KR100372312B1 - 신규의히드록시믹산유도체,그를포함한약제학적조성물및그의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생물학적으로 활성을 가진, 신규의 일반식(I)의 히드록시믹산 유도체들, 약제학적 기준에 맞는 이들의 산첨가염 더 나아가, 상기의 신규화합물들의 제조방법 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 기준에 맞는 이들의 염에 관한 발명으로서,
상기에서
X는 할로겐을 의미하고;
Z는 방향족기, 피리디닐기 또는 그와 유사한 기를 나타내고;
R은 알킬기, 페닐알킬기 또는 -A-N(R1)R2기이며 후자에서
R1과 R2는 서로 독립적이면서 할로겐 또는 알킬기를 나타내거나, 또는 R1과R2는 인접한 질소원자와 함께 5 내지 7원환인 포화 헤테로시클릭기를 형성하고 임의로 추가적인 질소나 산소 또는 황 원자를 포함하고, 상기의 헤테로시클릭기는 임의로 최소한 하나의 알킬기에 의해 포화되어 있으며;
A는 직선 또는 가지 사슬 알킬렌기이다.
더 나아가 본 발명은 일반식(II)의 신규 중간체에 관한 발명이기도 하다.
일반식(I)의 화합물은 항국소빈혈효과를 가지고 있어서, 국소빈혈증세 및 질병 예를 들면, 심근성 국소빈혈증(관상동맥의 폐쇄에 의해 유도됨)의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 약제학적으로 적합한 산첨가염(acid addition salt) 뿐만 아니라 하기 일반식 (I)의 화합물에 관한 발명이다.
[일반식 (I)]
상기에서
X는 할로겐을 의미하고;
Z는 방향족기, 피리딘기 또는 그와 유사한 기를 나타내고;
R은 알킬기, 페닐알킬기 또는 -A-N(R1)R2기이며 [여기서, R1과 R2는 서로 독립적인, 할로겐 또는 알킬기를 나타내거나;
또는 R1과 R2는 인접한 질소원자와 함께 임의로 추가적인 질소나 산소 또는 황 원자를 포함하는 5 내지 7원환인(membered) 포화 헤테로시클릭기(heterocyclic group)를 형성하고, 상기의 헤테로시클릭기는 임의로 최소한 하나의 알킬기에 의해치환되어 있으며;
A는 직선 또는 가지 사슬 알킬렌기이다.
더 나아가 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물이나 약제학적으로 적합한 산첨가염(acid addition salt)을 포함하는 약제학적 조성물과 상기의 신규 화합물의 조제에 관한 방법에 관한 것이다.
더 나아가, 본 발명은 하기의 일반식(II)의 어떤 신규 중간체에 관한 것이다.
[일반식(II)]
일반식( I )의 화합물은 항-국소빈혈증(anti-ischaemic) 효과를 지니고 있으므로, 예를 들어 관상 동맥 폐색 등에 의해서 유도되는 심근증 국소빈혈와 같은 국소빈혈 증세와 병을 치료하는 데 유용하다.
할로겐인 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 의미하며; X로서 염소를 포함하는 화합물이 바람직하다.
바람직하게는 방향족기인 Z는 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬 또는 나프틸기이다. 상기 치환된 기의 페닐기는 1 내지 3 개의 동일하거나 다른 기에 의해 치환될 수 있는데, 치환기로는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노기 또는 디알킬아미노기가 적당하다.
"Z는 피리딘기 또는 그와 유사한 기를 나타낸다"라는 의미는 피리딘기 또는그의 동족체(homlogue), 예를 들면 퍼콜릴(picolyl) 또는 루티딜(lutidyl)기 라는 의미이다. 피리딘기가 특히 바람직하며, 특히 3-피리딘기가 가장 바람직한 것으로 증명되었다.
상기 및 하기에서 R, R1및 R2또는 치환체인 알킬 및 알콕시기는 별도의 언급이 없는 한, 바람직하게는 1 내지 8개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 메틸, 에틸, 또는 n-프로필기가 가장 바람직하다.
그러므로, 페닐알킬기는 대부분의 경우 벤질 또는 페닐에틸기이다; 특히 모노알킬아미노기 및 디알킬아미노기는 각각 모노C1-4또는 디C1-4가 바람직하다.
할로알킬기는 하나 또는 그 이상의 위에서 기술된 할로겐 또는 퍼플루오로알킬기(perfluoroalkyl)이다. 바람직하게는 예를 들면 클로로메틸, 2-클로로에틸 또는 트리플루오로메틸기이다.
R1R2및 인접한 질소에 의해 형성된 헤테로시클릭기는 피페리디노, 피페라지노, 또는 모르폴리노기가 바람직하다. 이들 기는 상기에서 정의된 최소한 하나의 알킬기에 의해 임의로(optionally) 치환될 수 있다. 그러므로 이들 기는 예를 들면 4-메틸피페라지닐 또는 2,2-디메틸피페리디닐기일 것이다.
알킬렌기인 A는 직선 또는 가지 사슬(straight or branched chain)을 포함하며, 1 내지 8개의 탄소원자 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 것이 적당하다. 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 및 1,4-부틸렌기가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 모든 화합물은 신규한 물질이다. 이들 물질의 제조를 위한 출발물질 중 일부는 공지되어 있고 일부는 신규한 것이다. 신규의 출발물질의 제조방법은 상응하는 실시예에서 기술된다.
일반식(I)의 화합물과 구조적으로 유사한 살충제가 공개번호 60.0008253호의 일본공개특허출원에 개시되어 있고 일반식(I)의 화합물과 구조적으로 유사한 β -차단제가 유럽특허명세서 0,147,210호에서 청구되어 있다.
구조적으로, 후자인 문헌에서 공개된 화합물은 -CH2-CH(OH)-CH2-(2-히드록시-프로필렌) 부분이 일반식(I)의 화합물에서 A로 표시된 치환되지 않은 직선 또는 가지 사슬 알킬렌기 대신 말단의 -NR1R2기와 분자의 잔존 부분사이에 있다는점에서 구조적으로 일반식(I)의 화합물과 다르다. 유럽특허명세서 0,147,210호에서 기술된 화합물은 베타-길항근에 선택적인 당뇨병 치료제이며 특히 당뇨병 혈관조영 치료에 선택적으로 사용될 수 있다.
벨트라오,티.웹. 등은 그들의 논문"O-메틸벤자미디독심의 제조 및 스펙트럼연구 " [An.Acad.Bras.Cienc.1978, (50)2, 159-64] 에서 p-R1-C6H4-C(NH2)-NOR(R=Me,R1=H,Me,Cl,Br,NO2)의 일반식을 가진 O-메틸벤자미디독심의 제조 및 스펙트럼 연구에 대해 기술하고 있다. 기술된 합성루트는 전통적으로, 히드록실아민을 치환된 벤조니트릴에 첨가하는 것을 시작으로 계속하여 Me2SO4로써 O-메틸화한다. IR 분광기에 의한 용액 중 생성물의 호변이성(tautomerism)에 대한 연구와는 별도로, 몇몇 O-메틸벤자미독심(O-methylbenzamidoximes)이 트리파노소마 트루지.(Trypanosoma cruzi)에 저항하는 활성을 가짐이 발견되었다고 기술되어 있다.
선행기술에서 일반식(I)의 이들 화합물과 구조적으로 가장 가까운 유사물은 전통적인 β -아드레너직 수용체 길항제이며, 더욱 상세하게는 아릴옥시프로판올아민 유도체인 β -차단제이다. 이들 화합물은 말단의 -NR1R2기를 분자에 결합시키는 알킬렌 부분에 항상 2차 히드록시를 가지고 있으며, SAR 연구는 이 세부구조(substructure)가 생물학적 활성을 위한 필수구조라는 것을 명확히 밝혔다[예를 들면, Comprehensive Medicinal Chemistry(ed. C. Hansch), Vol. 3. "막과 수용체(Membranes and Receptors)"(ed. J. C. Emmett), Pergamon Press, 1990, pp.199,200 및 206]. 이 히드록시기의 존재로 인해 이들 화합물의 구조에 대한 카이렐리티(chirality)가 도출되었음이 알려졌다.
그렇지만 의약의 용도로 사용되는 화합물은 그 제조나 생물학적 연구를 쉽게 하기 위하여 그 구조를 가능하한 가장 단순화하는 것이 언제나 바람직하다. 최근 연구자들은 노동과 비용이 많이 소모되는 이성질체 및 그 혼합물의 연구를 피하기 위해서 카이렐러티가 없는 분자를 찾아 왔고, 최근 몇 년 동안 기록 관청(resistration authority)에 의해 더욱더 요구되어 왔다.
그렇지만, 유럽특허명세서 0,147,210호에서 기술된 화합물과, 상기에서 언급한 β -차단제의 생물학적 효과 및 화학적 구조와의 유사성에 기초하여 후자인 유도체에서 히드록실기를 제거하면 그 생물학적 활성까지도 잃게 되는 결과가 나타날 것으로 예견되어 질 수 있었다.
놀랍게도, 우리는 히드록시믹산 유도체로서 히드록실기 없이 아미노알킬 부분을 가진 일반식(I)의 화합물이 약제학적으로 유용한 생물학적 활성을 가지고 있고 따라서 약품으로서 유용하다는 것을 발견하였다. 이러한 인식에 기초하여, 기술된 생물학적 활성을 가진 화학물질은 광학적으로 비슷한 활성을 가진 화합물에서 대표적으로 발생되는 어려움 없이도 제조가능하며, 생물학적으로 활성물질로 평가되어질 수 있다. 일반식(I)의 이들 화합물은 공지의 몇 가지 제조방법으로 제조될 수 있으며 이들 제조방법으로부터 아래의 구조식의 화합물들은 청구항의 범위를 한정함이 없이 기술될 수 있다.
a) 일반식(II)의 화합물;
[여기서, Z 및 R은 일반식(I)에서 정의됨]과 그 산첨가염은 할로겐 할라이드의 존재 하에서 이미 공지된 디아존화 시약으로 처리한다.
알칼리 메탈 니트리트(예를 들면, 소디움 또는 포타슘 니트리트) 또는 알킬 니트리트(예를 들면, 이소아밀 니트리트 또는 3차-부틸 니트리트)가 할로겐 할라이드(예를 들면,하이드로염산, 하이드로겐 브로마이드, 또는 그의 유사체)존재 하에서 유용한 디아존화 시약이다. -5℃ - 15℃에서 반응을 수행한 후, 혼합물을 일시적으로 생성된 디아조니움염이 분해될 때까지, 바람직하게는 10 분에 서 1시간 가량 교반한다.
b) 하기 일반식(III)의 화합물[여기서, X 및 Z는 일반식( I )에서 정의됨]을 하기 일반식(IV)의 화합물[여기서, R은 상기에서 정의한 바와 같고 Y는 이탈기(leaving group)]과 반응시킨다. 이들 반응을 산결합제(acid binding agent)의 존재하에 상온에서 수행한다.
[일반식 (III)]
[일반식(IV)]
c) 하기 일반식(V)의 화합물 또는 하기 일반식(VI)의 화합물[여기서, Z 및 R은 상기에서 정의 한 바와 같음]은 적당한 할로겐화 시약으로 처리한다.
[일반식 (V)]
[일반식 (VI)]
일반식(V)인 화합물의 할로겐화를 위해서는 예를 들어 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포러스 옥시할라이드, 포스겐(phosgene), 카본 테트라클로리드/트리페닐포스핀, 하이드로겐 플루라이드/피리딘, 디에틸아미노-설퍼-트리플루라이드 및 그 유사체가 유용하다. 반응은 상승된 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(VI)의 화합물의 할로겐화를 위해서는 기본 할로겐(예를 들면, 클로린, 브로민), 하이포할로게니트(예를 들면, 소디움 하이포할로게니트,3차-부틸 하이포할로게니트)또는 N-클로로썩시니미드, N-브로모썩시니미드 및 그 유사체가 유용하다. 반응은 유기용매, 예를 들면 클로로포름 또는 벤젠 존재하에서 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
d) 선택적으로, R로서 일반식(I)인 화합물의 좁은 범위에 포함되는 -A-N(R1)R2를 가진 화합물을 제조하고자 하는 경우, 일반식 HN(R1)R2를 가진 아민[여기서, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 것과 같음]을 하기 일반식(VII)의 화합물[여기서 Z, X, Y 및 R은 상기에서 정의한 바와 같음]과 반응시킨다. 이 반응은 유기용매 내에서 수행된다.
[일반식 (VII)]
필요한 경우, 상기의 a),b),c) 및 d) 각각의 공정에서 제조된 일반식(I)의 생성물은 약제학적으로 적합한 산첨가염으로 공지의 방법에 의해 전환될 수 있다.
제조된 화합물을 연구하는 중에 이들이 항-국소빈혈의 효과를 가지고 있음이발견되었다.
역관류성 부정맥(reperfusion-induced arrhythmia)[심실성 빈맥(ventricular tachycardia, VT) 및 심실성 세동( ventricular fibrillation, VF)]이 마취된 쥐에 대해 연구되어졌다. 좌측 하강 관상 동맥을 5분간 압박한 후 심장을 10분간 역관류함으로써 심근성 국소빈혈증(myocardial ischaemia)을 유발시켰다. 시험 화합물 투여하의 ECG는 연속적으로 모니터되고, VT 및 VF의 평균 지속시간의 변화와 생존율이 역관류의 첫 3분간 측정되었다. 시험 화합물은 좌측 하상 관상동맥의 압박 전에 5분간 정맥을 통하여 1mg/kg을 투여하였다. 실험동물의 생존율은 예를 들어 실시예 2 및 7의 화합물을 사용한 경우 100%로 나타났다.
본 화합물의 혈관이완 효과는 토끼로부터 분리해낸 흉부대동맥의 생체내(in vitro)에서 연구되어졌다.[Am. J. Physiol.257, 1327-1333(1989)] 실험결과는 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
표준물질: 베프리딜(Bepridi1) [Eur. J. Pharm.166,241-249(1989)].
화합물의 번호에는 본 특허출원의 상응하는 실시예의 번호가 부여되었다.
더 나아가, 당뇨성 맥관병(diabetic angiopathy)과의 합병증의 치료에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 효과에 관해서도 연구되어졌다. 생체내(in vivo)에서의 작용은 하기의 STZ-유도성 당뇨증세에서의 자극전도율의 변화로써 쥐에 대하여 측정되었다.
혼합신경으로서의 좌골 및 경골신경의 감각 및 운동 자극 전도(MCR, SCR)속도가 E. F. Stenly의 방법을 사용하여 측정되었다[P.De Koning과 W.H.Gipen에 의해 수정된 Experimental Neurolgy71, 497-506(1981): Peptides8, 415-412(1987)]. 전기생리학적 측정이 마취된 씨알:위스타(Cr:Wister) 쥐에 대해 한달 주기 치료의 마지막에 20 mg/kg을 경구투여함으로써 수행되었다. 좌골신경 또는 경골 신경 각각은 하지(lower extremity)의 신경근처에 봉입된 바늘전극에 의해 흥분되었고 발바닥 근육의 EMG(electromyographic) 반응이 기록되었다. 5개의 EMG 각각의 평균을 내어서 컴퓨터에 저장하였다. 운동 또는 감각 신경의 잠재기(latency period)가 측정되었다. 자극전도속도는 잠재기의 차이에 대한 두 개의 흥분지점간의 거리비로부터 계산되었다.
당뇨병을 지닌 동물의 자극전도 감소는 다음의 퍼센트수치에서 실험된 본 화합물에 의해 회복되었다.
본 발명의 활성성분은 주로 경구 또는 비경구투여에 의해 예를 들면 1 - 10 mg/kg체중량의 일일투여량으로 성인에게 투여될 수 있다.
경구 조성물의 제조를 위해 예를 들면 락토스 또는 전분이 부형제로서 사용될 수 있다. 젤라틴,(카르복시메틸)셀룰로오스 소디움, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 또는 전분 고무가 유용한 결합제 또는 붕해제이며 울트라아밀로펙틴, 포름알데하이드-카제인과 기타 그 유사체도 적당하다. 유용한 부착방지 및 활택제는 탈크, 콜로이달 실리실산, 스테아린, 칼슘 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 그 유사체이다.
예를 들어 습식과립화 및 연속적인 타정(compression)에 의해 정제(tablet)가 제조될 수 있다. 활성성분과 보조성분 뿐 아니라 임의적으로 붕해제를 혼합한 후 적절한 장치로 결합제인 수용액, 알콜용액 또는 수-알콜 용액과 함께 과립으로 만든 후 과립물질을 건조한다. 이후에, 다른 붕해제, 윤활제, 활택제 등 보조제를 건조된 과립과 혼합하고 그 혼합물을 타정한다. 임의적으로 정제에는 투여를 용이하게 하기 위하여 홈을 만들 수 있다. 정제는 활성성분과 적절한 보조제의 혼합물을 직접 타정함으로써도 제조될 수 있다. 필요한 경우 정제는 약품의 제조에 통상적으로 사용되는 첨가제인 안정제, 향료, 염료, 예를 들면 설탕, 셀룰로오스 유도체[메틸- 또는 에틸 셀룰로오스,(카르복시메틸)셀룰로오스 소디움과 그 유사체], 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 식품 염료, 식품 염료레커, 방향족 시약, 철산화물 및 그 유사체를 사용하여 당의정(dragee)으로 만들 수도 있다.
캡슐의 제조를 위해서, 활성성분 및 보조성분을 포함하는 혼합물을 캡슐내에 채워진다.
비경구투여(parenteral administraion)를 위해서는 조성물이 주사가능한 용액으로 조성된다. 이러한 용액을 제조하기 위해서는 활성용액을 증류수 및/또는 다양한 유기용매 예를 들면 글리콜 에테르에 용해시키며 임의적으로 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 모노올레이트 또는 모노스테아레이트(각각은 Tween 20, Tween 60 또는 Tween 80)같은 안정제의 존재 하에서 용해시킨다. 추가적으로, 주사용액은 다양한 보조제 예를 들면 벤질 알콜, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤잘코니움 클로라이드 또는 페닐 수은 보레이트 및 기타 유사물질을 포함할 수 있다;더불어, 아스코르빅산, 토코페롤, 소디움 피로썰페이트 같은 항산화제 및 임의적으로, 미량 금속과의 결합을 위한 에틸렌디아민 테트라아세테이트 같은 복합체형성물질을 포함할 수 있다. 더 나아가, pH-조절제 및 완충제, 임의적으로 리도케인 같은 국소마취제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 함유한 용액을 앰풀(ampoule)에 채우기 전에 용액을 여과하고 채운 후 살균한다.
본 발명은 국소빈혈 증세 또는 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이기도 하다. 이 치료방법은 약제학적으로 유효한 양의 일반식(I) 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이들 산첨가염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 일반식(II)의 특정한 신규 화합물에 관한 것이며, 다음의 화합물들이 바람직하다:
일반식(II)의 화합물로서
N-(3-피페리디노-1-프로폭시)-3-피리딘카르복사미딘,
N-메톡시-3-피리딘카르복사미딘,
N-(3-모르폴리노프로폭시)-피리딘카르복사미딘,
N-(2-피페리디노에톡시)-3-피리딘카르복사미딘,
N-[3-(1-피페리딜)-프로폭시]-3'-(트리플루오로메틸)벤자미딘,
N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-프로폭시]-3-피리딘카르복사미딘,
N-(2,2-디메틸-3-피페리디노프로폭시 )-3-피리딘카르복사미딘
및 이들 화합물의 산첨가염이다.
본 발명을 다음의 한정되지 않은 실시예를 통하여 좀더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
N-벤질옥시-3-피리딘카르복시미도일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
A)27.4 ㎖의 진한 황산과 73 ㎖의 물의 혼합물에 녹인 6.38 g(26.7 mmoles)의 N-벤질옥시-3-피리딘괴르복시미도일 클로라이드 히드로클로라이드를 함유하는 용액을 5℃로 냉각하고 13 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 2.29g(33.2mmoles)을 점적하여(dropwise) 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 50 ㎖의 클로로포름을 혼합물에 넣어 층을 형성한 후 고체 소디움 카로보네이트를 첨가하여 pH 8 내지 9로 알칼리화한다. 클로로포름상을 분리한 후 수상(aqueous phase)을 다시 50 ㎖의 클로로포름을 써서 2번 추출하고 그런 다음 혼합된 클로로포름 용액을 10 ㎖의 포화식염수로 세척하고 무수 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다.
얻어진 잔류물(residue,5.49g,79%)은 55㎖의 이소프로판올에 용해시키고 10㎖의 2.1 M 염산 이소프로판용액을 첨가하여 51%(3.88g)의 수득율로 생성물의 염산염을 얻는다. m.p.:146-151.6℃(메탄올/에테르로부터 재결정함).
B)2.38g(10nmoles)의 N-(벤질옥시)니코티나미드(베일스테인(Beilstein)22/V.120 쪽)를 20 ㎖의 티오닐 클로리드내에서 2시간 동안 환류시키면서 끓였다. 과량의 티오닐 클로리드를 증류에 의해 날린 후 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하여 1. 75g(62%)의 원하는 생성물을 얻었으며, 그 물리적 특성은 A)방법에 의해 제조된 생성물의 그것과 같았다.
[실시예 2]
N-(3-피페리디노-1-프로폭시)-3-피리딘카르복시미도일 클로라이드 디히드로 클로라이드의 제조
A)4.36 ㎖의 진한 황산과 10 ㎖의 증류수의 혼합물을 0℃로 냉각한 후 2 g(7.62mmoles)의 N-(3-피페리디노프로폭시)-3-피리딘카르복사미딘을 교반하면서 첨가한다. 10 ㎖의 물에 2.7g(3.81mmoles)의 소디움 니트리트를 녹인 노란색용액을 30분 동안 -5℃에서 점적하여(dropwise) 첨가한다. -5℃에서 1.5시간 동안 초록색용액을 교반하면서 1N의 액상 소디움 히드록사이드를 가하여 pH를 10으로 조정한 후 40 ㎖의 클로로포름으로 3번 추출한다. 유상(organic phase)을 20 ㎖의 물로써 세척하고 무수 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Merck Kieselgel 60;추출용매:클로로포름/메탄올 1:1)로써 정화하여 표제화합물에 상응하는 염기를 1.7g(79.2%) 얻는다.
표제 화합물인 히드로클로리드는 염산 에탄을 용액을 첨가함으로써 얻는다. m.p.:165 - 167℃
상기의 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
2.86 g(51.06 mmoles)의 포타슘 히드록시드를 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후 3-피리딘카르복시미드 옥심을 교반하면서 첨가한다. 용해시킨 후, 5 ㎖의 에탄올에 녹인 7.7g(47.66mmoles)의 1-(3-클로로프로필)-피페리딘을 30분 동안 -5℃에서 점적하여 첨가한다. 9시간 반응시킨 후 침전된 포타슘 클로리드를 여과하여 제거하고 에탄올 용액을 활성탄으로 정화한 후 증기화한다. 100 ㎖의 클로로포름에 용해한 후 증기화 잔류물을 100㎖의 1 N 소디움 히드록시드 용액으로 3번 세척하고 이후 50㎖의 물로 세척한다. 분리한 후 유상은 소디움 썰페이트상에서 건조하고 여과한 후 증기화한다. 결정을 20㎖의 물에 녹인 후 여과하고 건조하여 4.8 g(38.9%)의 생성물을 얻었다.
B)5.49g(0.04 mmoles)의 니코틴산 아미독심(베일스테인(Beilstein) E III/IV22. 439쪽)을 30㎖의 에탄올에 포타슘 히드록시드 2.24 g(0.04mmoles)을 녹인 용액에 첨가하여 교반하고 완전히 녹인 후, 3.93㎖(6.3 g,0.04mmoles)의 1-클로로-3-프로판을 15분간 점적하여 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하면서 6시간동안 끓인 후 냉각하고 침전된 유기염을 여과로 제거하고 용액을 감압하에서 증기화한다. 잔류물을 100㎖의 클로로포름에 녹인 후 50㎖의 2 N 소디움 히드록시드 용액으로 세척하고 50㎖의 물로 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다.
유기 잔류물을 -5℃에서 80㎖의 증류수 및 37% 염산 23 ㎖의 혼합물에 녹인다. 이 용액에 13.79g(0.2moles)의 소디움 니트리트를 60 ㎖의 물에 녹인 용액을 점적하여 첨가하고 같은 온도에서 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 계속하여,150㎖의 틀로로포름 및 200㎖의 소디움 히드록시드 용액을 가하여 추출한다. 유기상(organic phase)을 50㎖의 물로 세척하고 소디움 썰페이트상에서 건조한 후 증기화한다.
얻어진 일반식(VII)의 화합물[여기서,Z=3-피리딜,Y=X=Cl 이고 A=(CH2)3]을 100㎖의 벤젠에 용해하고 7.91㎖(6.81 g,0.08moles)의 피페리딘을 교반하면서 점적하여 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하면서 8시간 동안 끓인 후 냉각하고 침전된 피페리딘 히드로클로리드를 여과로 제거하고 벤젠으로 철저히 세척한다. 잔류물을 200 ㎖의 3N 액상 염산용액으로서 2번 추출한다. 결합된 클로로포름상을 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다.
갈색의 유기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Merck Kieselgel 60;추출용매:클로로포름/메탄올 1:1)로써 정화하여 표제화합물에 상응하는 염기를 4.81g(42.7%) 얻고 실시예 3-A에서 기술한 디히드로클로리드로 전환한다.
[실시예 3]
N-메톡시-3-피페리딘카르복시미도일 클로라이드 디히드로클로라이드의 제조
A)3.7 ㎖의 진한 황산과 36 ㎖의 물의 혼합물에 2.5 g(13.3 mmoles)의 N-메톡시-3-피페리딘카르복시미딘 클로리드를 함유한 용액을 5℃로 냉각한 후 6.5 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 1.14 g(16.4 mmoles)을 점적하여 첨가하고 30분 동안 교반한다.
30 ㎖의 클로로포름을 혼합물에 가한 후 고체 소디움 카르보네이트를 가하여 pH를 8 - 9로 조정한 후 수상을 40 ㎖의 클로로포름으로 다시 추출하고 클로로포름결합용액을 10 ㎖의 포화식염수로 세척하고 무수 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다.
얻어진 잔류물 1.9g을 10㎖의 이소프로판올에 용해시키고 5.2㎖의 2.1M 염산 이소프로판용액을 첨가하여 51%(3.88g)의 수득율로 표제화합물을 얻는다.
상기의 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
6.85 g(0.05 mmoles)의 3-피페리딘카르복사미딘옥심,3.37g(0.06mmoles)의 포타슘 히드록시드,3.15㎖(7.18g,0.051moles)의 메틸 아이오다이드 및 100㎖의 에탄올을 혼합한 것을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 증기화한 후,잔류물을 100㎖의 물에 용해하고 100㎖의 에틸 아세테이트로 3번 세척한 후 유기상을 100 ㎖의 1N 소디움 히드록시드 응액으로 세척하고 50㎖의 포화 식염수로 2번 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다.
얻어진 잔류물(3.5g)을 50㎖의 에테르에 용해하고 활성탄으로써 정화한 후 증기화하여 3.14 g(42%)의 생성물을 얻었다.
크루드 생성물(crude product)을 30㎖의 이소프로판올에 용해시키고 9.8 ㎖의 2.1 M 염산 이소프로판용액을 첨가하여 염산염을 얻고 결정화하여 36%(3.88g)의 수득율로 생성물의 염산염을 얻는다. m.p.:158 - 164℃(메탄올/에테르로부터 재결정함).
B)염소기체는 느린 속도로 30분 동안 2.72g(20mmoles)의 O-메틸-니코틴 알독심이 30 ㎖의 클로로포름에 용해된 용액에 도입된다. 혼합물을 증기화하여 건조한 후 잔류물은 이소프로판올로부저 재결정되어 2.4g(58%)의 표제화합물인 염산염을 얻으며, 그 물리적 특성은 A)방법에 의해 제조된 것과 동일하다.
[실시예 4]
O-(3-디에틸아미노프로필)-3-피리딘히드록시모일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
21.7 ㎖의 진한 황산과 65 ㎖의 물의 혼합물에 9.5 g(37.9 mmoles)의 3-디에틸아미노프로필)-3-피리딘카르복사미딘을 교반하면서 첨가한 후 0℃로 냉각한다. 54 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 13.08 g(189.5 moles)을 -5℃에서 점적하여 첨가하고 -5℃에서 2시간 동안 교반한다. 계속하여 2N의 소디움 히드록시드 용액을 가하여 pH를 11로 조정하고 혼합물을 70㎖의 클로로포름으로써 3번 추출한다. 유기상을 30㎖의 물로 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다.
잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Merck Kieselgel 60;추출용매:클로로포름/메탄올 1:1)로써 정화하여 표제화합물에 상응하는 염기를 51.7g(50.6%) 얻는다. 얻어진 염기에 염산 메탄을 용액을 첨가하여 표제 화합물인 염산염을 얻었다.
[실시예 5]
O-(3-모르폴리노프로필)-3-피리딘히드록시모일 클로라이드 디히드로클로라이드의 제조
5.41 ㎖의 진한 황산과 15 ㎖의 증류수의 혼합물에 2.5 g(9.45 mmoles)의 N-(3-모르폴리노프로필)-3-피리딘카르복사미딘을 교반하면서 첨가한 후 0℃로 냉각한다. 15 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 3.26 g(47.25 moles)을 -5℃에서 점적하여 30분 동안 첨가하고 -5℃에서 2시간 동안 교반한다. 계속하여 2N의 소디움 히드록시드 용액을 가하여 pH를 11로 조정하고 혼합물을 5㎖의 클로로포름으로써 3번 추출한다. 유기상을 30㎖의 물로 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다. 염산 에탄올 용액을 pH가 2가 될 때까지 증기화 잔류물에 가하여 2.42 g(71.7%)의 표제 화합물인 염산염을 얻었다. m.p.:196 - 200℃.
상기의 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
12.89 g(0.094 mmoles)의 3-피리딘알독심 40㎖를 5.72g(0.102moles)의 포타슘 히드록시드가 40㎖의 에탄올에 용해된 용액에 첨가하여 용해한 후 15.6g(0.0953mmoles)의 1-(3-클로로프로필)-모르폴린이 10㎖의 에탄올에 용해된 것을 점적하여 반응혼합물에 가하고 환류하면서 9시간 동안 끓인다. 침전된 포타슘 클로리드를 여과하여 제거되고 여과액은 활성탄을 사용하여 정화하고 증기화한다. 잔류물을 20㎖의 클로로포름에 용해한 후 용액을 10㎖의 1N 소디움 히드록시드 용액 3번, 연이어 100㎖의 물로 3번 세척한다. 소디움 썰페이트상에서 유기상을 건조 및 여과한 후 증기화한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Merck Kieselgel 60;추출용매:클로로포름/메탄올 5:1)로써 정화한다. 정화된 염기는 에테르로부터 재결정되어 3.6g(14.49%) 얻는다. m.p.:61 - 63℃.
[실시예 6]
O-(2-피페리디노에틸)-3-피리딘히드록시모일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
6 ㎖의 진한 황산과 17 ㎖의 증류수의 혼합물에 2.6 g(10.47 mmoles)의 N-(2-피페리디노에톡시)-3-피리딘카르복사미딘을 교반하면서 첨가한 후 0℃로 냉각한다. 15 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 3.62 g(52.45 moles)을 -5℃에서 점적하여 30분 동안 첨가한다. 계속하여 2N의 소디움 히드록시드 용액을 가하여 pH를 11로 조정하고 혼합물을 50㎖의 클로로포름으로써 3번 추출한다. 유기상을 30㎖의 물로 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다. 염산 메탄올 용액을 증기화 잔류물에 가하여 1.38 g(49.23%)의 표제 화합물인 염산염을 얻었다. m.p.:149 - 150℃.(에테르로부터 재결정함)
상기의 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
6.45 g(47.0 mmoles)의 3-피리딘카르복사미딘을 0.83N의 포타슘 히드록시드 에탄올 용액 120.4㎖에 교반하면서 용해한 후,8.65g(47.0moles)의 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 히드로클로리드를 교반하면서 첨가하고, 환류하면서 4시간 동안 끓인다. 침전된 포타슘 클로리드를 여과하여 제거하고 여과액을 활성탄을 사용하여 정화하고 증기화한다. 잔류물을 100㎖의 클로로포름에 용해한 후 유기상을 100㎖의 1N 소디움 히드록시드 용액으로 3번 세척하고, 연이어 50㎖의 물로 세척한다. 소디움 썰페이트상에서 유기상을 건조한 후 증기화한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(흡착제:Merck Kieselgel 60;추출용매:클로로포름/메탄올 3:1)로써 정화한다. 정화된 염기는 에테르로부터 재결정되어 2.69g(23.5%)의 목적물질을 얻는다. m.p.:81 - 83℃.(에테르로부터)
[실시예 7]
O-(2-피페리디노프로필)-3-니트로-벤즈히드록시모일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
15 ㎖의 진한 황산과 15 ㎖의 증류수의 혼합물에 3.22 g(10.5 mmoles)의 O-(3-피페리디노프로필)-3-니트로벤자미딘을 교반하면서 첨가한 후 0℃로 냉각한다.그런 다음 10 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 3.62 g(52.05 moles)을 -5℃에서 점적하여 30분 동안 첨가한다. 계속하여 2N의 소디움 히드록시드 용액을 가하여 pH를 10으로 조정하고 혼합물을 50㎖의 클로로포름으로써 3번 추출한다. 유기상을 30㎖의 물로 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다. 증기화 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(흡착제:Merck Kieselgel 60;추출용매:클로로포름/메탄올 1:1)로써 정화한다. 염산 에탄올 용액을 증기화 잔류물에 가하여 1.7 g(49.7%)의 표제 화합물인 염산염을 얻었다. m.p.:173 - 175℃.
[실시예 8]
N-[3-(1-피페리딘)프로폭시]-3'-(트리플루오로메틸)벤지미도일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
10 ㎖의 진한 황산과 10 ㎖의 증류수의 혼합물중에 4 g(11.0 mmoles)의 N-[3-(1-피페리딘)프로폭시]-3'-(트리플루오로메틸)벤자미딘 히드로클로리드를 함유한 용액에 대하여 2.07 ㎖의 40% 소디움 니트리트올 -5℃에서 점적하여 첨가한다. 반응혼합물을 -5℃에서 교반하고 1 ㎖의 소디움 니트리트를 매 2시간마다 3번 가한다. 추가로 4시간 더 교반한 후 과량의 시약은 요소로써 분해하고 35㎖의 물을 섞어 희석하고 35㎖의 에테르로써 2번 추출한다. 수상은 4N 소디움 히드록사이드 용액을 가하여 알칼리화하고 40 ㎖의 에틸 아세테이트로써 각각 3번 세척한다. 유기상을 20㎖의 물로써 3번, 30㎖의 완충액(pH=5)으로써 4번 세척한후,20㎖의 포화식염수로써 세척하고 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다. 염산 메탄올 용액을 증기화 잔류물에 가하여 2.56 g(60%)의 표제 화합물을 얻었다, m.p.:124 - 129℃(에틸 아세테이트로부터).
상기의 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
8.0g(40mmoles)의 3-(트리플루오로메틸)벤자미딘옥심,4.68g(29.0mmoles)의 N-(3-클로로프로필)-피페리딘 및 1.68g(29.8mmoles)의 포타슘 히드록시드를 100㎖의 에탄올에 함유한 용액을 환류하면서 2.5시간 동안 끓인다. 침전된 포타슘 클로리드를 여과하여 제거하고 여과액는 감압하에서 증기화하여 건조한다. 잔류물을 물로부터 재결정하고 세척한 후 건조한다. 수득율 86%(11.1g), m.p.:53-62℃로 얻어진 크루드 염기를 22㎖의 에틸 아세테이트에 용해한 후 7.8 ㎖의 4.3 M 메탄올 염산용액을 가하여 산성화한다. 증기화한 후 생성물을 순수 에틸 아세테이트로부터재결정하여 6.1g(42.5%)의 목표 화합물을 얻었다.
[실시예 9]
N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-프로폭시]-3-피리딘-카르복시미도일 클로라이드 트리히드로클로라이드의 제조
10 ㎖의 진한 황산과 10 ㎖의 증류수의 혼합물에 1.5 g(5.4 mmoles)의 N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-프로폭시]-3-피리딘-카르복사미딘을 교반하에서 첨가한 후 0℃로 냉각한다. 5 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 1.86 g(0.027moles)을 -5℃에서 점적하여 30분 동안 첨가한다. 반응혼합물을 -5℃에서 1.5시간 교반한 후 계속하여 2N의 소디움 히드록시드 용액을 가하여 pH를 10으로 조정하고 혼합물을 50㎖의 클로로포름으로써 3번 추출한다. 유기상을 30㎖의 물로 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다. 잔류물을 에틸아세테이트내에서 용해한 후 표제화합물은 염산 에탄올 용액을 pH가 2가 될 때까지 가함으로써 침전된다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척한 후 80㎖의 에탄올로부터 재결정하고 활성탄으로 정화한 후 표제화합물인 트리히드로클로리드를 1.0 g(45.7%) 얻었다.
상기의 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
2.74 g(0.02 moles)의 3-피리딘알독심을 1.24g(0.022mmoles)의 포타슘 히드록시드가 30㎖의 에탄올이 용해된 용액에 첨가한다. 용해한 후 3.15g(0.02mmoles)의N-메틸-N'-(3-크로로프로필)-피페라진이 10㎖의 에탄올에 용해된 것을 점적하여 반응혼합물에 10분 동안 가한다. 반응혼합물을 환류하에서 11.5시간 동안 교반하면서 끓인다. 침전된 포타슘 클로리드를 여과하여 제거하고 여과액을 활성탄과 여과보조제인 셀리트(Celite)을 사용하여 정화하고 로타베이퍼(rotavapor)장치 내에서 증기화한다. 잔류물을 10㎖의 클로로포름에 용해한 후 30㎖의 2N 소디움 히드록시드 용액으로 2번, 연이어 30㎖의 물로 세척하고 유기상을 소디움 썰페이트상에서 건조한후 증기화한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(흡착제:Merck Kieselgel 60;추출용매:클로로포름,메탄올 및 진한 수산화암모늄/30:5:0.2)로써 정화하여 1.72g(31.0%)의 생성물 얻는다.
[실시예 10]
O-(2,2-디메틸-3-피페리디노프로필)-3-피리딘카르보히드록시모일 클로라이드의 제조
15 ㎖의 진한 황산과 15 ㎖의 증류수의 혼합물증에 2.23 g(763 mmoles)의 N-(2,2-디메틸-3-피페리디노프로필)-3-피리딘카르복사미딘을 함유한 용액에 대하여, 10 ㎖의 물에 녹인 소디움 니트리트 2.63 g(38.2 mmoles)을 0℃에서 점적하여 첨가한다. 반응혼합물을 같은 온도에서 2시간 추가로 교반한 후 2N의 소디움 히드록시드 용액을 가하여 pH를 12로 조정하고 혼합물을 50㎖의 클로로포름으로써 2번 추출한다. 유기상을 30㎖의 물로 세척한 후 소디움 썰페이트상에서 건조하고 증기화한다. 유기 잔류물(1.83g)을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화시켜서 담황색 오일인 표제화합물을 1.62g(68.5%) 얻었다.
상기의 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
2.74 g(0.02 moles)의 피리딘-3-아미독심을 2.46g(0.044moles)의 포타슘히드록시드가 40㎖의 에탄올에 용해된 용액에 교반하면서 첨가한다. 용해한 후 4.52g(0.02mmoles)와 (1-(2,2-디메틸-3-클로로프로필)-피페리딘 히드로클로리드를첨가하고 10㎖의 에탄올을 추가로 첨가한다. 헤테로혼합물을 환류하에서 11시간 동안 끓인 후 침전물을 여과하여 제거하고 에탄올로 세척한 후 용액을 증기화한다. 잔류물을 100㎖의 클로로포름에 용해한 후 10㎖의 2N 소디움 히드록시드 용액으로 2번, 연이어 50㎖의 물로 세척하고 유기상을 소디움 썰페이트상에서 건조한 후 증기화한다. 오일상의 갈색 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하여 2.23g(38.4%)의 담황색의 유기 생성물을 얻는다.
Claims (10)
- 일반식 (I)의 화합물로서;상기에서X는 할로겐을 의미하고;Z는 방향족기, 피리디닐기 또는 그와 유사한 기를 나타내고;R은 알킬기, 페닐알킬기 또는 -A-N(R1)R2기이며 후자에서R1과 R2는 서로 독립적이면서 할로겐 또는 알킬기를 나타내거나; 또는 R1과 R2는 인접한 질소원자와 함께 5 내지 7원환이면서 임의로 추가적인 질소나 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기의 헤테로시클릭기는 임의로 최소한 하나의 알킬기에 의해 포화되어 있으며;A는 직선 또는 가지 사슬 알킬렌기인 일반식(I)의 화합물들 및 약제학적으로 적합한 이들의 산첨가염(acid addition salts)들.
- 제 1항에 있어서, 방향족기는 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬 또는 나프틸기이며, 상기 치환된 페닐기는 임의적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알칼아미노기중에서 1내지 3 개의 동일하거나 다른 기에 의해 치환된 것임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, Z는 피리딘기 또는 그 동족체(homologue)임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물,
- 제 1항에 있어서, Z는 3-피리딘기임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
- 제 1항 내지 4항에 있어서, R은 -A-N(R1)R2를 나타내고 여기서 R1과 R2는 인접한 질소원소와 함께 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노기를 형성함을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
- 제 1항 내지 4항에 있어서, A는 C1-5알킬렌기임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
- 활성성분으로서, 약제학적으로 유효한 량의 일반식(I)의 화합물상기에서X는 할로겐을 의미하고,Z는 방향족기, 피리디닐기 또는 그와 유사한 기를 나타내고;R은 알킬기, 페닐알킬기 또는 -A-N(R1)R2기이며 후자에서R1과 R2는 서로 독립적이면서 할로겐 또는 알킬기를 나타내거나; 또는 R1과R2는 인접한 질소원자와 함께 5 내지 7원환이면서 임의로 추가적인 질소나 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기의 헤테로시클릭기는 임의로 최소한 하나의 알킬기에 의해 포화되어 있으며;A는 직선 또는 가지 사슬 알킬렌기를 나타낸다;]또는 약제학적 기준에 맞는 상기 일반식(I)의 산 첨가 염을 제약산업에서 통상적으로 사용되는 첨가제 또는/및 캐리어(carriers)와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,상기에서X는 할로겐을 의미하고,Z는 방향족기, 피리딘기 또는 그와 유사한 기를 나타내고;R은 알킬기, 페닐알킬기 또는 -A-N(R1)R2기이며 후자에서R1과 R2는 서로 독립적이면서 할로겐 또는 알킬기를 나타내거나; 또는 R1과R2는 인접한 질소원자와 함께 5 내지 7원환(membered)이면서 임의로 추가적인 질소나 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기의 헤테로시클릭기는 임의적으로 최소한 하나의 알킬기에 의해 포화되어 있으며; A는 직선 또는 가지 사슬 알킬렌기인 일반식(I)의 신규의 화합물들 및 약제학적으로 적합한 이들의 산첨가염(acid addition salts)들이며, 상기의 제조방법은a) 일반식(II)의 화합물또는 그의 산첨가염으로 [여기서, Z 및 R은 상기에서 정의한 바와 같음] 할로겐 할라이드의 존재하에서 디아존화 시약으로 처리하는 단계;b) 일반식(III)의 화합물[여기서, X 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음]을일반식(IV)의 화합물R-Y[여기서, R은 상기에서 정의한 바와 같고 Y는 이탈기(leaving group)임]과산결합제 존재하에서 반응시키는 단계;c) 일반식(V)또는 일반식(VI)의 화합물Z-CH=NOR[여기서, Z 및 R은 상기에서 정의 한 바와 같음]을 할로겐화 시약으로 처리하는 단계;d) 일반식(VII)의 화합물[여기서, Z, X, Y 및 R은 상기에서 정의한 바와 같음]과 HN(R1)R2의 아민[여기서, R1및 R2는 상기한 바와 같음]을 반응시켜 일반식(I)의 화합물[여기서, R은-A-N(R1)R2임]을 얻는 단계; 및필요한 경우, 상기의 a), b), c) 및 d) 각각의 공정들에 따라 수득된 생성물을 약제학적 기준에 맞는 산첨가염으로 전환하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
- 사람을 제외한 포유동물의 국소빈혈 증세 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 일반식(I)의 화합물 [상기에서X는 할로겐을 의미하고;Z는 방향족기,피리디닐기 또는 그와 유사한 기를 나타내고;R은 알킬기, 페닐알킬기 또는 -A-N(R1)R2기이며 후자에서R1과 R2는 서로 독립적이면서 할로겐 또는 알킬기를 나타내거나; 또는 R1과R2는 인접한 질소원자와 함께 5 내지 7원환이면서 임의로 추가적인 질소나 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기의 헤테로시클릭기는 임의로 최소한 하나의 알킬기에 의해 포화되어 있으며; A는 직선 또는 가지 사슬 알킬렌기를 나타낸다; ]약제학적 기준에 맞는 상기 일반식(I)의 산첨가염을 단독 또는 약제학적 조성물의 형태로 상기의 사람을 제외한 포유동물에게 약제학적으로 유용한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 사람을 제외한 포유동물의 국소빈혈증 또는 질병을 치료하는 방법.
- 일반식(II)의 화합물로서,N-(3-피페리디노-1-프로폭시)-3-피리딘카르복사미딘,N-메톡시-3-피리딘카르복사미딘,N-(3-모르폴리노프로폭시)-3-피리딘카르복사미딘,N-(2-피페리디노에톡시)-3-피리딘카르복사미딘,N-[3-(1-피페리딜)-프로폭시]-3'-(트리플루오로메틸)벤자미딘,N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-프로폭시]-3-피리딘카르복사미딘,N-(2,2-디메틸-3-피페리디노프로폭시)-3-피리딘카르복사미딘또는 이들 화합물의 산첨가염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물.
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