JPH1036368A - ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヘリコバクター・ピロリに対する選択的な強
い抗菌力と胃酸分泌抑制作用を有し、かつ副作用の少な
い抗潰瘍剤あるいは潰瘍の再燃再発防止剤を提供する。 【解決手段】 ２−（（３−メチル−４−（４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ブチルスルファニル）
−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール等により例示されるピリジン化合物または
その医薬上許容し得る塩が上記課題を解決することが見
出された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘリコバクター・
ピロリに対する抗菌作用、胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作
用、胃腸細胞保護作用、潰瘍の再燃再発防止作用などを
有する新規なピリジン化合物またはその医薬上許容し得
る塩に関する。また、本発明は、当該ピリジン化合物と
医薬上許容し得る塩を含有する医薬、また当該ピリジン
化合物またはその医薬上許容し得る塩と抗潰瘍薬とを含
有する医薬組成物、さらに当該ピリジン化合物またはそ
の医薬上許容し得る塩と抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗
原虫薬とを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】更に、当該ピリジン化合物またはその医薬
上許容し得る塩からなる医薬であって、抗潰瘍薬と併用
されることを特徴とする医薬、さらに当該ピリジン化合
物またはその医薬上許容し得る塩からなる医薬であっ
て、抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗原虫薬を併用される
ことを特徴とする医薬に関する。

【０００３】

【従来の技術】ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter
pylori : 以下、H. Pylori と称することもある) は、
活動性慢性胃炎患者の胃粘膜から分離されたグラム陰性
細菌である(Warren, J.R. & Marshall, B.J. Lancet i
: 1273-1275, 1983)。本菌は胃・十二指腸潰瘍患者よ
り高率に分離されること、ヒトボランティアによる感染
実験から明らかな活動性胃炎の所見を呈すること(Morri
s, A. & Nicholoson, G. Am. J. Gastroenterology, 82
: 192-199, 1987) 、およびH. Pylori 感染実験動物で
もヒトに類似した胃炎の症状を呈することなどから、上
部消化管疾患との関連性はかなり明白になってきた。ま
た最近では胃ガンの重要なリスクファクターとしても注
目されている(Parsonnet, J. et al. N. Eng. J. Med.
325 : 1127-1131, 1991)。

【０００４】H. Pylori による胃・十二指腸潰瘍の発症
機序は明らかにされていないが、本菌の感染によって生
じる背景胃粘膜の細胞障害が一因となっていると考えら
れ、菌側の発症要因と宿主側の免疫応答の面から検討さ
れている。菌側の要因としては菌の産生するウレアーゼ
によって生じるアンモニアの細胞障害性(Hazell S. L.,
Lee A. Lancet ii : 15-17, 1986)のほか、プロテアー
ゼ、リパーゼの粘液層の分解による攻撃因子に対する防
御能の低下(Sarosiek J. Slomiany A. & Slomiany B.
L. Scand. J. Gastroenterol. 23 : 585-590, 1988)、
空胞化サイトトキシン(Vac A, Cag A)による直接的な細
胞障害性などが知られている(Figura N.,Guglielmetti
O., Rossolini A. et al. J. Clin Microbiol. 27 : 22
5, 1989,Cover T.L., Dooley C.P. & Blaser M.J. Infe
ction and Immunity, 58 : 603,1990, Cover T.L. & Bl
aser M.J. J. Biol. Chem. 267 : 10570, 1992)。一方
H.Pylori 感染が宿主の免疫系を刺激していることは血
清中にH. Pylori の病原因子に対する特異抗体を誘導し
ていること、H. Pylori 感染胃粘膜に多核白血球、マク
ロファージ、リンパ球などの炎症細胞の浸潤が見られる
ことから明らかである。また最近H. Pylori 感染胃粘膜
において、顕著なインターロイキン８の産生亢進が見ら
れ、多核白血球を遊走、活性化することが報告されてい
る(CrabtreeJ.E., Wyatt J.I., Trejdosiewics L.K. et
al. J. Clin. Pathol. 47 : 61, 1994) 。以上のよう
にH. Pylori 感染による胃粘膜障害の発症には菌の障害
性因子と持続感染によって誘導される免疫応答が相互に
関連していると考えられている。

【０００５】近年、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の治療はめざ
ましい発展を遂げた。しかし、薬剤の減量や中止により
再発し易いことや、薬剤抵抗性の難治性潰瘍症が問題と
なっている。H. Pylori の胃・十二指腸疾患における関
与が指摘されるにつれ、H. Pylori に抗菌力を持つ薬剤
の投与による除菌の試みが検討されるようになってきた
(Chiba N. et al. Am. J. Gastroenterology 87 : 1716
-1727, 1992)。

【０００６】H. Pylori を除菌することにより、消化性
潰瘍の再燃・再発を有意に抑制するという事実は両者の
関係を裏付けるものであり、１９９４年に「全てのH. P
ylori 陽性の消化性潰瘍は初発・再発を問わず胃酸分泌
抑制剤に抗菌薬を併用して除菌すべきである」というＮ
ＩＨの統一見解が出された。また最近では、本菌は胃癌
発生に繋がる病態の原因として、ＷＨＯ発癌物質の分類
の Group 1（確実な発癌物質）と設定され、両者の関係
が広く認知されつつある。さらには胃癌で胃切除を施行
された患者の胃癌の再発を抑制したとの報告もある。

【０００７】H. Pylori に対する抗菌活性は、抗菌薬の
中でも、特にアモキシシリンおよびクラリスロマイシン
が良好な活性を示す。またオメプラゾールなどのプロト
ンポンプ阻害薬にも弱いながらも抗菌活性が見られる
が、シメチジン、ファモチジンなどのＨ₂ 受容体拮抗薬
には認められない。しかし、このような抗菌活性を示す
薬剤も単独投与ではその臨床効果は弱い。

【０００８】このような背景から、現在精力的に除菌療
法の検討がなされているが、完全な除菌療法の確立に至
るにはなお多くの問題も残されている。たとえばビスマ
スに抗菌剤を２剤併用した古典的な triple therapy は
除菌効果も高いことから、欧米を中心に検討されてきた
が、下痢、中枢性毒性などの副作用が高率に発現するこ
と、ビスマスは日本では抗潰瘍剤として認可されていな
い等の問題を含んでいる。この除菌法より副作用の少な
い治療法が検討され、胃酸分泌抑制剤に抗菌剤を１剤
（アモキシシリンまたはクラリスロマイシン等）併用し
た dual therapy、２剤（アモキシシリン、クラリスロ
マイシン、またはニトロイミダゾール系抗菌剤のいずれ
か２剤）併用した new triple therapy 等が試みられて
いる。 dual therapy では、副作用の発現率は低いが、
除菌率も古典的 triple therapy に及ばないこと、アモ
キシシリンはペニシリンアレルギーの患者には使用でき
ないこと、クラリスロマイシンでは除菌に失敗すると耐
性菌の出現率が高率となること、 new triple therapy
は高い除菌効果を示すものの、副作用の発現率が高率と
なることが問題点として挙げられる。これらいずれの除
菌法も、H. Pylori 以外の細菌にも抗菌力を有する抗菌
剤を大量に使用するために、腸内細菌に影響を及ぼし下
痢の発現率が高くなる。さらに、一部の患者では口腔内
常在菌への影響による口腔内カンジダ症等が発症するこ
とが知られている等、安全で確実な除菌法の確立にはい
まだ至っていない。

【０００９】しかし、H. Pylori を除菌することの有用
性を述べた報告は多く、除菌により難治性潰瘍が治癒
し、潰瘍の再発を抑えたという見解で一致している。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】以上のような点を考慮
すると、H. Pylori に選択的な抗菌力を有し、かつ副作
用の少ない抗潰瘍剤の開発が望まれている。また潰瘍の
治癒という観点から、H.Pylori 抗菌作用を有すると同
時に胃酸抑制作用をも有する薬剤がさらに望ましいこと
はいうまでもない。

【００１１】H. Pylori に対して抗菌活性を有する化合
物としては特開平２−２０９８０９号公報、特開平３−
３８５２３号公報、特開平３−４８６８０号公報、特開
平３−５２８８７号公報、特開平３−５２８１２号公
報、特開平６−１００４４９号公報、国際公開ＷＯ９２
／１２９７６号公報、国際公開ＷＯ９３／２４４８０号
公報、国際公開ＷＯ９５／１１８９７号公報、国際公開
ＷＯ９５／３４５５４号公報などの公報により知られて
いるが、これらの化合物に比べてより優れた活性を有す
る化合物が望まれている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに、本発明者らは種々研究を重ねてきたところ、H.Py
lori に対して選択的に優れた抗菌作用を有するのみな
らず、胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作
用、潰瘍の再燃再発防止作用も併せ持つ化合物を見出
し、更に、本発明化合物はH. Pylori に対し、in vitro
における抗菌作用をそのまま反映して、in vivo でのH.
Pylori の除菌効果に優れることを見出し、本発明を完
成するに至った。

【００１３】更に本発明は、２剤および新３剤併用療法
にみられるように、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物と抗潰瘍薬、望ましくはプロトンポンプ阻害剤とを
併用することより、または、一般式（Ｉ）で表される化
合物と抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗原虫薬とを併用す
ることにより、それぞれの薬物単独で得られるより明ら
かに優れた除菌効果、抗潰瘍効果、および潰瘍再燃、再
発防止効果が得られること見出し、本発明を完成した。

【００１４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【００１５】

【化７】

【００１６】〔式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、
カルボキシルまたはハロアルキルを示す。Ｒ² ，Ｒ³ は
同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキ
ルまたはアルコキシを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯ
Ｒ^4a（式中、Ｒ^4a はアルキル、ハロアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアル
キル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモ
イルアルキル、モノアルキルカルバモイルアルキル、ジ
アルキルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を有
してもよいアラルキルを示す。）により表される基を示
す。

【００１７】Ｄは水素、アルキル、シクロアルキル、ハ
ロアルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を
有してもよいアラルキル、置換基を有してもよいヘテロ
アリールアルキルまたは式（ａ）

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アシ
ル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、置換
基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラ
ルキルまたは置換基を有してもよいヘテロアリールアル
キルを示すか、またはＲ⁵ ，Ｒ⁶ は結合して隣接する窒
素原子とともに縮合していてもよい複素環を形成しても
よく、当該複素環は置換基を有していてもよい。Ｅは置
換基を有してもよいアルキレンを示す。）により表され
る基を示す。

【００２０】Ｚ，Ｙは同一または異なってそれぞれＣＨ
またはＮを示す。ｐ，ｑは同一または異なってそれぞれ
０、１または２を示す。ｍは１から１０００の整数を示
す。ｎは０から１０００の整数を示す。Ａ，Ｂは置換基
を有してもよい炭素数２〜１０のアルキレンを示す。

【００２１】ただし、ｍが１であってｎが０を示す場
合、Ａは炭素数３〜１０のアルキレン、かつＤは水素、
アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたは式
（ａ）により表される基を示し、ｍが２から１０００の
整数であってｎが０を示す場合、Ａは炭素数３〜１０の
アルキレンを示し、ｎが１から１０００の整数を示す場
合、ＡとＢの少なくとも一方は炭素数３〜１０のアルキ
レンを示す。〕により表されるピリジン化合物またはそ
の医薬上許容し得る塩、および一般式（Ｉ）のピリジン
化合物またはその医薬上許容し得る塩からなる医薬に関
する。特に好ましくは、一般式（Ｉ）の中、Ｄがハロア
ルキルの化合物である。

【００２２】また、本発明は一般式（Ｉ）が一般式
（Ｉ')

【００２３】

【化９】

【００２４】〔式中、Ｒ^1'は水素、ハロゲン、炭素数１
〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、ヒドロキ
シまたは炭素数１〜５のハロアルキルを示す。Ｒ^2'，Ｒ
^3'は同一または異なって、それぞれ水素または炭素数１
〜５のアルキルを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯＲ^4a
（式中、Ｒ^4a はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイ
ルアルキル、モノアルキルカルバモイルアルキル、ジア
ルキルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を有し
てもよいアラルキルを示す。）により表される基を示
す。

【００２５】Ｄは水素、アルキル、シクロアルキル、ハ
ロアルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を
有してもよいアラルキル、置換基を有してもよいヘテロ
アリールアルキルまたは式（ａ')

【００２６】

【化１０】

【００２７】（式中、Ｒ^5'，Ｒ^6'は同一または異なっ
て、それぞれ水素、炭素数１〜５のアルキル、置換基を
有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラルキ
ルまたは置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル
を示すか、またはＲ^5'，Ｒ^6'は結合して隣接する窒素原
子とともに縮合していてもよい複素環を形成してもよ
く、当該複素環は置換基を有していてもよい。Ｅは置換
基を有してもよいアルキレンを示す。）により表される
基を示す。

【００２８】Ｚ，Ｙは同一または異なってそれぞれＣＨ
またはＮを示す。ｐ’，ｑ’は同一または異なってそれ
ぞれ０、１または２を示す。ｍ’は１から１００の整数
を示す。ｎ’は０から１００の整数を示す。Ａ，Ｂは置
換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキレンを示
す。

【００２９】ただし、ｍ’が１であってｎ’が０を示す
場合、Ａは炭素数３〜１０のアルキレン、かつＤは水
素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたは式
（ａ')により表される基を示し、ｍ’が２から１００の
整数であってｎ’が０を示す場合、Ａは炭素数３〜１０
のアルキレンを示し、ｎ’が１から１００の整数を示す
場合、ＡとＢの少なくとも一方は炭素数３〜１０のアル
キレンを示す。〕により表されるピリジン化合物または
その医薬上許容し得る塩、特に好ましくは、一般式
（Ｉ')の中、Ｄがハロアルキルの化合物に関する。

【００３０】さらに、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉ")

【００３１】

【化１１】

【００３２】〔式中、Ｒ^1"は水素、ハロゲン、炭素数１
〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキ
シまたは炭素数１〜３のハロアルキルを示す。Ｒ⁴ は水
素または−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4a はアルキル、ハロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
アシルオキシアルキル、アシルアルキル、カルボキシア
ルキル、カルバモイルアルキル、モノアルキルカルバモ
イルアルキル、ジアルキルカルバモイルアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、置換基を有してもよいフェ
ニル、置換基を有してもよいアラルキルを示す。）によ
り表される基を示す。

【００３３】Ｄは水素、アルキル、シクロアルキル、ハ
ロアルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を
有してもよいアラルキル、置換基を有してもよいヘテロ
アリールアルキルまたは式（ａ")

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中、Ｒ^5"，Ｒ^6"は同一または異なっ
て、それぞれ水素、炭素数１〜５のアルキルまたは置換
基を有してもよいアラルキルを示すか、またはＲ^5"，Ｒ
^6"は結合して隣接する窒素原子とともに縮合していても
よい複素環を形成してもよく、当該複素環は置換基を有
していてもよい。Ｅは置換基を有してもよいアルキレン
を示す。）により表される基を示す。

【００３６】ｐ”は０、１または２を示す。ｑ”は０を
示す。ｍ”は１から１０の整数を示す。ｎ”は０から１
０の整数を示す。Ａ，Ｂは置換基を有してもよい炭素数
２〜１０のアルキレンを示す。

【００３７】ただし、ｍ”が１であってｎ”が０を示す
場合、Ａは炭素数３〜１０のアルキレン、かつＤは水
素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたは式
（ａ")により表される基を示し、ｍ”が２から１０の整
数であってｎ”が０を示す場合、Ａは炭素数３〜１０の
アルキレンを示し、ｎ”が１から１０の整数を示す場
合、ＡとＢの少なくとも一方は炭素数３〜１０のアルキ
レンを示す。〕により表されるピリジン化合物またはそ
の医薬上許容し得る塩、特に好ましくは、一般式（Ｉ")
の中、Ｄがハロアルキルの化合物に関する。

【００３８】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）におけるそれぞれの
基の具体例は次の通りである。Ｒ¹ において、ハロゲン
としては塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を示す。アルキル
とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、デシル、ドデシル、オクタデシル、エイコイ
シルなどの炭素数１〜２０のアルキルを示し、好ましく
は炭素数１〜５のアルキルであり、特に好ましくは炭素
数１〜３のアルキルである。アルコキシとはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオ
キシ、オクタデシルオキシ、エイコシルオキシなどの炭
素数１〜２０のアルコキシを示し、好ましくは炭素数１
〜５のアルコキシであり、特に好ましくは炭素数１〜３
のアルコキシである。アルコキシカルボニルとはメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトシキカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボ
ニル、ドデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシ
カルボニル、エイコシルオキシカルボニルなどの炭素数
２〜２０のアルコキシカルボニルを示す。ハロアルキル
とはトリフルオロメチル、２−フルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２，３，３−トリフルオロプロ
ピル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，
３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロ
プロピル、ヘキサフルオロイソプロピル、２，２，３，
３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル、２−クロロエ
チル、３−クロロプロピル、２−ブロモエチル、３−ブ
ロモプロピルなどの炭素数１〜１０のハロアルキルを示
し、好ましくは炭素数１〜５のハロアルキルであり、特
に炭素数１〜３のハロアルキルである。Ｒ¹ としては水
素が好ましい。

【００３９】Ｒ² ，Ｒ³ において、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシとしては前記と同様のものが例示され
る。Ｒ² としては炭素数１〜５のアルキルが好ましく、
特にメチルが好ましい。Ｒ³ としては水素が好ましい。

【００４０】Ｒ⁴ の−ＣＯＯＲ^4aのＲ^4aにおけるアルキ
ル、ハロアルキルとしてはＲ¹ と同様のものが例示され
る。ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒド
ロキシブチルなどの炭素数１〜５のヒドロキシアルキル
を示す。アシルオキシアルキルとはアセチルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、２−アセチルオキシエ
チル、３−アセチルオキシプロピル、４−アセチルオキ
シブチル、ベンゾイルオキシメチル、２−ベンゾイルオ
キシエチル、フェニル基にハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから
選ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾイルオキシメ
チル、２−ベンゾイルオキシエチルなどを示す。アシル
アルキルとはアセチルメチル、プロピオニルメチル、２
−アセチルエチル、３−アセチルプロピル、４−アセチ
ルブチル、ベンゾイルメチル、２−ベンゾイルエチル、
フェニル基にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから選ばれる１〜
３個の置換基を有するベンゾイルメチル、２−ベンゾイ
ルエチルなどを示す。カルボキシアルキルとはカルボキ
シメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロ
ピル、４−カルボキシブチルなどの炭素数２〜５のカル
ボキシアルキルを示す。アルコキシカルボニルアルキル
とはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカ
ルボニルエチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブト
キシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルメチ
ル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシ
カルボニルメチル、オクチルオキシカルボニルメチル、
デシルオキシカルボニルメチルなど、特に炭素数２〜１
０のアルコキシカルボニルが炭素数１〜４のアルキルに
結合したものを示す。アルコキシアルキルとはメトキシ
メチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、
４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、３−エトキ
シブチルなど、特に炭素数１〜１０のアルコキシが炭素
数１〜１０のアルキルに結合したものを示す。カルバモ
イルアルキルとはカルバモイルメチル、２−カルバモイ
ルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイ
ルブチルなど、特にカルバモイルが炭素数１〜１０のア
ルキルに結合したものを示す。モノ・ジアルキルカルバ
モイルアルキルとはＮ−メチルカルバモイルメチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プ
ロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピ
ル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルメチルなど、特に炭素数１〜１０のモノ・
ジアルキルカルバモイルが炭素数１〜１０のアルキルに
結合したものを示す。置換基を有してもよいフェニルお
よび置換基を有してもよいアラルキルの置換基として
は、それぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから選ばれる１〜
３個の基があげられる。置換基を有してもよいアラルキ
ルのアラルキルとはベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニルオクチ
ルなどのフェニルが置換した炭素数１〜８のアルキルを
示す。

【００４１】Ｒ^4aとしては、アルキル、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキ
シアルキル、カルバモイルアルキル、モノアルキルカル
バモイルアルキル、ジアルキルカルバモイルアルキルが
好ましく、特にアルキル、ハロアルキル、アルコキシア
ルキル、カルバモイルアルキル、モノアルキルカルバモ
イルアルキル、ジアルキルカルバモイルアルキルが好ま
しい。

【００４２】Ｄにおけるアルキル、ハロアルキルとして
は、Ｒ¹ と同様のものが例示される。シクロアルキルと
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシ
クロアルキルを示す。アラルキルとはベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、６−フェニルヘキシル、８
−フェニルオクチルなどのフェニルが置換した炭素数１
〜８のアルキルを示す。ヘテロアリールアルキルとは炭
素数１〜４のアルキルにフリル、チエニル、ピリジル、
ピリミジルなどのヘテロアリールが置換したものを示
し、たとえば２−テニル、３−テニル、フルフリル、３
−フリルメチル、２−、３−または４−ピリジルメチ
ル、２−ピリミジニルメチルなどが例示される。置換基
を有してもよいフェニル、アラルキルまたはヘテロアリ
ールアルキルの置換基としてはハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ
から選ばれる１〜３個の基があげられる。ｎが０であっ
てＤが置換基を有してもよいフェニル、置換基を有して
もよいアラルキルまたは置換基を有してもよいヘテロア
リールアルキルを示す場合、ｍは２または３が好まし
く、ｎが０であってＤが水素、アルキル、シクロアルキ
ル、ハロアルキルまたは式（ａ）により表される基を示
す場合、ｍは１から４の整数が好ましい。

【００４３】Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ におけるアルキル、シクロアル
キル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、置
換基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいア
ラルキルまたは置換基を有してもよいヘテロアリールア
ルキルとしては、前記と同様のものが例示される。アシ
ルとはアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブ
チリル、ピバロイル、バレリルなどの炭素数１〜５のア
ルカノイルまたはベンゾイルを示す。アルコキシカルボ
ニルアルキルとはメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、プロポキシカルボニルエチル、イソ
プロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルメチ
ル、イソブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカ
ルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルメチル、オクチルオキシカルボ
ニルメチル、デシルオキシカルボニルメチルなど、特に
炭素数２〜１０のアルコキシカルボニルが炭素数１〜４
のアルキルに結合したものを示す。カルボキシアルキル
とはカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カ
ルボキシプロピル、４−カルボキシブチルなどの炭素数
２〜５のカルボキシアルキルを示す。Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ が結合
して隣接する窒素原子とともに形成される縮合していて
もよい複素環とは１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−
ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−
フェニル−１−ピペラジニル、４−置換フェニル−１−
ピペラジニル、４−アラルキル−１−ピペラジニル、４
−置換アラルキル−１−ピペラジニル、４−アシル−１
−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソイ
ンドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イルなどが例示される。モルホリノ、
チオモルホリノにはアルキル、カルボキシル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシカルボニルなどが置換されてい
てもよく、ピペラジンの４位に置換するアルキル、アラ
ルキル、アシルとしては、前記と同様のものが例示さ
れ、フェニル、アラルキルの置換基としてはハロゲン、
アルキル、アルコキシなどが例示される。またイソイン
ドリン環および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン環上にはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソから選ば
れる１から３個の任意の組み合わせの置換基によって置
換されていてもよい。

【００４４】Ｄとしてはハロアルキルが好ましい。

【００４５】Ｅにおけるアルキレンとは、エチレン、プ
ロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン、ノナメチレン、デカメチレンなどの炭素数２〜１０
のアルキレンを意味し、適宜分枝鎖を有していてもよ
い。置換基を有していてもよいアルキレンの置換基とし
てはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルなどの置換
基があげられる。Ｅとしては炭素数１〜４のアルキレン
が好ましい。

【００４６】Ｚ，Ｙは共にＣＨである場合が好ましい。

【００４７】Ａ，Ｂにおける炭素数２〜１０のアルキレ
ンとはエチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンな
どを意味し、適宜分枝鎖を有していてもよい。置換基を
有してもよい炭素数２〜１０のアルキレンの置換基とし
てはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルなどの置換
基があげられる。また、炭素数３〜１０のアルキレンと
はプロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメ
チレン、ノナメチレン、デカメチレンなどを意味し、適
宜分枝鎖を有していてもよい。

【００４８】一般式（Ｉ）の中で、下記の化合物が最も
好ましい。２−（（３−メチル−４−（４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）ブチルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール。

【００４９】また一般式（Ｉ）の化合物が不斉原子を有
する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在す
る。これらの光学異性体およびそのラセミ体は本発明に
包含される。また、シス体、トランス体の幾何異性体も
しくはその混合物も含まれる。

【００５０】一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩があげられる。また、本発明の
化合物は水和物（半水和物、１水和物、セスキ水和物な
ど）や溶媒和物としても存在し、これらも本発明に包含
される。

【００５１】一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして
製造することができる。方法１ 一般式（II）

【００５２】

【化１３】

【００５３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式（III)

【００５４】

【化１４】

【００５５】〔式中、Ｗは反応活性な原子または基（ハ
ロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスル
ホニルオキシ基など）を示し、他の各記号は前記と同義
である。〕により表される化合物、またはその酸付加塩
を反応させることにより、一般式（Ｉ−１）

【００５６】

【化１５】

【００５７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。一般式（II）の化合物
と一般式（III)の化合物との反応は通常、反応不活性な
溶媒（水またはメタノール、エタノール、ジメチルホル
ムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒で、好ましく
は水性エタノール）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金
属ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存
在下、約０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、好まし
くは２０℃〜８０℃で、約１０分から２４時間、好まし
くは３０分から７時間で進行する。また、一般式（III)
の化合物の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩な
どがあげられる。

【００５８】次に、ｐが１または２である一般式（Ｉ）
の化合物はｐが０である一般式（Ｉ−１）の化合物を酸
化反応に付すことにより製造される。酸化反応に用いら
れる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、
トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、超酸化カリウム、
亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、過酸化水
素などがあげられる。反応は通常、反応に不活性な溶媒
（水またはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドあるいは
それらの混合溶媒）中、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク
酸、安息香酸、メタクロロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸、フタル酸など）の存在下、−７０℃から用いた溶媒
の沸点までの温度、好ましくは−５０℃から室温、より
好ましくは−２０℃〜０℃で、約５分から２４時間、好
ましくは約５分から２０時間で行うか、あるいは水また
はエタノール、メタノール、プロパノールなどのアルコ
ール系溶媒中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ）の存在
下、−７０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、通常−
５０℃から室温、好ましくは−２０℃〜１０℃で、約５
分から２４時間、好ましくは１時間から１０時間で行
う。

【００５９】方法２ 一般式（Ｉ−２）

【００６０】

【化１６】

【００６１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式（ＩＶ） Ｒ^4aＯ−ＣＯ−Ｈａｌ （ＩＶ） （式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ^4aは前記と同義で
ある。）により表される化合物または一般式（Ｖ） （Ｒ^4aＯ−ＣＯ）₂ Ｏ （Ｖ） （式中、Ｒ^4aは前記と同義である。）により表される化
合物を脱酸剤の存在下に反応させるか、あるいは一般式
（Ｉ−２）により表される化合物と一般式（ＶＩ） Ｒ^4a−ＯＨ （ＶＩ） （式中、Ｒ^4aは前記と同義である。）により表される化
合物をホスゲンの存在下に反応させることによりＲ⁴ が
−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4aは前記と同義である。）であ
る一般式（Ｉ）の化合物（ｐ＝０）が製造される。

【００６２】なお、脱酸剤としては水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラ
ート、炭酸カリウム、金属ナトリウムなどがあげられ
る。当該反応は、通常、反応不活性な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、エタノール、メタノール、クロロ
ホルム、ジクロメタン、水など）中、−２０℃から１４
０℃で、好ましくは０℃から８０℃で、約１０分から２
４時間、好ましくは３０分から６時間で行う。

【００６３】方法３ 一般式（Ｉ−３）

【００６４】

【化１７】

【００６５】（式中、Ｒ⁷ はアシル、アルコキシカルボ
ニルを示す。他の記号は前記と同義である。）により表
される化合物と一般式 (ＶＩＩ） Ｈａｌ−Ｒ⁸ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ⁸ はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
アルキル、カルボキシアルキル、置換基を有してもよい
アラルキルまたは置換基を有してもよいヘテロアリール
アルキルを示し、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を示
す。）により表される化合物とを反応不活性な溶媒（メ
タノール、エタノールなどのアルコール、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒）中、
脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、
カリウム第３ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミンなど）の存在下に反応させることにより一般式
（Ｉ−４）

【００６６】

【化１８】

【００６７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が製造される。また一般式（Ｉ−
４）の化合物をさらに酸あるいは塩基で加水分解するこ
とにより一般式（Ｉ−５）

【００６８】

【化１９】

【００６９】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が製造される。さらに、一般式（Ｉ
−５）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ） Ｈａｌ−Ｒ⁹ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ⁹ はアルキル、シクロアルキル、アシル、ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、カルボキシアルキル、置換機を有
してもよいアラルキルまたは置換基を有してもよいヘテ
ロアリールアルキルを示し、他の記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物とを反応不活性な溶媒（メ
タノール、エタノールなどのアルコール、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒）中、
脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、
カリウム第３ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミンなど）の存在下反応させることにより一般式
（Ｉ−６）

【００７０】

【化２０】

【００７１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が製造される。

【００７２】方法４ 置換基Ｒ¹ ，Ｒ⁴ またはＤにエステル基を有する一般式
（Ｉ−１）の化合物を酸または塩基で加水分解すること
により、対応するカルボン酸基を有する一般式（Ｉ−
１）の化合物が製造される。

【００７３】このようにして得られる本発明化合物は再
結晶法、カラムクロマト法などの常法により単離精製す
ることができる。得られる生成物がラセミ体であるとき
は、たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、
もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことに
より、所望の光学活性体に分割することができる。個々
のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィー
などの手段によって分離することができる。これらは光
学活性な原料化合物などを用いることによっても得られ
る。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法な
どにより単離することができる。

【００７４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸などと常法により処理することにより前記し
た酸付加塩とすることができる。また、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネ
シウムなどと反応させることにより対応する金属塩が得
られる。さらに、得られた本発明化合物の結晶が無水物
である場合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他
の溶媒と処理することにより、水和物、溶媒和物とする
ことができる。

【００７５】なお、一般式(III) の化合物は、たとえば
次に示す反応経路に従って製造することができる。

【００７６】

【化２１】

【００７７】（上記反応経路において、Ａｃはアセチル
を示し、他の各記号は前記と同義である。） すなわち、一般式（ＩＸ）の化合物を無水酢酸と加熱
し、得られた一般式（Ｘ) の化合物を水酸化ナトリウム
などを用いて加水分解したのち、チオニルクロリドなど
のハロゲン化剤で処理するか、あるいはメタンスルホニ
ルクロリドなどのスルホニル化剤で処理することによっ
て、一般式(III) の化合物が得られる。

【００７８】さらに、一般式（ＩＸ）においてｑが０の
化合物 (ＩＸ−１) は、たとえば次に示す反応経路に従
って製造することができる。

【００７９】

【化２２】

【００８０】（上記反応において、Ｗ’は塩素、臭素、
ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなどの脱離基を示し、他の各記号は前記と同
義である。） あるいは、

【００８１】

【化２３】

【００８２】（上記反応において、Ｗ”は塩素、臭素、
ヨウ素またはニトロを示し、他の記号は前記と同義であ
る。） 上記のいずれの反応も、通常反応に不活性な溶媒（水ま
たはメタノール、エタノールなどのアルコール類、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミドなどあるいはそれらの混合溶媒）中、
塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナトリウム、
トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下に約０℃か
ら用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは２０℃〜８
０℃で、約１０分から２４時間、好ましくは３０分から
７時間で進行する。

【００８３】また一般式（ＩＸ）においてｑが０であ
り、Ｄが式（ａ）

【００８４】

【化２４】

【００８５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物は、たとえば次に示す反応経路に従
って製造することができる。

【００８６】

【化２５】

【００８７】（上記反応において、Ｗ”’は塩素、臭
素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の各記号は前記
と同義である。） すなわち、一般式（ＩＸ−２）の化合物をチオニルクロ
リドなどのハロゲン化剤で処理するか、あるいはメタン
スルホニルクロリドなどのスルホニル化剤で処理するこ
とによって得られた一般式（ＩＸ−３）の化合物を一般
式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより一般式
（ＩＸ−４）の化合物が得られる。

【００８８】一般式（ＩＸ−３）の化合物と一般式（Ｘ
ＶＩ) の化合物との反応は通常、反応に不活性な溶媒
（水またはメタノール、エタノールなどのアルコール
類、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミドなどあるいはそれらの混合溶
媒）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下でに
約０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは２
０℃〜８０℃で、約１０分から２４時間、好ましくは３
０分から７時間で進行する。

【００８９】なお、ｑが１または２である一般式（Ｉ
Ｘ）の化合物はｑが０である一般式（ＩＸ）の化合物を
酸化反応に付すことにより製造できる。酸化反応に用い
られる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、超酸化カリウ
ム、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、過酸
化水素などがあげられる。反応は、通常、反応に不活性
な溶媒（水またはジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドあ
るいはそれらの混合溶媒）中、有機酸（ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、マレイン酸、フマール酸、マロン
酸、コハク酸、安息香酸、メタクロロ安息香酸、ｐ−ニ
トロ安息香酸、フタル酸など）の存在下、−７０℃から
用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは−５０℃から
室温、より好ましくは−２０℃〜０℃で、約５分から２
４時間、好ましくは約５分から２０時間で行う。

【００９０】なお、Ｗ’−（Ａ−Ｏ）_m −（Ｂ−Ｏ）_n
−Ｄ（ＸＩＩＩ）およびＨＳ−（Ａ−Ｏ）_m −（Ｂ−
Ｏ）_n−Ｄ（ＸＶ）の化合物のうち、Ｄがハロアルキル
である化合物は、たとえば次に示す反応経路に従って製
造することができる。

【００９１】

【化２６】

【００９２】〔上記反応において、Ｗ""は反応活性な原
子または基（ハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシなどのスルホニルオキシ基など）を示し、他の各記
号は前記と同義である。〕 すなわち、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を水素化ナトリ
ウム、金属ナトリウムなどの脱酸剤の存在下、Ｄにおけ
るハロアルキルに対応するアルコールと反応させ、得ら
れた一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をチオニルクロライ
ドなどのハロゲン化剤で処理するか、あるいはメタンス
ルホニルクロライドなどのスルホニル化剤で処理するこ
とによって、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られ、さ
らに一般式（ＸＩＩＩ）の化合物をチオウレアと反応さ
せたのちに、水酸化ナトリウムなどを用いて加水分解す
るなどの方法によりチオール化することによって、一般
式（ＸＶ）の化合物が得られる。

【００９３】または、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物の代
わりに脱離可能なアルコール保護基を有する化合物を用
い、アルコールと反応させたのちに保護基を脱離するこ
とによっても、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を製造す
ることができる。なお、脱離可能なアルコール保護基と
は一般的な保護基であり、たとえばアセチル、テトラヒ
ドロピラニルなどがあげられ、脱離方法としては酸ある
いはアルカリ加水分解などがあげられる。

【００９４】本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許
容し得る塩は、H. Pylori に代表されるヘリコバクター
属の菌に対して選択的に抗菌活性を示し、さらにH. Pyl
ori感染動物モデルにおいても良好な除菌作用を示すこ
とから、ヘリコバクター菌に起因する胃炎、胃潰瘍など
の各種疾患の予防および治療に有効である。すなわち、
一般式（Ｉ）の本発明化合物およびその医薬上許容し得
る塩は、ヒトを含む哺乳動物に対して、ヘリコバクター
属菌に起因する各種疾患の予防および治療、潰瘍の再燃
再発防止、嘔吐の抑制、ノン−アルサージスペプシア
（Non-ulcer dyspepsia ）の予防および治療、腫瘍（胃
癌など）の予防および治療に使用される。また、本発明
化合物（Ｉ）およびその医薬上許容し得る塩は胃酸分泌
抑制作用、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作用、抗下痢作用
などを有し、消化器系疾患（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
炎、下痢、大腸炎など）の予防および治療薬として有用
である。さらに、低毒性で、かつ酸などに対し安定であ
り、血中ガストリン値の上昇が小さいなどの特性を有す
る。

【００９５】更に、本発明は、２剤および新３剤併用療
法にみられるように、本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物と抗潰瘍薬、望ましくはプロトンポンプ阻害剤と
を併用することより、または、本発明の一般式（Ｉ）で
表される化合物と抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗原虫薬
とを併用することにより、それぞれの薬物単独で得られ
るより明らかに優れた除菌効果、抗潰瘍効果、および潰
瘍の再燃・再発防止効果が得られる。

【００９６】上記化合物（Ｉ）と共に本発明に用いられ
る抗潰瘍薬としては、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミ
ンＨ₂ 拮抗剤、防御因子増強剤などが挙げられる。プロ
トンポンプ阻害剤の具体例としては、オメプラゾール、
ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール
ナトリウムなどが挙げられる。ヒスタミンＨ₂ 拮抗剤の
具体例としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジ
ン、ロキサチジンなどが挙げられる。防御因子増強剤の
具体例としては、塩酸セトラキセート、スクラルファー
ト、エカバピド、プロスタグランジン誘導体（ミゾプロ
ストール、オルノプロスチールなど）などが挙げられ
る。

【００９７】本発明の医薬には、上記化合物（Ｉ）およ
び抗潰瘍薬と共に、抗生物質もしくは抗原虫薬が用いら
れる。抗生物質の具体例としては、特に抗菌性の抗生物
質、例えばアモキシシリン、クラリスロマイシン、アン
ピシリンまたはそのプロドラッグなどが挙げられる。抗
原虫薬の具体例としては、メトロニダゾール、チニダゾ
ールなどが挙げられる。これら薬剤は好ましくは市販の
製剤を使用することができる。

【００９８】投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、
性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤の組
合せ、患者の胃炎・消化性潰瘍の種類や症状によって適
宜に選択されるが、抗H. Pylori 作用を有する化合物
（Ｉ）は、成人０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与することができ
る。一方、併用される抗潰瘍薬は、プロトンポンプ阻害
剤の場合は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。ヒスタミン
Ｈ₂ 拮抗剤の場合は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。防御因子
増強剤の場合は１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。また、併用
される抗生物質は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、抗原虫薬は０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／
日投与される。

【００９９】本発明化合物を医薬として用いる場合、本
発明化合物は製剤上許容し得る担体（賦形剤、結合剤、
崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤
など）と混合して医薬組成物とされ、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、
吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏剤等の製剤として
経口または非経口に適した形態で処方される。

【０１００】固体製剤とする場合は、担体として、例え
ばショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マ
ルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギ
ネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラン
ガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、
カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトー
ル、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチ
レングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるい
は二層錠、多層錠とすることができる。

【０１０１】半固体製剤とする場合は、担体として、動
植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油な
ど）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラ
フィンなど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツ
ロウなど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸
エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸な
ど）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウ
イテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマ
ゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。

【０１０２】液体製剤とする場合は、担体として、例え
ば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセ
リン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアル
コールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無
菌の水溶液、例えば生理食塩水、等張液、油性液、例え
ばゴマ油、大豆油が用いられる。また必要により適当な
懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、例えば安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよ
い。

【０１０３】また、上記の医薬組成物は、更に、抗潰瘍
薬を含有、または抗潰瘍薬および抗生物質もしくは抗原
虫薬を含有してもよい。

【０１０４】

【実施例】以下、原料調製例、実施例、製剤処方例およ
び実験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は
これらにより限定されるものではない。

【０１０５】原料調製例１ （１）２，２，２−トリフルオロエタノール５７ｍｌに
室温で攪拌下、金属ナトリウム３．０ｇを徐々に加え、
６０°Ｃまで加熱して完全に溶解した後、２−（４−ク
ロロブトキシ）テトラヒドロピラン２５ｇを加え３日間
還流した。反応終了後過剰の２，２，２−トリフルオロ
エタノールを留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で流出し
て、無色油状の２−（４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ブトキシ）テトラヒドロピラン１０．５ｇを
得た。

【０１０６】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.45-2.05(m,10
H), 3.40-3.95(m,6H), 3.92(q,2H), 4.58(dd,1H) （２）（１）で得られた２−（４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）ブトキシ）テトラヒドロピラン１
０．５ｇをメタノール：ジクロロメタン＝１：１の混合
溶媒２００ｍｌに溶解し、室温で攪拌下、濃塩酸２．３
ｍｌを滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応液に炭
酸水素ナトリウム１１ｇを加えて中和し溶媒を留去した
後、ジエチルエーテルを加え不溶物を濾去し溶媒を留去
して、微黄色油状の４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）ブタノール７．１ｇを得た。

【０１０７】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=2.44(s,1H), 1.44
-2.10(m,4H), 3.50-3.80(m,4H), 3.88(q,2H) （３）（２）で得られた４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）ブタノール７．１ｇをピリジン３．７ｍｌ
に溶解し、氷冷下、塩化チオニル３．３ｍｌを滴下し、
室温で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、ジエチルエ
ーテルで抽出し、水洗した。ジエチルエーテル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、黄色油状の
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチルクロ
ライド６．７ｇを得た。

【０１０８】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.40-2.05(m,4H),
3.52-3.80(m,4H), 3.89(q,2H)

【０１０９】上記原料調製例１と同様な方法で以下の化
合物を得ることができる。 ・３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プ
ロポキシ）プロピルクロライド ・４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブ
トキシ）ブチルクロライド ・３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
トキシ）プロピルクロライド ・２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プ
ロポキシ）エチルクロライド ・４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
トキシ）ブチルクロライド ・２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブ
トキシ）エチルクロライド

【０１１０】原料調製例１−１ エタノール７０ｍｌ中に金属ナトリウム２．０ｇを入
れ、室温で撹拌しながら２，３−ジメチル−４−メルカ
プトピリジン−Ｎ−オキシド１３．７ｇを加え、５０℃
で５０分間撹拌した。一方、トリメチレングリコールモ
ノメチルエーテルと塩化チオニルとを常法に従い反応さ
せて得られる３−メトキシプロピルクロライド１４．３
ｇを上記反応液に加え６．５時間撹拌還流した。反応終
了後、不溶物を濾去し、減圧濃縮し、水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色油状の２，３−ジメチ
ル−４−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジ
ン−Ｎ−オキシド６．０ｇを得た。

【０１１１】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.90-1.99(m,2H),
2.33(s,3H), 2.55(s,3H), 3.04(t,2H), 3.35(s,3H),
3.49(t,2H), 6.98(d,1H), 8.10(d,1H)

【０１１２】同様にして以下の化合物が得られる。 原料調製例２−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（３−メトキシプロポキ
シ）プロピルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.80-1.99(m,4H), 2.32(s,3H),
2.55(s,3H), 3.04(t,2H), 3.33(s,3H), 3.43-3.56(m,6
H), 6.99(d,1H), 8.10(d,1H) 原料調製例３−１ ２，３−ジメチル−４−（４−メトキシブチルスルファ
ニル）ピリジン−Ｎ−オキシド¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.70-1.82(m,4H), 2.32(s,3H),
2.55(s,3H), 2.96(t,2H), 3.34(s,3H), 3.41(t,2H),
6.94(d,1H), 8.10(d,1H) 原料調製例４−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（２−メトキシプ
ロポキシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジ
ン−Ｎ−オキシド¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.12-1.15(m,6H), 1.37(d,3H),
2.36(s,3H), 2.55(s,3H), 3.23-3.63(m,9H), 3.36(s,3
H), 7.13(d,1H), 8.09(d,1H) 原料調製例５−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（３−（３−メトキシプ
ロポキシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジ
ン−Ｎ−オキシド

【０１１３】原料調製例６−１ ２，３−ジメチル−４−（４−（４−メトキシブトキ
シ）ブチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例７−１ ２，３−ジメチル−４−（４−（４−（４−メトキシブ
トキシ）ブトキシ）ブチルスルファニル）ピリジン−Ｎ
−オキシド 原料調製例８−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−メトキシプロポキ
シ）プロピルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例９−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（２−モルホリノエトキ
シ）プロピルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例１０−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（３−（２−モルホリノ
エトキシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジ
ン−Ｎ−オキシド

【０１１４】原料調製例１１−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（２−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ）プ
ロピルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例１２−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（３−メトキシプロポキ
シ）エチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例１３−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（２−（３−メトキシプ
ロポキシ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−
Ｎ−オキシド 原料調製例１４−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（３−（３−メトキシプ
ロポキシ）プロポキシ）エチルスルファニル）ピリジン
−Ｎ−オキシド 原料調製例１５−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オキシド

【０１１５】原料調製例１６−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（３−（２−メトキシエ
トキシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジン
−Ｎ−オキシド 原料調製例１７−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ）プロピルスルファニル）ピリジン−
Ｎ−オキシド 原料調製例１８−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（３−（２−モルホリノ
エトキシ）プロポキシ）エチルスルファニル）ピリジン
−Ｎ−オキシド 原料調製例１９−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（２−（２−モルホリノ
エトキシ）エトキシ）プロピルスルファニル）ピリジン
−Ｎ−オキシド 原料調製例２０−１ ２，３−ジメチル−４−（４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ブチルスルファニル）ピリジン−Ｎ−オ
キシド¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.48-1.90(m,4H), 2.32(s,3H),
2.55(s,3H), 2.90-3.04(m,2H), 3.58(t,2H), 3.80(q,2
H), 6.94(d,1H), 8.10(d,1H) 原料調製例２１−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（３−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）プロポキシ）プロピルスルファニ
ル）ピリジン−Ｎ−オキシド

【０１１６】原料調製例２２−１ ２，３−ジメチル−４−（４−（４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）ブトキシ）ブチルスルファニル）
ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例２３−１ ２，３−ジメチル−４−（３−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）プロピルスルファニ
ル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例２４−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（３−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）プロポキシ）エチルスルファニ
ル）ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例２５−１ ２，３−ジメチル−４−（４−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）エトキシ）ブチルスルファニル）
ピリジン−Ｎ−オキシド 原料調製例２６−１ ２，３−ジメチル−４−（２−（４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）ブトキシ）エチルスルファニル）
ピリジン−Ｎ−オキシド

【０１１７】原料調製例１−２ ２，３−ジメチル−４−（３−メトキシプロピルスルフ
ァニル）ピリジン−Ｎ−オキシド６．０ｇを無水酢酸５
０ｍｌに溶解し、８０℃で４．５時間撹拌した。溶媒を
留去したのち残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得
られた２−アセトキシメチル−４−（３−メトキシプロ
ピルスルファニル）−３−メチルピリジンをエタノール
５０ｍｌに溶解し、水１０ｍｌに溶解した水酸化ナトリ
ウム１．３ｇを加え、４５℃で２時間撹拌した。反応終
了後、エタノールを留去し、残渣をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去することによって黄色油状の３−メチル
−４−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン
−２−メタノール５．４ｇを得た。

【０１１８】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.93-2.06(m,2H),
2.14(s,3H), 3.08(t,2H), 3.36(s,3H), 3.51(t,2H),
4.67(s,2H), 7.06(d,1H), 8.26(d,1H)

【０１１９】同様にして以下の化合物が得られる。 原料調製例２−２ ３−メチル−４−（３−（３−メトキシプロポキシ）プ
ロピルスルファニル）ピリジン−２−メタノール¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.81-1.90(m,2H), 1.93-2.03
(m,2H), 2.14(s,3H), 3.08(t,2H), 3.33(s,3H), 3.45-
3.57(m,6H), 4.67(s,2H), 7.06(d,1H), 8.26(d,1H) 原料調製例３−２ ３−メチル−４−（４−メトキシブチルスルファニル）
ピリジン−２−メタノール¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.73-1.86(m,4H), 2.13(s,3H),
3.00(t,2H), 3.34(s,3H), 3.42(t,2H), 4.67(s,2H),
7.02(d,1H), 8.26(d,1H) 原料調製例４−２ ３−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシプロポキ
シ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジン−２
−メタノール¹ H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.13-1.16(m,6H), 1.43(d,3H),
2.14(s,3H), 3.33-3.73(m,9H), 3.36(s,3H), 4.67(s,2
H), 7.14(d,1H), 8.26(d,1H) 原料調製例５−２ ３−メチル−４−（３−（３−（３−メトキシプロポキ
シ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジン−２
−メタノール 原料調製例６−２ ３−メチル−４−（４−（４−メトキシブトキシ）ブチ
ルスルファニル）ピリジン−２−メタノール

【０１２０】原料調製例７−２ ３−メチル−４−（４−（４−（４−メトキシブトキ
シ）ブトキシ）ブチルスルファニル）ピリジン−２−メ
タノール 原料調製例８−２ ３−メチル−４−（２−（２−メトキシプロポキシ）プ
ロピルスルファニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例９−２ ３−メチル−４−（３−（２−モルホリノエトキシ）プ
ロピルスルファニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例１０−２ ３−メチル−４−（３−（３−（２−モルホリノエトキ
シ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジン−２
−メタノール 原料調製例１１−２ ３−メチル−４−（３−（２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ）プロピル
スルファニル）ピリジン−２−メタノール

【０１２１】原料調製例１２−２ ３−メチル−４−（２−（３−メトキシプロポキシ）エ
チルスルファニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例１３−２ ３−メチル−４−（２−（２−（３−メトキシプロポキ
シ）エトキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−メ
タノール 原料調製例１４−２ ３−メチル−４−（２−（３−（３−メトキシプロポキ
シ）プロポキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−
メタノール 原料調製例１５−２ ３−メチル−４−（３−（２−メトキシエトキシ）プロ
ピルスルファニル）ピリジン−２−メタノール 原料調製例１６−２ ３−メチル−４−（３−（３−（２−メトキシエトキ
シ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジン−２
−メタノール

【０１２２】原料調製例１７−２ ３−メチル−４−（３−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ）プロピルスルファニル）ピリジン−２−
メタノール 原料調製例１８−２ ３−メチル−４−（２−（３−（２−モルホリノエトキ
シ）プロポキシ）エチルスルファニル）ピリジン−２−
メタノール 原料調製例１９−２ ３−メチル−４−（３−（２−（２−モルホリノエトキ
シ）エトキシ）プロピルスルファニル）ピリジン−２−
メタノール 原料調製例２０−２ ３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）ブチルスルファニル）ピリジン−２−メタノー
ル¹ H-NMR(CDC1₃):δ(ppm)=1.46-2.00(m,4H), 2.14(s,3H),
3.02(t,2H), 3.60-3.75(m,2H), 3.82(q,2H), 4.68(s,2
H), 7.02(d,1H), 8.28(d,1H) 原料調製例２１−２ ３−メチル−４−（３−（３−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）ピ
リジン−２−メタノール 原料調製例２２−２ ３−メチル−４−（４−（４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ブトキシ）ブチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール 原料調製例２３−２ ３−メチル−４−（３−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）プロピルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノール 原料調製例２４−２ ３−メチル−４−（２−（３−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）プロポキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノール 原料調製例２５−２ ３−メチル−４−（４−（２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）エトキシ）ブチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール 原料調製例２６−２ ３−メチル−４−（２−（４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ブトキシ）エチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノール

【０１２３】実施例１ 原料調製例１−２で得られた３−メチル−４−（３−メ
トキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−メタノー
ル５．４ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解させ、氷冷
下、塩化チオニル５．２ｍｌを滴下し、４０〜５０℃で
５時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、炭酸カリウム
でアルカリ過飽和したのちクロロホルムにて抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したの
ち溶媒を留去することによって、油状の２−クロロメチ
ル−３−メチル−４−（３−メトキシプロピルスルファ
ニル）ピリジン４．２ｇを得た。これを２−メルカプト
ベンズイミダゾール２．６ｇおよび水酸化ナトリウム
０．８ｇを水２ｍｌに溶解したものを含有するエタノー
ル４０ｍｌ中に加え２時間撹拌した。反応終了後、不溶
物を濾去し、エタノールを留去し、残渣に水を加えてク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで留出
して得た残渣を、酢酸エチルより再結晶し、２−（（３
−メチル−４−（３−メトキシプロピルスルファニル）
−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールの淡黄色結晶２．３ｇを得た。融点１３９
〜１４０℃

【０１２４】実施例２ 原料調製例２−２で得られた３−メチル−４−（３−
（３−メトキシプロポキシ）プロピルスルファニル）ピ
リジン−２−メタノール５．１ｇをクロロホルム５０ｍ
ｌに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル３．９ｍｌを滴下
し、４０〜５０℃で６時間攪拌した。反応液を氷水中に
あけ、炭酸カリウムでアルカリ過飽和したのちクロロホ
ルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち溶媒を留去することによって油状
の２−クロロメチル−３−メチル−４−（３−（３−メ
トキシプロポキシ）プロピルスルファニル）ピリジン
５．１ｇを得た。これを２−メルカプトベンズイミダゾ
ール２．５ｇおよび水酸化ナトリウム０．８ｇを水２ｍ
ｌに溶解したものを含有するエタノール５０ｍｌ中に加
え１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、エタ
ノールを留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで留出して得た残渣を、
酢酸エチルより再結晶し、２−（（３−メチル−４−
（３−（３−メトキシプロポキシ）プロピルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールの白色結晶０．７ｇを得た。融点７９
〜８１℃

【０１２５】実施例３ 原料調製例３−２で得られた３−メチル−４−（４−メ
トキシブチルスルファニル）ピリジン−２−メタノール
４．３ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解させ、氷冷下、
塩化チオニル３．９ｍｌを滴下し、４０〜５０℃で３．
５時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、炭酸カリウム
でアルカリ過飽和したのちクロロホルムにて抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したの
ち溶媒を留去することによって油状の２−クロロメチル
−３−メチル−４−（４−メトキシブチルスルファニ
ル）ピリジン４．９ｇを得た。これを２−メルカプトベ
ンズイミダゾール２．７ｇおよび水酸化ナトリウム０．
９ｇを水３ｍｌに溶解したものを含有するエタノール５
０ｍｌ中に加え１．５時間撹拌した。反応終了後、不溶
物を濾去し、エタノールを留去し、残渣に水を加えてク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで留出
して得た残渣を酢酸エチルより再結晶し、２−（（３−
メチル−４−（４−メトキシブチルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾールの白色結晶２．３ｇを得た。融点１１２〜１１
３℃

【０１２６】実施例４ 原料調製例４−２で得られた３−メチル−４−（２−
（２−（２−メトキシプロポキシ）プロポキシ）プロピ
ルスルファニル）ピリジン−２−メタノール１．８ｇを
クロロホルム２０ｍｌに溶解させ、氷冷下、塩化チオニ
ル０．３３ｍｌを滴下し、４０〜５０℃で５時間攪拌し
た。反応液を氷水中にあけ、炭酸カリウムでアルカリ過
飽和したのちクロロホルムにて抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち溶媒を留去
することによって２−クロロメチル−３−メチル−４−
（２−（２−（２−メトキシプロポキシ）プロポキシ）
プロピルスルファニル）ピリジンを得た。これを２−メ
ルカプトベンズイミダゾール０．５７ｇおよび水酸化ナ
トリウム０．１８ｇを水１ｍｌに溶解したものを含有す
るエタノール２０ｍｌ中に加え、室温で３０分間撹拌し
た。不溶物を濾去し、エタノールを留去し、残渣に水を
加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルで留出することによって２−（（３−メチル−４−
（２−（２−（２−メトキシプロポキシ）プロポキシ）
プロピルスルファニル）−２−ピリジル）メチルスルフ
ァニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの黄色油状物０．
７ｇを得た。

【０１２７】¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)=1.11-1.15(m,6H),
1.42(d,3H), 2.35(s,3H), 3.30-3.73(m,9H), 3.34(s,3
H), 4.45(s,2H), 7.15-7.18(m,3H), 7.51-7.18(m,2H),
8.27(d,1H)

【０１２８】実施例５ 原料調製例５−２で得られる３−メチル−４−（３−
（３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ）プロピ
ルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実
施例１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（３−（３−（３−メトキシプロ
ポキシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）−２−ピ
リジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ールが得られる。 実施例６ 原料調製例６−２で得られる３−メチル−４−（４−
（４−メトキシブトキシ）ブチルスルファニル）ピリジ
ン−２−メタノールを用いて実施例１と同様の反応およ
び処理を行うことにより、２−（（３−メチル−４−
（４−（４−メトキシブトキシ）ブチルスルファニル）
−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールが得られる。 実施例７ 原料調製例７−２で得られる３−メチル−４−（４−
（４−（４−メトキシブトキシ）ブトキシ）ブチルスル
ファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施例１
と同様の反応および処理を行うことにより、２−（（３
−メチル−４−（４−（４−（４−メトキシブトキシ）
ブトキシ）ブチルスルファニル）−２−ピリジル）メチ
ルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが得られ
る。

【０１２９】実施例８ 原料調製例８−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−メトキシプロポキシ）プロピルスルファニル）ピ
リジン−２−メタノールを用いて実施例１と同様の反応
および処理を行うことにより、２−（（３−メチル−４
−（２−（２−メトキシプロポキシ）プロピルスルファ
ニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾールが得られる。 実施例９ 原料調製例９−２で得られる３−メチル−４−（３−
（２−モルホリノエトキシ）プロピルスルファニル）ピ
リジン−２−メタノールを用いて実施例１と同様の反応
および処理を行うことにより、２−（（３−メチル−４
−（３−（２−モルホリノエトキシ）プロピルスルファ
ニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾールが得られる。 実施例１０ 原料調製例１０−２で得られる３−メチル−４−（３−
（３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ）プロピ
ルスルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実
施例１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（３−（３−（２−モルホリノエ
トキシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）−２−ピ
リジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ールが得られる。

【０１３０】実施例１１ 原料調製例１１−２で得られる３−メチル−４−（３−
（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）エトキシ）プロピルスルファニル）ピリジン
−２−メタノールを用いて実施例１と同様の反応および
処理を行うことにより、２−（（３−メチル−４−（３
−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）エトキシ）プロピルスルファニル）−２−
ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾールが得られる。 実施例１２ 原料調製例１２−２で得られる３−メチル−４−（２−
（３−メトキシプロポキシ）エチルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノールを用いて実施例１と同様の反応お
よび処理を行うことにより、２−（（３−メチル−４−
（２−（３−メトキシプロポキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールが得られる。 実施例１３ 原料調製例１３−２で得られる３−メチル−４−（２−
（２−（３−メトキシプロポキシ）エトキシ）エチルス
ルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施例
１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（２−（２−（３−メトキシプロ
ポキシ）エトキシ）エチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
が得られる。

【０１３１】実施例１４ 原料調製例１４−２で得られる３−メチル−４−（２−
（３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ）エチル
スルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施
例１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（２−（３−（３−メトキシプロ
ポキシ）プロポキシ）エチルスルファニル）−２−ピリ
ジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ルが得られる。 実施例１５ 原料調製例１５−２で得られる３−メチル−４−（３−
（２−メトキシエトキシ）プロピルスルファニル）ピリ
ジン−２−メタノールを用いて実施例１と同様の反応お
よび処理を行うことにより、２−（（３−メチル−４−
（３−（２−メトキシエトキシ）プロピルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールが得られる。 実施例１６ 原料調製例１６−２で得られる３−メチル−４−（３−
（３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ）プロピル
スルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施
例１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（３−（３−（２−メトキシエト
キシ）プロポキシ）プロピルスルファニル）−２−ピリ
ジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ルが得られる。

【０１３２】実施例１７ 原料調製例１７−２で得られる３−メチル−４−（３−
（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロピルス
ルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施例
１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（３−（２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ）プロピルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
が得られる。 実施例１８ 原料調製例１８−２で得られる３−メチル−４−（２−
（３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ）エチル
スルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施
例１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（２−（３−（２−モルホリノエ
トキシ）プロポキシ）エチルスルファニル）−２−ピリ
ジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ルが得られる。 実施例１９ 原料調製例１９−２で得られる３−メチル−４−（３−
（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）プロピル
スルファニル）ピリジン−２−メタノールを用いて実施
例１と同様の反応および処理を行うことにより、２−
（（３−メチル−４−（３−（２−（２−モルホリノエ
トキシ）エトキシ）プロピルスルファニル）−２−ピリ
ジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ルが得られる。

【０１３３】実施例２０ 原料調製例２０−２で得られた３−メチル−４−（４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチルスルファ
ニル）ピリジン−２−メタノール２．５ｇをクロロホル
ム６０ｍｌに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル１．５ｍ
ｌを滴下し、４０〜５０℃で２．５時間攪拌した。反応
液を氷水中にあけ、炭酸カリウムで過飽和したのちクロ
ロホルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥したのち溶媒を留去することによって
油状の２−クロロメチル−３−メチル−４−（４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチルスルファ
ニル）ピリジン２．１ｇを得た。これを２−メルカプト
ベンゾイミダゾール１．０ｇおよび水酸化ナトリウム
０．５ｇを水５ｍｌに溶解したものを含有するエタノー
ル３０ｍｌ中に加え、室温で４．５時間攪拌した。不溶
物を濾去し、エタノールを留去し、残渣に水を加えてク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メ
タノール＝２０：１で留出して得た油状物にエタノール
性塩酸を加えて塩酸塩としたのち、エタノールより再結
晶を行い、２−（（３−メチル−４−（４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）ブチルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール・２塩酸塩の淡黄色結晶１．１ｇを得た。融点
１８８〜１９１℃（分解） 上記実施例２０と同様な方法で以下の化合物を得ること
ができる。 実施例２１ ２−（（３−メチル−４−（３−（３−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）プロポキシ）プロピルスルファ
ニル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール 実施例２２ ２−（（３−メチル−４−（４−（４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）ブトキシ）ブチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール 実施例２３ ２−（（３−メチル−４−（３−（２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）エトキシ）プロピルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール 実施例２４ ２−（（３−メチル−４−（２−（３−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）プロポキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール 実施例２５ ２−（（３−メチル−４−（４−（２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）エトキシ）ブチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール 実施例２６ ２−（（３−メチル−４−（２−（４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）ブトキシ）エチルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール

【０１３４】実施例２７ 実施例２で得られた２−（（３−メチル−４−（３−
（３−メトキシプロポキシ）プロピルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールをクロロホルムに溶解し、氷冷下、８０％メ
タクロロ過安息香酸を加え、氷冷下で３０分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をアルミナカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
＝９９：１で留出し、油状の２−（（３−メチル−４−
（３−（３−メトキシプロポキシ）プロピルスルファニ
ル）−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールを得た。 実施例２８ 実施例６で得られる２−（（３−メチル−４−（４−
（４−メトキシブトキシ）ブチルスルファニル）−２−
ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾールを用いて実施例２７と同様の反応および処理を行
うことにより、２−（（３−メチル−４−（４−（４−
メトキシブトキシ）ブチルスルファニル）−２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
が得られる。 実施例２９ 実施例８で得られる２−（（３−メチル−４−（２−
（２−メトキシプロポキシ）プロピルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールを用いて実施例２７と同様の反応および処理
を行うことにより、２−（（３−メチル−４−（２−
（２−メトキシプロポキシ）プロピルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールが得られる。

【０１３５】実施例３０ 実施例９で得られる２−（（３−メチル−４−（３−
（２−モルホリノエトキシ）プロピルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールを用いて実施例２７と同様の反応および処理
を行うことにより、２−（（３−メチル−４−（３−
（２−モルホリノエトキシ）プロピルスルファニル）−
２−ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールが得られる。 実施例３１ 実施例１２で得られる２−（（３−メチル−４−（２−
（３−メトキシプロポキシ）エチルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾールを用いて実施例２７と同様の反応および処理を
行うことにより、２−（（３−メチル−４−（２−（３
−メトキシプロポキシ）エチルスルファニル）−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ールが得られる。 実施例３２ 実施例１５で得られる２−（（３−メチル−４−（３−
（２−メトキシエトキシ）プロピルスルファニル）−２
−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾールを用いて実施例２７と同様の反応および処理を
行うことにより、２−（（３−メチル−４−（３−（２
−メトキシエトキシ）プロピルスルファニル）−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ールが得られる。

【０１３６】上記実施例と同様にして、表１から表７に
示す化合物が得られる。

【０１３７】

【表１】

【０１３８】

【表２】

【０１３９】

【表３】

【０１４０】

【表４】

【０１４１】

【表５】

【０１４２】

【表６】

【０１４３】

【表７】

【０１４４】本発明の医薬は以下の製剤処方例により製
剤することができる。 製剤処方例１ 本発明化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する錠剤は以下の組
成により調製される。 化合物（Ｉ） ２０ｍｇ コーンスターチ １５ｍｇ 乳糖 ５７ｍｇ 微結晶セルロース ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 計 １２０ｍｇ 化合物（Ｉ）２０部、乳糖５７部、微結晶セルロース１
９部およびコーンスタ−チ４部とをよく混和したのち、
コーンスターチ３部で製した結合剤とよく練合した。こ
の練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５０℃で
乾燥後、２４メッシュで篩過する。ここに得た練合粉体
とコーンスターチ８部、微結晶セルロース６部およびス
テアリン酸マグネシウム３部とをよく混合したのち、圧
搾打錠して１錠当たり有効成分２０ｍｇ含有の錠剤を得
る。

【０１４５】製剤処方例２ 化合物（Ｉ）１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０ｍｇを
注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、濾液
を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封すること
により有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得る。本発明の
医薬は、２剤および新３剤併用療法にて使用することも
でき、この場合、化合物（Ｉ）と抗潰瘍薬、または化合
物（Ｉ）と抗潰瘍薬と抗生物質もしくは抗原虫薬が生体
内に共存する期間があればよく、一剤に配合してもよい
し、別個に製剤して同時または別々に患者に投与するこ
とができる。

【０１４６】本発明のピリジン系併用医薬は、例えば次
のように処方される。

【０１４７】製剤処方例３ （１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名、吉富製薬（株）製）として入手可能である） （２）化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する以下の処方のカ
プセル剤 化合物（Ｉ） ２０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 乳糖 ６３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １２０ｍｇ 製剤（１）および（２）を同時または分割して患者に投
与することができる。

【０１４８】製剤処方例４ （１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名、吉富製薬（株）製）として入手可能である） （２）アモキシシリンカプセル（アモリンカプセル（商
品名、武田薬品工業社製）として入手可能である） （３）化合物（Ｉ）を含有する以下の処方のカプセル剤 化合物（Ｉ） ２０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 乳糖 ６３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １２０ｍｇ 製剤（１）、（２）および（３）を同時または分割して
患者に投与することができる。

【０１４９】製造処方例５ （１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名、吉富製薬（株）製）として入手可能である） （２）メトロニダゾール内服錠（フラジール内服錠（商
品名、塩野義製薬（株）製）として入手可能である） （３）化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する以下の処方のカ
プセル剤 化合物（Ｉ） ２０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 乳糖 ６３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １２０ｍｇ 製剤（１）、（２）および（３）を同時または分割して
患者に投与することができる。

【０１５０】これら本発明化合物（Ｉ）およびその医薬
上許容し得る塩の薬理作用は以下の方法により確かめら
れる。

【０１５１】実験例１：H. Pylori に対する試験管内抗
菌活性 ５％馬血清を用い、３７℃微好気性条件下で７２時間培
養した臨床分離株（１８株）をブルセラ・ブロスで希釈
し、菌数約１０⁶ 個／ｍｌの菌液を作製した。２倍希釈
濃度系列の被検化合物を含有した寒天平板上に、ミクロ
プランタを使用して希釈菌液をスポット接種し、８％二
酸化炭素下、３７℃で３から４日間培養した後、最小発
育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。その値をもとにＭＩ
Ｃ₅₀値（発育を５０％阻止する最小濃度）およびＭＩＣ
₉₀値（発育を９０％阻止する最小濃度）を算出した。

【０１５２】その結果、本発明化合物のＭＩＣ₅₀値は
０．０１２５〜０．７８μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ₉₀値は０．
０２５〜１．５６μｇ／ｍｌを示し、in vitroで強い抗
菌活性を示した。

【０１５３】実験例２：胃灌流ラットの胃酸分泌に対す
る作用 ゴーシュ（Ghosh)らの方法〔ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー(Br. J. Pharmacol.) 第１
３巻、第５４頁 (1958年) 〕に準じる。ウィスター（Wi
star) ラットを２０時間絶食後、ウレタン（1.５ｇ／ｋ
ｇ皮下) で麻酔し、胃内灌流流入用および流出用ポリエ
チレン・チューブを装着する。３７℃の生理食塩水を７
ｍｌ／分の速度で胃内灌流し、１０分間隔で灌流液を採
取する。塩酸ヒスタミン１ｍｌ／ｋｇを１時間間隔で静
脈投与して、胃酸分泌を惹起させる。試験化合物を含む
被検液は塩酸ヒスタミン投与５分前に静脈内投与する。
胃液酸度は自動点滴装置を用いてｐＨ7.０まで滴定し、
試験化合物による胃酸分泌の抑制率を測定する。

【０１５４】実験例３ 約２０時間絶食した生後７週齢の雄性スナネズミにH. P
ylori の標準菌株（ＡＴＣＣ ４３５０４株）の約２４
時間培養液を強制経口投与する。培養液投与後、約４時
間絶食、絶水を維持した後、通常の固形餌と飲料水を与
えることにより、H. Pylori に感染したスナネズミモデ
ルを作製する。感染６週後より、薬剤を１日２回、２週
間経口投与する。薬剤投与終了後、６週目にスナネズミ
を屠殺し、胃を摘出する。胃を大弯に沿って切開し、内
容物を除去後、胃を１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中
でホモジナイザーで破砕する。破砕液を同緩衝液で希釈
し、その０．１ｍｌをH. Pylori 用選択培地に接種す
る。これを炭酸ガスの存在下、培養しH. Pylori の有無
を調べる。菌が検出されなかったものを除菌と判定す
る。

【０１５５】実験例４ 約２０時間絶食した生後７週齢の雄性スナネズミにH. P
ylori の標準菌株（ＡＴＣＣ ４３５０４株）の約２４
時間培養液を強制経口投与する。培養液投与後、約４時
間絶食、絶水状態を維持した後、通常の固形餌と飲料水
を与えることにより、H. Pylori に感染したスナネズミ
モデルを作製する。感染６週後より、薬剤を１日２回、
２週間経口投与する。本発明の化合物とプロトンポンプ
阻害剤との併用実験、または実施例１の化合物とプロト
ンポンプ阻害剤と抗生物質もしくは抗原虫薬との併用実
験において、先にプロトンポンプ阻害剤を投与後、本発
明の化合物、または本発明の化合物と抗生物質もしくは
抗原虫薬とを経口投与する。薬剤投与終了後、６週目に
スナネズミを屠殺し、胃を摘出する。胃を大弯に沿って
切開し、内容物を除去後、胃を１０ｍｌのリン酸緩衝液
−生理食塩水中でホモジナイザーで破砕する。破砕液を
同緩衝液で適宜希釈し、その０．１ｍｌをH.Pylori 菌
選択培地に接種する。これを炭酸ガスの存在下、培養
し、H. Pyloriの存在の有無を調べる。

【０１５６】本発明の化合物は単剤投与でも優れた除菌
効果を示すが、本発明の化合物とプロトンポンプ阻害剤
との併用投与、または本発明の化合物とプロトンポンプ
阻害剤と抗生物質もしくは抗原虫薬との併用投与によ
り、明らかな除菌効果の増強が認められるとともに、肉
眼的および組織病理学的に炎症症状の修復が促進され
た。また、併用投与による完全除菌群では炎症症状の再
発は見られなかった。

【０１５７】

【発明の効果】以上の結果より、本発明の化合物および
その医薬上許容し得る塩は、H. Pylori に代表されるヘ
リコバクター属の菌に対して選択的に抗菌活性を示し、
さらにH. Pylori 感染動物モデルにおいても良好な除菌
作用を示すことから、ヘリコバクター菌に起因する胃
炎、胃潰瘍などの各種疾患の予防および治療に有効であ
る。すなわち、本発明化合物およびその医薬上許容し得
る塩は、ヒトを含む哺乳動物に対して、ヘリコバクター
属菌に起因する各種疾患の予防および治療、潰瘍の再燃
再発防止、嘔吐の抑制、ノン−アルサージスペプシア
（Non-ulcer dyspepsia)の予防および治療、腫瘍（胃癌
など）の予防および治療に使用される。また、本発明化
合物およびその医薬上許容し得る塩は胃酸分泌抑制作
用、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作用、抗下痢作用などを
有し、消化器系疾患（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下
痢、大腸炎など）の予防および治療薬として有用であ
る。さらに、低毒性で、かつ酸などに対し安定であり、
血中ガストリン値の上昇が小さいなどの特性を有する。

【０１５８】さらに、本発明によれば、本発明の化合物
と抗潰瘍剤との併用投与、あるいは本発明の化合物と抗
潰瘍剤と抗生物質もしくは抗原虫薬との併用投与によ
り、除菌効果の増強、潰瘍治癒の促進効果が得られる。
また、単独投与に比べて投与量の低減ができるので副作
用および患者のコンプライアンスの改善が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ (72)発明者 川北 武志 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル
   またはハロアルキルを示す。Ｒ² ，Ｒ³ は同一または異
   なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルまたはアル
   コキシを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯＲ^4a（式中、
   Ｒ^4aはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
   アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アシルア
   ルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、
   モノアルキルカルバモイルアルキル、ジアルキルカルバ
   モイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、置換
   基を有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラ
   ルキルを示す。）により表される基を示す。Ｄは水素、
   アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換基を有
   してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラルキ
   ル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルまた
   は式（ａ） 【化２】 （式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は同一または異なって、それぞれ水
   素、アルキル、シクロアルキル、アシル、アルコキシカ
   ルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル
   アルキル、カルボキシアルキル、置換基を有してもよい
   フェニル、置換基を有してもよいアラルキルまたは置換
   基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、ま
   たはＲ⁵ ，Ｒ⁶ は結合して隣接する窒素原子とともに縮
   合していてもよい複素環を形成してもよく、当該複素環
   は置換基を有していてもよい。Ｅは置換基を有してもよ
   いアルキレンを示す。）により表される基を示す。Ｚ，
   Ｙは同一または異なってそれぞれＣＨまたはＮを示す。
   ｐ，ｑは同一または異なってそれぞれ０、１または２を
   示す。ｍは１から１０００の整数を示す。ｎは０から１
   ０００の整数を示す。Ａ，Ｂは置換基を有してもよい炭
   素数２〜１０のアルキレンを示す。ただし、ｍが１であ
   ってｎが０を示す場合、Ａは炭素数３〜１０のアルキレ
   ン、かつＤは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロア
   ルキルまたは式（ａ）により表される基を示し、ｍが２
   から１０００の整数であってｎが０を示す場合、Ａは炭
   素数３〜１０のアルキレンを示し、ｎが１から１０００
   の整数を示す場合、ＡとＢの少なくとも一方は炭素数３
   〜１０のアルキレンを示す。〕により表されるピリジン
   化合物またはその医薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）のＤがハロアルキルである
   請求項１記載のピリジン化合物またはその医薬上許容し
   得る塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ') 【化３】 〔式中、Ｒ^1'は水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキ
   ル、炭素数１〜５のアルコキシ、ヒドロキシまたは炭素
   数１〜５のハロアルキルを示す。Ｒ^2'，Ｒ^3'は同一また
   は異なって、それぞれ水素または炭素数１〜５のアルキ
   ルを示す。Ｒ⁴ は水素または−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4a
   はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
   コキシアルキル、アシルオキシアルキル、アシルアルキ
   ル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、モノ
   アルキルカルバモイルアルキル、ジアルキルカルバモイ
   ルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、置換基を
   有してもよいフェニル、置換基を有してもよいアラルキ
   ルを示す。）により表される基を示す。Ｄは水素、アル
   キル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換基を有して
   もよいフェニル、置換基を有してもよいアラルキル、置
   換基を有してもよいヘテロアリールアルキルまたは式
   （ａ') 【化４】 （式中、Ｒ^5'，Ｒ^6'は同一または異なって、それぞれ水
   素、炭素数１〜５のアルキル、置換基を有してもよいフ
   ェニル、置換基を有してもよいアラルキルまたは置換基
   を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、また
   はＲ^5'，Ｒ^6'は結合して隣接する窒素原子とともに縮合
   していてもよい複素環を形成してもよく、当該複素環は
   置換基を有していてもよい。Ｅは置換基を有してもよい
   アルキレンを示す。）により表される基を示す。Ｚ，Ｙ
   は同一または異なってそれぞれＣＨまたはＮを示す。
   ｐ’，ｑ’は同一または異なってそれぞれ０、１または
   ２を示す。ｍ’は１から１００の整数を示す。ｎ’は０
   から１００の整数を示す。Ａ，Ｂは置換基を有してもよ
   い炭素数２〜１０のアルキレンを示す。ただし、ｍ’が
   １であってｎ’が０を示す場合、Ａは炭素数３〜１０の
   アルキレン、かつＤは水素、アルキル、シクロアルキ
   ル、ハロアルキルまたは式（ａ')により表される基を示
   し、ｍ’が２から１００の整数であってｎ’が０を示す
   場合、Ａは炭素数３〜１０のアルキレンを示し、ｎ’が
   １から１００の整数を示す場合、ＡとＢの少なくとも一
   方は炭素数３〜１０のアルキレンを示す。〕により表さ
   れるピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩。
4. 【請求項４】 一般式 (Ｉ') Ｄがハロアルキルである
   請求項３記載のピリジン化合物またはその医薬上許容し
   得る塩。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ") 【化５】 〔式中、Ｒ^1"は水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキ
   ル、炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシまたは炭素
   数１〜３のハロアルキルを示す。Ｒ⁴ は水素または−Ｃ
   ＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4aはアルキル、ハロアルキル、ヒド
   ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシア
   ルキル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、カルバ
   モイルアルキル、モノアルキルカルバモイルアルキル、
   ジアルキルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニ
   ルアルキル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を
   有してもよいアラルキルを示す。）により表される基を
   示す。Ｄは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアル
   キル、置換基を有してもよいフェニル、置換基を有して
   もよいアラルキル、置換基を有してもよいヘテロアリー
   ルアルキルまたは式（ａ") 【化６】 （式中、Ｒ^5"，Ｒ^6"は同一または異なって、それぞれ水
   素、炭素数１〜５のアルキルまたは置換基を有してもよ
   いアラルキルを示すか、またはＲ^5"，Ｒ^6"は結合して隣
   接する窒素原子とともに縮合していてもよい複素環を形
   成してもよく、当該複素環は置換基を有していてもよ
   い。Ｅは置換基を有してもよいアルキレンを示す。）に
   より表される基を示す。ｐ”は０、１または２を示す。
   ｑ”は０を示す。ｍ”は１から１０の整数を示す。ｎ”
   は０から１０の整数を示す。Ａ，Ｂは置換基を有しても
   よい炭素数２〜１０のアルキレンを示す。ただし、ｍ”
   が１であってｎ”が０を示す場合、Ａは炭素数３〜１０
   のアルキレン、かつＤは水素、アルキル、シクロアルキ
   ル、ハロアルキルまたは式（ａ")により表される基を示
   し、ｍ”が２から１０の整数であってｎ”が０を示す場
   合、Ａは炭素数３〜１０のアルキレンを示し、ｎ”が１
   から１０の整数を示す場合、ＡとＢの少なくとも一方は
   炭素数３〜１０のアルキレンを示す。〕により表される
   ピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ")のＤがハロアルキルである
   請求項５記載のピリジン化合物またはその医薬上許容し
   得る塩。
7. 【請求項７】 ２−（（３−メチル−４−（４−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）ブチルスルファニル）
   −２−ピリジル）メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
   イミダゾールまたはその医薬上許容し得る塩。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載のピリジ
   ン化合物またはその医薬上許容し得る塩からなる医薬。
9. 【請求項９】 医薬が消化器系疾患の予防および治療薬
   である請求項８記載の医薬。
10. 【請求項１０】 消化器系疾患が胃潰瘍、十二指腸潰
    瘍、胃炎、下痢、大腸炎である請求項９記載の医薬。
11. 【請求項１１】請求項１〜７のいずれかに記載のピリジ
    ン化合物またはその医薬上許容し得る塩と、抗潰瘍薬と
    を含有する医薬組成物。
12. 【請求項１２】請求項１〜７のいずれかに記載のピリジ
    ン化合物またはその医薬上許容し得る塩と、抗潰瘍薬
    と、抗生物質もしくは抗原虫薬とを含有する医薬組成
    物。
13. 【請求項１３】抗潰瘍薬と併用されることを特徴とする
    請求項８記載の医薬。
14. 【請求項１４】抗潰瘍薬および抗生物質もしくは抗原虫
    薬と併用されることを特徴とする請求項８記載の医薬。