JPH0639471B2 - 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体 - Google Patents

抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体

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JPH0639471B2
JPH0639471B2 JP1184389A JP18438989A JPH0639471B2 JP H0639471 B2 JPH0639471 B2 JP H0639471B2 JP 1184389 A JP1184389 A JP 1184389A JP 18438989 A JP18438989 A JP 18438989A JP H0639471 B2 JPH0639471 B2 JP H0639471B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗潰瘍剤に関し、特にＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ
酵素の阻止剤である一連の第四８−（アルキルジチオ）
−１−(2−ピリミジル）キノリニウム塩に関するもので
ある。さら本発明は、ヒトを含む哺乳動物における消化
性潰瘍の処置方法、および本発明の治療剤を含有する組
成物にも関連する。
消化性潰瘍と総称される慢性胃潰瘍および十二指腸潰瘍
は、症状の程度に応じて食餌手段、薬物療法および手術
を含む各種の処置がとられる普遍的な病気である。胃酸
過多症および消化性潰瘍の処置に有用な特に価値ある治
療剤はヒスタミン−Ｈ２リセプタ拮抗剤であって、動物
体におけるＨ２−リセプタ部位にて生理学上活性な化合
物ヒスタミンの作用を阻止すると共に、これにより胃酸
の分泌を抑制するよう作用する。
オメプラゾールのような各種の２−（ピリジルメチルス
ルフィニル）ベンズイミダゾールおよび関連化合物［ド
ラグス，第32巻(1986)，第15頁］は抗潰瘍剤になること
が知られ、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ酵素系の阻止を含む
機構で作用する。極く最近、この種の化合物を酸の存在
下にアルキルメルカプタンと反応させて、生成した第四
２−（アルキルジチオ）−１−(2−ベンズイミダゾリ
ル）−ピリジニウム塩も抗潰瘍剤であって、酸抑制性お
よび細胞保護特性を有することが判明した（欧州特許公
開第214,479号）。さらに欧州特許公開第239,129号にお
いては、８−(2−ベンズイミダゾリルスルフィニルアル
キル）−1,2−ジヒドロキノリン誘導体も、この種の活
性を有することが報告されている。
本出願人自身による、特願平1-35991号は、抗潰瘍性８
−(2−ピリミジルスルフィニル）キノリンを開示してい
る。本発明による化合物の製造に出発物質として用いら
れるこれら化合物の製造については、後記の製造例に詳
細に開示する。
本発明は、式 ［式中、Ｗ は医薬上許容しうるアニオンであり、Ｒは
（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくはベンジルであり、 ＱはＨ，Ｆ，Cl，ＮＯ２，（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル，Ｃ
Ｆ３，（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシもしくは（Ｃ２〜
Ｃ４）アルカノイルアミノであり、 ＸはＨ，（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは （Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシであり、 ＹはＨ，Ｆ，Cl，Ｂｒ，（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしく
は（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシであり、かつＺはＨ，（Ｃ
１〜Ｃ５）アルキル，（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル，
（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ，（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアル
コキシ、フェノキシもしくはベンジルノキシである］ の化合物に向けられる。
医薬上許容しうるアニオンＷ は、限定はしないが、た
とえばCl ， ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ ，ＣＨ３ＳＯ３ ，ＨＳＯ
４ ，（ＳＯ４）1/2 ，Ｈ２ＰＯ４ ，（ＨＰＯ４）
1/2 ，および （ｃｉｓ−ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯ） のようなアニ
オンである。
簡便な製造および良好な活性の理由で、Ｗ の好適なも
のはCl であり、Ｒの好適なものはエチル，イソプロピ
ル，もしくはｔ−ブチルであり、かつＸの好適なものは
エトキシであり、ＱとＹとＺは水素とする。
また本発明は哺乳動物における胃壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴ
Ｐアーゼを阻止する医薬組成物に関連し、この組成物は
医薬上許容しうるキャリアと胃壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰ
アーゼ阻止量の式（Ｉ）の化合物とからなり、さらにこ
れによる胃潰瘍の処置方法にも関連する。
本発明の式（Ｉ）を有する抗潰瘍性化合物は、 式 ［式中、Ｑ，Ｘ，ＹおよびＺは上記の意味を有する］ の対応化合物を反応不活性溶剤（好適には部分水性溶
剤、好ましくは水と低級アルコール，たとえばエタノー
ル）中にてそれぞれ少なくとも１モル当量の直鎖もしく
は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくはベンジルメル
カプタンおよび酸ＨＷ（ここでＷは上記のような医薬上
許容しうるアニオンを形成する）と反応させて容易に製
造される。温度は臨界的でないが、たとえば一般に‥10
℃〜60℃の範囲の温度が好適である。反応は急速である
ため必要に応じて冷却して加熱を防止するが、一般に室
温が最も便利である。酸の量は一般にｐＨ1.5〜2.5を与
える範囲に調節され、所要量のアニオンを供給すると反
応速度も急速となる。
2.5以下のｐＨにならないような弱酸は大して好適でな
いことが明らかであろう。
スルホキシド出発物質は、対応するスルフィドを慣用の
ｍ‥クロル過安息香酸で酸化して容易に得られ、前記ス
ルフィドは適当に置換された２−ハロピリミジンを適当
に置換された８−メルカプトキノリンと反応させて誘導
される。所要のスルホキシドの製造については、後記製
造例に詳細に例示する。
抗潰瘍剤としての本発明による化合物の有用性は、犬の
胃粘膜から分離されたＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼの阻止に
よりインビトロで反映される。酵素活性は、ベイル等の
方法［ブリティッシュ・ジャーナル・ファーマコロジ
ー，第82巻(1984)，第651〜657頁］を僅かに改変して分
析した。酵素(1〜２μｇ）を、２×10-3ＭのＭｇCl2と
0.05Ｍのトリス−Cl緩衝液(pH7.5)とを含有しかつ0.01
ＭのＫClを含み或いは含まず、さらに酸活性化した試験
薬剤を含有する最終容積0.590mlの培地で37℃にて45分
間にわたり予備培養した。0.010ミリモルのＡＴＰ（最
終濃度３×10-3Ｍ）を添加して反応を開始させた。さら
に、トリクロル酢酸を4.2％の濃度まで添加することに
より反応を停止させた。遊離した無機燐酸塩を市販［た
とえば米国，ミズーリ州63178，セントルイス在，私書
箱14508，シグマ・ケミカル・カンパニー社から］のフ
ィスケ・アンド・スバロウ・レデューサにより測定し
た。この試験においては、好ましくは薬剤を先ず最初に
１：１のジメチルスルホキシド：0.02ＮＨCl中にて37℃
で30分間培養して酸活性化させた。
さらに、抗潰瘍剤としての本発明による化合物のインビ
ボでの有用性は、特にその細胞保護活性によっても示さ
れる。この種の活性は、米国特許第4,560,690号におけ
る実施例18の方法を用いて、ラットにおけるエタノール
誘発胃潰瘍形成の阻止によって示される。
ヒトを含む哺乳動物における潰瘍の治療および予防に用
いるには、式（Ｉ）の化合物を約0.25〜50mg／kg／日の
壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻止量にて毎日１回もし
くは複数回で投与する。特定の場合、担当医の判断によ
り前記範囲外の投与量も処方される。好適な投与経路は
一般に経口であるが、非経口投与（たとえば筋肉内、静
脈内、皮下）が特殊の場合（たとえば病気により経口吸
収が阻害されたり或いは患者が嚥下しえない場合）には
好適である。
本発明の化合物は一般に、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物を医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤と一
緒に含んでなる医薬組成物として投与される。この種の
組成物は一般に、所望投与方式に適するよう固体もしく
は液体のベヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方さ
れる。経口投与については錠剤、硬質もしくは軟質ゼラ
チンカプセル、懸濁物、顆粒、粉末などとして、また非
経口投与については注射液もしくは懸濁物などとして処
方される。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに詳細
に説明する。
実施例１ ８−(t−ブチルジチオ）−１−(4−エトキシ−２−ピリ
ミジル）キノリニウムクロライド ｔ−ブチルメルカプタン(8ml)を400mlの７：３エタノー
ル：水に溶解させ、かつ１Ｎ塩酸によりｐＨ２に調整し
た。８−(4−エトキシ−２−ピリミジルスルフィニル）
キノリン(600mg)を添加し、かつ混合物を20分間攪拌
し、次いで溶剤を留去した。得られた残留物をそれぞれ
250mlのＣＨCl3と塩水との間に分配させ、有機層を分離
し、ＭｇＳＯ４で脱水し、第二の残留物が得られるまで
留去し、かつ１：49のエタノール：ＣＨ２Cl2を溶出剤
として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ
て、140mgの標記生成物（イソプロピルエーテルでトリ
チル化した後のm.p.129〜132℃）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.11,d,1H(J＝6.6Hz)； 7.85,dd,1H(J＝7.4,1.8Hz)；7.13,m,2H； 6.75,d,1H(J＝9.7Hz)；6.56bd,1H(J＝4.6Hz)； 6.20,m,2H；4.31,vbs,2H； 4.05,ペント，1H(J＝4.7Hz)； 3.87,ペント，1H(J＝4.7Hz)； 1.30,bt,3H(J＝4.6Hz)；1.18,t,3H(J＝7.1Hz)； 1.12,s,9H． 実施例２ ８−（イソプロピルジチオ）−１−4(−エトキシ−２−
ピリミジル）キノリニウムクロライド 先の実施例の方法により、同じキノリン誘導体(800mg)
と10mlのイソプロピルメルカプタンとを208mgのクロマ
ト処理された標記生成物に変換し、これを油状物として
単離した：1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.09,d,1H(J＝5.6Hz)； 7.84(dd,1H(J＝7.8,1.3Hz)； 7.19,d,1H(J＝7.9Hz)；7.15,vbs,1H； 7.05,dd,1H(J＝7.4,1.7Hz)； 6.58,d,1H(J＝9.2Hz)；6.15,m,2H； 4.34,vbs,2H；3.37,ペント，1H(J＝6.8Hz)； 2.97,ペント，1H(J＝6.8Hz)； 1.53,d,3H(J＝6.1Hz)；1.30,vbt,3H(J＝6.4Hz)； 1.19,m,6H． 実施例３ ８−（エチルジチオ）−１−(4−エトキシ−２−ピリミ
ジル）キノリニウムクロライド エチルメルカプタン(10ml)を500mlの７：３エタノー
ル：Ｈ２Ｏに０℃にて溶解させ、かつ１ＮＨClによりｐ
Ｈ2.0に調整した。８−(4−エトキシ−２−ピリミジル
スルフィニル）キノリン(500mg)を添加し、かつ混合物
を０℃にて４時間攪拌した。過剰のエチルメルカプタン
を除去するため、反応混合物を窒素流の下で蒸発させ、
その間に温度を室温まで上昇させ、次いでストリップ除
去し、かつ残留物を実施例１におけると同様にクロマト
グラフ処理して128mgの標記生成物を得た。m.p.86〜90
℃（イソプロピルエーテルによるトリチル化の後）。1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.07,d,1H(J＝5.5Hz)； 7.83,dd,1H(J＝8.0,1.5Hz)； 7.19,d,1H(J＝8.0Hz)；7.11,vbs,1H； 7.07,dd,1H(J＝7.4,1.8Hz)； 6.60,d,1H(J＝9.2Hz)；6.17,d,1H(J＝5.6Hz)； 6.14,d,1H(J＝5.5Hz)；4.30,vbs,2H； 2.90,dt,1H(J*＝7.1Hz,Jd＝5.2Hz)； 2.61,m,3H；1.32,t,3H(J＝7.2Hz)； 1.30,vbs,3H；1.15,t,3H(J＝7.4Hz)．実施例４ 実施例１〜３の一般的方法により、適当なメルカプタン
と対応の８−(2−ピリミジルスルフィニル）−キノリン
とから、さらに次８−（アルキルジチオ）−１−(2−ピ
リミジル）キノリニウムクロライドを製造した。
製造例１ ８−(2−ピリミジルチオ）キノリン 乾燥メタノール5mlにおける210mg(1.06ミリモル）のキ
ノリン−８−チオール塩酸塩の溶液へ、同じ溶剤2mlに
おける128mg(1.05ミリモル）の２−クロル−ピリミジン
を添加し、次いで0.148ml（１ミリモル）の乾燥トリエ
チルアミンを添加した。この反応混合物を室温にて１晩
攪拌し、次いでメタノールを減圧除去した。残留物を飽
和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。
有機相を分離し、脱水しかつ濃縮した。残留物をクロロ
ホルムに再溶解し、かつ加熱なしに濃縮した。残留物を
酢酸エチルでトリチル化し、過し乾燥させた。170mg,
m.p.165〜168℃ 製造例２ 製造例１の手順に従いかつ適当な出発物質から出発し
て、次のスレフィドを製造した： 製造例３ ８−(2−ピリミジルスルフィニル）キノリン 170mg(0.71ミリモル）の８−（２−ピリミジルチオ）−
キノリンを含有する5mlのテトラヒドロフランの溶液へ3
00mgの重炭酸ナトリウムを添加し、かつ混合物を０℃ま
で冷却した。同じ溶剤5mlにおけるｍ−クロル過安息香
酸（85％、153mg、1.0モル当量）を滴下した。添加完了
した後、反応物を25℃まで加温し、かつ１晩攪拌した。
反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ込み、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナト
リウムで脱水しかつ減圧濃縮した。残留物を少量の酢酸
エチルでトリチル化し、かつ過して標記生成物（84m
g,m.p.152〜155℃を得た。
ＮＭＲスペクトル（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は次の吸
収を示した。：8.86(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H)， 8.73(d,J＝5.0Hz,2H)， 8.48(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H)， 8.18(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H)， 7.95(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H)， 7.76(dd,J＝9.0,7.2Hz,1H)， 7.43(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H)および 7.24(t,J＝5.1Hz,2H)ppm。
製造例４ ８−(4−ｎ−プロピルオキシ−２−ピリミジルスルフィ
ニル）キノリン 塩化メチレン40mlにおける710mg(2.38ミリモル）の８−
(4−プロピルオキシ−２−ピリミジルチオ）キノリンと
999mg(11.9ミリモル）の重炭酸ナトリウムとの０℃まで
冷却した混合物へ、同じ溶剤15mlにおける574mg(2.64ミ
リモル）の85％ｍ−クロル過安息香酸を15分間かけて滴
下した。この反応混合物を30分間攪拌し、次いで室温ま
で加温しかつ１晩攪拌した。反応物を塩化メチルで希釈
し、かつ有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水と飽和
塩化とで順次に洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウムで脱水しかつ濃縮して745mgの粗生成物を得、こ
れをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し
た。367mg。
ＮＭＲスペクトル(300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は次の吸収
を示した。
8.85(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H)， 8.42(d,J＝7.2,1.3Hz,1H)， 8.38(d,J＝5.5Hz,1H)， 8.17(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H)， 7.92(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H)， 7.72(t,J＝7.7Hz,1H)， 7.4(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H)， 6.54(d,J＝5.6Hz,1H)， 4.0(m,2H),1.48(b,2H)および 0.79(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。
製造例５ 実施例１もしくは２の一般的酸化手順を用いかつ適当な
スルフィドから出発して、次の化合物を製造した：

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、Ｗ は医薬上許容しうるアニオンであり、Ｒは
    （Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくはベンジルであり、 ＱはＨ，Ｆ，Cl，ＮＯ２，（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル，Ｃ
    Ｆ３，（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシもしくは（Ｃ２〜
    Ｃ４）アルカノイルアミノであり、 ＸはＨ，（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは （Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシであり、 ＹはＨ，Ｆ，Cl，Ｂｒ，（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしく
    は（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシであり、かつＺはＨ，（Ｃ
    １〜Ｃ５）アルキル，（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル，
    （Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ，（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアル
    コキシ，フェノキシもしくはベンジルオキシである］ を有する化合物。
  2. 【請求項２】Ｗ がCl である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒがエチル，イソプロピルもしくはｔ−ブ
    チルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｗ がCl である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｑ，ＹおよびＺが水素であり、かつＸがエ
    トキシである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｗ がCl である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒがエチル，イソプロピルもしくはｔ−ブ
    チルである請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒがエチルである請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒがイソプロピルである請求項６記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】Ｒがｔ−ブチルである請求項６記載の化
    合物。
JP1184389A 1988-07-19 1989-07-17 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体 Expired - Lifetime JPH0639471B2 (ja)

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DK (2) DK354089A (ja)
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