DK171988B1 - Kvaternære 8-(alkyldithio)-1-(2-pyrimidyl)quinoliniumsalte - Google Patents
Kvaternære 8-(alkyldithio)-1-(2-pyrimidyl)quinoliniumsalte Download PDFInfo
- Publication number
- DK171988B1 DK171988B1 DK354089D DK354089D DK171988B1 DK 171988 B1 DK171988 B1 DK 171988B1 DK 354089 D DK354089 D DK 354089D DK 354089 D DK354089 D DK 354089D DK 171988 B1 DK171988 B1 DK 171988B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrimidyl
- quaternary
- alkyl
- quinolinium salts
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 5
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 omeprazole Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- IWOYCTRGXAQCLW-UHFFFAOYSA-N 8-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)sulfinylquinoline Chemical compound CCOC1=CC=NC(S(=O)C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)=N1 IWOYCTRGXAQCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKODFTYVJHYLV-UHFFFAOYSA-M 1-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)-8-(ethyldisulfanyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC1=CC=NC([N+]=2C3=C(SSCC)C=CC=C3C=CC=2)=N1 KVKODFTYVJHYLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQSFNWKUKIMOMU-UHFFFAOYSA-M 1-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)-8-(propan-2-yldisulfanyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC1=CC=NC([N+]=2C3=C(SSC(C)C)C=CC=C3C=CC=2)=N1 GQSFNWKUKIMOMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005695 2-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHTSJSRDFXZFHQ-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-thiol Chemical class C1=CN=C2C(S)=CC=CC2=C1 MHTSJSRDFXZFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
i DK 171988 B1
Denne opfindelse angår en række kvaternære 8-(alkyldi-thio)-1-(2-pyrimidyl)quinoliniumsalte, der overraskende er hæmmere af H+/K+ ATPase-enzymet og dermed anvendelige som ulcusbekæmpende midler.
5 Kroniske mavesår og duodenalsår, tilsammen kendt som mavesår, er en almindelig lidelse, for hvilken der anvendes en række behandlinger, herunder diætetiske forholdsregler, lægemiddelterapi og kirurgi, hvilket afhænger af tilstandens alvor. Specielt værdifulde terapeutiske mid-10 ler til brug ved behandling af forøget syreindhold i maven og mavesår er histamin-H2-receptorantagonisterne, der blokerer virkningen af den fysiologisk aktive forbindelse, histamin, ved H2-receptorstederne i dyrets krop og derved hæmmer sekretionen af mavesyre.
15 Forskellige 2-(pyridylmethylsulfinyl)benzimidazoler, såsom omeprazol, og beslægtede forbindelser (Drugs, 32, 15 (1986) vides at være ulcusbekæmpende midler, der virker ved en mekanisme, som involverer hæmningen af H+/K+ ATPa-se-enzymsystemet. For nylig er sådanne forbindelser ble-20 vet omsat med alkylmercaptaner i nærværelse af en syre til frembringelse af kvaternære 2-(alkyldithio)-1-(2-benzimidazolyl)pyridiniumsalte, der også er ulcusbekæmpende midler med syreundertrykkende egenskab og cytobe-skyttende egenskab; EP 214 479 A. Endvidere omtales 8-(2-25 benzimidazolylsulfinylalkyl)-1,2-dihydroquinolinderivater i EP ansøgning nr. 239 129 A som havende en sådan aktivitet .
I US patentskrift nr. 4 808 591 (og det tilsvarende EP patentskrift nr. 330 329) omtales ulcusbekæmpende 8-(2-30 pyrimidylsulfinyl)quinoliner. Disse forbindelser anvendes som udgangsmaterialer ved fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med form- DK 171988 B1 (I> 2 len: RS ·.
cy
5 Z
hvori W® er en farmaceutisk acceptabel anion, R er (Ci-C5) alkyl, og Z er (C1-C5) alkoxy.
Den farmaceutisk acceptable anion, W®, kan være, men er ikke begrænset til sådanne anioner som Cle, p-CH3C6H4S03®, 10 CH3S03®, HS04®, (S04)H®, H2P04®, (HP04)^ og (cis- HOOCCH=CHCOO)®.
For at lette fremstillingen og få en god aktivitet er den foretrukne betydning af W® Cl®/ de foretrukne betydninger af R er ethyl, isopropyl eller t-butyl, og den foretrukne 15 betydning af Z er ethoxy.
De omhandlede ulcusbekæmpende forbindelser med formlen (I) fremstilles let ved at omsætte den tilsvarende forbindelse med formlen: (11)
Z N S' II
20 I I I
0 hvori Z er som defineret ovenfor, med mindst et molært ækvivalent af hver af en ligekædet eller forgrene T (Ci— C5)alkylmercaptan og en syre HW (hvor W danner en farmaceutisk acceptabel anion som defineret ovenfor) i et 25 reaktionsinert opløsningsmiddel (hensigtsmæssigt et delvis vandigt opløsningsmiddel, fortrinsvis vand og en lavere alkohol, såsom ethanol). Temperaturen er ikke kritisk, f.eks. er temperaturer i området fra -10 °C til 60 3 DK 171988 B1 °C almindeligvis tilfredsstillende. Eftersom reaktionen er hurtig, er omgivelsestemperatur sædvanligvis det mest bekvemme med afkøling, om ønsket, for at undgå enhver mulighed for en uhensigtsmæssig exotherm. Mængden af syre 5 styres bekvemt ved at måle pH-værdien, idet en pH-værdi i området fra 1,5 til 2,5 sædvanligvis tilvejebringer den ønskede mængde anion og giver en hurtig reaktionshastighed. Det er klart, at svagere syrer, som ikke gør det muligt at opnå en pH-værdi på 2,5 eller lavere, er mindre 10 foretrukne.
Sulfoxidudgangsmaterialerne kan let fås ved konventionel m-chlorperbenzoesyreoxidation af de tilsvarende sulfider, der igen afledes ved at omsætte passende substitueret 2-halogenpyrimidin med en passende substitueret 8-mercapto-15 quinolin.
Anvendeligheden af de foreliggende forbindelser som ul-cusbekæmpende midler afspejles in vitro ved deres hæmning af H+/K+ ATPase isoleret fra hundemaveslimhinde. Enzymak-tiviteten blev analyseret ifølge Beil et al., Brit. J.
20 Pharmacol., 82, 651-657 (1984) med få modifikationer. Enzymet (1-2 pg) blev forinkuberet ved 37 °C i 45 minutter med et medium, som indeholdt 2 x 10“3 M MgCl2, 0,05 M Tris-Cl-puffer (pH 7,5) med eller uden 0,01 M KC1, og det syreaktiverede testlægemiddel i et slutvolumen på 0,590 25 ml. Reaktionen blev startet ved at tilsætte 0,010 mmol ATP (slutkoncentration 3 x 10”3 M). Reaktionen blev standset ved at tilsætte trichloreddikesyre til en koncentration på 4,2%. Frigjort, uorganisk phosphat blev bestemt under anvendelse af "Fiske and Subbarow Reducer", 30 der kan fås kommercielt (f.eks. fra Sigma Chemical CO., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178, USA). I denne sammenhæng syreaktiveres lægemidlerne fortrinsvis først ved inkubation i 1:1 dimethylsulfoxid: 0,02 N HC1 ved 37 °C i 30 minutter.
4 DK 171988 B1
Ved denne in vitro metode blev der opnået følgende biologiske data for de tre forbindelser, som er fremstillet i de efterfølgende eksempler.
Forbindelse 5 fra eksempel R Z IC50 (μΜ) pH 2,0 3 C2H5 OC2H5 1,10 2 1-C3H7 OC2H5 4,60 10 1 t-C4H9 OC2H5 9,30
In vivo anvendeligheden af de foreliggende forbindelser som ulcusbekæmpende midler vises også specielt ved deres cytobeskyttende aktivitet. En sådan aktivitet vises ved 15 hæmningen af ethanol-induceret maveulceration i rotter under anvendelse af metoden fra eksempel 18 i US patentskrift nr. 4 560 690.
Til brug ved behandling eller forebyggelse af ulcus i et pattedyr, herunder mennesket, indgives en forbindelse med 20 formlen (I) i en parietalcelle-H*/K+ ATPase-hæmmende mængde på ca. 0,25-50 mg/kg/dag, i en enkelt eller delte daglige doser. I specielle tilfælde kan doser uden for dette område blive ordineret af den tilsynsførende læge.
Den foretrukne indgivningsvej er sædvanligvis oral, men 25 parenteral indgivning (f.eks. intramuskulær, intravenøs, intradermal) vil være at foretrække i specielle tilfælde, f.eks. hvor oral absorption er formindsket ved sygdom, eller patienten er ude af stand til at synke.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indgi-30 ves almindeligvis i form af farmaceutiske præparater, som indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Sådanne præparater sammensættes almindelig- 5 DK 171988 B1 vis på traditionel måde under anvendelse af faste eller flydende bærestoffer eller fortyndingsmidler, alt efter den ønskede indgivningsmåde: til oral indgivning i form af tabletter, hårde og bløde gelatinekapsler, suspensio-5 ner, granula, pulvere og lignende, og til parenteral indgivning i form af injicerbare opløsninger eller suspensioner og lignende.
Opfindelsen belyses ved de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 10 8-(t-butyldithio)-1-(4-ethoxy-2-pyrimidyl)guinolinium- chlorid t-Butylmercaptan (8 ml) blev opløst i 400 ml 7:3 ethanol: vand, og pH-værdien blev indstillet til 2 med 1 N HC1.
Der blev tilsat 8-(4-ethoxy-2-pyrimidylsulfinyl)quinolin 15 (600 mg), og blandingen blev omrørt i 20 minutter, hvor efter opløsningsmidlet blev strippet. Den fremkomne rest blev fordelt mellem 250 ml af hver af CHCI3 og saltvand, og det organiske lag blev separeret, blev tørret (MgSO^) , blev strippet til en anden rest og blev kromatograferet 20 på siliciumoxidgel under anvendelse af 1:49 ethanol :CH2Cl2 som elueringsmiddel til frembringelse af 14 0 mg af titelproduktet, smeltepunkt 129-132 °C (efter tri-turering med isopropylether); 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,11, d, IH (J = 6,6 Hz), 7,85, dd, IH (J = 7,4 og 1,8
25 Hz), 7,13, m, 2H, 6,75, d, IH (J = 9,7 Hz), 6,56, bd, IH
(J = 4,6 Hz), 6,20, m, 2H, 4,31, vbs, 2H, 4,05, pent, IH
(J = 4,7 Hz), 3,87, pent, IH (J = 4,7 Hz), 1,30, bt, 3H
(J = 4,6 Hz), 1,18, t, 3H (J = 7,1 Hz), 1,12, s, 9H.
6 DK 171988 B1 EKSEMPEL 2 8-(isopropyldithio)-1-(4-ethoxy-2-pyrimidyl)quinolinium-chlorid
Ved en fremgangsmåde som i det foregående eksempel blev 5 det samme quinolinderivat (800 mg) og 10 ml isopropylmer-captan omdannet til 208 mg kromatograferet titelprodukt isoleret i form af en olie; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,09, d, IH (J = 5,6 Hz), 7,84, dd, IH (J = 7,8 og 1,3 Hz), 7,19, d, IH (J = 7,9 Hz), 7,15, vbs, IH, 7,05, dd, IH (J 10 = 7,4 og 1,7 Hz), 6,58, d, IH (J = 9,2 Hz), 6,15, m, 2H, 4,34, vbs, 2H, 3,37, pent, IH (J = 6,8 Hz), 2,97, pent, IH (J = 6,8 Hz), 1,53, d, 3H (J = 6,1 Hz), 1,30, vbt, 3H (J = 6,4 Hz), 1,19, m, 6H.
EKSEMPEL 3 15 8-(ethyldithio)-1-(4-ethoxy-2-pyrimidyl)quinolinium- chlorid
Ethylmercaptan (10 ml) blev opløst i 500 ml 7:3 etha-nol:H20 ved 0 °C, og pH-værdien blev indstillet til 2,0 med 1 N HC1. Der blev tilsat 8-(4-ethoxy-2-pyrimidylsul-20 f inyl) quinolin (500 mg), og blandingen blev omrørt i 4 timer ved 0 °C. For at fjerne overskydende ethylmercaptan blev reaktionsblandingen inddampet under en strøm af nitrogen, efterhånden som temperaturen fik lov til at stige til stuetemperatur, derefter blev den strippet, og resten 25 blev kromatograferet som i eksempel 1 til frembringelse af 128 mg af titelproduktet; smeltepunkt 86-90 °C (efter triturering med isopropylether); 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,07, d, IH (J = 5,5 Hz), 7,83, dd, IH (J = 8,0 og 1,5 Hz), 7,19, d, IH (J = 8,0 Hz), 7,11, vbs, IH, 7,07, dd, 30 IH (J = 7,4 og 1,8 Hz), 6,60, d, IH (J = 9,2 Hz), 6,17, d, IH (J = 5,6 Hz), 6,14, d, IH (J = 5,5 Hz), 4,30, vbs, 2H, 2,90, dt, IH (J* = 7,1 Hz, Jd = 5,2 Hz), 2,61, m, 3H, 7 DK 171988 B1 1,32, t, 3H (J = 7,2 Hz), 1,30, vbs, 3H, 1,15, t, 3H (J = 7,4 Hz).
Claims (7)
1. Kvaternære 8-(alkyldithio)-1-(2-pyrimidyl)quinolinium-salte med den almene formel 5 r^| RS \ JsN JJL (1 > Cf z hvori W® er en farmaceutisk acceptabel anion, R er (Ci-10 C5) alkyl, og Z er (C1-C5) alkoxy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori er Cl®.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R er ethyl, isopropyl eller t-butyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvori Z er 15 ethoxy.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R er ethyl.
6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R er isopropyl.
7. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R er t-butyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/221,167 US4859679A (en) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives |
| US22116788 | 1988-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK171988B1 true DK171988B1 (da) | 1997-09-08 |
Family
ID=22826644
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354089D DK171988B1 (da) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | Kvaternære 8-(alkyldithio)-1-(2-pyrimidyl)quinoliniumsalte |
| DK354089A DK354089A (da) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | Kvaternaere 8-(alkyldithio)-1(2-pyrimidyl) quinoliniumsalte |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354089A DK354089A (da) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | Kvaternaere 8-(alkyldithio)-1(2-pyrimidyl) quinoliniumsalte |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4859679A (da) |
| EP (1) | EP0352005B1 (da) |
| JP (1) | JPH0639471B2 (da) |
| AT (1) | ATE98959T1 (da) |
| CA (1) | CA1317953C (da) |
| DE (1) | DE68911610T2 (da) |
| DK (2) | DK171988B1 (da) |
| ES (1) | ES2062000T3 (da) |
| FI (1) | FI91755C (da) |
| IE (1) | IE61467B1 (da) |
| PT (1) | PT91198B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4037003A1 (de) * | 1990-05-30 | 1991-12-05 | Bayer Ag | Substituierte azine |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| CA2099868C (en) * | 1991-01-31 | 2002-04-02 | Thomas Richard Belliotti | Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| CA2094465A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-10-24 | Pierre Andre Raymond Bruneau | Cycloalkane derivatives |
| US7354309B2 (en) * | 2005-11-30 | 2008-04-08 | John Mezzalingua Associates, Inc. | Nut seal assembly for coaxial cable system components |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673677A (en) * | 1983-10-03 | 1987-06-16 | Pfizer Inc. | Method for treatment of gastrointestinal disorders |
| DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
| US4963566A (en) * | 1986-03-28 | 1990-10-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolyl-sulfinyl-tetrahydroquinolines |
| US4808591A (en) * | 1988-02-16 | 1989-02-28 | Pfizer Inc. | Antiulcer 8-(2-pyrimidylsulfinyl)quinolines |
-
1988
- 1988-07-19 US US07/221,167 patent/US4859679A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 ES ES89307039T patent/ES2062000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 EP EP89307039A patent/EP0352005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 DE DE89307039T patent/DE68911610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 AT AT89307039T patent/ATE98959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 JP JP1184389A patent/JPH0639471B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 CA CA000605906A patent/CA1317953C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-18 PT PT91198A patent/PT91198B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DK DK354089D patent/DK171988B1/da active
- 1989-07-18 IE IE231689A patent/IE61467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DK DK354089A patent/DK354089A/da unknown
- 1989-07-18 FI FI893471A patent/FI91755C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE892316L (en) | 1990-01-19 |
| ES2062000T3 (es) | 1994-12-16 |
| JPH0273081A (ja) | 1990-03-13 |
| PT91198B (pt) | 1995-03-01 |
| DE68911610D1 (de) | 1994-02-03 |
| US4859679A (en) | 1989-08-22 |
| ATE98959T1 (de) | 1994-01-15 |
| IE61467B1 (en) | 1994-11-02 |
| FI893471A0 (fi) | 1989-07-18 |
| JPH0639471B2 (ja) | 1994-05-25 |
| FI893471A (fi) | 1990-01-20 |
| DK354089A (da) | 1990-01-22 |
| CA1317953C (en) | 1993-05-18 |
| DK354089D0 (da) | 1989-07-18 |
| EP0352005A3 (en) | 1990-10-10 |
| PT91198A (pt) | 1990-02-08 |
| DE68911610T2 (de) | 1994-04-07 |
| EP0352005B1 (en) | 1993-12-22 |
| FI91755B (fi) | 1994-04-29 |
| EP0352005A2 (en) | 1990-01-24 |
| FI91755C (fi) | 1994-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5703097A (en) | 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives | |
| US8288382B2 (en) | Diaminothiazoles useful as Axl inhibitors | |
| KR100472126B1 (ko) | 양성자 펌프 억제제의 프로드러그 | |
| WO2008083357A1 (en) | Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors | |
| EA023998B1 (ru) | Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ | |
| KR20010101699A (ko) | (ｓ)-오메프라졸의 칼륨염 | |
| DK171988B1 (da) | Kvaternære 8-(alkyldithio)-1-(2-pyrimidyl)quinoliniumsalte | |
| CS241074B2 (en) | Method of thiazolidine derivatives preparation | |
| ZA200510221B (en) | Process for preparing isomerically pure prodrugs of proton pump inhibitors | |
| EP0116769A1 (en) | Dihydropyridines | |
| RU2139286C1 (ru) | Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины для борьбы с бактериями helicobacter | |
| CA2275601A1 (en) | Imidazopyridazines | |
| SU1364240A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AU2002330239B2 (en) | Method for treating retroviral infections | |
| US4808591A (en) | Antiulcer 8-(2-pyrimidylsulfinyl)quinolines | |
| EP0452076B1 (en) | Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same | |
| RU2154062C2 (ru) | Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства. | |
| US4742055A (en) | 3- and 5-amino thiatriazines, and their pharmaceutical uses | |
| RU2232159C2 (ru) | Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса | |
| JPH10505328A (ja) | ヘリコバクター細菌類を撲滅するためのピペラジノチオピリジン | |
| KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
| JPH1036367A (ja) | ピリジン化合物 | |
| JPH0449555B2 (da) | ||
| IE42408B1 (en) | Novel amidine compounds | |
| CZ2001457A3 (cs) | Proléčiva inhibitorů protonové pumpy |