JP2007513888A - 縮合環ジカチオン性抗原虫剤及びそれらのプロドラッグ - Google Patents

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Abstract

【課題】 縮合環ジカチオン抗原虫剤及びそれらのプロドラッグを提供すること。
【解決手段】 新規な縮合環ジカチオン抗原虫化合物を提供する。代表的な原虫の種としては、非限定的に、ローデシアブルーシェイトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒ．）及び熱帯熱マラリア原虫が挙げられる。これら化合物のプロドラッグは、マラリア及びヒトアフリカトリパンパノソーマ症の経口治療で使用することができる。
【選択図】なし

Description

（関連出題との相互参照）
本出願は、その開示内容を全体として参照により本明細書に組み込む２００３年１１月２４日出願の米国仮出願第６０／５２５０１８号の利益及び優先権を請求する。
ここで開示される主題は、ジカチオン性化合物により、微生物感染を抑制する方法に関する。より具体的には、ここで開示される主題は、縮合環ジカチオン性化合物により微生物感染を抑制する方法、及びその新規な化合物それ自体に関する。
（略語）
δ ＝化学シフト
Ａｃ ＝アセチル
ＡｃＯ ＝アセトキシル
ＡｃＯＨ ＝酢酸
Ａｃ２Ｏ ＝無水酢酸
Ａｍ ＝アミジン
ＡｍＯＨ ＝アミドキシム
ＢＯＣ ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ＝ブチル
℃ ＝摂氏温度
ｃａｌｃｄ ＝計算値
ｃｍ ＝センチメートル
ｄｅｃ ＝分解点
ＤＩＢＡＬ ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシト゛
Ｄ２Ｏ ＝重水
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝エタノール
ＦＡＢ ＝高速原子衝撃イオン化法
ｇ ＝グラム
ｈ ＝時間
ＨＣＩ ＝塩化水素
ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ＝ヘルツ
ｋｇ ＝キログラム
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ ＝カリウムｔ−ブトキシド
Ｌ．ｄ． ＝ドノバンリーシュマニア
Ｍ ＝モル
Ｍｅ ＝メチル
ＭｅＯ ＝メトキシル
ＭＨｚ ＝メガヘルツ
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍｍ ＝ミリメートル
ｍＭ ＝ミリモル
ｍ．ｐ． ＝融点
ＭＳ ＝質量分析
Ｎａ２ＣＯ３ ＝炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ ＝硫酸ナトリウム
ＮＢＳ ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣＩ ＝塩酸ヒドロキシルアミン
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴
ｐ ＝パラ
Ｐｄ−Ｃ ＝１０％パラジウム炭素
Ｐ．ｆ． ＝熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)
ｐｓｉ ＝平方インチ当たりのポンド
ｓｐｐ． ＝種
Ｔ．ｂｒ． ＝ローデシアブルーシェイトリパノソーマ
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＧ ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ ＝トリメチルシリル
ＵＶ ＝紫外線
（背景）
免疫不全である人口における微生物感染（例えば、マイコバクテリア、真菌、及び原虫感染）の罹患率は、過去数年にわたり、明らかに増加してきている。特にカンジダ種、なかでもカンジダアルビカンス(Candida albicans)は、しばしばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者において、重要な病原菌である。他の病原菌であるニューモシスティスカリニ(Pneumocystis carinii)は、エイズで苦しむ患者を死に至らしめる主要な原因の１つであると考えられているある種の肺炎（ＰＣＰ）を引き起こす。さらに、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、６０００万人以上もの人々に対する脅威として再出現している。現在の概算では、３５万人から４５万人の人々が感染している。他の深刻な、且つ生命を脅かす微生物感染は、マイクロバクテリウムツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、アスペルギルスエスピーピー(Aspergillus spp.)、クリプトスポリジウムパルブム(Cryptosporidium parvum)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、プラスモジウムエスピーピー(Plasmodium spp.)、トキソプラズマゴンディ(Toxoplasma gondii)、フザリウムソラニ(Fusarium solani)、及びクリプトコックスネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)によって引き起こされる。
ジカチオン分子の抗微生物作用は、１９３０年代から研究されてきた。この型の化合物は、典型的にはカチオン部分としてアミジン基を利用しており、クリプトスポリジウムパルブム、ランブル鞭毛虫、リーシュマニアエスピーピー(Leishmania spp.)、プラスモジウムエスピーピー、ニューモシスティスカリニ、トキソプラズマゴンディ、トリパノソーマエスピーピー、カンジダアルビカンス、アスペルギルスエスピーピー、及びクリプトコックスネオフォルマンスを含む数々の病原菌に対するそれらの活性が報告されている。例えば、King, H.らの論文(Ann. Trop. Med. Parasitol. 1938, 32, 177-192)、Blagburn, B. L.らの論文(Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1520-1523)、Bell, C. A.らの論文(Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1099-1107)、Bell, C. A.らの論文(Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1381-1386)、Kirk, R.らの論文(Ann. Trop. Med.Parastiol. 1940, 34, 181-197)、Fulton. J. D.の論文(Ann. Trop. Med. Parasitol. 1940, 34, 53-66)、Ivady, V. G. らの論文(Monatschr. Kinderheilkd. 1958, 106, 10-14)、Boykin. D. W.らの論文(J. Med. Chem. 1995, 38, 912-916)、Boykin, D. W.らの論文(J. Med. Chem. 1998, 41, 124-129)、Francesconi.I.らの論文(J. Med. Chem. 1999, 42, 2260-2265)、Lindsay, D. S.らの論文(Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1914-1916)、Lourie. E. M.らの論文(Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 289-304)、Lourie. E. M.らの論文(Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 305-312)、Das, B. P.らの論文(J Med. Chem. 1976, 20, 531-536)、Del Poeta. M.らの論文(J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 223-228)、Del Poeta, M.らの論文(Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2495-2502)Del Poeta, M.らの論文(Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2503-2510)を参照されたい。
ジアミジンによって示される広い範囲の活性にもかかわらず、この化学型の１つの化合物であるペンタミジンのみが、臨床使用に有意義であることが示されている。ペンタミジンは、アフリカトリパノソーマ症、アンチモン耐性のリーシュマニア症、及びニューモシスティスカリニ肺炎に対して、臨床的に用いられてきた。例えば、Apted. F.I.C.の論文(Pharmacol. Ther. 1980, 11, 391-413)、Bryceson, A. D. M.らの論文(Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1985, 79, 705-714)、Hughes, W. T.らの論文(Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 5, 289-293)を参照されたい。
それゆえ、先に参照した代表的病原菌や他の病原菌に対して、抗微生物活性を有する化合物が必要とされている。とりわけ、第二段階における経口治療が現在ない感染症であるヒトアフリカトリパノソーマ症の治療において活性を有する化合物が必要とされている。
縮合環ジカチオン性抗原虫剤及びそれらのプロドラッグを提供する。
（要旨）
ここで開示される主題は、式Ｉの化合物について記載するものである。
Figure 2007513888
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３（Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシルからなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ｙは存在していても、存在していなくてもよく；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；ｍ及びｎは０から３の整数であり、但しｍが０の場合、Ｒ１は黙示的に水素であり、ｎが０の場合、Ｒ２は黙示的に水素であり；ｐ及びｑは０から１の整数であり；Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、下記式の基の１つから選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又はＲ５、及びＲ６はともにＣ２からＣ１０のアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンを表し；又はＲ８は次式の基である：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、ここで開示される主題は、医薬として許容し得るキャリヤー中に式Ｉの化合物を含んだ医薬製剤に関するものである。
いくつかの実施態様において、ここで開示される主題は、その必要とされている対象に対して有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む微生物感染の治療方法に関するものである。
いくつかの実施態様において、ここで開示される主題は、微生物感染治療用薬剤の製剤を行うための、先に記載した活性化合物（すなわち式Ｉの化合物）の使用に関するものである。
したがって、いくつかの実施態様において、ここで開示される主題は、微生物感染の治療に役立つ化合物を提供する。いくつかの実施態様において、ここで開示される主題は、微生物感染の治療に使用される医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様において、ここで開示される主題は、微生物感染を治療する方法を提供する。
本明細書に先に記載された、ここで開示される主題の特定の実施態様は、ここで開示される主題が全体的又は部分的に関与するものであり、他の実施態様は、次に記載する最良のものとして示された添付の実施例との関連で明らかとなろう。
（詳細な説明）
ここで開示される主題を、本発明の代表的な実施態様を示す付随する実施例を参照して、これからより完全に以下に説明する。ここで開示される主題は、しかしながら異なる形で具体化することができるので、本明細書に示した実施態様に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの実施態様を提供するのは、当業者にとって、この開示が徹底され、完全なものとなり、且つ本発明の範囲が十分に伝達するようにするためである。
別に明記しない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的用語は、ここで記載される主題が属する技術分野の当業者が共通して理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記述されている全ての刊行物、特許出願、特許及び他の引用文献は、参照によりそっくりそのまま組み込まれる。
明細書及び特許請求の範囲を通して、与えられた化学式又は名称は全ての光学異性体及び立体異性体並びにラセミ体混合物を、かかる異性体及び混合物が存在する場合は包含する。
Ｉ． 定義
本明細書で使用する用語「アルキル」はＣ１〜２０を含む、線状（すなわち「直鎖」）、枝分れ、又は環状、飽和又は少なくとも一部が不飽和、及び場合によっては完全に不飽和（すなわち、アルケニル及びアルキニル）の炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル及びアレニル基を含む。「枝分れ」とは、メチル、エチル又はプロピル等の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」とは、１個から約８個の炭素原子（すなわちＣ１〜８アルキル）、すなわち１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」とは、約１０個から約２０個の炭素原子、すなわち、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有するアルキル基（すなわちＣ１０〜２０アルキル）を指す。ある実施態様において、「アルキル」は、特にＣ１〜８直鎖アルキルを指す。他の実施態様において、「アルキル」は、特にＣ１〜８枝分れ鎖アルキルを指す。
アルキル基は、同一又は異なっていてもよい１個又は複数のアルキル置換基で場合により置換されていてもよい。用語「アルキル置換基」は、非限定的に、アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルを含む。場合により、アルキル鎖に沿って、１個又は複数の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子が挿入されていてもよく、ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ぶ）、又はアリールである。
本明細書で使用される用語「アリール」は、共有結合で連結しているか又はメチレン若しくはエチレン部分等の共通の基に連結した単一の芳香環又は一緒に縮合した複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。共通の連結基はまたベンゾフェノンにおけるカルボニル又はジフェニルエーテルにおける酸素又はジフェニルアミンにおける窒素であり得る。この用語「アリール」は、特に、複素環式芳香族化合物を含む。芳香環（単数又は複数）は、とりわけ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン及びベンゾフェノンを含むことができる。いくつかの実施態様においては、用語「アリール」は、約５個から約１０個の炭素原子、すなわち、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含み、５員及び６員の炭化水素及び複素環式芳香環を含めた環状芳香族を指す。
そのアリール基は、同じか又は異なることができる１個又は複数のアリール置換基で場合により置換されていてもよく、ここで「アリール置換基」は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン及び−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、水素、アルキル、アリール及びアラルキルであり得る。）を含む。
アリール基の具体例としては、非限定的に、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどがある。
アリール基内の結合を表している点線は、その結合が、芳香環を構成している原子の数によって存在するか存在しないかのいずれかを示し、複素環式芳香環の場合はヘテロ原子の一体性を示す。
芳香環又は複素環式芳香環の名称の付いた原子が「存在しない」ものとして明示された場合、その名称の付いた原子は、直接結合に置き換えられる。
本明細書で使用する用語「置換アルキル」及び「置換アリール」は、アリール又は本明細書で定義したアルキル及びアリール基を含み、そのアリール及びアルキル基の１個又は複数の原子又は官能基が、他の原子又は、例えば、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート及びメルカプトを含む官能基で置換されている。
本明細書で使用する用語「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨが他の置換基で置換されている有機酸基（すなわち、ＲＣＯ−で示され、ここで、Ｒは本明細書で定義したアルキル又はアリール基である。）を指す。それゆえ、用語「アシル」は、アリールアシル基を特に含む。アシル基の具体例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。
「環式」及び「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、すなわち、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子の非芳香族性単環式又は多環式系を指す。シクロアルキル基は、場合により部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、本明細書で定義したアルキル置換基、オキソ及び／又はアルキレンで場合により置換されてもよい。場合により、環状アルキル鎖に沿って１個又は複数の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子が挿入されてもよく、ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル、又はアリールであり、かくしてヘテロ環基を提供する。代表的単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。多環式シクロアルキル環は、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン及びノルアダマンチルを含む。
「アルコキシル」又は「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−基（アルキルは先に記載したものである。）を指す。本明細書で使用する用語「アルコキシル」は、Ｃ１〜２０を含む、線状、枝分れ、又は環状、飽和又は不飽和オキソ炭化水素鎖を指すことができ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びペントキシを含む。
「アリールオキシル」は、アリール−Ｏ−基（アリール基は先に記載したものである。）を指す。本明細書で使用する用語「アリールオキシル」は、フェニルオキシル又はヘキシルオキシル及びアルキル、ハロ、又はアルコキシル置換フェニルオキシル又はヘキシルオキシルを指すことができる。
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基（アリール及びアルキルは先に記載したものである。）を指す。例示的アラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル及びナフチルメチルが挙げられる。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル−Ｏ−基（アラルキル基は先に記載のものである。）を指す。例示的アラルキルオキシ基は、ベンジルオキシである。
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’基（各Ｒ及びＲ’は、独立に、先に記載したアルキル基である。）を指す。例示的アルキルアミノ基としては、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。例示的アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル及びｔ−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。アルコキシカルボニル基は、以下の構造式によりさらに表すことができる：
Figure 2007513888
式中、「Ｒ」基は、上文で定義したアルキル基を表す。アルコキシカルボニル基は、また、「アルキルエステル」基を指すこともできる。ここで開示される主題のいくつかの実施態様において、Ｒは、エチル基であり、アルコキシカルボニル基は、以下の式を含む：
Figure 2007513888
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。例示的アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシ−及びナフトキシ−カルボニルが挙げられる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。例示的アラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基（Ｒ及びＲ’の１つは水素であり、Ｒ及びＲ’の他方は、先に記載したアルキルである。）を指す。
「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基（Ｒ及びＲ’の各々は、独立に、先に記載のアルキルである。）を指す。
「アシルオキシル」は、アシル−Ｏ−基（アシルは先に記載のものである。）を指す。
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基（アシルは先に記載のものである。）を指す。
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基（アロイルは先に記載のものである。）を指す。
「アルキレン」は、１個から約２０個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有する直線又は枝分かれ二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直線、枝分かれ又は環状であり得る。そのアルキレン基は、また、場合により不飽和であり、且つ／又は１個又は複数の「アルキル置換基」で置換されていてもよい。場合により、アルキレン基に沿って、１個又はそれ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子（本明細書ではまた「アルキルアミノアルキル」と呼ぶ。）が挿入されてもよく、ここで、窒素置換基は、先に記載したアルキルである。例示的アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）；エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）；プロピレン（−（ＣＨ２）３−）；シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｒ−（ｑ及びｒの各々は、独立に０から約２０の整数、すなわち、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、Ｒは水素又は低級アルキルである。）；メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；及びエチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられる。アルキレン基は、約２個から約３個の炭素原子を有することができ、さらに、６〜２０個の炭素を有することができる。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
用語「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。
用語「カルボキシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
本明細書で使用する用語「ハロ」、「ハライド」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシルアルキル」は、−ＯＨ基で置換されているアルキル基を指す。
用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
用語「オキソ」は、炭素原子が酸素原子で置き換わった本明細書で先に記載した化合物を指す。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
用語「チオ」は、炭素又は酸素原子が硫黄原子で置き換わった本明細書で先に記載した化合物を指す。
用語「サルフェート」は、−ＳＯ４基を指す。
用語「独立に選択された」が使用される場合、言及されている置換基（すなわち、Ｒ１及びＲ２等のＲ基又は基Ｘ及びＹ）は、同一であるか異なることができる。例えば、Ｒ１及びＲ２は、ともに置換アルキルであることができるか、又はＲ１が水素であり、Ｒ２が置換アルキルであることができる等である。
言及した「Ｒ」、「Ｒ’」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ｙ’」、「Ａ」、「Ａ’」、「Ｂ」、「Ｌ」又は「Ｚ」の基は、一般に、本明細書で別に特定しない限りその名称を有する基に相当するものとして当技術分野で認められている構造を有する。説明のために、上で示したある一定の代表的な「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」及び「Ａ」の基について以下で定義する。これらの定義は、当業者が本開示を見れば明らかであると思われる定義を妨げるのではなく補足して説明することを意図するものである。
ＩＩ． 新規化合物
Ａ． 式Ｉの化合物
いくつかの実施態様において、ここで開示される主題は、式Ｉの化合物を提供する。
Figure 2007513888
式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３（Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシルからなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ｙは存在していても、存在していなくてもよく；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；ｍ及びｎは０から３の整数であり、但しｍが０の場合、Ｒ１は黙示的に水素であり、ｎが０の場合、Ｒ２は黙示的に水素であり；ｐ及びｑは０から１の整数であり；Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、下記式の基の１つから選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又はＲ５、及びＲ６はともにＣ２からＣ１０のアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンを表し；又はＲ８は次式の基である：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される基である。）。
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｙは存在しない。上記実施態様において、縮合環構造は、９Ｈ−フルオレンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ、及びＡ’はそれぞれ独立に次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８は、アリル、及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、９Ｈ−フルオレン環の２位及び７位にある。
いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ８は２−ピリジルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選ばれたものである。）からなる群から選択されたものである。
いくつかの実施態様において、Ｒ４及びＲ９はそれぞれＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエトキシカルボニルであり、Ｒ９はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はメトキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はイソブトキシルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは存在しない。上記実施態様において、縮合環構造は、９Ｈ−フルオレン−９−オンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ、及びＡ’はそれぞれ独立に次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、９Ｈ−フルオレン−９−オン環の２位及び７位にある。いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９、及びＲ１０は両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエトキシカルボニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｘ及びＹは、両方ともＣ＝Ｏである。上記実施態様において縮合環構造は、９，１０−アントラキノンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、それぞれ独立に次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択されたものであり、且つＲ８はアリールと次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は、両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。上記実施態様において縮合環構造は、アクリジンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、アクリジン環の３位及び６位にある。いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は、両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。
化合物Ｉのいくつかの実施態様において、その化合物は、下記化合物からなる群から選択される：２，７−ビス−グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス−グアニジノフルオレン−９−オン；２，７−ビス−グアニジノアントラキノン；３，６−ビス−グアニジノアクリジン；２，７−ビス−（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノフルオレン−９−オン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソプロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−イソ−プロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス［（フェニルイミノ）アミノ）］−９Ｈ−フルオレン；及び２，７−ビス［（２−ピリジルイミノ）アミノ）−９Ｈ−フルオレンである。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの実施態様において、その塩は塩酸塩である。
Ｂ． プロドラッグ類
代表的実施態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、受け手への投与により、ここで開示される主題の化合物又は阻害活性代謝物若しくは残基を（直接又は間接的に）提供できる化合物を意味する。プロドラッグは、例えば、このような化合物を対象に投与したとき、ここで開示される主題の化合物の生物学的利用能を増加（例えば、経口投与した化合物を、より容易に血中に吸収するようにさせることにより）できたり、又は、代謝体と比較して、生物学的区画（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送達を促進することができる。実施例２に記載の多くの化合物（例えば化合物７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、８ｃ及び１０）はプロドラッグである。
Ｃ． 薬学的に許容される塩
さらに、ここで開示される主題の活性化合物は薬学的に許容される塩として投与できる。このような塩は、グルクロン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩及び塩酸塩を含む。ここに記載の化合物の塩は、一般に、塩基化合物の２当量の化合物を、所望の酸と溶液中で反応させて製造できる。反応が完了した後、塩が不溶性である溶媒を適当量添加して、塩を溶液から結晶化させる。いくつかの実施態様においてその薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
ＩＩＩ． 医薬製剤
式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、式Ｉの化合物に対応するプロドラッグ、及びその薬学的に許容される塩は、全て本明細書では「活性化合物」と呼ぶ。前記の活性化合物を含む医薬製剤もまた本明細書で提供される。これらの医薬製剤は、本明細書に記載の活性化合物を薬学的に許容されるキャリヤー中に含んでいる。医薬製剤は、本明細書の下記に詳細に説明する経口、静脈注射、又はエアロゾル投与用として調製することができる。また、ここで開示される主題は、凍結乾燥させてあり、静脈内又は筋肉内注射によって投与するための薬学的に許容される製剤を形成するために元に戻すことができるそのような活性化合物を提供する。
具体的化合物の治療的有効量（その使用はここで開示される主題の範囲内である。）は、化合物毎及び患者毎に幾分異なり、患者の状態及び送達の経路に依存する。一般的条件として、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効果を有するが、ここで全ての重量は、塩を用いる場合も含め、活性化合物の重量に基づいて計算する。用量がより高いと懸念される毒性により、静脈内投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇまでのような低レベルに制限され得るが、ここで全ての重量は、塩を用いる場合も含め、活性塩基の重量に基づいて計算する。経口投与には、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を用いることができる。静脈内注射には、一般的に、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの投与量を用いることができる。いくつかの実施態様において、静脈内又は経口投与に対する投与量は、化合物の１μｍｏｌ／ｋｇと５０μｍｏｌ／ｋｇの間で変動する。いくつかの実施態様において、静脈内又は経口投与に対する投与量は、化合物の２２μｍｏｌ／ｋｇと３３μｍｏｌ／ｋｇの間で変動する。処置の期間は、一般的には、１日１回、２から３週間の間、又は状態が本質的に制御されるまでである。低頻度で投与する低投与量を、感染の再発の発生の防止又は減少のために予防的に使用することができる。
ここで開示されている方法に従い、本明細書に記載の薬学的活性化合物は、固体又は液体として経口で投与でき、或いは溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして筋肉内又は静脈内に投与できる。別法では、その化合物又は塩をリポソーム懸濁液として吸入投与、静脈内投与又は筋肉内投与することができる。吸入により投与する場合、活性化合物又は塩は、いくつかの実施態様においては、約０．５から約５ミクロンの粒径を、いくつかの実施態様においては、約１ミクロンから約２ミクロンの粒径を有する多数の固体粒子又は小滴の形でなければならない。
静脈内注射又は筋肉内注射に適した医薬製剤は、本明細書において提供されるさらなる実施態様である。その医薬製剤は、本明細書に記載の式Ｉの化合物、本明細書に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を、任意の薬学的に許容されるキャリヤー中に含む。溶液が望ましい場合、水溶性化合物又は塩に関しては水が最適なキャリヤーである。水溶性化合物又は塩に関しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの混合物などの有機媒体が好適であり得る。後者の場合、有機媒体は相当量の水を含み得る。いずれの場合の溶液も、次いで、当業者には知られている適当な方法により、一般的には、０．２２ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌することができる。滅菌に続き、溶液を、発熱物質を除いた(depyrogenated)ガラス容器などの適当な容器に分配できる。もちろん、その分配は好ましくは無菌法で行う。滅菌クロージャーを次いでバイアル上に置き、必要に応じて、バイアル内容物を凍結乾燥することができる。
式Ｉの化合物又はその塩又はプロドラッグに加えて、その医薬製剤は、ｐＨ調節用添加剤などの他の添加剤を含み得る。特に、有用なｐＨ調節剤としては、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウムなどの塩基又は緩衝液が挙げられる。さらに、その製剤は抗微生物防腐剤を含むことができる。有用な抗微生物防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗微生物防腐剤は、一般的には、製剤を複数回使用のために設計されたバイアルに入れる場合に用いる。本明細書に記載の医薬製剤は、当分野ではよく知られている技術を使用して凍結乾燥することができる。
本明細書に記載されている主題のいくつかの実施態様においては、式Ｉの化合物又はその塩を、密封容器中に単位用量の形で包含する注射可能で安定な滅菌製剤が提供される。その化合物又は塩は、凍結乾燥の形で提供され、それは適当な薬学的に許容されるキャリヤーで元に戻され、対象に注射するのに適した液体製剤を形成することができる。単位用量の形は、一般的には、約１０ｍｇから約１０グラムの化合物塩を含む。化合物又は塩が実質的に水不溶性である場合、十分量の生理学的に許容される乳化剤を、水性キャリヤー中に化合物又は塩を乳化させるのに十分な量で用いることができる。１つのこのような有用な乳化剤はホスファチジルコリンである。
水性ベースのエマルジョンなどの、他の医薬製剤を、本明細書に開示した水不溶性化合物又はその塩から調製することができる。このような場合、その製剤は、必要量の化合物又は塩を乳化するための、十分な量の薬学的に許容される乳化剤を含む。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。
本明細書で提供されるさらなる実施態様としては、本明細書で開示した活性化合物のリポソーム製剤が挙げられる。リポソーム懸濁液を形成する技術は当分野ではよく知られている。その化合物が水溶性塩である場合、慣用のリポソーム技術を使用して、それを脂質小胞に挿入することができる。このような場合、活性化合物の水溶性のため、その活性化合物は実質的に完全にリポソームの親水性中心又はコア中に包含される。脂質層は、通常の組成のものはいずれも使用することができ、コレステロールを含んでいてもよく、又は無コレステロールであってもよい。重要な活性化合物が水不溶性である場合、再度通常のリポソーム形成技術を使用して、その塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に実質的に包含させることができる。いずれの場合も、製造されるリポソームの大きさは、標準的な超音波技術及び均質化技術を使用することにより低下させることができる。
本明細書で開示された活性化合物を含むリポソーム製剤は、凍結乾燥して凍結乾燥物を製造し、それを、水等の薬学的に許容されるキャリヤーで元に戻しリポソーム懸濁液を再生させることができる。
エアロゾルとして吸入により投与するのに適した医薬製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書に記載の望ましい化合物若しくはその塩の溶液又は懸濁液、又は化合物若しくは塩の多数の固体粒子を含む。望ましい製剤を小さいチャンバーに入れ、噴霧することができる。噴霧は、化合物又は塩を含む多数の液滴又は固体粒子を形成するための圧縮空気により、又は、超音波エネルギーにより達成することができる。いくつかの実施態様において、液滴又は固体粒子は、約０．５ミクロンから約１０ミクロンの範囲の粒径を有する。いくつかの実施態様において、液滴又は固体粒子は、約０．５から約５ミクロンの範囲の粒径を有する。その固体粒子は、固体化合物又はその塩を、微粉化等の当分野で知られる適当な方法で処理することにより得ることができる。いくつかの実施態様において、固体粒子又は液滴の大きさは、約１ミクロンから約２ミクロンである。これに関して、市販の噴霧器がこの目的を達成するのに利用できる。その化合物は、参照によりそっくりそのまま本明細書に組み込む米国特許第５,６２８,９８４号に示されている方法により吸入に適する粒子のエアロゾル懸濁液によって投与することができる。
エアロゾルとしての投与に適する医薬製剤は液体の形をしており、その製剤は、水を含むキャリヤー中に水溶性活性化合物を含む。噴霧されたときに望ましい粒径範囲の液滴を生ずるように製剤の表面張力を十分に下げる界面活性剤を存在させることができる。
前記のように、水溶性及び水不溶性活性化合物の両方がここで開示される主題により提供される。ここで開示される主題において使用される用語「水溶性」とは、約５０ｍｇ／ｍＬ以上の量で水に溶解する任意の組成物を定義するものである。また、ここで開示される主題において使用される用語「水不溶性」とは、水への溶解度が約２０ｍｇ／ｍＬ未満の任意の組成物を定義するものである。ある適用においては、水溶性化合物又は塩が望ましく、他の適用においては、水不溶性化合物又は塩が同様に望まれ得る。
したがって、いくつかの実施態様においてここで開示される主題は、
（ａ）医薬として許容し得るキャリヤー、及び
（ｂ）式Ｉの化合物、又は医薬として許容し得るそれらの塩を含む医薬製剤を提供する。
Figure 2007513888
式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３（Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、及びアリールオキシルからなる群から選択される。）からなる群から選択され、且つＹは存在しても存在していなくてもよく；Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；ｍ及びｎは０から３の整数であり、但しｍが０の場合、Ｒ１は黙示的に水素であり、ｎが０の場合、Ｒ２は黙示的に水素であり；ｐ及びｑは０から１の整数であり；Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、下記式の基の１つから選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、Ｒ５及びＲ６はともにＣ２からＣ１０のアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはアルキレンを示し；又は、Ｒ８は次式：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）の基である。）。
式Ｉの化合物の医薬製剤のいくつかの実施態様において、ＸはＣＨ２であり、Ｙは存在しない。上記実施態様において、縮合環構造は、９Ｈ−フルオレンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、それぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり；Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルであり；且つＲ８はアリールと次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、９Ｈ−フルオレン環の２位及び７位にある。
いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ８は２−ピリジルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ４及びＲ９はそれぞれＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエトキシカルボニルであり、Ｒ９はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はメトキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はイソブトキシルである。
式Ｉの化合物の医薬製剤のいくつかの実施態様においては、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｙは存在しない。上記実施態様において、その縮合環構造は、９Ｈ−フルオレン−９−オンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、９Ｈ−フルオレン−９−オン環の２位及び７位にある。いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はともに、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエトキシカルボニルである。
式Ｉの化合物の医薬製剤のいくつかの実施態様においては、Ｘ及びＹは、両方ともはＣ＝Ｏである。上記実施態様において、その縮合環構造は、９，１０−アントラキノンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；且つＲ８はアリール及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。
式Ｉの化合物の医薬製剤のいくつかの実施態様においては、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。上記実施態様において、その縮合環構造は、アクリジンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８は、アリール及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、アクリジン環の３位及び６位にある。いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。
式Ｉの化合物の医薬製剤のいくつかの実施態様においては、その化合物は下記化合物からなる群から選択される、２，７−ビス−グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス−グアニジノフルオレン−９−オン；２，７−ビス−グアニジノアントラキノン；３，６−ビス−グアニジノアクリジン；２，７−ビス−（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノフルオレン−９−オン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソプロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−イソ−プロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス［（フェニルイミノ）アミノ）］−９Ｈ−フルオレン；及び２，７−ビス［（２−ピリジルイミノ）アミノ）−９Ｈ−フルオレンである。
ＩＶ． 微生物感染を治療する方法
微生物感染を有する対象を、本明細書に記載の方法により治療することができる。これらの感染は、真菌、藻、原虫、細菌及びウイルスを含むさまざまな微生物により引き起こされる。ここで開示される主題の方法により治療することができる例示的微生物感染としては、非限定的に、トリパノソーマ種（例えばローデシアブルーシェイトリパノソーマ）、ニューモシスティスカリニ、ジアルジアランブリア、クリプトスポリジウムパルバム、クリプトコッカスネオフォルマンス、カンジダアルビカンズ、カンジダトロピカリス(Candida tropicalis)、サルモネラチフィムリウム(Salmonella typhimurium)、熱帯熱マラリア原虫、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)及びリーシュマニアメキシカーナアマゾネンシス(Leishmania mexicana amazonensis)により引き起こされる感染が挙げられる。ここで開示される主題の方法は、これらの状態の治療に有用であり、状態の発症、増殖、又は広がりを阻害し、状態の復帰をもたらし、状態を治し、そうでなければ状態に苦しんでいるか又は罹る危険性のある対象の一般的な健康を改善する。
微生物感染を治療する方法は、治療を必要としている対象に本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む。上に示したこれらの活性化合物としては、式Ｉの化合物、それらの対応するプロドラッグ及びその化合物及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩が挙げられる。
ここで記載される方法の実施態様に関して、式Iの化合物は、次式の構造を有するもの又はその医薬として許容し得る塩として定義される。
Figure 2007513888
式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３（Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、及びアリールオキシルからなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ｙは存在しても存在しなくてもよく；Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；ｍ及びｎは０から３までの整数であり、但しｍが０の場合、Ｒ１は黙示的に水素であり、ｎが０の場合、Ｒ２は黙示的に水素であり；ｐ及びｑは０から１の整数であり；Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に次式の基の１つから選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又はＲ５、及びＲ６はともにＣ２からＣ１０のアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンを示し；又はＲ８は次式：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）の基である。）。
微生物感染の治療を必要としている対象に式Ｉの化合物を投与することによってそれを治療する方法のいくつかの実施態様においては、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｙは存在しない。上記実施態様において、その縮合環構造は、９Ｈ−フルオレンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、それぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリールと次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、９Ｈ−フルオレン環の２位及び７位にある。
いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ８は２−ピリジルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ４及びＲ９はそれぞれＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエトキシカルボニルであり、Ｒ９はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はメトキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はイソブトキシルである。
微生物感染の治療を必要としている対象に式Ｉの化合物を投与することによってそれを治療する方法のいくつかの実施態様においては、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｙは存在しない。上記実施態様において、その縮合環構造は、９Ｈ−フルオレン−９−オンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、９Ｈ−フルオレン−９−オン環の２位及び７位にある。いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はともに、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエトキシカルボニルである。
微生物感染の治療を必要としている対象に式Ｉの化合物を投与することによってそれを治療する方法のいくつかの実施態様においては、Ｘ及びＹは、両方ともはＣ＝Ｏである。上記実施態様において、その縮合環構造は、９，１０−アントラキノンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；且つＲ８はアリール及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。
微生物感染の治療を必要としている対象に式Ｉの化合物を投与することによってそれを治療する方法のいくつかの実施態様においては、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。上記実施態様において、その縮合環構造は、アクリジンを含む。いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８は、アリール及び次式の基からなる群から選択される：
Figure 2007513888
（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａ及びＡ’は、アクリジン環の３位及び６位にある。いくつかの実施態様において、ｍ及びｎは、両方とも０であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、次式の基である。
Figure 2007513888
式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１（Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。
微生物感染の治療を必要としている対象に式Ｉの化合物を投与することによってそれを治療する方法のいくつかの実施態様においては、その方法は、下記からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む：２，７−ビス−グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス−グアニジノフルオレン−９−オン；２，７−ビス−グアニジノアントラキノン；３，６−ビス−グアニジノアクリジン；２，７−ビス−（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノフルオレン−９−オン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソプロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−イソ−プロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス（Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン；２，７−ビス［（フェニルイミノ）アミノ）］−９Ｈ−フルオレン；及び２，７−ビス［（２−ピリジルイミノ）アミノ）−９Ｈ−フルオレンである。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、医薬として許容し得る塩の形で投与される。いくつかの実施態様において、その医薬として許容し得る塩は、塩酸塩である。
いくつかの実施態様において、微生物感染は、ローデシアブルーシェイトリパノソーマ感染及び熱帯熱マラリア原虫感染の１つから選択される。
ここで開示される主題の多くの実施態様における治療の対象は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書に記載の方法は、用語「対象」に含むことが意図される全ての脊椎動物種に対して有効であるものと理解すべきである。本明細書に記載の方法は、温血脊椎動物の感染症の処置及び／又は予防に特に有用である。したがって、その方法は哺乳動物及び鳥類の治療法として使用することができる。
より詳細には、ヒトなどの哺乳類、並びに絶滅危惧種（アムールトラなどの）のために重要な、ヒトにとって経済的に重要な（ヒトが消費するために飼育場で飼育している動物）及び／又は社会的に重要な（ペットとして又は動物園で飼育している動物）哺乳動物、例えば、ヒト以外の肉食動物（ネコ及びイヌなどの）、ブタ類［子ブタ(pig)、親ブタ(hog)及びイノシシ］、反芻動物［畜牛(cattles)、雄牛(oxes)、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン及びラクダ］及びウマの治療を提供する。鳥類の治療もまた提供され、絶滅危惧種、動物園で飼育されている種類の鳥類、並びに家禽、より具体的には飼い慣らされた家禽、すなわち、七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥などのような飼鳥類も、それらはまたヒトにとって経済的に重要であるので、そのような種類の鳥類の治療を含む。したがって、本明細書に記載の方法の実施態様としては、非限定的に、飼い慣らされたブタ類［（子ブタ(pig)及び親ブタ(hog)］、反芻動物、ウマ、飼鳥類などを含む家畜類の治療が挙げられる。
以下の実施例は、ここで開示される主題の形態を説明するために含まれている。以下の実施例の一定の態様は、ここで開示される主題の実施が旨くいくように、発見又は考案された技術及び手法に関して説明する。本開示及び当分野の一般的技術レベルに照らして、当業者であれば、以下の実施例が例示のみを意図したものであり、多くの変化、修正及び変更をここに開示される主題の範囲から逸脱することなく加えることができることを認識することができる。
実施例１〜４のための方法及び材料
融点は、Thomas-Hoover［Uni-Melt（登録商標）（Thomas Scientific、Swedesboro、ニュージャージー州、米国）］キャピラリー融点装置を使用して測定し、未補正である。ＴＬＣ分析はシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートアルミニウムシート上で行い、ＵＶ光下で検出した。１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルはVarian ＧＸ４００又はVarian Unity Plus ３００スペクトロメーター（VG Analytical,Ltd.、パロアルト、カリフォルニア州、米国）を用いて記録し、化学シフト（δ）は、内部標準としてのＴＭＳに対するｐｐｍである。マススペクトルはVG Analytical ７０−ＳＥスペクトロメーター（VG Analytical,Ltd.、マンチェスター、英国）で記録した。元素分析はAtlantic Microlab Inc.（ノークロス、ジョージア州、米国）から得、理論値の±０．４の範囲内である。塩として報告されている化合物は、水及び／又はエタノールの溶媒和作用により端数のモル数について高頻度で正確に分析した。各場合において１Ｈ−ＮＭＲは、指示溶媒（単数又は複数）の存在を示した。全ての化学試薬及び溶媒（無水溶媒を含む）はAldrich Chemical Company（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）、Fisher Scientific（フェアローン、ニュージャージー州、米国）又はFrontier Scientific（ローガン、ユタ州、米国）から購入し、購入したままを使用した。アセトニトリル（ＣａＨ２）及びトリエチルアミン（ＣａＨ２）は、指示した乾燥剤から蒸留した。ビス−アミノフルオレン（３ｂ）及びビス−アミノアントラキノン（３ｃ）は、文献に従ってスキーム１に記載のようにして得た。Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオアセチミデートは、公表されている手法を採用して調製した。
（実施例１）
Figure 2007513888
ビス（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジノ）誘導体の調製（一般的方法）（スキーム１）。
２，７−ビス（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジノ）−９Ｈ−フルオレン（４ａ）。２，７−ジアミノフルオレン（３ａ）（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルチオプソイド尿素（１．５６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２３ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び最後に塩化水銀（ＩＩ）（１．５７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温で２４時間攪拌したまま保った。その反応系をＣＨ２Ｃｌ２とＮａ２ＣＯ３の溶液で希釈し、セライトの下敷きを通して濾過した。その有機層を水で（３×）、続いてブラインで洗浄し、次いで無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した後、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶し、淡黄色の固体（１．１５ｇ、６８％）、ｍｐ＞３４０℃を得た。1H-NMR (CDCl3): δ1.52, 1.54 (2s, 36H), 3.91 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 10.43 (s, 2H), 11.68 (s, 2H). 13C-NMR (CDCl3): δ163.6, 153.5, 153.3, 144.2, 138.0, 135.2, 120.9, 119.7, 118.9, 83.6, 79.6, 37.2, 28.1, 28.1. 元素分析: C35H48N6O8 (680.79) の計算値: C % 61.75, H % 7.11, N % 12.34. 実測値: C % 61.50, H % 7.11, N % 12.36.
２，７−ビス（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジノ）フルオレン−９−オン（４ｂ）。オレンジ色固体（１．１６ｇ、６５％）、ｍｐ＞３４０℃。1H-NMR (CDCl3): δ1.51, 1.54 (2s, 36H), 7.42 (d, J=8.4Hz), 7.77 (s, 2H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.46 (br s, 2H), 11.63 (br s, 2H). 13C-NMR (CDCl3): δ192.7, 163.3, 153.4, 153.2, 140.3, 137.4, 135.1, 128.0, 120.5, 118.5, 84.0, 79.9, 28.1, 28.0. 元素分析: C35H46N6O9-0.5H2O (703.78) の計算値: C % 59.73, H % 6.73, N % 11.94. 実測値: C % 59.69, H % 6.76, N % 12.13.
２，７−ビス（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジノ）アントラキノン（４ｃ）。黄色固体（１．２４ｇ、８２％）、ｍｐ＞３４０℃。1H-NMR (CDCl3): δ1.56 (s, 36H), 8.24 (s, 2H), 8.30 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.43 (d, J=8.7Hz, 2H), 10.82 (br s, 2H), 11.62 (br s, 2H). 13C-NMR (CDCl3): δ182.5, 181.2, 163.1, 153.2, 142.3, 134.4, 129.4, 128.9, 126.7, 119.0, 84.4, 80.3, 28.1, 28.0. 元素分析: C36H46N6O10-0.5CH2Cl2 (765.25) の計算値: C % 57.28, H % 6.19. 実測値: C % 57.30, H % 6.09.
３，６−ビス（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジノ）アクリジン（４ｄ）。鮮黄色綿毛状固体（０．８８ｇ、７３％）、ｍｐ＞３４０℃。1H-NMR (CDCl3): δ1.53, 1.55 (2s, 36H), 7.78 (dd, J=2.1Hz, J=9.0Hz, 2H), 7.9 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.45 (d, J=2.1Hz, 2H), 8.6 (s, 1H), 10.69 (s, 2H), 11.68 (s, 2H). 元素分析: C35H47N7O8-0.5H2O (702.79) の計算値: C % 59.81, H % 6.88, N % 13.95. 実測値: C % 59.97, H % 6.88, N % 13.90.
Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジンの脱保護（一般的方法）（スキーム１）。
２，７−ビス−グアニジノ−９Ｈ−フルオレンジヒドロクロリド（５ａ）。Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジン（４ａ）（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、その冷却した溶液を乾燥ＨＣｌで飽和した。その反応系を次に室温で３日間攪拌を保ち（乾燥管）、そのとき、時間とともに生成物による沈殿の形成が始まった。溶媒を蒸発させて乾燥した後、その残留物をエーテルで複数回洗浄し、５０〜６０℃の真空下で一晩乾燥してビス−グアニジンジヒドロクロリドの白黄色の固体（０．１３ｇ、定量的）、ｍｐ＞３４０℃を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ3.95 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.58 (br s, 8H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.23 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ156.1, 156.1, 144.5, 138.6, 133.8, 123.3, 121.4, 120.9, 36.8. MS (EI): m/z 277 (M++1) (14), 252 (100). 元素分析: C15H16N6-2HCl-0.25C2H5OH (364.76) の計算値: C % 51.04, H % 5.39, N % 23.04, Cl % 19.44. 実測値: C % 50.74, H % 5.26, N % 22.99, Cl % 19.87.
２，７−ビス−グアジニノフルオレン−９−オンジヒドロクロリド（５ｂ）。緑色固体（０．２６ｇ、８９％）、ｍｐ＞３４０℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ7.45 (m, 4H), 7.68 (br s, 8H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.25 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ191.58, 159.03, 140.88, 136.54, 134.62, 130.77, 122.36, 119.86. MS (EI): m/z 295 (M++1) (23), 278 (100). 元素分析: C15H14N6O-2HCl-0.35H2O (373.53) の計算値: C % 48.23, H % 4.51, N % 22.49, Cl % 18.95. 実測値: C % 48.51, H % 4.55, N % 22.13, Cl % 18.93.
２，７−ビス−グアニジノアントラキノンジヒドロクロリド（５ｃ）。橙赤色固体（０．２２ｇ、９１％）、ｍｐ＞３４０℃（分解点）。1H-NMR (DMSO-d6): δ7.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.06 (br s, 8H), 8.24 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.87 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ181.5, 180.4, 155.5, 142.0, 134.1, 129.2, 128.9, 127.6, 119.3. MS (EI): m/z 290 (M+) (3). 元素分析: C16H14N6O2-2HCl-1.66H2O (425.15) の計算値: C % 45.20, H % 4.58, N % 19.77. 実測値: C % 45.24, H % 4.58, N % 19.47.
３，６−ビス−グアジニノアクリジントリヒドロクロリド（５ｄ）。オレンジ色固体（０．３３ｇ、８５％）、ｍｐ＞３４０℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ7.75 (dd, J=8.4Hz, 2H), 7.96 (d, J=2.1Hz, 2H), 8.06 (br s, 8H), 8.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.83 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ181.5, 180.4, 155.5, 142.0, 134.1, 129.2, 128.9, 127.6, 119.3. 元素分析: C15H15N7-3HCl-C2H5OH-0.33H2O (454.72) の計算値: C % 44.90, H % 4.46, N % 21.56. 実測値: C % 45.08, H % 5.10, N % 21.48.
（実施例２）
Figure 2007513888
カルバモイルチオ尿素誘導体の調製（スキーム２）
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニルチオ尿素）−９Ｈ−フルオレン（６ａ）。２，７−ジアミノ−９Ｈ−フルオレン（３ａ）（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、エチルイソチオシアネート（１．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーの後、その反応系をヘキサンで希釈し、形成した沈殿を集め、乾燥して淡褐色固体としてのビス−カルバモイルチオ尿素（２．３２ｇ、定量的）、ｍｐ＞３４０℃（分解点）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.27 (t, J=6.9Hz, 6H), 3.95 (s, 2H), 4.23 (q, J=6.9Hz, 4H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.89 (m, 4H), 11.28 (s, 2H), 11.64 (s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ163.2, 158.9, 143.6, 137.9, 135.8, 123.1, 121.1, 119.8, 59.5, 36.4, 28.0, 14.5. MS (EI): m/z 459 (M++1, 18), 374.1 (8), 328 (100), 319 (8), 151 (12).
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニルチオ尿素）フルオレン−９−オン（６ｂ）。２，７−ジアミノフルオレン（３ｂ）（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の懸濁液に、０．４１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のエチルイソチオシアネートホルメートを加えた。その反応混合物を１０時間還流した。室温まで冷却した後、その反応系をヘキサンで希釈した。得られたオレンジ色の沈殿を濾別し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した（０．６６ｇ、９８％）、ｍｐ＞３４０℃（分解点）。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.26 (t, J=7.2Hz, 6H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 4H), 7.69 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.97 (d, J=1.8Hz, 2H), 11.39 (s, 2H), 11.60 (s, 2H).
Ｎ−置換カルバモイルグアニジンの調製（一般的方法）（スキーム２）。
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（７ａ）。カルバモイルチオ尿素（６ａ）（０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ溶液）（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の攪拌された溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水で（３×）、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した後に残った残留物をＥｔＯＨ／水から結晶化させた（０．４５ｇ、８４％）、ｍｐ＞３４０℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.16 (t, J=7.2Hz, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.2Hz, 4H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.31 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ163.1, 159.0, 143.4, 136.8, 136.3, 120.4, 119.3, 118.3, 59.4, 36.4, 14.4. 元素分析: C21H24N6O4-0.5C2H5OH (447.48) の計算値: C % 59.04, H % 6.08, N % 18.78. 実測値: C % 58.96, H % 5.74, N % 18.88.
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル）グアニジノフルオレン−９−オン（７ｂ）。赤レンガ色固体（０．３５ｇ、７５％）、ｍｐ＞３４０℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.17 (t, J=7.0Hz, 6H), 4.00 (q, J=7.0Hz, 4H), 7.47 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.77 (d, J=1.8Hz, 2H), 9.31 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ192.9, 162.5, 158.6, 139.6, 138.3, 134.1, 126.4, 120.8, 116.6, 59.8, 14.5. 元素分析: C21H24N6O5-0.15CH2Cl2 (451.17) の計算値: C % 56.54, H % 5.08, N % 18.47. 実測値: C % 56.30, H % 4.98, N % 18.62.
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（７ｃ）。（７ａ）の調製に従う同じ手順を採用し、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）をチオ尿素化合物のＮ−置換グアニジンへの転換に使用した。その反応系は、灰色がかった白色固体（０．５３ｇ、９３％）、ｍｐ＞１５７〜８℃を生じた。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.15 (t, J=7.2Hz, 6H), 2.83 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.2Hz, 4H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ161.9, 157.9, 143.7, 137.6, 135.9, 123.1, 121.0, 119.9, 59.9, 36.4, 28.3, 14.5. MS (FAB, チオグリセロール): m/z 453 (M++1, 100), 407 (39), 323 (15). 元素分析: C23H28N6O4-H2O (470.52) の計算値: C % 58.71, H % 6.42, N % 17.86. 実測値: C % 58.81, H % 6.39, N % 17.71.
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソ−プロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（７ｄ）。イソ−プロピルアミンを使用し、（７ａ）に対して使用したものと同じ合成ステップを行うことによりベージュ色の固体（０．３９ｇ、８８％）、ｍｐ１４２〜４℃、を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.84 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.17 (m, 12H), 3.88 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.2Hz, 4H), 4.11 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ163.4, 157.3, 143.5, 137.3, 136.2, 122.9, 120.9, 119.7, 59.6, 42.3, 36.4, 22.5, 14.5. MS (ES): m/z 509 (M++1) (19), 255 (100). 元素分析: C27H36N6O4-0.25 C2H5OH (520.13) の計算値: C % 63.50, H % 7.26, N % 16.15. 実測値: C % 63.20, H % 7.06, N % 16.35.
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（７ｅ）。一般的な手順を採用し、メチルヒドロキシルアミンを使用して、淡褐色気味の白色固体（０．５５ｇ、８７％）、ｍｐ１８０〜２℃を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.20 (t, J=7.2Hz, 6H), 3.68 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.2Hz, 4H), 6.99 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.35 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.70 (s, 2H).
２，７−ビス（Ｎ”−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソブトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（７ｆ）。
一般的方法に従い、Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミンを使用して目標化合物を調製し、乳白色の結晶（０．８ｇ、９３％）、１２２〜５℃、が得られた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.88-0.99 (m, 30H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.92-2.02 (m, 4H), 3.65 (d, J=6.6Hz, 8H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.85 (q, J=7.2Hz, 4H), 4.11 (q, J=7.2Hz, 4H), 7.00 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 6H), 8.19 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ154.0, 153.9, 153.3, 143.4, 143.3, 143.1, 142.9, 142.9, 142.3, 142.2, 138.8, 138.6, 137.9, 137.7, 135.8, 135.6, 134.4, 134.2, 119.7, 119.4, 199.1, 118.8, 117.7, 117.6, 116.6, 114.5, 79.5, 79.3, 61.1, 60.4, 36.6, 36.5, 36.3, 27.3, 27.3, 19.3, 14.4; MS (ESI) m/z (相対強度) 569 (M++1, 100). 元素分析: C29H40N6O6 (568.66) の計算値: C % 61.25, H % 7.08. 実測値: C % 61.12, H % 7.29.
Ｎ−置換グアニジンの調製（一般的方法）（スキーム２）
２，７−ビス（Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（８ａ）。置換グアニジン（７ｃ）（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させた。１ＮのＫＯＨ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を次に加え、その反応混合物を、温度を５５〜６０℃に維持して一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させて乾燥し、残留物を水で複数回洗浄し、水性エタノールから再結晶させて明るいオレンジ色の固体（０．２４ｇ、７０％）、ｍｐ２４０〜２℃（分解点）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ2.6 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 6.70 (d, J=2.7Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.50 (d, J=2.7Hz, 2H). ＨＣｌ塩を調製するために、遊離塩基を乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を氷浴中で冷却した。ＨＣｌガスを１０分間通した後、その反応系を減圧下で濃縮し、次いでエーテルで希釈した。形成された沈殿を濾過して集め、オレンジ色の固体（０．１６ｇ、６５％）、ｍｐ２７６〜８℃を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ2.84 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.77 (br s, 2H), 7.89 (br s, 2H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.01 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ155.6, 144.5, 138.5, 134.1, 123.5, 121.5, 120.9, 36.5, 28.3. MS (ES): m/z 309 (M++1) (100), 155 (9). 元素分析: C17H20N6-2HCl-0.25C2H5OH-0.75H2O (406.33) の計算値: C % 51.73, H % 6.20, N % 20.68. 実測値: C % 51.77, H % 6.24, N % 20.48.
２，７−ビス（Ｎ−イソ−プロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（８ｂ）。遊離塩基：７ｄを用いて出発し、一般的方法に従った。サーモンオレンジ色の固体（０．１７ｇ、７９％）、ｍｐ２４７〜９℃（分解点）。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.11 (d, J=5.4Hz, 12H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.93 (br s, 4H), 5.38 (br s, 2H), 6.69 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H). 二塩酸塩：光沢のある黄色の結晶、ｍｐ３０８〜９℃（分解点）。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.18 (d, J=6.3Hz, 12H), 3.94 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.71 (br s, 4H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.06 (br s, 2H), 9.88 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ153.9, 144.8, 138.8, 134.5, 123.6, 121.6, 121.0, 43.8, 22.2. 元素分析: C21H28N6-2HCl-1.5H2O (464.54) の計算値: C % 54.31, H % 7.16, N % 18.09. 実測値: C % 54.51, H % 6.74, N % 17.79.
２，７−ビス（Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（８ｃ）。遊離塩基：出発材料として７ｅを使用。ピンク色の固体（０．１７ｇ、７９％）、ｍｐ２００〜２℃（分解点）。1H-NMR (DMSO-d6): δ3.34 (br s, 4H), 3.74 (s, 2H), 5.29 (s, 6H), 7.20 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.75 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ151.6, 143.0, 139.5, 133.6, 118.7, 116.1, 114.1, 60.5, 36.5. 二塩酸塩：光沢のある褐色がかった白色の固体、ｍｐ２６４〜７℃（分解点）。1H-NMR (DMSO-d6): δ1.18 (d, J=6.3Hz, 12H), 3.94 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.71 (br s, 4H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.06 (br s, 2H), 9.88 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ153.9, 144.8, 138.8, 134.5, 123.6, 121.6, 121.0, 43.8, 22.2. 元素分析: C17H20N6O2-2HCl-0.6H2O (424.11) の計算値: C % 48.14, H % 5.51, N % 19.80. 実測値: C % 48.35, H % 5.38, N % 19.41.
２，７−ビス（Ｎ’−イソブトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン（８ｄ）。遊離塩基：７ｆを用いて出発し、一般的方法を使用して赤レンガ色の固体（０．１６ｇ、６２％）、ｍｐ１９８〜２００℃を提供した。1H-NMR (DMSO-d6) δ0.90 (d, J=6.9Hz, 12H), 1.93-2.02 (m, 2H), 3.55 (d, J=6.9Hz, 4H), 3.74 (s, 2H), 5.32 (br s, 4H), 7.21 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 4H), 7.82 (br s, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ151.5, 143.1, 139.4, 133.8, 118.8, 116.3, 114.3, 79.1, 36.5, 27.3, 19.3; MS (ESI) m/z (相対強度) 425 (M++1, 100), 245 (10), 156 (56); MS (ESI) m/z (相対強度) 425 (M++1, 100), 254 (10), 156 (55). 塩酸塩：ピンク色の固体、ｍｐ２５１〜２℃（分解点）；1H-NMR (DMSO-d6) δ0.91 (d, J=6.9Hz, 12H), 1.97-2.06 (m, 2H), 3.65 (d, J=6.9Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.16 (br s, 4H), 10.36 (br s, 2H), 11.65 (br s, 2H). 元素分析: C23H32N6O2-2HCl (496.21) の計算値: C % 55.53, H % 6.88, N % 16.89. 実測値: C % 55.45, H % 6.87, N % 16.70.
（実施例３）
Figure 2007513888
逆アミジンの調製（一般的方法）（スキーム３）。
２，７−ビス［（フェニルイミノ）アミノ］−９Ｈ−フルオレン（９ａ）。２，７−ジアミノ−９Ｈ−フルオレン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液を、乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却した。その溶液を次に、Ｓ−（２−ナフチルメチル）−チオベンズイミデートヒドロブロミド（１．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。遊離塩基：その反応系を室温で２４時間攪拌を続け、その後溶媒を蒸発させて乾燥し、油状残留物を残し、エーテルで粉末化し、臭化水素酸塩の固体を得た。その固体を次にＥｔＯＨに溶解し、１ＮのＮａＯＨで塩基性とし、遊離塩基をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて乾燥し、灰色がかった白色固体（０．４５ｇ、６３％）、ｍｐ２４０〜２℃を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ3.83 (s, 2H), 6.31 (br s, 4H), 6.83 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.45 (d, J=7.2Hz, 6H), 7.71 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.97 (d, J=7.8Hz, 4H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ153.9, 148.4, 143.7, 135.9, 135.7, 129.9, 127.9, 126.9, 120.2, 119.6, 118.3, 36.4. 塩酸塩：氷浴冷却した遊離塩基の乾燥ＥｔＯＨ中の溶液をＨＣｌガスで５〜１０分間処理し、その後溶媒を濃縮してほぼ乾燥させ、その懸濁液をエーテルで希釈して黄色の固体（０．２８ｇ）、ｍｐ２８６〜８℃を生じさせた。1H-NMR (DMSO-d6): δ4.05 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.68 (m, 4H), 7.79 (m, 4H), 7.96 (m, 2H), 8.16 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.16 (br s, 2H), 9.86 (br s, 2H), 11.67 (br s, 2H). 13C-NMR: δ163.0, 144.9, 140.1, 133.7, 133, 6, 128.9, 128.6, 124.4, 122.4, 121.5, 36.95. MS (EI): m/z 402 (M+, 100), 299 (38), 197 (9), 196 (60), 151 (7), 103 (32), 77 (10). 元素分析: C27H22N4-2HCl-0.25C2H5OH-H2O (504.94) の計算値: C % 65.41, H % 5.49, N % 11.09, Cl % 14.04. 実測値: C % 65.76, H % 5.40, N % 10.87, Cl % 14.09.
２，７−ビス［（２−ピリジルイミノ）アミノ］−９Ｈ−フルオレン（９ｂ）。遊離塩基：光沢のある黄色の結晶（０．７０ｇ、６７％）、ｍｐ２３０〜２℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ4.74 (s, 2H), 6.56 (br s, 4H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.41 (t, J=7.8Hz, 2H), 8.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.81 (t, J=7.8Hz, 2H), 9.16 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.48 (d, J=7.8Hz, 2H). 塩酸塩：黄色固体（０．３３ｇ）、ｍｐ３０２〜４℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ4.08 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.85, (t, J=7.5Hz, 2H), 8.16 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.21 (t, J=7.5Hz, 2H), 8.58 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.89 (d, J=7.5Hz, 2H), 9.39 (br s, 2H), 10.18 (br s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ159.6, 149.7, 144.0, 143.8, 140.4, 138.4, 133.5, 128.6, 124.9, 124.2, 122.9, 121.8. MS (EI): m/z 404 (M+, 100), 300 (28), 283 (6), 196 (33), 152 (9), 105 (28), 78 (21). 元素分析: C25H20N6-3.5HCl-0.33C2H5OH-H2O (565.29) の計算値: C % 54.52, H % 4.89, N % 14.87, Cl % 21.95. 実測値: C % 54.57, H % 4.74, N % 14.97, Cl % 21.87.
アミジンの調製（一般的方法）。
アミジンを、標準手法により、すぐに利用できるジブロモ類似体を用いて出発し、それを対応するビス−ニトリルに転化する。基本的な中間体のビス−ニトリルを、Ｐｉｎｎｅｒ手法を用いてアミジンに転化させる。アミジンを調製するための標準手法については、その参考文献が参照により本明細書に組み込まれている、Das, B. P.らの論文、J. Med. Chem. 1977, 20, 531; Boykin, D. W.らの論文、J. Med. Chem. 1995, 38, 912; 及びIsmail, M.らの論文、J. Med.Chem., 2003, 46, 4761〜4769を参照されたい。
（実施例４）
表１は、式Ｉのいくつかの化合物に対する強力なｉｎ ｖｉｔｒｏのデータを示す。２つの化合物（８ａ及び５ｂ）は、ローデシアブルーシェイトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒ．）に対して１３ｎＭ以下のＩＣ−５０値を示す。２つの化合物（５ａ及び８ａ）は、熱帯熱マラリア原虫（ｐ．ｆ．）に対して１０ｎＭ以下のＩＣ−５０値を示す。化合物８ａ及び８ｂは、マウスモデルにおいて、Ｔ．ｂ．ｒ．の毒性ＳＴＩＰ９００菌株に対して３／４及び４／４の治癒を与える。これらの化合物のプロドラッグは、マラリア及びヒトアフリカトリパノソーマ症の両方の経口治療が期待できる。
Figure 2007513888
当然のことながらここで開示される主題のさまざまな細部は、ここで開示される主題の範囲から逸脱することなく変化させることができる。さらに、先の記述は、説明のためであり、限定のためではない。

Claims (122)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、ＸとＹはそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３からなる群から選択され（式中Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシルからなる群から選択される。）、且つＹは存在し、又は存在しなくともよく；
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
    ｍ、及びｎは０から３の整数であり、且つｍが０の場合、Ｒ１には黙示的に水素であり、且つｎが０の場合、Ｒ２は黙示的に水素であり；
    ｐ、及びｑは０から１の整数であり；
    Ａ、及びＡ’はそれぞれ独立に、下記式の１つからが選択され：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は
    Ｒ５、及びＲ６はともにＣ２からＣ１０のアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンを示し；又は
    Ｒ８は下記式の基であり、
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選ばれ（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選ばれるから選択される。）））。
  2. ＸがＣＨ２であり；且つＹが存在しない、請求項１記載の化合物。
  3. Ａ、及びＡ’はそれぞれ独立に下記式の基である、請求項２記載の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシルシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８は、アリル、及び下記の基からなる群から選択され、
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）））。
  4. ｍ、及びｎがともに０であり；且つＲ７がＨである、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ４がＨであり、且つＲ８がフェニルである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ４がＨであり、Ｒ８が２−ピリジルである、請求項４記載の化合物。
  7. Ｒ８が下記式の基である、請求項４記載の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択されたものであり、且つＲ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選ばれたものである。）。
  8. Ｒ４、及びＲ９がそれぞれＨである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ１０がＨである、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ１０がメチルである、請求項８記載の化合物。
  11. Ｒ１０がイソプロピルである、請求項８記載の化合物。
  12. Ｒ１０がメトキシルである、請求項８記載の化合物。
  13. Ｒ１０がイソブトキシルである、請求項８記載の化合物。
  14. Ｒ４がエトキシカルボニルであり；且つＲ９がＨである、請求項７記載の化合物。
  15. Ｒ１０がＨである、請求項１４記載の化合物。
  16. Ｒ１０がメチルである、請求項１４記載の化合物。
  17. Ｒ１０がイソプロピルである、請求項１４記載の化合物。
  18. Ｒ１０がメトキシルである、請求項１４記載の化合物。
  19. Ｒ１０がイソブトキシルである、請求項１４記載の化合物。
  20. ＸがＣ＝Ｏで、且つＹが存在しない、請求項１記載の化合物。
  21. Ａ、及びＡ’はそれぞれ独立に下記式の基である、請求項２０記載の化合物。
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）））。
  22. ｍ、及びｎがそれぞれ０で、且つＲ７がＨである、請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ８が下記式の基である、請求項２２記載の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  24. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項２３記載の化合物。
  25. Ｒ４がＨである、請求項２４記載の化合物。
  26. Ｒ４がエトキシカルボニルである、請求項２４記載の化合物。
  27. Ｘ、及びＹがともにＣ＝Ｏである、請求項１記載の化合物。
  28. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項２７記載の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択されたものであり、且つＲ８はアリールと下記式の基からなる群から選択される。）：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  29. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項２８記載の化合物。
  30. Ｒ８が下記式の基である、請求項２９記載の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  31. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項３０記載の化合物。
  32. Ｒ４がＨである、請求項３１記載の化合物。
  33. ＸがＮであり、且つＹがＣＨである、請求項１記載の化合物。
  34. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項３３記載の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び下記式の基からなる群から選択される。）
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される。式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  35. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項３４記載の化合物。
  36. Ｒ８が下記式の基である、請求項３５の化合物：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される。（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  37. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項３６記載の化合物。
  38. Ｒ４がＨである、請求項３７の化合物。
  39. ２，７−ビス−グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−グアニジノフルオレン−９−オン、２，７−ビス−グアニジノアントラキノン、３，６−ビス−グアニジノアクリジン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル）グアニジノフルオレン−９−オン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソプロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソブトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−メチル） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−イソプロピル） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−メトキシ） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス［（フェニルイミノ）アミノ］ −９Ｈ−フルオレン、及び２，７−ビス［（２−ピリジルイミノ）アミノ］ −９Ｈ−フルオレンからなる群から選択された化合物である、請求項１記載の化合物。
  40. 請求項１記載の化合物の医薬として許容し得る塩。
  41. 塩酸塩である、請求項４０記載の医薬として許容し得る塩。
  42. （ａ）医薬として許容し得るキャリヤー；
    （ｂ）下記式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む、医薬製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｘ、及びＹはそれぞれ独立にＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３からなる群から選択され（式中、Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、及びアリールオキシルからなる群から選択され、且つＹは存在しても存在していなくてもよい）；Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；ｍ、及びｎは０から３の整数であり；ｐ、及びｑは０から１の整数であり；Ａ、及びＡ’はそれぞれ独立に、下記式から１つから選択され：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、Ｒ５、及びＲ６はともにＣ２からＣ１０のアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはアルキレンを示し；又は、Ｒ８は下記式の基である：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つＲ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））））。
  43. ＸがＣＨ２であり、且つＹが存在しない、請求項４２記載の製剤。
  44. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項４３の製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり；Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルであり；且つＲ８はアリールと下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）））。
  45. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項４４記載の製剤。
  46. Ｒ４がＨであり、且つＲ８がフェニルである、請求項４５記載の製剤。
  47. Ｒ４がＨであり、且つＲ８が２−ピリジルである、請求項４５記載の製剤。
  48. Ｒ８が下記式の基である、請求項４５記載の製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）。
  49. Ｒ４、及びＲ９がそれぞれＨである、請求項４８記載の製剤。
  50. Ｒ１０がＨである、請求項４９記載の製剤。
  51. Ｒ１０がメチルである、請求項４９記載の製剤。
  52. Ｒ１０がイソプロピルである、請求項４９記載の製剤。
  53. Ｒ１０がメトキシルである、請求項４９記載の製剤。
  54. Ｒ１０がイソブトキシルである、請求項４９記載の製剤。
  55. Ｒ４がエトキシカルボニルであり、且つＲ９がＨである、請求項４８記載の製剤。
  56. Ｒ１０がＨである、請求項５５記載の製剤。
  57. Ｒ１０がメチルである、請求項５５記載の製剤。
  58. Ｒ１０がイソプロピルである、請求項５５記載の製剤。
  59. Ｒ１０がメトキシルである、請求項５５記載の製剤。
  60. Ｒ１０がイソブトキシルである、請求項５５記載の製剤。
  61. ＸがＣ＝Ｏであり、且つＹが存在しない、請求項４２記載の製剤。
  62. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項６１記載の製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  63. ｍ、及びｎがともに０であり；且つＲ７がＨである、請求項６２記載の製剤。
  64. Ｒ８が下記式の基である、請求項６３記載の製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はともに、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）。
  65. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項６４記載の製剤。
  66. Ｒ４がＨである、請求項６５記載の製剤。
  67. Ｒ４がエトキシカルボニルである、請求項６５記載の製剤。
  68. Ｘ、及びＹがともにＣ＝Ｏである、請求項４２記載の製剤。
  69. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項６８記載の製剤。
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；且つＲ８はアリール、及び下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）））。
  70. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項６９記載の製剤。
  71. Ｒ８が下記式の基である、請求項７０記載の製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  72. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項７１記載の製剤。
  73. Ｒ４がＨである、請求項７２記載の製剤。
  74. ＸがＮであり、且つＹがＣＨである、請求項４２記載の製剤。
  75. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に、下記式の基である、請求項７４記載の製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ，及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８は、アリール、及び下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  76. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項７５記載の製剤。
  77. Ｒ８が下記式の基である、請求項７６記載の製剤：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）。
  78. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項７７記載の製剤。
  79. Ｒ４がＨである、請求項７８記載の製剤。
  80. 請求項４２記載の製剤であって：前記化合物が、２，７−ビス−グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−グアニジノフルオレン−９−オン、２，７−ビス−グアニジノアントラキノン、３，６−ビス−グアニジノアクリジン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル）グアニジノフルオレン−９−オン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソプロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−イソプロピル） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−メトキシ） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−イソブトキシ） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス［（フェニルイミノ）アミノ］ −９Ｈ−フルオレン、及び２，７−ビス［（２−ピリジルイミノ）アミノ］ −９Ｈ−フルオレンからなる群から選択された、前記製剤。
  81. 必要とされる対象における微生物感染の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、前記方法：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｘ、及びＹはそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３からなる群から選択され（式中、Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、及びアリールオキシルからなる群から選択され、且つＹは存在し、又は存在しない。）；
    Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
    ｍ、及びｎは０から３までの整数であり；
    ｐ、及びｑは０から１の整数であり；
    Ａ、及びＡ’はそれぞれ独立に下記式の基の１つから選択され：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又はＲ５、及びＲ６はともにＣ２からＣ１０のアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンを示し；又はＲ８は下記式の基であり、
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリールからなる群から選択される。）））。
  82. ＸがＣＨ２であり、且つＹが存在しない、請求項８１記載の方。
  83. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項８２記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリールと下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）））。
  84. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項８３記載の方法。
  85. Ｒ４がＨであり、且つＲ８がフェニルである、請求項８４記載の方法。
  86. Ｒ４がＨであり、Ｒ８が２−ピリジルである、請求項８４記載の方法。
  87. Ｒ８が下記式の基である、請求項８４記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）
  88. Ｒ４とＲ９がそれぞれＨである、請求項８７記載の方法。
  89. Ｒ１０がＨである、請求項８８記載の方法。
  90. Ｒ１０がメチルである、請求項８８記載の方法。
  91. Ｒ１０がイソプロピルである、請求項８８記載の方法。
  92. Ｒ１０がメトキシルである、請求項８８記載の方法。
  93. Ｒ１０がイソブトキシルである、請求項８８記載の方法。
  94. Ｒ４がエトキシカルボニルであり、且つＲ９がＨである、請求項８７記載の方法。
  95. Ｒ１０がＨである、請求項９４記載の方法。
  96. Ｒ１０がメチルである、請求項９４記載の方法。
  97. Ｒ１０がイソプルピルである、請求項９４記載の方法。
  98. Ｒ１０がメトキシルである、請求項９４記載の方法。
  99. Ｒ１０がイソブトキシルである、請求項９４記載の方法。
  100. ＸがＣ＝Ｏであり、且つＹが存在しない、請求項８１記載の方法。
  101. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項１００記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択される。））。
  102. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項１０１記載の方法。
  103. Ｒ８が下記式の基である、請求項１０２記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  104. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項１０３記載の方法。
  105. Ｒ４がＨである、請求項１０４記載の方法。
  106. Ｒ４がエトキシカルボニルである、請求項１０４記載の方法。
  107. Ｘ、及びＹがともにＣ＝Ｏである、請求項８１記載の方法。
  108. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に下記式の基である、請求項１０７記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。）））。
  109. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項１０８記載の方法。
  110. Ｒ８が下記式の基である、請求項１０９記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択される（式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  111. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項１１０記載の方法。
  112. Ｒ４がＨである、請求項１１１記載の方法。
  113. ＸがＮであり、且つＹがＣＨである、請求項８１記載の方法。
  114. Ａ、及びＡ’がそれぞれ独立に、下記式の基である、請求項１１３記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、ｐ、及びｑはそれぞれ独立に１であり、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、且つＲ８はアリール、及び下記式の基からなる群から選択される：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  115. ｍ、及びｎがともに０であり、且つＲ７がＨである、請求項１１４記載の方法。
  116. Ｒ８が下記式の基である、請求項１１５記載の方法：
    Figure 2007513888
     （式中、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、且つ、式中Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択される。））。
  117. Ｒ９、及びＲ１０がともにＨである、請求項１１６記載の方法。
  118. Ｒ４がＨである、請求項１１７記載の方法。
  119. 前記化合物が下記の群から選択されたものである、請求項８１記載の方法：２，７−ビス−グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−グアニジノフルオレン−９−オン、２，７−ビス−グアニジノアントラキノン、３，６−ビス−グアニジノアクリジン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル）グアニジノフルオレン−９−オン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソプロピル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−メトキシ）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス−（Ｎ’’−エトキシカルボニル−Ｎ’−イソブトキシ）グアニジン−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−メチル）グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−イソプロピル） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−メトキシ） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス（Ｎ’−イソブトキシ） グアニジノ−９Ｈ−フルオレン、２，７−ビス［（フェニルイミノ）アミノ］ −９Ｈ−フルオレン、及び２，７−ビス［（２−ピリジルイミノ）アミノ］ −９Ｈ−フルオレンである。
  120. 前記式Ｉの化合物が医薬として許容し得る塩の形態で投与される、請求項８１記載の方法。
  121. 前記医薬として許容し得る塩が塩酸塩である、請求項１２０記載の方法。
  122. 前記微生物感染が、トリパノソマブルセイロデシエンス感染とプラスモディウムファルシパルム感染のうち１つから選択される、請求項８１記載の方法。
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