JPH1036367A - ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヘリコバクター・ピロリに対する選択的な強
い抗菌力と胃酸分泌抑制作用を有し、かつ副作用の少な
い抗潰瘍剤あるいは潰瘍の再燃再発防止剤を提供する。 【解決手段】 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール等により例示されるピ
リジン化合物またはその医薬上許容し得る塩が上記課題
を解決することが見出された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘリコバクター・
ピロリに対する抗菌作用、胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作
用、胃腸細胞保護作用、潰瘍の再燃再発防止作用などを
有する新規なピリジン化合物またはその医薬上許容し得
る塩に関する。また、本発明は、当該ピリジン化合物ま
たはその医薬上許容し得る塩からなる医薬、また当該ピ
リジン化合物またはその医薬上許容し得る塩と抗潰瘍薬
とを含有する医薬組成物、さらに当該ピリジン化合物ま
たはその医薬上許容し得る塩と抗潰瘍薬と抗生物質もし
くは抗原虫薬とを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】更に、当該ピリジン化合物またはその医薬
上許容し得る塩からなる医薬であって、抗潰瘍薬と併用
されることを特徴とする医薬、さらに当該ピリジン化合
物またはその医薬上許容し得る塩からなる医薬であっ
て、抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗原虫薬を併用される
ことを特徴とする医薬に関する。

【０００３】

【従来の技術】ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter
pylori : 以下、H. Pylori と称することもある) は、
活動性慢性胃炎患者の胃粘膜から分離されたグラム陰性
細菌である(Warren, J.R. & Marshall, B.J. Lancet i
: 1273-1275, 1983)。本菌は胃・十二指腸潰瘍患者よ
り高率に分離されること、ヒトボランティアによる感染
実験から明らかな活動性胃炎の所見を呈すること(Morri
s, A. & Nicholoson, G. Am. J. Gastroenterology, 82
: 192-199, 1987) 、およびH. Pylori 感染実験動物で
もヒトに類似した胃炎の症状を呈することなどから、上
部消化管疾患との関連性はかなり明白になってきた。ま
た最近では胃ガンの重要なリスクファクターとしても注
目されている(Parsonnet, J. et al. N. Eng. J. Med.
325 : 1127-1131, 1991)。

【０００４】H. Pylori による胃・十二指腸潰瘍の発症
機序は明らかにされていないが、本菌の感染によって生
じる背景胃粘膜の細胞障害が一因となっていると考えら
れ、菌側の発症要因と宿主側の免疫応答の面から検討さ
れている。菌側の要因としては菌の産生するウレアーゼ
によって生じるアンモニアの細胞障害性(Hazell S. L.,
Lee A. Lancet ii : 15-17, 1986)のほか、プロテアー
ゼ、リパーゼの粘液層の分解による攻撃因子に対する防
御能の低下(Sarosiek J. Slomiany A. & Slomiany B.
L. Scand. J. Gastroenterol. 23 : 585-590, 1988)、
空胞化サイトトキシン(Vac A, Cag A)による直接的な細
胞障害性などが知られている(Figura N.,Guglielmetti
O., Rossolini A. et al. J. Clin Microbiol. 27 : 22
5, 1989,Cover T.L., Dooley C.P. & Blaser M.J. Infe
ction and Immunity, 58 : 603,1990, Cover T.L. & Bl
aser M.J. J. Biol. Chem. 267 : 10570, 1992)。一方
H.Pylori 感染が宿主の免疫系を刺激していることは血
清中にH. Pylori の病原因子に対する特異抗体を誘導し
ていること、H. Pylori 感染胃粘膜に多核白血球、マク
ロファージ、リンパ球などの炎症細胞の浸潤が見られる
ことから明らかである。また最近H. Pylori 感染胃粘膜
において、顕著なインターロイキン８の産生亢進が見ら
れ、多核白血球を遊走、活性化することが報告されてい
る(CrabtreeJ.E., Wyatt J.I., Trejdosiewics L.K. et
al. J. Clin. Pathol. 47 : 61, 1994) 。以上のよう
にH. Pylori 感染による胃粘膜障害の発症には菌の障害
性因子と持続感染によって誘導される免疫応答が相互に
関連していると考えられている。

【０００５】近年、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の治療はめざ
ましい発展を遂げた。しかし、薬剤の減量や中止により
再発し易いことや、薬剤抵抗性の難治性潰瘍症が問題と
なっている。H. Pylori の胃・十二指腸疾患における関
与が指摘されるにつれ、H. Pylori に抗菌力を持つ薬剤
の投与による除菌の試みが検討されるようになってきた
(Chiba N. et al. Am. J. Gastroenterology 87 : 1716
-1727, 1992)。

【０００６】H. Pylori を除菌することにより、消化性
潰瘍の再燃・再発を有意に抑制するという事実は両者の
関係を裏付けるものであり、１９９４年に「全てのH. P
ylori 陽性の消化性潰瘍は初発・再発を問わず胃酸分泌
抑制剤に抗菌薬を併用して除菌すべきである」というＮ
ＩＨの統一見解が出された。また最近では、本菌は胃癌
発生に繋がる病態の原因として、ＷＨＯ発癌物質の分類
の Group 1（確実な発癌物質）と設定され、両者の関係
が広く認知されつつある。さらには胃癌で胃切除を施行
された患者の胃癌の再発を抑制したとの報告もある。

【０００７】H. Pylori に対する抗菌活性は、抗菌薬の
中でも、特にアモキシシリンおよびクラリスロマイシン
が良好な活性を示す。またオメプラゾールなどのプロト
ンポンプ阻害薬にも弱いながらも抗菌活性が見られる
が、シメチジン、ファモチジンなどのＨ₂ 受容体拮抗薬
には認められない。しかし、このような抗菌活性を示す
薬剤も単独投与ではその臨床効果は弱い。

【０００８】このような背景から、現在精力的に除菌療
法の検討がなされているが、完全な除菌療法の確立に至
るにはなお多くの問題も残されている。たとえばビスマ
スに抗菌剤を２剤併用した古典的な triple therapy は
除菌効果も高いことから、欧米を中心に検討されてきた
が、下痢、中枢性毒性などの副作用が高率に発現するこ
と、ビスマスは日本では抗潰瘍剤として認可されていな
い等の問題を含んでいる。この除菌法より副作用の少な
い治療法が検討され、胃酸分泌抑制剤に抗菌剤を１剤
（アモキシシリンまたはクラリスロマイシン等）併用し
た dual therapy、２剤（アモキシシリン、クラリスロ
マイシン、またはニトロイミダゾール系抗菌剤のいずれ
か２剤）併用した new triple therapy 等が試みられて
いる。 dual therapy では、副作用の発現率は低いが、
除菌率も古典的 triple therapy に及ばないこと、アモ
キシシリンはペニシリンアレルギーの患者には使用でき
ないこと、クラリスロマイシンでは除菌に失敗すると耐
性菌の出現率が高率となること、 new triple therapy
は高い除菌効果を示すものの、副作用の発現率が高率と
なることが問題点として挙げられる。これらいずれの除
菌法も、H. Pylori 以外の細菌にも抗菌力を有する抗菌
剤を大量に使用するために、腸内細菌に影響を及ぼし下
痢の発現率が高くなる。さらに、一部の患者では口腔内
常在菌への影響による口腔内カンジダ症等が発症するこ
とが知られている等、安全で確実な除菌法の確立にはい
まだ至っていない。

【０００９】しかし、H. Pylori を除菌することの有用
性を述べた報告は多く、除菌により難治性潰瘍が治癒
し、潰瘍の再発を抑えたという見解で一致している。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】以上のような点を考慮
すると、H. Pylori に選択的な抗菌力を有し、かつ副作
用の少ない抗潰瘍剤の開発が望まれている。また潰瘍の
治癒という観点から、H.Pylori 抗菌作用を有すると同
時に胃酸抑制作用をも有する薬剤がさらに望ましいこと
はいうまでもない。

【００１１】H. Pylori に対して抗菌活性を有する化合
物としては特開平２−２０９８０９号公報、特開平３−
３８５２３号公報、特開平３−４８６８０号公報、特開
平３−５２８８７号公報、特開平３−５２８１２号公
報、特開平６−１００４４９号公報、国際公開ＷＯ９２
／１２９７６号公報、国際公開ＷＯ９３／２４４８０号
公報、国際公開ＷＯ９５／１１８９７号公報、国際公開
ＷＯ９５／３４５５４号公報などの公報により知られて
いるが、これらの化合物に比べてより優れた活性を有す
る化合物が望まれている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに、本発明者らは種々研究を重ねてきたところ、H.Py
lori に対して選択的に優れた抗菌作用を有するのみな
らず、胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作
用、潰瘍の再燃再発防止作用も併せ持つ化合物を見出
し、更に、本発明化合物はH. Pylori に対し、in vitro
における抗菌作用をそのまま反映して、in vivo でのH.
Pylori の除菌効果に優れることを見出し、本発明を完
成するに至った。

【００１３】更に本発明は、２剤および新３剤併用療法
にみられるように、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物と抗潰瘍薬、望ましくはプロトンポンプ阻害剤とを
併用することより、または、一般式（Ｉ）で表される化
合物と抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗原虫薬とを併用す
ることにより、それぞれの薬物単独で得られるより明ら
かに優れた除菌効果、抗潰瘍効果、および潰瘍再燃、再
発防止効果が得られること見出し、本発明を完成した。

【００１４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【００１５】

【化７】

【００１６】〔式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、
カルボキシルまたはハロアルキルを示す。Ｒ² ，Ｒ³ は
同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキ
ルまたはアルコキシを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯ
Ｒ^4a（式中、Ｒ^4aはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイ
ルアルキル、モノアルキルカルバモイルアルキル、ジア
ルキルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を有し
てもよいアラルキルを示す。）により表される基を示
す。

【００１７】Ｄはシクロアルキル、ハロアルキル、置換
基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラ
ルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル
または式（ａ）

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アシ
ル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、置換
基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラ
ルキルまたは置換基を有してもよいヘテロアリールアル
キルを示すか、またはＲ⁵ ，Ｒ⁶ は結合して隣接する窒
素原子とともに縮合していてもよい複素環を形成しても
よく、当該複素環は置換基を有していてもよい。Ｅは置
換基を有してもよいアルキレンを示す。）により表され
る基を示す。

【００２０】Ｚ，Ｙは同一または異なってそれぞれＣＨ
またはＮを示す。ｐ，ｑは同一または異なってそれぞれ
０、１または２を示す。ｍは１から１０００の整数を示
す。ただし、ｍが１のときＤはシクロアルキル、ハロア
ルキルまたは式（ａ）により表される基を示す。〕によ
り表されるピリジン化合物またはその医薬上許容し得る
塩、および一般式（Ｉ）のピリジン化合物またはその医
薬上許容し得る塩からなる医薬に関する。特に好ましく
は、一般式（Ｉ）の中、Ｄがハロアルキルの化合物であ
る。

【００２１】また、本発明は一般式（Ｉ）が一般式
（Ｉ')

【００２２】

【化９】

【００２３】〔式中、Ｒ^1'は水素、ハロゲン、炭素数１
〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、ヒドロキ
シまたは炭素数１〜５のハロアルキルを示す。Ｒ^2'，Ｒ
^3'は同一または異なって、それぞれ水素または炭素数１
〜５のアルキルを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯＲ^4a
（式中、Ｒ^4aはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、
アシルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルア
ルキル、モノアルキルカルバモイルアルキル、ジアルキ
ルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を有しても
よいアラルキルを示す。）により表される基を示す。

【００２４】Ｄはシクロアルキル、ハロアルキル、置換
基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラ
ルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル
または式（ａ')

【００２５】

【化１０】

【００２６】（式中、Ｒ^5'，Ｒ^6'は同一または異なっ
て、それぞれ水素、炭素数１〜５のアルキル、置換基を
有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラルキ
ルまたは置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル
を示すか、またはＲ^5'，Ｒ^6'は結合して隣接する窒素原
子とともに縮合していてもよい複素環を形成してもよ
く、当該複素環は置換基を有していてもよい。Ｅは置換
基を有してもよいアルキレンを示す。）により表される
基を示す。

【００２７】Ｚ，Ｙは同一または異なってそれぞれＣＨ
またはＮを示す。ｐ’，ｑ’は同一または異なってそれ
ぞれ０、１または２を示す。ｍ’は１から１００の整数
を示す。ただし、ｍ’が１のときＤはシクロアルキル、
ハロアルキルまたは式（ａ')により表される基を示
す。〕により表されるピリジン化合物またはその医薬上
許容し得る塩、特に好ましくは、一般式（Ｉ’）の中、
Ｄがハロアルキルの化合物に関する。

【００２８】さらに、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉ")

【００２９】

【化１１】

【００３０】〔式中、Ｒ^1"は水素、ハロゲン、炭素数１
〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキ
シまたは炭素数１〜３のハロアルキルを示す。Ｒ⁴ は水
素または−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4aはアルキル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
シルオキシアルキル、アシルアルキル、カルボキシアル
キル、カルバモイルアルキル、モノアルキルカルバモイ
ルアルキル、ジアルキルカルバモイルアルキル、アルコ
キシカルボニルアルキル、置換基を有してもよいフェニ
ル、置換基を有してもよいアラルキルを示す。）により
表される基を示す。

【００３１】Ｄはシクロアルキル、ハロアルキル、置換
基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラ
ルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル
または式（ａ")

【００３２】

【化１２】

【００３３】（式中、Ｒ^5"，Ｒ^6"は同一または異なっ
て、それぞれ水素、炭素数１〜５のアルキルまたは置換
基を有してもよいアラルキルを示すか、またはＲ^5"，Ｒ
^6"は結合して隣接する窒素原子とともに縮合していても
よい複素環を形成してもよく、当該複素環は置換基を有
していてもよい。Ｅは置換基を有してもよいアルキレン
を示す。）により表される基を示す。

【００３４】ｐ”は０、１または２を示す。ｑ”は０を
示す。ｍ”は１から１０の整数を示す。ただし、ｍ”が
１のときＤはシクロアルキル、ハロアルキルまたは式
（ａ")により表される基を示す。〕により表されるピリ
ジン化合物またはその医薬上許容し得る塩、特に好まし
くは、一般式（Ｉ")の中、Ｄがハロアルキルの化合物、
に関する。

【００３５】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）におけるそれぞれの
基の具体例は次の通りである。Ｒ¹ において、ハロゲン
としては塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を示す。アルキル
とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、デシル、ドデシル、オクタデシル、エイコイ
シルなどの炭素数１〜２０のアルキルを示し、好ましく
は炭素数１〜５のアルキルであり、特に好ましくは炭素
数１〜３のアルキルである。アルコキシとはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオ
キシ、オクタデシルオキシ、エイコシルオキシなどの炭
素数１〜２０のアルコキシを示し、好ましくは炭素数１
〜５のアルコキシであり、特に好ましくは炭素数１〜３
のアルコキシである。アルコキシカルボニルとはメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトシキカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボ
ニル、ドデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシ
カルボニル、エイコシルオキシカルボニルなどの炭素数
２〜２０のアルコキシカルボニルを示す。ハロアルキル
とはトリフルオロメチル、２−フルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２，３，３−トリフルオロプロ
ピル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，
３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロ
プロピル、ヘキサフルオロイソプロピル、２，２，３，
３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル、２−クロロエ
チル、３−クロロプロピル、２−ブロモエチル、３−ブ
ロモプロピルなどの炭素数１〜１０のハロアルキルを示
し、好ましくは炭素数１〜５のハロアルキルであり、特
に炭素数１〜３のハロアルキルである。Ｒ¹ としては水
素が好ましい。

【００３６】Ｒ² ，Ｒ³ において、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシとしては前記と同様のものが例示され
る。Ｒ² としては炭素数１〜４のアルキルが好ましく、
特にメチルが好ましい。Ｒ³ としては水素が好ましい。

【００３７】Ｒ⁴ の−ＣＯＯＲ^4aのＲ^4aにおけるアルキ
ル、ハロアルキルとしてはＲ¹ と同様のものが例示され
る。ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒド
ロキシブチルなどの炭素数１〜５のヒドロキシアルキル
を示す。アシルオキシアルキルとはアセチルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、２−アセチルオキシエ
チル、３−アセチルオキシプロピル、４−アセチルオキ
シブチル、ベンゾイルオキシメチル、２−ベンゾイルオ
キシエチル、フェニル基にハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから
選ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾイルオキシメ
チル、２−ベンゾイルオキシエチルなどを示す。アシル
アルキルとはアセチルメチル、プロピオニルメチル、２
−アセチルエチル、３−アセチルプロピル、４−アセチ
ルブチル、ベンゾイルメチル、２−ベンゾイルエチル、
フェニル基にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから選ばれる１〜
３個の置換基を有するベンゾイルメチル、２−ベンゾイ
ルエチルなどを示す。カルボキシアルキルとはカルボキ
シメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロ
ピル、４−カルボキシブチルなどの炭素数２〜５のカル
ボキシアルキルを示す。アルコキシカルボニルアルキル
とはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカ
ルボニルエチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブト
キシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルメチ
ル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシ
カルボニルメチル、オクチルオキシカルボニルメチル、
デシルオキシカルボニルメチルなど、特に炭素数２〜１
０のアルコキシカルボニルが炭素数１〜４のアルキルに
結合したものを示す。アルコキシアルキルとはメトキシ
メチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、
４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、３−エトキ
シブチルなど、特に炭素数１〜１０のアルコキシが炭素
数１〜１０のアルキルに結合したものを示す。カルバモ
イルアルキルとはカルバモイルメチル、２−カルバモイ
ルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイ
ルブチルなど、特にカルバモイルが炭素数１〜１０のア
ルキルに結合したものを示す。モノ・ジアルキルカルバ
モイルアルキルとはＮ−メチルカルバモイルメチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プ
ロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピ
ル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルメチルなど、特に炭素数１〜１０のモノ・
ジアルキルカルバモイルが炭素数１〜１０のアルキルに
結合したものを示す。置換基を有してもよいフェニルお
よび置換基を有してもよいアラルキルの置換基として
は、それぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから選ばれる１〜
３個の基があげられる。置換基を有してもよいアラルキ
ルのアラルキルとはベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニルオクチ
ルなどのフェニルが置換した炭素数１〜８のアルキルを
示す。

【００３８】Ｒ^4aとしては、アルキル、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキ
シアルキル、カルバモイルアルキル、モノアルキルカル
バモイルアルキル、ジアルキルカルバモイルアルキルが
好ましく、特にアルキル、ハロアルキル、アルコキシア
ルキル、カルバモイルアルキル、モノアルキルカルバモ
イルアルキル、ジアルキルカルバモイルアルキルが好ま
しい。

【００３９】Ｄにおけるハロアルキルとしては、Ｒ¹ と
同様のものが例示される。シクロアルキルとはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロアルキ
ルを示す。アラルキルとはベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニル
オクチルなどのフェニルが置換した炭素数１〜８のアル
キルを示す。ヘテロアリールアルキルとは炭素数１〜４
のアルキルにフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル
などのヘテロアリールが置換したものを示し、たとえば
２−テニル、３−テニル、フルフリル、３−フリルメチ
ル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−ピリミ
ジニルメチルなどが例示される。置換基を有してもよい
フェニル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルの
置換基としてはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロ
アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから選ばれる１
〜３個の基があげられる。Ｄが置換基を有してもよいフ
ェニル、置換基を有してもよいアラルキルまたは置換基
を有してもよいヘテロアリールアルキルを示す場合、ｍ
は２から４の整数が好ましく、Ｄが式（ａ）により表さ
れる基を示す場合、ｍは１から３の整数が好ましい。

【００４０】Ｄとしてはハロアルキルが好ましい。

【００４１】Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ におけるアルキル、シクロアル
キル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、置
換基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいア
ラルキルまたは置換基を有してもよいヘテロアリールア
ルキルとしては、前記と同様のものが例示される。アシ
ルとはアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブ
チリル、ピバロイル、バレリルなどの炭素数１〜５のア
ルカノイルまたはベンゾイルを示す。アルコキシカルボ
ニルアルキルとはメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、プロポキシカルボニルエチル、イソ
プロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルメチ
ル、イソブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカ
ルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルメチル、オクチルオキシカルボ
ニルメチル、デシルオキシカルボニルメチルなど、特に
炭素数２〜１０のアルコキシカルボニルが炭素数１〜４
のアルキルに結合したものを示す。カルボキシアルキル
とはカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カ
ルボキシプロピル、４−カルボキシブチルなどの炭素数
２〜５のカルボキシアルキルを示す。Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ が結合
して隣接する窒素原子とともに形成される縮合していて
もよい複素環とは１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−
ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−
フェニル−１−ピペラジニル、４−置換フェニル−１−
ピペラジニル、４−アラルキル−１−ピペラジニル、４
−置換アラルキル−１−ピペラジニル、４−アシル−１
−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソイ
ンドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イルなどが例示される。モルホリノ、
チオモルホリノにはアルキル、カルボキシル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシカルボニルなどが置換されてい
てもよく、ピペラジンの４位に置換するアルキル、アラ
ルキル、アシルとしては、前記と同様のものが例示さ
れ、フェニル、アラルキルの置換基としてはハロゲン、
アルキル、アルコキシなどが例示される。またイソイン
ドリン環および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン環上にはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソから選ば
れる１から３個の任意の組み合わせの置換基によって置
換されていてもよい。

【００４２】Ｅにおけるアルキレンとは、エチレン、プ
ロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン、ノナメチレン、デカメチレンなどの炭素数２〜１０
のアルキレンを意味し、適宜分枝鎖を有していてもよ
い。置換基を有していてもよいアルキレンの置換基とし
てはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルなどの置換
基があげられる。Ｅとしては炭素数１〜４のアルキレン
が好ましい。

【００４３】Ｚ，Ｙは共にＣＨである場合が好ましい。

【００４４】一般式（Ｉ）の中で、下記の化合物が最も
好ましい。２−（（３−メチル−４−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（３−メチル
−４−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）
−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール、２−（（３−メチル−４−（４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ブチルスルファニル）
−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール、２−（（４−（２−（２−クロロエトキ
シ）エチルスルファニル）−３−メチル−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル、１−エトキシカルボニル−２−（（３−メチル−４
−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチ
ルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−メ
トキシカルボニル−２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−第３級ブ
トキシカルボニル−２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−（２−メ
トキシエトキシカルボニル）−２−（（３−メチル−４
−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチ
ルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−
（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）−２
−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）
−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメ
トキシカルボニル）−２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（３−
メチル−４−（２−（２−（２，２−ジフルオロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）
メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２
−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−フルオロエ
トキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル、および２−（（３−メチル−４−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。

【００４５】また一般式（Ｉ）の化合物が不斉原子を有
する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在す
る。これらの光学異性体およびそのラセミ体は本発明に
包含される。また、シス体、トランス体の幾何異性体も
しくはその混合物も含まれる。

【００４６】一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩があげられる。また、本発明の
化合物は水和物（半水和物、１水和物、セスキ水和物な
ど）や溶媒和物としても存在し、これらも本発明に包含
される。

【００４７】一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして
製造することができる。方法１ 一般式（II）

【００４８】

【化１３】

【００４９】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式（III)

【００５０】

【化１４】

【００５１】〔式中、Ｗは反応活性な原子または基（ハ
ロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスル
ホニルオキシ基など）を示し、他の各記号は前記と同義
である。〕により表される化合物、またはその酸付加塩
を反応させることにより、一般式（Ｉ−１）

【００５２】

【化１５】

【００５３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。一般式（II）の化合物
と一般式（III)の化合物との反応は通常、反応不活性な
溶媒（水またはメタノール、エタノール、ジメチルホル
ムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒で、好ましく
は水性エタノール）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金
属ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存
在下、約０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、好まし
くは２０℃〜８０℃で、約１０分から２４時間、好まし
くは３０分から７時間で進行する。また、一般式（III)
の化合物の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩な
どがあげられる。

【００５４】次に、ｐが１または２である一般式（Ｉ）
の化合物はｐが０である一般式（Ｉ−１）の化合物を酸
化反応に付すことにより製造される。酸化反応に用いら
れる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、
トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、超酸化カリウム、
亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、過酸化水
素などがあげられる。反応は通常、反応に不活性な溶媒
（水またはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドあるいは
それらの混合溶媒）中、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク
酸、安息香酸、メタクロロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸、フタル酸など）の存在下、−７０℃から用いた溶媒
の沸点までの温度、好ましくは−５０℃から室温、より
好ましくは−２０℃〜０℃で、約５分から２４時間、好
ましくは約５分から２０時間で行うか、あるいは水また
はエタノール、メタノール、プロパノールなどのアルコ
ール系溶媒中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ）の存在
下、−７０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、通常−
５０℃から室温、好ましくは−２０℃〜１０℃で、約５
分から２４時間、好ましくは１時間から１０時間で行
う。方法２ 一般式（Ｉ−２）

【００５５】

【化１６】

【００５６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式（ＩＶ） Ｒ^4aＯ−ＣＯ−Ｈａｌ （ＩＶ） （式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ^4aは前記と同義で
ある。）により表される化合物または一般式（Ｖ） （Ｒ^4aＯ−ＣＯ）₂ Ｏ （Ｖ） （式中、Ｒ^4aは前記と同義である。）により表される化
合物を脱酸剤の存在下に反応させるか、あるいは一般式
（Ｉ−２）により表される化合物と一般式（ＶＩ） Ｒ^4a−ＯＨ （ＶＩ） （式中、Ｒ^4aは前記と同義である。）により表される化
合物をホスゲンの存在下に反応させることによりＲ⁴ が
−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4aは前記と同義である。）であ
る一般式（Ｉ）の化合物（ｐ＝０）が製造される。

【００５７】なお、脱酸剤としては水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラ
ート、炭酸カリウム、金属ナトリウムなどがあげられ
る。当該反応は、通常、反応不活性な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、エタノール、メタノール、クロロ
ホルム、ジクロメタン、水など）中、−２０℃から１４
０℃で、好ましくは０℃から８０℃で、約１０分から２
４時間、好ましくは３０分から６時間で行う。方法３ 一般式（Ｉ−３）

【００５８】

【化１７】

【００５９】（式中、Ｒ⁷ はアシル、アルコキシカルボ
ニルを示す。他の記号は前記と同義である。）により表
される化合物と一般式 (ＶＩＩ） Ｈａｌ−Ｒ⁸ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ⁸ はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
アルキル、カルボキシアルキル、置換基を有してもよい
アラルキルまたは置換基を有してもよいヘテロアリール
アルキルを示し、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を示
す。）により表される化合物とを反応不活性な溶媒（メ
タノール、エタノールなどのアルコール、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒）中、
脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、
カリウム第３ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミンなど）の存在下に反応させることにより一般式
（Ｉ−４）

【００６０】

【化１８】

【００６１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が製造される。また一般式（Ｉ−
４）の化合物をさらに酸あるいは塩基で加水分解するこ
とにより一般式（Ｉ−５）

【００６２】

【化１９】

【００６３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が製造される。さらに、一般式（Ｉ
−５）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ） Ｈａｌ−Ｒ⁹ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ⁹ はアルキル、シクロアルキル、アシル、ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、カルボキシアルキル、置換機を有
してもよいアラルキルまたは置換基を有してもよいヘテ
ロアリールアルキルを示し、他の記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物とを反応不活性な溶媒（メ
タノール、エタノールなどのアルコール、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒）中、
脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、
カリウム第３ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミンなど）の存在下反応させることにより一般式
（Ｉ−６）

【００６４】

【化２０】

【００６５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が製造される。方法４ 置換基Ｒ¹ ，Ｒ⁴ またはＤにエステル基を有する一般式
（Ｉ−１）の化合物を酸または塩基で加水分解すること
により、対応するカルボン酸基を有する一般式（Ｉ−
１）の化合物が製造される。

【００６６】このようにして得られる本発明化合物は再
結晶法、カラムクロマト法などの常法により単離精製す
ることができる。得られる生成物がラセミ体であるとき
は、たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、
もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことに
より、所望の光学活性体に分割することができる。個々
のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィー
などの手段によって分離することができる。これらは光
学活性な原料化合物などを用いることによっても得られ
る。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法な
どにより単離することができる。

【００６７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸などと常法により処理することにより前記し
た酸付加塩とすることができる。また、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネ
シウムなどと反応させることにより対応する金属塩が得
られる。さらに、得られた本発明化合物の結晶が無水物
である場合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他
の溶媒と処理することにより、水和物、溶媒和物とする
ことができる。

【００６８】なお、一般式(III) の化合物は、たとえば
次に示す反応経路に従って製造することができる。

【００６９】

【化２１】

【００７０】（上記反応経路において、Ａｃはアセチル
を示し、他の各記号は前記と同義である。） すなわち、一般式（ＩＸ）の化合物を無水酢酸と加熱
し、得られた一般式（Ｘ) の化合物を水酸化ナトリウム
などを用いて加水分解したのち、チオニルクロリドなど
のハロゲン化剤で処理するか、あるいはメタンスルホニ
ルクロリドなどのスルホニル化剤で処理することによっ
て、一般式(III) の化合物が得られる。

【００７１】さらに、一般式（ＩＸ）においてｑが０の
化合物 (ＩＸ−１) は、たとえば次に示す反応経路に従
って製造することができる。

【００７２】

【化２２】

【００７３】（上記反応において、Ｗ’は塩素、臭素、
ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなどの脱離基を示し、他の各記号は前記と同
義である。） あるいは、

【００７４】

【化２３】

【００７５】（上記反応において、Ｗ”は塩素、臭素、
ヨウ素またはニトロを示し、他の記号は前記と同義であ
る。） 上記のいずれの反応も、通常反応に不活性な溶媒（水ま
たはメタノール、エタノールなどのアルコール類、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミドなどあるいはそれらの混合溶媒）中、
塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナトリウム、
トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下に約０℃か
ら用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは２０℃〜８
０℃で、約１０分から２４時間、好ましくは３０分から
７時間で進行する。

【００７６】また一般式（ＩＸ）においてｑが０であ
り、Ｄが式（ａ）

【００７７】

【化２４】

【００７８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物は、たとえば次に示す反応経路に従
って製造することができる。

【００７９】

【化２５】

【００８０】（上記反応において、Ｗ”’は塩素、臭
素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の各記号は前記
と同義である。） すなわち、一般式（ＩＸ−２）の化合物をチオニルクロ
リドなどのハロゲン化剤で処理するか、あるいはメタン
スルホニルクロリドなどのスルホニル化剤で処理するこ
とによって得られた一般式（ＩＸ−３）の化合物を一般
式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより一般式
（ＩＸ−４）の化合物が得られる。

【００８１】一般式（ＩＸ−３）の化合物と一般式（Ｘ
ＶＩ) の化合物との反応は通常、反応に不活性な溶媒
（水またはメタノール、エタノールなどのアルコール
類、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミドなどあるいはそれらの混合溶
媒）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下でに
約０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは２
０℃〜８０℃で、約１０分から２４時間、好ましくは３
０分から７時間で進行する。

【００８２】なお、ｑが１または２である一般式（Ｉ
Ｘ）の化合物はｑが０である一般式（ＩＸ）の化合物を
酸化反応に付すことにより製造できる。酸化反応に用い
られる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、超酸化カリウ
ム、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、過酸
化水素などがあげられる。反応は、通常、反応に不活性
な溶媒（水またはジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドあ
るいはそれらの混合溶媒）中、有機酸（ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、マレイン酸、フマール酸、マロン
酸、コハク酸、安息香酸、メタクロロ安息香酸、ｐ−ニ
トロ安息香酸、フタル酸など）の存在下、−７０℃から
用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは−５０℃から
室温、より好ましくは−２０℃〜０℃で、約５分から２
４時間、好ましくは約５分から２０時間で行う。

【００８３】なお、Ｗ’−（ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ）_m −Ｄ
（ＸＩＩＩ）およびＨＳ−（ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ）_m −Ｄ
（ＸＶ）の化合物のうち、Ｄがハロアルキルである化合
物は、たとえば次に示す反応経路に従って製造すること
ができる。

【００８４】

【化２６】

【００８５】〔上記反応において、Ｗ""は反応活性な原
子または基（ハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシなどのスルホニルオキシ基など）を示し、他の各記
号は前記と同義である。〕 すなわち、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を水素化ナトリ
ウム、金属ナトリウムなどの脱酸剤の存在下、Ｄにおけ
るハロアルキルに対応するアルコールと反応させ、得ら
れた一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をチオニルクロライ
ドなどのハロゲン化剤で処理するか、あるいはメタンス
ルホニルクロライドなどのスルホニル化剤で処理するこ
とによって、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られ、さ
らに一般式（ＸＩＩＩ）の化合物をチオウレアと反応さ
せたのちに、水酸化ナトリウムなどを用いて加水分解す
るなどの方法によりチオール化することによって、一般
式（ＸＶ）の化合物が得られる。

【００８６】また、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物の代わ
りに脱離可能なアルコール保護基を有する化合物を用
い、アルコールと反応させたのちに保護基を脱離するこ
とによっても、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を製造す
ることができる。なお、脱離可能なアルコール保護基と
は一般的な保護基であり、たとえばアセチル、テトラヒ
ドロピラニルなどがあげられ、脱離方法としては酸ある
いはアルカリ加水分解などがあげられる。

【００８７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容し得る塩は、H. Pyloriに代表されるヘリコ
バクター属の菌に対して選択的に抗菌活性を示し、さら
にH.Pylori 感染動物モデルにおいても良好な除菌作用
を示すことから、ヘリコバクター菌に起因する胃炎、胃
潰瘍などの各種疾患の予防および治療に有効である。す
なわち、本発明の化合物およびその医薬上許容し得る塩
は、ヒトを含む哺乳動物に対して、ヘリコバクター属菌
に起因する各種疾患の予防および治療、潰瘍の再燃再発
防止、嘔吐の抑制、ノン−アルサージスペプシア（Non-
ulcer dyspepsia ）の予防および治療、腫瘍（胃癌な
ど）の予防および治療に使用される。また、本発明の一
般式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容し得る塩は胃
酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作用、抗下
痢作用などを有し、消化器系疾患（胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、胃炎、下痢、大腸炎など）の予防および治療薬とし
て有用である。さらに、低毒性で、かつ酸などに対し安
定であり、血中ガストリン値の上昇が小さいなどの特性
を有する。

【００８８】更に、本発明は、２剤および新３剤併用療
法にみられるように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容し得る塩と抗潰瘍薬、望ましくはプ
ロトンポンプ阻害剤とを併用することより、または、本
発明の化合物またはその医薬上許容し得る塩と抗潰瘍薬
と抗生物質もしくは抗原虫薬とを併用することにより、
それぞれの薬物単独で得られるより明らかに優れた除菌
効果、抗潰瘍効果、および潰瘍の再燃・再発防止効果が
得られる。

【００８９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容し得る塩と共に本発明に用いられる抗潰瘍薬
としては、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ₂ 拮抗
剤、防御因子増強剤などが挙げられる。プロトンポンプ
阻害剤の具体例としては、オメプラゾール、ランソプラ
ゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールナトリウム
などが挙げられる。ヒスタミンＨ₂ 拮抗剤の具体例とし
ては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサ
チジンなどが挙げられる。防御因子増強剤の具体例とし
ては、塩酸セトラキセート、スクラルファート、エカバ
ピド、プロスタグランジン誘導体（ミゾプロストール、
オルノプロスチールなど）などが挙げられる。

【００９０】また、本発明の化合物またはその医薬上許
容し得る塩および抗潰瘍薬と共に、抗生物質もしくは抗
原虫薬が用いられる。抗生物質の具体例としては、特に
抗菌性の抗生物質、例えばアモキシシリン、クラリスロ
マイシン、アンピシリンまたはそのプロドラッグなどが
挙げられる。抗原虫薬の具体例としては、メトロニダゾ
ール、チニダゾールなどが挙げられる。これら薬剤は好
ましくは市販の製剤を使用することができる。

【００９１】投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、
性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤の組
合せ、患者の胃炎・消化性潰瘍の種類や症状によって適
宜に選択されるが、抗H. Pylori 作用を有する本発明の
一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容し得る塩
は、成人０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．
３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与することができる。一
方、併用される抗潰瘍薬は、プロトンポンプ阻害剤の場
合は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１
〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。ヒスタミンＨ₂ 拮
抗剤の場合は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。防御因子増強剤
の場合は１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１
０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。また、併用される
抗生物質は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、抗原虫薬は０．１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日投与
される。

【００９２】本発明化合物を医薬として用いる場合、本
発明化合物は製剤上許容し得る担体（賦形剤、結合剤、
崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤
など）と混合して医薬組成物とされ、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、
吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏剤等の製剤として
経口または非経口に適した形態で処方される。

【００９３】固体製剤とする場合は、担体として、例え
ばショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マ
ルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギ
ネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラン
ガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、
カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトー
ル、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチ
レングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるい
は二層錠、多層錠とすることができる。

【００９４】半固体製剤とする場合は、担体として、動
植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油な
ど）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラ
フィンなど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツ
ロウなど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸
エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸な
ど）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウ
イテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマ
ゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。

【００９５】液体製剤とする場合は、担体として、例え
ば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセ
リン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアル
コールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無
菌の水溶液、例えば生理食塩水、等張液、油性液、例え
ばゴマ油、大豆油が用いられる。また必要により適当な
懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、例えば安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよ
い。

【００９６】また、上記の医薬組成物は、更に、抗潰瘍
薬を含有、または抗潰瘍薬および抗生物質もしくは抗原
虫薬を含有してもよい。

【００９７】

【実施例】以下、原料調製例、実施例、製剤処方例およ
び実験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は
これらにより限定されるものではない。

【００９８】原料調製例１ （１）２，２，２−トリフルオロエタノール３５ｍｌに
室温で攪拌下、金属ナトリウム２．２ｇを徐々に加え、
７０℃まで加熱して完全に溶解したのち、２−（２−
（２−クロロエトキシ）エトキシ）テトラヒドロピラン
２０ｇを加え２日間還流した。反応終了後過剰の２，
２，２−トリフルオロエタノールを留去し、水を加えて
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１で留出して、無色油状の２−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エト
キシ）テトラヒドロピラン１０．５ｇを得た。

【００９９】¹H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=1.50-1.90(m,6H),
3.46-3.90(m,10H), 3.93(q,2H),4.63(dd,1H) （２）（１）で得られた２−（２−（２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）テトラ
ヒドロピラン１０．５ｇをメタノール：ジクロロメタン
＝１：１の混合溶媒２００ｍｌに溶解し、室温で攪拌
下、濃塩酸２．３ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌し
た。反応液に炭酸水素ナトリウム１１ｇを加えて中和し
溶媒を留去したのち、ジエチルエーテルを加え不溶物を
濾去、溶媒を留去して微黄色油状の２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エタノール
７．３ｇを得た。

【０１００】¹H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=2.31(s,1H), 3.60
-3.82(m,8H), 3.91(q,2H) （３）（２）で得られた２−（２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール７．３ｇをピ
リジン３．４ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル３．
１ｍｌを滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水
にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、水洗した。ジエチ
ルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して黄色油状物の２−（２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）エトキシ）エチルクロライド６．９ｇ
を得た。

【０１０１】¹H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=3.60-3.85(m,8H),
3.92(q,2H)

【０１０２】上記原料調製例１と同様な方法で以下の化
合物を得ることができる。 ・２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）エトキシ）エトキシ）エチルクロライド ・２−（２−クロロエトキシ）エチルクロライド ・２−（２−（２−トリフルオロメトキシエトキシ）エ
トキシ）エチルクロライド ・２−（２−トリフルオロメトキシエトキシ）エチルク
ロライド ・２−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルクロライド ・２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルクロライド ・２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）
エトキシ）エチルクロライド ・２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エチル
クロライド ・２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エチル
クロライド

【０１０３】原料調製例１−１ エタノール６０ｍｌに金属ナトリウム０．６９ｇを入
れ、室温で撹拌しながら２，３−ジメチル−４−メルカ
プトピリジン−Ｎ−オキシド３．９ｇを加え、５０℃で
３０分間撹拌した。一方、ジエチレングリコールモノフ
ェニルエーテルと塩化チオニルとを常法に従い反応させ
て得られる２−（２−フェノキシエトキシ）エチルクロ
ライド５．０ｇを上記の反応液に加え、３．５時間撹拌
還流した。反応終了後、不溶物を濾去し、減圧濃縮し、
水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色油状
の２，３−ジメチル−４−（２−（２−フェノキシエト
キシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド
６．３ｇを得た。

【０１０４】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.32(s,3H), 2.53
(s,3H), 3.16(t,2H), 3.78-3.86(m,4H), 4.10-4.16(m,2
H), 6.88-7.03(m,4H), 7.24-7.32(m,2H), 8.06(d,1H)

【０１０５】同様にして以下の化合物が得られる。 原料調製例２−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−フェノキシ
エトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−
Ｎ−オキシド¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.32(s,3H), 2.53(s,3H), 3.13
(t,2H), 3.64-3.76(m,6H), 3.85(t,2H), 4.13(t,2H),
6.89-6.97(m,3H), 7.01(d,1H), 7.28(t,2H), 8.07(d,1
H) 原料調製例３−１ ４−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルスル
ファニル）−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.33(s,3H), 2.53(s,3H), 3.15
(t,2H), 3.60-3.69(m,4H), 3.73(t,2H), 4.56(s,2H),
7.10(d,1H), 7.28-7.34(m,5H), 8.07(d,1H)

【０１０６】原料調製例４−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−モルホリノエトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.34(s,3H), 2.55(s,3H), 3.14
(t,2H), 3.60-3.73(m,14H), 7.02(d,1H), 8.01(d,1H) 原料調製例５−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−（２−フェ
ノキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルファ
ニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例６−１ ２，５−ジメチル−４−（２−（２−フェノキシエトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例７−１ ２，６−ジメチル−４−（２−（２−フェノキシエトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド

【０１０７】原料調製例８−１ ２，３，５−トリメチル−４−（２−（２−フェノキシ
エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシ
ド 原料調製例９−１ ２−メチル−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エ
チルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例１０−１ ４−（２−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エト
キシ）エチルスルファニル）−２，３−ジメチルピリジ
ン−Ｎ−オキシド 原料調製例１１−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−モルホリノ
エトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−
Ｎ−オキシド

【０１０８】原料調製例１２−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（３−モルホリノプロポ
キシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例１３−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例１４−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ）エ
チルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド

【０１０９】原料調製例１５−１ ２，３−ジメチル−４−メルカプトピリジン−Ｎ−オキ
シド５．２ｇをエタノール８０ｍｌに溶解し、原料調製
例１で得られた２−（２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）エトキシ）エチルクロライド６．９ｇおよび
水５ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム２．０ｇを加え、
８．５時間攪拌還流した。冷却後、エタノールを留去
し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することに
よって黄褐色油状の２，３−ジメチル−４−（２−（２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エ
チルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド６．４ｇを
得た。

【０１１０】¹H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=2.34(s,3H), 2.55
(s,3H), 3.15(t,2H), 3.60-3.82(m,6H), 3.90(q,2H),
7.03(d,1H), 8.10(d,1H)

【０１１１】原料調製例１６−１ 原料調製例１５−１において、２−（２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルクロライド
の代わりに、２−（２−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルクロライド
を用いて、原料調製例１５−１と同様の方法で、２，３
−ジメチル−４−（２−（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）ピリジン−Ｎ−オキシドを得た。

【０１１２】¹H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=2.34(s,3H), 2.55
(s,3H), 3.15(t,2H), 3.65-3.80(m,10H), 3.91(q,2H),
7.03(d,1H), 8.10(d,1H)

【０１１３】原料調製例１７−１ 原料調製例１５−１において、２−（２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルクロライド
の代わりに、２−（２−クロロエトキシ）エチルクロラ
イドを用いて、原料調製例１５−１と同様の方法で、４
−（２−（２−クロロエトキシ）エチルスルファニル）
−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを得た。

【０１１４】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.52(s,3H), 2.56
(s,3H), 3.10-3.20(m,2H), 3.60-3.75(m,6H), 7.06(d,1
H), 8.10(d,1H)

【０１１５】原料調製例１８−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−トリフルオ
ロメトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）
ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例１９−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−トリフルオロメト
キシエトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オ
キシド 原料調製例２０−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２，２−ジフル
オロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−Ｎ−オキシド 原料調製例２１−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−フルオロエ
トキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ
−オキシド 原料調製例２２−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（３，３，３−ト
リフルオロプロポキシ）エトキシ）エチルスルファニ
ル）ピリジン−Ｎ−オキシド

【０１１６】原料調製例２３−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−クロロエト
キシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−
オキシド 原料調製例２４−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−ブロモエト
キシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−
オキシド 原料調製例２５−１ ２，５−ジメチル−４−（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）
ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例２６−１ ２，６−ジメチル−４−（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）
ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例２７−１ ４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２，３，５−ト
リメチルピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例２８−１ ２−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−Ｎ−オキシド

【０１１７】原料調製例２９−１ ３−メトキシ−２−メチル−４−（２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例３０−１ ３−エチル−２−メチル−４−（２−（２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファ
ニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例３１−１ ３−フルオロ−２−メチル−４−（２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例３２−１ ３−クロロ−２−メチル−４−（２−（２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファ
ニル）ピリジン−Ｎ−オキシド

【０１１８】原料調製例１−２ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−フェノキシエトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド６．
３ｇを無水酢酸６０ｍｌに溶解し、８０℃で６時間撹拌
した。溶媒を留去したのち、残渣に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去した。残渣として得た２−アセトキシメチル−３−
メチル−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エチル
スルファニル）ピリジンをエタノール６０ｍｌに溶解
し、水１０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム１．０ｇを
加え５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、エタノール
を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すること
によって黄色油状の３−メチル−４−（２−（２−フェ
ノキシエトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−
メタノール５．４ｇを得た。

【０１１９】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.13(s,3H), 3.22
(t,2H), 3.81-3.90(m,4H), 4.11-4.16(m,2H), 4.66(s,2
H), 6.89-6.99(m,3H), 7.07(d,1H), 7.24-7.32(m,2H),
8.06(d,1H)

【０１２０】同様にして以下の化合物が得られる。 原料調製例２−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−フェノキシエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メ
タノール¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.13(s,3H), 3.20(t,2H), 3.68
-3.77(m,6H), 3.84-3.87(m,2H), 4.11-4.14(m,2H), 4.6
6(s,2H), 6.89-6.94(m,3H), 7.06(d,1H), 7.24-7.30(m,
2H), 8.25(d,1H)

【０１２１】原料調製例３−２ ４−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルスル
ファニル）−３−メチルピリジン−２−メタノール¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.13(s,3H), 3.21(t,2H), 3.61
-3.71(m,4H), 3.77(t,2H), 4.57(s,2H), 4.67(s,2H),
7.07(d,1H), 7.26-7.35(m,5H), 8.24(d,1H)

【０１２２】原料調製例４−２ ３−メチル−４−（２−（２−モルホリノエトキシ）エ
チルスルファニル）ピリジン−２−メタノール¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.14(s,3H), 2.49-2.54(m,4H),
2.60(t,2H), 3.21(t,2H), 3.64(t,2H), 3.70-3.76(m,6
H), 4.67(s,2H), 7.06(d,1H), 8.27(d,1H)

【０１２３】原料調製例５−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−（２−フェノキシ
エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）
ピリジン−２−メタノール 原料調製例６−２ ５−メチル−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エ
チルスルファニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例７−２ ６−メチル−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エ
チルスルファニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例８−２ ３，５−ジメチル−４−（２−（２−フェノキシエトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノール

【０１２４】原料調製例９−２ ４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファ
ニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例１０−２ ４−（２−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エト
キシ）エチルスルファニル）−３−メチルピリジン−２
−メタノール 原料調製例１１−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−モルホリノエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メ
タノール 原料調製例１２−２ ３−メチル−４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）
エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例１３−２ ４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エチルスル
ファニル）−３−メチルピリジン−２−メタノール 原料調製例１４−２ ３−メチル−４−（２−（２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ）エチルス
ルファニル）ピリジン−２−メタノール

【０１２５】原料調製例１５−２ 原料調製例１５−１で得られた２，３−ジメチル−４−
（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
トキシ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド
６．４ｇを無水酢酸７０ｍｌに溶解し、８０℃で２時間
攪拌した。冷却後、溶媒を留去して得た残渣をエタノー
ル７０ｍｌに溶解し、水１５ｍｌに溶解した水酸化ナト
リウム１．５ｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応
終了後、エタノールを留去し、水を加えてクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去することによって黄褐色油状の３−
メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−
２−メタノール４．９ｇを得た。

【０１２６】¹H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=2.14(s,3H), 3.21
(t,2H), 3.60-3.81(m,6H), 3.89(q,2H), 4.67(s,2H),
7.07(d,1H), 8.27(d,1H)

【０１２７】上記原料調製例１５−２と同様な方法で以
下の化合物を得ることができる。 原料調製例１６−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）ピリジン−２−メタノール¹ H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=2.14(s,3H), 3.21(t,2H), 3.63
-3.80(m,10H), 3.89(q,2H), 4.67(s,2H), 7.07(d,1H),
8.27(d,1H)

【０１２８】原料調製例１７−２ ４−（２−（２−クロロエトキシ）エチルスルファニ
ル）−３−メチルピリジン−２−メタノール¹ H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=2.15(s,3H), 3.10-3.20(m,2H),
3.60-3.82(m,6H), 4.60(s,2H), 7.04(d,1H), 8.28(d,1
H)

【０１２９】原料調製例１８−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−トリフルオロメト
キシエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール 原料調製例１９−２ ３−メチル−４−（２−（２−トリフルオロメトキシエ
トキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノー
ル 原料調製例２０−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２，２−ジフルオロエ
トキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２
−メタノール 原料調製例２１−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−フルオロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メ
タノール 原料調製例２２−２ ３−メチル−４−（２−（２−（３，３，３−トリフル
オロプロポキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノール

【０１３０】原料調製例２３−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−クロロエトキシ）
エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノ
ール 原料調製例２４−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−ブロモエトキシ）
エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノ
ール 原料調製例２５−２ ５−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール 原料調製例２６−２ ６−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール 原料調製例２７−２ ３，５−ジメチル−４−（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）
ピリジン−２−メタノール

【０１３１】原料調製例２８−２ ４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メ
タノール 原料調製例２９−２ ３−メトキシ−４−（２−（２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノール 原料調製例３０−２ ３−エチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール 原料調製例３１−２ ３−フルオロ−４−（２−（２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノール 原料調製例３２−２ ３−クロロ−４−（２−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール

【０１３２】実施例１ 原料調製例１−２で得られた３−メチル−４−（２−
（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノール５．４ｇをクロロホルム５０ｍｌ
に溶解させ、氷冷下、塩化チオニル３．７ｍｌを滴下
し、４０〜５０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水中に
あけ、炭酸カリウムでアルカリ過飽和したのちクロロホ
ルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち溶媒を留去して２−クロロメチル
−３−メチル−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）
エチルスルファニル）ピリジンの油状物５．５ｇを得
た。これを、２−メルカプトベンズイミダゾール２．４
ｇおよび水酸化ナトリウム０．８ｇを水３ｍｌに溶解し
たものを含有するエタノール５０ｍｌ中に加え、３０分
間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、エタノール
を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を
留去した。残渣にエタノール性塩酸を加えて塩酸塩とし
たのち、エタノールより再結晶を行い、２−（（３−メ
チル−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エチルス
ルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール・２塩酸塩の白色結晶２．１
ｇを得た。融点１７２〜１７５℃

【０１３３】実施例２ 原料調製例２−２で得られた３−メチル−４−（２−
（２−（２−フェノキシエトキシ）エトキシ）エチルス
ルファニル）ピリジン−２−メタノール１１．８ｇをク
ロロホルム１００ｍｌに溶解させ、氷冷下、塩化チオニ
ル６．４ｍｌを滴下し、４０〜５０℃で４．５時間攪拌
した。反応液を氷水中にあけ、炭酸カリウムでアルカリ
過飽和したのちクロロホルムにて抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち溶媒を留
去して２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−（２
−（２−フェノキシエトキシ）エトキシ）エチルスルフ
ァニル）ピリジンの油状物９．９ｇを得た。これを、２
−メルカプトベンズイミダゾール３．９ｇおよび水酸化
ナトリウム１．３ｇを水３ｍｌに溶解したものを含有す
るエタノール８０ｍｌ中に加え、１時間撹拌した。反応
終了後、不溶物を濾去し、エタノールを留去し、残渣に
水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで留出して得た油状物にエタノール性塩酸を加
え、塩酸塩としたのち、エタノールより再結晶を行い、
２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−フェノキ
シエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピ
リジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール・２塩酸塩の白色結晶２．０ｇを得た。融点１４９
〜１５４℃（分解）

【０１３４】実施例３ 原料調製例３−２で得られた４−（２−（２−ベンジル
オキシエトキシ）エチルスルファニル）−３−メチルピ
リジン−２−メタノール５．６ｇをクロロホルム６０ｍ
ｌに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル３．７ｍｌを滴下
し、４０〜５０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水中に
あけ、炭酸カリウムでアルカリ過飽和したのちクロロホ
ルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち溶媒を留去して４−（２−（２−
ベンジルオキシエトキシ）エチルスルファニル）−２−
クロロメチル−３−メチルピリジンの油状物７．６ｇを
得た。これを、２−メルカプトベンズイミダゾール２．
５ｇおよび水酸化ナトリウム０．８ｇを水３ｍｌに溶解
したものを含有するエタノール７０ｍｌ中に加え、１時
間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、エタノール
を留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール＝５０：１で留
出して得た油状物にエタノール性塩酸を加え、塩酸塩と
したのち、エタノールより再結晶を行い、２−（（４−
（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルスルファ
ニル）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・２塩酸塩の白色結晶
０．９ｇを得た。融点１７８〜１８１℃

【０１３５】実施例４ 原料調製例４−２で得られた３−メチル−４−（２−
（２−モルホリノエトキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノール１．５ｇをクロロホルム３０ｍｌ
に溶解させ、氷冷下、塩化チオニル０．９ｍｌを滴下
し、４０〜５０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水中に
あけ、炭酸カリウムでアルカリ過飽和したのちクロロホ
ルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち溶媒を留去して２−クロロメチル
−３−メチル−４−（２−（２−モルホリノエトキシ）
エチルスルファニル）ピリジンの油状物１．５ｇを得
た。これを、２−メルカプトベンズイミダゾール０．６
８ｇおよび水酸化ナトリウム０．５４を水５ｍｌに溶解
したものを含有するエタノール３０ｍｌ中に加え、２．
５時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、エタノ
ールを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール＝５０：１で
留出して得た油状物にエタノール性塩酸を加え、塩酸塩
としたのち、エタノールを留去し、２−（（３−メチル
−４−（２−（２−モルホリノエトキシ）エチルスルフ
ァニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール・３塩酸塩・１／２水和物の微黄
色不定形結晶０．４８ｇを得た。

【０１３６】¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)=2.42(s,3H), 3.22
-3.28(m,2H), 3.43(t,2H), 3.54-3.60(m,4H), 3.85-4.0
1(m,8H), 4.98(s,2H), 7.53-7.57(m,2H), 7.73-7.76(m,
2H),7.88(d,1H), 8.40(d,1H)

【０１３７】実施例５ 原料調製例５−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（２−（２−フェノキシエトキシ）エトキシ）エ
トキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノー
ルを用いて実施例２と同様の反応および処理を行うこと
により、２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−
フェノキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾールが得られる。 実施例６ 原料調製例６−２で得られる５−メチル−４−（２−
（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノールを用いて実施例２と同様の反応お
よび処理を行うことにより、２−（（５−メチル−４−
（２−（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールが得られる。 実施例７ 原料調製例７−２で得られる６−メチル−４−（２−
（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノールを用いて実施例２と同様の反応お
よび処理を行うことにより、２−（（６−メチル−４−
（２−（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールが得られる。

【０１３８】実施例８ 原料調製例８−２で得られる３，５−ジメチル−４−
（２−（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニ
ル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施例２と同様
の反応および処理を行うことにより、２−（（３，５−
ジメチル−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例９ 原料調製例９−２で得られる４−（２−（２−フェノキ
シエトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタ
ノールを用いて実施例２と同様の反応および処理を行う
ことにより、２−（（４−（２−（２−フェノキシエト
キシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルス
ルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例１０ 原料調製例１０−２で得られる４−（２−（２−（２−
ベンジルオキシエトキシ）エトキシ）エチルスルファニ
ル）−３−メチルピリジン−２−メタノールを用いて実
施例２と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（４−（２−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）
エトキシ）エチルスルファニル）−３−メチル−２−ピ
リジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールが得られる。

【０１３９】実施例１１ 原料調製例１１−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）エチルス
ルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施例
２と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２−モルホリノエ
トキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
が得られる。 実施例１２ 原料調製例１２−２で得られる３−メチル−４−（２−
（３−モルホリノプロポキシ）エチルスルファニル）ピ
リジン−２−メタノールを用いて実施例２と同様の反応
および処理を行うことにより、２−（（３−メチル−４
−（２−（３−モルホリノプロポキシ）エチルスルファ
ニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾールが得られる。

【０１４０】実施例１３ 原料調製例１３−２で得られる４−（２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）エチルスルファニル）−３−メチル
ピリジン−２−メタノールを用いて実施例２と同様の反
応および処理を行うことにより、２−（（４−（２−
（２−ジメチルアミノエトキシ）エチルスルファニル）
−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルファニル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールが得られる。 実施例１４ 原料調製例１４−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−
２−メタノールを用いて実施例２と同様の反応および処
理を行うことにより、２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリ
ジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ルが得られる。

【０１４１】実施例１５ 原料調製例１５−２で得られた３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノール
４．９ｇをクロロホルム８０ｍｌに溶解させ、氷冷下、
塩化チオニル２．２ｍｌを滴下し、４０〜５０℃で３．
５時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、炭酸カリウム
でアルカリ過飽和したのちクロロホルムにて抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したの
ち溶媒を留去して２−クロロメチル−３−メチル−４−
（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
トキシ）エチルスルファニル）ピリジンの油状物４．５
ｇを得た。これを２−メルカプトベンズイミダゾール
２．０ｇおよび水酸化ナトリウム１．０ｇを水３ｍｌに
溶解したものを含有するエタノール９０ｍｌ中に加え、
室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、エタノールを
留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を留去した。残渣にエタノール性塩酸を加え、塩酸塩と
したのち、エタノールより再結晶を行い、２−（（３−
メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリ
ジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル・２塩酸塩の白色結晶２．２ｇを得た。融点１８５〜
１８８℃（分解；対応する free base体の融点９２〜９
３℃）。

【０１４２】実施例１６ 原料調製例１６−２で得られた３−メチル−４−（２−
（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
トキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２
−メタノール０．９ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解さ
せ、氷冷下、塩化チオニル０．５３ｍｌを滴下し、４０
〜５０℃で２．５時間攪拌した。反応液を氷水中にあ
け、炭酸カリウムでアルカリ過飽和したのちクロロホル
ムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥したのち溶媒を留去して２−クロロメチル−
３−メチル−４−（２−（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）ピリジンの油状物０．５ｇを得た。これを、
２−メルカプトベンズイミダゾール０．２ｇおよび水酸
化ナトリウム０．０６ｇを水１ｍｌに溶解したものを含
有するエタノール７ｍｌ中に加え、３０分間攪拌した。
反応終了後、不溶物を濾去し、エタノールを留去し、残
渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで留出して得た油状物にエタノール性塩
酸を加え、塩酸塩としたのち、エタノールより再結晶を
行い、２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エト
キシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルス
ルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・２塩酸塩・
１／２水和物の淡黄色不定形結晶０．１３ｇを得た。

【０１４３】¹H-NMR(CD₃OD) ：δ (ppm)=2.43 (s,3H),
3.50-3.60 (m,4H), 3.63-3.78 (m,6H), 3.88-3.99 (m,4
H), 5.04 (s, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.75-7.79 (m,
2H), 7.94 (d, 1H), 8.37 (d,1H)

【０１４４】実施例１７ 原料調製例１７−２で得られた４−（２−（２−クロロ
エトキシ）エチルスルファニル）−３−メチルピリジン
−２−メタノール９．１ｇをクロロホルム２００ｍｌに
溶解させ、氷冷下、塩化チオニル４ｍｌを滴下し、室温
で１時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、炭酸カリウ
ムで過飽和したのちクロロホルムにて抽出した。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち溶媒
を留去することによって４−（２−（２−クロロエトキ
シ）エチルスルファニル）−２−クロロメチル−３−メ
チルピリジン９．０ｇを得た。これを２−メルカプトベ
ンゾイミダゾール３．９３ｇおよび水酸化ナトリウム
２．０８ｇを水２５ｍｌに溶解したものを含有するエタ
ノール２００ｍｌ中に加え、室温で２時間攪拌した。エ
タノールを留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１
０：１で留出して得られた残渣にエタノール性塩酸を加
えて塩酸塩としたのち、エタノールより再結晶を行い、
２−（（４−（２−（２−クロロエトキシ）エチルスル
ファニル）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフ
ァニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・２塩酸塩の白色
結晶６．７ｇを得た。融点１９８〜２０１℃（分解）

【０１４５】上記実施例１５〜１７のいずれかと同様な
方法で以下の化合物を得ることができる。 実施例１８ 原料調製例１８−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（２−トリフルオロメトキシエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−
トリフルオロメトキシエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例１９ 原料調製例１９−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−トリフルオロメトキシエトキシ）エチルスルファ
ニル）ピリジン−２−メタノールを用いて、２−（（３
−メチル−４−（２−（２−トリフルオロメトキシエト
キシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルス
ルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例２０ 原料調製例２０−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて、
２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２−ジフ
ルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールが得られる。 実施例２１ 原料調製例２１−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて、２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２−フルオロエト
キシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
が得られる。 実施例２２ 原料調製例２２−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（３−メチル−４−（２−（２−（３，
３，３−トリフルオロプロポキシ）エトキシ）エチルス
ルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。

【０１４６】実施例２３ 原料調製例２３−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エチルスルフ
ァニル）ピリジン−２−メタノールを用いて、２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２−クロロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）
メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得
られる。 実施例２４ 原料調製例２４−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エチルスルフ
ァニル）ピリジン−２−メタノールを用いて、２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２−ブロモエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）
メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得
られる。 実施例２５ 原料調製例２５−２で得られる５−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（５−メチル−４−（２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例２６ 原料調製例２６−２で得られる６−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（６−メチル−４−（２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例２７ 原料調製例２７−２で得られる３，５−ジメチル−４−
（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
トキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノー
ルを用いて、２−（（３，５−ジメチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。

【０１４７】実施例２８ 原料調製例２８−２で得られる４−（２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて、２−
（（４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
が得られる。 実施例２９ 原料調製例２９−２で得られる３−メトキシ−４−（２
−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（３−メトキシ−４−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例３０ 原料調製例３０−２で得られる３−エチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（３−エチル−４−（２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例３１ 原料調製例３１−２で得られる３−フルオロ−４−（２
−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（３−フルオロ−４−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例３２ 原料調製例３２−２で得られる３−クロロ−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを
用いて、２−（（３−クロロ−４−（２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
ファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例３３ ５−フルオロ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用
いて実施例１５と同様の反応および処理を行うことによ
り、５−フルオロ−２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。

【０１４８】実施例３４ ２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾールを用い
て実施例１５と同様の反応および処理を行うことによ
り、５−メチル−２−（（３−メチル−４−（２−（２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エ
チルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。 実施例３５ ２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾールを用いて実施例１５と同様の反応および処理を行
うことにより、２−（（３−メチル−４−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールが得られる。 実施例３６ ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールを用
いて実施例１５と同様の反応および処理を行うことによ
り、５−メトキシ−２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが得られる。

【０１４９】実施例３７ 実施例１５より得られた２−（（３−メチル−４−（２
−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．０ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナト
リウム０．１０５ｇを加え、室温で０．５時間攪拌し
た。次に氷冷下でクロロ炭酸エチル０．２８５ｇを加
え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水中に注ぎ、
析出した固形物を濾取後、エタノールから再結晶して無
色結晶の１−エトキシカルボニル−２−（（３−メチル
−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）
メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．
０７５ｇを得た。融点８５−６℃

【０１５０】実施例３８ 実施例１５より得られた２−（（３−メチル−４−（２
−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２．０ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナト
リウム０．１９ｇを加え室温で１．５時間攪拌した。次
にクロル炭酸メチル０．４５ｇを加え室温で３．５時間
攪拌した。反応液を水中にあけ、析出した固形物を濾取
したのち、エタノールから再結晶を行い、１−メトキシ
カルボニル−２−（（３−メチル−４−（２−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチ
ルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの白色結晶１．９ｇを
得た。融点１０９〜１１１℃

【０１５１】実施例３９ 実施例１５より得られた２−（（３−メチル−４−（２
−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２．０ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナト
リウム０．１９ｇを加え室温で１時間攪拌した。次に二
炭酸ジ第３級ブチル１．１ｍｌを加え室温で２．５時間
攪拌した。反応液を水中にあけ、析出した固形物を濾取
したのち、エタノールより再結晶を行い、１−第３級ブ
トキシカルボニル−２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの白色結晶１．
４ｇを得た。融点９２〜９４℃

【０１５２】実施例４０ 実施例１５より得られた２−（（３−メチル−４−（２
−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２．０ｇをジク
ロロメタン２０ｍｌに溶解し、２−メトキシエタノール
０．６９ｍｌを加えたのち、氷冷下トリホスゲン０．８
６ｇを加え室温で８．５時間攪拌した。反応液を水にあ
け、炭酸カリウムで中和しクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を留去した。残渣にエタノールを加え析出した固形物を
濾取したのち、エタノールより再結晶を行い、１−（２
−メトキシエトキシカルボニル）−２−（（３−メチル
−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）
メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの白
色結晶０．４４ｇを得た。融点８０〜８２℃

【０１５３】実施例４１ 実施例１５より得られた２−（（３−メチル−４−（２
−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２．０ｇをジク
ロロメタン２０ｍｌに溶解し、２，２，２−トリフルオ
ロエタノール０．６２ｍｌを加えたのち、氷冷下トリホ
スゲン０．８６ｇを加え室温で４時間攪拌した。反応液
を水にあけ、炭酸カリウムで中和しクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え析出した
固形物を濾取したのち、エタノールより再結晶を行い、
１−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）
−２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールの白色結晶１．７ｇを得た。融点８７
〜８９℃

【０１５４】上記実施例３７〜４１のいずれかと同様な
方法で以下の化合物を得ることができる。 実施例４２ １−イソブトキシカルボニル−２−（（３−メチル−４
−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチ
ルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 実施例４３ １−ベンジルオキシカルボニル−２−（（３−メチル−
４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）
メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 実施例４４ １−フェノキシカルボニル−２−（（３−メチル−４−
（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
トキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチル
スルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 実施例４５ １−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）−２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール 実施例４６ １−（２−アセトキシエトキシカルボニル）−２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール

【０１５５】実施例４７ １−カルボキシメトキシカルボニル−２−（（３−メチ
ル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 実施例４８ １−（エトキシカルボニル）メトキシカルボニル−２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール 実施例４９ １−カルバモイルメトキシカルボニル−２−（（３−メ
チル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 実施例５０ １−ベンゾイルメトキシカルボニル−２−（（３−メチ
ル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

【０１５６】実施例５１ 実施例１で得られた２−（（３−メチル−４−（２−
（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールをクロロホルムに溶解し、氷冷下、８０％メタ
クロロ過安息香酸を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。
反応終了後、溶媒を留去し、残渣をアルミナカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール＝９
９：１で留出し、油状の２−（（３−メチル−４−（２
−（２−フェノキシエトキシ）エチルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールを得た。 実施例５２ 実施例２で得られた２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２−フェノキシエトキシ）エトキシ）エチルス
ルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて実施例５１と同様の
反応および処理を行うことにより、２−（（３−メチル
−４−（２−（２−フェノキシエトキシ）エトキシ）エ
チルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが得られる。

【０１５７】実施例５３ 実施例４で得られた２−（（３−メチル−４−（２−
（２−モルホリノエトキシ）エチルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾールを用いて実施例５１と同様の反応および処理を
行うことにより、２−（（３−メチル−４−（２−（２
−モルホリノエトキシ）エチルスルファニル）−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ールが得られる。 実施例５４ 実施例１５で得られた２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをクロロホルム
に溶解し、氷冷下、８０％メタクロロ過安息香酸を加
え、氷冷下で３０分攪拌した。反応終了後、溶媒を留去
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム：メタノール＝９９：１で留出し、油状の
２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールを得た。 実施例５５ 実施例１５で得られた２−（（３−メチル−４−（２−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキ
シ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスル
ファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて実施例
５４と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルフォニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールが得られる。 実施例５６ ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール２．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに
溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメタノール０．
９０ｇを加えた後、水冷下トリホスゲン０．８６ｇを加
え室温で３時間撹拌した。反応液を水にあけ、炭酸カリ
ウムで中和しクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。
残査にエタノールを加え析出した固形物を濾取した後、
エタノールより再結晶を行い、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメトキシカルボニル）−２−（（３−メチ
ル−４−（２−（２−（２，２，２‐トリフルオロエト
キシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
の白色結晶０．２３ｇを得た。融点１５５〜１５６℃

【０１５８】上記実施例と同様にして、表１〜表５に示
す化合物が得られる。

【０１５９】

【表１】

【０１６０】

【表２】

【０１６１】

【表３】

【０１６２】

【表４】

【０１６３】

【表５】

【０１６４】本発明の医薬は以下の製剤処方例により製
剤することができる。製剤処方例における本発明の化合
物（Ｉ）として、２−（（３−メチル−４−（２−（２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エ
チルスファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・２塩酸塩（実施例１
５の化合物）が例示される。

【０１６５】製剤処方例１ 化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する錠剤は以下の組成によ
り調製される。 実施例１５の化合物 ２０ｍｇ コーンスターチ １５ｍｇ 乳糖 ５７ｍｇ 微結晶セルロース ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 計 １２０ｍｇ 実施例１５の化合物２０部、乳糖５７部、微結晶セルロ
ース１９部およびコーンスターチ４部とをよく混和した
のち、コーンスターチ３部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５
０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過する。ここに得た練
合粉体とコーンスターチ８部、微結晶セルロース６部お
よびステアリン酸マグネシウム３部とをよく混合したの
ち、圧搾打錠して１錠当たり有効成分２０ｍｇ含有の錠
剤を得る。

【０１６６】製剤処方例２ 実施例１５の化合物１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０
ｍｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去
し、濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封
することにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得る。
本発明の医薬は、２剤および新３剤併用療法にて使用す
ることもでき、この場合、化合物（Ｉ）と抗潰瘍薬、ま
たは化合物（Ｉ）と抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗原虫
薬が生体内に共存する期間があればよく、一剤に配合し
てもよいし、別個に製剤して同時または別々に患者に投
与することができる。

【０１６７】本発明のピリジン系併用医薬は、例えば次
のように処方される。

【０１６８】製剤処方例３ （１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名、吉富製薬（株）製）として入手可能である） （２）化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する以下の処方のカ
プセル剤 実施例１５の化合物 ２０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 乳糖 ６３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １２０ｍｇ 製剤（１）および（２）を同時または分割して患者に投
与することができる。

【０１６９】製剤処方例４ （１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名、吉富製薬（株）製）として入手可能である） （２）アモキシシリンカプセル（アモリンカプセル（商
品名、武田薬品工業社製）として入手可能である） （３）化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する以下の処方のカ
プセル剤 実施例１５の化合物 ２０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 乳糖 ６３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １２０ｍｇ 製剤（１）、（２）および（３）を同時または分割して
患者に投与することができる。

【０１７０】製造処方例５ （１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名、吉富製薬（株）製）として入手可能である） （２）メトロニダゾール内服錠（フラジール内服錠（商
品名、塩野義製薬（株）製）として入手可能である） （３）化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する以下の処方のカ
プセル剤 実施例１５の化合物 ２０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 乳糖 ６３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １２０ｍｇ 製剤（１）、（２）および（３）を同時または分割して
患者に投与することができる。

【０１７１】これら本発明の一般式（Ｉ）の化合物およ
びその医薬上許容し得る塩の薬理作用は以下の方法によ
り確かめられる。

【０１７２】実験例１：H. Pylori に対する試験管内抗
菌活性 ５％馬血清を用い、３７℃微好気性条件下で７２時間培
養した臨床分離株（１８株）をブルセラ・ブロスで希釈
し、菌数約１０⁶ 個／ｍｌの菌液を作製した。２倍希釈
濃度系列の被検化合物を含有した寒天平板上に、ミクロ
プランタを使用して希釈菌液をスポット接種し、８％二
酸化炭素下、３７℃で３から４日間培養した後、最小発
育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。その値をもとにＭＩ
Ｃ₅₀値（発育を５０％阻止する最小濃度）およびＭＩＣ
₉₀値（発育を９０％阻止する最小濃度）を算出した。

【０１７３】その結果、本発明化合物のＭＩＣ₅₀値は
０．０１２５〜０．７８μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ₉₀値は０．
０２５〜１．５６μｇ／ｍｌを示した。

【０１７４】実験例２：胃灌流ラットの胃酸分泌に対す
る作用 ゴーシュ（Ghosh)らの方法〔ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー(Br. J. Pharmacol.) 第１
３巻、第５４頁 (1958年) 〕に準じる。ウィスター（Wi
star) ラットを２０時間絶食後、ウレタン（1.５ｇ／k
g, 皮下) で麻酔し、胃内灌流流入用および流出用ポリ
エチレン・チューブを装着する。３７℃の生理食塩水を
７ｍｌ／分の速度で胃内灌流し、１０分間隔で灌流液を
採取する。塩酸ヒスタミン１ｍｌ／ｋｇを１時間間隔で
静脈投与して、胃酸分泌を惹起させる。試験化合物を含
む被検液は塩酸ヒスタミン投与５分前に静脈内投与す
る。胃液酸度は自動点滴装置を用いてｐＨ7.０まで滴定
し、試験化合物による胃酸分泌の抑制率を測定する。

【０１７５】実験例３ 約２０時間絶食した生後７週齢の雄性スナネズミにH. P
ylori の標準菌株（ＡＴＣＣ ４３５０４株）の約２４
時間培養液を強制経口投与する。培養液投与後、約４時
間絶食、絶水を維持した後、通常の固形餌と飲料水を与
えることにより、H. Pylori に感染したスナネズミモデ
ルを作製する。感染６週後より、薬剤を１日２回、２週
間経口投与する。薬剤投与終了後、６週目にスナネズミ
を屠殺し、胃を摘出する。胃を大弯に沿って切開し、内
容物を除去後、胃を１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中
でホモジナイザーで破砕する。破砕液を同緩衝液で希釈
し、その０．１ｍｌをH. Pylori 用選択培地に接種す
る。これを炭酸ガスの存在下、培養しH. Pylori の有無
を調べる。菌が検出されなかったものを除菌と判定す
る。H.pylori感染スナネズミモデルにおけるH.pylori除
菌効果を以下に示した。

【０１７６】 ──────────────────────────────────── 化合物 投与量 除菌率（％） ＭＩＣ₅₀ ──────────────────────────────────── 実施例１５の化合物 10ml／kg,b.i.d. 14日間 １００ ０．１ 比較化合物１ 10ml／kg,b.i.d. 14日間 ５０ ０．０１２ 比較化合物２ 10ml／kg,b.i.d. 14日間 ５０ ０．０２５ ──────────────────────────────────── 比較化合物１：２−（（３−メチル−４−（２−（２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
・塩酸塩 比較化合物２：２−（（３−メチル−４−（２−（２−
メトキシエトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩 比較化合物１および比較化合物２の除菌率は５０％であ
るのに対し、実施例１５の化合物の除菌率は１００％で
あり、実施例１５の化合物はin vivo において明らかに
優れた除菌効果を示した。

【０１７７】実験例４ 約２０時間絶食した生後７週齢の雄性スナネズミにH. P
ylori の標準菌株（ＡＴＣＣ ４３５０４株）の約２４
時間培養液を強制経口投与する。培養液投与後、約４時
間絶食、絶水状態を維持した後、通常の固形餌と飲料水
を与えることにより、H. Pylori に感染したスナネズミ
モデルを作製する。感染６週後より、薬剤を１日２回、
２週間経口投与する。本発明の化合物（Ｉ）とプロトン
ポンプ阻害剤との併用実験、または本発明の化合物
（Ｉ）とプロトンポンプ阻害剤と抗生物質もしくは抗原
虫薬との併用実験において、先にプロトンポンプ阻害剤
を投与後、本発明の化合物（Ｉ）、または本発明の化合
物（Ｉ）と抗生物質もしくは抗原虫薬とを経口投与す
る。薬剤投与終了後、６週目にスナネズミを屠殺し、胃
を摘出する。胃を大弯に沿って切開し、内容物を除去
後、胃を１０ｍｌのリン酸緩衝液−生理食塩水中でホモ
ジナイザーで破砕する。破砕液を同緩衝液で適宜希釈
し、その０．１ｍｌをH. Pylori 菌選択培地に接種す
る。これを炭酸ガスの存在下、培養し、H. Pylori の存
在の有無を調べる。

【０１７８】本発明の化合物（Ｉ）は単剤投与でも優れ
た除菌効果を示すが、本発明の化合物（Ｉ）とプロトン
ポンプ阻害剤との併用投与、または本発明の化合物
（Ｉ）とプロトンポンプ阻害剤と抗生物質もしくは抗原
虫薬との併用投与により、明らかな除菌効果の増強が認
められるとともに、肉眼的および組織病理学的に炎症症
状の修復が促進された。また、併用投与による完全除菌
群では炎症症状の再発は見られなかった。

【０１７９】実施例５ １）マウス経口投与急性毒性試験 約２４時間絶食した５週齢のＩＣＲ系雄性マウス（日本
チャールズリバー）に実施例１５の化合物を単回経口投
与し、３日後の生死を観察した。 ２）マウス静脈内投与急性毒性試験 ５週齢のＩＣＲ系雄性マウス（日本チャールズリバー）
に実施例１５の化合物を単回静脈内投与し、３日後の生
死を観察した。

【０１８０】 マウス急性毒性試験 ──────────────────────────────────── 用量（mg／kg) 死亡数 ──────────────────────────────────── 静脈内投与 ５０ ０／５ ──────────────────────────────────── 経口投与 １０００ ０／５ ──────────────────────────────────── ｎ＝５

【０１８１】

【発明の効果】以上の結果より、本発明の一般式（Ｉ）
の化合物およびその医薬上許容し得る塩は、H. Pylori
に代表されるヘリコバクター属の菌に対して選択的に抗
菌活性を示し、さらにH. Pylori 感染動物モデルにおい
ても良好な除菌作用を示すことから、ヘリコバクター菌
に起因する胃炎、胃潰瘍などの各種疾患の予防および治
療に有効である。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）の化
合物およびその医薬上許容し得る塩は、ヒトを含む哺乳
動物に対して、ヘリコバクター属菌に起因する各種疾患
の予防および治療、潰瘍の再燃再発防止、嘔吐の抑制、
ノン−アルサージスペプシア（Non-ulcer dyspepsia)の
予防および治療、腫瘍（胃癌など）の予防および治療に
使用される。また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物およ
びその医薬上許容し得る塩は胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍
作用、胃腸細胞保護作用、抗下痢作用などを有し、消化
器系疾患（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、大腸炎
など）の予防および治療薬として有用である。さらに、
低毒性で、かつ酸などに対し安定であり、血中ガストリ
ン値の上昇が小さいなどの特性を有する。

【０１８２】さらに、本発明によれば、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容し得る塩と抗潰瘍
剤との併用投与、あるいは本発明の一般式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容し得る塩と抗潰瘍剤と抗生物質
もしくは抗原虫薬との併用投与により、除菌効果の増
強、潰瘍治癒の促進効果が得られる。また、単独投与に
比べて投与量の低減ができるので副作用および患者のコ
ンプライアンスの改善が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ (72)発明者 川北 武志 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株 式会社創薬第二研究所内

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル
   またはハロアルキルを示す。Ｒ² ，Ｒ³ は同一または異
   なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルまたはアル
   コキシを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯＲ^4a（式中、
   Ｒ^4aはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
   アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アシルア
   ルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、
   モノアルキルカルバモイルアルキル、ジアルキルカルバ
   モイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、置換
   基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラ
   ルキルを示す。）により表される基を示す。Ｄはシクロ
   アルキル、ハロアルキル、置換基を有してもよいフェニ
   ル、置換基を有してもよいアラルキル、置換基を有して
   もよいヘテロアリールアルキルまたは式（ａ） 【化２】 （式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は同一または異なって、それぞれ水
   素、アルキル、シクロアルキル、アシル、アルコキシカ
   ルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル
   アルキル、カルボキシアルキル、置換基を有してもよい
   フェニル、置換基を有してもよいアラルキルまたは置換
   基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、ま
   たはＲ⁵ ，Ｒ⁶ は結合して隣接する窒素原子とともに縮
   合していてもよい複素環を形成してもよく、当該複素環
   は置換基を有していてもよい。Ｅは置換基を有してもよ
   いアルキレンを示す。）により表される基を示す。Ｚ，
   Ｙは同一または異なってそれぞれＣＨまたはＮを示す。
   ｐ，ｑは同一または異なってそれぞれ０、１または２を
   示す。ｍは１から１０００の整数を示す。ただし、ｍが
   １のときＤはシクロアルキル、ハロアルキルまたは式
   （ａ）により表される基を示す。〕により表されるピリ
   ジン化合物またはその医薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ) のＤがハロアルキルである
   請求項１記載のピリジン化合物またはその医薬上許容し
   得る塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ') 【化３】 〔式中、Ｒ^1'は水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキ
   ル、炭素数１〜５のアルコキシ、ヒドロキシまたは炭素
   数１〜５のハロアルキルを示す。Ｒ^2'，Ｒ^3'は同一また
   は異なって、それぞれ水素または炭素数１〜５のアルキ
   ルを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4a
   はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
   コキシアルキル、アシルオキシアルキル、アシルアルキ
   ル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、モノ
   アルキルカルバモイルアルキル、ジアルキルカルバモイ
   ルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、置換基を
   有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラルキ
   ルを示す。）により表される基を示す。Ｄはシクロアル
   キル、ハロアルキル、置換基を有してもよいフェニル、
   置換基を有してもよいアラルキル、置換基を有してもよ
   いヘテロアリールアルキルまたは式（ａ') 【化４】 （式中、Ｒ^5'，Ｒ^6'は同一または異なって、それぞれ水
   素、炭素数１〜５のアルキル、置換基を有してもよいフ
   ェニル、置換基を有してもよいアラルキルまたは置換基
   を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、また
   はＲ^5'，Ｒ^6'は結合して隣接する窒素原子とともに縮合
   していてもよい複素環を形成してもよく、当該複素環は
   置換基を有していてもよい。Ｅは置換基を有してもよい
   アルキレンを示す。）により表される基を示す。Ｚ，Ｙ
   は同一または異なってそれぞれＣＨまたはＮを示す。
   ｐ’，ｑ’は同一または異なってそれぞれ０、１または
   ２を示す。ｍ’は１から１００の整数を示す。ただし、
   ｍ’が１のときＤはシクロアルキル、ハロアルキルまた
   は式（ａ')により表される基を示す。〕により表される
   ピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ')のＤがハロアルキルである
   請求項３記載のピリジン化合物またはその医薬上許容し
   得る塩。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ") 【化５】 〔式中、Ｒ^1"は水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキ
   ル、炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシまたは炭素
   数１〜３のハロアルキルを示す。Ｒ⁴ は水素または−Ｃ
   ＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4aはアルキル、ハロアルキル、ヒド
   ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシア
   ルキル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、カルバ
   モイルアルキル、モノアルキルカルバモイルアルキル、
   ジアルキルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニ
   ルアルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を
   有してもよいアラルキルを示す。）により表される基を
   示す。Ｄはシクロアルキル、ハロアルキル、置換基を有
   してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラルキ
   ル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルまた
   は式（ａ") 【化６】 （式中、Ｒ^5"，Ｒ^6"は同一または異なって、それぞれ水
   素、炭素数１〜５のアルキルまたは置換基を有してもよ
   いアラルキルを示すか、またはＲ^5"，Ｒ^6"は結合して隣
   接する窒素原子とともに縮合していてもよい複素環を形
   成してもよく、当該複素環は置換基を有していてもよ
   い。Ｅは置換基を有してもよいアルキレンを示す。）に
   より表される基を示す。ｐ”は０、１または２を示す。
   ｑ”は０を示す。ｍ”は１から１０の整数を示す。ただ
   し、ｍ”が１のときＤはシクロアルキル、ハロアルキル
   または式（ａ")により表される基を示す。〕により表さ
   れるピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ")のＤがハロアルキルである
   請求項５記載のピリジン化合物またはその医薬上許容し
   得る塩。
7. 【請求項７】以下の化合物群より選ばれるピリジン化合
   物またはその医薬上許容し得る塩。 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−
   トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニ
   ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
   ンゾイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）
   エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルファ
   ニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフ
   ルオロエトキシ）ブチルスルファニル）−２−ピリジ
   ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
   ル、 ２−（（４−（２−（２−クロロエトキシ）エチルスル
   ファニル）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフ
   ァニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−エトキシカルボニル−２−（（３−メチル−４−
   （２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
   トキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチル
   スルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−メトキシカルボニル−２−（（３−メチル−４−
   （２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
   トキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）メチル
   スルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−第３級ブトキシカルボニル−２−（（３−メチル−
   ４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
   シ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジル）
   メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−（２−メトキシエトキシカルボニル）−２−（（３
   −メチル−４−（２−（２−（２，２，２−トリフルオ
   ロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピ
   リジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
   ール、 １−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）
   −２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２
   −トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニ
   ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
   ンゾイミダゾール、 １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカルボニ
   ル）−２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスル
   ファニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１
   Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２−ジフ
   ルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２
   −ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
   ダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−フルオロ
   エトキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリ
   ジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
   ル、および ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２，２，２−
   トリフルオロエトキシ）エトキシ）エチルスルファニ
   ル）−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベ
   ンゾイミダゾール。
8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載のピリジン
   化合物またはその医薬上許容し得る塩からなる医薬。
9. 【請求項９】医薬が消化器系疾患の予防および治療薬で
   ある請求項８記載の医薬。
10. 【請求項１０】消化器系疾患が胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
    胃炎、下痢、大腸炎である請求項９記載の医薬。
11. 【請求項１１】請求項１〜７のいずれかに記載のピリジ
    ン化合物またはその医薬上許容し得る塩と、抗潰瘍薬と
    を含有する医薬組成物。
12. 【請求項１２】請求項１〜７のいずれかに記載のピリジ
    ン化合物またはその医薬上許容し得る塩と、抗潰瘍薬
    と、抗生物質もしくは抗原虫薬とを含有する医薬組成
    物。
13. 【請求項１３】抗潰瘍薬と併用されることを特徴とする
    請求項８記載の医薬。
14. 【請求項１４】抗潰瘍薬および抗生物質もしくは抗原虫
    薬と併用されることを特徴とする請求項８記載の医薬。