JP2005525309A - 医薬品としての使用のためのＭＴＰインヒビター又はａｐｏＢ分泌インヒビターとフィブレートの組み合わせ - Google Patents

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Abstract

本発明はMTPインヒビターの肝臓毒性を低下するためのフィブレートの使用並びにMTPインヒビター及びフィブレートを含む医薬組成物に関する。

Description

本発明はフィブレートとの組み合わせにより肝臓中のMTPインヒビターのメカニズム誘発副作用を低減し、それによりMTPインヒビターの活性を少なくとも維持する目的で高脂血症、脂肪異常、アテローム硬化症、真性糖尿病、肥満及び膵臓炎を治療するためのミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)のインヒビターとフィブレートの組み合わせの使用、この組み合わせを含む医薬組成物及びこれらの調製に関する。MTPインヒビターは肝臓及び腸中のアポリポタンパク質Ｂ(apoB)含有リポタンパク質の分泌を抑制することにより生体中の脂質濃度を低下する。これは特に肝臓中の細胞損傷をもたらし得る標的器官中の脂質の蓄積（脂肪症）をもたらす。細胞損傷は陽性肝臓機能試験で検出し得る（例えば、トランスアミナーゼの増加）。
驚くことに、MTPインヒビターにより生じる脂肪症が肝臓中で脂肪酸の代謝を刺激するフィブレートと組み合わせて軽減されること及び肝臓機能試験が正常に反転することが今見出された。結果として、一方で、MTPインヒビターが陽性治療効果を有するが、同時にメカニズム誘発毒性が防止される。更に、フィブレートとの組み合わせはまたMTPインヒビターの陽性脂質変調活性を強化し得る（相乗効果）。本発明は全てのMTPインヒビターに関する。同様に、全てのフィブレートが含まれる。２種の活性物質は単一医薬製剤中で同時に、又は２種の医薬製剤中で逐次に、その両方で投与し得る。それらは単一製剤中で投与されることが好ましい。
1.ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質のインヒビター
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)はリン脂質表面間の脂質の輸送を触媒作用する〔Wetterau JRら, Biochim Biophys Acta 1345, 136-150 (1997)〕。そのタンパク質は肝臓及び腸のミクロソームの管腔中に見られる。MTPはMTP特異性大サブユニット(97kD)及びタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI、58kD）からなるヘテロダイマーである。PDIは小胞体(ER)の広く分布されたタンパク質であり、MTPの構造及び機能上の保全に必須の成分である。MTPはアポリポタンパク質Ｂ(apoB)含有血漿リポタンパク質の細胞内生成に必要である。リポタンパク質の組成物中のMTPの正確な役割は知られていないが、それはおそらく脂質をERの膜からERの管腔中で形成するリポタンパク質粒子に輸送する。
アポリポタンパク質Ｂは肝臓のVLDL（極めて低密度のリポタンパク質）及び腸のカイロミクロンの主要タンパク質成分である。MTPを抑制する物質はapoB含有リポタンパク質の分泌を低減する〔Haghpassand Mら, J lipid Res 37, 1468-1480 (1996); Jamil Hら, Proc Natl Acad Sci USA 93, 11991-11995 (1996); Wetterau JRら, Science 282, 751-754 (1998)〕。それ故、MTPの抑制はapoB含有リポタンパク質中のコレステロール及びトリグリセリドの血漿濃度を低下する。これはハムスター及びウサギ〔Wetterau JRら, Science 282, 751-754 (1998)〕、ヘテロ接合MTP欠乏マウス〔Raabe Mら, Proc Natl Acad Sci USA 95, 8686-8691 (1998)〕及びヒトの臨床試験〔Roevens Pら, Atherosclerosis 144, 38-39 (1999); Wilder DE, Drugs Affecting lipid Metabolism XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract; Farnier M, Drugs Affecting lipid Metabolism XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract〕で実証されていた。
apoB含有トリグリセリドに富むリポタンパク質及びコレステロールが濃縮されたその残り（例えば、LDL）はアテローム発生性であり、冠心臓疾患の罹病率及び死亡率に寄与する。LDL-コレステロール（又は密接に関連する代表的なパラメーターとしての全コレステロール）と臨床上の知見の間の相関関係が一般に認められている。多くの介入研究が脂質低減治療のもとで冠イベントの減少を示していた。一つの利点は上昇したコレステロールレベル（4S〔Anonymous, Lancet 8934, 1383-1389 (1994)〕、POSCH〔Buchwald Hら, Archives of Internal Medicine 11, 1253-1261 (1998)〕、CDP〔Canner PLら, J.Am.Coll.Cardiol. 6, 1245-1255 (1986)〕）と正常〜ボーダーラインのコレステロールレベル（LIPID〔Anonymous, New England Journal of Medicine 19, 1349-1357 (1998)〕、CARE〔Pfeffer MAら, Journal of the American College of Cardiology 1, 125-130 (1999)〕、LRC-CPPT〔Anonymous, Archives of Internal Medicine 7, 1399-1410 (1992)〕、ヘルシンキ心臓研究〔Frick MHら, New England Journal of Medicine 20, 1237-1245 (1987)〕）を有する両方の患者で二次的予防であり、また上昇したコレステロールレベル（WOSCOPS〔Shepherd Jら, New England Journal of Medicine 20, 1301-1307 (1995)〕を有する患者及び上昇したコレステロールレベルを有しない患者（AFCAPS〔Downs JRら, JAMA 20, 1615-1622 (1998)〕）で一次的予防であることが判明した。
17の有望な研究の最近の完全メタ分析において、上昇したトリグリセリドレベルは冠心臓疾患についての独立のリスク因子であった〔Austin MAら, American Journal of Cardiology 4A, 7B-12B (1998)〕。ARIC研究は上昇した食後のトリグリセリドレベルが断食時に見られる脂質レベルを考慮した後でさえもアテローム硬化症の独立のリスク因子であることを示した〔Sharrett ARら, Arterioscler Thromb Vasc Biol 15, 2122-2129 (1995)〕。米国の国立心臓、肺及び血液協会の国のコレステロール教育プログラムの指針（成人治療パネルIII、ATP III）において、上昇したトリグリセリドレベルはアテローム硬化症及び冠心臓疾患の独立のリスク因子と見なされた〔JAMA 285, 2486-2497 (2001)〕。更に、apoBと関連するその他の脂質パラメーター、例えば、Lp(a)がアテローム硬化性心血管疾患の発生のリスク因子であるという指示がある〔Ridker PMら, JAMA 270, 2195-2199 (1993); Bostom AGら, JAMA 276, 544-548 (1996)〕。
肝臓又は腸中でMTPを抑制する物質は、それ故、血漿中のapoB含有リポタンパク質の濃度を低下するのに有益である。これは全般かつ食後の高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の状態を含む。また、Lp(a)の上昇したレベルの治療が含まれる。apoB含有リポタンパク質はアテローム硬化症の発生に寄与するので、これらの物質はまたアテローム硬化性疾患を予防し、治療するのに有益である。また、それらは真性糖尿病（II型糖尿病）、肥満及び膵臓炎の如き関連疾患における脂肪異常状態及び合併症を治療するのに有益である。MTPインヒビターによる食物からの脂肪の腸吸収の抑制は過度の脂肪摂取が疾患の発生にかなり寄与する症状、例えば、肥満及び糖尿病を治療するのに有益である〔Grundy SM, Am J Clin Nutr 57(suppl), 563S-572S (1998)〕。
2.フィブレート
フィブリン酸の誘導体（フィブレート）は脂質低減物質（これらは特に血漿中のトリグリセリドを低減し、HDLコレステロールを増加する）のカテゴリーに相当する〔Miller DB＆Spence JD, Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)〕。一方、LDLコレステロールに関する効果はそれ程顕著ではなく、一層可変性である。VA-HIT研究（ベテラン実務家協力研究プログラム高密度リポタンパク質コレステロール介入試験）は増加するHDLコレステロールが罹患率及び死亡率を低下することを最初に示した〔New England Journal of Medicine 431, 410-418 (1999)〕。市場におけるフィブレートのカテゴリーはクロフィブレート〔Kesaniemi YA＆Grundy SM, JAMA 251, 2241-2247 (1984)〕、ベザフィブレート〔Goa KLら, Drugs 52, 725-753 (1996)〕、シプロフィブレート〔Turpin G＆Bruckert E, Atherosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996)〕、フェノフィブレート〔Balfour JAら, Drugs 40, 260-290 (1990); Packard CJ, Eur Heart J 19 Suppl A, A62-A65 (1998)〕及びゲムフィブロジル〔Spencer CM＆Barradell LB, Drugs 51, 982-1018 (1996)〕を含む。
フィブレートの臨床上の効果は脂質代謝に重要な役割を果たす遺伝子の転写の変化により生じられる。転写の変化は転写因子、ペルオキシソーム-増殖因子活性化受容体アルファ(PPARα)の活性化に基づく。ペルオキシソーム-増殖因子活性化受容体(PPAR)は核ホルモン受容体のファミリーに属する。このファミリーの最初に同定された員であるPPARαは、高度のβ-酸化を有する組織（肝臓、腎臓、心臓、筋肉）中で主として発現される。PPARαは食物中の脂肪酸、エイコサノイドにより、また薬理学上フィブリレートにより活性化される。メカニズムに関して、フィブレートはPPARαアゴニストである〔Gervois Pら, Clin Chem Lab Med 38, 3-11 (2000)〕。PPARαは高トリグリセリド血症及び低アルファリポタンパク質血症の治療においてフィブレートの脂質変性効果を媒介する。PPARαは細胞内及び細胞外の脂質代謝の主レギュレーターと見なされる。フィブレートによる活性化後に、PPARαはアポリポタンパク質C-III遺伝子の発現をダウンレギュレートし、リポタンパク質リパーゼ遺伝子の発現をアップレギュレートし、VLDL異化の強化をもたらす。加えて、PPARαの活性化はアポリポタンパク質A-I及びA-IIの遺伝子の誘導をもたらし、HDLコレステロールの増加をもたらす。また、PPARα活性化はコレステロールトランスポーターABCA-1及びSR-B1の遺伝子のアップレギュレーションひいてはコレステロールの逆輸送の増大を生じる。
本発明と関連して、細胞内の脂質代謝においてPPARαにより果たされる役割が特に重要である〔Everett Lら, Liver 20, 191-199 (2000)〕。PPARαの活性化は脂肪酸のβ-酸化に必要とされる酵素の遺伝子発現の増大をもたらす。これらとして、脂肪酸活性化の酵素（アシル-CoAシンセターゼ、脂肪酸結合タンパク質）及びミトコンドリアへの脂肪酸の侵入を媒介する酵素（カルニチン-パルミトイルトランスフェラーゼＩ）が最初に挙げられる。加えて、脂肪酸のミトコンドリアβ-酸化の酵素が誘導される（例えば、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ、3-ケトアシル-CoAチオラーゼ）。特にげっ歯類では、脂肪酸のペルオキシソームβ-酸化の酵素（例えば、アシル-CoAオキシダーゼ）及び脂肪酸のミクロソームω-酸化の酵素（例えば、シトクロムP4504A1（ラウリルω-ヒドロキシラーゼ））がアップレギュレートされる。
MTPインヒビターは肝臓中のリポタンパク質（非常に低い密度のリポタンパク質、VLDL）の分泌を抑制することにより血液中のコレステロール及びトリグリセリドの断食濃度を低下する。これは肝細胞中の脂質の蓄積（肝臓脂肪症）をもたらす。或るレベルの脂肪症に達すると直ぐに、これは肝臓細胞への損傷を生じる。この細胞損傷はその後に血液中で多量に見られる細胞内酵素の放出により検出し得る。肝細胞損傷を示すこれらの酵素として、アラニン-アミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパルテート-アミノトランスフェラーゼ(AST)及びグルタメートデヒドロゲナーゼ(GLDH)が挙げられる。肝臓脂肪症により生じた細胞損傷は有効なMTPインヒビターの使用を大いに制限する。
本発明は肝臓中のMTPインヒビターのメカニズム誘発副作用を低減する方法を示す。MTPインヒビターがフィブレートと組み合わされる場合、肝臓中の脂肪酸のβ-酸化がフィブレートのPPARα拮抗作用により刺激される。こうして、加水分解後に蓄積されたトリグリセリドから放出された脂肪酸が一層大きい程度に分解し得る。肝臓中のトリグリセリド及び遊離脂肪酸の含量が低下する。肝臓脂肪症がそれにより肝細胞に最早有害ではないレベルまで軽減される。これは血液中の肝細胞酵素の正常なレベルにより認め得る。このように、血液中でMTPインヒビターにより生じた有効な脂質低減が肝臓中に毒性副作用を生じないで得られる。
本発明の別の局面によれば、血液中の脂質に対するMTPインヒビター及びフィブレートの効果が互いに補完する。コレステロール及びトリグリセリドの低下は活性物質の二つのカテゴリーを組み合わせることにより強化し得る。加えて、増加するHDLコレステロールはフィブレートの特別な性質である。アポリポタンパク質Ｂを含むリポタンパク質中のトリグリセリド及びアテローム発生性コレステロールを低下することに関するMTPの効果をフィブレートによるHDLコレステロールの所望の増加と組み合わせることを可能にする。
本発明は一般にMTPインヒビターのメカニズム誘発肝臓毒性を防止するための所望のMTPインヒビターと所望のフィブレートの組み合わせに関する。同時に、MTPインヒビターの所望の活性が増大される。
本発明によれば、一般式Ｉ
Figure 2005525309
のMTPインヒビター、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩、特にこれらの生理学上許される塩が、使用されてもよい。
一般式Ｉにおいて、
X1は基CR1を表し、
X2は基CR2を表し、
X3は基CR3を表し、かつ
X4は基CR4を表し、又は
基X1〜X4の一つ又は二つは夫々の場合に窒素原子を表し、かつ基X1〜X4の残りは基CR1〜CR4の三つ又は二つを表し、
R1、R2、R3及びR4は夫々の場合に水素原子を表し、又は基R1〜R4の一つ又は二つは互いに独立に夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ基R1〜R4の残りは夫々の場合に水素原子を表し、
R4は更にR5と一緒になって-(CH2)n-ブリッジ（式中、ｎは数１、２又は３を表す）の意味を有してもよく、かつ
Aaは結合、酸素原子もしくは硫黄原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、スルフィニル基、スルホニル基又はカルボニル基、
基-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-C=C-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-又は-SO2-NH-の一つを表し、
炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Aaのヘテロ原子は基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
Raはフェニル基、1-ナフチル基又は2-ナフチル基、
炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基（これは
必要によりC1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキルカルボニル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子或いは
必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）、
（フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、こうして形成された２環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
上記フェニル基及びナフチル基並びに炭素骨格中の単環式ヘテロアリール基及び２環式ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
C3-7-シクロアルキル基
（夫々の場合に、６又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基或いはイミノ基（必要によりC1-5-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
１個又は２個の水素原子が夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に６又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基がヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はフェニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、又は
酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基或いはイミノ基（必要によりC1-5-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
５、６又は７員シクロアルキレンイミノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
を表し、
R5は水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
Hetは２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基を表し、又は、Hetが二重結合されたピロール基を表す場合には、それはまた炭素原子及びイミノ-窒素原子を介して結合されていてもよく、後者は式(I)中の隣接カルボニル基に結合され、これは
基R9により置換されたイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
基R9により置換されたイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
（R9は水素原子、C1-5-アルキル基；末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル-アミノ基により置換されたC2-3-アルキル基；カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基又はフェニルカルボニル基を表し、或いはR9はR6と一緒になって-(CH2)p-ブリッジ（式中、ｐは数２又は３を表す）を表す）、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子又は
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、又は
１個又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリーレン基
（炭素骨格中の上記ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、１個より多いヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
を表し、
R6は水素原子又はC1-6-アルキル基を表し、
R7はC1-9-アルキル基、
直鎖又は分岐、モノ不飽和、ジ不飽和又はトリ不飽和C3-9-アルケニル基又はC3-9-アルキニル基（その多重結合は窒素-炭素結合から分離されている）、
直鎖C2-6-アルキル基（これは末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
C3-7-シクロアルキル基により置換されたC1-6-アルキル基
（そのシクロペンチル基の３位及び６員もしくは７員シクロアルキル基の４位の水素原子は夫々の場合にヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、ベンゾイルアミノ-C1-3-アルキル基、フェニルアミノ-カルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
夫々の場合に６又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又はイミノ基（必要によりC1-6-アルキル基、フェニル基、C1-6-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニル基、C1-6-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
５又は６員シクロアルキル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々の場合にフェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-5-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノ-カルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、夫々の場合の末端メチル基は完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
必要によりC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基、
フェニル基、1-ナフチル基又は2-ナフチル基、
炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基
（これは
必要によりC1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、フェニルカルボニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５員又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、またこうして結合された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
上記フェニル基及びナフチル基並びに炭素骨格中の単環式及び二環式ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、C1-5-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
により置換されている〕、
フェニル基及びカルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
フェニル-C2-5-アルケニレン-CH2基、フェニル-C2-5-アルキニレン-CH2基、ヘテロアリール-C2-5-アルケニレン-CH2基又はヘテロアリール-C2-5-アルキニレン-CH2基〔１位のメチレン基の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分並びにヘテロアリール部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、２個の芳香族基による二置換は除かれ、
ヘテロアリール基は炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基を表し、これは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、又は
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
を表し、
フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５員又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよい〕、
必要によりC1-3-アルキル部分中でC1-4-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合、-CH2-基、-(CH2)2基、スルホニル基もしくはカルボニル基を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５員又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
上記単環式ヘテロアリール基及び二環式ヘテロアリール基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
C3-7-シクロアルキル基
（夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基もしくはシクロヘプチル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよく、こうして形成された環中で、１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子はヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル基、ヒドロキシカルボニル基、C1-6-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基、4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、又は
酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよく、こうして形成された環中で、１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、又は
５員、６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基中で、そのイミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、又はそのイミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、或いはそのイミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
を表し、
Abは結合、酸素原子もしくは硫黄原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、スルフィニル基、スルホニル基又はカルボニル基、
基-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-CH=CH-又は-C=C-の一つを表し、
炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Abのヘテロ原子は基Rbの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）を表す〕、
必要によりC1-3-アルキル部分中でC1-4-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよい基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
〔Rcは先にRbについて示された意味を有し、Abについてのあらゆる言及がAcについての言及により置換される必要があり、
Acは先にAbについて示された意味を有し、Rbについてのあらゆる言及がRcについての言及により置換される必要があり、
Ecは２個の炭素原子又は炭素原子及びイミノ-窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（そのヘテロアリーレン基のイミノ-窒素原子は基Acのヘテロ原子に結合されておらず、またそのヘテロアリーレン基は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、又は
６員ヘテロアリーレン基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して１個又は２個のヘテロ原子を含む上記５員ヘテロアリーレン基並びに上記６員ヘテロアリーレン基に縮合されてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロアリーレン基はヘテロ芳香族部分及び／又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
炭素骨格中の上記単環式及び二環式ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
を表す〕
を表し、又は
R6及びR7は一緒になって３〜６個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
-CH2-CH2-基は1,2-結合されたフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、シアノ基、フェニルオキシ基又はフェニル-C1-3-アルキル基により一置換又は二置換されていてもよく、最後に挙げられた基による二置換は除かれる）により置換されていてもよく、
フェニル部分中の上記フェニルオキシ基及びフェニル-C1-3-アルキル基は順にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はシアノ基により置換されていてもよく、又は
夫々の場合に、n-ペンチレン基又はn-ヘキシレン基の３位の炭素原子は末端でフェニル基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されたC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、N-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基、ヒドロキシ基もしくはC1-3-アルコキシ基により二置換されていてもよく、又は
n-ペンチレン基又はn-ヘキシレン基の３位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
n-ブチレン基、n-ペンチレン基又はn-ヘキシレン基の１位のメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
上記基並びに分子の芳香族部分又はヘテロ芳香族部分の定義において未置換又は一置換されていると記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、必要によりその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により更に置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また分子のその結果得られる芳香族基及び芳香族部分はせいぜい二置換されていてもよく、
上記基の定義に挙げられたC1-3-アルキル基及びアルコキシ基中の水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよく、また
上記基の定義又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよい。
上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよい。
上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。このような基が、例えば、WO 98/46576及びN.M. Nielsenら, International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載されている。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位のメチレン基が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を含むビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式
RpCO-O-(RqCRr)-OH
（式中、
RpはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-8-アルキルオキシ基、C5-7-シクロアルキルオキシ基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rqは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rrは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールであることが好ましい。
生理条件下で負に荷電される基は、例えば、テトラゾール-5-イル基、フェニルカルボニルアミノカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル基、C1-6-アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ベンジルスルホニルアミノカルボニル基又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味し、
また生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）により一置換又は二置換されていてもよいフェニルカルボニル基、ピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニル基又はアリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基（水素原子がフッ素原子又は塩素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、ヘキサデシルオキシカルボニル基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、tert.ブチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基、オクチルカルボニルオキシ基、ノニルカルボニルオキシ基、デシルカルボニルオキシ基、ウンデシルカルボニルオキシ基、ドデシルカルボニルオキシ基又はヘキサデシルカルボニルオキシ基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、3-アミノ-プロピオニル基（そのアミノ基はC1-6-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基、Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-基、C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO-基又はC1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-基（式中、Rp〜Rrは先に定義されたとおりであり、Rs及びRt（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）を意味する。
上記一般式Ｉの好ましい化合物は
X1〜X4が先に定義されたとおりであり、
Aaが結合、酸素原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)-基、スルホニル基又はカルボニル基、
基-CH2-、-(CH2)2-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-又は-SO2-NH-の一つを表し、
炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子が夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Aaのヘテロ原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
Raがフェニル基、
炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基（これは
必要によりC1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキルカルボニル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、又は
必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）、
（上記フェニル基及びヘテロアリール基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、アセチル基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
C3-7-シクロアルキル基
（６員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（１個又は２個の水素原子が夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に６又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-5-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
５、６又は７員シクロアルキレンイミノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
を表し、
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
Hetが２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
基R9により置換されたイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
基R9により置換されたイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
（R9は水素原子、C1-5-アルキル基；末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル-アミノ基により置換されたC2-3-アルキル基；カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基又はフェニルカルボニル基を表し、或いはR9はR6と一緒になって-(CH2)p-ブリッジ（式中、ｐは数２又は３を表す）を表す）、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、又は
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、又は
１個又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリーレン基
（炭素骨格中の上記ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により置換されていてもよい）
を表し、
R6が水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、
R7がC1-6-アルキル基、
直鎖C2-6-アルキル基（これは末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
C3-7-シクロアルキル基により置換されたC1-6-アルキル基
（そのシクロペンチル基の３位及び６員もしくは７員シクロアルキル基の４位の水素原子は夫々の場合にC1-5-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ベンゾイルアミノ-C1-3-アルキル基、フェニルアミノ-カルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
夫々の場合に６又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基はイミノ基（必要によりフェニル基、C1-6-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
５又は６員シクロアルキル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々フェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、夫々の場合の末端メチル基は完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
必要によりC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基、
フェニル基、1-ナフチル基又は2-ナフチル基、
炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基
（これは
必要によりC1-3-アルキル基もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（上記フェニル基並びに炭素骨格中のヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-5-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により一置換されていてもよく、又はまた上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
により置換されている〕、
フェニル基及びカルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
フェニル-C2-3-アルケニレン-CH2基又はフェニル-C2-3-アルキニレン-CH2基（１位のメチレン基の水素原子はメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基により置換されていてもよい）、
必要によりC1-3-アルキル部分中でメチル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合、-CH2-基、-(CH2)2-基、スルホニル基もしくはカルボニル基を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（炭素骨格中の上記ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
C3-7-シクロアルキル基
（夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
シクロヘキシル基の４位のメチレン基は酸素原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基もしくはシクロヘプチル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン基はフェニル環に縮合されてもよく、又は
夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子は４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基又は4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基により置換されていてもよく、又は
酸素原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよく、又は
５員、６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基中で、そのイミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよい）
を表し、
Abは結合、酸素原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、スルホニル基又はカルボニル基、
基-CH2-、-(CH2)2-、-C=C-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-の一つを表し、
炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Abのヘテロ原子は基Rbの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、かつ
Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
〔Rcは先にRbについて示された意味を有し、Abについてのあらゆる言及がAcについての言及により置換される必要があり、
Acは結合、酸素原子、-CH2-基、-NH-基、-N(C1-3-アルキル)-基、-NH-CO-基、-CO-NH-基又はカルボニル基を表し、
基Acのヘテロ原子は基Rcの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、かつ
Ecは２個の炭素原子又は炭素原子及びイミノ-窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（そのヘテロアリーレン基のイミノ-窒素原子は基Acのヘテロ原子に結合されておらず、またそのヘテロアリーレン基は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、又は
６員ヘテロアリーレン基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
を表す〕
を表し、又は
R6及びR7が一緒になって4個又は５個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
-CH2-CH2-基が1,2-結合されたフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基或いはフェニルオキシ基又はフェニル-C1-3-アルキル基（必要によりそのフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
n-ペンチレン基の３位の炭素原子は末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されたC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基により二置換されていてもよく、又は
n-ペンチレン基の３位のメチレン基は酸素原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
上記基並びに分子の芳香族部分又はヘテロ芳香族部分の定義において未置換又は一置換されていると記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、必要によりその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により更に置換されていてもよく、
上記基の定義又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩である。
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
X1が基CR1を表し、
X2が基CR2を表し、
X3が基CR3を表し、かつ
X4が基CR4を表し、又は
基X1〜X4の一つが窒素原子を表し、かつ基X1〜X4の残りが基CR1〜CR4の三つを表し、
R1、R2、R3及びR4が夫々の場合に水素原子を表し、又は
基R1〜R4の一つ又は二つが互いに独立に夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ基R1〜R4の残りが夫々の場合に水素原子を表し、
R4が更にR5と一緒になって-(CH2)n-ブリッジ（式中、ｎは数１、２又は３を表す）の意味を有してもよく、かつ
Aaが結合、酸素原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-、スルホニル基もしくはカルボニル基又は炭素原子もしくは硫黄原子を介して式(I)中の基Raに結合された-NH-CH2-基、-NH-CO基、-NH-SO2-基を表し、
基Aaのヘテロ原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
Raがフェニル基又はピリジニル基、
炭素原子又は窒素原子を介して結合されたピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基又はチアゾリル基
（そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基及び上記芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基
（６員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基がメチル基により置換されていてもよく、又は酸素原子もしくは硫黄原子又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
ピペリジノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
を表し、
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
Hetが２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
基R9により置換されたイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
基R9により置換されたイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
（R9は水素原子、C1-3-アルキル基；末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-アミノ基により置換されたC2-3-アルキル基；カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルカルボニル基を表し、或いはR9はR6と一緒になって-(CH2)p-ブリッジ（式中、ｐは数２又は３を表す）を表す）
を含む）、又は
ピリジニレン基もしくはピリミジニレン基
（炭素骨格中の上記ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）
を表し、
R6が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R7がC1-6-アルキル基、
直鎖C2-6-アルキル基（これは末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
C3-7-シクロアルキル基により末端で置換されたC1-4-アルキル基
（シクロヘキシル基の４位の水素原子はC1-5-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-メチル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
シクロペンチル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々フェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により置換されていてもよく、夫々の場合の末端メチル基は完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
必要によりC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
カルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基又は
フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基もしくはイソチアゾリル基
により置換されており、
そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基並びに上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい〕、
フェニル基及びカルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
フェニル-C2-3-アルキニレン-CH2基（１位のメチレン基の水素原子はメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はC1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
必要によりC1-3-アルキル部分中でメチル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（上記ヘテロアリール基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はアセチルアミノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、またC1-4-アルキル基とフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、C1-3-アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれた一つの置換基により二置換されていてもよい）、
C3-6-シクロアルキル基
（シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子は４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基又は4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基により置換されていてもよく、又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
を表し、
Abは結合、酸素原子、-CH2-基、-NH基、-OCH2-基、カルボニル基、-NH-CO-基又は-CO-NH-基を表し、
窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
〔Rcは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいフェニル基又は
５〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子がn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
を表し、
Acは結合を表し、
Ecは２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、又は
ピリジニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基
（炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
を表す〕
を表し、又は
R6及びR7が一緒になって4個又は５個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
-CH2-CH2-基が1,2-結合されたフェニレン基（必要によりフェニルオキシ基又はベンジル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
その芳香族部分中のフェニルオキシ基又はベンジル基及びフェニレン基は互いに独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、又は
n-ペンチレン基の３位の炭素原子は末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アセチルアミノ基又はN-(メチル)-アセチルアミノ基により置換されたC1-3-アルキル基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基により二置換されていてもよく、
上記基の定義に記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、
上記基の定義に記載され、又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩である。
式Ｉの最も特に好ましい化合物は
X1が基CR1を表し、
X2が基CR2を表し、
X3が基CR3を表し、かつ
X4が基CR4を表し、又は
基X1〜X4の一つが窒素原子を表し、かつ基X1〜X4の残りが基CR1〜CR4の三つを表し、
夫々の場合のR1、R2、R3及びR4が水素原子を表し、又は
基R1〜R4の一つ又は二つが互いに独立に夫々フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ基R1〜R4の残りが夫々水素原子を表し、
R4が更にR5と一緒になって-(CH2)n-ブリッジ（式中、ｎは数１、２又は３を表す）の意味を有してもよく、かつ
Aaが結合、酸素原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-、スルホニル基もしくはカルボニル基又は炭素原子もしくは硫黄原子を介して式(I)中の基Raに結合された-NH-CH2-基、-NH-CO基、-NH-SO2-基を表し、
基Aaのヘテロ原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
Raがフェニル基又はピリジニル基、
炭素原子又は窒素原子を介して結合されたピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基又はチアゾリル基
（そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基並びに上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基
（６員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基がメチル基により置換されていてもよく、又は酸素原子もしくは硫黄原子又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
ピペリジノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
を表し、
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
Hetが2,4-結合されたピロリレン基又はイミダゾリレン基（これらは夫々の場合に２位を介して式Ｉの隣接カルボニル基に結合され、かつ窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されており、また炭素骨格中でC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）を表し、
R6が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R7がC3-7-シクロアルキル基により末端で置換されたC1-4-アルキル基
（シクロヘキシル基の４位の水素原子はC1-5-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-メチル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
シクロペンチル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々フェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により置換されていてもよく、末端メチル基は夫々完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
必要によりC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基もしくはイソチアゾリル基
により置換されており、
そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基及び上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい〕、
フェニル基及びカルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
フェニル-C2-3-アルキニレン-CH2基（メチレン基の水素原子は１位でメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
必要によりC1-3-アルキル部分中でメチル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、
６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
（炭素骨格中の上記ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はアセチルアミノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、またC1-4-アルキル基とフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、C1-3-アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれた置換基により二置換されていてもよい）、
C3-6-シクロアルキル基
（シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子は４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基又は4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基により置換されていてもよく、又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
を表し、
Abは結合、酸素原子、-CH2-基、-NH基、-OCH2-基、カルボニル基、-NH-CO-基又は-CO-NH-基を表し、
窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
〔Rcは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいフェニル基又は
５〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子がn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
を表し、
Acは結合を表し、
Ecは２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む）、又は
ピリジニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基
（炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
を表す〕
を表し、又は
R6及びR7が一緒になって4個又は５個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
-CH2-CH2-基が1,2-結合されたフェニレン基（必要によりフェニルオキシ基又はベンジル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
その芳香族部分中のフェニルオキシ基又はベンジル基及びフェニレン基は互いに独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、又は
n-ペンチレン基の３位の炭素原子は末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アセチルアミノ基又はN-(メチル)-アセチルアミノ基により置換されたC1-3-アルキル基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基により二置換されていてもよく、
上記基の定義に記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、
上記基の定義に記載され、又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩であるが、
特に、
X1が基CR1を表し、
X2が基CR2を表し、
X3が基CR3を表し、かつ
X4が基CR4を表し、
夫々の場合のR1、R2、R3及びR4が水素原子を表し、又は
基R1〜R4の一つがフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、かつ基R1〜R4の残りが夫々の場合に水素原子を表し、
Aaが結合、酸素原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-又は-N(C1-3-アルキル)-基を表し、
基Aaの窒素原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
Raがフェニル基、2-ピリジニル基、3-ピリジニル基又は4-ピリジニル基、
1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、2-チエニル基又は3-チエニル基
（そのピロリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基及び上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基
を表し、
R5が水素原子を表し、
Hetが2,4-結合されたピロリレン基又はイミダゾリレン基（これらは夫々の場合に２位を介して式Ｉの隣接カルボニル基に結合され、かつ窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されており、また炭素骨格中でC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）を表し、
R6が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R7が基Rd-CH2-又はRd-CH2-CH2-（そのメチレン基の水素原子は１位でC1-3-アルキル基又はシクロプロピル基により置換されていてもよく、
Rdはフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-ピリジニル基、3-ピリジニル基、4-ピリジニル基、2-ピリミジニル基又は5-ピリミジニル基を表し、
その炭素骨格中のフェニル基及び上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基又はフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C≡C-CH2-基（１位のメチレン基の水素原子はメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はフェニル基により置換されていてもよい）、
基Rb-Ab-Eb-CH2-〔そのメチレン基の水素原子は１位でメチル基により置換されていてもよく、
Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、カルボキシ基又はメトキシカルボニル基により置換されていてもよい）、
炭素原子を介して結合され、又はAbが結合を表す場合には、また窒素原子を介して結合されたピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾール基又はチアジアゾリル基（窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、ピラジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ピリミジニル基、3-ピリダジニル基又は4-ピリダジニル基
（炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はアセチルアミノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、またC1-3-アルキル基とフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニルから選ばれた置換基により二置換されていてもよい）、
C5-6-シクロアルキル基
（シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基の４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）、又は
５〜６員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）に縮合されてもよく、又は
水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
を表し、
Abは結合、-CH2-基、-NH-基、-OCH2-基、-NH-CO-基又は-CO-NH-基を表し、
窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にメチル基により置換されていてもよく、
Ebは1,4-結合されたフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
〔Rcは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシ基又はメトキシカルボニル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
Acは結合を表し、
Ecは相対位置１、３で２個の炭素原子を介して結合されたピロリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、〔1,3,4〕-オキサジアゾレン基又は〔1,3,4〕-チアジアゾレン基（窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、又は
1,4-結合されたピリジニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基
（上記５員及び６員ヘテロアリーレン基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基により置換されていてもよい）
を表す〕
を表し、
上記基の定義に記載され、又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、式Ｉのこれらの化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩である。
一般式Ｉの下記の化合物が本発明の組み合わせに特に好適である。
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(ピリジン-4-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-(4'-クロロビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔3-(4-メチルフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔3-(4-イソプロピルフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-(4'-メトキシカルボニルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(ピリジン-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-(4'-ヒドロキシカルボニルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド、
N-〔3-(4-tert.ブチルフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(4-メチルピペリジノ)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド及び
N-〔4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
並びにこれらの塩。
一般式Ｉの下記の化合物が本発明の組み合わせに最も特に好適である。
(a)N-〔3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、






Figure 2005525309
(b)N-〔4-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
Figure 2005525309
(c)N-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
Figure 2005525309
(d)N-〔4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、



Figure 2005525309
(e)N-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
Figure 2005525309
(f)N-〔4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
Figure 2005525309
(g)N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、




Figure 2005525309
(h)N-〔3-(4-イソプロピルフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
Figure 2005525309
(i)N-〔3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド、
Figure 2005525309
(j)N-〔3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド及び




Figure 2005525309
及び
(k)N-〔4-(4-プロピルピペリジノ)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
Figure 2005525309
並びにこれらの塩、特に
(a)N-〔3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
(c)N-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
(f)N-〔4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
(i)N-〔3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド及び
(k)N-〔4-(4-プロピルピペリジノ)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
並びにこれらの塩。
本発明によれば、新規化合物は文献から知られている方法、例えば、下記の方法により得られてもよい。
a.一般式




Figure 2005525309
（式中、X1〜X4、Ra、Aa、R5及びHetは先に定義されたとおりであり、かつＺはカルボキシ基又はカルボキシ基の反応性誘導体を表す）
の化合物を一般式
Figure 2005525309
（式中、R6及びR7は先に定義されたとおりである）
のアミンと反応させる。
その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン中で必要により無機塩基又は有機塩基の存在下で-20℃〜200℃の温度、好ましくは-10℃〜160℃の温度で一般式IIの相当するハライド又は酸無水物を用いて適当に行なわれる。しかしながら、それはまた必要により酸活性化剤、例えば、プロパンホスホン酸環状酸無水物もしくは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート(TBTU)、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はN,N'-チオニルジイミダゾール或いはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20℃〜200℃の温度、好ましくは-10℃〜160℃の温度で遊離酸を用いて行なわれてもよい。
b.一般式
Figure 2005525309
（式中、X1〜X4、Ra及びAaは先に定義されたとおりであり、かつＺはカルボキシ基又はカルボキシ基の反応性誘導体を表す）
の化合物を一般式
Figure 2005525309
（式中、R5〜R7及びHetは先に定義されたとおりである）
のアミンと反応させる。
その反応は方法(a)について先に明記された条件下で行なわれてもよい。
本発明によれば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これはアシル化又はスルホニル化により一般式Ｉの相当するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換されてもよく、又は
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これはアルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換されてもよく、又は
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これはエステル化により一般式Ｉの相当するエステルに変換されてもよく、又は
カルボキシ基又はエステル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これはアミド化により一般式Ｉの相当するアミドに変換されてもよく、又は
オレフィン性二重結合又はC-C三重結合を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは接触水素化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物又はアルキレン化合物に変換されてもよい。
その後のアシル化又はスルホニル化は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で相当するアシル誘導体又はスルホニル誘導体を用いて、必要により三級有機塩基の存在下で、もしくは無機塩基の存在下で、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下で、必要により更に4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で行なわれる。
その後のアルキル化は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中でアルキル化剤、例えば、相当するハライド又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル又は塩化ベンジルを用いて、必要により三級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行なわれる。
その後の還元アルキル化は相当するカルボニル化合物、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドを用いて錯体金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム又はシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で都合よくは6-7のpHで周囲温度で、又は水素化触媒の存在下で、例えば、パラジウム／木炭の存在下で水素を用いて、１〜５バールの水素圧のもとに行なわれる。しかしながら、メチル化は還元剤としてのギ酸の存在下で高温、例えば、60〜120℃の温度で行なわれることが好ましい。
その後のエステル化は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン、又は特に有利には相当するアルコール中で、必要により塩酸の如き酸の存在下で、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下で、また必要により更に4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で行なわれる。
その後のアミド化は相当する反応性カルボン酸誘導体を、必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、必要により三級有機塩基の存在下で、もしくは無機塩基の存在下で相当するアミン（使用されるアミンは同時に溶媒として利用し得る）と反応させることにより、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下で、また必要により更に4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で相当するカルボン酸と反応させることにより行なわれる。
その後の接触水素化は水素を用いて触媒、例えば、パラジウム／木炭又は白金の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに行なわれる。
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、tert.ブチル-ジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。しかしながら、シリル基はまた前記のようにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して開裂されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理により開裂されることが好ましい。
トリフルオロアセチル基は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより、又は、必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようなそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、得られた式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基の如き酸性基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として使用される一般式II〜Ｖの化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよく、又は実施例に記載される。
一般式IIの化合物は、例えば、一般式
Figure 2005525309
（式中、X1〜X4、Aa及びRaは先に定義されたとおりであり、かつZ1はカルボキシ基又はカルボキシ基の反応性誘導体を表す）
の化合物を一般式
Figure 2005525309
（式中、R5及びHetは先に定義されたとおりであり、かつZ2はカルボキシ基の保護基を表す）
のアミンと反応させ、続いて保護基を開裂することにより得られる。
一般式IIIのアミンは文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよい。
一般式IVの芳香族又はヘテロ芳香族カルボン酸は文献により知られており、又は文献により知られている方法により相当するアリール遊離体又はヘテロアリール遊離体から得られてもよい。
また、一般式Ｖのアミノ-ヘテロアリールカルボン酸アミドは文献により知られており、又は必要により置換されていてもよいアミノ-ヘテロアリールカルボン酸から相当するアミンと反応させることにより、又はニトロ-ヘテロアリールカルボン酸から相当するアミンと反応させ、続いてニトロ基を還元することにより容易に得られてもよい。
式V'の出発化合物（式中、Hetは基R9により置換されたイミノ基を含む５員ヘテロアリーレン基を表し、R9はR6と一緒になって-(CH2)p-ブリッジを表す）は、例えば、下記の合成プランにより得られる。







Figure 2005525309
既に前記されたように、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質を有する。特に、それらはミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有益なインヒビターであり、それ故、アテローム発生リポタンパク質の血漿レベルを低下するのに適している。
例えば、本発明の化合物を以下のようにそれらの生物学的効果について調べた。MTPのインヒビターを無細胞MTP活性キットにより同定した。種々の種（例えば、ラット、ブタ）からの可溶化肝臓ミクロソームをMTP源として使用することができた。ドナー小胞及びアクセプター小胞を調製するために、有機溶媒に溶解した脂質を好適な割合で混合し、その溶媒を窒素流中で吹き込むことによりガラス容器の壁に薄い層で適用した。ドナー小胞を調製するのに使用した溶液は400μMホスファチジルコリン、75μMカルジオリピン及び10μM〔14C〕-トリオレイン（68.8μCi/mg）を含んでいた。アクセプター小胞を調製するために、1.2mMホスファチジルコリン、５μMトリオレイン及び15μM〔3H〕-ジパルミトイルホスファチジルコリン(108mCi/mg)の溶液を使用した。乾燥脂質を試験緩衝液で湿潤させ、次いで超音波にかけることにより小胞を形成した。一様なサイズの小胞集団を超音波処理した脂質のゲル濾過により得た。MTP活性試験は試験緩衝液中にドナー小胞、アクセプター小胞及びMTP源を含む。物質を濃縮DMSO含有原液から添加した。試験中のDMSOの最終濃度は0.1％であった。反応をMTPの添加により開始した。好適なインキュベーション期間後に、転移プロセスをソース30Q陰イオン交換体懸濁液（ファーマシア・バイオテク）500μlの添加により停止した。その混合物を５分間振とうし、陰イオン交換体材料に結合されたドナー小胞を遠心分離により分離した。上澄み中に見られる〔3H〕及び〔14C〕の放射能を液体シンチレーション測定により測定し、これからアクセプター小胞の回収及びトリグリセリド転移率を計算した。
本発明の第二実施態様は一般式VIII
Figure 2005525309
のMTPインヒビター（これらは既にWO 01/47899から知られている）だけでなく、これらの異性体及び塩を含む組み合わせに関する。これに関して、WO 01/47899の全内容が参考にされる。
一般式VIIIにおいて、
ｎは数２、３、４又は５を表し、
Ｘは炭素-炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
Yaはカルボニル基又はスルホニル基を表し、
Ybは基-(CH2)m-を表し、ｍは数２又は３を表し、水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、又は窒素原子に結合されたメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
RaはC1-6-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基又はアミノ基（そのアミノ基はC1-3-アルキル基、フェニル-C1-4-アルキル基又はフェニル基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、フェノキシ基もしくはヘテロアリール基；必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基又はC1-4-アルキルカルボニルオキシ基により置換されていてもよいC1-9-アルキル基（これはそのアルキル部分中でC1-3-アルキル基、１個又は２個のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基もしくはC3-7-シクロアルキル基又はフェニル基により置換されたC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよい）；
フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、フェノキシカルボニル基もしくはヘテロアリールカルボニル基；C1-9-アルキルカルボニル基（これはそのアルキル部分中で１個又は２個のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基もしくはC3-7-シクロアルキル基又はフェニル基により置換されたC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよい）
〔Raに記載された全てのフェニル部分、ナフチル部分及びヘテロアリール部分は基R1及びR2により置換されていてもよく、
R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基、C1-3-アルキル基、C2-4-アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基を表し、かつ
R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基を表し、基R1及びR2の上記アルキル部分及びアルコキシ部分中で、水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよく、又は
R1及びR2は一緒になってメチレンジオキシ基を表し、
前記Raに記載された全てのフェニル部分は夫々３個の塩素原子もしくは臭素原子又は３〜５個のフッ素原子により置換されていてもよい〕
を表し、
Rbはカルボキシ基、C1-6-アルコキシカルボニル基、C1-6-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルコキシカルボニル基もしくはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基又はR3NR4-CO-基を表し、
R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子、C1-6-アルキル基（水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）を表し、C1-3-アルキルアミノ基のC1-3-アルキル部分はカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C3-7-シクロアルキル基、ピリジル基、ピリジニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、ナフチル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、上記フェニル基は夫々フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はN,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって３〜５員シクロアルキレンイミノ基（６又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基により更に置換されていてもよい）を表し、かつ
Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
上記一般式Ｉ中の三環式基はフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基もしくはメトキシ基により更に一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
上記ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び１個又は２個の窒素原子或いは酸素原子又は硫黄原子及び窒素原子
を含む５員ヘテロアリール基
（夫々の場合に、フェニル環がビニレン基を介して上記ヘテロアリール基に縮合されてもよい）
を意味し、
上記基の定義に記載されたカルボキシ基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、
２個より多い炭素原子を含む全ての上記飽和アルキル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよい。
一般式VIIIの下記の化合物がフィブレート、特にフェノフィブレートと組み合わされた場合に特に有益であり、それ故、本発明によれば好ましい。
9-{4-〔4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル｝-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
9-〔4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
9-(4-{4-〔2-フェニル-ブチリル〕-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
9-(4-{4-(3-フェニルプロピオニル)-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
9-{4-〔4-(4-フェニル-ブチリル)-ピペラジノ〕-ブチル｝-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
9-(4-{4-(4-(ピリジン-2-イル-アセチル)-ピペラジノ)-ブチル｝-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
9-(4-{4-〔2-オキソ-2-フェニル-アセチル〕-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド。
特に好ましい実施態様はフィブレート、特にフェノフィブレートとの下記のMTPインヒビターの一種の組み合わせに関する。
(a)N-〔3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
(c)N-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
(f)N-〔4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
(i)N-〔3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド又は
(k)N-〔4-(4-プロピルピペリジノ)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
並びにこれらの塩。
加えて、例えば、下記のMTPインヒビターが本発明に従って使用し得る。
9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド（BMS-201038；Wetterau JRら, Science 282, 751-754 (1998)からの化合物９; Robl JAら, J Med Chem 44, 851-856 (2001)からの化合物１）、
9-〔4-〔2,5-ジメチル-4-〔〔〔4'-(トリフルオロメチル)〔1,1'-ビフェニル〕-2-イル〕カルボニル〕アミノ〕-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド（BMS-212122；Robl JAら, J Med Chem 44, 851-856 (2001)からの化合物3g）、
2(S)-シクロペンチル-2-〔4-(2,4-ジメチル-9H-ピリド〔2,3-b〕インドール-9-イルメチル)フェニル〕-N-(2-ヒドロキシ-1(R)-フェニルエチル)アセトアミド（インプリタピド、BAY-13-9952；Sorbera LAら, Drugs of the Future 25(11): 1138-1144 (2000)）、
2-シクロペンチル-2-{4-〔(2,4-ジメチル-9H-ピリド〔2,3-b〕インドール-9-イル)メチル〕フェニル｝-2'-フェニルアセトヒドラジド(WO 00/71502)、
2-{4-〔(2,4-ジメチルピリミド〔1,2-a〕インドール-10-イル)メチル〕フェニル｝-3-メチル-2'-フェニル-ブタンヒドラジド(WO 01/74817)、
(-)-〔2S-〔2α,4α(S*)〕〕-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-(4-クロロフェニル)-2-〔〔(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ〕メチル〕-1,3-ジオキソラン-4-イル〕メトキシ〕フェニル〕-1-ピペラジニル〕フェニル〕-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(R-103757; WO 96/13499からの化合物40)及びそのスルホキシド、例えば、
(-)-〔2S-〔2α,4α(S*)〕〕-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-(4-クロロフェニル)-2-〔〔(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル〕メチル〕-1,3-ジオキソラン-4-イル〕メトキシ〕フェニル〕-1-ピペラジニル〕フェニル〕-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(WO 00/37463)等。
WO 00/05201からの化合物：
(S)-6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メチルスルホニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド（実施例13b）、
(R)-6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メトキシカルボニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド（実施例13i）、
(S)-6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メトキシカルボニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
(R)-4-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メチルスルホニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド（実施例13al）及び
(S)-4-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メチルスルホニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド（実施例2ey）、
4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸-〔2-(2H-〔1,2,4〕トリアゾール-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル〕-アミド（CP-346086；WO 97/41111及びWO 96/40640）
4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸-〔2-(2-アセチルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル〕-アミド(CP-395919; WO 98/23593及びEP 0887345)。
例えば、下記の化合物が本発明に従ってフィブレートとして使用し得る（国際一般名）：
ベザフィブレート
シプロフィブレート
クロフィブレート
フェノフィブレート
ゲムフィブロジル。
本発明において一般的に、また詳しく記載された物質は、例えば、経口経路又は非経口経路により全身投与される。それらは経口で与えられることが好ましい。それらは全身用製剤、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、注射製剤等中に混入し得る。本発明の物質と一緒に使用し得る好適な医薬上許される担体として、例えば、不活性固体充填剤又は希釈剤だけでなく、無菌の水溶液又は有機溶液が挙げられる。必要により、その他の物質、例えば、酸化防止剤、滑剤、緩衝剤、香料及び甘味料が医薬組成物に添加されてもよい。
MTPインヒビター及びフィブレートは別々の全身用製剤又は組み合わせ製剤中に添加し得る。
本発明の物質がヒトを含む、温血動物に投与される用量はそれらの肉体的状態に応じて変化し得る。これは年齢、体重、性別、品種及び健康の全般状態に関する許容を含む。用量はまた投与の方法により決められる。
一般に、MTPインヒビターの毎日の用量は約0.5mg〜約500mg、好ましくは1mg〜200mgであろう。1mg〜50mgの範囲が特に好ましい。この量は単一投薬で与えられてもよく、又は数回の投薬に分けられてもよい。
一般に、フィブレートの毎日の用量は約50mg〜約5000mg、好ましくは50mg〜1000mgである。50〜600mgの範囲が特に好ましい。この量は単一投薬で与えられてもよく、又は数回の投薬に分けられてもよい。
試験の記載
MTPインヒビターとフィブレートの組み合わせの有効性並びに肝臓脂肪症及び肝臓毒性に関する効果が以下のようにしてin vivoで試験し得る。食道管を使用して、高脂血症のラット（例えば、ラット系統fa/faの）に経口経路により0.45％のNaCl及び５％のポリエチレングリコール400中の懸濁液として活性物質を投与する（体重1kg当り5ml）。物質は４日の期間、又は更に長い期間にわたって毎日１回又は数回投与し得る。最後の投薬後の日に、眼窩後の静脈叢を穿刺することにより血液サンプルを採取し、血漿を調製する。血漿中のコレステロール及びトリグリセリドの濃度並びに肝臓酵素（例えば、ALT、AST、GLDH）の活性を臨床化学の公知の方法により測定する。血漿中のこれらの基質及び酵素は、例えば、ロシェ・ダイアグノスチックスにより規定された下記の操作に従ってロシェ・ダイアグノスチックス（マンハイム）により供給された試薬を使用して日立917自動分析装置で測定し得る。
ALT： BM/日立917/KeysysNo.1876805
AST： BM/日立917/KeysysNo.1876848
GLDH： グルタメート-デヒドロゲナーゼ、No.1929992
コレステロール：BM/日立917、ベーリンガー・マンハイム・システムNo.1491458
トリグリセリド：BM/日立917、ベーリンガー・マンハイム・システムNo.1730711．
加えて、肝臓がこの器官中の脂質含量（トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール）を測定することにより肝臓脂肪症を測定するために除去し得る。これを行なうために、肝臓200mgをイソプロパノール2mlの添加後に均一にし、10分間にわたって振とうしながら抽出する。抽出物を10分間にわたって４℃で4000rpmで遠心分離し、上澄みの一つのアリコートを使用して脂質パラメーターを測定する。製造業者の指示に従って市販の試験キットを使用して肝臓中の脂質を測定する（トリグリセリドについて、BIOMED Labordiagnostik GmbH（オーベルシュライスハイム）製Triglycerid-Duo S；コレステロールについて、BIOMED Labordiagnostik GmbH（オーベルシュライスハイム）製Cholesterin-Duo S；遊離脂肪酸について、Wako Chemicals GmbH（ノイス）製NEFA C）。
実施例Ａ
生後33週の雌のfa/faラットをMTPインヒビター（毎日午前７時に１回経口投与）で４回治療し、又はフィブレート（毎日午前７時及び午後４時に経口経路により２回投与）で８回治療した。第三グループにMTPインヒビター及びフィブレートの両方を投与した。MTPインヒビターは1mg/kgの用量の9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドであった。フィブレートは100mg/kgの用量のベザフィブレートであった。MTPインヒビターの最後の投薬の24時間後又はフィブレートの最後の投薬の15時間後に、血液サンプルを動物から採取し、血漿中のコレステロール、トリグリセリド及び肝臓酵素を測定した。
毎日２回担体で措置された対照グループと較べて、MTPインヒビターは血漿中のトリグリセリドを84％低下し、フィブレートはそれらを56％低下し、２種の組み合わせはそれらを91％低下した。血漿中のコレステロールはMTPインヒビターにより29％低下され、フィブレートにより47％低下され、またその組み合わせにより76％低下された。これは血漿中の脂質レベルに関するMTPインヒビター及びフィブレートの効果が相補性であることを示す（図1a及び1b）。線図中のバーの上の数値は対照グループと比較した変化％を示す。
肝臓に関するMTPインヒビターの副作用は対照グループと較べて血液血漿中のALT活性の5.2倍の増加及びGLDH活性の7.7倍の増加により明らかに実証される。フィブレートとの組み合わせにより、これらの増加は正常なレベル(ALT)に戻され、又は有意に減少される(GLDH)（図2a及び2b）。線図中の水平線は対照グループのレベルの３倍を示し、明らかな副作用に関する閾値と解される。線図中のバーの上の数値は対照グループと較べた増加を示す。
実施例Ｂ
生後38週の雌のfa/faラットをMTPインヒビター（毎日午前７時に１回経口投与）で４回治療し、又はフィブレート（毎日午前７時及び午後４時に経口経路により２回投与）で８回治療した。第三グループにMTPインヒビター及びフィブレートの両方を投与した。MTPインヒビターは0.3mg/kgの用量の9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドであった。フィブレートは100mg/kgの用量のベザフィブレートであった。MTPインヒビターの最後の投薬の24時間後又はフィブレートの最後の投薬の15時間後に、動物の肝臓を除去し、血漿中のトリグリセリド及び遊離脂肪酸の含量を測定した（図3a及び3b）。
MTPインヒビターは肝臓中のトリグリセリド及び遊離脂肪酸の増加をもたらす（図3a及び3b）。それをフィブレートと組み合わせることにより、MTPインヒビターにより生じた脂質蓄積が約50％（肝臓中のトリグリセリド）又は約80％（肝臓中の遊離脂肪酸）低下される。
実施例Ｃ
生後32週の雄のfa/faラットをMTPインヒビター（毎日午前約７時と８時の間に１回経口投与）で４回治療し、又はフィブレート（毎日午前約７時と８時の間及び午後４時に経口経路により２回投与）で８回治療した。別のグループにMTPインヒビター及びフィブレートの両方を投与した。MTPインヒビターは10mg/kgの用量のN-〔4-(3-アザ-スピロ〔5,5〕-ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド（化合物(c)）であった。フィブレートは100mg/kgの用量のフェノフィブレートであった。MTPインヒビターの最後の投薬の24時間後又はフィブレートの最後の投薬の15時間後に、血液を動物から採取し、血漿中のコレステロール、トリグリセリド及び肝臓酵素のレベルを測定した。
血漿中の脂質のレベルに関する治療の効果を下記の表に示す。
表１
Figure 2005525309
対照グループ（これは担体で毎日２回措置された）と較べて、MTPインヒビターは血漿中のコレステロールを58％低下し、フェノフィブレートは15％低下し、また両方の組み合わせは68％低下した。血漿中のトリグリセリドはMTPインヒビターにより94％低下され、フェノフィブレートにより20％低下され、また両方の組み合わせにより87％低下された。実施例Ａにおけるように、これらのデータは血漿中の脂質レベルに関するMTPインヒビター及びフィブレートの効果が相補性であり得ることを示す。
血漿中の肝臓酵素の活性に関する治療の効果を下記の表に示す。


表２
Figure 2005525309
肝臓に対するMTPインヒビターの副作用が血漿中のこれらのトランスアミナーゼの活性の4.5倍（AST）又は3.6倍の増大により明らかに実証される。この増大はフェノフィブレートと組み合わせることにより完全に標準化される。
実施例Ｄ
生後33週の雄のfa/faラットをMTPインヒビター（毎日午前約７時と８時の間に１回経口投与）で４回治療し、又はフィブレート（毎日午前約７時と８時の間及び午後４時に経口経路により２回投与）で８回治療した。別のグループにMTPインヒビター及びフィブレートの両方を投与した。MTPインヒビターは3mg/kgの用量のN-〔3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド（化合物(a)）であった。フィブレートは100mg/kgの用量のフェノフィブレートであった。MTPインヒビターの最後の投薬の24時間後又はフィブレートの最後の投薬の15時間後に、血液を動物から採取し、血漿中のコレステロール、トリグリセリド及び肝臓酵素のレベルを測定した。
血漿中の脂質のレベルに関する治療の効果を下記の表に示す。
表３
Figure 2005525309
対照グループ（これは担体で毎日２回措置された）と較べて、MTPインヒビターは血漿中のコレステロールを26％低下し、フェノフィブレートは10％の増加をもたらし、また両方の組み合わせは55％の低下をもたらした。血漿中のトリグリセリドはMTPインヒビターにより76％低下され、フェノフィブレートにより38％増加され、また両方の組み合わせにより73％低下された。実施例Ａ及びＣにおけるように、これらのデータは血漿中の脂質レベルに関するMTPインヒビター及びフィブレートの効果が相補性であり得ることを示す。
血漿中の肝臓酵素の活性に関する治療の効果を下記の表に示す。


表４
Figure 2005525309
肝臓に対するMTPインヒビターの副作用が血漿中のこれらのトランスアミナーゼの活性の6.7倍（AST）又は5.1倍の増大により明らかに実証される。この増大はフェノフィブレートと組み合わせることにより完全に標準化される。
以下は本発明の一種又は二種の活性物質を含む錠剤及びカプセルの四つの特別な実施例である。
1.活性物質5mgを含む錠剤
表５
Figure 2005525309
活性物質を15分間にわたって好適な拡散ミキサー中でラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロース-ナトリウムと混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、更に３分間にわたってその他の成分と混合する。
仕上げた混合物を錠剤プレス中で丸く、平らな、刻まれた錠剤に圧縮する。
錠剤の直径：7mm；錠剤の重量：120mg。
2.活性物質50mgを含むカプセル
表６
Figure 2005525309
トウモロコシ澱粉の一部を適当な量の熱水で膨潤させることにより澱粉ペーストを調製する。次いでペーストを周囲温度に冷却する。
活性物質を好適なミキサー中で15分間にわたってラクトース一水和物及びトウモロコシ澱粉と予備混合する。澱粉ペーストを添加し、充分な水をその混合物に添加して均一な湿った塊を生じる。その湿った塊を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けられたグラニュールを約55℃で12時間にわたってラック上で乾燥させる。
次いで乾燥グラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュにより篩分ける。高度に分散された二酸化ケイ素を好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３分間続ける。
カプセル充填機を使用して、仕上げられた混合物を空のサイズ１ゼラチンカプセルシェルに詰める。
3.活性物質200mgを含む錠剤
表７
Figure 2005525309
HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を熱水中に分散させる。冷却後、混合物が透明な溶液を生じる。
活性物質を好適なミキサー中で５分間にわたってラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと予備混合する。HPLC溶液を添加し、均一な湿った塊が得られるまで混合を続ける。湿った塊を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けられたグラニュールを約55℃で12時間にわたってラック上で乾燥させる。
次いで乾燥グラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。ポリ-1-ビニル-2-ピロリドンを好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、成分を更に３分間にわたって混合する。
仕上げられた混合物を錠剤プレス中で圧縮して矩形の錠剤（16.2x7.9mm）を形成する。
錠剤の重量：480mg。
4.活性物質500mgを含む錠剤











表８
Figure 2005525309
HPMCを熱水中に分散させる。冷却後、混合物が透明な溶液を生じる。
活性物質を好適なミキサー中で５分間にわたってラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと予備混合する。HPLC溶液を添加し、均一な湿った塊が得られるまで混合を続ける。湿った塊を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けられたグラニュールを約55℃で12時間にわたってラック上で乾燥させる。
次いで乾燥グラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。ポリ-1-ビニル-2-ピロリドンを好適なミキサー中で15分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、成分を更に３分間にわたって混合する。
仕上げられた混合物を錠剤プレス中で圧縮して矩形の錠剤（16.5x8.5mm）を形成する。
錠剤の重量：615mg。

追加の実施例
実施例 1
N-[4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-フェニルメチル]-2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 アミド
a. 4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル
メタノール600ml中の4-シアノフェニルヒドラジン20.0g（0.118モル）及びベンゾイルアセトン19.1g（0.118モル）の溶液をトリエチルアミン16.7mgと合わせ、２日撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をジクロロメタンに吸収させ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いでその混合物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶離する。
収量: 22.2 g (理論値の73 % ),
Rf 値: 0.9 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール= 19:1)
C17H13N3 (259.31)
質量スペクトル: (M+H)+ = 260
b. 4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-フェニルメチルアミン
4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル22.2g（0.086モル）をメタノール性アンモニア660mlに溶解し、ラネーニッケルの添加後に周囲温度で水素（３バール）で水素化する。触媒を濾別し、溶液を蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール = 4:1で溶離する。
収量: 22 g (理論値の97 % ),
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール= 9:1)
C17H17N3 (263.35)
質量スペクトル: (M+H)+= 264
M+= 263
c. エチル 2-アミノ-チアゾール-4-カルボキシレート
チオ尿素7.2g（0.094モル）をエタノール100mlに溶解し、周囲温度でエチルブロモピロラセミ体12.0g（0.086モル）と合わせ、次いで1.5時間還流する。冷却後、その混合物を水50mlで希釈し、濃アンモニアでアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過する。
収量: 12.5 g (理論値の84 % ),
Rf 値: 0.5 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 19:1)
C6H8N2O2S (172.21)
質量スペクトル: (M-H)-= 171
(M+H)+= 173
(M+Na)+= 195
d. エチル 2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボキシレート
2-ビフェニルカルボン酸1.0g（5.0ミリモル）をジメチルホルムアミド15mlに入れ、エチル 2-アミノ-チアゾール-4-カルボキシレート0.9g（5.45ミリモル）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)1.8g（5.60ミリモル）及びN-エチル-ジイソプロピル-アミン2.9ml（15.4ミリモル）の添加後に、その混合物を12時間撹拌する。その溶液を蒸発により濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/酢酸エチル (10-30%)で溶離する。
収量: 0.5 g (理論値の28 % ),
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル= 7:3)
C19H16N2O3S (352.41)
質量スペクトル:(M+H)-= 351
(M+Na)+= 375
e. 2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸
エチル 2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボキシレート0.5g（1.4ミリモル）をエタノール30ml及び２モルの水酸化ナトリウム溶液1.6ml中で周囲温度で18時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を水と合わせ、２モルの塩酸で酸性にする。沈殿した生成物を吸引濾過する。
収量: 0.3 g (理論値の72 % ),
Rf 値: 0.4 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 4:1)
C17H12N2O3S (324.36)
質量スペクトル: (M-H)-= 323
f. N-[4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-フェニルメチル]-2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸、4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の23 % ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C34H27N5O2S (569.69)
質量スペクトル:(M-H)-= 568
(M+Na)+= 592
実施例 2
N-(ビフェニル-4-イル)メチル-2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸、4-フェニルベンジルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の86 % ,
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 19:1)
C30H23N3O2S (489.60)
質量スペクトル:(M-H)-= 488
実施例 3
N-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルメチル)-2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸、4-ベンゾイルアミノベンジルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の25 % ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C31H24N4O3S (532.62)
質量スペクトル:(M-H)-= 531
(M+H)+= 533
(M+Na)+= 555
実施例 4
N-(ビフェニル-4-イル)メチル-5-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸 アミド
a. N-(ビフェニル-4-イル)メチル-5-ニトロ-チオフェン-2-カルボン酸 アミド
5-ニトロチオフェン-2-カルボン酸クロリド766mg（4.0ミリモル）、4-フェニルベンジルアミン733mg（4.0ミリモル）及びトリエチルアミン1mlの混合物をテトラヒドロフラン45ml中で18時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶離する。
収量: 540 mg (理論値の40 % ),
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン)
C18H14N2O3S (338.39)
質量スペクトル:(M-H)-= 337
b. N-(ビフェニル-4-イル)メチル-5-アミノチオフェン-2-カルボン酸 アミド
N-(ビフェニル-4-イル)メチル-5-ニトロチオフェン-2-カルボン酸 アミド500mg（1.47ミリモル）をメタノール35ml及びジクロロメタン15mlに溶解し、ラネーニッケル300mgの添加後に、周囲温度で水素（３バール）で水素化する。触媒を濾別し、溶液を蒸発により濃縮する。
収量: 400 mg (理論値の88 % ),
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
c. N-(ビフェニル-4-イル)メチル-5-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸 アミド
実施例4aと同様にしてテトラヒドロフラン中でN-(ビフェニル-4-イル)メチル-5-アミノチオフェン-2-カルボン酸 アミド、4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリド及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の43 %
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C32H23F3N2O2S (556.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 555
実施例 5
N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ピリミジン-4-カルボン酸アミド
a. 4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-ベンゾニトリル
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン5.3g（0.04モル）をジメチルスルホキシド60mlに溶解し、カリウムtert. ブトキシド7.1g（0.064モル）を添加し、その混合物を20分間撹拌する。次いでジメチルスルホキシド中の4-フルオロベンゾニトリル7.7g（0.064モル）を滴下して添加し、その混合物を90℃で３日撹拌する。その反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を酸化アルミニウムでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/ジクロロメタン 1:1で溶離する。
収量: 4.5 g (理論値の48 % ),
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/石油エーテル = 1:1)
C16H14N2 (234.30)
質量スペクトル:(M-H)-= 233
b. 4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-ベンジルアミン
実施例1bと同様にして水素を加えて4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-ベンゾニトリル、ラネーニッケル及びメタノール性アンモニアから調製した。
収率: 理論値の88 %
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C16H18N2 (238.34)
質量スペクトル:(M+H)+= 239
c. N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド
実施例4aと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-ベンジルアミン、6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の69 %
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
C12H19ClN4O (378.86)
質量スペクトル:(M-H)-= 377/79 (塩素同位元素)
d. N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-(2,3-ジメトキシ-フェニルメチルアミノ)-ピリミジン-4-カルボン酸アミド
N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド300mg（0.79ミリモル）及び2,4-ジメトキシベンジルアミン500mg（3.0ミリモル）を160℃で２時間撹拌する。冷却後、その混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶離する。
収量: 380 mg (理論値の94 % ),
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C30H31N5O3 (509.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 508
(M+Na)+= 532
e. N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド
N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-(2,3-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド350mg（0.68ミリモル）をジクロロメタン30mlに溶解し、トリフルオロ酢酸7mlの添加後に２日撹拌する。溶媒を蒸留して除き、その混合物をメタノール性アンモニアでアルカリ性にし、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/エタノール = 99:1で溶離する。
収量: 130 mg (理論値の53 % ),
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C21H21N5O (359.43)
質量スペクトル:(M-H)-= 358
f. N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド
実施例4aと同様にしてテトラヒドロフラン中でN-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-6-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド、4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリド及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の17 %
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
C35H28F3N5O2 (607.63)
質量スペクトル:M+= 607
(M+Na)+= 630
実施例 6
N-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の100 %
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C36H31F3N4O2 (608.67)
質量スペクトル:(M-H)+ = 609
(M-H)- = 607
(M-HCOO)- = 653
実施例 7
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-5-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ニコチン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で5-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ニコチン酸、4'-メチルビフェニル-4-メチルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の26 %
Rf 値: 0.49 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H26F3N3O2 (565.60)
質量スペクトル:(M-H)-= 564
(M+Na)+= 588
実施例 8
N-(4-フェニルアミノカルボニル-フェニルメチル)-5-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ニコチン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-フェニルアミノカルボニル-ベンジルアミン、5-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ニコチン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の21 %
Rf 値: 0.41 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H25F3N4O3 (594.59)
質量スペクトル:M+= 594
実施例 9
N-[4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-フェニルメチル]- 5-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ニコチン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で5-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ニコチン酸、4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の32 %
Rf 値: 0.48 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C37H28F3N5O2 (631.66)
質量スペクトル:(M+Na)+= 654
実施例 10
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸、4'-メチルビフェニル-4-メチルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の10 %
Rf 値: 0.95 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C33H27F3N4O2 (568.60)
質量スペクトル:(M-H)-= 567
(M+Na)+= 591
実施例 11
N-(ビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
ジクロロメタン6ml中の4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸100mg（0.25ミリモル）、4-フェニルベンジルアミン48mg（0.25ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.2ml（1.5ミリモル）の溶液を-10℃でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物（酢酸エチル中50重量％）0.3ml（0.5ミリモル）と合わせ、冷却しながら２時間撹拌する。次いでそれを２モルの塩酸及び２モルの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量: 0.12 g (理論値の84 % ),
Rf 値: 0.59 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C32H25F3N4O2 (554.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 553
(M+H)+= 555
(M+Na)+= 577
実施例 12
N-[4-(ピペリジノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4-(ピペリジノ)-ベンジルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチルイミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の88 %
Rf 値: 0.53 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C31H30F3N5O2 (561.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 560
実施例 13
N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-ベンジルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の85 %
Rf 値: 0.71 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C35H30F3N5O2 (609.65)
質量スペクトル:(M-H)-= 608
実施例 14
N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-メチルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の83 %
Rf 値: 0.52 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C33H24F6N4O2 (622.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 621
実施例 15
N-(4'-クロロビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4'-クロロビフェニル-4-メチル-アミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の88 %
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C32H24ClF3N4O2 (589.02)
質量スペクトル:(M-H)-= 587/89 (塩素同位元素)
実施例 16
N-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4-(ピリジン-4-イル)-ベンジルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の94 %
Rf 値: 0.41 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C31H24F3N5O2 (555.56)
質量スペクトル:(M-H)-= 554
実施例 17
N-[4-([1,2,3]-チアジアゾール-4-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4-([1,2,3]-チアジアゾール-4-イル)-ベンジルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の88 %
Rf 値: 0.52 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C28H21F3N6O2S (562.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 561
実施例 18
N-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
a. 4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンゾニトリル
3-クロロ-6-メチルピリダジン875mg（6.8ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(0)237mg（0.2ミリモル）をトルエン40mlに入れ、メタノール20ml中の4-シアノ-フェニルホウ酸1.0g（6.8ミリモル）の溶液及び水20ml中の炭酸ナトリウム1.4g（13.6ミリモル）を添加し、その混合物を７時間還流する。その反応混合物を周囲温度で２日撹拌し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/エタノール = 9:1で溶離する。
収量: 340 mg (理論値の26 % ),
Rf 値: 0.53 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C12H9N3 (195.23)
質量スペクトル:(M+H)+= 196
b. 4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジルアミン
実施例1bと同様にしてメタノール性アンモニア中で水素（３バール）を加えて4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンゾニトリル及びラネーニッケルから調製した。
収率: 理論値の73 % ,
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 75:25)
C12H13N3 (199.26)
質量スペクトル:(M+H)+= 200
c. N-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の96 %
Rf 値: 0.51 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C31H25F3N6O2 (570.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 569
(M+H)+= 571
(M+Na)+= 593
実施例 19
N-[3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
a. N-tert.-ブトキシカルボニル-プロプ-2-インイルアミン
プロパルギルアミン6.9g（0.12モル）をジクロロメタン50mlに入れ、０℃でジクロロメタン50ml中のジ-tert.ブチルジカーボネート27.3g（0.12モル）の溶液を滴下して添加し、その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いでそれを-20℃に冷却し、沈殿した生成物を吸引濾過する。
収量: 18.2 g (理論値の94 % ),
b. N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(4-ビフェニル)プロプ-2-インイルアミン
4-ブロモビフェニル1.3g（5.3ミリモル）、ヨウ化第一銅0.1g（0.53ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(0)0.6g（0.53ミリモル）及びトリエチルアミン2.2ml（16.1ミリモル）の混合物をテトラヒドロフラン30ml中で10分間還流し、次いでその混合物をN-tert.-ブトキシカルボニル-プロプ-2-インイルアミン1.0g（6.4ミリモル）と合わせ、更に10時間還流する。沈殿を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/酢酸エチル 96:4で溶離する。
収量: 370 mg (理論値の22 % ),
Rf 値: 0.62 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
C20H21NO2 (307.4)
質量スペクトル:(M+Na)+= 330
c. 3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイルアミン-トリフルオロアセテート
N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(4-ビフェニル)プロプ-2-インイルアミン365mg（1.1ミリモル）をジクロロメタン20ml及びトリフルオロ酢酸2ml中で２時間撹拌する。次いでそれを蒸発により濃縮し、残渣を更に直接反応させる。
収率: 381 mg (定量的),
Rf 値: 0.22 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
d. N-[3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して3-ビフェニル-4-イル-プロプ-2-インイルアミン-トリフルオロアセテート及び4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の58 %
Rf 値: 0.59 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C34H25F3N4O2 (578.59)
質量スペクトル:(M-H)-= 577
(M+H)+= 579
(M+Na)+= 601
実施例 20
N-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4'-ヒドロキシビフェニル-4-メチルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の30 %
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C32H25F3N4O3 (570.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 569
実施例 21
N-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロプ-2-インイルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の71 %
Rf 値: 0.49 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C29H20F6N4O2 (570.49)
質量スペクトル:(M-H)-= 569
(M+Na)+= 593
実施例 22
N-[4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ベンジルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の67 %
Rf 値: 0.62 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C34H33F3N4O4 (618.66)
質量スペクトル:(M-H)-= 617
実施例 23
N-[3-(4-tert.ブチルフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して3-(4-tert.ブチルフェニル)-プロプ-2-インイルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の33 %
Rf 値: 0.52 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C32H29F3N4O2 (558.60)
質量スペクトル:(M-H)-= 557
(M+Na)+= 581
実施例 24
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-メチルビフェニル-4-メチル-アミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C34H28F3N3O2 (567.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 566
(M+Na)+= 590
実施例 25
N-(4-フェニルカルボニルアミノ-フェニルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-フェニルカルボニルアミノ-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の62 %
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C34H27F3N4O3 (596.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 595
(M+Na)+= 619
実施例 26
N-[4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C37H30F3N5O2 (633.67)
質量スペクトル:(M-H)-= 632
(M+Na)+= 656
実施例 27
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-メチルビフェニル-4-メチル-アミン、4-(ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の99 %
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C33H29N3O2 (499.61)
質量スペクトル:M+ = 499
実施例 28
N-ベンジル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中でベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C27H22F3N3O2 (477.49)
質量スペクトル:(M-H)-= 476
(M+Na)+= 490
実施例 29
N-ピリジン-2-イルメチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2-(アミノメチル)-ピリジン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C26H21F3N4O2 (478.47)
質量スペクトル:(M-H)-= 477
実施例 30
N-ピリジン-3-イルメチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で3-(アミノメチル)-ピリジン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C26H21F3N4O2 (478.47)
質量スペクトル:(M-H)-= 477
(M+Na)+= 501
実施例 31
N-ピリジン-4-イルメチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(アミノメチル)-ピリジン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C26H21F3N4O2 (478.47)
質量スペクトル:(M-H)-= 477
(M+Na)+= 501
実施例 32
N-メトキシカルボニルメチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中でグリシンメチルエステル塩酸塩、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C23H20F3N3O4 (459.42)
質量スペクトル:(M-H)-= 458
(M+Na)+= 482
実施例 33
N-(2-メトキシカルボニルエチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中でβ-アラニンメチルエステル塩酸塩、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C24H22F3N3O4 (473.45)
質量スペクトル:(M-H)-= 472
(M+Na)+= 496
実施例 34
N-(4-[1,2,3]-チアジアゾール-4-イル-フェニルメチル)-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-[1,2,3]-チアジアゾール-4-イル-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C29H22F3N5O2S (561.59)
質量スペクトル:(M-H)-= 560
実施例 35
N-[2-(4-メチルフェニル)ピリジン-5-イルメチル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で(2-(4-メチルフェニル)ピリジン-5-イル)-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C33H27F3N4O2 (568.60)
質量スペクトル:(M-H)-= 567
(M+Na)+= 591
実施例 36
N-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(ピリジン-4-イル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H25F3N4O2 (554.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 553
実施例 37
N-[4-(N-メチル-N-シクロヘキシルアミノカルボニル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノカルボニル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の98 %
Rf 値: 0.7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C35H35F3N4O3 (616.68)
質量スペクトル:(M-H)-= 615
実施例 38
N-(4-ブロモフェニルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-ブロモベンジルアミン塩酸塩、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C27H21BrF3N3O2 (556.38)
質量スペクトル:(M-H)-= 554/56 (臭素同位元素)
実施例 39
N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H25F6N3O2 (621.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 620
実施例 40
N-(4'-クロロビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-クロロビフェニル-4-メチル-アミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C33H25ClF3N3O2 (588.03)
質量スペクトル:(M-H)-= 586/88 (塩素同位元素)
実施例 41
N-[3-(4-メチルフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で3-(4-メチル-フェニル)-プロプ-2-インイルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の57 %
Rf 値: 0.6 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C30H24F3N3O2 (515.54)
質量スペクトル:(M-H)-= 514
実施例 42
N-[3-(4-イソプロピルフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で3-(4-イソプロピルフェニル)-プロプ-2-インイルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の82 %
Rf 値: 0.7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H28F3N3O2 (543.59)
質量スペクトル:(M-H)-= 542
実施例 43
N-ヒドロキシカルボニルメチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1eと同様にしてメタノール中でN-メトキシカルボニルメチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド及び２モルの水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の77 %
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C22H18F3N3O4 (445.40)
質量スペクトル:(M-H)-= 444
(M+Na)+= 468
実施例 44
N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1eと同様にしてメタノール中でN-(2-メトキシカルボニルエチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド及び２モルの水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の67 %
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C23H20F3N3O4 (459.42)
質量スペクトル:(M-H)-= 458
実施例 45
N-(ビフェニル-3-メチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で3-フェニルベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.8 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C33H26F3N3O2 (553.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 552
実施例 46
N-(2'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2'-メチルビフェニル-4-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.75 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H28F3N3O2 (567.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 566
実施例 47
N-(4'-メトキシカルボニルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-メトキシカルボニルビフェニル-4-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.75 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C35H28F3N3O4 (611.62)
質量スペクトル:(M-H)-= 610
実施例 48
N-[4-(ピペリジノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(ピペリジノ)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H31F3N4O2 (560.62)
質量スペクトル:(M-H)-= 559
実施例 49
N-[4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C35H34F3N3O4 (617.67)
質量スペクトル:(M+Na)+= 640
実施例 50
N-(4-tert.ブチルフェニルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-tert.ブチルベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C31H30F3N3O2 (533.59)
実施例 51
N-(4-クロロフェニルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-クロロベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C27H21ClF3N3O2 (511.93)
質量スペクトル:(M-H)-= 510/12 (塩素同位元素)
実施例 52
N-(2-フェニルチアゾール-4-イルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で(2-フェニルチアゾール-4-イル)-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C30H23F3N4O2S (560.60)
質量スペクトル:(M-H)-= 559
実施例 53
N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-メチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-メチルアミン、4(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C27H19ClF6N4O2 (580.92)
質量スペクトル:(M-H)-= 579/81 (塩素同位元素)
実施例 54
N-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-メチル)-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の76 %
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C29H22F3N5O3 (545.52)
質量スペクトル:(M-H)-= 544
実施例 55
N-[4-(ピリミジン-4-イル-カルボニルアミノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(ピリミジン-4-イル-カルボニルアミノ)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の99 %
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H25F3N6O3 (598.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 597
実施例 56
N-(ビフェニル-4-イル)メチル-N-メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中でN-メチル-4-フェニルベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の77 %
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H28F3N3O2 (567.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 566
実施例 57
N-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.65 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C36H31F3N4O2 (608.66)
質量スペクトル:(M-H)-= 607
実施例 58
N-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(ピリジン-3-イル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の37 %
Rf 値: 0.65 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H25F3N4O2 (554.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 553
実施例 59
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-メチルビフェニル-4-メチル-アミン、4-(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の82 %
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C33H28FN3O2 (517.60)
実施例 60
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-メチルビフェニル-4-メチル-アミン、4-(4'-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H31N3O2 (513.64)
質量スペクトル:(M-H)-= 512
実施例 61
N-(4'-ヒドロキシカルボニルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1eと同様にしてエタノール中でN-(4'-メトキシカルボニル-ビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド及び２モルの水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H26F3N3O4 (597.59)
質量スペクトル:(M-H)-= 596
実施例 62
N-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4-ヒドロキシフェニル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の58 %
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C33H26F3N3O3 (569.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 568
実施例 63
N-(4-メトキシカルボニル-4-フェニル-ヘキシル)-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中でメチル 5-アミノ-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の21 %
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 2:3)
C34H34F3N3O4 (605.66)
質量スペクトル:(M-H)-= 604
実施例 64
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1H-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して4'-メチルビフェニル-4-メチルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1H-ピロール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の17 %
Rf 値: 0.58 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール= 9:1)
C33H26F3N3O2 (553.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 552
実施例 65
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-エチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-メチルビフェニル-4-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-エチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の78 %
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C35H30F3N3O2 (581.64)
質量スペクトル:(M-H)-= 580
実施例 66
N-[4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の28 %
Rf 値: 0.49 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H26F3N5O2 (569.59)
質量スペクトル:(M-H)-= 568
(M+H)+= 570
(M+Na)+= 592
実施例 67
N-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(ピリジン-2-イル)-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H25F3N4O2 (554.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 553
(M+Na)+= 577
実施例 68
N-[3-(4-メチルフェニル)-プロピル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
N-[3-(4-メチル-フェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド50mg（0.097ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、20mgのパラジウム／活性炭（10％）の添加後に水素で水素化する。触媒を濾別し、溶液を蒸発により濃縮する。
収量: 40 mg (理論値の79 % ),
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C30H28F3N3O2 (519.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 518
実施例 69
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[2-(モルホリン-4-イル)-フェニル-カルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
a. エチル 2-(モルホリン-4-イル)-ベンゾエート
エチル2-ブロモベンゾエート1.7ml（10.6ミリモル）、モルホリン1.0ml（11.0ミリモル）、炭酸セシウム5.4g（16.5ミリモル）、酢酸パラジウム(II)75mg（0.33ミリモル）及び2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル270mg（0.43ミリモル）の混合物をキシレン30ml中で100℃で12時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/エタノール 9:1で溶離する。
収量: 0.6 g (理論値の25 % ),
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C13H17NO3 (235.29)
質量スペクトル:(M+H)+= 236
(M+Na)+ = 258
b. 2-(モルホリン-4-イル)-安息香酸
実施例1eと同様にしてメタノール中でエチル2-(モルホリン-4-イル)-ベンゾエート及び２モルの水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の90 %
Rf 値: 0.75 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 8 : 4 : 0.2)
C11H13NO3 (207.23)
質量スペクトル:(M-H)-= 206
(M+H)+= 208
c. メチル 1-メチル-4-[2-(モルホリン-4-イル)-フェニルカルボニルアミノ]-ピロール-2-カルボキシレート
2-(モルホリン-4-イル)-安息香酸0.2g（0.89ミリモル）をジメチルホルムアミド２滴を添加した塩化チオニル1.0ml（13.7ミリモル）中で90分間撹拌する。その溶液を蒸発により濃縮し、メチル 1-メチル-4-アミノ-ピロール-2-カルボキシレート0.2g（0.89ミリモル）、トリエチルアミン0.4ml（2.7ミリモル）及びテトラヒドロフラン20mlを添加し、その混合物を17時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量: 0.3 g (理論値の100 % ),
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C18H21N3O4 (343.39)
質量スペクトル:(M-H)-= 342
(M+Na)+ = 366
d. 1-メチル-4-[2-(モルホリン-4-イル)-フェニルカルボニルアミノ]-ピロール-2-カルボン酸
実施例1eと同様にしてメタノール中でメチル 1-メチル-4-[2-(モルホリン-4-イル)-フェニルカルボニルアミノ]-ピロール-2-カルボキシレート及び２モルの水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の75 %
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C17H19N3O4 (329.36)
質量スペクトル:(M-H)-= 328
(M+Na)+ = 352
e. N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[2-(モルホリン-4-イル)-フェニル-カルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1eと同様にしてジメチルホルムアミド中で1-メチル-4-[2-(モルホリン-4-イル)-フェニルカルボニルアミノ]-ピロール-2-カルボン酸、4'-メチルビフェニル-4-メチルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の94 %
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C31H32N4O3 (508.62)
質量スペクトル:(M-H)-= 507
実施例 70
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-(3-tert.ブトキシカルボニルアミノプロピル)-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸及びN-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-アミノ-1-(3-tert.ブトキシカルボニルアミノプロピル)-ピロール-2-カルボン酸アミド、TBTU並びにN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C41H41F3N4O4 (710.80)
質量スペクトル:(M-H)-= 709
(M+Na)+= 733
実施例 71
N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-N-メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1メチル-ピロール-2-カルボン酸、N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-メチルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の79 %
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:2)
C35H30F3N3O3 (597.64)
質量スペクトル:(M-H)-= 596
(M+H)+= 598
実施例 72
N-[4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の85 %
Rf 値: 0.78 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C31H28F3N3O4 (563.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 562
(M+H)+= 564
実施例 73
N-メチル-N-ベンジル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、N-メチル-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の79 %
Rf 値: 0.77 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H24F3N3O2 (491.52)
質量スペクトル:(M-H)-= 490
(M+H)+= 492
実施例 74
N-(2-ジフルオロメトキシ-フェニルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、2-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の69 %
Rf 値: 0.75 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H22F5N3O3 (543.49)
質量スペクトル:(M-H)-= 542
(M+H)+= 544
(M+Na)+= 566
実施例 75
N-(2-メチル-フェニルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、2-メチル-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の66 %
Rf 値: 0.76 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H24F3N3O2 (491.52)
質量スペクトル:(M-H)-= 490
(M+H)+= 492
実施例 76
N-[2-(ビフェニル-4-イル)-エチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、2-(ビフェニル-4-イル)-エチルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の88 %
Rf 値: 0.76 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H28F3N3O2 (567.61)
質量スペクトル:(M-H)-= 566
(M+H)+= 568
(M+Na)+= 590
実施例 77
N-[4-(4-メチルピペリジノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(4-メチルピペリジノ)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の48 %
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 3:2)
C33H33F3N4O2 (574.65)
質量スペクトル:(M-H)-= 573
(M+H)+= 575
実施例 78
N-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の90 %
Rf 値: 0.65 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 3:2)
C34H33F3N4O4 (618.66)
質量スペクトル:(M-H)-= 617
(M+H)+= 619
実施例 79
N-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の65 %
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 3:2)
C37H39F3N4O2 (628.74)
質量スペクトル:(M+H)+= 629
実施例 80
N-[1-(4-クロロフェニル)-エチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、1-(4-クロロフェニル)-エチルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の100 %
Rf 値: 0.82 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H23ClF3N3O2 (525.96)
質量スペクトル:(M-H)-= 524/26 (塩素同位元素)
(M+H)+= 526/28 (塩素同位元素)
実施例 81
N-[4-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)メチル-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)メチル-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の84 %
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C31H26F3N5O3 (573.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 572
(M+H)+= 574
(M+Na)+= 596
実施例 82
N-(4-メトキシカルボニル-シクロヘキシルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、メチル 4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボキシレート、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の62 %
Rf 値: 0.72 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C29H30F3N3O4 (541.57)
質量スペクトル:(M-H)-= 540
(M+H)+= 542
実施例 83
N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-ベンジルオキシ-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の83 %
Rf 値: 0.73 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H28F3N3O3 (583.61)
質量スペクトル:(M+H)+= 584
(M+Na)+= 606
(M-H)-= 582
(M+HCOO)-= 628
実施例 84
N-[4-(3-メチルピペリジノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(3-メチルピペリジノ)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の16 %
Rf 値: 0.81 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C33H33F3N4O2 (574.65)
質量スペクトル:(M+H)+= 575
(M+HCOO)- = 619
実施例 85 I
N-[シクロプロピル-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド及び
N-[1-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド（1:1の比）
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、1-(4-メトキシ-フェニル)-ブチルアミンとC-シクロプロピル-C-(4-メトキシ-フェニル)-メチルアミンの1:1混合物、TBTU 及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の100 %
Rf 値: 0.74 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
N-[シクロプロピル-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
C31H28F3N3O3 (547.58)
質量スペクトル:(M)+= 547
(M+H)+= 548
(M+Na)+= 570
(M-H)-= 546
N-[1-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
C31H30F3N3O3 (549.59)
質量スペクトル:(M)+= 549
(M+H)+= 550
(M+Na)+= 572
(M-H)-= 548
実施例 86
N-[5-(4-シアノ-4-フェニル-ピペリジノ-カルボニル)-1-メチル-ピロール-3-イル]-4'-トリフルオロ-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-シアノ-4-フェニル-ピペリジン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の67 %
Rf 値: 0.83 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H27F3N4O2 (556.59)
質量スペクトル:(M-H)-= 555
(M+H)+= 557
実施例 87
N-[4-(9-エチルアミノカルボニル-フルオレン-9-イル)-ブチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(9-エチルアミノカルボニル-フルオレン-9-イル)-ブチルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C40H37F3N4O3 (678.76)
質量スペクトル:(M-H)-= 677
(M+Na)+= 701
実施例 88
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-(3-アミノプロピル)-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例19cと同様にしてジクロロメタン中でN-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-(3-tert.ブトキシカルボニルアミノプロピル)-ピロール-2-カルボン酸アミド及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 50 : 45 : 5)
C36H33F3N4O2 (610.68)
質量スペクトル:(M-H)-= 609
(M+H)+= 611
実施例 89
N-[4-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イル)-ベンジルアミン、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の57 %
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C34H30F3N5O2 (597.64)
質量スペクトル:(M-H)-= 596
(M+H)+= 598
(M+Na)+= 620
実施例 90
N-[3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイルアミン-トリフルオロアセテート、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の22 %
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C35H26F3N3O2 (577.60)
質量スペクトル:(M-H)-= 576
(M+H)+= 578
実施例 91
N-[3-(4-イソプロピルフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド
実施例11と同様にしてジクロロメタン中でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物及びN-メチルモルホリンを添加して3-(4-イソプロピルフェニル)-プロプ-2-インイルアミン及び4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸から調製した。
収率: 理論値の24 %
Rf 値: 0.49 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C31H27F3N4O2 (544.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 543
(M+Na)+= 567
実施例 92
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[2-(ピロリジン-1-イル)フェニル-カルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-[2-(ピロリジン-1-イル)-フェニルカルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4'-メチル-ビフェニル-4-メチルアミン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の82 %
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C31H32N4O2 (492.62)
質量スペクトル:(M-H)-= 491
(M+Na)+= 515
実施例 93
N-[5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル-カルボニル)-1-メチル-ピロール-3-イル]-4'-トリフルオロ-メチルビフェニル-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の70 %
Rf 値: 0.72 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C29H24F3N3O2 (503.52)
質量スペクトル:(M-H)-= 502
(M+H)+= 504
実施例 94
N-[5-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-カルボニル)-1-メチル-ピロール-3-イル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、TBTU及びN-エチルジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の79 %
Rf 値: 0.64 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H22F3N3O2 (489.50)
質量スペクトル:(M-H)-= 488
(M+H)+= 490
(M+Na)+= 512
実施例 95
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[1-オキソ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
a. メチル 3-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボキシレート
メチル 2-ブロモ-6-メチル-ベンゾエート1.1g（4.58ミリモル）、4-(トリフルオロメチル)-ベンゼンホウ酸0.9g（4.7ミリモル）、テトラキス-トリフェニル-ホスフィン-パラジウム(0)0.3g（0.26ミリモル）及び2,2'-ビス-(ジフェニル-ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル0.2g（0.24ミリモル）の混合物をジメトキシエタン150mlに入れ、10分後に１モルの炭酸ナトリウム溶液7ml（７ミリモル）と合わせ、次いで５時間還流する。溶媒を蒸留して除き、残渣を水／ジクロロメタンに分配し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/石油エーテル 95:5で溶離する。
収量: 1.1 g (理論値の83 % ),
Rf 値: 0.8 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 99:1)
C16H13F3O2 (294.28)
質量スペクトル:(M+Na)+= 317
b. メチル 3-ブロモメチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボキシレート
メチル 3-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボキシレート0.5g（1.7ミリモル）を四塩化炭素10mlに溶解しN-ブロモスクシンイミド0.45g（2.57ミリモル）及び2,2-アゾイソブチロニトリル10mg（0.06ミリモル）の添加後に７時間還流する。沈殿したスクシンイミドを吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/ジクロロメタン 8:2で溶離する。
収量: 0.4 g (理論値の62 % ),
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
C16H12BrF3O2 (373.17)
質量スペクトル:M+= 372/74 (臭素同位元素)
c. メチル 4-[1-オキソ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート
メチル 3-ブロモメチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボキシレート0.4g（1.0ミリモル）をアセトニトリル15mlに溶解し、メチル 4-アミノ-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート0.2g（1.0ミリモル）の添加後に80℃で3.5時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/酢酸エチル 85:15及び75:25で溶離する。
収量: 0.2 g (理論値の43 % ),
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 99:1)
C22H17F3N2O3 (414.39)
質量スペクトル:(M-H)-= 413
(M+H)+= 415
(M+Na)+= 437
d. 4-[1-オキソ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸
実施例1eと同様にしてメタノール中でメチル 4-[1-オキソ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の85 %
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C21H15F3N2O3 (400.36)
質量スペクトル:(M-H)-= 399
(M+H)+= 401
(M+Na)+= 423
e. N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[1-オキソ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-[1-オキソ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、C-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)メチルアミン、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の96 %
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C35H28F3N3O2 (579.62)
質量スペクトル:(M+H)+= 580
(M+Na)+= 602
実施例 96
N-(4-ジメチルアミノブチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で1-アミノ-4-(ジメチルアミノ)-ブタン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の99 %
Rf 値: 0.17 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C26H29F3N4O2 (486.54)
質量スペクトル:(M-H)-= 485
(M+H)+= 487
実施例 97
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-(2-メトキシカルボニル-エチル)-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例4aと同様にしてテトラヒドロフラン中で4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリド、N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-アミノ-1-(2-メトキシカルボニル-エチル)-ピロール-2-カルボン酸及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の80 %
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C37H32F3N3O4 (639.68)
質量スペクトル:(M+H)+= 640
実施例 98
N-(4-ヒドロキシカルボニルシクロヘキシルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1aと同様にしてメタノール中でN-(4-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の88 %
Rf 値: 0.91 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H28F3N3O4 (527.54)
質量スペクトル:(M-H)-= 526
(M+H)+= 528
実施例 99
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1eと同様にしてメタノール中でN-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-(2-メトキシカルボニルエチル)-ピロール-2-カルボン酸アミド及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の62 %
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C36H30F3N3O4 (625.65)
質量スペクトル:(M-H)-= 624
(M+H)+= 626
(M+Na)+= 648
実施例 100
1-メチル-2-[4-(ピペリジン-1-イル)メチル-ピペリジノカルボニル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ピロール
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(ピペリジン-1-イル)メチル-ピペリジン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の96 %
Rf 値: 0.29 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C31H35F3N4O2 (552.64)
質量スペクトル:(M-H)-= 551
(M+H)+= 553
実施例 101
2-[4-(N-アセチル-N-メチル-アミノメチル)ピペリジノカルボニル]-1-メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ピロール
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中でN-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)メチル-アセトアミド、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 定量的
C29H31F3N4O3 (540.59)
質量スペクトル:(M-H)-= 539
(M+H)+= 541
実施例 102
2-[7-(4-シアノ-フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル]-1-メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-ピロール
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で7-(4-シアノフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の96 %
Rf 値: 0.85 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C36H27F3N4O3 (620.63)
質量スペクトル:(M-H)-= 619
(M+H)+ = 621
実施例 103
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボン酸アミド
a. エチル 1-イソプロピル-4-ニトロ-ピロール-2-カルボキシレート
エチル 4-ニトロピロール-2-カルボキシレート0.5g（2.7ミリモル）をジメチルホルムアミド8mlに溶解し、水素化ナトリウム73mg（３ミリモル）の回分添加後に更に45分間撹拌する。次いでヨウ化イソプロピル0.29ml（2.9ミリモル）を添加し、その混合物を12時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶離する。
収量: 0.32 g (理論値の49 % )
Rf 値: 0.7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 99:1)
b. エチル 4-アミノ-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボキシレート
エチル 1-イソプロピル-4-ニトロ-ピロール-2-カルボキシレート 0.32g（1.4ミリモル）をエタノール30mlに溶解し、0.15gの10％パラジウム／活性炭の添加後に、周囲温度で水素で水素化する。触媒を濾別し、溶液を蒸発により濃縮する。
収量: 0.26 g (理論値の94 % )
Rf 値: 0.15 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 99:1)
c. エチル 4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボキシレート
実施例4aと同様にしてテトラヒドロフラン中で4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリド、エチル 4-アミノ-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボキシレート及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の65 %
Rf 値: 0.75 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
d. 4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボン酸
実施例1eと同様にしてメタノール中でエチル 4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボキシレート及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の80 %
Rf 値: 0.4 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
e. N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で(4'-メチルビフェニル-4-イル)-メチルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の94 %
Rf 値: 0.75 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C36H32F3N3O2 (595.67)
質量スペクトル:(M-H)-= 594
(M+H)+ = 596
実施例 104
N-[3-(ビフェニル-4-イル)-プロピル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド
実施例103bと同様にしてエタノール中でN-[3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド10 % パラジウム／活性炭から調製した。
収率: 理論値の99 %
Rf 値: 0.5 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C34H29F3N4O2 (582.63)
質量スペクトル:(M-H)-= 581
(M+H)+ = 583
実施例 105
N-(シクロヘキシルメチル)-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1bと同様にしてジメチルホルムアミド中で(アミノメチル)-シクロヘキサン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の99 %
Rf 値: 0.7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C27H28F3N3O2 (483.53)
質量スペクトル:(M-H)-= 482
(M+H)+ = 484
実施例 106
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(2-フェノキシフェニル-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2-フェノキシ安息香酸、N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-アミノ-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.4 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C33H29N3O3 (515.61)
質量スペクトル:(M+H)+= 516
(M+HCOO)- = 560
実施例 107
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[2-(2-フェニルエチル)フェニル-カルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2-(2-フェニルエチル)安息香酸、N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-アミノ-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、TBTU及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0.5 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C35H33N3O2 (527.67)
質量スペクトル:(M-H)-= 526
(M+H)+ = 528
実施例 108
N-[4-(tert.ブトキシカルボニルアミノメチル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-tert.ブトキシカルボニルアミノメチル-ベンジルアミン、4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の96 %
Rf 値: 0.67 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C33H33F3N4O4 (606.65)
質量スペクトル:(M-H)-= 605
(M+Na)+ = 629
実施例 109
N-(4-アミノメチル)フェニルメチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例19cと同様にしてジクロロメタン中でN-[4-(tert.ブトキシカルボニルアミノメチル)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 定量的
Rf 値: 0. 7 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C28H25F3N4O2 (506.53)
質量スペクトル:(M-H)-= 505
(M+H)+ = 507
実施例 110
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[3-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)-フェニル-カルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で3-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)-安息香酸、N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-アミノ-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の66 %
Rf 値: 0.4 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C33H36N4O2 (520.68)
質量スペクトル:(M+H)+= 521
実施例 111
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[2-(ベンジルアミノ)-フェニル-カルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中でN-ベンジルアントラニル酸、N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-アミノ-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の74 %
Rf 値: 0.44 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H32N4O2 (528.65)
質量スペクトル:(M-H)-= 527
(M+H)+ = 529
実施例 112
N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-[2-(4-メチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニルカルボニルアミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてジメチルホルムアミド中で2-(4-メチル-フェニルスルホニルアミノ)-安息香酸、N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-アミノ-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の5 %
Rf 値: 0.65 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C34H32N4O4S (592.72)
質量スペクトル:(M-H)-= 591
実施例 113
N-[4-(4-プロピルピペリジノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(4-プロピルピペリジノ)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率:理論値の100 %
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C35H37F3N402 (602.71)
質量スペクトル:(M+H)+= 603
実施例 114
Figure 2005525309
N-{4-[4-(ピロリジン-1-イル)-ピペリジノ]-フェニルメチル｝-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-[4-(ピロリジン-1-イル)-ピペリジノ]-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製し得る。
実施例 115
N-[4-(4-フェニルピペリジノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(4-フェニルピペリジノ)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製し得る。
実施例 116
Figure 2005525309
N-{4-[4-(4-メチル-4-H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジノ]-フェニルメチル｝-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-[4-(4-メチル-4-H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジノ]-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製し得る。
実施例 117
N-[4-(4,4-ジメチルピペリジノ)-フェニルメチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル-アミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-(4,4-ジメチルピペリジノ)-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製し得る。
実施例 118
N-{4-[4-(4-メチルフェニル)ピペリジノ]-フェニルメチル｝-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、4-[4-(4-メチルフェニル)ピペリジノ]-ベンジルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製し得る。
実施例 119
(S)-N-[1-(ナフト-2-イル)-エチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1メチル-ピロール-2-カルボン酸、(S)-1-(ナフト-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製し得る。
実施例 120
(R)-N-[1-(ナフト-2-イル)-エチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸 アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、(R)-1-(ナフト-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の98 %
Rf 値: 0.79 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C32H26ClF3N302 (541.58)
質量スペクトル:(M-H)-= 540
(M+H)+= 542
(M+HCOO) = 586
実施例 121 (鏡像体上純粋な実施例 80に相当する)
(S)-N-[1-(4-クロロフェニル)-エチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、(R)-1-(4-クロロフェニル)-エチルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の77 %
Rf 値: 0.83 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H23ClF3N3O2 (525.96)
質量スペクトル:(M-H)-= 524/26 (塩素同位元素)
(M+H)+= 526/28 (塩素同位元素)
実施例 122 (鏡像体上純粋な実施例 80に相当する)
(R)-N-[1-(4-クロロフェニル)-エチル]-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
実施例1dと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸、(S)-1-(4-クロロフェニル)-エチルアミン、TBTU及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の56 %
Rf 値: 0.82 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C28H23ClF3N3O2 (525.96)
質量スペクトル:(M-H)-= 524/26 (塩素同位元素)
(M+H)+= 526/28 (塩素同位元素)
実施例123
錠剤当り活性物質5mgを含む錠剤
組成：
活性物質 5.0mg
ラクトース一水和物 70.8mg
微結晶性セルロース 40.0mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、不溶性に架橋 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
調製：
活性物質を好適な拡散ミキサー中で15分間にわたってラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、更に３分間にわたってその他の物質と混合する。
仕上げられた混合物を錠剤プレス中で圧縮して刻まれた平らな丸形錠剤を形成する。
錠剤の直径：7mm
錠剤の重量：120mg
実施例124
カプセル当り活性物質50mgを含むカプセル
組成：
活性物質 50.0mg
ラクトース一水和物 130.0mg
トウモロコシ澱粉 65.0mg
高度に分散された二酸化ケイ素 2.5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
調製：
トウモロコシ澱粉の一部を適当な量の熱水中で膨潤させることにより澱粉ペーストを調製する。次いでペーストを室温に冷却する。
活性物質を15分間にわたって好適なミキサー中でラクトース一水和物及びトウモロコシ澱粉と予備混合する。澱粉ペーストを添加し、その混合物を充分な水と混合して湿った均一な塊を生じる。湿った塊を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けられたグラニュールを約55℃で12時間にわたってラックの上で乾燥させる。
次いで乾燥グラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。高度に分散されたシリカを好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３分間続ける。
カプセル充填機を使用して、仕上げられた混合物を空のサイズ１硬質ゼラチンカプセルシェルに詰める。
実施例125
錠剤当り活性物質200mgを含む錠剤
組成：
活性物質 200.0mg
ラクトース一水和物 167.0mg
微結晶性セルロース 80.0mg
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、型2910 10.0mg
ポリ-1-ビニル-2-ピロリドン、不溶性に架橋 20.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
調製：
HPMCを熱水中に分散させる。冷却後に、混合物が透明な溶液を生じる。
活性物質を好適なミキサー中で５分間にわたってラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと予備混合する。HPMCを添加し、均一な湿った組成物が得られるまで混合を続ける。湿った組成物を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けられたグラニュールをラックの上で約55℃で12時間乾燥させる。
次いで乾燥グラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。ポリ-1-ビニル-2-ピロリドンを好適なミキサー中でグラニュールと３分間混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３分間続ける。
仕上げられた混合物を錠剤プレス中で圧縮して矩形の錠剤(16.2x7.9mm)を形成する。
錠剤の重量：480mg
図1a及び1bは第一の薬理学的実施例（実施例Ａ）の知見をグラフ形態で示す。図1aはMTPインヒビターそれ自体(M)の投与後、フィブレートそれ自体(F)の投与後、及びMTPインヒビター及びフィブレートの組み合わせ(M+F)の投与後の血漿中のコレステロール含量だけでなく、未治療対照グループにおける相当する含量を示す。図1bはMTPインヒビターそれ自体(M)の投与後、フィブレートそれ自体(F)の投与後、及びMTPインヒビター及びフィブレートの組み合わせ(M+F)の投与後の血漿中のトリグリセリド含量だけでなく、未治療対照グループにおける相当する含量を示す。線図中のバーの上の数値は対照グループと較べた変化％を示す。 図2a及び2bはまた第一の薬理学的実施例（実施例Ａ）を表し、血液血漿中のアラニン-アミノトランスフェラーゼ（ALT、図2a）及びグルタメートデヒドロゲナーゼ（GLDH、図2b）の夫々の活性（これらは肝細胞への損傷の特徴的な指示である）により、対照グループと較べたMTPインヒビターそれ自体(M)、フィブレートそれ自体(F)、及びMTPインヒビター及びフィブレートの組み合わせ(M+F)の投与の副作用を示す。線図中のバーの上の数値は対照グループと較べた増加を示す。 図3a及び3bは対照グループと較べたMTPインヒビターそれ自体(M)、フィブレートそれ自体(F)又はMTPインヒビター及びフィブレートの組み合わせ(M+F)の投与後に得られた肝臓中のトリグリセリド又は遊離脂肪酸の含量を示す。

Claims (38)

  1. MTPインヒビターの肝臓毒性を低下するためのフィブレートの使用。
  2. フィブレートがベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジルの中から選ばれる、請求項１記載の使用。
  3. MTPインヒビターが一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物又は塩である請求項１又は２記載の使用。
    Figure 2005525309
     〔式中、
    X1は基CR1を表し、
    X2は基CR2を表し、
    X3は基CR3を表し、かつ
    X4は基CR4を表し、又は
    基X1〜X4の一つ又は二つは夫々の場合に窒素原子を表し、かつ基X1〜X4の残りは基CR1〜CR4の三つ又は二つを表し、
    R1、R2、R3及びR4は夫々の場合に水素原子を表し、又は基R1〜R4の一つ又は二つは互いに独立に夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ基R1〜R4の残りは夫々の場合に水素原子を表し、
    R4は更にR5と一緒になって-(CH2)n-ブリッジ（式中、ｎは数１、２又は３を表す）の意味を有してもよく、かつ
    Aaは結合、酸素原子もしくは硫黄原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、スルフィニル基、スルホニル基又はカルボニル基、
    基-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-C=C-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-又は-SO2-NH-の一つを意味し、
    炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Aaのヘテロ原子は基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
    Raはフェニル基、1-ナフチル基又は2-ナフチル基、
    炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基（これは
    必要によりC1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキルカルボニル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子或いは
    必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）、
    （フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、こうして形成された２環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
    上記フェニル基及びナフチル基並びに炭素骨格中の単環式ヘテロアリール基及び２環式ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
    C3-7-シクロアルキル基
    （夫々の場合に、６又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基或いはイミノ基（必要によりC1-5-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
    ４〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
    １個又は２個の水素原子が夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    夫々の場合に６又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基がヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はフェニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、又は
    酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基或いはイミノ基（必要によりC1-5-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ５、６又は７員シクロアルキレンイミノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
    R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
    を表し、
    R5は水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
    Hetは２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基を表し、又は、Hetが二重結合されたピロール基を表す場合には、それはまた炭素原子及びイミノ-窒素原子を介して結合されていてもよく、後者は式(I)中の隣接カルボニル基に結合され、これは
    基R9により置換されたイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
    基R9により置換されたイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
    （R9は水素原子、C1-5-アルキル基；末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル-アミノ基により置換されたC2-3-アルキル基；カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基又はフェニルカルボニル基を表し、或いはR9はR6と一緒になって-(CH2)p-ブリッジ（式中、ｐは数２又は３を表す）を表す）、或いは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子又は
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、又は
    １個又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリーレン基
    （炭素骨格中の上記ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、１個より多いヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    を表し、
    R6は水素原子又はC1-6-アルキル基を表し、
    R7はC1-9-アルキル基、
    直鎖又は分岐、モノ不飽和、ジ不飽和又はトリ不飽和C3-9-アルケニル基又はC3-9-アルキニル基（その多重結合は窒素-炭素結合から分離されている）、
    直鎖C2-6-アルキル基（これは末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
    C3-7-シクロアルキル基により置換されたC1-6-アルキル基
    （そのシクロペンチル基の３位及び６員もしくは７員シクロアルキル基の４位の水素原子は夫々の場合にヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、ベンゾイルアミノ-C1-3-アルキル基、フェニルアミノ-カルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
    夫々の場合に６又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又はイミノ基（必要によりC1-6-アルキル基、フェニル基、C1-6-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニル基、C1-6-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ５又は６員シクロアルキル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々の場合にフェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-5-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノ-カルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、夫々の場合の末端メチル基は完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
    必要によりC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
    カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基、
    フェニル基、1-ナフチル基又は2-ナフチル基、
    炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基
    （これは
    必要によりC1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、フェニルカルボニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５員又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、またこうして結合された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
    上記フェニル基及びナフチル基並びに炭素骨格中の単環式及び二環式ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、C1-5-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    により置換されている〕、
    フェニル基及びカルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
    フェニル-C2-5-アルケニレン-CH2基、フェニル-C2-5-アルキニレン-CH2基、ヘテロアリール-C2-5-アルケニレン-CH2基又はヘテロアリール-C2-5-アルキニレン-CH2基〔１位のメチレン基の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分並びにヘテロアリール部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、２個の芳香族基による二置換は除かれ、
    ヘテロアリール基は炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基を表し、これは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、又は
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    を表し、
    フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５員又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよい〕、
    必要によりC1-3-アルキル部分中でC1-4-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
    〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
    ５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合、-CH2-基、-(CH2)2基、スルホニル基もしくはカルボニル基を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５員又は６員ヘテロアリール基に縮合されてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
    上記単環式ヘテロアリール基及び二環式ヘテロアリール基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
    C3-7-シクロアルキル基
    （夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基もしくはシクロヘプチル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよく、こうして形成された環中で、１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
    ４〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
    夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子はヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル基、ヒドロキシカルボニル基、C1-6-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基、4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、又は
    酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよく、こうして形成された環中で、１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、又は
    ５員、６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基中で、そのイミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、又はそのイミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、或いはそのイミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
    R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
    を表し、
    Abは結合、酸素原子もしくは硫黄原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、スルフィニル基、スルホニル基又はカルボニル基、
    基-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-CH=CH-又は-C=C-の一つを表し、
    炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Abのヘテロ原子は基Rbの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
    Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）を表す〕、
    必要によりC1-3-アルキル部分中でC1-4-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよい基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
    〔Rcは先にRbについて示された意味を有し、Abについてのあらゆる言及がAcについての言及により置換される必要があり、
    Acは先にAbについて示された意味を有し、Rbについてのあらゆる言及がRcについての言及により置換される必要があり、
    Ecは２個の炭素原子又は炭素原子及びイミノ-窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（そのヘテロアリーレン基のイミノ-窒素原子は基Acのヘテロ原子に結合されておらず、またそのヘテロアリーレン基は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、又は
    ６員ヘテロアリーレン基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して１個又は２個のヘテロ原子を含む上記５員ヘテロアリーレン基並びに上記６員ヘテロアリーレン基に縮合されてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロアリーレン基はヘテロ芳香族部分及び／又は炭素環式部分を介して結合されてもよく、
    炭素骨格中の上記単環式及び二環式ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
    を表す〕
    を表し、又は
    R6及びR7は一緒になって３〜６個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
    夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    -CH2-CH2-基は1,2-結合されたフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、シアノ基、フェニルオキシ基又はフェニル-C1-3-アルキル基により一置換又は二置換されていてもよく、最後に挙げられた基による二置換は除かれる）により置換されていてもよく、
    フェニル部分中の上記フェニルオキシ基及びフェニル-C1-3-アルキル基は順にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はシアノ基により置換されていてもよく、又は
    夫々の場合に、n-ペンチレン基又はn-ヘキシレン基の３位の炭素原子は末端でフェニル基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されたC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、N-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基、ヒドロキシ基もしくはC1-3-アルコキシ基により二置換されていてもよく、又は
    n-ペンチレン基又はn-ヘキシレン基の３位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    n-ブチレン基、n-ペンチレン基又はn-ヘキシレン基の１位のメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
    上記基並びに分子の芳香族部分又はヘテロ芳香族部分の定義において未置換又は一置換されていると記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、必要によりその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により更に置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また分子のその結果得られる芳香族基及び芳香族部分はせいぜい二置換されていてもよく、
    上記基の定義に挙げられたC1-3-アルキル基及びアルコキシ基中の水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよく、また
    上記基の定義又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
    上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
    上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。〕
  4. MTPインヒビターが一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩であり、式中、
    X1〜X4が請求項３に定義されたとおりであり、
    Aaが結合、酸素原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)-基、スルホニル基又はカルボニル基、
    基-CH2-、-(CH2)2-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-又は-SO2-NH-の一つを表し、
    炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子が夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Aaのヘテロ原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
    Raがフェニル基、
    炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基（これは
    必要によりC1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキルカルボニル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、又は
    必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）、
    （上記フェニル基及びヘテロアリール基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、アセチル基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
    C3-7-シクロアルキル基
    （６員シクロアルキル基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
    ４〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （１個又は２個の水素原子が夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    夫々の場合に６又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-5-アルキル基、フェニル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ５、６又は７員シクロアルキレンイミノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
    R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
    を表し、
    R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    Hetが２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
    基R9により置換されたイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
    基R9により置換されたイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
    （R9は水素原子、C1-5-アルキル基；末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル-アミノ基により置換されたC2-3-アルキル基；カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基又はフェニルカルボニル基を表し、或いはR9はR6と一緒になって-(CH2)p-ブリッジ（式中、ｐは数２又は３を表す）を表す）、或いは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、又は
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、又は
    １個又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリーレン基
    （炭素骨格中の上記ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により置換されていてもよい）
    を表し、
    R6が水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、
    R7がC1-6-アルキル基、
    直鎖C2-6-アルキル基（これは末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
    C3-7-シクロアルキル基により置換されたC1-6-アルキル基
    （そのシクロペンチル基の３位及び６員もしくは７員シクロアルキル基の４位の水素原子は夫々の場合にC1-5-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ベンゾイルアミノ-C1-3-アルキル基、フェニルアミノ-カルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
    夫々の場合に６又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基はイミノ基（必要によりフェニル基、C1-6-アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ５又は６員シクロアルキル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々フェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はC1-5-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、夫々の場合の末端メチル基は完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
    必要によりC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
    カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基、
    フェニル基、1-ナフチル基又は2-ナフチル基、
    炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基
    （これは
    必要によりC1-3-アルキル基もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （上記フェニル基並びに炭素骨格中のヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-5-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により一置換されていてもよく、又はまた上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    により置換されている〕、
    フェニル基及びカルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
    フェニル-C2-3-アルケニレン-CH2基又はフェニル-C2-3-アルキニレン-CH2基（１位のメチレン基の水素原子はメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基により置換されていてもよい）、
    必要によりC1-3-アルキル部分中でメチル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
    〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
    ５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合、-CH2-基、-(CH2)2-基、スルホニル基もしくはカルボニル基を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （炭素骨格中の上記ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、また上記置換基により二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
    C3-7-シクロアルキル基
    （夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    シクロヘキシル基の４位のメチレン基は酸素原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基もしくはシクロヘプチル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよい）、
    ４〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン基はフェニル環に縮合されてもよく、又は
    夫々の場合の１個又は２個の水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子は４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基又は4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基により置換されていてもよく、又は
    酸素原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、1,2-エチレンジオキシ基又は1,3-プロピレンジオキシ基により置換されていてもよく、又は
    ５員、６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基中で、そのイミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Abは結合、酸素原子、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、スルホニル基又はカルボニル基、
    基-CH2-、-(CH2)2-、-C=C-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-の一つを表し、
    炭素原子に結合された水素原子及び／又は窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また基Abのヘテロ原子は基Rbの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、かつ
    Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
    基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
    〔Rcは先にRbについて示された意味を有し、Abについてのあらゆる言及がAcについての言及により置換される必要があり、
    Acは結合、酸素原子、-CH2-基、-NH-基、-N(C1-3-アルキル)-基、-NH-CO-基、-CO-NH-基又はカルボニル基を表し、
    基Acのヘテロ原子は基Rcの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、かつ
    Ecは２個の炭素原子又は炭素原子及びイミノ-窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（そのヘテロアリーレン基のイミノ-窒素原子は基Acのヘテロ原子に結合されておらず、またそのヘテロアリーレン基は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、又は
    ６員ヘテロアリーレン基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
    を表す〕
    を表し、又は
    R6及びR7が一緒になって4個又は５個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
    水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    -CH2-CH2-基が1,2-結合されたフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基或いはフェニルオキシ基又はフェニル-C1-3-アルキル基（必要によりそのフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    n-ペンチレン基の３位の炭素原子は末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されたC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基により二置換されていてもよく、又は
    n-ペンチレン基の３位のメチレン基は酸素原子、スルホニル基又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-カルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
    上記基並びに分子の芳香族部分又はヘテロ芳香族部分の定義において未置換又は一置換されていると記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、必要によりその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はシアノ基により更に置換されていてもよく、
    上記基の定義又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
    上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
    上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、請求項３記載の使用。
  5. MTPインヒビターが一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩であり、式中、
    X1が基CR1を表し、
    X2が基CR2を表し、
    X3が基CR3を表し、かつ
    X4が基CR4を表し、又は
    基X1〜X4の一つが窒素原子を表し、かつ基X1〜X4の残りが基CR1〜CR4の三つを表し、
    R1、R2、R3及びR4が夫々の場合に水素原子を表し、又は
    基R1〜R4の一つ又は二つが互いに独立に夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ基R1〜R4の残りが夫々の場合に水素原子を表し、
    R4が更にR5と一緒になって-(CH2)n-ブリッジ（式中、ｎは数１、２又は３を表す）の意味を有してもよく、かつ
    Aaが結合、酸素原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-、スルホニル基もしくはカルボニル基又は炭素原子もしくは硫黄原子を介して式(I)中の基Raに結合された-NH-CH2-基、-NH-CO基、-NH-SO2-基を表し、
    基Aaのヘテロ原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
    Raがフェニル基又はピリジニル基、
    炭素原子又は窒素原子を介して結合されたピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基又はチアゾリル基
    （そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基及び上記芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
    ５〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （６員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基がメチル基により置換されていてもよく、又は酸素原子もしくは硫黄原子又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ピペリジノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
    R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
    を表し、
    R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    Hetが２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
    基R9により置換されたイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
    基R9により置換されたイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子
    （R9は水素原子、C1-3-アルキル基；末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-アミノ基により置換されたC2-3-アルキル基；カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルカルボニル基を表し、或いはR9はR6と一緒になって-(CH2)p-ブリッジ（式中、ｐは数２又は３を表す）を表す）
    を含む）、又は
    ピリジニレン基もしくはピリミジニレン基
    （炭素骨格中の上記ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）
    を表し、
    R6が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    R7がC1-6-アルキル基、
    直鎖C2-6-アルキル基（これは末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
    C3-7-シクロアルキル基により末端で置換されたC1-4-アルキル基
    （シクロヘキシル基の４位の水素原子はC1-5-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-メチル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
    シクロペンチル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々フェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により置換されていてもよく、夫々の場合の末端メチル基は完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
    必要によりC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
    カルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基又は
    フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基もしくはイソチアゾリル基
    により置換されており、
    そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基並びに上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい〕、
    フェニル基及びカルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
    フェニル-C2-3-アルキニレン-CH2基（１位のメチレン基の水素原子はメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はC1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
    必要によりC1-3-アルキル部分中でメチル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
    〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
    ５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （上記ヘテロアリール基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はアセチルアミノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、またC1-4-アルキル基とフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、C1-3-アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれた一つの置換基により二置換されていてもよい）、
    C3-6-シクロアルキル基
    （シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）、
    ５〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
    水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子は４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基又は4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基により置換されていてもよく、又は
    ５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Abは結合、酸素原子、-CH2-基、-NH基、-OCH2-基、カルボニル基、-NH-CO-基又は-CO-NH-基を表し、
    窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
    Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
    基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
    〔Rcは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいフェニル基又は
    ５〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
    水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    ５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子がn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Acは結合を表し、
    Ecは２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、又は
    ピリジニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基
    （炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
    を表す〕
    を表し、又は
    R6及びR7が一緒になって4個又は５個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
    水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    -CH2-CH2-基が1,2-結合されたフェニレン基（必要によりフェニルオキシ基又はベンジル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
    その芳香族部分中のフェニルオキシ基又はベンジル基及びフェニレン基は互いに独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、又は
    n-ペンチレン基の３位の炭素原子は末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アセチルアミノ基又はN-(メチル)-アセチルアミノ基により置換されたC1-3-アルキル基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基により二置換されていてもよく、
    上記基の定義に記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、
    上記基の定義に記載され、又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
    上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
    上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、請求項４記載の使用。
  6. MTPインヒビターが一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩であり、式中、
    X1が基CR1を表し、
    X2が基CR2を表し、
    X3が基CR3を表し、かつ
    X4が基CR4を表し、又は
    基X1〜X4の一つが窒素原子を表し、かつ基X1〜X4の残りが基CR1〜CR4の三つを表し、
    夫々の場合のR1、R2、R3及びR4が水素原子を表し、又は
    基R1〜R4の一つ又は二つが互いに独立に夫々フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ基R1〜R4の残りが夫々水素原子を表し、
    R4が更にR5と一緒になって-(CH2)n-ブリッジ（式中、ｎは数１、２又は３を表す）の意味を有してもよく、かつ
    Aaが結合、酸素原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-、スルホニル基もしくはカルボニル基又は炭素原子もしくは硫黄原子を介して式(I)中の基Raに結合された-NH-CH2-基、-NH-CO基、-NH-SO2-基を表し、
    基Aaのヘテロ原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
    Raがフェニル基又はピリジニル基、
    炭素原子又は窒素原子を介して結合されたピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基又はチアゾリル基
    （そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基並びに上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
    ５〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （６員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基がメチル基により置換されていてもよく、又は酸素原子もしくは硫黄原子又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
    ピペリジノ基中で、イミノ窒素原子に結合された-CH2-基はカルボニル基により置換されていてもよく、もしくは
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)2-基は-CO-NR8-基により置換されていてもよく、又は
    イミノ窒素原子に結合された-(CH2)3-基は-CO-NR8-CO-基により置換されていてもよく、
    R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
    を表し、
    R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    Hetが2,4-結合されたピロリレン基又はイミダゾリレン基（これらは夫々の場合に２位を介して式Ｉの隣接カルボニル基に結合され、かつ窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されており、また炭素骨格中でC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）を表し、
    R6が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    R7がC3-7-シクロアルキル基により末端で置換されたC1-4-アルキル基
    （シクロヘキシル基の４位の水素原子はC1-5-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-メチル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
    シクロペンチル基中で、少なくとも一つの結合により互いから分離され、かつ１位から分離された１個又は２個の単結合は夫々フェニル基に縮合されてもよく、こうして形成された二環式又は三環式環系中で、１位の飽和炭素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基により置換されていてもよく、末端メチル基は夫々完全又は部分フッ素化されていてもよい）、
    必要によりC3-5-シクロアルキル基により置換されていてもよいC1-6-アルキル基〔これは
    フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基もしくはイソチアゾリル基
    により置換されており、
    そのピロリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基及び上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はシアノ基により置換されていてもよい〕、
    フェニル基及びカルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されたC1-6-アルキル基、
    フェニル-C2-3-アルキニレン-CH2基（メチレン基の水素原子は１位でメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）、
    必要によりC1-3-アルキル部分中でメチル基により置換されていてもよい基Rb-Ab-Eb-C1-3-アルキル
    〔Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
    ５員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されてもよく、又はAbが結合を表す場合には、また窒素原子を介して結合されてもよく、またこれは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、
    ６員ヘテロアリール基（これは１個又は２個の窒素原子を含む）
    （炭素骨格中の上記ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はアセチルアミノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、またC1-4-アルキル基とフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、C1-3-アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれた置換基により二置換されていてもよい）、
    C3-6-シクロアルキル基
    （シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）、
    ５〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
    水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位の炭素原子は４〜７員シクロアルキレンイミノ基、フェニル基又は4-(C1-3-アルキル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル基により置換されていてもよく、又は
    ５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Abは結合、酸素原子、-CH2-基、-NH基、-OCH2-基、カルボニル基、-NH-CO-基又は-CO-NH-基を表し、
    窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
    Ebはフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
    基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
    〔Rcは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいフェニル基又は
    ５〜７員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
    水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    ５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員もしくは７員シクロアルキレンイミノ基の３位もしくは４位のメチレン基の２個の水素原子がn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Acは結合を表し、
    Ecは２個の炭素原子を介して結合された５員ヘテロアリーレン基（これは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子、或いは
    酸素原子又は硫黄原子及び２個の窒素原子
    を含む）、又は
    ピリジニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基
    （炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリーレン基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよい）
    を表す〕
    を表し、又は
    R6及びR7が一緒になって4個又は５個の炭素原子を有するn-アルキレンブリッジを表し、
    水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    -CH2-CH2-基が1,2-結合されたフェニレン基（必要によりフェニルオキシ基又はベンジル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
    その芳香族部分中のフェニルオキシ基又はベンジル基及びフェニレン基は互いに独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、又は
    n-ペンチレン基の３位の炭素原子は末端でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アセチルアミノ基又はN-(メチル)-アセチルアミノ基により置換されたC1-3-アルキル基又は５〜７員シクロアルキレンイミノ基により一置換されていてもよく、又はフェニル基及びシアノ基により二置換されていてもよく、
    上記基の定義に記載されたフェニル基は、特にことわらない限り、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はシアノ基により置換されていてもよく、
    上記基の定義に記載され、又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
    上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
    上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、請求項５記載の使用。
  7. MTPインヒビターが一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらのジアステレオマー、それらの鏡像体、これらの混合物及び塩であり、式中、
    X1が基CR1を表し、
    X2が基CR2を表し、
    X3が基CR3を表し、かつ
    X4が基CR4を表し、
    夫々の場合のR1、R2、R3及びR4が水素原子を表し、又は
    基R1〜R4の一つがフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、かつ基R1〜R4の残りが夫々の場合に水素原子を表し、
    Aaが結合、酸素原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-又は-N(C1-3-アルキル)-基を表し、
    基Aaの窒素原子が基Raの５員ヘテロアリール基の窒素原子に結合されておらず、
    Raがフェニル基、2-ピリジニル基、3-ピリジニル基又は4-ピリジニル基、
    1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、2-チエニル基又は3-チエニル基
    （そのピロリル基の窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また炭素骨格中のフェニル基及び上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）、
    ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基
    を表し、
    R5が水素原子を表し、
    Hetが2,4-結合されたピロリレン基又はイミダゾリレン基（これらは夫々の場合に２位を介して式Ｉの隣接カルボニル基に結合され、かつ窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されており、また炭素骨格中でC1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）を表し、
    R6が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    R7が基Rd-CH2-又はRd-CH2-CH2-（そのメチレン基の水素原子は１位でC1-3-アルキル基又はシクロプロピル基により置換されていてもよく、
    Rdはフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-ピリジニル基、3-ピリジニル基、4-ピリジニル基、2-ピリミジニル基又は5-ピリミジニル基を表し、
    その炭素骨格中のフェニル基及び上記ヘテロ芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基又はフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）、
    フェニル-C≡C-CH2-基（１位のメチレン基の水素原子はメチル基により置換されていてもよく、また独立にそのフェニル部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はフェニル基により置換されていてもよい）、
    基Rb-Ab-Eb-CH2-〔そのメチレン基の水素原子は１位でメチル基により置換されていてもよく、
    Rbはフェニル基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、カルボキシ基又はメトキシカルボニル基により置換されていてもよい）、
    炭素原子を介して結合され、又はAbが結合を表す場合には、また窒素原子を介して結合されたピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾール基又はチアジアゾリル基（窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
    2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、ピラジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ピリミジニル基、3-ピリダジニル基又は4-ピリダジニル基
    （炭素骨格中の上記５員及び６員ヘテロアリール基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基又はアセチルアミノ基により一置換されていてもよく、又は、２個より多いヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を除いて、またC1-3-アルキル基とフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニルから選ばれた置換基により二置換されていてもよい）、
    C5-6-シクロアルキル基
    （シクロペンチル基の３位又はシクロヘキシル基の４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）、又は
    ５〜６員シクロアルキレンイミノ基
    （そのシクロアルキレン部分はフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）に縮合されてもよく、又は
    水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    ５員シクロアルキレンイミノ基の３位又は６員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基の２個の水素原子はn-ブチレン基、n-ペンチレン基又は1,2-エチレンジオキシ基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Abは結合、-CH2-基、-NH-基、-OCH2-基、-NH-CO-基又は-CO-NH-基を表し、
    窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合にメチル基により置換されていてもよく、
    Ebは1,4-結合されたフェニレン基（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）を表す〕、又は
    基Rc-Ac-Ec-C1-3-アルキル
    〔Rcは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシ基又はメトキシカルボニル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
    Acは結合を表し、
    Ecは相対位置１、３で２個の炭素原子を介して結合されたピロリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、〔1,3,4〕-オキサジアゾレン基又は〔1,3,4〕-チアジアゾレン基（窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、又は
    1,4-結合されたピリジニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基
    （上記５員及び６員ヘテロアリーレン基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基により置換されていてもよい）
    を表す〕
    を表し、
    上記基の定義に記載され、又は２個より多い炭素原子を有する先に定義された式Ｉの基中に含まれるアルキル部分中のアルキル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、
    上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理学的条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、かつ／又は
    上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、請求項６記載の使用。
  8. MTPインヒビターが一般式Ｉの下記の化合物：
    (a)N-〔3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (b)N-〔4-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (c)N-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (d)N-〔4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (e)N-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (f)N-〔4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (g)N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (h)N-〔3-(4-イソプロピルフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (i)N-〔3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド、
    (j)N-〔3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド及び
    (k)N-〔4-(4-プロピルピペリジノ)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
    並びにこれらの塩の一つである、請求項７記載の使用。
  9. MTPインヒビターが一般式Ｉの下記の化合物：
    (a)N-〔3-(ビフェニル-4-イル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (c)N-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (f)N-〔4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド、
    (i)N-〔3-(4-ビフェニル)-プロプ-2-インイル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸アミド及び
    (k)N-〔4-(4-プロピルピペリジノ)-フェニルメチル〕-4-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニルアミノ)-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸アミド
    並びにこれらの塩の一つである、請求項８記載の使用。
  10. MTPインヒビターが
    9-{4-〔4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル｝-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-〔4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-(4-{4-〔2-フェニル-ブチリル〕-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-(4-{4-(3-フェニルプロピオニル)-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-{4-〔4-(4-フェニル-ブチリル)-ピペラジノ〕-ブチル｝-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-(4-{4-(4-(ピリジン-2-イル-アセチル)-ピペラジノ)-ブチル｝-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-(4-{4-〔2-オキソ-2-フェニル-アセチル〕-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ｝-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、
    9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、
    9-〔4-〔2,5-ジメチル-4-〔〔〔4'-(トリフルオロメチル)〔1,1'-ビフェニル〕-2-イル〕カルボニル〕アミノ〕-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、
    2(S)-シクロペンチル-2-(4-(2,4-ジメチル-9H-ピリド〔2,3-b〕インドール-9-イルメチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-1(R)-フェニルエチル)アセトアミド、
    2-シクロペンチル-2-{4-〔(2,4-ジメチル-9H-ピリド〔2,3-b〕インドール-9-イル)メチル〕フェニル｝-2'-フェニルアセトヒドラジド、
    2-{4-〔(2,4-ジメチルピリミド〔1,2-a〕インドール-10-イル)メチル〕フェニル｝-3-メチル-2'-フェニル-ブタンヒドラジド、
    (-)-〔2S-〔2α,4α(S*)〕〕-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-(4-クロロフェニル)-2-〔〔(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ〕メチル〕-1,3-ジオキソラン-4-イル〕メトキシ〕フェニル〕-1-ピペラジニル〕フェニル〕-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、
    (-)-〔2S-〔2α,4α(S*)〕〕-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-(4-クロロフェニル)-2-〔〔(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル〕メチル〕-1,3-ジオキソラン-4-イル〕メトキシ〕フェニル〕-1-ピペラジニル〕フェニル〕-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、
    (S)-6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メチルスルホニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
    (R)-6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メトキシカルボニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
    (S)-6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メトキシカルボニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
    (R)-4-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メチルスルホニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
    (S)-4-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-メチルスルホニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
    6-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-インダン-5-イル)-アミド、
    4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸-〔2-(2H-〔1,2,4〕トリアゾール-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル〕-アミド及び
    4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸-〔2-(2-アセチルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル〕-アミド
    並びにこれらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩の中から選ばれる、請求項１又は２記載の使用。
  11. MTPインヒビターが
    9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、
    9-〔4-〔2,5-ジメチル-4-〔〔〔4'-(トリフルオロメチル)〔1,1'-ビフェニル〕-2-イル〕カルボニル〕アミノ〕-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、
    4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸-〔2-(2H-〔1,2,4〕トリアゾール-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル〕-アミド及び
    4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸-〔2-(2-アセチルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル〕-アミド
    並びにこれらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩の中から選ばれる、請求項１０記載の使用。
  12. 9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドの肝臓毒性を低下するためのベザフィブレートの使用。
  13. フィブレートと組み合わされたMTPインヒビターを含むことを特徴とする医薬組成物。
  14. a)ベザフィブレート、
    b)シプロフィブレート、
    c)クロフィブレート、
    d)フェノフィブレート又は
    e)ゲムフィブロジル
    と組み合わされた少なくとも一種のMTPインヒビターを含む請求項６記載の医薬組成物。
  15. 請求項３から７の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項１３又は１４記載の医薬組成物。
  16. 請求項８又は９の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項１３又は１４の１項記載の医薬組成物。
  17. 請求項１０又は１１の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項１３又は１４の１項記載の医薬組成物。
  18. ベザフィブレートと組み合わされた9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドを含むことを特徴とする医薬組成物。
  19. 経口投与のための請求項１３から１８の１項記載の医薬組成物。
  20. 脂質を低減するために同時に、また別々に、又は異なる時間で投与されるための組み合わされた製剤としてMTPインヒビター及びフィブレートを含むことを特徴とする製品。
  21. フィブレートが
    a)ベザフィブレート、
    b)シプロフィブレート、
    c)クロフィブレート、
    d)フェノフィブレート及び
    e)ゲムフィブロジル
    の中から選ばれる、請求項２０記載の製品。
  22. 請求項３から７の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項２０又は２１記載の製品。
  23. 請求項８又は９の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項２０又は２１記載の製品。
  24. 請求項１０又は１１の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項２０又は２１記載の製品。
  25. ベザフィブレートと組み合わされた9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドを含む請求項２０記載の製品。
  26. 経口使用のための請求項２０から２５の１項記載の製品。
  27. 一種以上のMTPインヒビターを含む医薬組成物（そのMTPインヒビターの肝臓毒性がフィブレートの添加により低下される）を調製するためのフィブレートの使用。
  28. フィブレートが
    a)ベザフィブレート、
    b)シプロフィブレート、
    c)クロフィブレート、
    d)フェノフィブレート及び
    e)ゲムフィブロジル
    の中から選ばれる請求項２７記載の使用。
  29. 請求項３から７の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項２７又は２８記載の使用。
  30. 請求項８又は９の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項２７又は２８記載の使用。
  31. 請求項１０又は１１の１項記載のMTPインヒビターの一種が使用される、請求項２７又は２８記載の使用。
  32. 9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドを含む医薬組成物（9-〔4-〔4-〔2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ〕ピペリジン-1-イル〕ブチル〕-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドの肝臓毒性がベザフィブレートの添加により低下される）を調製するためのベザフィブレートの使用。
  33. 医薬組成物が経口投与のために意図される、請求項２７から３２の１項記載の使用。
  34. 疾患を治療するための請求項３記載の一般式Ｉ（式中、基X1、X2、X3、X4、Ra、Aa、R5、Het、R6及びR7は請求項３から７の１項に定義されたとおりである）の少なくとも一種のMTPインヒビターとフィブレートの組み合わせの使用。
  35. 疾患を治療するためのフィブレートと請求項８又は９の１項記載の少なくとも一種のMTPインヒビターの組み合わせの使用。
  36. 高脂血症、脂肪異常、アテローム硬化症、真性糖尿病、肥満又は膵臓炎を治療するための請求項２記載のフィブレートと請求項３４又は３５の１項記載の組み合わせの使用。
  37. 高脂血症、脂肪異常、アテローム硬化症、真性糖尿病、肥満又は膵臓炎を治療するための医薬組成物を調製するための請求項２記載のフィブレートと請求項３４又は３５の１項記載の組み合わせの使用。
  38. 賦形剤及び担体を使用してMTPインヒビター及びフィブレートを好適な製剤に変換することを特徴とする、請求項１３〜１９の１項記載の医薬組成物の調製方法。
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