JP2003505357A - ビス第４アンモニウム塩の前駆体及び駆虫活性をもつプロドラッグとしてのその応用 - Google Patents

ビス第４アンモニウム塩の前駆体及び駆虫活性をもつプロドラッグとしてのその応用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ビス第４アンモニウム塩の前駆体及び駆虫活性をもつプロドラッグとしてのその応用を提供する。 【解決手段】 抗マラリア効果をもつ薬物前駆体において、それがビス第４アンモニウム塩であること及び、 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の対象は、ビス第４アンモニウム塩前駆体及び、特に駆虫効果とり
わけ抗マラリア効果を呈するプロドラッグとしてのその応用である。
【０００２】
【従来の技術】
寄生虫病特にマラリアは地理的に著しい広がりを見せている。
【０００３】 現在１００カ国以上の国にマラリアが存在し、２０億以上の人つまり世界の人
口の半分以上の人が感染のリスクにさらされている。（世界におけるマラリアの
現状については、Butler et al, Nature, １９９７，３８６，５３５〜５４０を
参照のこと）。
【０００４】 アジア、アフリカそしてラテンアメリカでの（人間にとって致命的な種である
）Plasmodium falciparum の化学耐性菌株の再蔓延はこれまでになく深刻な問題
であり、これが現在利用可能な治療の効能を著しく制限している。
【０００５】 このようにして効力のある抗マラリア薬を入手することの緊急性が予測される
。
【０００６】 これまでの研究作業において、本特許出願の共同発明人の幾人かは、寄生虫の
繁殖を妨げる能力をもつ独創的な薬理学的モデルを開発してきた。合成された化
合物は、１つのスペーサアームをもつビス第４アンモニウムタイプの構造を呈し
、最も研究された化合物の１つは、
【化１８】
【０００７】 という構造式を満たす１、１６−ヘキサデカメチレンビス−（Ｎ−メチルピロリ
ジニウム）で構成されている。
【０００８】 この化合物を、以下Ｇ２５と呼ぶことにする。
【０００９】 かかる化合物は、それがぶり返しなくin vivoでひき起こす治癒を考慮すると
、多大な利点を呈しているが、それでも経口投与によるその活性は、筋肉注射に
より観察されるものに比べ１００分の１以上も低いものである。
【００１０】 経口投与した場合に効力の増大を示す新しい化合物を求めて、研究努力を続け
るに従って、発明人らは、先験的により容易に吸収可能であり、イオン化された
形を呈する活性薬物をin vivoで生成する能力をもつ中性プロドラッグの製作に
基づく戦略を検討するに至った。
【００１１】 驚くべきことに、これらの研究作業は、生物学的利用能の高い活性薬物をin v
ivoで生成する、高い駆虫活性を備えかつ容易に吸収可能な、効力の高いビス第
４アンモニウム塩プロドラッグの開発を可能にした。
【００１２】 従って、本発明は、経口投与も可能である抗マラリア活性の高い新しい中性誘
導体ならびにin vivoで産生されるイオン化された代謝産物を供給することを目
的とする。
【００１３】 本発明は、同様にこれらのプロドラッグの合成方法をも目的としている。
【００１４】 さらにもう１つの態様によると、本発明は、寄生虫病特に動物又は人間のマラ
リア及びバベシア症の治療のために利用可能な薬剤の有効成分の作製のためにこ
れらのプロドラッグの特性を利用することを目的としている。
【００１５】
【発明の構成】
本発明に従った、抗マラリア効果をもつ薬物前駆体は、それがビス第４アンモ
ニウム塩を生成する能力を持つ製品であること及び、
【化１９】
【００１６】 という一般構造式を満たすことを特徴とし、式中、 − Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、 ・ それぞれ
【化２０】
【００１７】 という式の、Ａ １ 及びＡ′ １ 基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であ
り、Ｒ′ １ は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって
置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル
基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩
素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ ４ −ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３−ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−
ＳＯ３といった離核性基を表わす〕 ・ 又はホルミル基ＣＨＯ又はアセチル基ＣＯＣＨ３を表わすＡ２基を表わし
、 − Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、 ・ Ａ及びＡ′がそれぞれＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合には、それぞれＢ １ 及
びＢ′ １ 基を 表わす（Ｂ １ 及びＢ′ １ は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素原子ではあり
得ない基Ｒ１を表す）か、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ をそれぞれ表わし
、ここでＢ ２ 又はＢ′ ２ は、以上で定義された通りのＲ １ 基であるか又は
【化２１】
【００１８】 の構造式をもつ原子団を表わし、〔式中、−Ｒａは、ＲＳ−基又はＲＣＯ基（こ
こでＲは、場合によっては単数又は複数のヒドロキシ又はアルコキシ（又はアリ
ールオキシ）原子団又はアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（ＭはＣ１
〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ６特にＣ１〜Ｃ５の直鎖状
、分枝状又は環状のアルキル基である）；フェニル又はベンジル基（ここで該当
する場合フェニル基はそれ自体場合によって１つのアミノ基で置換されるＣ１〜
Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はアルコキシ基によってか又は窒素複素環又
は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭによって置換されている）；又は−Ｃ
Ｈ２−窒素複素環又は−ＣＨ２−酸素複素環（５員又は６員環）を表わし；Ｒ ２ は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−アルキル（Ｃ１
〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ ３ は、水素原子、場合によっては−ＯＨによって置換さ
れたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、アルコキシ基（
ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又はアルキル（又
はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ ２ 及びＲ３は一緒に５又は６
個の炭素原子をもつ１つの環を形成し；Ｒ及びＲ３は連結されて５〜７個の原子
（炭素、酸素、硫黄）の一環を形成でき〕 − αは、 ・ Ａ及びＡ′がＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ ２ すなわ
ち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ が
【化２２】
【００１９】 を表わす場合、単結合を表わすか、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わしＢ ２ 及びＢ′ ２ がＲ １ を表わす場合、
【化２３】
【００２０】 の構造式をもつ原子団、か又は
【化２４】
【００２１】 の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし
（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす） − Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数の
ヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ
６〜Ｃ２１特にＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基及びこれらの化合物の薬学的に受容
可能な塩を表わす。
【００２２】 相反する明記のないかぎり、本発明の製品を定義するために利用されているよ
うな「アリール」及び「芳香族」という語は、ピリジン、オキサゾール、チアゾ
ール環といったような芳香族の性質をもつフェニル又はあらゆる環又は複素環を
意味し、「アルケニル」は、単数又は複数の不飽和を有するアルキルを意味し、
「アミノ基」は−ＮＨ２又はジアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アミノを意味し、多重結
合は、２つの炭素原子間の不飽和（２重又は３重結合を意味する）。
【００２３】 本発明に従った化合物の好ましいグループは、
【化２５】
【００２４】 という一般構造式（ＩＩ）を満たす、ビス第４アンモニウム塩の前駆体である
ハロアルキルアミンで構成されている。
【００２５】 これらの化合物中、Ｒ １ ，Ｒ′ １ ，Ｗ，ｎ及びＺは以上で定義された通りであ
る。
【００２６】 これらの化合物の好ましい系統群において、ＺはＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基
を表わす。
【００２７】 好ましい誘導体においては、Ｚは−（ＣＨ２）16基を表わす。
【００２８】 この系統群のサブグループにおいては、Ｒ １ は有利にはメチル基である。
【００２９】 もう１つのサブグループにおいては、Ｒ １ はメチル基であり、Ｒ′ １ は水素原
子又はメチル基であり、Ｗは塩素原子である。
【００３０】 特に好ましい化合物は、ニ塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロ
ペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン、又はニ塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル
−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンの中か
ら選択されている。
【００３１】 本発明に従った化合物のもう１つの好ましいグループは、Ｒａ、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及
びＺが請求項１に定義された通りであるものとして、
【化２６】
【００３２】 という一般構造式（ＩＩＩ） を満たすアゾリウム前駆体で構成されている。
【００３３】 この系統分の好ましいサブグループにおいては、Ｒａは、基ＲＣＯ−を表わす。
特に好ましい化合物は以下の中から選ばれる： Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４
−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（例中ではＴＥ４
ｃと呼ばれる）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（Ｐ−ジエチルアミ
ノメチルフェニル−カルボキシ）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，
１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｆ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（Ｐ−モルホリノ−
メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１
２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｇ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４
−メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン（ＴＥ８）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，
３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ
３）。
【００３４】 もう１つの好ましいサブグループにおいては、Ｒａは、ＲＳ−である。特に好
ましい化合物は以下のものの中から選ばれる。
【００３５】 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テトラヒドロフルフリル
ーメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデ
カン（ＴＳ３ａ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−
ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｂ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−
ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｃ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル
）−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン
（ＴＳ３ｄ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メ
トキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ４ｂ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニ
ル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ６ｂ）。
【００３６】 本発明に従ったもう１つの好ましいグループは、Ｒａ、Ｒ ２ 、Ｒ １ 及びＺが以
上で定義づけされた通りであるものとして、
【化２７】
【００３７】 という一般構造式（ＩＶ）を満たすチアゾリウム塩前駆体によっても構成されて
いる。
【００３８】 特に好ましい化合物は、 ２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−
Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６
−ジエン（ＴＥ９）、 ２，１７（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−
Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６
−ジエン（ＴＥ１０）、 エチル３，１８（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチルジアミノ−４，１７
−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１２）、
エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４
，１７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１
３）、 の中から選択されている。
【００３９】 本発明に従った化合物のもう１つの好ましいグループはさらに、Ｒａ、Ｒ３Ｒ １ 及びＺが以上で定義づけされた通りとして、
【化２８】
【００４０】 という構造式（Ｖ）を満たすチアゾリウム前駆体により構成されている。
【００４１】 特に好ましい化合物は、 ２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−
Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン（ＴＥ１５）、 ２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６
−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン（ＴＥ１６）、 の中から選択されている。
【００４２】 本発明に従った前駆体は、場合によっては塩の形を呈する。一例としては、塩
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩又は乳酸塩を挙げることができる。
本発明は同様に、以上で定義したチアゾリウム前駆体から生成された環化誘導体
をも目的としている。
【００４３】 これらの誘導体は、
【化２９】
【００４４】 という一般構造式（ＶＩ）を満たし、 式中、 ・ Ｒｂは、Ｒ １ 又はＴを表わし、Ｔは、
【化３０】
【００４５】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｄは、Ｒ ２ 又はＰを表わし、Ｐは、
【化３１】
【００４６】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ ３ 又はＵを表わし、Ｕは、
【化３２】
【００４７】 という構造式の基を表わし、 Ｒ １ ，Ｒ ２ ，Ｒ ３ 及びＺは以上で定義づけした通りである。
【００４８】 又ここで、Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｂ＝Ｒ １ である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ １ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場
合Ｒｃ＝Ｕである。
【００４９】 本発明に従うと、以上で定義した一般構造式（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）のチアゾリ
ウム前駆体は、実施例中で示されているように、構造式（ＶＩ）のチアゾール誘
導体の塩基性媒質での反応を含むことを特徴とする方法により得ることができる
。
【００５０】 有利には、Ｒa＝ＲＣＯ−を得るために、ＲＣＯＲ′誘導体と構造式（ＶＩ）
のチアゾリウム誘導体を反応させ（なおここでＲは以上で定義づけした通りであ
り、Ｒ′はハロゲン原子である）、Ｒa＝ＲＳ−を得るために、チオ硫酸塩誘導
体ＲＳ２Ｏ３Ｎａと構造式（ＶＩ）の前記チアゾリウム誘導体を反応させる。
【００５１】 チアゾリウム塩のＮ二量化（Ｎ−duplicated）系列は、有機溶媒中で還流下に
ジハロゲン化アルキルと、適切に置換されたチアゾール誘導体と反応させること
によって、一般に得られる。
【００５２】 Z鎖内に１つの酸素を有するチアゾール環の炭素Ｃ５上で二量化されたＣ系列
は、
【化３３】
【００５３】 という一般構造式のチアゾール誘導体を、塩基性媒質中でジハロゲン化アルカン
と反応させ、次にＲ１Ｘを加えることによって得られ、ここで有利にはＲ１の固
定によりチアゾールの窒素原子の第４級化物を得るのに充分な時間、溶媒特にエ
タノールといったようなアルコールの中で反応媒質が還流に付される。
【００５４】 チアゾリウム環の開環は次に塩基性媒質中で、そしてＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ− ２ Ｏ３Ｎａの作用によって実施される。
【００５５】 チアゾール環の炭素５上でＣ二量化され、Z鎖中に酸素をもたない系列を得る
ためには、まず第１に約０℃の温度で有機溶媒中でのＮａＨとアセト酢酸アルキ
ルの反応によって
【化３４】
【００５６】 という構造の化合物を合成し、その後形成された化合物を例えばアルキルリチウ
ムによってアルキル化し、反応媒質にジハロゲノアルカンを添加する。
【００５７】 得られた化合物は約０℃の温度で臭素を添加することによって２臭素化され、
その後チオホルムアミドが添加され、数日間還流下に放置される。Ｒ１Ｘを反応
混合物に添加し、その後この混合物を数日間還流に付すことによってチアゾリウ
ムが得られ、該チアゾリウムの開環はその後塩基性媒質中で実施される。
【００５８】 チアゾール環の炭素Ｃ４上でＣ二量化され、Z鎖中に酸素を含まない系列を得
るためには、化合物Ｚ（ＣＯ−ＣＨ２Ｘ）２をＣＨ（＝Ｓ）ＮＨ２と反応させ、
次にＲ１Ｘを添加する。
【００５９】 本発明は同様に、一般構造式（ＩＩ）を満たすハロアルキルアミンの取得方法
をも目的とする。この方法は、
【化３５】
【００６０】 という構造式のアミノアルコールをα，ω−ジハロゲン化アルキルＸ−Ｚ−Ｘに
よりアルキル化することを特徴とし、これによりＷ基をリリースさせる能力をも
つ化合物によって処理されたビス−アミノアルコールが導かれる。
【００６１】 アミノアルコールのアルキル化は例えば、アミノアルコールがハロゲン化物に
比べて大幅に超過している（約２.１／１）状態で、ジイソプロピルエチルアミ
ンの存在下でエタノール中で、構造式Ｃｌ−Ｚ−Ｃｌのα，ω−ニ塩化アルキル
を用いて実施される。得られたビス−アミノアルコールは次に、ＷがＣｌを表わ
す化合物を得るため、ジクロロメタンの中で例えば塩化チオニルでありうる、Ｗ
をリリースする能力をもつ化合物によってか、又はＷ＝ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ ３ −である化合物を得るため例えば塩化トシルといったスルフォン酸塩化物によ
って処理される。
【００６２】 寄生虫特にPlasmodiumに対する本発明の製品の活性研究は、それがin vitroで
強い活性をもつことを示した。
【００６３】 かくしてIC50（寄生虫の５０％を阻害する濃度）の値は、P. falciparum に対
し約ｎＭである。
【００６４】 従って、本発明は、医薬組成物の作製のための、本発明の前駆体及びチアゾリ
ウム環化化合物の利用を目的としている。
【００６５】 本発明の医薬組成物は、以下に定義した通りの少なくとも１つの前駆体、又は
不活性薬学ビヒクルと組み合せた少なくとも１つのチアゾリウム環化化合物、若
しくは少なくとも１つのチアゾリウム環化化合物自体を有効量だけ内含している
ことを特徴とする。
【００６６】 本発明は同様に、特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といった
感染性疾患の治療のための薬剤を製造するための、前記前駆体のうちの少なくと
も１つの、又は前記チアゾリウム環化化合物のうちの少なくとも１つの利用をも
目的とする。
【００６７】 これらの組成物は、場合によって、もう１つの薬剤の有効成分をも内含してい
る。特に、薬理学的相乗作用又は耐性回避のためのその他の抗マラリア薬（例え
ばリソソームトロープ、アトヴァクオン, 薬酸代謝拮抗薬又は抗フォリン酸剤又
はアルテミシニン又はその誘導体の１つ）とそれらを組み合せることが挙げられ
る。
【００６８】 同様に、その同化を容易にする化合物と組み合せた状態でそれらを利用するの
も有利である。
【００６９】 本発明の医薬組成物は、さまざまな形態、より特定的には経口又は注射さらに
は直腸経由で投与可能である。
【００７０】 経口投与のためには、圧縮錠、丸剤、錠剤、ゼラチン嚢、液滴を用いることが
できる。
【００７１】 その他の投与形態としては、無菌の又は殺菌可能な溶液から作製された、静脈
内、皮下又は筋内注射溶液が含まれる。同様に、懸濁液又は乳剤であることも考
えられる。
【００７２】 同様に、その他の投与形態として座薬を利用することもできる。
【００７３】 本発明の組成物は、人間及び動物における感染性疾患、特にマラリア又はバベ
シア症の治療のために特に適している。
【００７４】 一例を挙げると、人間において利用可能な薬量は、以下の用量に対応する：か
くして、例えば、体重１kgにつき０.０２〜８０mgを１回で又は数回に分けて患
者に投与する。
【００７５】 本発明はさらに、有効成分として以上に定義したチアゾリウム前駆体を内含す
る生物学的試薬をも目的としている。
【００７６】 これらの試薬は、場合によって駆虫活性についての研究において基準又は尺度
として利用することができる。
【００７７】
【発明の実施の形態】
本発明のその他の特徴及び利点は、チアゾリウム前駆体の取得及びそれらの駆
虫活性の研究に関する以下の実施例において明らかとなることだろう。これらの
実施例においては、図１〜８が参照される。
【００７８】 実施例中に示されているさまざまな式において、置換基は以上に示した意味を
示し、Ｘは対（counter）イオンを表わす。
【００７９】 Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｈ又はφ＝Ｃ６Ｈ５−、 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｕ＝ブ
チル。
【００８０】 Ｉ．チアゾリウム前駆体の合成 Ａ．二硫化物（ＴＳ）プロドラッグの合成
【００８１】
【式１】
【００８２】 一般作業様式： ａ） チオ硫酸アルキル（Bunte 塩) の合成 ３０mmolesのハロゲン化誘導体を１５ｍＬのエタノール中に溶解させ、最小限
の水の中にチオ硫酸ナトリウム５ｇ（３０mmol）を添加する。混合物を５日間還
流加熱する。溶液を濃縮乾固させ、得られた粗製残渣を精製無しで利用する。
【００８３】 ｂ） ニ硫化物の合成 １０ｍＬの水中にチアゾリウム薬物２.６mmoleを溶解させる。０.６ｇのＮａ
ＯＨ，次に１０ｍＬのＣＨＣｌ３を添加し、混合物を１０分間勢いよく撹拌する
。その後、先に得たチオ硫酸アルキル７.８mmolesを滴下により添加し、混合物
を２時間大気温で攪拌する。有機相を分離し、５％のＨＣｌ溶液で洗浄する。そ
の後、ＮａＨＣＯ３溶液によりこの有機相を中和させ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾
燥させ、濃縮させる。得られた油を、シリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（
９.５／０.５）混合物によって溶出させて精製する。
【００８４】 １． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テトラヒドロ−フ
ルフリルメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミ
ノドデカン（ＴＳ３ａ）の合成 ａ） チオ硫酸テトラヒドロフルフリルメチルの調製。
【００８５】 上述の一般作業様式の§ａに従い、塩化テトラヒドロフルフリルから出発して
実施される。
【００８６】
【数１】
【００８７】 ｂ） ＴＳ３ａの合成 上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及
び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【００８８】
【数２】
【００８９】 ２． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ
−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｂ
）の合成 ａ） チオ硫酸プロピルの調製 上述の一般作業様式の§ａに従って臭化プロピルから出発して実施する。
【００９０】
【数３】
【００９１】 ｂ） ＴＳ３ｂの調製 上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及
び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【００９２】
【数４】
【００９３】 ３． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ
−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｃ
）の合成 ａ） チオ硫酸ベンジルの調製。
【００９４】 上述の一般作業様式の§ａに従い、臭化ベンジルから出発して実施される。
【００９５】
【数５】
【００９６】 ｂ） ＴＳ３ｃの合成 上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及
び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【００９７】
【数６】
【００９８】 ４． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシ
エチル）ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデ
カン（ＴＳ３ｄ）の合成 ａ） チオ硫酸２−ヒドロキシエチルの調製。
【００９９】 上述の一般作業様式の§ａに従い、２−クロロエタノールから出発して実施さ
れる。
【０１００】
【数７】
【０１０１】 ｂ） ＴＳ３ｄの合成 上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及
び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【０１０２】
【数８】
【０１０３】 ５． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−
４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ４ｂ）の
合成 上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ４（後述するその調製を参照のこと）及
びチオ硫酸プロピルから出発して黄色みがかった油を得る。
【０１０４】
【数９】
【０１０５】 ６． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−
エテニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ６ｂ）の合成 上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ６（後述するその調製を参照のこと）及
びチオ硫酸プロピルから出発して黄色みがかった油を得る。
【０１０６】
【数１０】
【０１０７】
【化３６】
【０１０８】
【表１】
【０１０９】 Ｂ．チオエステル（ＴＥ）プロドラッグの合成
【０１１０】
【式２】
【０１１１】 一般作業様式： ３.１５mmolesのチアゾリウム塩を１０ｍＬの水中に懸濁させ、０.７５ｇ（６
当量）のＮａＯＨを添加する。得られた溶液を１５分間磁気撹拌下に放置する。
その後、２０ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した状態の９.６mmoles（３当量）の酸
塩化物を滴下により添加し、反応混合物を３時間大気温で攪拌する。有機相を分
離し、ＮａＣｌ飽和水中で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発器で濃縮
させる。得られた残渣をシリカゲル上で精製する（溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ：９５／５）。
【０１１２】 １．Ｎ二量化系列のチオエステル誘導体の合成（化合物ＴＥ４ａ−ｊ，ＴＥ３及
びＴＥ８）。
【０１１３】
【化３７】
【０１１４】
【表２】
【０１１５】 １．１． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベン
ゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ
４ｃ）の合成 上述の作業様式に従い、Ｔ４から出発し、塩化ベンゾイルを利用して白色粉末
を得る（収量 （Ｒｄｔ）＝７０％）
【数１１】
【０１１６】 １．２． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジ
エチルアミノメチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニ
ル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｆ）の合成 ａ） α−ジエチルアミノ−パラトルイル酸の合成 １ｇ（１当量）のα−クロロパラトルイル酸と１.２２ｍＬ（２当量）のジエ
チルアミンを３０ｍＬのアセトニトリル中で溶解させる。反応混合物を４８時間
還流に付す。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグ
ラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ６０／４０，その後純粋ＭｅＯＨ）で精製す
る。製品は、ヘキサン中で沈殿させた後白色粉末の形で得られる（収量＝６３％
）。
【０１１７】
【数１２】
【０１１８】 ｂ） α−ジエチルアミノパラトルイル酸の塩化物の合成 ０.３ｇ（１.４５mmol）のα−ジエチルアミノパラトルイル酸をＣＨＣｌ３１
０ｍＬ中に入れ、０.３２ｍＬのＳＯＣｌ２を添加する。溶液を１２時間還流に
付す。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエチルエーテル中で再結晶させる。３２
３mgの製品をその塩酸塩の形で得る（収量＝８５％）。ＭＳ ＥＳ＋：ｍ／ｅ
２２６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋，１００），２２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋，３０）。
【０１１９】 ｃ） （塩酸塩の形での）ＴＥ４ｆの合成 ０.７ｇ（０.９５mmol）のＴ４を１０ｍＬの水中に懸濁させ、０.２３ｇ（５.
７１mmol）のＮａＯＨを添加する。得られた溶液を１５分間磁気撹拌下に放置す
る。その後、２０ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した状態のα−ジエチルアミノパラ
トルイル酸塩化物０.７５ｇ（２.８６mmol）及びトリエチルアミン０.４ｍＬ（
２.８６mmol）を滴下により添加する。反応混合物を４時間大気温で攪拌する。
有機相を分離し、水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮
させる。得られた油をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィで精製する（ＣＨ ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５，その後純粋ＭｅＯＨ）。塩酸塩は、３時間０℃
でエーテル中の塩基の溶液に気体ＨＣｌを吹き込むことによって得られる。この
塩は、泡状沈殿物の形で得られる。（収率＝５４％）
【数１３】
【０１２０】 １．３． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モ
ルホリノ−メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル
］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｇ）の合成 ａ） α−モルフォリノパラトルイル酸の合成 ４.０４ｇ（１当量）のα−クロロパラトルイル酸と４.１３ｇ（２当量）のモ
ルフォリンを１５０ｍＬのトルエン中で溶解させる。反応混合物を２４時間還流
に付す。モルフォリンの塩酸塩をブフナー上での高温ろ過によって除去する。製
品は、ろ液中で大気温で結晶化する。ろ過と乾燥の後、白色粉末の形で３.６３
ｇの製品が得られる（収量＝７０％）。
【０１２１】
【数１４】
【０１２２】 ｂ） α−モルフォリノパラトルイル酸の塩化物の合成 ２.３３ｇのα−モルフォリノパラトルイル酸を、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中に
入れ、３.７６ｇのＳＯＣｌ２を添加する。均一でない溶液を４８時間還流に付
す。得られた白色沈殿物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し乾燥させる。２.６５
ｇの製品が得られる（収量：７０％）
【数１５】
【０１２３】 ｃ）（二シュウ酸塩ＴＥ４ｇｏ又は二酒石酸塩ＴＥ４ｇｔの形での）ＴＥ４ｇの
合成 １.０８ｇのＴ４を１０ｍＬの水中に懸濁させ、０.３７ｇ（６当量）のＮａＯ
Ｈを添加する。得られた溶液を１５分間撹拌下に放置する。その後、２０ｍＬの
ＣＨＣｌ３中に溶解した状態のα−モルフォリノパラトルイル酸塩化物の塩酸塩
１.１５ｇ（３当量）及び０.４２ｇのトリエチルアミンを滴下により添加する。
反応混合物を３時間大気温で攪拌する。有機相を抽出し、次にＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、回転蒸発器で濃縮させる。得られた残渣をエーテル及び水の中に再度取
込む。有機相を抽出し、水で２回洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮す
る。得られた油を最少量のエーテル中に再度取込み、シュウ酸０.４１ｇを含む
エーテル溶液に添加する。白色沈殿物が直ちに形成される（ＴＥ４ｇｏ：収量＝
８０％）。
【０１２４】 ２当量の酒石酸（＋）を含む水溶液（１Ｎ）に１つの油状物サンプル（７.７
ｇ）を溶解させる。溶液を濃縮乾固させる。残渣をエタノール中に溶解させ、溶
液を再度蒸発させる。発泡状固体（ＴＥ４ｇｔ，融点（ｐｆ）：８２〜８５℃）
が得られる。
【０１２５】 遊離塩基の特徴づけ：
【数１６】
【０１２６】 １．４． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−フ
タロイル）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカ
ン（ＴＥ４ｊ）の合成 上述の作業様式に従ってＴ４から出発し、ｐ−メトキシカルボニルベンゾイル
塩化物を利用して白色粉末を得る（収量＝７６％）。
【０１２７】
【数１７】
【０１２８】 １．５． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベン
ゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン（
ＴＥ８）の合成 上述の一般作業様式に従って、二ヨウ化１、１６−ヘキサデカメチレンビス〔
４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム〕、Ｔ８から出発して、
塩化ベンゾイルを利用することにより、黄色がかった油が得られる（収量＝７２
％）。
【０１２９】
【数１８】
【０１３０】 １．６． Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1（２−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−１，３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノドデ
カン（ＴＥ３）の合成 ２.８mmoles（２ｇ）のチアゾリウム塩Ｔ３（二臭化１，１２−ドデカメチレ
ンビス〔４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム〕を４.４ｍ
Ｌのエタノール中に溶解させ、１２.２mmol（４.５ｍＬ，４当量）のＮａＯＨ（
１０％）を添加する。得られた溶液を１５分間磁気撹拌下に放置する。その後酢
酸エチル中に溶解した状態の４−ニトロフェニルクロロホルメート６ｍＬ（１.
１２ｇ，２当量）を滴下により添加し、反応混合物を２時間、大気温で撹拌する
。酢酸エチルを添加する。有機相を水、酸性炭酸塩飽和溶液、水で連続的に洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発器で濃縮させる。得られた黄色油は、シリカ
ゲル上で精製する（溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２，その後１％，次に２％のＭｅＯＨを添
加）。収量：２０％
【数１９】
【０１３１】 ２．Ｃ二量化系列のチオエステルの合成 ２．１ アルキル鎖内に１つのＯを有する二量化化合物Ｃ５（ＴＥ９及びＴＥ１
０）； これらのプロドラッグは、前述の一般作業様式に従って合成される（式２）。
【０１３２】 二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス〔５−〔１，４−ジメチル〕
チアゾリウム〕Ｔ９、及び塩化Ｐ−メトキシベンゾイルから出発して、無色の油
の形で、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３
，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−
２，１６−ジエン、ＴＥ９を得る。収量：６５％。
【０１３３】
【数２０】
【０１３４】 二臭化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス〔５−（１−ベンジル、４−メ
チル）−チアゾリウム〕Ｔ１０、及び塩化ｐ−メトキシベンゾイルから出発して
、無色の油の形で、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）
ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサ
オクタデカ−２，１６−ジエン、ＴＥ１０を得る。収量：７０％。
【０１３５】
【数２１】
【０１３６】
【化３８】
【０１３７】
【表３】
【０１３８】 ２．２．アルキル鎖中にＯを含まない二量化化合物Ｃ５（ＴＥ１２及びＴＥ１３
）； これらのプロドラッグは、前述の一般作業様式に従って合成される（式２） 二ヨウ化ドデカメチレンビス〔５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエ
チル）−チアゾリウム〕，Ｔ１２から出発して、エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−
ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイルエイ
コサ−３，１７−ジエンジオエート、ＴＥ１２。無色の油。収量７０％
【数２２】
【０１３９】 二臭化ドデカメチレンビス〔５−（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルエ
チル）−チアゾリウム〕、Ｔ１３から出発して、エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−
ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイルエ
イコサ−３，１７−ジエンジオエート、ＴＥ１３を得る。無色の油。収量６４％
。
【０１４０】
【数２３】
【０１４１】
【化３９】
【０１４２】
【表４】
【０１４３】 ２．３．アルキル鎖の中にＯを含まない二量化化合物Ｃ４ これらのプロドラッグは、前述の一般作業様式に従って合成される（式２） 二ヨウ化ドデカメチレンビス〔４−（１−メチル−チアゾリウム），Ｔ１５か
ら出発して、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ
−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、ＴＥ１５を
得る。無色の油。収量７０％。
【０１４４】
【数２４】
【０１４５】 二臭化ドデカメチレンビス〔４−（１−ベンジル）チアゾリウム〕、Ｔ１６か
ら出発して、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミ
ノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、ＴＥ１６
を得る。無色の油。収量６４％。
【０１４６】
【数２５】
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】
【表５】
【０１４９】 ＩＩ．チアゾリウム塩の合成 Ａ．Ｎ二量化系列の化合物の合成（化合物Ｔ３，Ｔ４，Ｔ６及びＴ８）；
【０１５０】
【式３】
【０１５１】 二ハロゲン化α，ω−ポリメチレンビスチアゾリウムの合成の一般作業様式： 適切に置換したチアゾール（１１.５mmol）を３０ｍＬのアセトニトリル中で
溶解させる。３.８mmolの二ヨウ化（又は二臭化）アルキルを添加し、反応混合
物を３日間還流に付す。回転蒸発器で溶液を濃縮させ、得られた油性残渣を水中
及びエーテル中に再度取込む。水相を、エーテルで洗浄し、その後減圧下で濃縮
する。その後、製品をイソプロパノール中で結晶化させる。
【０１５２】 １，１２−ジヨードドデカンを以下の要領で合成する。
【０１５３】 １５０ｍＬのアセトン中で１０.２２ｇ（１当量）の１，１２−ジブロモドデ
カンを、１４.２６ｇ（３当量）のヨウ化ナトリウムと混合する。大気温で１５
分間の撹拌後、溶液を３時間還流に付す。
【０１５４】 その後アセトンを回転蒸発器で蒸発させ、残渣をエチルエーテル及び水の中に
取込み、製品を３回エーテルで抽出する。エーテル相をまとめ、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させる。得られた白色固体を次にメタノール（融点４２〜４３℃）中
で再結晶させる。収量＝９５％ １，１６−ジヨードヘキサデカンは、ヘキサデカン−１，１６−ジオールから
出発して、このジオール５ｇとヨウ化カリウム１９ｇを８５％の５.２ｍＬのリ
ン酸及び２.５ｇの無水リン酸の溶液中に添加することによって得られる。混合
物は５時間１００℃に加熱される。高密度の油が形成され、混合物は５０ｍＬの
水の中に注ぎ込まれる。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出する。有機相を
、５０ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて撹拌により脱色させる。エ
ーテルを蒸発させる。得られた油は、メタノール（融点＝５２℃）中で結晶化さ
れる。収量：８２％。
【０１５５】 １− 二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキ
シエチル）チアゾリウム］（Ｔ３）の合成 上述の作業様式に従い、４−メチル−５−〔２−ヒドロキシエチル〕チアゾー
ル及び１，１２−ジブロモドデカンから出発して、吸湿性白色粉末（収量＝７５
％）を得る。
【０１５６】
【数２６】
【０１５７】 ２− 二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキ
シエチル）チアゾリウム］（Ｔ４）の合成 上述の一般作業様式に従い、４−メチル−５−〔２−メトキシエチル〕チアゾ
ール及び１，１２−ジヨードデカンから出発して、吸湿性白色粉末（収量＝７０
％）を得る。
【０１５８】
【数２７】
【０１５９】 ４−メチル−５−〔２−メトキシエチル〕チアゾールを、以下の方法に従って
合成する。
【０１６０】 １０．２０ｍＬの４−メチル−５−〔２−ヒドロキシエチル〕チアゾールを１
８０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中に溶解させ、１９ｇの粉末水酸化カリウムを添加する
。５分間の撹拌後、５.３０ｍＬのヨウ化メチルを導入する。反応混合物を、不
活性雰囲気下で大気温で３０分間撹拌する。反応完結（ＴＬＣでモニターして）
の後、混合物を１００ｍＬの水中に注ぎ込み、エーテルで３回抽出する。その後
有機相を水で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。得られた製品を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１/３）混合物で溶出さ
せながらシリカゲル上で精製する。黄色油が得られる（収量６０％）。
【０１６１】
【数２８】
【０１６２】 ３− 二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス（４メチルチアゾリウム）（Ｔ６
）の合成 上述の一般作業様式に従い、４−メチルチアゾール及び１，１２−ジヨードド
デカンから、白色粉末を得る（Ｒdt＝５０％）。
【０１６３】
【数２９】
【０１６４】 ４− 二ヨウ化１，１６−ヘキサデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メ
トキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ８）の合成 上述の一般作業様式に従い、４−メチル−５−〔２−メトキシエチル〕チアゾ
ール及び１，１６−ジヨードヘキサドデカンから出発して、吸湿性白色粉末（収
量＝８０％）を得る。融点：２１０℃。
【０１６５】
【数３０】
【０１６６】
【化４１】
【０１６７】
【表６】
【０１６８】 Ｂ．Ｃ二量化系列の化合物の合成（Ｔ９，Ｔ１０，Ｔ１２及びＴ１３）； １− チアゾール環の炭素Ｃ５上で二量化された化合物の合成。
【０１６９】 １−１．アルキル鎖中にＯを含む化合物の合成（Ｔ９，Ｔ１０）：
【０１７０】
【式４】
【０１７１】 二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス〔５−（１−アルキル−４−
メチル）チアゾリウム〕；Ｔ９，Ｔ１０）の合成の一般作業様式（式４）。
【０１７２】 第１段階； 無水ＤＭＳＯ（５０ml）中に４−メチル−５−ヒドロキシエチル
チアゾール（２０.９mmol）を溶解させる。水酸化カリウム（８３.６mmol）を添
加し、１０分間攪拌する。二ヨウ化誘導体（６.９mmol）を添加し、３０分間大
気温で攪拌する。水を添加し、３回エーテルで抽出する。水でエーテル相を洗浄
し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィに
よりＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１−３）で溶出させながら、精製する。
【０１７３】 第２段階：ビス−チアゾールのアルキル化： 無水エタノール（４０ml）中にビス−チアゾール（１mmol）を溶解させる。望
ましいハロゲン誘導体（２mmol）を添加し、混合物を約１週間還流下で加熱する
。エタノールを蒸発させ、ｉＰｒＯＨ−（ｉＰｒ）２Ｏ混合物中で再結晶化させ
る。
【０１７４】 ａ） １，６−ビス〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシヘキ
サンの合成 以上で記述した一般作業様式（第１段階）に従って、４−メチル−５−ヒドロ
キシエチルチアゾール及び１，６−ジヨードヘキサンから出発して、無色の油を
得る（収量＝６０％）。
【０１７５】
【化４２】
【０１７６】
【数３１】
【０１７７】 ｂ） 二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１，４−ジメチ
ル）チアゾリウム］（Ｔ９）の合成 以上で記述した一般作業様式（第２段階）に従って、先に得られた製品とヨウ
化メチルから出発して、吸湿性白色固体を得る（収量＝６０％）。
【０１７８】
【数３２】
【０１７９】 ｃ） 二臭化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１−ベンジル，４
−メチル）チアゾリウム］（Ｔ１０）の合成 上述の一般作業様式（第２段階）に従って、第１段階で得た製品及び臭化ベン
ジルから出発して、吸湿性白色固体を得る（収量＝７４％）。
【０１８０】
【数３３】
【０１８１】
【化４３】
【０１８２】
【表７】
【０１８３】 １−２−アルキル鎖内にＯを含まない化合物（Ｔ１２，１３） これらの合成は、式５に従って４段階で行なわれる。
【０１８４】
【式５】
【０１８５】 ａ） ３，１８−ジオキソエイコサンジオエートエチルの合成
【化４４】
【０１８６】 アルゴン下の二口フラスコ内で、無水ＴＨＦ（１００ml）中にＮａＨ（４３.
７mmol）を懸濁させる。氷浴中で反応媒質を冷却させ、アセト酢酸エチル（３９
.７mmol）を滴下により添加する。０℃で１０分間攪拌する。ｎ−ＢｕＬｉ（１.
５６Ｍ；４３.７mmol）を滴下にて添加する。アルキル化に付す前に大気温でさ
らに１０分間攪拌する。
【０１８７】 先の溶液に、２０mlの無水ＴＨＦ中で溶解状態にあるジブロモドデカン（１５
.９mmol）を滴下にて添加する。反応媒質を大気温に戻し、１時間撹拌を続ける
。水を添加し、エーテルで（３回）抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させる。製品をシリカゲル
上のクロマトグラフィによりＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１−１）で溶出させながら
、精製する。白色固体が得られる（収量：６５％）；融点＝６０℃
【数３４】
【０１８８】 ｂ） エチル４，１７−ジブロモ−３，１８−ジオキソエイコサンジオエートの
合成
【化４５】
【０１８９】 先の化合物（３.８mmol）を２０mlのＣＣｌ４中で溶解させる。溶液を０℃に
冷却し、臭素（７６mmol）を滴下により添加し，３０分間同じ温度で、そしてそ
の後大気温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。水中に残渣を溶解させ、酢酸
エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させ
る。製品をシリカゲル上のクロマトグラフィによりＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１−
１）で溶出させながら、精製する。黄色の油が得られる（収量＝６４％）。
【０１９０】
【数３５】
【０１９１】 ｃ） ドデカメチレンビス［５−（４−エトキシカルボニルエチル）チアゾール
］の合成：
【化４６】
【０１９２】 アセトン５ml中のビスブロモアセト酢酸エチル１１.７mmolの溶液に、５mlの
アセトン中で溶解した状態にあるチオホルムアミド（２３.４mmol）を添加し、
反応液を１週間４０℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させる。
溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。クロマトグラフィで精製する（ＡｃＯＥｔ−Ｈex
：１/１）。白色固体が得られる（収量＝５０％）；融点＝１１２〜１１４℃
【数３６】
【０１９３】 ｄ） ドデカメチレンビス［５−（４−エトキシカルボニルエチル）チアゾール
］のアルキル化 先の化合物は、窒素原子上のアルキル化により（Ｔ３又はＴ４について記述さ
れた通常の方法に従って）、ヨードメタンを利用してＴ１２を、又は臭化ベンジ
ルを利用することでＴ１３を導く。
【０１９４】 二ヨウ化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチ
ル）−チアゾリウム］（Ｔ１２） 黄色固体 融点＝１１２℃；収量＝５５％
【数３７】
【０１９５】 二ヨウ化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチ
ル）−チアゾリウム］（Ｔ１３） 黄色の油： 収量＝５０％
【化４７】
【０１９６】
【表８】
【０１９７】 ２− チアゾール環の炭素Ｃ４上で二量化された化合物の合成（Ｔ１５及び
Ｔ１６） この合成は、式６に従って５段階で行なわれる。
【０１９８】
【式６】
【０１９９】 テトラデカンジオン酸をその塩化物に転化させる（Jayasuriya et al. ； J.
Amer. Chem. Soc.；１１２；１５；１９９０；５８４４〜５８５０）。この塩化
物をジアゾメタンで処理して１，１６−ビス−ジアゾ−ヘキサデカン−２，１５
−ジオンを導き（Canonica et al. ； Atti Accad. Naz. Lincei Cl. Sci. Fis.
Mat.Nat.Rend,；８.１０；１９５１；４７９−４８４），これをＨＣｌで処理
し、１，１６−ジクロロヘキサデカン−２，１５−ジオンを得る（同一参考文献
）。この後者の化合物を次に、ドデカメチレンビス〔５−（４−エトキシカルボ
ニルエチル）チアゾール〕の合成と同じ条件で（式５，第３段階）チオホルムア
ミドで処理し、ドデカメチレンビス（４−チアゾール）を得る。
【０２００】 これは（Ｔ３又はＴ４について記述された通常の方法に従って）窒素原子上の
アルキル化により、ヨードメタンを利用して二ヨウ化ドデカメチレンビス〔４−
（１−メチル）−チアゾリウム〕，Ｔ１５，又は臭化ベンジルを利用して二臭化
ドデカメチレンビス〔４−（１−ベンジル）−チアゾリウム〕、Ｔ１６を導く。
【０２０１】
【化４８】
【０２０２】
【表９】
【０２０３】 ＩＩＩ．ハロアルキルアミンの合成 １） 塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１６
−ヘキサデカンジアミン（Ｐ１） ａ）５−メチルアミノ−１−ペンタノール １０.８ｇ（０.０８８モル）の５−クロロ−１−ペンタノールをＭｅＯＨ中の
ＭｅＮＨ２（０.３６モル）の８Ｍ溶液４５mlに添加する。反応混合物を４８時
間オートクレーブ内で１００℃に加熱する。ＭｅＯＨの蒸発後に得た残渣を、減
圧下で留出して、アミノアルコール６.２ｇ（６５％）を得る。
【０２０４】
【数３８】
【０２０５】 ｂ） Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−ヒドロキシペンチル）−１，１
６−ヘキサデカンジアミン ０.５７ｇ（０.００４８モル）のジイソプロピルエチルアミン及び０.５８ｇ
（０.００４５モル）の５−メチルアミノ−１−ペンタノールを、５０ｍＬのエ
タノール中に溶解させたニヨードヘキサデカン１.０８ｇ（０.００２２モル）に
添加する。反応混合物を４８時間還流に付し、次にエタノールを減圧下で除去す
る。残渣をＴＬＣにより分析すると、予想した生成物の形成が示され、以下の化
学式に示された第４アンモニウム塩であるものとして質量分析計により同定され
た非常に極性の高い少量の化合物の存在が示される。
【０２０６】
【化４９】
【０２０７】 残渣を水中で部分的に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３を用いてエーテル中でＮ，Ｎ′−
ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−ヒドロキシペンチル）−１，１６−ヘキサデカン−
ジアミンを抽出し、水中に極性汚染物質を残す。エーテル相をＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させる。
【０２０８】
【数３９】
【０２０９】 ｃ） 塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１
６−ヘキサデカンジアミン（Ｐ１） 以上で得た残渣を１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１.７mlの塩化チオニ
ルを添加する。反応混合物を５時間還流させ、その後全ての揮発性生成物を減圧
下で除去する。残渣を、沈殿物が現われるまでエーテル中ですりつぶす。沈殿物
をろ過し次にエタノール−エーテル混合物中で再結晶させて０.４０８ｇ（３２
％）の塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１６
−ヘキサデカンジアミンを得る。
【０２１０】
【数４０】
【０２１１】 ２） 塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６
−ヘキサデカンジアミン（Ｐ２） ａ） ５−メチルアミノ−２−ペンタノール １０.５９ｇ（０.１０モル）のγ−バレロラクトンを、ＭｅＯＨ中のＭｅＮＨ ２ （０.４８モル）の８Ｍ溶液６０mlに添加する。反応混合物を４８時間オート
クレーブ中で１００℃に加熱する。減圧下で余剰のＭｅＮＨ２を蒸発させた後に
得た残渣を２０mlのＴＨＦ中で溶解させ、１時間ＴＨＦ８０ml中のＬｉＡｌＨ４ ６.２６ｇ（０.１７モル）溶液に添加し、わずかな還流を得るようにする。４
８時間還流を維持し、その後５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を、白みがかった懸濁
液が得られるまで滴下により添加する。反応混合物をエーテルで抽出し、エーテ
ル相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣
を減圧下で留出して６.２７ｇ（６３％）の５−メチルアミノ−２−ペンタノー
ルを得る。
【０２１２】
【数４１】
【０２１３】 ｂ） Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−ヒドロキシペンチル）−１，１
６−ヘキサデカンジアミン ５０ｍＬのエタノール中に溶解させたニヨードヘキサデカン１.１０ｇ（２.３
mmole）に、５−メチルアミノ−２−ペンタノール０.６１ｇ（５.８mmole）とジ
イソプロピルエチルアミン０.５９ｇ（４，６mmole）を添加する。反応混合物を
４８時間還流させ、次にエタノールを減圧下で除去する。残渣をＴＬＣにより分
析すると、予想した生成物の形成が示され、以下の化学式に示された第４アンモ
ニウム塩であるものとして質量分析計により同定された非常に極性の高い少量の
化合物の存在が示される。
【０２１４】
【化５０】
【０２１５】 残渣を水中で部分的に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３を用いてエーテル中でＮ，Ｎ′−
ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−ヒドロキシペンチル）−１，１６−ヘキサデカン−
ジアミンを抽出し、水中に極性汚染物質を残す。エーテル相をＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させる。
【０２１６】
【数４２】
【０２１７】 ｃ） 塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１
６−ヘキサデカンジアミン（Ｐ２） 以上で得た残渣を１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、２ｍＬの塩化チオニ
ルを添加する。反応混合物を５時間還流させ、その後全ての揮発性生成物を減圧
下で除去する。残渣を、沈殿物が現われるまでエーテル中ですりつぶす。沈殿物
をろ過し次にエタノール−エーテル混合物中で再結晶させて０.４１５ｇ（３２
％）の塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６
−ヘキサデカンジアミンを得る。
【０２１８】
【数４３】
【０２１９】 本発明に従った前駆体の薬理学的活性研究 Ａ．in vitroでのP.falciparumに対する抗マラリア活性 下表１０及び１１では、本発明に従った二硫化物タイプのプロドラッグ（表１
０）及びチオエステルタイプのプロドラッグ（表１１）についてならびに対応す
る薬物についてのｎＭ単位で表わされたIC50の値の結果が報告されている。
【０２２０】 IC50の大きさは、核酸中の〔３Ｈ〕ヒポキサンチンの取込み（図１）が細胞生
存能力指数として役立つDesjardinsの方法に従ってP.falciparumに対し決定され
る。各々のケースにおいて、光学顕微鏡での検査が実施される。
【０２２１】
【表１０】
【０２２２】
【０２２３】
【表１１Ａ】
【０２２４】
【０２２５】
【表１１Ｂ】
【０２２６】 これらの結果は、得られたIC50の値が二硫化物系列でもチオエステル系列でも
非常に信頼性の高いものであり、ドデシル鎖により形成されたスペーサアームを
有するビスタイプの誘導体についておよそ１〜１４ｎＭであることを示している
。
【０２２７】 イオン化された環化化合物についてのIC50の値が対応する中性プロドラッグの
ものとほぼ同規模のものであることに有利には気がつくであろう。
【０２２８】 比較のため、酵素による加水分解によって環化され得ず以下の構造式を満たす
化合物についてのIC50の値を測定した。
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】 IC50＞１０−５Ｍの値が得られ、これは、高い抗マラリア活性を得るために環
化が必要であることを表わすと同時に、４８時間の抗マラリア活性in vitro測定
試験中に感染した赤血球及び／又は血清の存在下で有効に環化が発生したことを
も示唆している。
【０２３１】 以下の表１２には、本発明に従ったハロアルキルアミンについて行なわれたIC 50 の測定結果が示されている。これらの結果は、Ｐ１及びＰ２と呼ばれるプロド
ラッグ及びそれぞれの対応する環化誘導体Ｇ２６及びＧ２７に関するものである
。
【０２３２】
【表１２】
【０２３３】 Ｂ） P. vinckeiの感染を受けたマウスにおけるin vivoでの抗体マラリア活性
及び急性又は半慢性状態における投与後の寛容性 下表１３には、ニ硫化物タイプ（ＴＳ３ｂ），チオエステルタイプ（ＴＥ４ｃ
，ＴＥ４ａ及びＴＥ４ｅ）の本発明に従ったプロドラッグ、対応する薬物Ｔ３，
そして比較用に第４アンモニウム誘導体Ｇ２５で得られた結果が報告されている
。
【０２３４】
【表１３】
【０２３５】 IC50は、P. falciparum のin vitroでの成長を５０％阻害する濃度である；Ｌ
Ｄ50は、５０％のマウスの死に対応する致死用量であり、ＥＤ50は、４日の抑制
試験に従った、P.vinckei のin vivo での成長を５０％阻害するのに有効な用量
であり、ＴＩは、治療指数に対応する。ＴＩ＝ＬＤ50（半慢性）／ＥＤ50；ｉｐ
：腹腔内投与；ｐｏ；経口。
【０２３６】 この表中では、ａ）からｅ）は以下のような意味をもつ。
【０２３７】 ａ）： 単一用量に対応する急性毒性。
【０２３８】 ｂ）： 連続４日間、１日あたり２回の投与に対応する準慢性。
【０２３９】 ｃ）； 以下「経口吸収指数」と呼ぶ比率である、急性投与状態におけるＬＤ50 po/ＬＤ５０ｉｐ比に対応する。
【０２４０】 ｄ）； ２５％のみのマウスの死に対応する。
【０２４１】 「＋」ＬＤ50（半慢性）は、マラリアに感染したマウスにおいて減少する。
【０２４２】 ｅ） ＴＥ４ｃは、ＰＥＧ／カストールオイルの５０／５０混合物において利用
された。
【０２４３】 これらの結果は、本発明のプロドラッグがin vitro及びin vivo で強い抗マラ
リア活性ならびに優れた寛容及び高い吸収を有することを示している。
【０２４４】 Ｃ） 薬物力学特性及び血清率 Ｃ１． マウスにおける薬物力学パラメータ 以下では、ニ硫化タイプのプロドラッグ（ＴＳ３ｂ）及びチオエステルタイプ
のプロドラッグ（ＴＥ４ｃ）についてのマウスにおける腹腔内又は経口投与後の
薬物力学パラメータの結果が報告される。
【０２４５】 血清レベルの決定のためには、ex vivo でのバイオアッセイが利用される；
簡単に言うと、薬剤が動物に投与され、その後反復的に採血が行なわれる。血清
は、５６℃で３０分間補足解除される。このとき、活性代謝物質の含量は、〔３ Ｈ〕ヒポキサンチンによるＤＥＳＪＡＲＤＩＮＳの方法に従って、P.falciparum
の感染を受けた赤血球懸濁液の存在下で、各血清の異なる濃度（２分法希釈）を
インキュベートすることによって決定される。
【０２４６】 結果は、ＩＳ50で表わされ、これは、P. falciparum の成長を５０％阻害する
能力をもつ（活性代謝物質を含有する）血清の百分率に対応する。
【０２４７】 このとき、この値は、P.falciparumによる感染を受けた同じ懸濁液上で（動物
の体内を通すことなく）直接活性化合物をテストし、そのIC50値（ｎｇ／ml単位
）を決定することによって、（通常ng／ml単位で表わされる）血清濃度に変換さ
れる〔血清率（血清レベル）＝IC50〕（ng／ml単位）×１００／ＩＳ50（％単位
）〕。
【０２４８】 結果は、時間に応じたlog(薬剤の血清率)で表わされ、このため、血清区画に
向かう分配のための半減期ｔ１／２（ｄ）；血清区画の除去のための半減期（ｔ １／２ （ｅ））； 除去段階で当初外挿された血清率に対応するＣｏ)；ＡＵＣ（
これは血流中を循環する薬物量を表わす）；経口による吸収度を意味する経口投
与様式対腹腔内投与様式の相対的生物学利用能〔ＡＵＣ（ｐｏ）／ＡＵＣ（ｉｐ
）〕の評価が可能となる。
【０２４９】 ・ ＴＥ４ｃの薬物力学 マウスに対して、それぞれＬＤ50／３３及びＬＤ50／２０に対応する体重１kg
あたり３及び５０mgの用量のＴＥ４ｃを、腹腔内投与及び経口投与で投与する。
【０２５０】 化合物は、１０％のＤＭＳＯ中で可溶化される。これらの低い用量においてさ
え、２つの経路についての２段階薬物力学プロフィールで高い血清率が観察され
る。結果は図２に示されており、この図では、時単位の時間に応じたng／ml単位
の血清活性代謝物質濃度が表わされている。
【０２５１】 この図では、（−ｖ−）は、３mg／kgのｉＰ投与に対応し、（−ｏ−）のつい
た曲線は５０mg／kgでのｐｏ投与に対応している。
【０２５２】 第１段階では、非常に急速にピークが見られ（２時間以内で）、血清率は４〜
７時間まで減少し、次に増大し、１５時間前後で改めてピークがみられ、このこ
とは２つの投与経路について言えることである。
【０２５３】 これらの結果は、プロドラッグが分配され血清区画（compartment）内に入る
第１の急速な段階を示唆している。ひとたび（この区画内に入ると、プロドラッ
グは、おそらくは第４アンモニウム化合物へと変換される。
【０２５４】 このとき、第２段階を、イオン化された誘導体の薬物力学的パラメータを決定
する目的で活用することができる。
【０２５５】 イオン化薬物への変換が完全であることを考慮して、プロドラッグのものでは
なく薬物のIC50をベースとして薬物力学プロフィールを描き直すことができる（
図３参照、この図中、曲線の凡例は図２内と同じである）。半対数表示により、
２つの投与経路について（第４アンモニウム薬物Ｔ４であると想定されている）
活性代謝産物の主要な薬物力学パラメータを決定することが可能である（図２及
び３から結果が描き直されている図４参照）。薬物力学パラメータは３mg／kgの
ｉｐ投与の後Ｃo＝１８０ng／ml，ｔ1/2 ＝１２時間、ＡＵＣ＝３.３μｇ・時／
mlであり、５０mg／kgの経口投与後はＣo＝１３０ng／ml，ｔ1/2 ＝１２時間３
０分、ＡＵＣ＝２.７μｇ・ｈ／mlである。これらの条件下で、相対的生物学的
利用能は５％である。
【０２５６】 もう１つの一連の実験では、より高いＴＥ４ｃ用量での薬物力学を研究した（
ｉｐ １０mg／kg及びｐo １５０mg／kg）。
【０２５７】 より高い血清率でも２段階プロフィールが観察され、この場合、第２のピーク
は、図５Ａ及び５Ｂが示す通り、わずかに後で（２３時間前後）第２のピークが
発生した。
【０２５８】 薬物力学パラメータの推定：経口投与 Ｃo＝１μｇ／mｌ そして ｔ1/2 は１０時間前後。
【０２５９】 ・ＴＳ３ｂの薬物力学 ＴＳ３ｂは、それぞれ腹腔内投与及び経口投与で５０及び４００mg／kgの用量
でマウスに投与された（約ＬＤ50／３）。
【０２６０】 薬物投与から２〜４時間後にピークを形成する高い血清率が見られる（図６）
。このとき薬物力学パラメータは、血清濃度（時間に応じたＴＳ３ｂのIC50をベ
ースとして計算されたもの）の半対数表示から推定された。
【０２６１】 ５０mg／kgの腹腔内投与の後、約６時間のｔ1/2 で２.７５μｇ／mlのＣoが得
られる。
【０２６２】 ４００mg／kgの経口投与の後、Ｃoは１.８μｇ／mlであり、これは非常に高い
血清率を表わしている。見かけのｔ1/2は１３時間である。２つの投与経路のｔ1 /2 におけるこのような差異は、プロドラッグの代謝の差異を表わし得る。
【０２６３】 図６に見られる薬物力学プロフィールは、チオエステルタイプのプロドラッグ
ＴＥ４ｃについて見られるもののような吸収／分配段階に対応する２段階プロフ
ィールの第１段階のみを反映し得る。
【０２６４】 もう１つの１連の実験が、ｉｐ経路での薬物投与から３０時間後まで採血を用
いて、２段階プロフィールの存在を確認するために実施された（時単位の時間に
応じたng／ml単位の血清ＴＳ３ｂの濃度を示す図７を参照のこと）。
【０２６５】 不完全ではあるものの２段階プロフィールが確かに得られることが認められる
。
【０２６６】 第１段階は、約２時間でピークがあり、血清率が１０時間まで減少することに
よって特徴づけされる；１０時間から２４時間まででは、わずかな１回の増大と
それに続く２４時間〜３０時間の間の急激な再上昇しか見られない。これは、お
そらくは、プロドラッグが分配され血清区画内に入る第１段階に対応すると思わ
れる。
【０２６７】 この第１段階は、上述のＴＥ４ｃの場合よりも遅く現われる。
【０２６８】 血清区画中にひとたび入ると、プロドラッグの第４級化合物への変換が起こる
。第２段階（すなわちＴ３に対応するイオン化誘導体）の薬物力学パラメータを
評価するために非常に長期間にわたる薬物力学的実験を実施しなくてはならず、
このため、サルがモデルとして利用されることになる。
【０２６９】 サルにおける薬物力学的パラメータ Macaca fascicularis サルに対し筋肉投与でＴＳ３ｂを４mg／kgの用量で投与
する（時単位の時間に応じたng／ml単位のＴＳ３ｂ濃度を示す図８Ａ及び８Ｂを
参照のこと）。
【０２７０】 ７６時間まで血液採取を行ない、純２段階プロフィールを観察する。第１段階
は、２時間以内で非常に急速に１つのピークを形成しており、血清率は１０時間
まで減少し、その後増大し３０時間前後で再びピークを形成する。
【０２７１】 上述のように、これは、プロドラッグが分配され血清区画内に入る急速な第１
段階に対応する。
【０２７２】 ひとたびこの区画内に入ると、プロドラッグは、第４アンモニウム化合物に変
換される。
【０２７３】 このとき、Ｔ３に対応するイオン化誘導体の薬物力学パラメータを決定する目
的で、第２段階を活用することができる。
【０２７４】 イオン化薬物への完全な変換が発生したことを考慮して、プロドラッグのもの
ではなく薬物のIC50をベースとしてその上に薬物力学プロフィールを描き直すこ
とができる。高い血清率が見られ、Ｃoは１.４μｇ／mlでありｔ1/2は１７時間
前後である。
【０２７５】 これらの結果全体は、請求されているその異なる薬理学的活性を活用するのに
適切な異なる製品の薬理学的特性を立証している。
【０２７６】 AotusサルにおけるPlasmodium falciparumに対する抗マラリア活性 ３匹のAotusサルをP.falciparum（ＦＶＯ菌株）に感染させた。寄生虫血症が
１％（２匹のサル）又は６％（１匹のサル）に達した時点で、８日間１日あたり
２回の割合でＴＥ４ｃ（２mg／kg）を筋内注射する処置が実施された。各ケース
において、寄生虫血症は完全に除去され、処置後６ヵ月以内にいかなる再発も見
られなかった。これらの結果は、P.falciparumに起因するヒトのマラリアを治ゆ
する該化合物のきわめて現実的な能力を表わしている。 化合物の抗バベシア症活性 製品ＴＥ４ｃ，ＴＳ３ｂ及びＰ１は、Babesia divergens及びB.canisに対する
その活性についてもin vitroで評価した。いずれのケースにおいても、化合物Ｔ
Ｅ４ｃ，及びＴＳ３ｂ及びＰ１は特に活性であることがわかった（IC50＜２０ｎ
Ｍ）。これらの結果は、このタイプの化合物についての強い抗バベシア症活性を
示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Desjardins試験に従った薬物の濃度に応じたチアゾリウム前駆体（実施例中Ｔ
Ｅ４ｃと呼ばれる）及び対応するチアゾリウム（Ｔ４）の抗マラリア活性（Desj
ardins R.E.et al, Antimicrob. Agents Chemother. １９７９，１６，７１０−
７１８）を示すグラフである。
【図２】 ｉｐ及びｏｓ投与後の、低用量の本発明に基づくチアゾリウム前駆体（実施例
中ＴＥ４ｃと呼ばれる）のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図３】 ｉｐ及びｏｓ投与後の、低用量の本発明に基づくチアゾリウム前駆体（実施例
中ＴＥ４ｃと呼ばれる）のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図４】 ｉｐ及びｏｓ投与後の、本発明に基づく前駆体及び薬物の、マウスにおける薬
物力学の半対数表示を示すグラフである。
【図５】 図５Ａ及び５Ｂは、ｉｐ及びｏｓ投与後の、マウスにおける本発明の前駆体及
び薬物の薬物力学図を示すグラフである。
【図６】 ｉｐ，ｏｓ投与後のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図７】 ｉｐ，ｏｓ投与後のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図８】 図８Ａ及び８Ｂは、サルにおける本発明の前駆体の薬物力学を示すグラフであ
る。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月３０日（２００１．１０．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 という一般構造式（Ｉ）を満たすことを特徴とし、式中、 − Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、 ・ それぞれ
【化２】 という式の、Ａ １ 及びＡ′ １ 基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であ
り、Ｒ′ １ は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって
置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル
基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩
素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ ４ −ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｓ
Ｏ３といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕 ・ 又はホルミル基ＣＨＯを表わすＡ２基を表わし、 − Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、 ・ Ａ及びＡ′がそれぞれＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合には、それぞれＢ １ 及
びＢ′ １ 基を表わす（Ｂ １ 及びＢ′ １ は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素
原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ をそれぞれ表わし
、ここでＢ ２ 又はＢ′ ２ は、以上で定義された通りのＲ １ 基であるか又は
【化３】 の構造式をもつ原子団を表わし、 〔式中、−Ｒａは、場合によってはアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ
（ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ５のアルキル基 ； フェニル又はベンジル基（ここで該当する場合フェニル基はそれ自体場合によ
って１つのアミノ基で置換されるＣ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はア
ルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ
Ｍによって置換されている）；又は置換−ＣＨ２ −複素環（５員又は６員環）を
表わし；Ｒ ２ は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−ア
ルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ ３ は、水素原子、場合によっては−ＯＨに
よって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、ア
ルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又は
アルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ ２ 及びＲ３は一
緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し〕 − αは、 ・ Ａ及びＡ′がＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ ２ すなわ
ち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ が
【化４】 を表わす場合、単結合を表わすか、 ・ 又は、Ａ及びＡ′が−ＣＨＯ基を表わしＢ ２ 及びＢ′ ２ がＲ １ を表わす場
合、
【化５】 の構造式をもつ原子団、か又は
【化６】 の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし
（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす） − Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数の
ヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ
６〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４の アルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又は Ｃ１若しくはＣ２のアルキル基ではない、 薬物前駆体、及びこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩。
【化７】 （Ｒ １ ，Ｒ′ １ ，Ｗ，ｎ及びＺが請求項１に定義された通りである）
を満たすハロアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の前駆体
。
【請求項３】 Ｚが−（ＣＨ２）16−基を表わすことを特徴とする請求項２
に記載の前駆体。
【請求項４】 Ｒ １ がメチル基であることを特徴とする請求項２〜３のいず
れか１項に記載の前駆体。
【請求項５】 Ｒ １ がメチル基であり、Ｒ′１が水素原子又はメチル基であ
り、Ｗが塩素原子であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の
前駆体。
【請求項６】 塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル
）−１，１６−ヘキサデカンジアミン又は塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−
（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンの中から選択されて
いることを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項７】 Ｒａ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＺが請求項１に定義された通りである
、
【化８】 という一般構造式（ＩＩＩ）又は
【化９】 という一般構造式（ＩＶ）又は
【化１０】 という一般構造式（Ｖ）を満たすチアゾリウム前駆体であることを特徴とする請
求項１に記載の前駆体。
【請求項８】 Ｒａが基ＲＣＯ−を表わすものとして構造式ＩＩＩを満たす
ことを特徴とする請求項７に記載の前駆体。
【請求項９】 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−
チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカ
ン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジエチルアミ
ノメチルフェニル−カルボキシ）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，
１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モルホリノ−
メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１
２−ジアミノドデカン、および Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４
−メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン の 中から選択されていることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１０】 ＲａがＲＳ−であることを特徴とする請求項７に記載の前
駆体。
【請求項１１】 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テ
トラヒドロフルフリルーメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１
，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−
ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−
ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル
）−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン
（ＴＳ３ｄ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メ
トキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニ
ル］−１，１２−ジアミノドデカン、 の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の前駆体。
【請求項１２】 構造式ＩＶを満たしかつ、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホル
ミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾ
イル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、２，１７−（Ｎ，Ｎ
′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メ
トキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、エチル
３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチルジアミノ−４，１７−Ｓ
−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１２）、エチ
ル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１
７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート、の中から選
択されていることを特徴とする請求項７に記載の前駆体。
【請求項１３】 構造式（Ｖ）を満たし、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミ
ルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ
−１，１５−ジエン、 ２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６
−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、の中から選択されてい
ることを特徴とする請求項７に記載の前駆体。
【請求項１４】
【化１１】 という一般構造式（ＶＩ）を満たすチアゾリウム前駆体に対応する環化誘導体に
おいて、 式中、 ・ Ｒｂは、Ｒ １ 又はＴを表わし、Ｔは、
【化１２】 という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である 場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、 ・ Ｒｄは、Ｒ２ 又はＰを表わし、Ｐは、
【化１３】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ ３ 又はＵを表わし、Ｕは、
【化１４】 という構造式の基を表わし、 Ｒ １ ，Ｒ ２ ，Ｒ ３ 及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、 又ここで、Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｂ＝Ｒ １ である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ １ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場
合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。
【請求項１５】 構造式（ＶＩ）のチアゾール誘導体の塩基性媒質での反応
を含むことを特徴とする、請求項７に記載の一般構造式（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）の
チアゾリウム前駆体を得る方法。
【請求項１６】 Ｒa＝ＲＣＯ−である化合物を得るために、ＲＣＯＲ′誘
導体と構造式（ＶＩ）のチアゾリウム誘導体を反応させ（なおここでＲは請求項
１で定義づけした通りでありＲ′はハロゲン原子である）、Ｒa＝ＲＳ−である
化合物を得るために、チオ硫酸塩誘導体ＲＳ２Ｏ３Ｎａと構造式（ＶＩ）の前記
チアゾリウム誘導体を反応させることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】 構造式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、有機溶媒中で還
流下にジハロゲン化アルキルと、適切に置換されたチアゾール誘導体とを反応さ
せ、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中及びＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ ３ Ｎａの作用によって行なわれること、 − Z鎖内に１つの酸素を有する構造式ＩＶの化合物を得るために、
【化１５】 という一般構造式（ＶＩＩ）のチアゾール誘導体を、塩基性媒質中でジハロゲン
化アルカンと反応させ、次にＲ１Ｘを加え、ここで有利には、Ｒ１の固定により
チアゾールの窒素原子の第４級化物を得るのに充分な時間、溶媒特にエタノール
といったようなアルコールの中で反応媒質が還流に付され、その後チアゾリウム
環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ３Ｎａの作用によっ
て得られること、 − Z鎖中に酸素をもたない構造式（ＩＶ）の化合物を得るために、まず第１に
ＮａＨとアセト酢酸アルキルの反応とそれに続くアルキル化及びジハロゲノアル
カンの添加によって、
【化１６】 という構造の化合物を合成し、得られた化合物は次に２臭素化され、その後チオ
ホルムアミドが添加され、数日間の還流後Ｒ１Ｘが添加され、こうして数日間の
新たな還流の後にチアゾリウムが導かれることになり、その後該チアゾリウムの
開環が塩基性媒質中で、そしてその後Ｒ−ＣＯＣｌ又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａの作用
によって実施されること、 − Z鎖中に酸素を含まない構造式（Ｖ）の化合物を得るために、化合物Ｚ（Ｃ
Ｏ−ＣＨ２Ｘ）２をＣＨ（＝Ｓ）ＮＨ２と反応させ、次にＲ１Ｘを添加し、その
後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣ１又はＲ−Ｓ２Ｏ３ Ｎａを添加しながら実施されること、 を特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
【化１７】 という構造式のアミノアルコールをα，ω−ジハロゲン化アルキルＸ−Ｚ−Ｘに
よりアルキル化する段階を含んで成り、これによりＷ基をリリースさせる能力を
もつ化合物によって処理されたビス−アミノアルコールが導かれることを特徴と
する請求項１に記載のハロアルキルアミンの取得方法。
【請求項１９】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの 前駆体又は 下記一般構造式（ＶＩ）を満たすチアゾリウム前駆体に対応する少なくとも環化 誘導体を、有効量だけ、不活性薬学ビヒクルと組み合せて内含していることを特 徴とする、医薬組成物 。
【化１９】 ・ Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化２０】 という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である 場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、 ・ Ｒｄは、Ｒ２又はＰを表わし、Ｐは、
【化２１】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ３又はＵを表わし、Ｕは、
【化２２】 という構造式の基を表わし、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、
又ここで、Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ３ 及びＲｂ＝Ｒ１である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ１及びＲｄ＝Ｒ２である場 合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体 。
【請求項２０】 特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といっ た感染性疾患の治療のための薬剤を製造するための、下記一般構造式（Ｉ）を満 たすビス第４級アンモニウム塩の利用 。
【化２３】 − Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、 ・ それぞれ
【化２４】 という式の、Ａ１及びＡ′１基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であ り、Ｒ′１は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって 置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル 基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩 素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ ４−ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｓ Ｏ３といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕 ・ 又はホルミル基ＣＨＯを表わすＡ２基を表わし、 − Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、 ・ Ａ及びＡ′がそれぞれＡ１及びＡ′１を表わす場合には、それぞれＢ１及
びＢ′１基を表わす（Ｂ１及びＢ′１は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素 原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か 、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ２及びＢ′２をそれぞれ表わし
、ここでＢ２又はＢ′２は、以上で定義された通りのＲ１基であるか又は
【化２５】 の構造式をもつ原子団を表わし、〔式中、−Ｒａは、場合によってはアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ （ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ５のアルキル基 ；フェニル又はベンジル基（ここで該当する場合フェニル基はそれ自体場合によ って１つのアミノ基で置換されるＣ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はア ルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ Ｍによって置換されている）；又は置換−ＣＨ２−複素環（５員又は６員環）を 表わし；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−ア ルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ３は、水素原子、場合によっては−ＯＨに よって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、ア ルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又は アルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ２及びＲ３は一 緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し〕 − αは、 ・ Ａ及びＡ′がＡ１及びＡ′１を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ２すなわ
ち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ２及びＢ′２が
【化２６】 を表わす場合、単結合を表わすか、 ・ 又は、Ａ及びＡ′が−ＣＨＯ基を表わしＢ２及びＢ′２がＲ１を表わす場
合、
【化２７】 の構造式をもつ原子団、か又は
【化２８】 の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし （ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす） − Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数の
ヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ ６〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４の アルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又は Ｃ１若しくはＣ２のアルキル基ではない 、
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】 という構造式を満たす１、１６−ヘキサデカメチレンビス−（Ｎ−メチルピロリ
ジニウム）で構成されている。 この化合物を、以下Ｇ２５と呼ぶことにする（フランス特許第２７５１９６７ 号） 。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１月２３日（２００２．１．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１１】 という一般構造式（ＶＩ）を満たすチアゾリウム前駆体に対応する環化誘導体に
おいて、 式中、 ・ Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化１２】 という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である
場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、 ・ Ｒｄは、Ｒ２ 又はＰを表わし、Ｐは、
【化１３】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ３ 又はＵを表わし、Ｕは、
【化１４】 という構造式の基を表わし、 Ｒ１ ，Ｒ ２ ，Ｒ ３ 及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、 又ここで、Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｂ＝Ｒ １ である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ １ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場
合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１９】 ・ Ｒｂは、Ｒ １ 又はＴを表わし、Ｔは、
【化２０】 という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である
場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、 ・ Ｒｄは、Ｒ ２ 又はＰを表わし、Ｐは、
【化２１】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ ３ 又はＵを表わし、Ｕは、
【化２２】 という構造式の基を表わし、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、 又ここで、Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｂ＝Ｒ １ である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ １ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場
合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月２４日（２００２．６．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 という一般構造式（Ｉ）を満たすことを特徴とし、式中、 − Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、 ・ それぞれ
【化２】 という式の、Ａ １ 及びＡ′ １ 基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であ
り、Ｒ′ １ は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって
置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル
基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩
素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ ４ −ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｓ
Ｏ３といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕 ・ 又はホルミル基ＣＨＯを表わすＡ２基を表わし、 − Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、 ・ Ａ及びＡ′がそれぞれＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合には、それぞれＢ １ 及
びＢ′ １ 基を表わす（Ｂ １ 及びＢ′ １ は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素
原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ をそれぞれ表わし
、ここでＢ ２ 又はＢ′ ２ は、以上で定義された通りのＲ １ 基であるか又は
【化３】 の構造式をもつ原子団を表わし、 〔式中、−Ｒａは、場合によってはアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ
（ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ５のアルキル基 ； フェニル又はベンジル基（ここで該当する場合フェニル基はそれ自体場合によ
って１つのアミノ基で置換されるＣ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はア
ルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ
Ｍによって置換されている）；又は置換−ＣＨ２ −複素環（５員又は６員環）を
表わし；Ｒ ２ は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−ア
ルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ ３ は、水素原子、場合によっては−ＯＨに
よって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、ア
ルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又は
アルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ ２ 及びＲ３は一
緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し〕 − αは、 ・ Ａ及びＡ′がＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ ２ すなわ
ち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ が
【化４】 を表わす場合、単結合を表わすか、 ・ 又は、Ａ及びＡ′が−ＣＨＯ基を表わしＢ ２ 及びＢ′ ２ がＲ １ を表わす場
合、
【化５】 の構造式をもつ原子団、か又は
【化６】 の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし
（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす） − Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数の
ヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ
６〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４の アルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又は Ｃ１若しくはＣ２のアルキル基ではない、 薬物前駆体、及びこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩。
【化７】 （Ｒ １ ，Ｒ′ １ ，Ｗ，ｎ及びＺが請求項１に定義された通りである）
を満たすハロアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の前駆体
。
【請求項３】 Ｚが−（ＣＨ２）16−基を表わすことを特徴とする請求項２
に記載の前駆体。
【請求項４】 Ｒ １ がメチル基であることを特徴とする請求項２〜３のいず
れか１項に記載の前駆体。
【請求項５】 Ｒ １ がメチル基であり、Ｒ′１が水素原子又はメチル基であ
り、Ｗが塩素原子であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の
前駆体。
【請求項６】 塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル
）−１，１６−ヘキサデカンジアミン又は塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−
（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンの中から選択されて
いることを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項７】 Ｒａ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＺが請求項１に定義された通りである
、
【化８】 という一般構造式（ＩＩＩ）又は
【化９】 という一般構造式（ＩＶ）又は
【化１０】 という一般構造式（Ｖ）を満たすチアゾリウム前駆体であることを特徴とする請
求項１に記載の前駆体。
【請求項８】 Ｒａが基ＲＣＯ−を表わすものとして構造式ＩＩＩを満たす
ことを特徴とする請求項７に記載の前駆体。
【請求項９】 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−
チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカ
ン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジエチルアミ
ノメチルフェニル−カルボキシ）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，
１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モルホリノ−
メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１
２−ジアミノドデカン、および Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４
−メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン の 中から選択されていることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１０】 ＲａがＲＳ−であることを特徴とする請求項７に記載の前
駆体。
【請求項１１】 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テ
トラヒドロフルフリルーメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１
，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−
ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−
ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル
）−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン
（ＴＳ３ｄ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メ
トキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニ
ル］−１，１２−ジアミノドデカン、 の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の前駆体。
【請求項１２】 構造式ＩＶを満たしかつ、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホル
ミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾ
イル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、２，１７−（Ｎ，Ｎ
′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メ
トキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、エチル
３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチルジアミノ−４，１７−Ｓ
−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１２）、エチ
ル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１
７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート、の中から選
択されていることを特徴とする請求項７に記載の前駆体。
【請求項１３】 構造式（Ｖ）を満たし、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミ
ルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ
−１，１５−ジエン、 ２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６
−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、の中から選択されてい
ることを特徴とする請求項７に記載の前駆体。
【請求項１４】
【化１１】 という一般構造式（ＶＩ）を満たすチアゾリウム前駆体に対応する環化誘導体に
おいて、 式中、 ・ Ｒｂは、Ｒ １ 又はＴを表わし、Ｔは、
【化１２】 という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である 場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、 ・ Ｒｄは、Ｒ２ 又はＰを表わし、Ｐは、
【化１３】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ ３ 又はＵを表わし、Ｕは、
【化１４】 という構造式の基を表わし、 Ｒ １ ，Ｒ ２ ，Ｒ ３ 及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、 又ここで、Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｂ＝Ｒ １ である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ １ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場
合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。
【請求項１５】 構造式（ＶＩ）のチアゾール誘導体の塩基性媒質での反応
を含むことを特徴とする、請求項７に記載の一般構造式（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）の
チアゾリウム前駆体を得る方法。
【請求項１６】 Ｒa＝ＲＣＯ−である化合物を得るために、ＲＣＯＲ′誘
導体と構造式（ＶＩ）のチアゾリウム誘導体を反応させ（なおここでＲは請求項
１で定義づけした通りでありＲ′はハロゲン原子である）、Ｒa＝ＲＳ−である
化合物を得るために、チオ硫酸塩誘導体ＲＳ２Ｏ３Ｎａと構造式（ＶＩ）の前記
チアゾリウム誘導体を反応させることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】 構造式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、有機溶媒中で還
流下にジハロゲン化アルキルと、適切に置換されたチアゾール誘導体とを反応さ
せ、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中及びＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ ３ Ｎａの作用によって行なわれること、 − Z鎖内に１つの酸素を有する構造式ＩＶの化合物を得るために、
【化１５】 という一般構造式（ＶＩＩ）のチアゾール誘導体を、塩基性媒質中でジハロゲン
化アルカンと反応させ、次にＲ１Ｘを加え、ここで有利には、Ｒ１の固定により
チアゾールの窒素原子の第４級化物を得るのに充分な時間、溶媒特にエタノール
といったようなアルコールの中で反応媒質が還流に付され、その後チアゾリウム
環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ３Ｎａの作用によっ
て得られること、 − Z鎖中に酸素をもたない構造式（ＩＶ）の化合物を得るために、まず第１に
ＮａＨとアセト酢酸アルキルの反応とそれに続くアルキル化及びジハロゲノアル
カンの添加によって、
【化１６】 という構造の化合物を合成し、得られた化合物は次に２臭素化され、その後チオ
ホルムアミドが添加され、数日間の還流後Ｒ１Ｘが添加され、こうして数日間の
新たな還流の後にチアゾリウムが導かれることになり、その後該チアゾリウムの
開環が塩基性媒質中で、そしてその後Ｒ−ＣＯＣｌ又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａの作用
によって実施されること、 − Z鎖中に酸素を含まない構造式（Ｖ）の化合物を得るために、化合物Ｚ（Ｃ
Ｏ−ＣＨ２Ｘ）２をＣＨ（＝Ｓ）ＮＨ２と反応させ、次にＲ１Ｘを添加し、その
後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣ１又はＲ−Ｓ２Ｏ３ Ｎａを添加しながら実施されること、 を特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
【化１７】 という構造式のアミノアルコールをα，ω−ジハロゲン化アルキルＸ−Ｚ−Ｘに
よりアルキル化する段階を含んで成り、これによりＷ基をリリースさせる能力を
もつ化合物によって処理されたビス−アミノアルコールが導かれることを特徴と
する請求項１に記載のハロアルキルアミンの取得方法。
【請求項１９】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの 前駆体又は という下記一般構造式（ＶＩ）を満たすチアゾリウム前駆体に対応する少なくと も環化誘導体を、有効量だけ、不活性薬学ビヒクルと組み合せて内含しているこ とを特徴とする、医薬組成物 。
【化１９】 ・ Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化２０】 という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である 場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、 ・ Ｒｄは、Ｒ２又はＰを表わし、Ｐは、
【化２１】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ３又はＵを表わし、Ｕは、
【化２２】 という構造式の基を表わし、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、
又ここで、Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ３ 及びＲｂ＝Ｒ１である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ１及びＲｄ＝Ｒ２である場 合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体 。
【請求項２０】 特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といっ た感染性疾患の治療のための薬剤を製造するための、下記一般構造式（Ｉ）を満 たすビス第４級アンモニウム塩の利用 。
【化２３】 − Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、 ・ それぞれ
【化２４】 という式の、Ａ１及びＡ′１基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であ り、Ｒ′１は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって 置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル 基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩 素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ ４−ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｓ Ｏ３といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕 ・ 又はホルミル基ＣＨＯを表わすＡ２基を表わし、 − Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、 ・ Ａ及びＡ′がそれぞれＡ１及びＡ′１を表わす場合には、それぞれＢ１及
びＢ′１基を表わす（Ｂ１及びＢ′１は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素 原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か 、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ２及びＢ′２をそれぞれ表わし
、ここでＢ２又はＢ′２は、以上で定義された通りのＲ１基であるか又は
【化２５】 の構造式をもつ原子団を表わし、〔式中、−Ｒａは、場合によってはアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ （ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ５のアルキル基 ；フェニル又はベンジル基（ここで該当する場合フェニル基はそれ自体場合によ って１つのアミノ基で置換されるＣ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はア ルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ Ｍによって置換されている）；又は置換−ＣＨ２−複素環（５員又は６員環）を 表わし；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−ア ルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ３は、水素原子、場合によっては−ＯＨに よって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、ア ルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又は アルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ２及びＲ３は一 緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し〕 − αは、 ・ Ａ及びＡ′がＡ１及びＡ′１を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ２すなわ
ち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ２及びＢ′２が
【化２６】 を表わす場合、単結合を表わすか、 ・ 又は、Ａ及びＡ′が−ＣＨＯ基を表わしＢ２及びＢ′２がＲ１を表わす場
合、
【化２７】 の構造式をもつ原子団、か又は
【化２８】 の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし （ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす） − Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数の
ヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ ６〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４の アルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又は Ｃ１若しくはＣ２のアルキル基ではない 、
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/4453 31/4453 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 33/02 Ａ６１Ｐ 33/02 33/06 33/06 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｃ 209/74 Ｃ０７Ｃ 209/74 211/09 211/09 319/24 319/24 327/30 327/30 Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 295/14 295/14 Ｚ 327/06 327/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーンスラン マリー ローレ フランス国 サン ジャン ドゥ キュキ ュレ シュマン ドゥ シャルチエール （番地なし) (72)発明者 ブルギニョン ジャン ジャック フランス国 イプシェイム リュ ドゥ ブリュイ 14 (72)発明者 ヴィダル ヴァレリー フランス国 モンペリエ レ ジャルダン ドゥ レグロング リュ フロレアル 231 (72)発明者 リュビ エリック フランス国 モンティニィ レ コルメイ ユ バ テー ５ アパルトマン 125 リュ オーギュスト ルノワール 16 Ｆターム(参考） 4C069 AA06 AA26 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC21 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB38 4C206 AA01 AA02 AA03 FA01 GA13 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB38 4H006 AA01 AA02 AB20 AB84 AC30 AC52 AC60 BE15 TA04 TB22 TN30 TN60 TN90

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗マラリア効果をもつ薬物前駆体において、それがビス第４
    アンモニウム塩であること及び、 【化１】 という一般構造式（Ｉ）を満たすことを特徴とし、式中、 − Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、 ・ それぞれ 【化２】 という式の、Ａ １ 及びＡ′ １ 基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であ
    り、Ｒ′ １ は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって
    置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル
    基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩
    素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ ４ −ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｓ
    Ｏ３といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕 ・ 又はホルミル基ＣＨＯ又はアセチル基ＣＯＣＨ３を表わすＡ２基を表わし
    、 − Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、 ・ Ａ及びＡ′がそれぞれＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合には、それぞれＢ １ 及
    びＢ′ １ 基を表わす（Ｂ １ 及びＢ′ １ は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素
    原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ をそれぞれ表わし
    、ここでＢ ２ 又はＢ′ ２ は、以上で定義された通りのＲ １ 基であるか又は 【化３】 の構造式をもつ原子団を表わし、 〔式中、−Ｒａは、ＲＳ−基又はＲＣＯ基（ここでＲは、場合によっては単数又
    は複数のヒドロキシ又はアルコキシ（又はアリールオキシ）原子団又はアミノ基
    及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換
    されているＣ１〜Ｃ６特にＣ１〜Ｃ５の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基で
    ある）；フェニル又はベンジル基（ここで該当する場合フェニル基はそれ自体場
    合によって１つのアミノ基で置換されるＣ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル
    又はアルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−
    ＣＯＯＭによって置換されている）；又は−ＣＨ２−窒素複素環又は−ＣＨ２−
    酸素複素環（５員又は６員環）を表わし；Ｒ ２ は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアル
    キル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ ３ は、水
    素原子、場合によっては−ＯＨによって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はア
    ルケニル基、リン酸塩原子団、アルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３に
    ある）又はアリールオキシ；又はアルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基
    を表わし；またＲ ２ 及びＲ３は一緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形
    成し；Ｒ及びＲ３は連結されて５〜７個の原子（炭素、酸素、硫黄）の一環を形
    成でき〕 − αは、 ・ Ａ及びＡ′がＡ １ 及びＡ′ １ を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ ２ すなわ
    ち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ ２ 及びＢ′ ２ が 【化４】 を表わす場合、単結合を表わすか、 ・ 又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わしＢ ２ 及びＢ′ ２ がＲ １ を表わす場合、 【化５】 の構造式をもつ原子団、か又は 【化６】 の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし
    （ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす） − Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数の
    ヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ
    ６〜Ｃ２１特にＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、 薬物前駆体、及びこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】 一般構造式（ＩＩ） 【化７】 （Ｒ １ ，Ｒ′ １ ，Ｗ，ｎ及びＺが請求項１に定義された通りである）
    を満たすハロアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の前駆体
    。
  3. 【請求項３】 ＺがＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基を表わすことを特徴とする
    請求項１に記載の前駆体。
  4. 【請求項４】 Ｚが−（ＣＨ２）16−基を表わすことを特徴とする請求項３
    に記載の前駆体。
  5. 【請求項５】 Ｒ １ がメチル基であることを特徴とする請求項２〜４のいず
    れか１項に記載の前駆体。
  6. 【請求項６】 Ｒ １ がメチル基であり、Ｒ′ １ が水素原子又はメチル基であ
    り、Ｗが塩素原子であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の
    前駆体。
  7. 【請求項７】 塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル
    ）−１，１６−ヘキサデカンジアミン又は塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−
    （４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンの中から選択されて
    いることを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の前駆体。
  8. 【請求項８】 Ｒａ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＺが請求項１に定義された通りである
    、 【化８】 という一般構造式（ＩＩＩ）又は 【化９】 という一般構造式（ＩＶ）又は 【化１０】 という一般構造式（Ｖ）を満たすチアゾリウム前駆体であることを特徴とする請
    求項１に記載の前駆体。
  9. 【請求項９】 Ｒａが基ＲＣＯ−を表わすものとして構造式ＩＩＩを満たす
    ことを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
  10. 【請求項１０】 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ
    −チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデ
    カン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジエチルアミ
    ノメチルフェニル−カルボキシ）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，
    １２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モルホリノ−
    メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１
    ２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４
    −メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン、および Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，
    ３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノドデカン、 の中から選択されていることを特徴とする請求項９に記載の前駆体。
  11. 【請求項１１】 ＲａがＲＳ−であることを特徴とする請求項８に記載の前
    駆体。
  12. 【請求項１２】 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テ
    トラヒドロフルフリルーメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１
    ，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−
    ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−
    ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル
    ）−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン
    （ＴＳ３ｄ）、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メ
    トキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、 Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニ
    ル］−１，１２−ジアミノドデカン、 の中から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の前駆体。
  13. 【請求項１３】 構造式ＩＶを満たしかつ、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホル
    ミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾ
    イル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、２，１７−（Ｎ，Ｎ
    ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メ
    トキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、エチル
    ３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチルジアミノ−４，１７−Ｓ
    −チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１２）、エチ
    ル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１
    ７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート、の中から選
    択されていることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
  14. 【請求項１４】 構造式（Ｖ）を満たし、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミ
    ルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ
    −１，１５−ジエン、 ２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６
    −Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、の中から選択されてい
    ることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
  15. 【請求項１５】 【化１１】 という一般構造式（ＶＩ）を満たす請求項８〜１４のいずれか１項に記載のチア
    ゾリウム前駆体に対応する環化誘導体において、 式中、 ・ Ｒｂは、Ｒ １ 又はＴを表わし、Ｔは、 【化１２】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｄは、Ｒ ２ 又はＰを表わし、Ｐは、 【化１３】 という構造式の基を表わし、 ・ Ｒｃは、Ｒ ３ 又はＵを表わし、Ｕは、 【化１４】 という構造式の基を表わし、 Ｒ １ ，Ｒ ２ ，Ｒ ３ 及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、 又ここで、Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ ３ 及びＲｂ＝Ｒ １ である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ １ 及びＲｄ＝Ｒ ２ である場
    合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。
  16. 【請求項１６】 構造式（ＶＩ）のチアゾール誘導体の塩基性媒質での反応
    を含むことを特徴とする、請求項８に記載の一般構造式（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）の
    チアゾリウム前駆体を得る方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒa＝ＲＣＯ−である化合物を得るために、ＲＣＯＲ′誘
    導体と構造式（ＶＩ）のチアゾリウム誘導体を反応させ（なおここでＲは請求項
    １で定義づけした通りでありＲ′はハロゲン原子である）、Ｒa＝ＲＳ−である
    化合物を得るために、チオ硫酸塩誘導体ＲＳ２Ｏ３Ｎａと構造式（ＶＩ）の前記
    チアゾリウム誘導体を反応させることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 構造式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、有機溶媒中で還
    流下にジハロゲン化アルキルと、適切に置換されたチアゾール誘導体とを反応さ
    せ、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中及びＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ ３ Ｎａの作用によって行なわれること、 − Z鎖内に１つの酸素を有する構造式ＩＶの化合物を得るために、 【化１５】 という一般構造式（ＶＩＩ）のチアゾール誘導体を、塩基性媒質中でジハロゲン
    化アルカンと反応させ、次にＲ１Ｘを加え、ここで有利には、Ｒ１の固定により
    チアゾールの窒素原子の第４級化物を得るのに充分な時間、溶媒特にエタノール
    といったようなアルコールの中で反応媒質が還流に付され、その後チアゾリウム
    環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ３Ｎａの作用によっ
    て得られること、 − Z鎖中に酸素をもたない構造式（ＩＶ）の化合物を得るために、まず第１
    にＮａＨとアセト酢酸アルキルの反応とそれに続くアルキル化及びジハロゲノア
    ルカンの添加によって、 【化１６】 という構造の化合物を合成し、得られた化合物は次に２臭素化され、その後チオ
    ホルムアミドが添加され、数日間の還流後Ｒ１Ｘが添加され、こうして数日間の
    新たな還流の後にチアゾリウムが導かれることになり、その後該チアゾリウムの
    開環が塩基性媒質中で、そしてその後Ｒ−ＣＯＣｌ又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａの作用
    によって実施されること、 − Z鎖中に酸素を含まない構造式（Ｖ）の化合物を得るために、化合物Ｚ（
    ＣＯ−ＣＨ２Ｘ）２をＣＨ（＝Ｓ）ＮＨ２と反応させ、次にＲ１Ｘを添加し、そ
    の後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣ１又はＲ−Ｓ２Ｏ ３ Ｎａを添加しながら実施されること、 を特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 【化１７】 という構造式のアミノアルコールをα，ω−ジハロゲン化アルキルＸ−Ｚ−Ｘに
    よりアルキル化する段階を含んで成り、これによりＷ基をリリースさせる能力を
    もつ化合物によって処理されたビス−アミノアルコールが導かれることを特徴と
    する請求項１に記載のハロアルキルアミンの取得方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの
    前駆体又は請求項１５に記載の少なくとも１つの化合物を有効量だけ、不活性薬
    学ビヒクルと組み合せて内含していることを特徴とする、医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 経口、注射さらには直腸経由で投与可能であることを特徴
    とする請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といっ
    た感染性疾患の治療のための請求項２０又は２１に記載の組成物において、請求
    項１〜１４のいずれか１項に記載の前駆体又は請求項１５に記載の少なくとも１
    つの化合物を有効量だけ含んで成ることを特徴とする請求項２０又は２１に記載
    の組成物。
  23. 【請求項２３】 特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といっ
    た感染性疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか
    １項に記載の又は請求項１５に記載の少なくとも１つの化合物の利用。
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