NO170331B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acyleringsprodukter av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner)av 9,10-antracen- dikarboksaldehyd - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acyleringsprodukter av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner)av 9,10-antracen- dikarboksaldehyd Download PDF

Info

Publication number
NO170331B
NO170331B NO874404A NO874404A NO170331B NO 170331 B NO170331 B NO 170331B NO 874404 A NO874404 A NO 874404A NO 874404 A NO874404 A NO 874404A NO 170331 B NO170331 B NO 170331B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazol
dihydro
bis
diyl
hydrazinyl
Prior art date
Application number
NO874404A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874404L (no
NO170331C (no
NO874404D0 (no
Inventor
Keith Chadwick Murdock
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO874404D0 publication Critical patent/NO874404D0/no
Publication of NO874404L publication Critical patent/NO874404L/no
Publication of NO170331B publication Critical patent/NO170331B/no
Publication of NO170331C publication Critical patent/NO170331C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye N-acylerte derivater av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner) av 9,10-antracendikarboksaldehyd.
De ikke-acylerte forløperne til disse forbindelsene er beskrevet i US-patent 4.258.181.
Mer spesifikt angår oppfinnelsen fremstillingen av forbindelser med formel:
hvor R. og R3 er like eller forskjellige og utgjør hydrogen, idet ikke mer enn en av aem Kan være nyarogen; R2 og R4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen,., alkyl(C1-C4) eller
[hvor R er hydrogen, alkyl(C.- Cc), fenyl,
monosubstituert fenyl (hvor substituentene som kan være i orto-, meta-, eller parastilling, er fluor, nitro, alkyl (C^-Cg), alkoksy(C^-C.^) eller cyano), pentafluorfenyl, naftyl, furanyl eller -CH2OCH3];
samt farmakologisk akseptable salter derav.
Spesielt skal nevnes monofosforamidsyrene som omfattes av foregående formel. Ved siden av deres antitumorvirkning bevirker de at smertefull flebitt nær injeksjonsstedet unngås når de gis til varmblodige dyr.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen oppnås som gule til orange krystallinske materialer som har karakteristiske smeltepunkt og absorbsjonsspektra, og som kan renses ved omkrystallisasjon fra vanlige organiske oppløsningsmidler, så som lavere alkanoler, dimetylformamid, metylisobutylketon og lignende.
Forbindelsene kan i henhold til oppfinnelsen lett fremstilles etter følgende reaksjonsskjerna:
hvor A er et acyleringsmiddel, så som karboksylsyreanhydrider og syreklorider, sulfonylklorider og diesterne av et fosforsyreklorid, og hvor Rlt R2, R3 og R4 er som tidligere definert.
Et acylerende anhydrid kan benyttes uten å gjøre bruk av et syrebindende middel. Når det i acyleringsprosessen benyttes syreklorider, anvendes imidlertid et ikke-basisk syrebindende middel for å hindre betydelig dannelse av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd-dihydroklorid som et uønsket biprodukt. Et hensiktsmessig ikke-basisk syrebindende middel for dette formål er N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid.
I henhold til det ovenfor angitte reaksjonsskjema, behandles bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd-dihydroklorid eller et N,N'-dialkylderivat (4), beskrevet i US-patent 4.258.181, med en vandig oppløsning av natriumkarbonat og får deretter stå i flere timer for utfelling av den frie basen (3). Produktet blir deretter frafiltrert og tørket i vakuum ved ca. 110°C i ca. 15 timer.
Når det acylerende middel A er et anhydrid, gjelder følgende: den tørkede frie base (3) suspenderes og omrøres i et tørket oppløsningsmiddel, så som diklormetan eller N,N-dimetylformamid eller lignende, i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon, hvorpå et overskudd av anhydridet (2) tilsettes og omrøringen fortsetter inntil faststoffet er oppløst. Oppløsningen får stå ved 23°C i 8-48 timer. Produktet (1) utfelles enten spontant eller etter tilsetning av eter eller vann, hvorpå det oppsamles ved filtrering.
Når acyleringsmidlet (2) er et syreklorid, så som dietylklorfosfat og lignende, benyttes følgende fremgangsmåte: det tørkede bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd-basen (3) suspenderes og omrøres i diklormetan eller lignende under argon eller nitrogen i en lukket rundkolbe forsynt med en rører og en lukkemekanismé med et gummi-septum, hvorpå det syrebindende middel, f.eks. N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid tilsettes under omrøring ved bruk av en veiet injeksjonssprøyte som benytts for injeksjon av reagenset gjennom gummiseptumet. Det ønskede syreklorid tilsettes deretter på samme måte. Reaksjonsblandingen omrøres i 3-64 timer. Oppløsningen eller suspensjonen kromatograferes på en kolonne av tørr aluminiumoksyd og elueres med oppløsningsmidler så som diklormetan, etylacetat, kloroform, aceton og lignende. De forskjellige fraksjoner oppsamles og undersøkes ved tynnskiktkromatografi på silikagel ved bruk av oppløsningsmiddelsystemer som 3/1, 19/1 og 39/1 kloroform/- metanol, hvorpå de fraksjoner som inneholder de ønskede produkter inndampes og renses på konvensjonell måte.
Når for eksempel alkylesterne av di-fosfinsyrederivater skal omdannes til de korresponderende frie fosfonsyrer, skjer dette i henhold til en elegant modifikasjon av fremgangsmåten ved at triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin, benyttes sammen med det spaltende middel, f.eks. jodtrialkylsilan, for å fjerne biproduktet alkyljodid, hvorved alkylering i andre stillinger forhindres. Eksempler på dette vil bli omtalt senere.
Enkelte in vivo testsystemer og forskrifter er utviklet ved National Cancer Institute for å teste forbindelser med henblikk på deres egnethet som antineoplastiske midler. Disse er publisert i "Cancer Chemotherapy Reports", Part III, Vol. 3, No. 2 (1972) av Deran, Greenberg, MacDonald, Schumacher & Abbott. Disse forskriftene har dannet grunnlag for standardiserte utvelgelsestester som i alminnelighet følges på dette området ved søking etter antitumormidler. Tre av disse systemene er av spesiell betydning i forbindelse med foreliggende oppfinnelse. Det gjelder lymfocytisk leukemi P388, melanotisk melanom B16 og lymfocytisk leukemi L1210. Disse neoplasmer utvikles alle i mus. I alminnelighet tyder god antitumoraktivitet, i disse undersøkelser vist ved en prosentuell økning av den gjennomsnittlige overlevelsestid av behandlede (T) dyr i forhold til kontrolldyr (C), på tilsvarende resultater ved humane leukemier.
L<y>mfoc<y>tisk leukemi P388 test
Forsøksdyrene var BDF1 mus av samme kjønn ved hver test, med en minimumsvekt på 17 g med variasjon innenfor 3 g per test. Det ble benyttet 6 dyr per testgruppe. Tumortransplanteringen ble foretatt ved intraperitoneal injeksjon av 0,5 ml fortynnet ascitesvæske inneholdende 10<6> celler av lymfocytisk leukemi P388. Testforbindelsene ble gitt intraperitonealt på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til tumorinokuleringen) i forskjellige doser. Dyrene ble regelmessig veiet og overlevende dyr registrert i 60 dager. Median-over-levelsestiden og forholdet mellom behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var enten 5-fluoruracil, gitt som en 60 mg/kg injeksjon, eller bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd-dihydroklorid som heretter er betegnet positiv kontroll henholdsvis A eller B, gitt som en 25 mg/kg injeksjon. Resultatene av denne test med representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell I.
Melanotisk melanom B16
Forsøksdyrene var BDF1 mus, alle av samme kjønn, med en vekt på minimum 17 g og alle innen en variasjon på 3 g. Normalt ble det benyttet 12 dyr per test og 18 dyr per kontrollgruppe. En 1 g porsjon melanotisk melanom B16 tumor ble homogenisert i 10 ml Eagle's minimums essensielt medium, supplert med 2% føtalt kalveserum og en 0,5 ml alikvot av homogenatet ble implantert intraperitonealt i hver testmus. Testforbindelsene ble gitt intraperitonealt på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til tumorinokuleringen) i forskjellige doser. Dyrene ble regelmessig veiet og overlevende dyr registrert i
60 dager. Median-overlevelsestid og overlevelsestidsforholdet for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd-dihydroklorid (heretter betegnet positiv kontroll) gitt som en intraperitoneal injeksjon i en dose på 25 mg/kg på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til tumorinokuleringen). Resultatene av denne test med representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell II.
Lymfocytisk leukemi L1210 test
Forsøksdyrene var BDF1 mus, alle av samme kjønn, med en vekt på minimum 17 g og alle innen en variasjon på 3 g. Det ble benyttet 6 mus per testgruppe og 18 dyr i kontrollgruppene. Tumortransplanteringen ble foretatt ved intraperitoneal injeksjon av 0,5 ml fortynnet ascitesvæske inneholdende 10<5> levedyktige L1210 leukemiceller per mus. Testforbindelsene ble gitt intraperitonealt på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til tumorinokuleringen) i forskjellige doser. Dyrene ble regelmessig veiet og overlevende dyr registrert i
30 dager. Den gjennomsnittlige overlevelsestid og forholdet mellom overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var 5-fluoruracil gitt intraperitonealt i en dose på 60 mg/kg. Resultatene av denne test fremgår av Tabell III.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for å lindre cancerlidelser i pattedyr. De kan anvendes for å indusere regresjon og/eller palliativ lindring av leukemi og beslektede kreftformer i pattedyr, når de gis i mengder varierende fra ca. 0,075 mg til ca. 300 mg/m<2 >kroppsoverflate per dag. Forholdet mellom doseringen for dyr av forskjellig størrelse og art og mennesker (basert på mg/m<2 >overflate) er beskrevet av Freireich, E. J. et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey, and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, No. 4, 219-244, May 1966. Foretrukket doseringsregime for optimale resultater vil være fra ca.
3,0 mg/m<2>/dag til ca. 150 mg/m<2>/dag. Det benyttes slike doseringsenheter at det til en person på ca. 7 0 kg legemsvekt totalt gis 0,5-525 mg virkestoff i løpet av l døgn. Denne dosering kan reguleres for å gi optimal terapeutisk respons. For eksempel kan det daglig gis flere avdelte doser, eller en dose som reduseres dersom den terapeutiske situasjon tilsier det. Virkestoffet kan gis intravenøst, intramuskulært eller subkutant.
De virksomme forbindelsene kan gis parenteralt eller intraperitonealt. Oppløsninger eller dispersjoner av virkestoffet kan fremstilles i vann som kan være blandet med et overflateaktivt middel, så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger av disse i oljer. Under vanlige lagrings- og bruks-betingelser er preparatene tilsatt et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer.
De injiserbare farmasøytiske administrasjonsformer innbefatter sterile vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for ekstemporær fremstilling av sterile injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. Disse formene må være sterile og tilstrekkelig flytende til at de lettvint kan gis med sprøyte. De må være stabile under fremstillings- og lagringsbetingelsene og være konservert mot forurensning fra mikroorganismer, som bakterier og sopp. Bæremidlet kan være et oppløsnings- eller dispergeringsmedium, som for eksempel inneholder vann, etanol, polyol (for eksempel glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol eller lignende), hensiktsmessige blandinger av disse, samt vegetabilske oljer. Passende flyteevne kan for eksempel opprettholdes ved bruk av et belegg, så som lecitin, ved å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelse når det er tale om dispersjoner, og ved bruk av overflateaktive midler. Virkningen av mikroorganismer kan hindres ved ulike antibakterielle og fungicide midler, for eksempel parabens, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og lignende. Ofte vil det være fordelaktig å inkludere isotoniske midler, for eksempel sukkere eller natriumklorid. De injiserbare preparatene kan gis lenger absorbsjonsvirkning ved bruk av midler som forlenger absorbsjonen, for eksempel aluminium-monostearat og gelatin.
Sterile injiserbare oppløsninger fremstilles ved å blande de nødvendige virkestoffmengder i passende oppløsningsmidler med andre av de nevnte ingredienser etter behov, med påfølgende filtrerings-sterilisasjon. Dispersjoner fremstilles i alminnelighet ved å blande de ulike steriliserte virksomme ingredienser i et sterilt bæremiddel som inneholder hoved-dispersjonsmediet og de nødvendige andre ovennevnte ingredienser. Når det gjelder sterile pulvere for fremstilling av sterile injiserbare oppløsninger, består de foretrukne fremstillingsmetoder i vakuumtørkings- og frysetørkingsteknikk som fører til et pulver av virkestoffet pluss eventuelle ytterligere ønskede ingredienser fra en oppløsning av disse som tidligere er steril-filtrert.
I denne sammenheng innbefatter "farmasøytisk akseptable bæremidler" samtlige oppløsningsmidler, dispersjonsmedier, belegg, antibakterielle og fungicide midler, isotoniske og absorbsjonsforlengende midler og lignende. Bruk av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjent på fagområdet. Bortsett fra konvensjonelle medier eller midler som er uforlikelige med virkestoffet, kan et hvilket som helst av disse inngå i det terapeutiske preparat. Supplerende virkestoffer kan også innblandes i preparatene.
Det er spesielt fordelaktig å formulere parenterale preparater i enhetsdoser for å lette administrasjon og standardisert dosering. Enhetsdoser betyr i denne sammenheng fysisk diskrete enheter egnet for det individ som skal behandles. Hver av disse enheter inneholder en fastlagt mengde virkestoff beregnet til å gi den ønskede terapeutiske effekt, sammen med det nødvendige farmasøytiske bæremiddel. Spesifikasjonene for enhetsdose-formene avgjøres, og er direkte avhengig av (a) virkestoffets særegne karakteristika og den spesielle terapeutiske effekt som skal oppnås, og (b) de begrensninger som ligger i tilberedningen av preparater med et slikt virkestoff for behandling av de sykdomstilstander som mer utførlig er beskrevet.
Den virksomme hovedingrediens er blandet med et passende farmasøytisk akseptabelt bæremiddel i enhetsdose-form som ovenfor omtalt, med tanke på å oppnå hensiktsmessig og effektiv administrasjon av virksomme mengder. En enhetsdose kan for eksempel inneholde den virksomme hovedkomponent i mengder fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 500 mg. Uttrykt i forholdstall, utgjør virkestoffet i alminnelighet fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/ml bæremiddel. I preparater som inneholder supplerende virksomme ingredienser, bestemmes doseringen av den vanlige dosering og administrasjonsmåte for disse ingredienser.
Regresjon og palliativ behandling av ulike cancerformer oppnås for eksempel ved intraperitoneal administrasjon. Det kan gis en enkelt intravenøs dose eller gjentatte daglige doser. Daglige doser i opptil 5-10 dager er ofte tilstrekkelig. Det er også mulig å gi én daglig dose eller en dose annenhver dag eller sjeldnere. Som det fremgår av doseringene, er den gitte mengde av den virksomme hovedingrediens en mengde som er tilstrekkelig til å gi regresjon eller palliativ lindring av leukemi eller lignende uten særlig uheldige bivirkninger av cytotoksisk natur for kreftpasientene. Med kreftlidelser menes her blodsykdommer, så som leukemi og andre solitære og ikke-solitære maligne sykdommer, så som melanomkarsinomer, lungekarsinomer og brystkjerteltumorer. Ved regresjon og palliativ lindring menes stans eller forsinkelse i veksten av tumoren eller andre manifestasjoner av lidelsen sammenlignet med sykdomsforløpet uten behandling.
Den kliniske anvendelse av enkelte anti-tumormidler, spesielt antracen-derivater, har ifølge rapporter hos enkelte pasienter vært ledsaget av smertefull flebitt nær injeksjonsstedet.
Denne flebitt synes å ha sammenheng med at den frie base av midlet utfelles inne i blodkaret, som følge av at blodet gjør syreaddisjonssaltet, f.eks. hydrokloridsaltet, basisk.
Det er her fastslått at di-, og mest bemerkelsesverdig, mono-fosforamidsyre-derivater av anti-tumorforbindelsen, Bisantrene, som tilveiebringes gjennom foreliggende oppfinnelse, har fremragende klinisk effekt uten de ledsagende flebitt-utfellingsproblemer man tidligere har sett. Begge disse derivatene utgjør oppløselige anioniske salter ved fysiologisk pH, dvs. 7,4. Denne forbedrede oppløselighet synes å redusere, om ikke fullstendig redusere, flebittreaksjoner nær injeksjonsstedet. Som det vil fremgå av beskrivelsen i det etterfølgende avsnitt, kan det ikke påvises noen utfelling av monofosforamidsyreforbindelsen i et rottehalevene-forsøk.
Hos rotter ble difosforamidforbindelsen funnet å utgjøre et "pro-drug" for Bisantrene. Difosforamidforbindelsen hydrolyseres raskt til en mellomform, monofosforamidsyren, som så langsomt hydrolyseres videre til Bisantrene etter at medikamentet har fordelt seg i dyret. Disse in vivo hydrolysene er åpenbart enzymatiske siden difosforamidforbindelsen har vist seg å være meget mer stabil i vann. Stabiliteten i vann er dessuten mer enn tilstrekkelig for brukbar tilberedning via lyofilisering.
Eksempel 1 ( Mellomprodukt)
Bis( 2- imidazolin- 2- vlhydrazon) av 9, 10- antracen-dikarboksaldehvd
Til en oppløsning av 60,0 g bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd-dihydroklorid (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.258.181) i 1400 ml vann, ble det tilsatt en oppløsning av 27,0 g natriumkarbonat i 400 ml vann under kraftig omvirvling. Den resulterende suspensjon fikk stå i 5- timer og ble deretter oppsamlet i en 3 liter grov-porøs sintret glasstrakt og vasket med tre 1,2 liter porsjoner meget fortynnet vandig ammoniakk i en konsentrasjon på 2,0 ml konsentrert ammoniakk per liter. Ammoniakkoppløsningen muliggjorde tilfredsstillende hurtig filtrering ved å nedsette overflatespenningen og hindre peptisering av faststoffet. Den siste vaskeporsjon var kloridfri og ga 47,2 g av det ønskede produkt som et lett orange faststoff, smp. 307-308°C.
Eksempel 2
[ 9, 10- antracendiylbis rmetvlidvn- l- hydrazinyl- 2- vliden( 4, 5-dihydro- lH- imidazol- 2 , 1- diyl) ] "[ bis- fosf onsyre, tetraetylester
Til en omrørt suspensjon av 7,969 g tørket bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd i 400 ml tørket diklormetan, ble det under omrøring i argonatmosfære tilsatt 8,137 g N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid og deretter 6,9 02 g dietylklorfosfat via en injeksjonssprøyte gjennom et gummiseptum. Alt faststoff gikk i oppløsning etter omrøring i ca. 3 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom 200 g tørrpakket, luft-stabilisert nøytral aluminiumoksyd (ICN "for dry-column chromatography") i en 3,8 cm x 18 cm kolonne. Den farvede del av eluatet ble oppsamlet (fraksjon 1) og kolonnen ble eluert med ytterligere 5 x 200 ml diklormetan for å oppnå fraksjonene 2-6. Fraksjonene 1-4 ble slått sammen og konsentrert til 40 ml, og den kokende blanding deretter porsjonsvis tilsatt 100 ml toluen under omvirvling, hvorved et krystallinsk faststoff utskiltes, og volumet ble deretter kokt ned til 100 ml med kp. 100°C. Det utkrystalliserte faststoff ble vasket med toluen og deretter med metanol for å gi 4,36 g av det ønskede produkt som orange nåler, smp. 217°C.
Eksempel 3
f 9. 10- antracendiylbis rmetvlidyn- l- hydrazinyl- 2- vliden( 4, 5-dihydro- lH- imidazol- 2, 1- diyl] Ibisfosfonsyre- tetrafenylester
Til en omrørt suspensjon av 1,99 g tørket bis-(2-imidazolin-2-ylhydrazbn) av 9,10-antracendikarboksaldehyd i 100 ml tørket diklormetan, ble det som beskrevet i Eksempel 2, under argon, tilsatt 2,03 g N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid "BSA" og 2,68 g difenylfosforkloridat. Etter omrøring i 1 time var alt faststoff oppløst. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt over i en 3,8 cm x 18 cm kolonne av 2 g luft-stabilisert aluminiumoksyd. Kolonnen ble utviklet med diklormetan og de første 100 ml farveløst eluat kassert, hvorpå etterhvert som det første gule bånd nærmet seg bunnen, eluatfraksjoner på 100 ml ble oppsamlet og inndampet. Residuet fra første fraksjon, 1,74 g, ble oppløst i ca. 13 ml diklormetan og deretter tilsatt 40 ml toluen, hvorpå oppløsningen ble oppvarmet for fordampning av diklormetan, reduksjon av volumet til ca. 25 ml og utkrystallisering av et fast stoff. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med toluen og deretter med eter for å gi 1,65 g av det ønskede produkt som et orange faststoff, smp. 214-215°C.
Eksempel 4
r9 . 10- antracendiylbis\ metylidyn- l- hydrazinyl- 2- viiden( 4, 5-dihvdro- lH- imidazol- 2 , 1- diyl) 1 " jbisfosfonsyre
Til en omrørt orange oppløsning av 8,74 g av tetraetyl-esteren av [9,10-antracendiylbis[metylidyn-l-hydraziny1-2-yliden(4,5-dihydro-lH-imidazol-2,1-diyl)]]-bisfosfonsyre i 150 ml tørket diklormetan, ble det under argon tilsatt 13,0 g jodtrimetylsilan gjennom et gummiseptum ved hjelp av en injeksjonssprøyte av glass. En svakt eksoterm reaksjon bragte temperaturen til ca. 40°C og oppløsningen ble gul. I løpet av 5 minutter var den igjen orange. Etter 30 minutter ble oppløsningen inndampet til tørrhet i vakuum. Det glassaktige residuum stivnet ved suspensjon i 150 ml aceton inneholdende 5,2 ml vann for å hydrolysere den intermediære silylester. Suspensjonen ble omrørt i 16 timer. Faststoffet ble oppsamlet og vasket med aceton for å gi 8,17 g gult faststoff. Dette ble omkrystallisert ved oppløsning i 200 ml trietylamin, hvorved det dannet seg et oppløselig fosforamid-syresalt. Den frie fosforamidsyren ble utfelt ved tilsetning av 1,82 ml 97% maursyre. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med etanol for å gi 6,04 g gult faststoff som gikk over i orange ved tørking, smp. 235-238°C.
Eksempel 5
r9, 10- antracendiylbisrmetylidvn- l- hydrazinvl- 2- vliden ( 4, 5-dihydro- lH- imidazol- 2, 1- diyl) 1] fosfonsyre, dietvlester
Til en 3 liters rundkolbe forsynt med en magnetrører, ble det under argon tilsatt 41,456 g bis(2-imidazolin-2-ylhydrazon) av 9,10-antracendikarboksaldehyd (ikke spesielt tørket og derfor hydrert), 2 liter diklormetan, 42,33 g (51,43 ml N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid via en sprøyte og 35,90 g (30,07 ml) dietylklorfosfat også via sprøyte. Etter omrøring over natten ble den blakkede orange blandingen filtrert. Filtratet ble krornatografert på 1 kg delvis deaktivert (luft-stabilisert) aluminiumoksyd og eluert med diklormetan. Ni 1 liter fraksjoner ble oppsamlet og delvis konsentrert. Fraksjonene 1-3 ga produktet for Eksempel 4. Fraksjonene 4-7 ble kombinert og konsentrert videre, hvilket ga 13,31 g faststoff.
13,01 g av ovennevnte faststoff ble vasket forsiktig på en glass-sintertrakt med 30, 20 og 10 ml diklormetan og deretter med vann, hvilket ga 6,50 g orange faststoff. Dette ble blandet med 2 00 ml varm diklormetan og filtrert gjennom 3 g silikagel under vasking med 40 ml diklormetan. Filtratet ble konsentrert til ca. 30 ml. Det resulterende faststoff ble oppsamlet og vasket med et minimum kald diklormetan og deretter med tetraklormetan, hvilket ga 4,50 g av det ønskede produkt som gule bladformede krystaller, smp. 195-202°C. Tynnskiktkromatografi på silikagel med kloroform/metanol (9/1), ga en flekk med Rf 0,3, til sammenligning med Rf 0,6 for produktet fra Eksempel 2.
Eksempel 6
F9, 10- antracendiylbis[ metylidyn- l- hydrazinyl- 2- yliden-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2, 1- diyl) 11 fosfonsyre, hydroi odid
Til en oppløsning av 1,07 g tørket [9,10-antracendiylbis-[metylidyn-l-hydrazinyl-2-yliden (4,5-dihydro-lH-imidazol-2,1-diyl)]]fosfonsyre, dietylester og 5,25 g trifenylfosfin i 90 ml tørket diklormetan ble det under argon, via en sprøyte, tilsatt 1,0 g (0,71 ml) jodtrimetylsilan. Etter 30 minutter ble den klare orange oppløsningen inndampet til tørrhet og deretter inndampet igjen 2 ganger fra 50 ml porsjoner tørr diklormetan. Residuet ble suspendert i 50 ml aceton og tilsatt 1 ml vann, hvorved det utfeltes en orange gummi. Gummien ble presset til et tynt lag og satt tilside over natten under argon i den fuktige acetonen. Derved gikk det gummiaktige materialet over i fast form. Det ble deretter knust, oppsamlet og vasket med aceton, hvilket ga 1,21 g av det ønskede produkt som et orange faststoff; MS ((+)FAB507(M+H); NMR (300 MHz, Me2SO-d6) 6 1,23 (t, 3, C-CH3) ; 3,77 (s, NCH2CH2N) ; 3,85 (m, CH2 av Et) ; 7,70 (h, 4, aromatisk); 8,44 og 8,49 (m, 4, aromatisk); 8,78 (s, 1, NH); 9,04 (s, 1, NH); 9,34 (s, 1, CH=N) ; 9,43 (s, 1, CH=N); 12,54 (s, 1, C=N'H+) .
Eksempel 7
f2— f r I" 10"!" r M, 5- dihvdro- lH- imidazol- 2- yl) etylhydrazono1metvl1-9- antracenvl] metylenIhydrazinol- 4. 5- dihydro- lH- imidazol-1- vllfosfonsyre, hydroiodid
Fremgangsmåten i Eksempel 6 ble fulgt bortsett fra at det ikke ble benyttet trifenylfosfin for å fjerne biproduktet etyljodid. En oppløsning av det rå, stivnede reaksjonsprodukt i 10 ml metanol ble filtrert gjennom 1 g aluminiumoksyd i en 0,6 cm kolonne under vask med 5 ml metanol. Filtratet ble inndampet nesten til tørrhet, hvorved den gjenværende sirup begynte å krystallisere. En 20 ml porsjon aceton ble tilsatt og deretter ble faststoffet homogenisert og satt tilside over natten. Faststoffet ble oppsamlet og vasket med aceton, hvilket ga 1,057 g av det ønskede produkt; MS ((+)FAB), 479 (M+H); NMR (300 MHz, Me2SO-d6) S 3,77 (s, 8, NCH2CH2N) ; 7,66 (m, 4, aromatisk); 8,49 (h, 4, aromatisk); 8,79 (s, 2, NH) ; 8,92 (s, 1, NH); 9,34 og 9,36 (d, 2, CH=N); 12,58 (d, 1,
C=N'H<+>) .
Eksempel 8
Dinatrium [ 9, 10- antracendiylbis [ metylidvn- l- hydrazinyl- 2-yliden-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2. 1- diyl) 11- bis- r fosfat]
Til en omrørt suspensjon av 585 mg av forbindelsen fremstillet i henhold til Eksempel 6, [9,10-antracendiylbis-[metylidyn-l-hydrazinyl-2-yliden-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2,1-diyl)]]bisfosfonsyre i 10 ml vann, ble det under kontroll med pH-meter dråpevis tilsatt 18,3 ml 0,1N natriumhydroksyd med en hastighet som sikret at pH ikke overskred 7,5 og ga en slutt-pH på 7,4. Oppløsningen ble inndampet ved 35°C i løpet av 5 timer og førte til 629 mg av det ønskede produkt som et amorft rødorange faststoff.
Forbindelsen fremstillet i henhold til Eksempel 37 ble testet i rottehalevene-modellen for flebittreaksjon nær injeksjonsstedet. Som sammenligning ble en kontroll-placebo og Bisantrene også testet. Forbindelsene ble gitt intravenøst i en mengde på 25 mg/kg. Observasjonene ble foretatt på dagene 1, 5 og 9 etter injeksjonen.
Ingen tegn på flebitt ble registrert i rottehalevene-modellen i de dyr som hadde fått forbindelsen fremstillet i henhold til Eksempel 8, i motsetning til Bisantrene som ga tegn på flebitt nær injeksjonsstedet.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel: hvor R^l og R 3 er like eller forskjellige og utgjør hydrogen, , idet ikke meir enn en dv ueui js.an v<cit; nyuiuyen; R2 og R4 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl(C1-<C>4) eller
0 -H-Rg [hvor Rg er hydrogen, alkyl ( C-^- Cq) , fenyl, monosubstituert fenyl (hvor substituentene som kan være i orto-, meta-, eller parastilling, er fluor, nitro, alkyl( C^- Cq) , alkoksy(C1-C3) eller cyano), pentafluorfenyl, naftyl, furanyl eller -CH2OCH3]; samt farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved omsetning av suspensjoner av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner) av 9,10-antracendikarboksaldehyd med formel : hvor R<2> og R<4> er som ovenfor, i et organisk oppløsningsmiddel med et acyleringsmiddel svarende til Rx og/eller R3.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av [9,10-antracendiylbis[metylidyn-l-hydrazinyl-2-yliden(4,5-dihydro-lH-imidazol-2,1-diyl)]]bisfosfonsyre, tetraetylester, [9,10-antracendiylbis[metylidyn-l-hydrazinyl-2-yliden-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2,1-diyl)]]bisfosfonsyre, 9,10-antracendiylbis[metylidyn-l-hydrazinyl-2-yliden-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2,1-diyl)]]fosfonsyre, dietylester, [9,10-antracendiylbis[metylidyn-l-hydrazinyl-2-yliden-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2, 1-diyl)]]fosfonsyre eller [2-[[[10-[[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)etylhydrazono]-metyl]-9-antracenyl]metylen]hydrazino]-4,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl]fosfonsyre, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO874404A 1986-10-23 1987-10-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acyleringsprodukter av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner)av 9,10-antracen- dikarboksaldehyd NO170331C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92222086A 1986-10-23 1986-10-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874404D0 NO874404D0 (no) 1987-10-22
NO874404L NO874404L (no) 1988-04-25
NO170331B true NO170331B (no) 1992-06-29
NO170331C NO170331C (no) 1992-10-07

Family

ID=25446718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874404A NO170331C (no) 1986-10-23 1987-10-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acyleringsprodukter av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner)av 9,10-antracen- dikarboksaldehyd

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0264901B1 (no)
JP (1) JPS63115868A (no)
KR (1) KR880005119A (no)
AT (1) ATE109773T1 (no)
AU (1) AU602537B2 (no)
CA (1) CA1321204C (no)
DE (1) DE3750358D1 (no)
DK (1) DK553587A (no)
FI (1) FI874653A (no)
HU (1) HU206087B (no)
IL (1) IL84213A (no)
NO (1) NO170331C (no)
NZ (1) NZ222250A (no)
PH (1) PH25711A (no)
PT (1) PT85982B (no)
ZA (1) ZA877951B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338372A3 (en) * 1988-04-22 1991-10-09 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996372A (en) * 1975-12-03 1976-12-07 Shell Oil Company Insecticidal 1-acyl-3-substituted-2-(nitro(phenylthio)-methylene)imidazolidines
GB2009171B (en) * 1977-11-28 1982-08-18 American Cyanamid Co Anthracene bis-carbonyl hydrazones and derivatives
US4258181A (en) * 1978-09-05 1981-03-24 American Cyanamid Company Substituted 9,10-anthracenebishydrazones
DE3133887A1 (de) * 1981-08-27 1983-03-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten

Also Published As

Publication number Publication date
PT85982B (pt) 1990-08-31
NO874404L (no) 1988-04-25
NZ222250A (en) 1990-04-26
HUT45505A (en) 1988-07-28
FI874653A (fi) 1988-04-24
DK553587D0 (da) 1987-10-22
EP0264901B1 (en) 1994-08-10
EP0264901A1 (en) 1988-04-27
DK553587A (da) 1988-04-24
AU602537B2 (en) 1990-10-18
PH25711A (en) 1991-09-18
HU206087B (en) 1992-08-28
ATE109773T1 (de) 1994-08-15
NO170331C (no) 1992-10-07
AU8003387A (en) 1988-04-28
PT85982A (en) 1987-11-01
CA1321204C (en) 1993-08-10
NO874404D0 (no) 1987-10-22
FI874653A0 (fi) 1987-10-22
ZA877951B (en) 1988-04-26
DE3750358D1 (de) 1994-09-15
JPS63115868A (ja) 1988-05-20
IL84213A0 (en) 1988-03-31
KR880005119A (ko) 1988-06-28
IL84213A (en) 1992-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68906183T2 (de) 2&#39;-desoxy-5-fluoruridinderivate.
EP0338372A2 (en) Solubilized pro-drugs
US5070082A (en) Solubilized pro-drugs
JP2003529566A (ja) 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法
EP0009882B1 (en) 2&#39;-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same
US5212291A (en) Anthracycline derivatives as solubilized pro-drugs
SE469171B (sv) 2-tioxo-5-pyrimidinkarboxamider, farmaceutisk komposition innehaallande dessa samt foerfarande foer framstaellning daerav
KR900003499B1 (ko) 퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제
US5077283A (en) Solubilized imidazole pro-drugs
NL192741C (nl) Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineoplastische eigenschappen.
KR890004925B1 (ko) 지방족 트리카르본산 백금 착화물의 제법
US5116827A (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives as solubilized pro-drugs
Ji et al. Monophosphoric acid diesters of 7. beta.-hydroxycholesterol and of pyrimidine nucleosides as potential antitumor agents: synthesis and preliminary evaluation of antitumor activity
US4739087A (en) Antineoplastic platinum complexes
US5077282A (en) Solubilized pro-drugs
NO170331B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acyleringsprodukter av bis(2-imidazolin-2-ylhydrazoner)av 9,10-antracen- dikarboksaldehyd
US4900838A (en) Acylation products of bis(2-imidazolin-2-ylhydrazones) of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde
CN114656453A (zh) 七甲川吲哚花菁-tempo化学偶链小分子和制备方法及其制备辐射防护制剂的应用
CA1054609A (en) S-heterocyclic derivatives of phosphine or phosphite gold mercaptides
US4416878A (en) [8-(Dialkylamino alkoxy)-caffeine]-platinum complex compounds and pharmaceutical products containing the same
EP0062329B1 (en) Novel nitrosourea derivative, process for preparing same and therapeutic composition containing said derivate
IL31690A (en) Piperazine derivatives having activity against certain forms of cancer
US4129660A (en) Derivatives of cis-epoxy-1,2-propyl-phosphonic acid and drugs containing in particular as active ingredients derivatives of cis-epoxy-1,2-propylphosphonic acid in dextrorotatory form
US4851399A (en) Isoquinoline derivatives and their use as anti-cancer agents
CA1326487C (en) Mitomycin analogs