KR100326962B1 - 타목시펜-내성종양치료용비대사성클로미펜유사체 - Google Patents

타목시펜-내성종양치료용비대사성클로미펜유사체 Download PDF

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Abstract

하기 식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 타목시펜 내성 종양 치료에 효과적인 것으로 나타났다 :
상기 식에서, R1및 R2는 각각 C1-C4저급 알킬군으로부터 선택되고, X는 NH 또는 S이고, n은 1과 4를 포함하여 그 사이에 있는 모든 수이고, n이 0일 때 X는 (CH2)3이다.

Description

타목시펜-내성 종양 치료용 비대사성 클로미펜 유사체
발명의 배경
본 발명은 공지된 종양 억제제인 타목시펜에 내성이 있는 것으로 알려진 세포주의 증식을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타난 비대사성 클로미펜 유사체에 관한 것이다. 본 발명에 따라 유용한 것으로 구체적으로 예시된 화합물들중 두 화합물은 이전에 알려져 있다. 머피(Murphy)와 서더랜드(Sutherland)는 문헌[Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,57(2), 373]에서 본 발명의 화합물은 또한 타목시펜에 민감한 세포주인 MCF-7 세포의 증식을 저해하는데에도 효과적이라는 것을 기술하고 있다. 문헌[CA:64 8081d)에는 3-[p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)페닐]-N,N-디에틸-히드로-클로라이드가 개시되어 있다. 그 당시, 이 화합물은 부인병 및 과콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 것으로 주장되었다. 문헌[CA 63 535h]에는 동일한 화합물이 개시되어 있고 뇌하수체 고나도트로핀의 저해제로서의 그 용도가 기재되어 있다.
발명의 요약
구체적으로, 본 출원은 하기 식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 타목시펜-내성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2는 각각 C1-C4저급 알킬군으포부터 선택되고, X는 NH 또는 S이고, n은 1과 4를 포함하여 그 사이에 있는 모든 수이고, n이 0일때 X는 (CH2)3이다.
본 명세서에서 사용된 것처럼, "C1-C4"란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 이 용어의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 도식 A 및 B에 기술된 것처럼 제조될 수 있다. 달리 표시되지 않는한, 모든 치환체는 앞서 정의되었다. 시약 및 출발 물질은 당업자가 용이하게 구입할 수 있다.
단계 a)에서, 4-브로모벤조페논(2)는 적절하게 치환된 2-디알킬아미노-에탄티올(1)의 음이온에 첨가되어 식(3)의 치환 생성물을 제공한다.
예를 들면, 2-디에틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드를 에탄올과 같은 적절한 용매에서 소디움 메톡시드와 같은 적절한 염기 3 당량으로 처리한다. 여기에, 4-브로모벤조페논 1 당량과 산화 구리를 촉매량 첨가한다. 반응액을 약 24 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그런 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 정제하였다. 예를 들면, 잔류물을 에테르와 같은 유기 용매에 용해하고, 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 필터과 같은 적절한 건조제상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 알루미나와 같은 적절한 고정상에서 휘발유 에테르와 같은 적절한 용리제를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 구조식(3)의 정제된 치환 생성물을 얻는다.
단계 b)에서, 구조식(3)의 치환 생성물을 적절한 그리나드 시약으로 처리하여 구조식(4)의 알코올을 얻는다.
예를 들면, 벤질 마그네슘 클로라이드와 같은 적절한 그리나드 시약을 에테르와 같은 적절한 유기 용매내에서 구조식(3)의 치환 생성물에 첨가하고 약 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 그후, 포화된 염과 암모늄을 부어 반응을 종료시킨다. 생성물을 추출법에 의해 반응액으로부터 회수하고 당일자에게 잘 알려진 재결정 기술을 사용하여 정제하여 구조식(4)의 알코올을 얻는다.
단계 c)에서, 구조식(4)의 알코올을 산성 조건하에서 탈수시켜 구조식(5a)의 올레핀을 얻는다.
예를 들면, 구조식(4)의 알코올을 에탄올과 같은 적절한 유기 용매내에서 10% 염산과 같은 적절한 산으로 처리하고 약 4시간 동안 증기 중탕하여 가열한다.그후, 반응액을 40% 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하여 염기성이 되도록 한다. 생성물을 당업자에게 잘 알려진 추출 방법을 사용하여 반응액으로 부터 회수하여 구조식(5a)의 올레핀을 얻는다.
단계 d)에서, 구조식(5a)의 올레핀을 염소로 처리하여 염소화시켜 구조식(5b)의 염화비닐을 얻는다.
예를 들면, 구조식(5a)의 올레핀을 클로로포름과 같은 적절한 유기 용매에서 용해시키고 에테르와 같은 적절한 유기 용매에 용해된 과량의 염소로 처리한다. 반응물을 약 2시간 동안 실온에서 교반시키고 약 2시간 동안 환류시켰다. 그후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시키고, 냉각시킨 후 정제하였다. 여액을 진공하에 농축하고 잔류물을 10% 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기로 처리하여 유리 염기로 전환시켰다. 유리 염기를 에테르와 같은 적절한 유기 용매로 추출한 후 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 초산염으로 전환시켜 구조식(5b)의 염화 비닐을 얻었다.
단계 a)에서, 4-아미노벤조페논(6)을 적절한 그리나드 시약으로 처리하여 구조식(7)의 알코올을 얻는다.
예를 들면, 4-아미노벤조페논(6)을 에테르와 같은 적절한 유기 용매에 용해시키고, 에테르에 용해된 염화 벤질 마그네슘과 같은 과량의 적절한 그리나드 시약을 상기 용액에 서서히 첨가한다. 반응액을 약 18∼24시간 동안 교반시킨 후 이를 차가운 포화된 염화 암모늄 용액에 붓는다. 생성물을 추출 방법을 사용하여 분리하고 당업자에게 잘 알려진 재결정 기술을 사용하여 정제하며 구조식(7)의 알코올을 얻는다.
단계 b)에서, 구조식(7)의 알코올을 무수 초산으로 처리하여 동시에 아세틸화 및 탈수시켜 구조식(8a)의 올레핀을 얻는다.
예를 들면, 구조식(7)의 알코올을 피리딘과 같은 적절한 유기 용매에 용해시킨다. 과량의 무수 초산을 반응물에 서서히 첨가한 후 약 18~24 시간 동안 증기 중탕하여 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 당업자에게 잘 알려진 추출 방법을 사용하여 정제하여 구조식(8a)의 올레핀을 얻는다.
단계 c)에서, 구조식(8a)의 올레핀을 염소로 처리하여 염소화시켜 구조식(8b)의 염화비닐을 얻는다.
예를 들면, 구조식(8a)의 올레핀을 아세트산에 용해시키고, 사염화탄소에 용해된 과량의 염소를 상기 용액에 서서히 첨가한다. 반응액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후 증기 중탕하여 약 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 당업자에게 잘 알려진 재결정 기술로 정제하여 구조식(8b)의 염화비닐을 얻는다.
단계 d)에서, 구조식(8b)의 염화비닐을 염기의 존재하에 적절히 치환된 염화2-디알킬아미노에틸 염소산으로 처리하여 N-알킬화시켜 구조식(9a)의 N-알킬화된 염과 비닐을 얻는다.
예를 들면, 구조식(8b)의 염화 비닐을 아세톤과 같은 적절한 유기 용매내에서 약간 과량의 염화 2-디에틸아미노에틸 염소산 및 과량의 적절한 염기 예컨데, 수산화칼 과 혼합한다. 반응액을 교반하연서 약 2시간 동안 환류시킨다. 그런다음, 반응물을 여과하고 진공하에 농축하고 잔류물을 당업자에게 잘 알려진 추출 방법으로 정제하여 구조식(9a)의 N-알킬화된 염화 비닐을 얻는다.
단계 e)에서, 구조식(9a)의 N-알킬화된 염화비닐을 산으로 처리하여 탈아세틸화시켜 구조식(9b)의 탈아세틸화된 염화 비닐을 얻는다.
예를 들면, 구조식(9a)의 N-알킬화된 염화비닐을 과량의 적절한 산, 예컨데 10% 염산으로 처리하고 약 6시간 동안 증기 중탕하여 가열한다. 냉각시킨 후, 반응액을 염기성이 될때까지 10% 수산화나트 과 같은 적절한 염기 처리한다. 생성물을 당업자에게 잘 알려진 추출 방법으로 분리한다. 그후 이를 시트르산으로 처리하여 시트산염으로 전환시킨후 당업자에게 잘 알려진 재결정 기술로 정제하여 구조식(9b)의 탈아세틸화된 염화 비닐의 시트르산염을 얻는다.
하기 실시예는 도식 A 및 B에 기재된 바와 같은 전형적인 합성 방법을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로만 이해되며 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 하기 실시예에 사용된 것처럼, 다음 용어들은 표시된 의미를 갖는 것으로 "g"은 그람, "몰"은 몰(moles). "밀리몰"은 밀리몰, "mL"은 밀리리터, "℃"는 섭씨, 그리고 "mg"은 밀리그람을 각각 나타낸다.
실시예 1
2-[p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)-페닐티오]트리에틸아민 디하이드로겐 시트레이트
도식 A, 단계 a): 2-디에틸아미노에탄티올 염소산(55.5 g, 0.39 몰) 및 소디움 메톡시드(42.1 g, 0.78몰)를 에탄올(1 ℓ)에 혼합하였다. 15분간 환류시킨 후 4-브로모벤조페논(100 g, 0.38몰) 및 산화 구리(II)(1 g)을 첨가하였다. 24 시간 동안 환류시키고 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르 및 물에 용해시켰다. 에테르층을 분리하고 5% 염산으로 추출하였다. 산 추출물을 염기성이 될 때까지 수산화 나트륨으로 처리한 후 수용성 염기층을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(알루미나상에서 휘발유 에테르 사용)로 정제하여 구조식(3)의 치환된 벤조페논(여기서 R1및 R2는 에틸기이다.)을 수득하였다(80 g, 67%).
도식 A, 단계 b); 염화 벤질 마그네슘(에테르에 용해된 0.2몰)을 상기에서 제조된 에테르에 용해된 치환된 벤조페논(3) (31.3 g, 0.1몰)에 첨가하고 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨후, 반응액을 포화된 염화암모늄으로 조심스럽게 처리하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 감압하에 여과 농축시켰다. 저급 석유 에테르로 두번 재결정화하여 구조식(4)의 알코올 (여기서, R1및 R2는 에틸기이다) (31 g, 76%)을 얻었다. 융점 60-62℃.
도식 A, 단계 c); 알코올(4) (26 g, 0.064몰)를 10% 염산 (250 ml) 및 에탄올 (100 ml)과 혼합하였다. 반응액을 개구(開口) 플라스크에서 4시간 동안 증기 중탕하여 가열하였다. 모든 에탄올은 증발할 것이다. 반응액을 염기성이 될때까지 40% 수산화나트륨으로 처리하였다. 수용성 염기상을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 구조식(5a)의 올레핀(여기서, R1및 R2는 에틸기이다.)(25 g, 100%)을 얻었다.
도식 A, 단계 d); 구조식(5a)의 올레핀(25 g)을 클로로포름(500 ml)에 용해시키고 염소 (에테르에 용해된 0.53 M 용액 150 ml)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후 2시간 동안 환류시켰다. 추가로 염소 (에테르에 용해된 0.53 M 용액 150 ml)를 첨가하고 GLC가 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타낼 때까지 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 10% 수산화나트 및 에테르로 처리하여 유리 염기로 전환시켰다. 층을 분리하고 유기상은 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 부탄온에 용해된 시트르산(12.8 g)으로 처리하고 고체를 모았다. 이를 부탄온/에틸 아세테이트(1:1)로 2회 재결정시켰다. 다시 이를 상기에서 행한 것처럼 유리 염기로 전환시키고 크로마토그래피(10% 염화메틸렌/고급 석유에테르, 알루미나)하여 유리 염기로 정제하였다. 정제된 유리 염기를 부탄온에 용해된 시트르산(2.3 g)으로 처리하고 고체를 수집하였다. 부탄온으로 재결정화하여 구조식(5b)의 표제 화합물(5.5 g)을 얻었다. 융점 107~112 ℃ (분해).
C28H28ClNSㆍC6H8O7의 분석 계산치 : C, 62.58, H, 5.91, N, 2.28.
실측치 : C, 62.54, H, 6.06, N, 2.19.
실시예 2
2-[p-[(2-클로로-1,2-디페닐비닐)-아닐리노]트리에틸아민 디하이드로겐 시트레이트
도식 B, 단계 a): 4-아미노벤조페논 (6)(50 g, 0.25몰)을 에테르 (500 ml)에 현탁시키고 염화벤질 마그네슘(에테르에 용해된 1M 용액 1 ℓ)을 1.5 시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 반응액을 밤새 교반시켰다. 반응액을 얼음상의 알루미늄 클로라이드에 조심스럽게 부었다. 층을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 이소프로판올에 용해시켰다. 냉각시킨 후 고체를 모아서 구조식(7)의 알코올 (47 g, 64%)을얻었다. 융점 104 ~ 106 ℃.
도식 B, 단계 b): 상기 제조된 알코올(7) (40 g, 0.138몰)과 피리딘(75 ml)을 혼합하였다. 무수 아세트산 (50 ml)을 반응액에 천천히 가하고 밤새 증기 중탕하여 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에테르에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 구조식(8a)의 올레핀(47 g)을 얻었다.
도식 B, 단계 c): 상기 제조된 올레핀(8a)을 초산(250 ml)에 용해시키고 염소(사염화탄소에 용해된 0.46 M 용액 350 ml)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 증기 중탕에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 95% 에탄올로 재결정화시켜 정제하여 구조식(8b)의 염화비닐(14.8 g)을 얻었다. 융점 189~191 ℃.
도식 B, 단계 d): 상기 제조된 염화비닐 (8b) (17.4 g, 0.05몰), 염화-2-디에틸아미노에틸 염소산(10 g, 0.058몰) 및 수산화칼 분말(6.7 g, 0.12몰)을 아세톤(150 ml)에서 혼합시켰다. 2시간 동안 교반하에 환류시키고 반응액을 여과하고 증기 중탕에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 물에 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 구조식(9a)의 N-알킬화된 염화비닐(여기서, R1및 R2는 에틸기이다)(14 g, 67%)을 얻었다.
도식 B, 단계 e); 상기 제조된 N-알킬화된 염화비닐 화합물 (9a)를 10%염산(200 ml)에 용해시키고 진한 염산(10 ml)을 가하고 증기 중탕에서 6시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온에서 밤새 정치시킨 후 용액이 염기성이 될때까지 10% 수산화나트 으로 처리하였다. 염기성 용액을 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 부탄온에 용해된 시트르산(4.3 g)으로 처리하여 조 물질 12 g을 얻었다. 부탄온으로 2회 재결정시켜 구조식(9b)의 표제 화합물(7.2 g)을 얻었다. 융점 121~125 ℃.
C26H29ClN2ㆍC8H8O7의 분석 계산치 : C, 64.36, H, 6.25, N, 5.94.
실측치 : C, 64.68, H, 6.27, Cl, 6.14.
트리페닐에틸렌에 의한 사람 유방암 세포의 증식 억제
유방암 세포 :
MCF~7 : 항에스트로겐제인 타목시펜에 민감한 세포주.
LY-2 : 타목시펜 내성 MCF-7 변이체.
증식 억제 시험 절차 :
시험을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 행하였다. 각 웰에 5 × 103세포를 첨가하였다. 배양 배지 및 약물 용액을 퍼킨 엘머 세루스(Perkin Elmer Cetus) PRO/PETTE로 웰에 첨가하였다. 배양 배지는 5% 소태아 혈청이 보충된 IMEM 이었다. 0.078 μM에서 10μM까지 8가지 약물 농도를 2중으로 하여 시험하였다. 항온 배양한지 4일후에 배지를 약물을 함유하는 신선한 배지로 교체하고, 총 7일 후에 세포 단일층을 트리클로로아세트산으로 고정시키고 술포로다민 염료로 염색하였다. 추출된 염료 용액의 흡광도(492 nm)를 타이터텍 멀티스캔 플레이트 리더(Titertek Multiscan plate reader)로 측정하였다. 투여량 반응 곡선(대조용 흡광도 % v. 약물 농도)을 작성하어 50% 증식율 억제시키는 약물의 농도(μM)로 정의된 IC50값을 평가하였다. 표1에 나타낸 바와 같이, 두 세포주의 증식에 대하여 MDL-6866F, MDL-10007F 및 MDL-10222F의 IC50값은 타목시펜의 IC50값 보다 낮다.
MDL-6866F, MDL0-10007F 및 MDL-10222F는 본 발명의 범위내에 있는 화합물들이다. MDL-10222F는 2-[p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)아닐리노]트리에틸아민 디하이드로겐 시트레이트이다. MDL-10007F는 2-[p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)페닐티오]티에틸아민 디하이드로겐 시트레이트이다. MDL-6866F는 1-[p-γ-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디페닐클로로에틸렌 디하이드로겐 시트레이트이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이들을 경구적으로 투여하면 효과적이다. 화합물들은 또한 비경구적으로 (즉, 피하내로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 또는 협막내로) 투여될 수도 있다.
당업계에 공지된 기술들을 사용하여 약학 조성물이 제조될 수 있다. 전형적으로는 화합물의 유효량이 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 것이다.
경구 투여를 위해서, 화합물을 고형 또는 액상 제제, 예를 들면 캡슐, 알약, 정제, 로렌지, 멜트, 분말, 현탁액, 또는 유탁액으로 제형화할 수 있다. 고형단위 투여 형태는 예를 들면 계면 활성제, 윤활제 및 락토스, 슈크로스, 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 젤라틴형 캡슐일 수 있거나 또는 이들은 서방형 제제일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 조합하여 락토스, 슈크로스, 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기제로 타정될 수 있다. 액상 제제는 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 수용성 또는 비수용성 용매에 용해시켜 제조하며, 상기 용매는 당업계에 공지된 것처럼 현탁제, 감미제, 풍미제, 및 보존제를 또한 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 화합물을 생리학적으로 허용가능한 약제 담체에 용해시키고 용액 또는 현탁액 중 어느 하나로 투여할 수 있다. 적절한 약학 담체에는 물, 살린, 덱스트로스 용액, 프라토스 용액, 에탄올, 또는 동물유, 식물유 또는 합성유가 있다. 약학 담체는 또한 당업계에 공지된 바와 같이 보존제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 화합물을 협막내로 투여할 때, 이들을 당업계에 공지된 것처럼 뇌척수액에 용해시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 투여될 화합물의용액을 바람직하게는 피부를 통한 흡수를 증진시키는 것으로 공지된 에탄올 또는 디메틸 술폭시드(DMSO)와 용매를 다른 부형제와 함께 또는 부형제 없이 사용하여 간단하게 제조함으로써 이루어질 수 있다. 바람직하게는 국소 투여는 저장기 및 다공막 형태의 패취(patch) 또는 고체 매트릭스 변이체의 패취중 어느 하나를 사용하여 이루어질 것이다.

Claims (5)

  1. 하기식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 타목시펜-내성 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 타목시펜-내성 종양을 치료하는 방법 :
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 C1-C4저급 알킬군으로부터 선택되고, X는 NH 또는 S이고, n은 1과 4를 포함하여 그 사이에 있는 모든 수이고, n이 0일 때 X는 (CH2)3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-[p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)-아닐리노]트리에틸아민인 것이 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-[p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)-페닐티오]트리에틸아민인 것이 특징인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-[p-γ-디에틸아미노프로필)-페닐]-1,2-디페닐클로로에틸렌인 것이 특징인 방법.
  5. 2-[p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)-페닐티오]트리에틸아민 화합물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR008155A1 (es) * 1996-09-06 1999-12-09 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres.
DE69840126D1 (de) 1997-08-15 2008-11-27 Univ Duke Verfahren zur prophylaxis oder behandlung von östrogen-abhängigen krankheiten
UA113291C2 (xx) * 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
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JP2017507961A (ja) * 2014-03-11 2017-03-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド 単一の溶媒を用いるクロミフェン合成

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750416A (en) * 1950-12-21 1956-06-12 Rohm & Haas Aminomethylphenols and method for their preparation
US3143568A (en) * 1961-01-25 1964-08-04 Vismara Francesco Spa Diarylamino-acetyl-aryl derivatives
US3244705A (en) * 1962-11-14 1966-04-05 Richardson Merrell Inc Triphenylhaloethylene derivatives
CH373975A (de) * 1963-07-20 1963-12-15 Heierle Werner Kronen-Verschluss für Flaschen
FR3575M (fr) * 1964-01-28 1965-10-04 Richardson Merrell Triphénylhalogénoéthylenes substitués.
US3631109A (en) * 1968-12-04 1971-12-28 Uniroyal Inc Beta beta'-bis(dialkylaminomethyl-4-hydroxy-benzylthio)dialkylethers
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
GB2196003A (en) * 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
US5114951A (en) * 1989-04-11 1992-05-19 Burroughs Wellcome Company Agents for combating multiple drug resistance
US5130424A (en) * 1990-08-01 1992-07-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors

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