KR900003499B1 - 퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제 - Google Patents

퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제
본 발명은 신규한 퀴놀린계 화합물, 상세히는 벤조푸라노퀴놀린계 화합물, 벤조티에노퀴놀린계 화합물과 인데노퀴놀린계 화합물 및 그의 제조방법과 퀴놀린계 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제에 관한 것이다.
관련 기술을 기술하면 다음과 같다.
1972년에 아트웰(G.J. Atwell), 카인(B.F. Cain)과 실리(R.N. Sealye) 등은 아크리딘의 9위치에 아미노기를 갖는 아크리딘 유도체를 합성하였으며, 그들 중의 일부가 백혈병 억제 효과를 가짐을 발견하였다("J.Med. Chem.", Vol.15, 611(1972) 참조).
카인일동은 아크리딘 유도체의 항암효과와 아크리딘의 9위치에 알킬아미노기의 특정한 종류 사이의 상호 관계를 검토한 결과, N-(4-(9-아크리디닐아미노)-3-메톡시페닐)-메탄술폰아미드(암사크린) 이 가장 유효한 유도체임을 발견하였다(B.F. Cain, R.N. Seelye, G.J. Atwell, "J. Med. Chem.", Vol.17, 922(1974) ; 및 B.F. Cain, G.J. Atwell과 W.A. Denny, "J. Med. Chem.", Vol.18, 1110(1975) 참조).
카인일동은 또한 암사크린분자의 골격구조를 구성하는 2개의 벤젠고리의 1개를 환원시킴으로서 얻은 화합물, 즉 테트라히드로암사크린이 항암효과를 저하시킴을 보고했다(B.F. Cain, R.N. Seelye, G.J. Atwel1, "J. Med. Chem.", Vol.17, 922(1974) 참조).
본 발명을 요약하면 다음와 같다.
본 발명자들은 다음 일반식(1)로 표시되는 신규한 유도체, 상세히는 암사크린의 아크리딘 골격구조 대신에 인데노퀴놀린, 벤조푸로퀴놀린 또는 벤조티에노퀴놀린을 갖는 유도체의 연구에 집중한 결과 그 유도체들이 강한 항암활성을 가짐을 발견하였다. 이러한 발견으로 인해 본 발명이 완성되었다.
일반식(1)
Figure kpo00001
여기서 X는 CH2, O 또는 S이다. 따라서 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 신규한 화합물에 관한 것이며, 또한 다음 일반식(2)
Figure kpo00002
(여기서 X는 CH2, O 또는 S이고, Hal은 염소, 브롬 또는 플루오르원자를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과 다음 일반식(3)
Figure kpo00003
으로 표시되는 N-(4一아미노-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드를 반응시키는 단계로 이루어진 다음 일반식(4),(5) 또는 (6)
Figure kpo00004
[여기서 X는 O(일반식(4)), S(일반식(5)) 또는 CH2(일반식(6))이다]으로 표시되는 인데노퀴놀린, 벤조푸로퀴놀린 또는 벤조티에노퀴놀린계 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상은 일반식(1)로 표시되는 화합물 중의 어느 하나를 약효성분으로 포함하는 항암제에 관한 것이다.
본 발명을 이제 그것의 몇 실시예를 참조로 하여 상세하게 기술하기로 한다.
(I) 제조개요 :
먼저 본 발명의 화합물의 제조방법을 제조개요를 참고하여 구체적으로 기술하기로 한다.
(A) 인데노퀴놀린계 화합물의 합성 :
Figure kpo00005
(i) 화합물(2)'의 제조 :
공지화합물(A)를 이하 기술될 반응 조건하에 POC13와 반응시켜 화합물(2)'을 얻는다. 이 첫단계에서 사용되는 화합물(A)는 쇤과 보그다노비시-시베드(J. Schoen과 K. Bogdanowicy-Sywed, "Roczniki Chem", Vol.30, page 425(1964))에 의해 명시된 방법으로 제조될 수 있다.
이 단계에서 촉매 및/또는 용매를 사용하는 것이 필수적인 것은 아니다. 반응 온도범위는 일반적으로 약 100℃ 내지 약 200℃이며, 바람직하게는 약 200℃이다. 반응은 통상 가열환류하에 약 0.5 내지 약 3시간 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 2시간이다.
반응 생성물을 피리딘과 에테르로 세정하고 이어서 공지방법에 의해 정제시켜 화합물(A)를 얻는다. 출발 재료로서 화합물(A)를 사용하여 통상 크롬웰과 미쉬(N.H. Cromwell, R.A. Misch, "Journal of Organic Chemistry", Vol.26, page 3812(1961))에 의해 명시된 방법에 따라서 화합물(2)'을 제조한다.
이 단계에서 사용되는 촉매로서는 진한 황산과 삼플루오르화수소-에테레이트(BF3-Et2O)가 사용될 수 있으며, 바람직한 촉매로서는 진한 황산이다. 이 단계에서는 용매가 사용되지 않는다.
반응온도 범위는 통상 약 50℃ 내지 약 106℃이며, 반응은 옥시염화인의 비등점인 106℃에서 바람직하게 수행된다. 반응은 가열 환류하에 0.5 내지 3시간 지속될 수 있으며 바람직하게는 1.5시간이다. 따라서 화합물(2)'가 양호한 수율로 제조될 수 있다.
(ii) 화합물(1)'의 제조 :
화합물(2)'를 이하 기술될 반응 조건하에 화합물(3)과 반응시켜 화합물(1)'를 얻는다.
트리에틸아민, 피리딘 또는 다른 촉매들이 이 단계에서 사용될 수 있지만 이 단계에서의 반응은 촉매 없이 진행되는 것이 바람직하다. 이 단계에서 사용될 수 있는 용매들로서는 에톡시에탄올과 디메틸포름아미드가 포함되며, 바람직한 것으로는 에톡시에탄올이다.
반응은 약 100℃ 내지 약 135℃의 온도에서 진행될 수 있으며, 바람직하게는 약 135℃이다. 반응은 가열 환류하에 0.5 내지 2시간 지속될 수 있으며, 바람직하게는 약 1시간이다. 다음에 결과 생긴 반응용액을 공지된 방법으로 처리하여 반응 생성물을 정제시켜 이로써 화합물(1)'를 얻는다.
(B) 벤조푸라노퀴놀린계 화합물의 합성 :
N-(4-((벤조푸로(3,2-b) 퀴놀린-11-일) 아미노)-3-에톡시페닐) 메탄 술폰아미드······화합물(4)
Figure kpo00006
Figure kpo00007
출발재료(P)로부터 중간화합물(T)을 거쳐 화합물(2)'를 제조하는 단계는 선더와 피트(S. Sunder와 N.P. Peet, "J. Hetrocyclic Chem.", 15, 1379(1978))에 의해 명시된 방법에 따라서 행해질 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물(2)' 587mg과 N-(4-아미노-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드 500mg을 5ml의 2-에톡시에탄올에 혼합하고, 그 혼합물을 가열 환류하에 2.5시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고 나서 용액이 알칼리성으로 되도록 10% 냉각하고 나서 용액이 알칼리성으로 되도록 10% 수산화칼륨 수용액을 첨가한 후, 반응생성물을 클로로포름을 사용해서 추출하였다. 클로로포름상을 물로 세정하고, 건조시킨후 용매를 증류 제거시켰다. 잔사를 알루미나 컬립 크로마토그램을 통과시켜 정제하여, 이로써 목적 화합물(화합물(4)) 480mg(수율 : 48%)을 얻었다.
융점 : 230℃
최종분석결과 :
C, 63.62 ; H, 4.40 ; N, 6.46
Figure kpo00008
1H-NMR(CDC13+DMSO-d6) :
δ: 3.00(3H, S), 3.83(3H, S), 6.74-7.24(3H, m), 7.24-8.00(6H, m), 8.12-8.58(3H, m), 9.34-9,62(1H, br.)
MSm/1 : 433(M+)
(C) 벤조티에노퀴놀린계 화합물의 합성 :
N-(4-((벤조티에노(3,2-b)퀴놀린-11-일)아미노)-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드…… 화합물(5)
Figure kpo00009
Figure kpo00010
출발재료(S)로부터 중간 생성물(Q)을 거쳐 화합물(2)"를 제조하는 단계는 통상 골리처와 웨버(K.Gorlitzer와 J. Weber, "Arch Pharm.", 314, 76(1980))에 의해 명시된 방법에 따라서 수행하였다.
이렇게 얻어진 1l-클로로벤조티에노-(3,2-b)퀴놀린(화합물(2)") 1.0g과 N-(4-아미노-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드 0.8g을 15ml의 2-에톡시에탄올에 용해시키고, 그 용액을 가열 환류하에 15시간 교반하였다. 용액을 냉각한 후 여과에 의해 침전된 결정을 얻고 10% 수산화칼륨용액에 용해시킨 후 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 건조시킨 후 용매를 증류 제거시켰다. 잔사를 아세톤으로부터 재결정시키고, 이로써 화합물(5) 0.8g(수율 : 48%)을 얻었다.
융점 : 265 내지 266.5℃(분해됨)
최종분석결과 :
C, 61.42 ; H, 4.35 : N, 9.28
Figure kpo00011
: 3230, 1330
1H-NMR(DMSO-d6) :
δ : 3.13(3H, S), 3.68(3H, S), 6.87-8.82(11H, m), 8.91-9.21(1H, br.), 9.80-10.08(1H, br.)
MSm/1 : 499(M+)
제조실시예 1 : (정맥내 주사 및 점적제)
화합물(4),(5)와 (6)의 각각에 10% 염산을 가하고, 이렇게 만들어진 용액을 바이알에 무균적으로 분배하여 각각의 바이알이 화합물(4),(5)와 (6) 각각 120mg과 10% 염산 0.36ml를 함유하도록 했다. 다음에 바이알을 보존하기 위해 밀봉하였다.
사용직전에 0.85% 생리적 식염수 19.6ml를 각 바이알의 함유물에 첨가하여 정맥내 주사용 제제를 만들었다.
이렇게 만들어진 제제를 환자의 증상에 따라 정맥내 주사 또는 정맥내 점적에 의해서 하루에 20m1의 투여량으로 투여하였다.
(II) 약리학적 활성 :
본 발명의 화합물이 생쥐에 50mg/kg의 투여량으로 연속 투여될 때 독성이 관찰되지 않았다. 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 또는 에어로졸의 형태로 경구 투여될 수 있으며, 또는 정맥내 또는 피하주사를 통해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구 경로를 통해 투여될 수 있으며, 예를 들면 정맥내 점적 또는 좌약용 제제의 형태로 투여될 수 있다. 그것의 유효량은 환자의 증상, 투여경로, 사용된 제제의 특정한 형태 및 투여의 사이클 또는 투여회수에 따라 다르지만, 유효량의 범위는 통상 비경구 경로를 통해 성인 환자에 투여될 때 하루에 환자의 0.1 내지 80mg/체중(kg)이며 바람직하게는 10 내지 50mg/체중(kg)이다. 본 발명의 화합물은 주사 또는 정맥내 점적용 제제의 형태로 역시 사용될 수 있다. 양자택일로, 그것은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 부형제 중의 유탁액의 형태로 사용될 수 있으며, 그리고 현탁 또는 유화제, 안정화제 또는 분산제와 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기한 바와 같이 환자의 수명 연장 효과가 탁월하고 독성이 낮기 때문에 암을 효과적으로 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명을 이제 실시예를 참조로 하여 더욱 구체적으로 기술하기로 한다.
실시예 1 : (화합물(1)의 제조)
안트라닐산(0.5g,3.6mmol)과 1-인단은(0.72g,5.45mmol)의 혼합물을 조제하고 교반하에 1.5시간 200℃로 가열시켰다.
냉각 후 반응 혼합물을 피리딘과 에테르로 세정하여 융점이 363 내지 364℃인 결정형의 화합물(A)을 얻었다. 수율이 0.5g(56%)이었다.
진한 황산(한방울)과 옥시염 화인(6ml)을 화합물(A)(0.40g, 1.72mmol)에 가하여 만들어진 혼합물을 환류하에 2시간 가열하였다.
반응 완결후 과잉의 옥시염화인을 증류 제거시켜 얻은 잔사를 진한 암모니아수로 중화한 후 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 산성 탄산칼륨 수용액과 물로 세정하고 나서 클로로포름을 증류 제거시켜, 이로써 융점이 162 내지 163℃인 화합물(2)' 0.43g(수율 : 99%)을 얻었다.
이렇게 얻어진 화합물(2)'(0.20g,0.80mmol)와 화함물(3)(0.18g, 0.83mmol)을 에톡시에탄올에 용해시켜 만들어진 용액을 환류하에 1시간 가열하였다. 잔사를 메탄물로 세정하고 정제시켜 융점이 245 내지 250℃인 화합물(1) 0.24g(수율 : 70%)을 얻었다.
최종분석결과 : (G24H22N3O3S로서) :
이론치 : C, 61.60 ; H, 4.74 ; N, 8.98
실측치 : C, 61.34 ; H, 4.68 ; N, 8.75
IRNUJO1cm-1: 3410, 3240, 1320
1H-NMR(DMSO-d6) :
δ : 3.18(3H, S, CH3SO2), 3.61(2H, S, CH2), 3.78(3H, S, CH3O)
m/z : 431(M+), 352(M+-CH3SO2)
제조실시예 1 : (주사, 정맥내 점적제)
화합물(l)에 10% 염산을 가하고, 이렇게 만들어진 용액을 바이알에 무균적으로 분배하여 각각의 바이알이 화합물(1) 120mg과 10% 염산 0.36ml를 함유하도록 했다. 다음에 바이알을 보존하기 위해 밀봉하였다.
사용직전에 0.85% 생리적 식염수 19.6ml를 각 바이알의 함유물에 첨가하여 정맥내 주사용 제제를 만들었다.
이렇게 만들어진 제제를 환자의 증상에 따라 정맥내 주사 또는 정맥내 점적에 의해서 하루에 20ml의 투여량으로 투여하였다.
시험실시예 1 : 항종양 효과시험
1) KB-세포의 증식 억제효과
암발생 종양세포의 하나인 RK-세포를 시험관내 부유 배양계에서 배양시키고, 화합물(4)와 (5)의 약효를 화합물이 가해지지 않은 대조와 비교하였다.
실험에 사용된 계 :
사용된 세포 : KB세포(사람입의 유표피암에서 유래됨)
사용된 배지 : 이이글의 최소 필수배지(MEM)-10% 송아지 혈청
배양조건 : 37℃의 탄산가스 인큐베이터(5% CO2)
실험방법 :
0일, KB세포를 2×104m1 배지로 희석시켰다. 이렇게 희석된 KB세포 현탁액 3m1를 60mm 플라스틱 접시위에 매투여량 수준 2접시에서 심었다.
1일, 각각의 약제를 각 접시에 첨가하여 각 접시의 약제함량이 각각 100, 30, 10, 3과 1μg/ml로 조정되도록 하였다.
4일, 세포를 각 접시의 표면으로부터 제거하고, 세포수를 코올터 계수기를 이용해서 세었다.
평가기준 :
NCI(National Cancer Institute, U.S.A.)의 규정에 따라서, 대조와 비교했을 때 실질적으로 50% 증식 억제(ED50)를 나타낸 각 약제 또는 화합물의 농도를 측정했다. 합성 생성물에 대해 4μg/m1 이하의 ED50가를 갖는 물질 또는 약제는 유효물질로 평가되었다. 한편, KB-세포의 증식 억제 효과를 평가함에 있어서 생존 세포수를 코올터 계수기에 의해 세었으며, 세어진 숫자를 대조(화합물(1)을 첨가하지 않음)와 비교하여 증식을 50% 억제하는 약제의 농도를 구하였으며 이렇게 얻은 농도를 ED50가로 평가했다. 결과가 이하에 제시되어 있다.
항앙효과시험의 결과 :
(1) KB-세포의 증식 억제효과
Figure kpo00012
시험실시예 2 : 암에 걸린 생쥐의 수명연장효과 및 약제의 급성 독성
암에 걸린 P-388 생쥐를 이용하여 상기 화합물의 약효를 이 화합물이 첨가되지 않은 대조와 비교함으로서 평가되었다.
실험에 사용된 계 :
사용된 동물 : CDF1생쥐(6mice/group)
암(종양) : P-388
이식세포수 : 106세포/생쥐
이식부위 : i.p.
약제 투여일 : 1일과 5일, 또는 1일 내지 9일
약제 투여량 : 약제가 1일과 5일에 투여되었을 때, 최대 투여량은 LD50또는 400mg/kg/일 이었으며, 그리고 약제가 1일 내지 9일에 투여되었을 때, 최대 투여량은 1/2×LD50또는 200mg/kg/일 이었다.
실험은 생쥐그룹으로 행했으며 각각의 약제는 최대 수준, 최대수준의 1/2과 최대 수준의 1/4을 포함한 3투여량 수준에서 투여되었다.
평가기준 : T/C%, 즉 대조군(약제가 투여되지 않음)의 생존 시간(일수)에 대한 처리군(특정한 약제가 투여됨)의 생존 시간의 비율은 합성물에 대해 120% 이상이고 천연물에 대해 130% 이상이었으며, 약제는 유효한 것(P)으로 평가되었다. 약제가 투여되지 않은 군의 생존 시간은 통례적으로 약 10일(메디안 생존 시간)이었다.
다음 표에서, "T/C 0%"의 표시는 3마리 이상의 생쥐가 5일 이내에 독성으로 인해 치사했음을 의미한다.
(2) P-388 생쥐의 수명연장효과
Figure kpo00013

Claims (4)

  1. 다음 일반식(1)로 표시되는 퀴놀린계 화합물.
    Figure kpo00014
    여기서 X는 CH2, O 또는 S이다.
  2. 다음 일반식(2)로 표시되는 화합물과 N-(4-아미노-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드를 반응시키는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 다음 일반식(1)로 표시되는 퀴놀린계 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기 식들에서 X는 CH2, O 또는 S이며, Ha1은 할로겐원소를 나타낸다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 일반식(2) 중의 Ha1은 염소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 다음 일반식(1)로 표시되는 약효성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제.
    Figure kpo00017
    여기서 X는 CH2, O 또는 S이다.
KR1019870011530A 1986-10-17 1987-10-17 퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제 KR900003499B1 (ko)

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JP246776 1986-10-17

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