkingsstof ligt de gemiddelde cytotoxische concentratie eveneens bij 5 mg/dm3.
192741 4
De onderhavige verbindingen zijn voor het bereiden van farmaceutische preparaten en bereidingsvormen geschikt. Deze farmaceutica resp. geneesmiddelen bevatten als actieve stof een of meer van de onderhavige verbindingen, eventueel gemengd met andere farmacologisch of farmaceutisch actieve stoffen. De bereiding van deze geneesmiddelen vindt op een bekende wijze plaats, waarbij de bekende en gebruikelijke 5 farmaceutische hulpstoffen alsmede verdere gebruikelijke drager- en verdunningsmiddelen kunnen worden gebruikt.
Voor het bereiden van oplossingen komen bijvoorbeeld water of fysiologisch geschikte organische oplosmiddelen in aanmerking.
Bij de bereiding van de preparaten kunnen bekende en gebruikelijke oploshulpmiddelen of emulgatoren 10 worden gebruikt.
Bovendien is een toeslag van conserveermiddelen, stabilisatoren, bufferstoffen, zoals calciumwaterstof-fosfaat, colloïdaal aluminiumhydroxide, smaakcorrigentia, antioxidantia en complexvormers (bijvoorbeeld ethyleendiaminotetra-azijnzuur) mogelijk. Eventueel kan ter stabiliteit van het actieve stof molecule met de fysiologisch geschikte zuren of buffers op een pH van 3-7 worden ingesteld. Over het algemeen geniet een 15 zoveel mogelijk neutraal tot zwak zuur milieu (tot pH 5) de voorkeur.
De farmaceutische en gallenische hantering van de onderhavige verbindingen vindt volgens gebruikelijke standaardmethoden (Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutïsche Technologie, Thieme. Verlag, Stuttgart (1978)) plaats. B.v. worden actieve stof en hulp- resp. dragerstoffen door roeren of homogeniseren goed gemengd, waarbij over het algemeen bij temperaturen tussen 20 en 80°C, bij voorkeur 20-50°C, in het 20 bijzonder bij kamertemperatuur, wordt gewerkt.
De toediening van de actieve stoffen of geneesmiddelen kan op de huid of slijmvliezen of in het lichaam plaats vinden derhalve oraal, enteraal, pulmonaal, rectaal, nasaal, vaginaal, linguaal, intraveneus, intra-arterieel, intracardiaal, intramusculair, intraperitoneaal, intracutaan, subcutaan, intrapleuraal, intrathekaal, intracavitair.
25 In het bijzonder is ook een toevoeging van andere geneesmiddelen, vooral van uroprotectoren zoals het natriumzout van 2-mercapto-ethaansulfonzuur (zie Europese octrooiaanvrage 2495) of het dinatriumzout van het overeenkomstige disulfide met de formule H03S-CH2CH2SSCH2CH2-S03H, maar ook van andere systemisch of regionaal detoxificerende actieve stoffen mogelijk resp. gunstig.
De onderhavige verbindingen tonen bij intraveneuze, intraperitoneaie of orale toediening bij verschillende 30 experimentele tumoren bij de rat en de muis een goede cytostatische en curatieve activiteit.
Voorbeelden voor dit soort indicaties zijn: leukemieën, lymfogranulomatose, lymfosarcoom, reticulosar-coom, plasmocytoom, M. Waldenstrom; tumoren met uitgezaaide groei, speciaal ovarieel-, mamma-, bronchiaalcarcinoom, neuroblastoom, teelbaltumoren, niercarcinomen, pancreascarcinomen, seminoom, Ewing-sarcoom; post-operatieve hulpbehandelingen, speciaal bij chemosensibele tumoren, die vermoedelijk 35 de lokale grenzen reeds overschreden en ondanks radicale operatie een slechte prognose hebben.
Voorts komen de onderhavige uitvindingen in tegenstelling tot de bekende middelen cyclofosfamide en ifosfamide in het bijzonder ook voor de volgende toepassingen in aanmerking: 1) voor een regionale perfusie in de extremiteiten en de grote lichaamsholten, 2) voor een in vitro-behandeling van het bottenmerg bij een extracorporale behandeling van het bottenmerg 40 van leukemiepatiënten; 3) voor pretherapeutische sensibilisatieproeven op tumoren in vitro.
De onderhavige verbindingen werden bijvoorbeeld aan de rat 5 dagen na intraperitoneaie implantatie van 105 cellen van leukemie L5222 met verschillende doses intraveneus, intraperitoneaal of oraal toegediend en afhankelijk van de dosis een curatief effect bereikt. Als heling werd het recidief en metastasevrij overleven 45 van de tumordragende dieren na 90 dagen beschouwd. Uit de met de verschillende doses verkregen frequenties van genezingen werd met de probietanalyse volgens R. Fisher als gemiddelde curatieve dosis (DC 50) die dosis berekend, waarmede 50% van de tumordragende dieren kan worden genezen.
De onderhavige verbindingen werden ook 1 dag na intraperitoneaie implantatie van 106 cellen van Yoshida-ascites-sarcoom AH13 met verschillende doses intraveneus, intraperitoneaal of oraal toegediend en 50 afhankelijk van de dosis een curatief effect bereikt. Ook hier wordt het curatieve effect als recidief en metastasevrij overleven van de tumordragende dieren gedurende meer dan 90 dagen gedefinieerd. Op overeenkomstige wijze wordt met de probietanalyse volgens R. Fisher als gemiddelde curatieve dosis (DC 50) die dosis berekend, waarbij 50% van de tumordragende dieren kan worden genezen,
Voorts werden de onderhavige verbindingen een- of meermalen (viermaal) op achtereenvolgende dagen 55 na een intraperitoneaie implantatie van 106 cellen van muizenleukemie L1210 met verschillende doses intraveneus, intraperitoneaal of oraal toegediend en een cytostatisch effect bereikt.
De cytostatische activiteit wordt gemeten als een verlenging van de mediane overlevingstijd van de 5 192741 tumordieren en wordt als dosisafhankelijke procentuele verlenging van de overlevingstijd, vergeleken met een onbehandelde controlegroep, uitgedrukt.
De gemiddelde curatieve dosis ligt bij de rattentumoren onafhankelijk van de toedieningsvorm tussen 0,1 en 10 mg/kg. Met dezelfde doses kan een verlenging van de mediane overlevingstijd van 100% bij 5 muizenleukemie L1210 worden bereikt (zie N. Broek: Pharmakologische Grundlagen der Krebs-
Chemotherapie in: A. Georgii (Hrsg), Verhandlungen der Deutschen Krebsgesellschaft Band 1, blz. 15-42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978)).
Deze curatieve en cytostatische activiteit is met het effect van het bekende geneesmiddel cyclofosfamide (EdnoxanR) of ifosfamide (HoloxanR) vergelijkbaar. De laagste, reeds curatief of cytostatisch werkzame 10 dosis bij de boven weergegeven dierproeven is bijvoorbeeld 0,01 mg/kg oraal 0,01 mg/kg intraperitoneaal 0,01 mg/kg intraveneus.
Als algemeen dosistraject voor een curatief en cytostatisch effect (dierproeven zie boven) komt b.v. in 15 aanmerking: 0,01-100 mg/kg oraal, liefst 0,1-10,0 mg/kg, 0,01-100 mg/kg intraperitoneaal, liefst 0,1-10 mg/kg, 0,01-100 mg/kg intraveneus, liefst 0,1-10 mg/kg.
Indicaties voor de onderhavige verbindingen zijn bijvoorbeeld maligne ziekten van mens en dier.
De farmaceutische preparaten bevatten over het algemeen tussen 1 mg en 1 g, liefst 10-300 mg van de 20 onderhavige actieve componenten.
Toedieningsvormen zijn tabletten, capsules, pillen, dragees, ouweltjes, zalven, geleien, crèmes of in vloeibare vorm plaatsvinden. Als vloeibare toepassingsvormen komen bijvoorbeeld in aanmerking: olievormige of alcoholische resp. waterige oplossingen alsmede suspensies en emulsies. Voorkeurstoepassingsvormen zijn tabletten, die tussen 10 en 200 mg of oplossingen, die tussen 0,1-5% actieve stof 25 bevatten.
De enkelvoudige dosis van de onderhavige actieve componenten kan bijvoorbeeld liggen a) bij orale geneesmiddelen tussen 1 en 100 mg/kg, liefst 10-60 mg per kg, b) bij parenterale geneesmiddelen (bijvoorbeeld intraveneus of intramusculair) tussen 1 en 100 mg/kg, liefst 10-60 mg/kg, 30 c) bij geneesmiddelen voor rectale of vaginale toediening tussen 1 en 100 mg/kg, liefst tussen 10 en 60 mg/kg, d) bij geneesmiddelen voor lokale toediening op de huid of slijmvliezen (b.v. als oplossingen, lotions, emulsies of zalven) tussen 1 en 100 mg/kg, liefst 10-60 mg/kg.
(De doses zijn telkens berekend op de vrije basis) 35 Zo kunnen één- tot driemaal daags 1-10 tabletten met 10-300 mg actieve stof of bijvoorbeeld bij intraveneuze injectie één- tot tweemaal daags één of meer ampullen met 1-10 cm3 inhoud en 10-250 mg actieve stof worden aanbevolen. Bij orale toediening is de minimale dagelijkse dosis bijvoorbeeld 200; de maximale dagelijkse dosis bij orale toediening liefst niet meer dan 5000 mg. Ook een langdurige infusie van passende doses gedurende 12 en meer uren kan in sommige gevallen worden aanbevolen.
40 Voor de behandeling van honden en katten ligt de enkelvoudige orale dosis over het algemeen tussen 10 en 60 mg/kg lichaamsgewicht; de parenterale dosis ongeveer tussen 10 en 60 mg/kg lichaamsgewicht.
Voor de behandeling van paarden en vee ligt de afzonderlijke orale dosis over het algemeen tussen 10 en 60 mg/kg; de parenterale enkelvoudige dosis ongeveer tussen 10 en 60 mg/kg lichaamsgewicht.
De weergegeven doseringen betreffen ook een toepassing van de onderhavige verbindingen voor een 45 immunosuppressie.
De acute giftigheid van de onderhavige verbindingen bij de muis (uitgedrukt als LD 50 in mg/kg volgens Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 57, 261 (1944)) bedraagt bij orale toediening tussen 100 en 1000 mg/kg, en soms zelfs meer dan 1000 mg/kg.
De geneesmiddelen kunnen bij mensen, dieren en bij de veeteelt op zichzelf of gemengd met andere 50 farmacologisch actieve stoffen worden gebruikt.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe zonder deze te beperken.
Voorbeeld I
55 2-[2-(bis-(2-chloorethyl)amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur cyclo-hexylammoniumzout.
5,6 g (20 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide (= 2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-4-hydroxi-tetrahydro-2H-1,3,2- 192741 6 oxazafosforin-2-oxide) en 4,8 g (20 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat werden in 100 cm3 gedestilleerd water opgelost, hieraan enig trichloorazijnzuur toegevoegd en 3 dagen bij 0°C in de koelkast bewaard. Hierna werd het oplosmiddel in een hoog vacuüm verwijderd, het residu in aceton opgenomen, opnieuw ingedampt, uit aceton gekristalliseerd en uit isopropanol herkristalliseerd. Opbrengst 5 7,2 g (72%); Smp. 149 -151 °C (cisvorm).
Voorbeeld II
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazofosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur 10 cyclohexylammoniumzout.
2,9 g (10 mmol) 2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-4-methoxi-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxide en 2,4 g (10 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat werden samen met enig trichloorazijnzuur in 10 cm3 dimethylformamide opgelost en 20 uren bij -25°C bewaard. Na nog 3 uren staan bij 0°C werd met diethylether tot een beginnende troebeling gemengd, aangewreven, het kristallisaat na 20 uren staan bij 0°C 15 afgezogen, gewassen en gedroogd. Opbrengst 4,7 g (94% van de theoretische), Smp, 145°C (ontl.). Herkristalliseren uit ethanol diether; Smp. 149-151 °C (cis-vorm).
Voorbeeld III
20 2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur cyclohexylammoniumzout.
1.4 g (5 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 1,2 g (5 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat werden samen met een spoor trichloorazijnzuur in 25 cm3 methanol opgelost en 1 nacht bij -25°C in een ijskast bewaard. Vervolgens werd de reactieoplossing tot 5 cm3 geconcentreerd, 25 ether tot beginnende troebeling toegevoegd en aangewreven. Het kristallisaat werd na 20 uren staan bij 0°C afgezogen, gewassen en gedroogd. Opbrengst 2,1 g (84% van de theoretische); Smp. 143-145°C (cis-vorm).
Voorbeeld IV 30 2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur natriumzout.
2.5 g (5 mmol) cyclohexylammonium-2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl]-thioëthaansulfonaat werden in 25 cm3 zuurstofvrij water opgelost en over een met 35 natriumionen beladen kationenuitwisselenden kolom van de firma Merck geleid. Het eluaat werd onder stikstof opgevangen, gevriesdroogd en het vaste residu boven fosforpentoxide in vacuo gedroogd.
Opbrengst 1,9 g (91%); Smp. 78-83°C (ontl.); Rf-waarde 0,61 (loopmiddel: ethylacetaat/isopropanol/l n azijnzuur (5:3:2 7v).
40 Voorbeeld V
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur ammoniumzout.
2.8 g (10 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 1,6 g (10 mmol) ammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat 45 werden samen met een katalytische hoeveelheid trichloorazijnzuur in 50 cm3 water opgelost en 3 dagen bij 0°C in een ijskast bewaard. Hierna werd het water in een hoog vacuüm afgedestilleerd, het residu tweemaal in aceton opgenomen en in vacuo geconcentreerd. Herkristalliseren uit aceton/ether leverde 3,9 g (93%) met Smp. 131-133°C (cis-vorm).
50 Voorbeeld VI
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]- ethaansulfonzuur ammoniumzout.
2.8 g (10 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 1,6 g (10 mmol) ammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat 55 werden met een katalytische hoeveelheid trichloorazijnzuur in 10 cm3 dimethylformamide opgelost en 20 uren in een ijskast bij -25°C bewaard. Na nog 5 uren staan bij 0°C werd met ether tot beginnende troebeling gemengd en aangewreven. Het kristallisaat werd na 1 dag bij 0°C afgezogen, gewassen, gedroogd en uit 7 192741 n-propanol herkristalliseerd. Opbrengst 3,2 g (77%) van de cis-vorm; Smp. 132°C.
Voorbeeld VII
5 3-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazofosforin-4-yl-thio]-propaansulfonzuur natriumzout.
5,4 g (20 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 5,2 g (20 mmol) cyclohexylammonium-3-mercaptopropaansulfonaat werden in 100 cm3 water opgelost, met enig trichloorazijnzuur gemengd en 1 dag bij 0°C bewaard. Hierna werd het reactiemengsel in vacuo geconcentreerd, het geconcentreerde residu 10 over een met natriumionen beladen kationenuitwisselende kolom geleid, het eluaat in vacuo geconcentreerd, het residu in watervrije ethanol opgelost, gefiltreerd en met ether neergeslagen. Opbrengst 5,5 g (63% van de theoretische); Smp. 75-79°C; Rf-waarde 0,64 (loopmiddel: ethylacetaat/isopropanol/1 n azijnzuur = 5:3:2).
15 Voorbeeld VIII
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur natriumzout.
1,6 g (5 mmol) 2-(bis-)2-chloorethyl)-amino)-4-ethoxitetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxide en 0,8 g (5 20 mmoi) natrium-2-mercaptoëthaansulfonaat in 10 cm3 dimethylformamide werden met een spoor trichloorazijnzuur gemengd en 1 nacht bij -25°C bewaard. Vervolgens werd aan de reactieoplossing 20 cm3 ether toegevoegd. Het residu werd na 20 uren staan bij 0°C afgezogen, gewassen en gedroogd. Opbrengst 1,5 g (71%); Smp. 145 - 150°C (ontl.); Rf-waarde 0,56.
25 Voorbeeld IX
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur.
0,8 g (3,0 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide in 3 cm3 water werd onder koelen met ijswater met 420 mg (3,0 mmol) 2-mercaptoëthaansulfonzuur gemengd. Na 1 uur werd in hoog vacuüm geconcentreerd en 30 gekristalliseerd; Opbrengst 1,1 g (92%) met Smp. 75-78°C.
Voorbeeld X
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur.
35 2,0 g (4 mmol) cyclohexylammonium-2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2- oxazafosforin-4-yl]-thioëthaansutfonaat werden in weinig water opgelost en over een met waterstofionen beladen kationenuitwisselende kolom onder koeling op 4°C geleid. Het eluaat werd vervolgens gevriesdroogd en uit dimethylformamide/chloroform herkristalliseerd. Opbrengst 1,2 g (75%) met Smp. 75-78°C; Rf = 0,58 (loopmiddel: ethylacetaat/isopropanol/1 n azijnzuur = 5:3:2).
40
Voorbeeld XI
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yI-thio]-ethaansulfonzuur ammoniumzout.
45 720 mg (1,8 mmol) 2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl]- thioëthaansulfonzuur werden in weinig water opgelost, met ammoniak geneutraliseerd en met 4 cm3 aceton gemengd. De reactieoplossing werd 1 nacht bij -25°C bewaard. Het kristallijne materiaal werd afgezogen en uit methanol/aceton herkristalliseerd. Opbrengst 530 mg (71% van de theoretische) met Smp. 133-134°C (cis-vorm).
50
Voorbeeld XII
2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazofosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur lithiumzout.
55 540 mg (2 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 300 mg (2 mmol) lithium-2-mercaptoëthaansulfonaat werden samen met een spoor trichloorazijnzuur in 7 cm3 water opgelost en 20 uren bij 0°C bewaard. Het reactiemengsel werd in vacuo ingedampt, het residu in aceton opgenomen en gefiltreerd. Vervolgens werd 192741 8 de oplossing geconcentreerd, het residu in ethanol opgelost, geconcentreerd, opnieuw in ethanol opgenomen, met ether neergeslagen en het neerslag afgezogen, gewassen en gedroogd. Opbrengst 500 mg (61%), Rf-waarde 0,56 (toopmiddel: ethylacetaat/isopropanol/1 n azijnzuur = 5:3:2).
5 Voorbeeld XIII
Neutraal 2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur 10 magnesiumzout.
1.4 g (5 mmol 4-hydroxicyclofosfamide en 750 mg (2,5 mmol) magnesium-di-2-mercaptoëthaansulfonaat werden samen met enig trichloorazijnzuur in 15 cm3 water opgelost en na 3 dagen bij 0°C in vacuo drooggedampt. Het residu werd in ethanol opgelost, dit geconcentreerd, opnieuw in ethanol opgenomen, met ether neergeslagen, afgezogen, gewassen en gedroogd. Opbrengst 1,3 g (63%) met Smp. 100-115°C
15 (ontl.) Rf-waarde 0,56.
Voorbeeld XIV Neutraal 20 2- [2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur caiciumzout.
1.4 g (5 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 800 mg (2,5 mmol) calcium-di-2-mercaptoëthaansulfonaat werden samen met enig trichloorazijnzuur in 15 cm3 water opgelost, na 3 dagen bij 0°C in vacuo ingedampt, 25 tweemaal met ethanol gemengd, wederom ingedampt, in ethanol opgelost en met ether neergeslagen, afgezogen, gewassen en gedroogd. Opbrengst 1,3 g (62%) met Smp. 110-115°C (ontl.); Rf-waarde 0,56.
Voorbeeld XV
30 2-t2-(bis-(2-chloorethyl)-amino-6-methyl-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaansulfonzuur cyclohexylammoniumzout.
1,45 g (5 mmol) 2-(bis-(2-chloorethyl)-amino-4-hydroxi-6-methyl-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxide en 1,2 g (5 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat werden in 5 cm3 water en 5 cm3 aceton opgelost, met trichloorazijnzuur aangezuurd en 20 uren bij 0°C bewaard. Vervolgens werd gefiltreerd, het 35 filtraat in vacuo voorzichtig ingedampt, het residu tweemaal in aceton opgenomen en geconcentreerd.
Hierna werd het residu in aceton opgelost, met ether neergeslagen, met ether gewassen en gedroogd. Opbrengst 1,4 g (56%) met Smp. 120-125°C (ontl.); Rf-waarde 0,61.
Voorbeeld XVI 40 3- [2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-2-methyl-propaansul-fonzuur natriumzout.
277 mg (1 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 192 mg (1 mmol) natrium-3-mercapto-2-methyl-propaansulfonaat werden in 4 cm3 water opgelost, met een spoor trichloorazijnzuur gemengd en 20 uren bij 45 0°C bewaard. Na concentreren in vacuo werd het residu tweemaal in watervrije ethanol opgelost en opnieuw ingedampt en in alcohol/ether neergeslagen. Opbrengst 420 mg (86%); Rf-waarde 0,61.
Voorbeeld XVII
50 6-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-hexaansulfonzuur natriumzout.
277 mg (1 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 220 mg (1 mmol) natrium-6-mercaptohexaansulfonaat werden samen met een spoor trichloorazijnzuur in 4 cm3 water opgelost en 20 uren bij 0°C bewaard,. Vervolgens werd het reactiemengsel in vacuo voorzichtig ingedampt, het residu tweemaal in watervrije 55 ethanol opgelost en wederom geconcentreerd. Het residu werd in alcohol opgenomen en met ether neergeslagen. Opbrengst 350 mg (70%); Rf-waarde 0,58.
9 192741
Voorbeeld XVIII
2-[3-(2-chloorethyl)-2-(2-ch!oorethy!amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2,-oxazafosforin-4-yl-thio]-ethaan-sulfonzuur cyclohexylammoniumzout.
5 277 mg (1 mmol) 3-(2-chloorethyl)-2-(2-chloorethylamino)-hydroxi-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2- oxide en 240 mg (1 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat werden in 4 cm3 water opgelost, met een spoor trichloorazijnzuur gemengd en 20 uren bij 0°C bewaard. De in vacuo ingedampte reactieoplossing werd twee maal in ethanol opgelost en weer ingedampt. Vervolgens werd in ethanol opgenomen en met ether neergeslagen. Opbrengst 340 mg (68%) met Smp. 115-120°C (ontl.). Rf-waarde 10 0,56.
Voorbeeld XIX
2-[3-(2-chloorethyl)-2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-15 ethaansulfonzuur cyclohexylammoniumzout.
340 mg (1 mmol) 3-(2-chloorethyl)-2-(bis-chloorethyl)-amino)-4-hydroxi-tretrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxide en 240 mg (1 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoëthaansulfonaat in 2 cm3 dimethylformamide werden met een spoor trichloorazijnzuur gemengd en 2 dagen bij -25°C bewaard. Vervolgens werd het reactiemengsel met een 20-voudige hoeveelheid ether neergeslagen. Het residu werd 20 gewassen en gedroogd. Opbrengst 400 mg (71%); Smp. 102 -107°C (ontl.); Rf-waarde 0,63.
Overeenkomstig de voorgaande voorbeelden werden nog de volgende verbindingen bereid:
Voorbeelden XX-XXX Oxazafosforin-4-thio-alkaansulfonaten met de algemene formule 25 R1 R3 N--^-S-<SI2-CH2-80 ® Y ® 2/ \ / Λ 30 0 °—/
Voor- R1 R2 R3 Y® Smeltpunt of beeld Rf1
No.
35 ---------------—
XX C1-CH2-CH2 CH3 C1-CH2-CHz I^H4 121-125°C
(ontl.) XXI C1-CH2-CH2 CH2-CH3 C1-CH2-CH2 tëH4< 95-97°C (ontl.) XXII CH3-SO3- CH3 C1-CH2-CH2 <H)-I^H3 0,64 40 CH2-CH2
XXIII C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 η K® 120-123°C
(ontl.) XXIV C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 G Q[3^H2 70-75°C (ontl.) XXV C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 H (CH3-CH2)2|3h2 0,61 45 XXVI C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 H H0-CH2CH24h3 0,59 XXVII C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 H (HO-CH2-CH2)2-l3H2 0,59
XXVIII C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 H NH2-C=NH2® 132-134°C
nh2 50 XXIX C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 H (H3të-CH2-CH2- 0,62 tfH3)i/2 XXX C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 η (η2ι3^γ3η2)ι/2 0,61
Loopmiddel: ethylacetaat/isopropanol/1 n azijnzuur (5:3: 2). Kleuring: onder andere met jood.
192741 10
Voorbeeld XXXI
3-[2-(bis-)2-chloorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-2-mercaptopropaansul fo nzuur cyclohexylaminezout.
5 1,39 g (5 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 1,44 g (5 mmol) 2,3-dimercaptopropaansulfonzuur- cyclohexylaminezout werden in 10 cm3 ethanol opgelost, met trichloorazijnzuur aangezuurd en 2 dagen bij 0°C bewaard. Hierna werd het ether neergeslagen, na 20 uren gedecanteerd en de achterblijvende olie in een hoog vacuüm gedroogd. Deze olie stolde. Opbrengst 1,8 g (77%) met Smp. vanaf 70°C (ontl.).
10 Voorbeeld XXXII
2- [2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]ethaansulfonzuur cis-natriumzout.
2,8 g (10 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide in 10 cm3 aceton werden met 1,3 g (8 mmol) natrium-2-15 mercaptoëthaansulfonaat in 2 cm3 water gemengd en 3 uren bij 0°C bewaard. Vervolgens werd het reactiemengsel in vacuo bij 25°C ingedampt. Het residu werd in watervrije aceton opgenomen in de koude met watervrije ether tot beginnende troebeling gemengd. Bij het concentreren van de oplossing in vacuo vormde zich een neerslag. Opbrengst 1,5 g (44%) vain het cis-isomeer; Smp. 83-85°C. Door her-kristailiseren in aceton verkreeg men een in aceton slecht oplosbaar product.
20
Voorbeeld XXXIII
3- [2-(bis-(2-chloorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-thio]-propaansulfonzuur guanidiniumzout.
25 14 g (50 mmol) 4-hydroxicyclofosfamide en 11 g (50 mmol) 3-mercaptopropaansulfonzuur guanidinezout werden in 100 cm3 ethanol opgelost, met trichloorazijnzuur gemengd en bij 0°C bewaard. Na 20 uren voegde men 50 cm3 ether toe. Het kristallisaat werd na nog 20 uren afgezogen, gewassen en gedroogd. Opbrengst 18,5 g (78%); Smp. 128-132°C (ontl.).
30 Voorbeeld XXXIV
Preparaten, die als actieve stof 50 mg resp. 200 mg stof 23 volgens volgend overzicht bevatten: 35 verbinding volgens voorbeeld XXIII 50 mg 200 mg mannitol 230 mg 380 mg water voor injectiedoeleinden tot 2 cm3 tot 4 cm3 40 De stof volgens voorbeeld XXIII en mannitol werden telkens onder begassen met stikstof en bescherming tegen licht in zoveel water opgelost, dat een oplossing van 2 cm3 resp. 4 cm3 ontstond. Bij de bereiding en de verdere verwerking werd zo te werk gegaan, dat de temperatuur van de oplossing niet boven 5°C kwam. De oplossingen werden op een bekende wijze steriel gefiltreerd, onder aseptische voorwaarden in bruine injectiekolfjes van 10 cm3 voor 2 cm3 resp. 4 cm3 gedoseerd, van vriesdroogstoppen voorzien en in een 45 vriesdrooginstallatie gelyofiliseerd. Vervolgens werd deze installatie met droge stikstof belucht en de ampulflesjes in de installatie gesloten.
Het restant watergehalte van de kolfjes mag niet boven 0,5% liggen.
Voor de bereiding van een direct toepasbare injectieoplossing wordt de inhoud van de kolfjes met 50 mg actieve stof in 5 cm3, met 200 mg actieve stof met 10 cm3 water voor injectiedoeleinden opgelost.
50
Voorbeeld XXXV
Preparaten, die als actieve stof 50 mg resp. 200 mg actieve stof volgens voorbeeld XXXIII bevatten, kunnen volgens het volgende overzicht worden verkregen:
Claims (3)
11 192741 stof volgens voorbeeld XXXIII 50 mg 200 mg 5 mannitol 245 mg 430 mg water voor injectiedoeleinden tot 2 cm3 tot 4 cm3 De stof van voorbeeld XXXIII en mannitol werden telkens onder begassen met stikstof en beschermen 10 tegen licht in zoveel water opgelost, dat een oplossing van 2 cm3 resp. 4 cm3 ontstond. Bij de bereiding en de verdere verwerking werd zo te werk gegaan, dat de temperatuur van de oplossing de 5°C niet overschreed. De oplossingen werden op een bekende wijze steriel gefiltreerd, onder aseptlsche voorwaarden in bruine injectieflesjes van 10 cm3 voor 2 cm3 resp. 4 cm3 gedoseerd, van vriesdroopstoppen voorzien en in een vriesdrooginstallatie geiyofiliseerd. Vervolgens werd de installatie met droge stikstof belucht en de 15 ampullen in de installatie gesloten. Het restant watergehalte van de kolfinhoud mag niet boven 0,5% zijn gelegen. Voor de bereiding van direct toedienbare injectieoplossingen wordt de inhoud van de kolfjes met 50 mg actieve stof in 5 cm3 en die met 200 mg actieve stof in 10 cm3 water voor injectiedoeleinden opgelost. 20
1. Oxazafosoforin-4-thioalkaanzuurverbindingen met antineoplastische eigenschappen, met het kenmerk, dat het oxazafosforin-4-thioalkaansulfonzuren en neutrale zouten daarvan met de algemene formule 1 van 25 het formuleblad zijn, waarin R,, R2 en R3 gelijk of verschillend kunnen zijn en waterstof, methyl, ethyl, 2-chloorethyl of 2-methaansulfonyloxiethyl voorstellen en waarbij ten minste twee van deze groepen 2-chloorethyl en/of 2-methaansulfonyloxiethyl zijn: R4 waterstof of methyl is; 30. een rechte of vertakte C2_6 alkyleengroep is, die aan het koolstofatoom op de 2-, 3-, 4- of 5-plaats van de alkyleenketen een mercaptogroep kan dragen; Y+ een waterstofkation, een alkalimetaal- of aardalkalimetaalkation, het guadinium-, morfolinium-, of cyclohexylammoniumkation, of een kation dat is afgeleid van een amine met de formule NR5R6R7 voorstelt, waarbij de groepen R5-R7 gelijk of verschillend zijn en waterstof, 0,-02 alkylgroepen of 35 oxiethylgroepen voorstellen, dan wel waarin Y+ het ethyleendiammoniumkation H3të-CH2CH2-NH3+ of het piperazoniumkation is; en z 1 is, indien Y+ een éénbasisch kation is, of 2 is indien Y+ een tweebasisch kation of het kation van een verbinding met twee éénbasische kationen is. 2. 2-[2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl]-thioëthaansulfonzuur 40 cyclohexylammoniumzout.
3. Farmaceutische preparaten met daarin als actieve stof een verbinding volgens conclusie 1 of 2, naast fysiologisch geschikte dragerstoffen en/of verdunningsmiddelen. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813111428 DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1981-03-24 | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3111428 | 1981-03-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201227A NL8201227A (nl) | 1982-10-18 |
| NL192741B NL192741B (nl) | 1997-09-01 |
| NL192741C true NL192741C (nl) | 1998-01-06 |
Family
ID=6128090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201227A NL192741C (nl) | 1981-03-24 | 1982-03-24 | Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineoplastische eigenschappen. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4623742A (nl) |
| JP (1) | JPS57169496A (nl) |
| AT (1) | AT381317B (nl) |
| AU (1) | AU544493B2 (nl) |
| BE (1) | BE892589A (nl) |
| BG (1) | BG38489A3 (nl) |
| CA (1) | CA1194479A (nl) |
| CH (1) | CH648852A5 (nl) |
| DD (1) | DD201799A5 (nl) |
| DE (1) | DE3111428A1 (nl) |
| DK (1) | DK171843B1 (nl) |
| EG (1) | EG15703A (nl) |
| ES (1) | ES8303440A1 (nl) |
| FI (1) | FI69849C (nl) |
| FR (1) | FR2502626B1 (nl) |
| GB (1) | GB2095256B (nl) |
| GR (1) | GR75533B (nl) |
| HU (1) | HU186915B (nl) |
| IE (1) | IE53054B1 (nl) |
| IL (1) | IL65255A (nl) |
| IT (1) | IT1150499B (nl) |
| LU (1) | LU84032A1 (nl) |
| NL (1) | NL192741C (nl) |
| NO (1) | NO163692C (nl) |
| PL (1) | PL129426B1 (nl) |
| PT (1) | PT74641B (nl) |
| RO (1) | RO84661B (nl) |
| SE (1) | SE452159B (nl) |
| SU (1) | SU1318167A3 (nl) |
| YU (1) | YU61582A (nl) |
| ZA (1) | ZA821637B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| EP0083439B1 (de) * | 1981-12-31 | 1989-07-26 | ASTA Pharma AG | 4-Sulfido-oxazaphosphorine und deren Verwendung bei der Krebsbekämpfung und zur Immunsuppression |
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| DE3569737D1 (en) * | 1984-03-01 | 1989-06-01 | Asta Pharma Ag | Salts of oxazaphosphorine derivatives |
| DE3415726A1 (de) * | 1984-04-27 | 1985-10-31 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Verfahren zur herstellung von in 4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten |
| FR2567129B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-05 | Adir | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5204335A (en) * | 1986-10-31 | 1993-04-20 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation |
| DE58900183D1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-08-29 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung. |
| US5190929A (en) * | 1988-05-25 | 1993-03-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| US5661188A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Medical Research Foundation and Infrastructure Development for Health Services--Nahariya Hospital Branch | Therapeutic uses for sodium 2-mercaptoethanesulphonate (mesna) |
| US20080223826A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Stephen Mazur | Reagent Delivery using a Membrane-Mediated Process |
| FR2968662B1 (fr) | 2010-12-10 | 2013-11-22 | Roussy Inst Gustave | Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2107936C3 (de) * | 1971-02-19 | 1978-06-08 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1645921C3 (de) * | 1966-07-11 | 1978-10-12 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2201675A1 (de) * | 1972-01-14 | 1973-07-19 | Asta Werke Ag Chem Fab | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
| JPS5159886A (nl) * | 1974-11-20 | 1976-05-25 | Shionogi Seiyaku Kk | |
| JPS54157580A (en) | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Optically active oxazaphosphorine derivative |
| JPS5826919B2 (ja) | 1978-11-07 | 1983-06-06 | 大塚製薬株式会社 | シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
| JPS55154984A (en) * | 1979-05-24 | 1980-12-02 | Shionogi & Co Ltd | Novel 4-substituted-2h-1,3,2-oxaazaphospholine-2-oxide derivative |
| DE3220672A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-08 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
| DE3220432A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-01 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1981
- 1981-03-24 DE DE19813111428 patent/DE3111428A1/de active Granted
-
1982
- 1982-03-08 CH CH1390/82A patent/CH648852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 IE IE531/82A patent/IE53054B1/en unknown
- 1982-03-11 ZA ZA821637A patent/ZA821637B/xx unknown
- 1982-03-12 AU AU81344/82A patent/AU544493B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 GB GB8207375A patent/GB2095256B/en not_active Expired
- 1982-03-15 IL IL65255A patent/IL65255A/xx unknown
- 1982-03-17 GR GR67621A patent/GR75533B/el unknown
- 1982-03-17 AT AT0106382A patent/AT381317B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 FR FR8204823A patent/FR2502626B1/fr not_active Expired
- 1982-03-22 SE SE8201807A patent/SE452159B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 YU YU00615/82A patent/YU61582A/xx unknown
- 1982-03-22 RO RO106989A patent/RO84661B/ro unknown
- 1982-03-23 SU SU823414100A patent/SU1318167A3/ru active
- 1982-03-23 DK DK129882A patent/DK171843B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 BE BE2/59642A patent/BE892589A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 CA CA000399098A patent/CA1194479A/en not_active Expired
- 1982-03-23 IT IT20351/82A patent/IT1150499B/it active
- 1982-03-23 ES ES510677A patent/ES8303440A1/es not_active Expired
- 1982-03-23 JP JP57044779A patent/JPS57169496A/ja active Granted
- 1982-03-23 FI FI821021A patent/FI69849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 EG EG82156A patent/EG15703A/xx active
- 1982-03-23 HU HU82879A patent/HU186915B/hu unknown
- 1982-03-23 PT PT74641A patent/PT74641B/pt unknown
- 1982-03-23 DD DD82238374A patent/DD201799A5/de unknown
- 1982-03-23 NO NO820957A patent/NO163692C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 NL NL8201227A patent/NL192741C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 LU LU84032A patent/LU84032A1/de unknown
- 1982-03-24 BG BG8255941A patent/BG38489A3/xx unknown
- 1982-08-24 PL PL1982235606A patent/PL129426B1/pl unknown
-
1984
- 1984-12-19 US US06/683,374 patent/US4623742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-02 US US07/149,954 patent/US4929607A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192741C (nl) | Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineoplastische eigenschappen. | |
| CS265242B2 (en) | Process for preparing new derivatives of phosphonic acid | |
| EP0164970B1 (en) | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes | |
| RU2042659C1 (ru) | Способ получения производных 1-арил-2-арилоксиэтана | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| US4770870A (en) | Method for reducing pain associated with the administration of 4-sulfido-oxazaphosphorines and 4-sulfoalkylthio-oxazaphorphorines | |
| RU2534606C2 (ru) | Мышьякорганические соединения и способы лечения рака | |
| US20090156850A1 (en) | Phosphine transition metal complex, method for producing the same, and antitumor agent containing the same | |
| US4716242A (en) | Salts of oxazaphosphorine derivatives | |
| FI78705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bassalter av cyklofosfamidderivat. | |
| US4072696A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US3309270A (en) | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same | |
| US5278152A (en) | 2-formylbenzylphosphonic acid derivatives useful for the treatment of diseases caused by viruses | |
| DE3220432A1 (de) | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate | |
| IE67439B1 (en) | 2-Formylbenzylphosphonic acid derivatives their preparation and their use for the treatment of diseases caused by viruses | |
| PT98167A (pt) | Processo para a preparacao de derivados da pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0373525B2 (nl) | ||
| JPS6348877B2 (nl) | ||
| NO170331B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acyleringsprodukter av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner)av 9,10-antracen- dikarboksaldehyd | |
| JPS61172894A (ja) | ［α，ω‐ビス（ジフエニルホスフイノ）炭化水素］ビス［（チオ糖）金］およびビス［（セレノ糖）金］誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ASTA PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT TE DRESDEN |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020324 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20020324 |