JP2010532380A - Rafキナーゼ阻害剤として有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、2007年6月29日に出願された米国仮特許出願第60/947,319号に対する優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物、および種々の疾患の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
(式中、Rx、Ry、R1、L1、L2、Cy1およびCy2の各々は本明細書のクラスおよびサブクラスに定義されるとおりである)またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに本明細書に概して、およびサブクラスに記載される、その医薬組成物であり、この化合物はプロテインキナーゼ(例えばRaf)の阻害剤として有用であり、従って、例えば、Raf媒介性疾患の処置に有用である。
特定の実施形態において、本発明は、式Iの化合物
(式中、
Cy1は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜14員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環、あるいは芳香族単環、二環または三環であり、
L1は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、
L2は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または3〜6員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Rは、独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
R1は、水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は概して本明細書に記載されるとおりである。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基および反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載され、これらの各々の全内容を本明細書に参照として援用する。
が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は1,2−シクロアルキレン基または1,3−シクロアルキレン基である。例示的な1,2−シクロアルキレン基としては
が挙げられる。
概して上に定義したように、RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、ここで、R2は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素、もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原始を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、以下のスキームIIに記載される工程を含む。
式中、Cy1およびCy2の各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、A−は適切なキラルアニオンである。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、式II−viiiの化合物
(式中、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりである)
と、式II−viiの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
とをカップリングして、式II−a’の化合物を形成させる工程を含む。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−vi−bの化合物
(式中、
A−は適切なキラルアニオンである)
から調製され、
式II−vi−bの化合物と適切な塩基とを処理して、式II−viiの化合物を形成する工程を含む。
(式中、
A−は適切なキラルアニオンであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−vの化合物
から調製され、以下の工程
(a)式II−vの化合物をキラル剤で処理して、式II−vi−aの化合物
を形成する工程、および
(b)得られたジアステレオマーを適切な物理的手段によって分離して、式II−vi−bの化合物を得る工程を含む。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−ivの化合物
から調製され、式II−ivのオキシム部分を式II−vのアミン基に変換する工程を含む。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
を調製するための方法を提供し、式II−iiiの化合物
をヒドロキシルアミンで処理して、式II−ivの化合物を形成させる工程を含む。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−iの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である)
と、式II−iiの化合物
(式中、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
とをカップリングすることにより調製される。
(式中、Cy1、Cy2およびA1の各々は、本明細書に定義されるとおりである)
を提供する。
(式中、Cy1およびCy2の各々は、本明細書に定義されるとおりである)
を提供する。
(式中、R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(薬理学的に許容できる組成物)
上に議論したように、本発明は、プロテインキナーゼ(例えば、Rafキナーゼ)の阻害物である化合物を提供し、それにより、本発明の化合物は、Rafキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態の処置に有用である。特定の実施形態において、本発明は、Raf媒介性疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に使用する場合、用語「Raf媒介性疾患」は、Rafキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態を含む。かかるRaf媒介性疾患としては、黒色腫、白血病、あるいは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を含む)、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌などの癌が挙げられる。
本発明によれば、提供される化合物は、キナーゼ阻害活性を有する化合物を同定するための当該分野で公知の任意の利用可能なアッセイにおいてアッセイされてもよい。例えば、そのアッセイは、細胞または非細胞、生体内または生体外、ハイスループット形態、ロースループット形態などであってもよい。
・プロテインキナーゼの阻害剤であること;
・Rafキナーゼを阻害する能力を示すこと;
・Raf媒介性疾患または状態を罹患している哺乳動物(例えば、ヒト)または動物を処置するのに有用であること、およびそのような疾患もしくは状態の開始を予防または遅延させるのに有用であること;
・有益な治療プロフィアル(例えば、安全性、有効性および安定性)を示すこと。
他の実施形態において、本発明は、本発明に従う方法を簡便および効果的に実施するためのキットに関する。概して、薬理学的パックまたはキットは、本発明の薬理学的組成物の1つ以上の成分を充填された1つ以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固形経口型の送達に特に適切である。このようなキットは、好ましくは、多くの投薬単位を含み、それらの意図される使用の順に配置される投薬量を有するカードも含んでよい。所望される場合、記憶補助が、例えば、数、文字、または他の印あるいはカレンダー挿入物、投薬量が投与され得る処置スケジュールにおける日付の指定の形態で提供されてもよい。あるいは、プラセボ投薬または食事性カルシウム補助食品が、投薬を毎日行うキットを提供するために、薬理学的組成物の投薬と同様の形態または別の形態のいずれかで、含まれてもよい。必要に応じて、そのような容器(複数も含む)に付随されるのは、製品を規制する政府機関によって指定される形態、医薬品の使用または販売の通知であってもよく、その通知は、製品の政府機関による承認、ヒトの投与についての使用または販売を示す。
以下の代表的な実施例は本発明の例示に役立つことを意図され、本発明の範囲を限定することを意図されず、それらを限定すると解釈されるべきではない。実際に、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の種々の変更、およびそれらの多くのさらなる実施形態は、以下の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献に対する参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当該分野の状態の例示に役立つように、参照により本明細書に援用されることが、さらに理解されるべきである。
(ピリミジン(「左側」)基の合成)
アセトニトリル(400mL)中のジエチルアセチレンジカルボキシレート(20g、0.117mol)およびホルムアミジン塩酸塩(9.4g、0.117mol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(16.3mL、0.117mol)を室温(RT)で滴下し、反応混合物を還流で16時間(hr)加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1.1(11g、55.6%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):d12.7(bs,1H),8.25(s,1H),6.85(s,1H),4.28(q,J=7Hz,2H),1.25(t,J=7Hz,3H);LCMS:m/z169[M+1]+.
DMF(22mL)中の化合物1.1(8g、0.047mol)の攪拌溶液に、DMF(14.7ml)中の1,3−ジクロロ−5,5ジメチルヒダントイン(NDDH、5.6g、0.028mol)を加え、反応混合物を1時間室温で攪拌した。出発物質の完全な消費をTLC分析により観測した後、反応混合物を0℃まで冷却し、SOCl2(5.3mL、0.062)を滴下した。室温まで加温し、1時間攪拌した後、反応混合物を水(120mL)で希釈し、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物1.2(4.6g、40.7%)を得た。1HNMR(200MHz,DMSO−d6):d9.15(s,1H),4.42(q,J=7Hz,2H),1.41(t,J=7Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO−d6):162.293,159.731,156.087,155.993,126.329,62.962および13.803.LCMS:m/z:m/z221[M+1]+.
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物1.2(500mg、0.0022mol)の攪拌溶液に、エタノールアミン(152mg、0.0024mol)を加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応の進行をTLCでモニターした。出発物質の消費の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%のMeOH/DCM)により精製し、化合物1.3(220mg、40%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ8.40(s,1H),7.70(bs,N−H),4.78(bs,O−H),4.28(q,J=7.4Hz,2H),3.58−3.42(m,4H),1.25(t,J=7.4Hz,3H);LCMS:m/z246[M+1]+.
THF(10当量)および水(30当量)中のエステル1.3の溶液に、LiOH(2.0当量)を加えた。反応混合物を1〜3時間室温で攪拌し、LCMSによりモニターした。THFを減圧下で取り除き、得られた水溶液を2NのHClで中和した。沈殿物を回収し、乾燥させ、対応する酸を得た。沈殿が発生しなかった場合、混合物を凍結乾燥して、粗生成物を得て、これを、さらに精製せずにカップリングのために用いた。
異なるアミンと化合物1.2を使用し、スキーム1に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。
アセトニトリ(2.5mL)中の化合物1.2(250mg、0.0011mol)および4―アミノピリジン(106mg、0.0011mol)の混合物を、95℃で3時間、密閉したチューブ内で攪拌した。TLC分析によって反応が完了したと判断した後、反応混合物を0℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー(50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物2.1(100mg、33%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.57(d,J=7.0Hz,2H),7.70(d,J=6.0Hz,2H),7.60(bs,N−H),4.50(q,J=7.0Hz,4H),1.43(t,J=7.0Hz,3H);LCMS:m/z279[M+1]+.
化合物1について記載したように、化合物2.1を加水分解し、2を得て、これを、さらに精製することなく用いた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.50(bs,1H),8.88−8.36(m,5H).LCMS:251[M+1]+.
異なるアニリンおよび化合物1.2を使用し、スキーム2に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。
密閉されたチューブ内で化合物1.2(250mg、0.00113mol)のMeOH溶液(5mL)を60℃で一晩攪拌した。出発物質の消費の後、MeOHを減圧下で取り除いた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物3.1(78mg、31%)を得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):δ8.69(s,1H),4.51(s,3H),3.99(s,3H);LCMS:m/z203[M+1]+.
化合物1について記載されるように、化合物3.1を加水分解し、粗生成物として3aを得て、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ8.58(s,1H),3.98(s,3H);LCMS:188[M+1]+.
異なるアルコールおよび化合物1.2を使用し、スキーム3に例示されるように以下の酸を合成できる。
NDDHを用いる塩素化ステップを省略したことを除いて、スキーム1に示される方法を使用し、化合物4.1を合成した。
マイクロ波バイアルに、6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(250mg、0.0013mol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(275mg、0.00134mol)、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL、0.048mol)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(0.9mL、0.009mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.00013mol)を加えた。バイアルを窒素でパージし、ゴム隔膜で密閉した。反応混合物を電子レンジ(300ワット、110℃)で2時間加熱した。LCMSは、出発物質の消費を示した。[LCMS(M+1=202)によって]主な生成物が加水分解生成物であるとわかった。反応混合物を50%のMeOH/CH2Cl2(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(3×20mL)で粉砕した。水性混合物を回収し、酢酸エチルEtOAc(3×10mL)で洗浄し、残余リガンドを取り除いた。溶液を1NのHClで中和し、凍結乾燥して、淡紫色の粉末(160mg、50%)として酸4を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS: m/z 202 [M+1]+.
異なるホウ酸またはエステル、および化合物1.4を用い、スキーム4に記載される一般的な方法により、以下の酸を合成できる。
スキーム5に例示されるように、異なるアミンおよび化合物4.1を用いて、以下の酸を合成できる。
スキーム6に例示されるように、異なるアニリンおよび化合物4.1を用いて、以下の酸を合成できる。
THP保護したホモプロパルギルアルコール(500mg、0.00324mol)およびトリエチルアミン(0.4mL、0.00324mol)のDMF溶液(5mL)を30分間脱気した。化合物4.1(600mg、0.00324mol)、Pd(PPh3)4(260mg、0.0002mol)およびCuI(20mg)を加え、反応混合物を16時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を冷水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、7.1(350mg、42%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.00(s,1H),4.70(t,J=2.2Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.02−3.75(m,2H),3.75−3.50(m,2H),2.82(t,J=6.8Hz,2H),1.82−1.41(m,4H);LCMS:m/z304[M+1]+.
化合物1について記載されるように、化合物7.1を加水分解し、7.2を得て、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ9.07(s,1H),7.67(s,1H),4.66(s,1H),3.79−3.56(m,4H).LCMS:m/z276[M+1]+.
4−ペンチン−1−オール(573mg、0.0068mol)およびトリエチルアミン(689mg、0.0068mol)のDMF溶液(5mL)を30分間脱気した。化合物1.2(1g、0.0045mol)、Pd(PPh3)4(367mg、0.0003mol)およびCuI(50mg)を加え、反応混合物を20時間撹拌した。出発物質の消費の後、その反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を冷水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物8.1(848mg、69%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H),4.60(t,J=5.5Hz,O−H),4.43(q,J=7.5Hz,2H),3.53(t,J=6.5Hz,2H),2.65(t,J=6.5Hz,2H),1.76−1.71(m,2H),1.32(t,J=7.5Hz,3H);LCMS:m/z268.9[M+1]+.
水(2mL)中の化合物8.1(50mg、0.0011mol)の懸濁液にトリエチルアミン(56mg、0.0005mol)加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の完了(TLCによる)の後、減圧下で水を取り除き、トルエン(2×5mL)と共蒸留し、化合物8(200mg)を得て、それを、さらに精製せずに用いた。
異なるプロパルギルアルコールおよび化合物4.1を用いて、スキーム8に例示されるように、以下の酸を合成できる。
化合物1.2(1250mg、0.00566mol)のDMF溶液(4mL)に、シアン化カリウム(520mg、0.0079mol)を加えた。反応混合物を3日間攪拌した。さらにKCN(360mg)を加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色の油状物として化合物9.1(650mg、54%)を得た。LCMS:m/z212[M+1]+.
バイアルに、化合物9.1(35mg、0.00016mol)、酢酸(0.7mL、0.01mol)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(50mg、0.00047mol)を入れた。反応混合物を窒素でパージし、110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をGilson逆相HPLCで精製し、淡褐色の油状物として化合物9.2(15mg、38%)を得た。LCMS:m/z253/255[M+1/M+3]+.
化合物1について記載されるように、化合物9.2を加水分解し、9を得て、これを、さらに精製せずに用いた。
化合物1.2(1.0g、0.0045mol)の塩化メチレン溶液(6mL)に、トリメチルベンジルアミン塩酸塩(1.0g、0.0043mol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、0.0086mol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(80mL)で希釈し、1NのHCl(2×)とブライン(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として化合物10.1(1.6g、99%)を得て、これを、さらに精製することなく用いた。LCMS:m/z382[M+1]+.
化合物10.1(1.6g、0.0042mol)のDCM撹拌溶液(5mL)に、TFA(15mL)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を取り除いた。飽和NaHCO3水溶液を残渣に加え、得られた中性水性混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(0〜60%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、灰色がかった結晶として化合物10.2(0.6g、70%)を得た。
化合物1について記載されるように、化合物10.2を加水分解し、酸10を得て、これを、さらに精製することなく用いた。1HNMR (400MHz,メタノール−d4):δ8.21(s,1H);LCMS:174[M+1]+.
出発物質としてエステル4.1を用いて、化合物10(スキーム10)の合成に使用した手順の後に、スキーム11に従って化合物11を合成した。
化合物4.1(スキーム4)と同様の方法を用いて、化合物12.1を合成した。
トルエン(3mL)中の化合物12.1(0.16g、0.91mmol、1.0当量)、イソオキサゾール−3−イルアミン(92mg、1.1mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(21mg、0.023mmol、0.025当量)、キサントホス(39mg、0.068mmol、0.075当量)およびNa2CO3(133mg、1.4mmol、1.4当量)に、H2O(16μL、0.91mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を100℃まで加熱し、3時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50−75−100%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、12.2(0.79mg、40%)を得た。LCMS: m/z: 221 [M+1]+.
エステル12.2(79mg、0.36mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、LiOH(17mg、0.72mmol、2.0当量)のH2O溶液(0.50mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH(5mL)および水(10mL)に溶解した。溶液を凍らせ、2日間凍結乾燥させ、白色固体として12a(0.74g、100%、Li塩)を得た。LC−MS:m/z:207[M+1]+.
異なる芳香族アミンおよび化合物12.1を用いて、スキーム12に例示されるように、以下の酸を合成できる。
出発物質としてエステル1.1および1,3−ジブロモ−5,5−N,N−ジメチルヒダントインを用いて、化合物10(スキーム10)の合成に用いた手順後に、スキーム14−1に従って化合物14aを合成した。
ジクロロヒダントイン試薬を第1のハロゲン化のためのジブロモヒダントイン試薬に置き換えたことを除いて、スキーム10に記載されたものと同様の手法を用いて、化合物14.1を合成した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),4.51(q,J=7Hz,2H),1.49(t,J=7Hz,3H).LCMS:m/z265[M+1]+.
水性メチルアミン(0.25mL、0.003mol)を、13.1(500mg、0.002mol)の1,4−ジオキサン溶液(10mL、0.1mol)に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、粗反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、14.4(350mg、60%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),5.89(bs,N−H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),3.12(d,J=4.8Hz,3H),4.43(t,J=4.8Hz,3H;LCMS:m/z261[M+1]+.
化合物14.4(500mg、0.002mol)を、テトラヒドロフラン(2.22mL、0.0274mol)および水(1.06mL、0.0592mol)の混合液に加え、その懸濁液を攪拌した。水酸化リチウム(130mg、0.0053mol)を加え、反応物を1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を1NのHClでpH5まで調製した。溶媒を真空中で取り除き、水溶液を凍結乾燥し、粗生成物14.4を得て、これを、さらに精製することなく用いた。LCMS:m/z233[M++1].1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.23(s,1H),6.97(m,1H,NH),2.85(d,J=4.3Hz,3H).LCMS:m/z233[M+1]+.
45℃で、エタノール(150ml)中のホルムアミジン塩酸塩(30g、0.252mol)の懸濁液に、ナトリウムエトキシド(Na(6.4g、0.282mol)をエタノール(100mL)に溶解することで調製)およびエタノール(50mL)中のムコブロム酸(25g、0.097mol)を加えた。2つの溶液を同時に1時間にわたって加えた。反応混合物を45〜50℃で3時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を氷水(100mL)に溶解した。脱色炭(2g)を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を12NのHClで酸性にした。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで数回洗浄し、淡褐色の固体(3.8g、9.25%)として14cを得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)δ:9.22(s,1H),9.18(s,1H).
異なるアミンおよび化合物14.1を用いて、スキーム14.1に例示されるように、化合物14dを調製した。
冷却した(0℃)オキシ塩化リン(20.0mL、215mmol、4.8当量)に、DMF(6.4mL、83mmol、1.9当量)を3分にわたって滴下した。反応混合物を15分間撹拌し、氷浴を取り除いた。4,6−ジヒドロキシピリミジン(5.0g、44.6mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を130℃まで加熱し、3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。氷を暗褐色の残渣にゆっくり加え、その後、600mLの氷水を加えた。水性混合物をジエチルエーテル(5×100mL)で抽出し、有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗橙色固体として化合物15(4.42g、57%)を得て、これを、さらに精製することなく用いた。
トルエン(18mL)中のアルデヒド14.1(1.50g、8.48mmol、1.0当量)の溶液に、MeOH(1.8mL、12.7mmol、1.5当量)中の7MのNH3を加え、反応混合物を55℃まで加熱した。さらにNH3(MeOH中に7M、3.5mL、24.5mmol)をさらに4時間にわたって加え、次いで、反応混合物を室温まで冷やした。水(2ml)を加え、得られた混合物を濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20−25−33−40%のEtOAc/ヘキサン)による精製で、ベージュ色の固体として15.2(0.88g,66%)を得た。LCMS:m/z:158[M+1]+.
ジクロロメタン(5mL)中のトリメトキシベンジルアミン(469mg、2.38mmol、1.0当量、使用前のHCl塩の遊離塩基)、4オングストロームの分子篩(290mg)、およびアルデヒド15.2(375mg、2.38mmol、1.0当量)の混合物に、酢酸(0.14mL、2.43mmol、1.02当量)を加えた。室温で3時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(757mg、3.57mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で21.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣およびBoc2O(524mg、2.38mmol、1当量)をTHF(10mL)に溶解し、ピリジン(0.59mL、5.95mmol、2.5当量)を加えた。室温で16.5時間攪拌した後、反応混合物を水(25mL)、EtOAc(25mL)および1NのHCl水溶液(25mL)で希釈した。水層をEtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)、1NのHCl水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50−60−66%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、ベージュ色の形態として化合物15.3(403mg、2回の工程にわたって39%)を得た。LCMS:m/z:439[M+1]+.
ボンベに、塩化物15.3(0.202g、0.46mmol、1.0当量)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウムII(6mg、0.023mmol、0.05当量)、rac−BINAP(15mg、0.023mmol、0.05当量)、メタノール(25mL)およびトリエチルアミン(0.88mL、0.60mmol、1.3当量)を入れた。ボンベをCO(g)(3×,50psi)でパージし、充填し戻した後、そのボンベを50psiのCOまで加圧した。反応混合物を100℃で22時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。LC−MS分析により、不完全な変換が示されたので、さらに、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウムII(18mg、0.069mmol、0.15当量)、rac−BINAP(44mg、0.069mmol、0.15当量)およびトリエチルアミン(0.10mL、0.7mmol)を加え、そのボンベを60psiのCOまで再加圧し、105℃まで加熱した。反応混合物を105℃で23時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。反応混合物をセライトにより濾過し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10−20−40−50−75−100%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、黄色の形態として15.4(0.109g、51%)を得た。LCMS:m/z:463[M+1]+.
エステル15.4(0.103g、0.22mmol)のTHF溶液(0.85mL)に、LiOH(6mg、0.27mmol、1.2当量)のH2O溶液(0.27mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH(5mL)および水(10mL)に溶解した。溶液を凍らせ、2日間凍結乾燥させることで、淡黄色の固体として15(0.101g、100%、Li塩)を得た。LC−MS:m/z:449[M+1]+.
異なるアミンおよび化合物15.2を用いて、スキーム15に例示されるように、以下の酸を合成できる。
5mLのマイクロ波バイアルを窒素ガスでフラッシュした。このバイアルに、化合物14.3(500mg、0.20mmol)、シアン化亜鉛(130mg、0.11mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.002mmol)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(30mg、0.11mmol)、酢酸亜鉛(20mg、0.009mmol)および亜鉛(6mg、0.009mmol)を加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(2.3mL、2.9mmol)を加え、反応が完了したら、窒素ガス(3×)でフラッシュした。反応混合物を電子レンジにおいて130℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を5mLの5%のNaHCO3に加え、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を真空中で取り除き、粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。LCMS:m/z193.07[M+1]+.
スキーム1(1.3から1a)で概説した加水分解の手順を用いて、17.1から化合物17を得た。LCMS: m/z 165.16 [M+1]+.
THF(5mL)中のNaH(70mg、パラフィン油中の60%のNaH、0.00295mol)の懸濁液に、0℃でイミダゾール(201mg、0.00295mol)を加え、30分間攪拌した。化合物4.1(500mg、0.0026mol)を0℃で加え、反応混合物を60℃で18時間加熱した。反応混合物を氷水(2ml)でクエンチし、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、18.1(300mg、52%)を得た。
化合物1について記載されるように、化合物18.1を加水分解し、18aを得て、これを、さらに精製することなく用いた。
異なる複素環またはアルコールおよび化合物4.1を用いて、スキーム18に例示されるように、以下の酸を合成できる:
標準TFA脱保護の条件下で、対応するBoc保護されたアミン5llD−5rrDのTFA脱保護により、化合物19llD−19rrDを調製した。
NaOEt(2.7g、0.04mol)のEtOH撹拌溶液(40mL)に、ホルムアミジン酢酸塩(4.2g、0.04mol)を加え、続いて0℃で、エタノール(10mL)中のフルオロマロン酸ジエチルを加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。減圧下でエタノールを取り除き、反応混合物を濃HClでpH1まで酸性にした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、20.1(粗生成物、750mg、52%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 200MHz):δ12.40(bs、2H)(7.89(s、1H).
POCl3(3mL)中の20.1(800mg、0.0062mol)およびN,N−ジエチルアニリンの混合物を、100℃で一晩還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、ヘキサン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下でヘキサンを取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、300mgの20.2(30%)を得た。1H−NMR(CDCl3 200MHz):δ8.61(s,1H);m/z:167[M+1]+.
20.2(120mg、0.000722mol)のn−ブタノール撹拌溶液(0.5mL)に、NH4OH(1mL)を加えた。反応混合物を密閉したチューブ内で90℃で2.5時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、20.3(60mg、57%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ8.03(s,1H),7.60(s,2H);m/z:148[M+1]+.
スチールボンベにおいて、n−ブタノール(2ml)およびアセトニトリル(2mL)中の20.3(150mg、0.00102mol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.2ml、0.0013mol)、[2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]塩化パラジウム(II)(41mg、0.000051mol)を加え、それを、100℃で、CO(100psi)の条件下で一晩撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、20.4(95mg、44%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ8.21(s,1H),7.64(s,2H),4.29(t,J=6.5Hz,2H),1.67(m,2H),1.41(m,2H),0.923(t,J=7.5Hz,3H);m/z:214[M+1]+.
THF(1mL)および水(1mL)中の20.4(120mg、0.000563mol)の撹拌溶液に、0℃で、LiOH(25mg、0.000619mol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、Li塩として110mgの20a(粗生成物)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ7.96(s,1H),6.91(s,2H);m/z:158[M+1]+.
異なるアミンおよび化合物20.2を用いて、スキーム20に例示されるように、以下の酸を合成できる。
密封したマイクロ波チューブ内に、窒素雰囲気下で、5vDa(56mg、0.10mmol)のアセトニトリル溶液(1mL、20mmol)に、塩化ホスホリル(37μL、0.40mmol)を加え、続いてピリジン(8.1μL、0.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。明朝、マイクロ波放射下で、チューブを80℃で10分間加熱した。水を添加することにより、反応をクエンチした。混合物をDMSOで希釈し、逆相分取HPLC(アセトニトリル10〜90%、TFAで緩衝化した)により精製し、凍結乾燥して、白色固体として36mg(収率57%)の21を得た。
氷浴で冷却したDMF(3mL、40mmol)中のピリミジン−4,6−ジカルボン酸(34mg、0.20mmol)の混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg、0.15mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(48mg、0.25mmol)および4−メチルモルホリン(16μL、0.15mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。化合物Da(70mg、0.20mmol)を加え、冷浴(氷を溶かすことができる)において2時間撹拌した。LC−MSにより、ジアミド副産物とともに、所望のモノアミド中間体が示された。反応混合物にアセトヒドラジド(30mg、0.40mmol)を加え、続けてさらなる部のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF溶媒の大部分を取り除き、DMSO/MeOHに再溶解し、逆相HPLC(20〜100%)により精製し、凍結乾燥して、白色固体として20mg(20%)の22.1を得た。
塩化ホスホリル(250μL、2.7mmol)中の22.1(11mg、0.020mmol)の混合物を、100℃の油浴中の密閉したチューブにおいて、30分間加熱した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(20〜100%のアセトニトリル、TFA)により精製し、ピンクの固体として5mg(50%)の22を得た。
100mLの丸底フラスコに、D.3(5.00g、0.0163mol)および塩化オキサリル(1.52mL、0.0180mol)を、アセトニトリル(50.0mL)に溶解した。得られた溶液を、5分間ガスを放出させた。5分後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.100mL)を室温で多量のガスの放出させながら滴下した。反応物を室温で3時間攪拌した。メタノール(50.0mL)を1度に加え、さらに2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で取り除いた。次いで、得られた残渣を250mLのEtOAcで希釈し、2×200mLの飽和NaHCO3、1×100mLのブラインで洗浄した。次いで、EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で取り除いた。5.00gの23.1を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS m/z321[M+1]+.
50mLの丸底フラスコにおいて、23.1(5.00g、0.0156mol)をHBr/AcOH(4.0M、10mL)中に取った。得られた茶色の反応混合物を室温で18時間攪拌した。18時間後、HBr/AcOHを真空中で取り除き、茶色の固体を得た。次いで、茶色の固体(HBr塩)をCH2Cl2で粉砕して、その茶色の大部分を取り除いて、灰色がかった固体を得た。次いで、得られた固体を300mLのEtOAc中に取り、75mLの飽和NaHCO3(2×)および75mLのブラインで洗浄した。次いで、EtOAcをNa2SO4で乾燥させた。EtOAcを真空中で取り除き、1.70g(0.0156mol、59%)の所望の23.2を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS m/z187[M+1]+.
100mLの丸底フラスコにおいて、23.2(1.21g、0.00697mol)、2−(1−アミノエチル)チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.30g、0.00697mol)およびTBTU(2.69g、0.00837mol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25.0mL、0.323mol)に溶解し、これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.64mL、0.0209mol)を加えた。得られた黄褐色の溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を250mLのEtOAcで希釈し、75mLの飽和NaHCO3(2×)、75mLの水、および50mLのブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、茶色の油状物まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン勾配〜100%のEtOAc)により精製し、1.12g(0.0070 47%)の所望の生成物23.3を得た。LCMS m/z342[M+1]+.
50mLの丸底フラスコにおいて、23.3(1.12g、0.00328mol)をTHF(20mL、0.2mol)中に取り、これにLiOH(0.08633g、0.003605mol)の水溶液(4mL、0.2mol)を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を200mLのCH2Cl2中に取り、次いで、50mLの飽和NH4Cl(2×)およびブラインで洗浄し、0.653g(0.0038mol、60%)の23.4を得た。LCMS m/z327[M+1]+.
25mLの丸底フラスコにおいて、23.4(0.382g、0.00116mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.157g、0.00116mol)および2−アミノ−1−フェニルエタノン(0.200g、0.00116mol)を、DMF(5mL、0.06mol)中に取り、これにN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.268g、0.00140mol)を加え、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.203mL、0.00116mol)を加えた。得られた濁った溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和NaHCO3(2×)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、90〜100%のEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムにより溶出し、270mgの23.5を得た。LCMS m/z446[M+1]+.
5mLのマイクロ波反応バイアルにおいて、23.5(0.100g、0.000225mole)および酢酸アンモニウム(0.173g、0.00225mole)を、酢酸(4.0mL、0.070mole)中に取った。バイアルを密閉し、室温で5分間攪拌した。マイクロ波放射下で、反応物を175℃で15分間加熱した。酢酸を真空中で取り除き、わずかに黄色の油状物を得た。この油状物を100mLのCH2Cl2に取り、50mLの飽和NaHCO3で洗浄した。次いで、有機層を50mLのNaHCO3、50mLのH2Oおよび35mLのブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除いた。得られたわずかに黄色の油状物をDMSO中に取り、分取HPLC(10%〜90%のCH3CN/水 0.1%のTFA酸性方法)により精製し、TFA塩として42mg(0.00022mol、35%)の23を得た。LCMS m/z427[M+1]+。
14aD(200mg、0.0004mol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10mg、0.00002mol)のメタノール溶液(30mL)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(75.90のμL、0.0004358mol)で処理した。次いで、混合物をparr加圧滅菌器に入れ、COでフラッシュした。次いで、加圧滅菌器を10バールまでCOで満たし、16時間、100℃まで加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過してあらゆる固体を取り除き、得られた赤褐色の溶液を茶色の固体まで濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、24a(22mg、11%)および24b(2.8mg、1%)を得た。24a:m/z530[M+1].24b:m/z554[M+1]+.
0℃で、DMF(50mL)中の25.1(600mg,3.569mmol)の攪拌溶液に、HOBT(361mg,2.676mmol),EDCI(855mg,4.46mmol)およびNMM(288mg,2.854mmol)を加えた。30分、攪拌した後、Da(626mg,1.784mmol)を加え、その反応物を、10〜15℃にて4時間攪拌した。完了後、この反応混合物を、水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で2回、抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を水に溶解し、6NのHClで酸性(pH=2〜3)にした。得られた固体を濾過し、水、EtOAc(5mL)、およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた白い固体をCCl4とともに2回共蒸留し、25aDa(710mg,79.41%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500MHz)δ:14.0−14.4(s,1H,D2O交換可能),11.7(s,1H,D2O交換可能),9.95(d,1H,D2O交換可能),9.5(s,1H),8.8(2s,2H),8.5(s,1H),8.4(s,1H),5.5(m,1H),1.7(d,3H);m/z501[M+1]+.
DMF(4.0mL)中の化合物25aDa(100.0mg,0.1997mmol)の溶液に、HOBT(200mg,0.15mmol)、EDCI(47.8mg,0.250mmol)、および4−メチルモルホリン(60μL,0.6mmol)を加えた。得られた茶色の溶液を、次いで、塩化アンモニウム(21mg,0.40mmol)で処理した。4時間攪拌した後、この混合物を、分取GilsonHPLC(10分間、流速20、10%のB(0.1%のギ酸を含むMeCN)から95%のB)により精製し、25bDaを白色の固体(19mg,19%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.72(br.s.,1H),9.93(d,J=8.6Hz,1H),9.50(s,1H),8.77(s,1H),8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.46−8.41(m,1H),8.10(s,1H),5.54−5.45(m,1H),1.70(d,J=7.1Hz,3H);m/z500[M+1]+.
異なるアミンおよび化合物Dを用いて、以下の化合物を、スキーム25において例示されるように合成した。
異なるアミンおよび化合物Daを用いて、以下の化合物を、スキーム25に例示されるように合成した。
化合物26aD〜26eDを、標準的な酸カップリング状況下で、対応するカルボン酸または酸塩化物とアミン19llDとのカップリングによって調製した。
化合物27aD〜27hDを、標準的なアルキン水素化状況下で、対応するアルキンの水素化によって調製した。
化合物28a〜28mを、スキーム28において例示されるように、異なるアミンおよび化合物28.2の還元的アミノ化によって調製した。
THF(5.00mL)中の10D(30.0mg,0.059mmol)の溶液に、THF(0.071mL,0.07mmol)中の1Mのカリウムtert−ブトキシド、4−メチルモルホリン(0.020mL,0.178mmol)およびヨード酢酸(12.1mg,0.065mmol)を加えた。18時間、25℃で攪拌した後、粗混合物を、分取逆相HPLCにより精製し、29aを白色の固体(20mg,60%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.77(s,1H),9.58(d,J=7.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.06(t,J=6.0Hz,1H),5.40−5.31(m,1H),4.07(d,J=6.1Hz,2H),1.59(d,J=7.1Hz,3H);m/z564[M+1]+.
化合物29bを、ヨード酢酸を2−ブロモ酢酸エチルと置換するスキーム29に例示されるように合成した。
DMF(10ml)中のtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1g,0.0049mol)、10(868mg,0.0049mol)、EDCI(2.3g,0.0124mol)およびHOBT(269mg,0.0019mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、30.1(1.7mg,58%)を得た。1H−NMR(CDCl3500MHz):δ8.41(s,1H),7.89(bs,1H),5.65(bs,2N−H),4.15(m,4H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.42(s,9H);m/z356[M+1]+.
DCM中(4ml)の30.2(600mg,0.0016mol)の攪拌溶液を、0℃まで冷却し、次いで、これにTFA(4ml)を加えた。この反応混合物を、2時間、室温で攪拌し、次いで、揮発物を減圧下で取り除いた。残渣を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、30.2を淡黄色の固体(400mg,93%)として得た。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ8.28(s,1H),4.18(t,1H),3.70(dd,2H),3.21(m,2H),2.25(d,2H),1.85(m,2H);m/z255.9[M+1]+.
DMF(3ml)中に、30.2(100mg,0.00039mol)、30.3(86mg,0.00039mol)、EDCI(188mg,0.00098mol)、HOBT(23mg,0.00017mol)およびDIPEA(152mg,0.0011)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、30a(60mg,33%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.62(d,J=7.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.35(dd,J=8,1H),6.95(d,J=25Hz,2H),6.82(d,J=7.5Hz,1H);6.18(d,1H),4.25(d,1H),4.0−.8(br,4H),3.15(t,1H),2.93(t,1H),1.92(br,2H),1.6−1.49(br,2H);m/z456.8[M+1]+.
化合物30bを、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム30に例示されるように調製した。化合物30を、tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31に例示されるように調製した。
DMF(5ml)中のtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(500mg,0.0024mol)、10(434mg,0.0024mol)、EDCI(1.2g,0.0062mol)およびHOBT(136mg,0.0009mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水(25ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31.1(560mg,63%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.90−7.20(bs,2N−H),3.89−3.65(m,3H),2.95−2.78(m,2H),1.94−1.82(m,2H),1.75−1.68(m,2H),1.42(s,9H);m/z355.9[M+1]+.
0℃で、DCM(4ml)中の31.1(560mg,0.0015mol)の攪拌した溶液に、TFA(3ml)を加えた。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、DCMを、減圧下で取り除き、得られた粗物質を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、31.2(360mg,58%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.9−7.2(bs,2N−H),3.89−3.65(m,3H),2.95−2.78(m,2H),1.94−1.82(m,1H),1.75−1.68(m,1H);m/z:255.9[M+1]+.
アセトニトリル(5ml)中の31.2(100mg,0.0039mol)の溶液に、DIPEA(151mg,0.0011mol)を加え、その後、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.7ml,0.00047mol)を加え、6時間、室温で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31.3(100mg,69%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.60−7.50(bs,2N−H),5.74(s,1H),3.12(s,2H),2.81(d,J=8.5Hz,2H),2.62−2.61(m,2H),2.21−2.19(m,2H),1.68−1.59(m,2H),1.42(s,9H);m/z:370[M+1]+.
0℃で、DCM(2ml)中の31.3(100mg,0.00022mol)の攪拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。この反応混合物を、2時間、室温で攪拌し、DCMを減圧下で取り除いた。得られた粗物質を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、31.4(粗生成物70mg)を得た。1H−NMR(CD3OD,500MHz):δ8.50(s,1H),4.38−4.20(m,1H),4.18(s,2H),3.64−3.61(m,2H),3.21−3.01(m,2H),2.19−2.01(m,2H),1.20−1.16(m,2H);m/z:314[M+1]+.
DMF(2ml)中の31.4(100mg,0.00031mol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(51mg,0.00031mol)、EDCI(152mg,0.00079mol)、HOBT(17mg,0.00012mol)およびDIPEA(50mg,0.00031mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31a(29mg,25%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.99(s,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.54−7.51(m,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),4.03−3.98(m,1H),3.20−3.06(m,2H),2.69(d,J=9.5Hz,1H),2.49−2.30(m,2H),1.68−1.59(m,3H),1.42−1.34(m,1H);m/z:456.9[M+1]+.
化合物31bを、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31において例示されるように調製した。化合物31cを、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31において例示されるように調製した。
DMF(5ml)中の31.4(100mg,0.00032mol)、2−tert−ブチルピリミジン−4,5−ジアミン32.1(63mg,0.00032mol)、EDCI(152g,0.00079mol)、HOBT(16mg,0.00011mol)およびDIPEA(124mg,0.00095mol)の溶液を、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、32.2(100mg,68%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.08(s,1NH),8.56(bs,1N−H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),6.46−6.38(bs,2H),4.62−4.55(bs,2H),4.02−3.99(m,1H),3.18−3.09(m,2H),2.39−2.36(m,2H),2.22−2.15(m,2H),2.02−1.98(m,2H),1.69−1.58(m,2H),1.22(s,9H);m/z461.8[M+1]+.
酢酸(5ml)中の32.2(100mg,0.0002mol)の攪拌溶液を、24時間、130℃で攪拌した。この出発物質の完了後、酢酸を、減圧下で完全に取り除いた。得られた反応混合物を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留し、得られた粗生成物を分取逆相HPCLによって精製し、32(22mg,23%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.08(s,1N−H),8.56(bs,1N−H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),4.62−4.55(bs,2H),4.02−3.99(m,1H),3.18−3.09(m,2H),2.39−2.36(m,2H),2.22−2.15(m,2H),2.02−1.98(m,2H),1.69−1.58(m,2H),1.22(s,9H);m/z443.9[M+1]+.
化合物32bを、2−トリフルオロメチルピリミジン−4,5−ジアミンを利用するスキーム32に記載されるように合成した。
化合物33.1(30g,178.5mmol)を、0℃で、水酸化アンモニウム溶液(300mL)で処理した。この反応混合物を、室温まで加温し、10時間、攪拌した。この出発物質の完了(TLCによる)後、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させた。この粗物質を、トルエンとともに共蒸留し、茶色の固体として33.2(15g,60.43%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ11.6−11.0(brs,1H,D2O交換可能),8.25(s,1H),8.0−7.9(brs,1H,D2O交換可能),7.9−7.8(brs,1H,D2O交換可能),6.8(s,1H);m/z140.0[M+1]+.
POCl3(105mL,7容量)中の33.2(15g,107.9mmol)の混合物を、16時間、還流で加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム水溶液で中和した。水層を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、33.3(9.8g,65.33%)を淡黄色のシロップ状物として得た。1H NMR(1H,200MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),7.75(s,1H).
無水エタノール(40mL)中の33.3(4g,28.77mmol)の攪拌溶液に、新たに調製したNaOEt(5.86g,86.33mmol)を、室温で加え、3時間攪拌した。この出発物質の完全な消費(TLCによる)後、この反応混合物を、無水エタノール(40mL)で希釈し、室温で、NH4OAc(8.87g,115.08mmol)で処理し、一晩、室温で攪拌を続けた。この反応混合物を濾過し、この濾液を、減圧下で蒸発させ、その残渣を、無水エタノール(120mL)に溶解した。これにクロロ−アセトン(6.93mL,86.33mmol)を、室温で加え、この反応混合物を、還流温度で、16時間、加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、揮発物を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、水に溶解し、飽和NaHCO3溶液で中和した。水層を、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、40%のEtOAc/ヘキサンで溶出させ、茶色の固体として33.4(300mg,6.97%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ10.3−10.0(brs,1H,D2O交換可能),8.65(s,1H),7.41(2s,1H),6.95(2s,1H),4.6−4.4(q,2H),2.4(d,3H),1.41(t,3H);m/z205.0[M+1]+.
HBr−酢酸(10mL)中の33.4(300mg,1.47mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、4時間攪拌した。この出発物質の完了(TLCによる)後、溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を水に溶解し、水層を、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、この粗化合物を、トルエン(共蒸留した)で乾燥させ、茶色の固体として33.5(200mg,77.51%)を得た。1H NMR(1H,200MHz,DMSO−d6):δ8.15(s,1H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),2.18(s,3H);m/z177.0[M+1]+.
POCl3(10mL)中の33.5(0.2g,1.13mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、4時間加熱した。この出発前駆物質の完了(TLCによる)後、反応混合物を、氷水に注ぎ、NaHCO3を用いて、pH約7に中性にした。水層を、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、茶色の固体として33.6(0.15g,68%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.60(s,1H),7.41(s,1H),2.31(s,3H);m/z194.9[M+1]+.
スチールボンベにおいて、アセトニトリル(9.0mL)およびn−BuOH(9.0mL)中の33.6(0.3g,1.54mmol)の攪拌溶液に、dppf−PdCl2(0.15g)を加え、その後、室温で、不活性雰囲気下で、N−エチルジイソプロピルアミン(0.4mL,2.3mmol)を加えた。スチールボンベを、一酸化炭素(120psi)で満たし、16時間、65℃で加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、反応混合物を、セライトのパッドにより濾過した。この濾液を、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、30%のEtOAc/ヘキサンで溶出させ、淡茶色の固体として、33.7(2つの異性体の混合物)(0.2g,49%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ10.4−10.2(brs,1H),9.12(2s,1H),8.62(2s,1H),7.01(d,1H),4.42(t,2H),2.38(d,3H),1.81−1.72(m,2H),1.61−1.40(m,2H),1.02(t,3H);m/z260.9[M+1]+.
THF(1.5mL)中の33.7(0.2g,0.76mmol)の攪拌溶液に、室温で、不活性雰囲気下で、LiOH溶液(H2O中に1M)(0.769mL,0.76mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、2時間、攪拌した。この出発前駆物質の完全な消費(TLCによる)後、揮発物を、真空下で蒸発させ、粗物質を水(10mL)に溶解した。水層を、EtOAc(10mL)で洗浄し、0℃で、2NのHClで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の固体として、33.7(0.15g,96%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ14.20−13.91(brs,1H,D2Oexchangeable),9.38(s,1H),8.45(s,1H),7.22(s,1H),2.21(s,3H);m/z205.0[M+1]+.
4−クロロ−6−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジンを用いて(国際公開第WO2007076473およびWO2007076474を参照)、化合物33bを、スキーム33に例示されるように合成した。
DMF(10mL)中の4−メチル−3−ニトロ安息香酸(500mg,2.76mmol)の攪拌溶液に、HOBT(560mg,4.14mmol)、EDCI(794mg,4.14mmol)および4−クロロ−3−トリフルオロメチル−アニリン(540mg,2.76mmol)を0℃で加え、その反応混合物を、室温で6時間攪拌した。その反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2,100%のヘキサン、次いで、12%のEtOAC/ヘキサンまでの勾配)によって精製し、淡黄色の固体として化合物34.2(700mg,70.7%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ10.8(s,1H,D2Oexchangeable),8.6(s,1H),8.5(s,1H),8.2−8.3(d,1H),8.1−8.2(d,1H),7.6−7.8(m,2H),2.6(s,3H);LCMSm/z358.9[M+1]+.
室温で、エタノール(50mL)中の34.1(550mg,1.553mmol)の攪拌溶液に、塩化スズ(II)(1.38g,6.133mmol)を加え、その反応混合物を2時間、還流した。その溶媒を真空下で濃縮した。その残渣を、EtOAcに溶解し、2NのNaOHおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として34.2(400mg,79.36%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ10.2(s,1H,D2O交換可能),8.4(s,1H),8.05−8.15(d,1H),7.6−7.65(d,1H),7.2(s,1H),7.1(s,1H),5.05(s,2H,D2O交換可能),2.1(s,3H);LCMSm/z328.9[M+1]+.
DMF(10mL)中の34.2(250mg,0.76mmol)の攪拌溶液に、HOBT(154mg,1.14mmol)、EDCI(218mg,1.14mmol)および化合物10(132mg,0.76mmol)を、0℃で加え、室温で、8時間、攪拌した。完了後、その反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2,100%のDCM、次いで2%のMeOH/DCMまでの勾配)により精製し、灰色がかった固体として34a(300mg,81.52%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.6(s,1H,D2O交換可能),10.3(s,1H,D2O交換可能),8.4(2s,2H),8.15(m,2H),7.8(m,1H),7.75(m,1H),7.5(m,1H),2.3(s,3H);LCMSm/z484.26[M+1]+.
異なるアミンを用いて、以下の化合物を、スキーム34に例示されるように合成できる。
4−メチル−3−ニトロ−アニリンおよび4−クロロ−3−トリフルオロメチル−安息香酸を用いて、以下の化合物を、スキーム34に例示されるように合成できる。
化合物O.7またはN.6を用いて、以下の化合物を、スキーム34、ならびにスキームOおよびNにおいて例示されるように合成できる。
の化合物を、以下の表1に記載される化合物から選択する。
(1)チアゾール濃縮
水/ジオキサン(1200mL,1:1)中の2−アミノ−アセトアミド(100g,0.90mol)の氷冷溶液に、CbzCl(130mL,0.90mol)をゆっくりと加えた。この反応物を室温にし、12時間、室温で攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除き、その反応混合物を濾過し、空気乾燥させ、化合物A.1を白い固体(167.0g,88%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6,200MHz)δ:7.4(s,5H),6.8(1H,D2O交換可能),6.2(1H,D2O交換可能),6.1(1H,D2O交換可能),5.1(s,2H),3.8(d,2H,J=5Hz);MS:m/z209.3[M+1]+.
ジオキサン(7mL)中の化合物A.1(0.5g,0.0024mol)の溶液にローソン試薬(0.5g,0.0013mol)を加えた。この反応物を30分から45分間、60℃で加熱した。その反応物を室温にし、さらに4時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除いた。その反応混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3(2mL)で洗浄した。水層を再びEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を再び、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、化合物A.2を淡黄色の固体(0.42g,79%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6,200MHz)δ:7.4(s,5H),6.4(1H,D2O交換可能),5.2(s,2H),4.2(d,2H,J=5Hz);MS:m/z224.9[M+1]+.
クロロ酢酸エチル(50g,0.409mol)およびギ酸エチル(30.3g,0.409mol)を無水トルエン(500mL)中に取り、0℃まえ冷却した。NaOEt(33g,0.485mol)を一部ずつ加えた。この反応混合物を5時間、0℃で攪拌し、次いで、12時間、室温で攪拌した。その反応混合物を水(250mL)でクエンチし、Et2O(2×250mL)で洗浄した。水層を0℃まで冷却し、5NのHClを用いてpH4まで酸性にした。水層をEt2O(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、化合物A.3を淡茶色の油状物(54g,88%)として得た。これをさらに精製することなく用いた。
無水DMF(42mL)中のアルデヒドA.3(54g,0.36mol)の溶液に、無水DMF(320mL)中の化合物A.2(40.3g,0.18mol)の溶液を加えた。この反応物を3日間、50℃で加熱した。その混合物を0℃まで冷却し、Et2O(390mL)、その後に飽和NaHCO3溶液(200mL)をゆっくりと加えた。これらの相を分離した後、水層をEt2O(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3(3×500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、厚い茶色の油状物として粗物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、化合物A.4を茶色の固体(22g,19%)として得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ:8.3(s,1H),7.4(s,5H),5.6(brs,1H),5.2(s,2H),4.7(d,2H,J=5Hz),4.4(m,2H),1.4(m,3H);MS:m/z320.9[M+1]+.
THF/H2O(80mL,1:1)中の化合物A.4(10g,0.0311mol)の氷冷溶液にLiOH(2.6g,0.062mol)を加えた。この反応物を3時間攪拌し、ここでTHFを減圧下で取り除き、水層をEt2O(2×50mL)で抽出した。水層を0℃に冷却し、固体が沈殿する間、3NのHCl(20mL)で酸性にした。この固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、化合物A.5を白色の固体(7g,77%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6)δ8.2(s,1H),7.4(s,5H),(brs,1H),5.2(s,2H),4.8(d,2H,J=4Hz);13CNMR:(DMSO−d6,60MHz):176.33,162.04,156.39,147.62,136.78,130.25,128.3,127.7,65.9,42.71,40.34;MS:m/z292.8[M+1]+.
(2)塩化オキサリル結合
DMF(4mL,0.05mol)中の2−アミノ−4−トリフルオロピリジン(2.00g,0.0123mol)の溶液に、DMF(4mL)中の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.4g,0.0074mol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を2時間、室温で攪拌し、ここでこの反応混合物をエーテル(80mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これを、combiflash(0〜20%EtOAc/ヘキサン)上で精製し、化合物A.6を淡黄色の油状物として得た(65%収率);1H NMR:(DMSO−d6)δ8.16(s,1H),6.87(s,1H),6.76(brs,1H);MS:m/z197[M+1]+.
20mLのバイアルに、化合物A.5(191.8mg,0.0006561mol)、塩化メチレン(3.0mL)、塩化メチレン(390μL)およびDMF(10.0μL,0.000129mol)中の2.0Mの塩化オキサリルの溶液を入れた。この反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル(3.0mL)中に取った。この溶液に、アセトニトリル(1.5mL)中の化合物A.6(129mg,0.000656mol)およびピリジン(0.5mL,0.006mol)の溶液を加えた。この反応混合物を一晩室温で攪拌した。この溶媒を減圧下で取り除き、その残渣をcombiflash(0〜30%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、化合物A.7を49%収率で得た。MS:m/z471[M+1]+.
バイアルに、化合物A.7(1.0E2mg,0.00021mol)、酢酸(1.0mL,0.018mol)および臭化水素(300μL、4M/酢酸)を入れた。この反応混合物を2時間、室温で攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、NaHCO3水溶液および酢酸エチルで希釈した。これらの相を分離した後、有機層を、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物Aを淡茶色の固体(73%収率)として得た。これを、さらに精製せずに、用いた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):d8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.57(s,1H),4.48(brs,2H).MS:m/z337[M+1]+.
化合物A.5を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製に記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,CDCl3):d8.40(s,1H),8.21(d,J=2.6Hz,1H),7.96(dd,J1=8.7Hz,J2=2.6,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),4.48(brs,2H);MS:m/z336[M+1]+.
化合物A.5を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製に記載した手順に従って、脱保護した。化合物C.1.1H NMR:(MeOD−d4,400MHz)δ:8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J=8Hz),7.3−7.2(m,8H),5.0(s,2H),4.5(s,2H),2.4(s,3H);MS:m/z450.1[M+1]+;Rf=0.2(50%EtOAc/ヘキサン).化合物C.MS:m/z316.1[M+1]+.
ジオキサン(100mL)中のZ−アラニン−NH2(5g,22.5mmol)の溶液に、ローソン試薬(5.4g,13.5mmol)を加えた。その反応物を一晩、60℃で加熱した。この溶媒を減圧下で取り除き、得られた残渣を、飽和した水溶性NaHCO3:H2O(100mL)の1:1の混合物で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)による精製で、化合物D.1(4.7g,90%)を白い固体として得た。MS:m/z:239[M+1]+.
前述(スキームA−1)した手順に従って、化合物D.1を化合物A.3を用いて濃縮し、化合物D.2(50%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.3(s,1H),7.3−7.5(m,5H),5.4−5.5(m,1H),5.1(m,2H),4.3−4.4(m,2H),1.6−1.7(d,2H),1.3−1.4(t,3H);MS:m/z335[M+1]+.
前述(スキームA−1)した手順に従って、化合物D.2を加水分解することにより、化合物D.3(83.5%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.2(s,1H),7.2−7.4(m,5H),5.1(m,2H),4.8−4.9(m,1H),1.3−1.5(d,2H);13CNMR(75MHz,DMSO−d6):δ181.12,162.22,155.81,147.85,136.89,130.05,128.46,128.0,127.89,65.86,20.47;MS:m/z307[M+1]+.
前述(スキームA−2)した手順に従って、化合物D.3を化合物A.6に結合させ、化合物D.4(60%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.6(s,1H),8.4(s,2H,1HD2O交換可能),8.2(s,1H),7.2(s,5H),5.4−5.5(m,1H),5.1(s,2H),5.1(s,2H),1.7(d,J=7Hz,3H);MS:m/z484.9[M+1]+.
前述(スキームA−2)した手順に従って、化合物D.4を脱保護し、化合物D(85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):d8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),4.22(q,J=7.0Hz,1H),1.39(d,J=7.0Hz,2H);MS:m/z351[M+1]+.
移動相として、CHIRALCELOJカラムおよびヘキサン/IPA/EtOH(80:15:5)を用いて、分取キラルHPLCによって化合物Dを分離し、化合物Daおよび化合物Dbを得た。
無菌の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下で、21.83g(127.5mmols,1.06eq)の2−アセチルチアゾール−5−カルボン酸(化合物Di)、40.5mLの1,2−ジメトキシエタン、および42.8mg(5mol%)のN,N−ジメチルホルムアミドを入れた。得られた混合物を、15.85g(123.8mmoles,1.03eq)の塩化オキサリルを30分間に亘って滴下して入れながら、20℃から30℃で攪拌させた。得られた反応溶液を、少なくとも3時間、25℃で攪拌した。別のフラスコに、28.07g(120.5mmoles,1eq)の5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン塩酸塩(化合物Dii)、87mLのアセトニトリル、および29.1mLの(360.3mmoles,2.99eq)ピリジンを、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を攪拌しながら10℃まで冷却した。この冷却したDii溶液に、活性化されたDi溶液を、30分間に亘り滴下して加えた。最終的に合わせた溶液を、室温にまで加温し、さらに2時間、攪拌を続けた。この溶液を単離することなく、次の工程において用いてもよい。しかしながら、化合物Diiiは、厚いスラリーが得られるまで水を滴下して加えることによって、この時点において、その溶液から単離可能である。
前述の手順からのDiiiの溶液を、攪拌を続けながら、窒素雰囲気下で、45℃まで加熱した。この加熱した溶液に、5分間に亘り、9.30gのNH2OHを滴下して加えた。この添加を完了した後、攪拌をさらに4時間、45℃で続けた。この反応溶液を次いで、60℃まで加熱し、215mLの水を1時間に亘って加えた。得られたスラリーを室温まで冷却して、濾過し、固体を収集した。濾過ケーキを25%v/vのアセトニトリル/水で洗浄し、次いで、水で洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。全体で44.26gの化合物Divを98%収率で生成した。質量スペクトルは365.01の分子イオン[M+1]+を示した。
無菌の乾燥フラスコに、11.5g(31.5mmoles,1eq)の化合物Div、4.6g(70.3mmoles,2.23eq)の亜鉛末、35mLの水、および57mLの1−ブタノールを、窒素雰囲気下で入れた。激しく攪拌しながら、得られた混合物を0〜5℃まで冷却した。内部反応温度を10℃未満に維持しながら、この冷却した混合物に、10.8mL(188.7mmoles,6eq)の酢酸を滴下して加えた。添加が完了すると、反応物を30℃まで加温し、さらに3〜4時間、攪拌を継続した。反応物溶液を、時間をおいた後、フラスコの内容物を約5℃まで冷却し、内部温度を10℃未満に維持しながら、56mLのNH4OHを滴下して加えた。二相性混合物を35℃まで加温し、水相を取り除いた。有機層を、35℃で、24mLのNH4OHおよび24mLの水の混合物を用いて、もう一回洗浄した。水相を取り除き、16mLのヘプタンをその有機層に加えた。有機溶液を、次いで、35℃で、50mLの水中の1.15gのEDTAの溶液を用いて洗浄した。水相を取り除き、35℃で、有機相を、4〜5.5ミクロンのフィルターファンネルを介して別の無菌の乾燥フラスコに濾過した。この濾過された溶液に、1時間に亘って攪拌しながら、周囲温度にて、215mLのヘプタンを加えた。そのスラリーを0〜5℃まで冷却し、さらに3時間の間攪拌し続けた。その固体を濾過して収集し、2部にわけて35mLのヘプタンで洗浄した。湿った固体を、50℃で、30時間、高真空下で乾燥させた。化合物D,8.52gを、淡いピンク色の固体(77%収率)として単離した。質量スペクトルは351.35の分子イオン[M+1]+を示した。
無菌の乾燥フラスコに、80g(228mmoles,1eq)の化合物D、263gの2−プロパノール、および263mLの水を、窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を53℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。別の無菌の乾燥したフラスコに、59.2g(153mmoles,0.67eq)のD−ジトルオイル酒石酸、481gの2−プロパノール、および206gの水を窒素雰囲気下で入れた。酒石酸溶液を、室温で全ての固体が溶解するまで攪拌し、次いで、45〜53℃で、化合物Dの内部温度を維持する程度の速度で、粗いフィルターファンネルを介して化合物Dの溶液に加えた。この粗いフィルターファンネルを、さらなる40mLの3:1の2−プロパノール:水の溶液で洗浄した。このファンネルの洗浄の直後に、合わせた溶液の攪拌を停止し、フラスコの内容物を、9時間、45℃に維持した。これを時間をおいた後、この反応混合物を20℃まで冷却し、攪拌を再び開始した。フラスコの内容物を、約12時間、攪拌しながら20℃に維持した。次いで、その固体を濾過により収集し、その湿った固体を、2部にわけて、80mLの冷2−プロパノール:水(3:1)の溶液で洗浄した。その湿った固体を、次いで、真空下で、50℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で74.2gの化合物Dvを88%収率で得た。
無菌の乾燥フラスコに、156g(217mmoles,1eq)の化合物Dv、1560mLのメチルtert−ブチルエーテル、および780mLのメタノールを窒素雰囲気下で入れた。フラスコの内容物を、次いで、室温で攪拌し、2340mLの水中の250g(1110mmoles,5.26eq)の炭酸水素ナトリウムの溶液をゆっくりと加え、30℃以下の内部温度を維持した。得られた混合物を30℃でさらに1時間攪拌した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、有機層および水層を分離させた。水層を取り除き、有機層を真空下で濃縮し、厚いスラリーを得た。このスラリーに、1000mLのヘプタンを加え、得られた混合物を0〜5℃まで冷却した。固体をその冷溶液から濾過により収集した。その湿った固体を、次いで、真空下で50℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で68.7gの化合物Daを92%収率で得た。質量スペクトル分析は[M+1]+の351.35の分子イオンを示した。
化合物D.3を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.54(s,1H),9.06(s,1H),8.92(br.s,3H),8.30(d,J=Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,2Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),4.91(quintet,J=6Hz,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H).MS:m/z350[M+1]+.
化合物E(10.3mg,0.0294mmol)を含むフラスコに、室温で、CH2Cl2(0.6mL)中のカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(17.6mg,0.0799mmol)の溶液を加えた。トリエチルアミン(8μL)を加えて、その反応物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを、その反応混合物に加え、それらの層を分離した。水層を、酢酸エチルで一回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製で、化合物E.2を白い固体(8.2mg,62%)として得た。Rf=0.1(100%EtOAc);MS:m/z:450[M+1]+.
化合物E.2を、移動相として、CHIRALPAK ADカラムおよびヘキサン/EtOH(85:15)を用いて、分取キラルHPLCによって分離した。化合物を、室温で、ジオキサン中の4M−塩酸を用いた処理によって脱保護し、化合物Eaおよび化合物Ebを得た。MS:m/z:350[M+1]+.
化合物D.3を3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.38(s,1H),8.96(s,1H),8.87(br.s,3H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.18(dd,J=9,2.6Hz,1H),7.73(d,J=9Hz,1H),4.91(br.s,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H);MS:m/z350[M+1]+.
化合物D.3を3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物G.1. 1H NMR:(MeOD−d4,400MHz)δ:8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J=8Hz),7.3−7.2(m,8H),5.0(s,2H),5.0−4.9(m,1H),2.4(s,3H),1.49(d,1H,J=4Hz);MS:m/z464.1[M+1]+;Rf=0.5(50%EtOAc/ヘキサン)。化合物G.MS:m/z330.1[M+1]+.
50mLの丸底フラスコに、ピナコロン(6.2mL,50.0mmol)およびメトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(10mL)を窒素下で、110℃で加熱した。18時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50/50〜33/66)によって精製し、化合物H.1(5.94g,77%)を、静置すると凝固する黄色い油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J=12.7Hz,1H),5.20(d,J=12.7Hz,1H),2.92(brs,6H),1.11(s,9H);MS:m/z156[M+1]+.
EtOH(21mL)中のNa(74mg,3.22mmol)の溶液に、塩酸グアニジン(308mg,3.22mmol)を加えた。得られた懸濁液を、室温で攪拌し、30分後に、EtOH(2.1mL)中の化合物H.1(500mg,3.22mmol)の溶液を加えた。この反応物を、窒素下で一晩還流した。20時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。この残渣にEt2OおよびH2Oを加えた。水層をEt2Oで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1:1→1:3)によって精製し、379mg(78%)の化合物H.2を得た。Rf=0.3(50%EtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ8.11(dJ=5.38Hz,1H),6.69(d,J=5.38Hz,1H),1.27(s,9H);MS:m/z152[M+1]+.
クロロホルム(3.4mL)中の化合物H.2(200mg,1.32mmol)およびN−クロロスクシンイミド(185mg,1.39mmol)の溶液を還流した。1.5時間後、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えた。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=5:1→3:1)によって精製し、200mg(81%)の化合物H.3を白い固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ8.02(s,1H),1.40(s,9H);MS:m/z186[M+1]+.
化合物D.3を4−tert−ブチル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミンに結合させ、方法4に記載された手順に従って脱保護した。Rf=0.2(5%MeOH/EtOAc);MS:m/z340[M+1]+.
化合物D.3を6−tert−ブチル−ピリミジン−4−イルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。Rf=0.1(5%MeOH/EtOAc);MS:m/z306[M+1]+.
フラスコに、3,6−ジクロロピリダジン(1.49g,0.01mol,1.0当量)、硝酸銀(0.17g,0.001mol,0.1当量)、水(30mL)、ピバル酸(3.57g,0.035mol,3.5当量)、および硫酸(1.6mL,0.03mol,3.0当量)を入れた。その混合物を70℃まで加熱し、過硫酸アンモニウム(2.28g,0.01mol,1.0当量)の水溶液(10mL)を10分に亘り、滴下して加えた。その反応物を、1時間、70℃で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を氷水に注ぎ、次いで、水酸化アンモニウム水溶液を用いてpH8に調整した。水溶性の混合物をCH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、綿栓により濾過し、1NのNaOH水溶液(70mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)による精製で、標題の化合物(1.32g,64%)を白色の固体として得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.5(s,1H),1.5(s,9H);Rf=0.5(80%EtOAc/ヘキサン).
EtOH(1mL)中の化合物J.1(1.32g,0.006mol)の溶液に50%の水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。その反応混合物を、19時間、140℃で攪拌し、次いで、さらに、水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、その混合物を、1時間、130℃にて攪拌した。室温にまで冷却した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に懸濁した。その固体を濾過し、水およびEt2Oで洗浄し、乾燥させ、化合物J.2を桃色の固体(0.27g,23%)として得た。1H NMR:(CDCl3)δ7.01(s,1H),1.5(s,9H);MS:m/z186.1[M+1]+.
化合物D.3を化合物J.2、5−tert−ブチル−6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物J.3.MS:m/z474.1[M+1]+;Rf=0.4(50%EtOAc/ヘキサン).化合物J.MS:m/z340.1[M+1]+.
化合物D.3を化合物K.1、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物K.2.Rf=0.2(50%EtOAc/ヘキサン);MS:m/z468[M+1]+.化合物K.Rf=0.1(100%EtOAc);MS:m/z334[M+1]+.
(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g,6.28mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(647mg,9.31mmol)およびピリジン(5mL)を、メタノール(40mL)に溶解し、その反応物を一晩、室温で攪拌した。溶媒を、減圧下で取り除き、その反応物をクロロホルムと水の間に分配した。水層を、クロロホルム(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、粗生成物L.1を得た。これをさらに精製せずに用いた。
DMF(35mL)中のL.1(約1.2g,約6.28mmol)の溶液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(1.05g,7.86mmol)を加えた。その反応混合物を1時間、60℃で加熱した。その反応混合物を0℃まで冷却し、プロピン酸エチルエステル(1.8mL,17.8mmol)を加えた。DMF(8mL)中のトリエチルアミン(1.06mL,7.61mmol)を30分に亘り、滴下して加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、L.2(1.68g,86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,1H),5.02(br,1H),4.42(s,2H),4.41(q,2H,J=6.9Hz),1.45(s,9H),1.39(t,3H,J=6.9Hz);MS:m/z271[M+1]+.
化合物L.2(1.68g,6.22mmol)を0℃で、THF(20mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(1M−溶液,6.5mL,6.5mmol)を加え、その反応物を1時間攪拌した。THFを減圧下で取り除き、その反応混合物をヘキサンで洗浄した。その反応混合物を3N−塩酸を用いて酸性にし、クロロホルム(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物L.3を得た(743mg,49%)。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z243[M+1]+.
化合物L.3(51.0mg,0.211mmol)および4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(33μL,0.230mmol)を室温で、DMF(1mL)に溶解した。HATU(98.0mg,0.258mmol)およびトリエチルアミン(74μL,0.531mmol)を加え、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。酢酸エチルおよび水をその反応混合物に加え、これらの層を分離した。水層を、酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物L.4を白色の固体として得た。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z400[M+1]+.
化合物L.4(0.211mmol未満)を、0℃にて、ジクロロメタン(1mL)中の20%TFAに溶解そた。その反応物を1時間に亘って室温まで加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。その反応混合物をジクロロメタンに溶解そ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの相を分離した後、水層を、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を、減圧下で取り除き、得られた粗生成物Lを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z300[M+1]+.
スキームM−1に示すように、(1R)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームL−1およびL−2において前述したものと同じ手順の後、化合物M.2およびM.3を合成した。化合物M.2。この化合物を、化合物L.2について記載した手順を用いて調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q.2H,J=7.4Hz),1.53(d,3H,J=4.9Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J=7.4Hz);MS:m/z285[M+1]+。化合物M.3。この化合物を、スキームL−1における化合物L.3について記載した手順を用いて調製し、その生成物をさらに精製せずに用いた。MS:m/z225[M+1]+.
化合物M.3を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Lの合成において記載した手順に従って脱保護した。MS:m/z314[M+1]+.
スキームM−3に示すように、(1S)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームL−1およびL−2に前述したものと同じ手順の後、化合物Mbを合成した。化合物M.6。この化合物を化合物L.2について記載した手順を用いて調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q,2H,J=7.4Hz),1.53(d,3H,J=4.9Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J=7.4Hz);MS:m/z285[M+1]+.化合物M.7。この化合物を、スキームL−1における化合物L.3について記載した手順を用いて調製し、その生成物を、さらに精製することなく用いた。MS:m/z225[M+1]+.
化合物M.7を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Lの合成において記載した手順に従って脱保護した。MS:m/z314[M+1]+.
(5)イソオキサゾール位置異性体合成
CH2Cl2中の冷却した(−78℃)塩化オキサリル(90mL,1.03mol)の溶液に、CH2Cl2中のDMSO(100mL,1.41mol)の溶液を滴下して加えた。その混合物を、1時間、−78℃で攪拌し、CH2Cl2中の(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(90g,0.51mol)の溶液を加えた。3時間攪拌した後、500mLのトリエチルアミンを加え、その反応混合物を−78℃で、さらに3時間攪拌した。その反応物を、1%のHClでクエンチし、その反応混合物を室温まで加温した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。その有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物N.1、(R)−tert−ブチル1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(76.0g,85.4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.56(s,1H),4.23(brs,1H),1.45(s,9H),1.32(s,3H).
CH2Cl2(2L)中の亜鉛(135g,2.08mol)、PPh3(545g,2.08mol)およびCBr4(682g,4.08mol)の溶液を、0℃で1.5時間攪拌した。DCM中の化合物N.1(114g,0.66mol)の溶液を一度に加えて、その反応混合物を、0℃で、さらに3時間、攪拌した。その混合物をシリカゲルに迅速に通し、その溶媒を蒸発させ、粗生成物(R)−tert−ブチル4,4−ジブロモブト−3−エン−2−イルカルバメートを得た。THF(2L)中の冷却した(−78℃)粗化合物(R)−tert−ブチル4,4−ジブロモブト−3−エン−2−イルカルバメートの溶液に、窒素下で2.5MのBuLi(0.75L,1.88mol)を滴下して加えた。その反応物を、水でクエンチして有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物N.2、(R)−tert−ブチルブト−3−イン−2−イルカルバメートを得た。これを、さらに精製をせずに用いた。1H NMR(CDCl3)δ=4.47(brs,1H),2.24(s,1H),1.49(s,9H),1.27(s,3H).
DMF(1L)中の化合物N.2(262.5g,1.56mol)および化合物N.3(78.2g,0.52mol)の攪拌溶液に、90℃で、Et3N(216mL,1.56mol)を滴下して加えた。その混合物を、5時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、粗化合物(R)−エチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボンキシレートを得た。THF(2L)中の(R)−エチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの溶液に、室温で、2.5NのLiOH水溶液(1L)を加えた。その混合物を1時間、攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、THFを取り除いた。残渣を、水(1L)と酢酸エチル(0.5L)の間に分配した。その有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。水層を、10%のHClを用いて、pH2に調整し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。全ての有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、粗化合物N.4、(R)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(55.2g,44.8%)を得た。これを、さらに精製することなく用いた。1H NMR(CDCl3)δ=6.57(s,1H),4.12(q,1H),1.56(d,3H),1.37(s,9H).
エタノール(1500mL)中のグリシン(300g,4mol)の溶液に、−5℃で、SOCl2を滴下して加えた。添加を完了した後、その混合物を加熱して還流し、3時間攪拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、メチルt−ブチルエーテル(500mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、純粋な化合物N.5、エチル2−アミノアセテート(482g,86.7%)を白色の固体として得た。1H NMR(D2O)δ4.21(q,2H),3.84(s,2H),1.21(t,3H).
水(50mL)および36%のHCl(36mL)中の化合物エチル2−アミノアセテート(30.0g,0.24mol)の溶液に、−5℃で、水(100mL)中のNaNO2の溶液を滴下して加えた。この反応物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物N.3、(Z)−エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(17.4g,42.1%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ13.41(s,1H),4.25(q,2H),1.24(t,3H).
メタノール(2400mL)中の2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(240g,1.16mol)およびRaney Ni(10g)の混合物を、一晩、室温で、水素下(50psi)で攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物N.6(197.7g,96.4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ6.98(d,1H),6.93(s,1H),6.71(d,2H).
THF(2L)中の化合物N.4(55g,0.215mol)およびEt3N(36mL,0.26mol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(33mL,0.26mol)を−20℃で滴下して加えた。この反応混合物を1時間攪拌し、THF中の化合物N.6(45.4g,0.26mol)の溶液を加えた。−20℃で2時間攪拌した後、その混合物を室温まで加温し、さらに2時間攪拌した。水を加えて、その反応物をクエンチし、その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、THFを取り除いた。その水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸(250mL)に再溶解し、90℃で2時間、攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分配した。その有機層を分離し、水、Na2CO3溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物N.7、(R)−tert−ブチル1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメート(75.7g,88.8%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.8(m,4H),6.9(s,1H),4.91(m,1H),1.46(d,3H),1.39(s,9H).
TFA(300mL)中の(R)−tert−ブチル1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメート(86.5g,0.22mol)の混合物を、室温で、2時間、攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。その酢酸エチル溶液をK2CO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Na、(R)−1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エタナミン(30.2g,46.7%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
(1S)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発する、スキームN−1〜N−3における化合物Naについて記載したものと同じ方法において、この化合物を合成した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
ピバロニトリル(13g,157mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解し、塩−氷浴中で冷却した。HClガスを、1時間、この溶液に通して泡立て、この溶液を飽和させた。この反応物を室温まで加温した。3時間後、この溶媒を真空中で取り除き、エチルピバリミデート(ethyl pivalimidate)(16g,62%)を白色の固体として得た。この粗エチルピバリミデート(16g,97mmol)を無水エタノール(20mL)に取り、アンモニア(30mL)で飽和した無水エタノールを加えた。その反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、塩化アンモニウムを濾過し、その塩をエタノールで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させ、化合物O.1、ピバリミダミド(pivalimidamide)(10g,76%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,200MHz):δ8.6(brs,1H),1.2(s,9H);MSm/z101[M+1]+.
ナトリウム金属(15g,0.65moles)を加えて、トルエンを乾燥させ、その混合物を120℃まで加熱した。エタノール(38mL,0.847g)を、添加漏斗により滴下して加え、その混合物を、その添加の後で、3時間、還流した。その反応物を室温まで冷やし、乾燥エーテル(400mL)を加えた。得られた懸濁液に、ギ酸エチル(45mL,75mmol)および酢酸エチル(54.7mL,88mmol)の混合物を滴下して加えた。その反応物を、室温で、3日間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体O.2、ナトリウム(E)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(60g,67%)をさらに精製せずに用いた。
O.1(25g,182mmol)、O.2(50g,363mmol)および5%の水酸化ナトリウム水溶液(320mL)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を濃塩酸でpH約5.0にし、その生成物をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物O.3、2−tert−ブチルピリミジン−4(3H)−オンを黄色の固体(15g,54%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:12.2(brs,D2O交換可能,1H),8.0(d,J=6.9Hz,1H),6.3(d,J=6.9Hz,1H),1.4(s,9H);MS:m/z153[M+1]+.
化合物O.3(10g,66mmol)を、濃硫酸(64mL)に取り、110℃まで加熱した。110℃で、この反応混合物に、4等分で濃硝酸(64mL)を滴下して加えた。70%の変換の後、この反応混合物を氷水に注ぎ、抽出した(DCM)。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、化合物O.4、2−tert−ブチル−5−ニトロピリミジン−4(3H)−オンを、白色の固体(5.0g,39%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:12.0(brs,1H),9.0(s,1H),1.4(s,9H);MSm/z198[M+1]+.
オキシ塩化リン(96mL)中の化合物O.4(12g,60.9mmol)の溶液を5時間、還流で攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その過剰のオキシ塩化リンを真空中で濃縮した。残渣を氷水に加え、DCMに抽出した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で取り除き、化合物O.5、2−tert−ブチル−4−クロロ−5−ニトロピリミジンを、茶色の固体(12g,92%)として得た。これを、さらに精製することなく用いた。
メタノール(96mL)中の化合物O.5(12g,55.7mmol)の攪拌溶液に、0〜5℃で、水酸化アンモニア溶液(156mL)を加えた。その反応物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、化合物O.6、2−tert−ブチル−5−ニトロピリミジン−4−アミンを薄緑色の固体として得た(8.4g,77%)。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ9.2(s,1H),7.8(br.s,1H),6.0(br.s,1H),1.38(s,9H);MS:m/z197.0[M+1]+.
メタノール(200mL)中の化合物O.6(8.0g,40mmol)の攪拌溶液に、10%のパラジウム炭素(1.0g)を加えた。その反応物を、6時間、室温で、水素の大気圧化で攪拌した。その混合物をセライトにより濾過し、その溶液を真空中で濃縮し、化合物O.7、2−tert−ブチルピリミジン−4,5−ジアミンを、灰色がかった固体(6.7g,98.96%)として得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ7.8(s,1H),4.7(br.s,2H),3.0(br.s,2H),1.35(s,9H);13CNMR:(CDCl3,60MHz)δ167.9,155.9,138.4,125.2,38.9,30.2;MS:m/z167.1[M+1]+.
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、酢酸エチル(50.0mL)、およびCDI(9.7g,59.9mmol)を加えた。得られたスラリーに、室温で、一時間に亘り、酢酸エチル(80.0mL)中の化合物N.4、5−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸(15.7g,60mmol)の溶液を加えた。無菌の溶液を、さらに10分間、40℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、それを、30分に亘り、DMF(20mL)中の化合物O.7(10.0g,59.9mmol)の溶液に加えた。その反応混合物を、さらに5時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル(150mL)を加えた。その混合物を水(3×110mL)で洗浄し、その有機層を減圧下で濃縮し、化合物O.8、(R)−tert−ブチル1−(3−(4−アミノ−2−tert−ブチルピリミジン−5−イルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメートをガラス状の固体(25.7g,91.2%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:8.3(s,1H),8.2(s,1H),6.65(s,1H),5.1−5.2(m,1H),1.6(d,3H),1.4(s,9H),1.3(s,9H);MS:m/z405.2[M+1]+.
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、化合物O.8(17.6g,37.4mmol)およびメタノール(60.0mL)を加えた。次いで、得られた無菌の溶液に、40℃未満の反応温度を維持しながら、塩化アセチル(16.5mL,232mmol)を加えた。その溶液を、さらに1〜2時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル(95mL)を加えた。その生成物を、その反応混合物から結晶化を開始させ、さらに、1時間に亘り、酢酸エチル(265mL)を加えた。得られたスラリーを、さらに1時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを酢酸エチル(3×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物O.9(13.11g,92%)を白い固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ10.64(s,1H),9.19(brs,3H),8.83(s,1H),7.17(s,1H),4.83(br.s,1H),1.64(d,J=7Hz,3H),1.41(s,9H);MS:m/z305.3[M+1]+.
1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(8g,81.5mmol)およびメトキシビス(N,N−ジメチル)メタン(14g,16.2ml,106.0mmol)を、18時間、110℃で加熱した。過剰なメトキシビス(N,N−ジメチル)メタンを真空中で濃縮することにより取り除き、化合物P.1を黄色の結晶(11.1g,88.2%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:7.60(d,J=11.3Hz,1H),5.20(d,J=11.3Hz,1H),1.4(s,3H),1.1−1.2(m,2H),0.7−0.8(m,2H);MS:m/z154.2[M+1]+.
350mLの密閉したフラスコにおいて、(2−ニトロエテン−1,1−ジイル)ビス(メチルスルファン)(15g,90mmol)を、メタノール(150mL)中の7Mのアンモニアに溶解し、一晩、50℃で攪拌した。18時間後、溶媒を真空中で取り除き、得られた固体をDCMで洗浄し、P.2を、オレンジ色の固体(7.2g,76.9%)として得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ:6.6(s,1H).
化合物P.1(8.0g,52.3mmol)および化合物P.2(5.38g,52.3mmol)を、AcOH:EtOH(1:4)に溶解した。その反応混合物を、16時間、100℃で加熱し、次いで、室温まで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残渣を、1MのNaOHに溶解し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(50〜100%DCM/ヘキサン)で精製し、化合物P.3(4.8g,47.6%)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.25(d,J=8.5Hz,1H),6.6−6.7(d,J=8.5Hz,1H),1.5(s,3H),1.2−1.3(m,1H),0.8−0.9(m,1H);MS:m/z194.1[M+1]+.
化合物P.3(5.0g,25.9mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、パラジウム/C(1.0g)を加えた。その反応混合物を、4時間、水素の大気圧下で攪拌し、セライトにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2%メタノール/DCM)によって精製した残渣を得て、化合物P.4(2g,47.4%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.7−6.8(brs,J=8.5Hz,1H),4.1−4.3(brs,2H,NH),3.1−3.3(brs,2H,NH),1.4(s,3H),1.0−1.1(m,2H),0.6−0.8(m,2H);13CNMR(CDCl3,60MHz):δ154.03,148.50,125.75,123.08,111.17,23.24,19.65,15.80;MS:m/z164.2[M+1]+.
化合物N.4(1g,0.004mol)をDMF(30mL)に溶解した。化合物P.4(0.64g,0.004mol)、HATU(2.4g,0.006mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(3.0mL,0.02mol)を加え、その反応混合物を1時間、室温で攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、その粗反応混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液(3×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)によって精製し、化合物P.5(1.28g,80%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,200MHz):δ9.89(s,1H,NH),7.64(d,J=7.6Hz,1H,NH),7.39(d,J=6.6Hz,1H)6.62(s,1H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),5.64(brs,1H),4.91−4.84(m,1H),1.44(s,3H),1.49−1.39(m,12H),1.08(dd,J=3.4Hz,J=2.6Hz,2H),0.68(dd,J=3.4Hz,J=2.6Hz,2H);MS:m/z402.5[M+1]+.
4NのHCl/ジオキサン(5mL)中の化合物P.5(1.0g、0.0025mol)の溶液を、3時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣(0.65g、86%)をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z302.5[M+1]+.
化合物L.3(73.8mg,0.305mmol)、化合物N.6(59.5mg,0.338mmol)およびHATU(139.7mg,0.367mmol)を室温で、DMF(1.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(106μL,0.761mmol)を加え、その反応物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。それらの層を分離し、その水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、定量的収率で結合された生成物を得た。この化合物を酢酸(1mL)に溶解し、その反応物を1時間、80℃で攪拌した。冷却後、酢酸を真空下で取り除き、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、化合物Q.1(85.4mg,73%)を得た。MS:m/z383[M+1]+.
化合物Q.1(85.4mg,0.223mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(1mL)中の20%TFAに溶解し、その反応混合物を1時間に亘り、室温まで徐々に加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの層を分離し、水層をジクロロメタンで2回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物Qを得た。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z283[M+1]+.
この化合物を、L.3の代わりに化合物M.3を用いて、スキームQ−1の後、化合物Qと同様の方法において合成した。MS:m/z297[M+1]+.
この化合物を、L.3の代わりに化合物M.7を用いて、スキームQの後、化合物Qと同様の方法において合成した。MS:m/z297[M+1]+.
0℃で、THF(60ml)および水(60mL)中のS.1(10g,0.0969mol)に、炭酸水素ナトリウム(16.27g,0.193mole)を加え、その後、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(60.37g,0.242mol)を加えた。その反応混合物を、12時間、室温で攪拌した。そのTHFを真空下で取り除き、水相をエーテル(2×100mL)で洗浄した。その水相を0℃まで冷却し、5NのHCL(50mL)でpH=2まで酸性にした。その反応混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%のMeOH)によって精製し、S.2(16g,72%)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ7.45−7.32(m,5H),5.40(bs,1H,)5.12(s,2H),1.82(s,6H);MS:m/z238[M+1]+.
アセトニトリル中のS.2(20g,0.0843mol)の懸濁液(400mL)に、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート(24mL,0.107mol)、炭酸水素アンモニウム(8g,0.101mol)およびピリジン(5.2ml)を加えた。反応混合物を3時間、室温で攪拌し、次いでアセトニトリルを減圧下で取り除いた。反応混合物を水(50mL)で希釈し、得られた固体を濾過により取り除いた。固体を水で洗浄し、乾燥して、灰色がかった固体としてS.3(12g,63%)を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ7.41−7.38(m,5H),6.30(bs,1H),5.40(bs,2H),5.15(s,2H),1.78(s,6H);MS:m/z236[M+1]+.
ローソン試薬(10.28g,0.0254mol)を、室温で、ジオキサン(58mL)中のS.3(10g,0.04237mol)の懸濁液に加えた。その反応混合物を30分間、60℃で加熱し、室温まで冷やし、さらに1.5時間、攪拌した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色がかった固体S.4(8.0g,75%)を得た。これを、さらに精製せずに、次に工程に用いた。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ7.90(bs,1H)7.72(bs,1H)7.41−7.7.38(m,5H),5.58(bs,1H),5.12(s,2H),1.72(s,6H).MS:m/z253[M+1]+.
DMF(64mL)中のA.3(9.5g,0.0635mol)の溶液を、チオアミドS.4(8g,0.031mol)に加えた。その反応混合物を、一晩、窒素雰囲気下で、50℃で攪拌した。室温まで冷却した後、エーテル(70mL)を加えた。その溶液を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物をエーテル(2×50mL)で抽出し;合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、化合物S.5(6g,54%)を茶色の固体として得た。1H NMR(CDCl3200MHz)δ8.13(s,1H)7.40−7.35(m,5H)5.70(bs,1H),5.10(s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H)1.80(s,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).MSm/z:349[M+1]+.
THF(4mL)および水(4mL)中のS.5(300mg,0.86mmol)の0℃の溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム(200mg,0.0258mol)を加えた。その反応混合物を、2.5時間、室温で攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で取り除いた。水層をエーテル(2×15ml)で洗浄し、0℃まで冷却し、5NのHClでpH=2まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、S.6(180mg,66%)を与えた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ13.45(bs,1H),8.20(bs,1H),8.18(s,1H),7.40−7.38(m,5H),5.02(s,2H),1.60(s,6H).MSm/z:320.9[M+1]+.
塩化メチレン(4mL)中のS.6(205mg,0.64mmol)の溶液に、室温で、塩化オキサリル(160μL,0.0019mol)を加え、その後、DMF(50μL)を加え、1時間、室温で攪拌した。別に、A.6(132mg,0.000672mol)、アセトニトリル(2ml)およびピリジン(520μL、0.0065mol)の溶液を室温で攪拌し、その後、クロロトリメチルシラン(100μL,0.0008mol)を加えた。その酸塩化物を、減圧下で褐色の固体となるまで濃縮し、アセトニトリル(2mL)に再溶解した。酸塩化物の溶液に、活性化されたアニリンを加えた。3時間後、その反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、希釈したクエン酸(50mL)、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣まで濃縮し、それを精製して、化合物S.7を得た。MSm/z:498.95[M+1]+.
酢酸(3mL)中のS.7(80mg,0.16mmol)の溶液に、酢酸(1mL,0.004mol)中の4Mの臭化水素を加え、4時間、室温で攪拌した。その反応混合物を残渣まで濃縮し、それを飽和炭酸水素ナトリウムで粉砕した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Sを得た。MSm/z:364.97[M+1]+.
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸(S.1)を1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸に置換するスキームSの後、Tの合成を達成した。
2mLの反応バイアルに、U.1(50mg,0.2mmol)、4−トリフルオロメチルベンゼンアミン(30μL,0.24mmol)、MeOH(500μL)および1,4−ジオキサン(5μL,0.02mmol)中の4MのHClを入れた。その混合物を、20分間、120℃で、電子レンジで加熱した。この粗混合物を、分取−HPLCにより精製し、U.2(30mg,50%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:11.2(brs.1H),8.2(s,1H),7.8−7.9(d,2H),7.7−7.8(d,2H),2.4(s,3H);m/z287[M+1]+.
0℃で、メタノール(20mL)中のU.2(1.0g,3.49mmol)の溶液に、ピリジン(1.17mL,13.98mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(485mg,6.99mmol)を加えた。室温で、一晩攪拌した後、メタノールを取り除き、残渣を水で希釈した。形成された固体を濾過により収集し、化合物U.3(800mg,80%)を得た。1H NMR(シスの混合物、トランス異性体,DMSO−d6200MHz)δ:11.4and11.1(1H,−OH),10.7−10.8(brs,1H),7.8−7.9(d,2H),7.8and7.6(s,1H),7.6−7.7(d,2H),2.1and2.2(s,3H);m/z302[M+1]+.
1:1のエタノールおよび酢酸(30mL)中のU.3(800mg,2.65mmol)の混合物に、Zn粉末(1g,15.9mmol)を加えた。一晩、室温で攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を水に取った。その溶液をNH4OHで塩基性にし、EtOAcに抽出し、濃縮した。粗化合物を、溶離剤として、DCMから、DCM中の2〜4%のMeOHを用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Uを茶色の固体(500mg,65.61%)として得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:10.4−10.6(brs,1H),7.8−7.9(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.1(s,1H),4.2−4.3(m,1H),1.3−1.4(d,3H);m/z288[M+1]+.
60mL/分において100バールで30%のイソプロパノール(0.1%のEt2NH)/CO2の溶離剤を用いるChiralpak AS−H(2×25cm)での化合物U(440mg)の分取キラルSFCにより、220nMでモニターし、第1の溶出ピークとして206mgのUb(ee>99%)、および第2の溶出ピークとして186mgのUa(ee>99%)を得た。
エタノール(100mL)中のV.1(10g、45.45mol)の室温の溶液を、V.2(10.26g、68.18mmol、Plouvier,B.;Bailly,C.;Houssin,R.;Henichart,J.P.Heterocycles 1991,32,693−701)で処理し、反応混合物を16時間、還流で加熱した。エタノール溶媒を蒸留し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のヘキサン〜12%のEtOAc−ヘキサン)により精製して、黄色の固体としてV.3を得た(10g、69.63%)。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ9.3−9.4(br s,1H,D2O交換可能),8.0(s,1H),7.6−7.7(d,2H),7.3−7.4(d,2H),4.2−4.4(q,2H),1.3−1.4(t,3H);m/z:317[M+1].
乾燥DCM(60mL)中のV.3(4g、12.65mmol)の溶液を、N2雰囲気下で−78℃まで冷却し、DIBAL−H(38mL、トルエン中の1M溶液、38mmol)で処理した。反応物を2時間、−78℃で攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液を加えることによりクエンチし、室温までゆっくり加温した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のヘキサン〜25%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体としてV.4を得た(1.8g、52%)。1HNMR(DMSO−D6,200MHz)δ:10.5(s,1H,D2O交換可能),7.7−7.8(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.1(s,1H),5.3(t,1H,D2O交換可能),4.5(s,2H);m/z:274.9[M+1]+.
トルエン(30mL)およびTHF(10mL)中のV.4(1.8g、6.57mmol)の溶液を、0℃にて氷浴中で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド(2.835g、13.139mmol)およびDBU(2g、13.139mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてV.5を得た(1g、51%)。1HNMR(1H,CDCl3,200MHz)δ:7.6−7.7(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.3(s,1H),4.4(s,2H);m/z:300[M+1]+.
THF(20mL)および水(1mL)中のSBN−69−5(500mg、1.672mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(657mg、2.508mmol)で処理した。混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のDCM〜2.5%のMeOH/DCM)により精製して、茶色の固体として生成物を得た(300mg、65.78%)。1HNMR:(1H,DMSO−D6,200MHz)δ:10.4−10.6(br s,1H),7.7−7.9(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.1(s,1H),3.9(s,2H);m/z:274[M+1]+.
Wの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームUの後に達成した。
X.1の合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(6−クロロ−3−ピリジニル)−1−エタノンと置換するスキームUの後に達成した。
30mLのエタノール中のX.1(804mg、2.87mmol)の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.217g、5.74mmol)で処理し、反応混合物を16時間、室温で攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、10gのSiO2上で吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5分間、40gのSiO2、10%のEtOAc/ヘキサン、次いで15分にわたる60%のEtOAc/ヘキサンまでの勾配)により精製して、白色固体にゆっくり凝固する透明の油状物として738mg(91%)のX.2を得た。LCMS,m/z=284[M+1]+.
X.2(738mg、2.61mmol)の無水DCM溶液(10mL)を氷浴中で冷却し、滴下方法でジフェニルホスホリルアジド(0.187mL、3.79mmol)で処理し、15分間攪拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.567mL、3.79mmol)を滴下方法で加えた。反応混合物を1時間、氷浴で攪拌し、室温まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5gのSiO2上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2、5%のEtOAc/ヘキサン、次いで40%のEtOAc/ヘキサンまでの勾配)により精製して、黄色の粘性の油状物としてX.3(464mg、58%)を得た。LCMS m/z=292[M+H].
THF(10mL)およびH2O(3mL)中のX.3(463mg、1.51mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(0.593g、2.26mol)で処理し、16時間、60℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、1NのHCl(2×10mL)で抽出した。水層を10%のNaOHを加えることにより塩基性にし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、静置した状態で白色固体に凝固する粘性の油状物としてXを得た(316mg、75%)。LCMS m/z=282[M+H].
Yの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチル−アニリンと置換するスキームXにの後に達成した。
Zの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUおよびXにの後に達成した。
AAの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピラジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUおよびXの後に達成した。
BBの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリダジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUの後に達成した。
CCの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリダジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換し、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチルアニリンと置換するスキームUの後に達成した。
化合物DD.2をスキームUに記載されるように合成した。m/z 270[M+1]+.
THF(5mL)中のDD.2(200mg、0.7mmol)の混合物に、水素化アルミニウムリチウム(90mg、2.0mmol)を加え、それを2時間、70℃で加熱した。25℃まで冷却した後、混合物を氷水でクエンチし、続いて、1NのNaOHを加えた。生成した固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、分取逆相HPLCによりさらに精製して、DDを得た(40mg、20%)。m/z 256[M+1]+.
0℃にて、エタナミン、2,2−オキシビス[N,N−ジメチル−(0.50mL、2.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7.0mL)(炎にあてて乾燥したバイアル中)に、テトラヒドロフラン(2.6mL、2.6mmol)中の1.0Mのエチルマグネシウムブロミドを加えた。15分間、0〜5℃で攪拌後、この混合物をEE.1(350mg、2.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)(炎にあてて乾燥したバイアル中)に、10分にわたって−60℃でゆっくり加え、得られた混合物を8分間、−60℃でさらに攪拌した。次いで、混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮して、白色固体としてEE.2を得た(250mg、74%)。m/z170[M+1]+.
化合物EEをスキームUに記載されるように合成した。m/z284[M+1]+.
50mLの丸底フラスコに、FF.1(0.949g、0.641mmol)、2−アミノ−1−フェニルエタノン(1.10g、0.00641mol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.866g、0.641mmol)をDMF(20mL)に溶解した。混合物を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.474g、0.7691mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.12mL、0.641mmol)で処理した。黄色い反応混合物を18時間、室温で攪拌し、次いで、200mLのEtOAcで希釈した。有機層を2×50mLの水で洗浄した。白色固体として沈殿したFF.2を濾過により回収した。濾液を50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。合わせた固体をEt2Oで粉砕し、1.55g(0.0064mmol、91%)のFF.2を得た。
20mLのマイクロ波反応バイアルに、FF.2(1.5g、0.0565mol)および酢酸アンモニウム(0.262g、0.023mol)を酢酸(10.0mL)に懸濁した。次いで、混合物を1時間、室温で攪拌し、その後、次いでマイクロ波照射下で15分間、175℃で加熱した。次いで、酢酸を真空下で除去し、得られた残渣を飽和NaHCO3(水溶液)100mLおよび200mLのEtOAcの存在下で固体を用いてpH7まで中性にした。水層を2×75mLのEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色のタールを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサン勾配〜100%のEtOAc)により精製して、250mg(18%)のFF.3を得た。
5mLのマイクロ波反応バイアルにおいて、FF.3(0.250g、1.02mmo)および5%のPd/C(0.2g)をメタノール(4mL)に入れた。反応物を、24時間、室温でH2バルーン下で攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、250mgのFFを得た。
GGの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置き換え、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチルアニリンと置き換えるスキームUおよびスキームXに従って達成した。
HHの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームXに従って達成した。LCMS m/z=316[M+1]+.
IIの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームXに従って達成した。
化合物JJ−TTは、化合物A.6の代わりに適切に置換したアニリンを用いるスキームDに従って合成できる。
化合物UUaは、4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームMに従って合成できる。
VV.1(2g、0.0085mol)、ジメチルアミン塩酸塩(1g、0.0127mol)、EDCI(4.0g、0.0212mol)、HOBT(574mg、0.0042mmol)およびDIPEA(1.4g、0.0110mol)のDMF溶液(20ml)を、16時間、80℃で攪拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水(3×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の液体としてVV.2を得た(1.4g、63%)。1H−NMR(CDCl3,200MHz):d8.61(s,1H),8.58(s,1H);8.11(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);m/z:263[M+1]+.
MeOH(13ml)および水(13ml)中のVV.2(1.3g、0.0049mol)、亜ジチオン酸ナトリウム(3.4g、0.0198mol)、炭酸ナトリウム(1g、0.0099mol)の溶液を、2時間、室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体としてVV.3を得た(600mg、54.5%)。1H−NMR(CDCl3、200MHz)δ7.0(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);m/z:233[M+1]+.
化合物VV.4を、化合物D.4についてスキームDに記載されるように合成した。m/z:521[M+1]+.
化合物VVを、化合物DについてスキームDに記載されるように合成した。1H−NMR(CD3OD,200MHz):δ8.58(s,1H),8.21(s,1H),8.0(s,1H),7.56(s,1H),5.40−5.38(m,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H),1.80(d,J=7.0Hz,2H);m/z:387[M+1]+.
適切なアミンを用いて、以下のアミンは、スキームVVに例示されるように合成できる。
化合物ZZの合成は、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロアニリンと置換するスキームXの後に達成した。MS m/z248.1[M+1]+.
化合物AAAの合成を、化合物DD.1を2−クロロイソニコチンアミドと置換し、4−t−ブチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームDDの後に達成した。MS m/z268[M+1]+.
化合物BBBの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンと置換するスキームUの後に達成した。
スキームZZ.
THP保護されたアルコールの0℃のMeOH溶液に、触媒のp−トルエンスルホン酸を加え、反応混合物を1時間攪拌した。固体のNaHCO3を加え、MeOHを減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のアルコールを得た。
手順はベンズイミダゾールおよび同様の誘導体の調製に使用した。アミノアミド(0.1mmol)および酢酸(2mL、40.0mmol)を、170℃で30分間、電子レンジ中で加熱した。溶媒を除去し、固体をMeOHで粉砕して、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製され得る所望のアゾールを得た。
(1)生化学FRETアッセイ
WT−B−Rafの酵素活性を阻害する分子の能力を定量化するための方法として、野生型(WT)B−RafによるMEKのリン酸化反応を測定するための方法を利用した。
「HEPES」とは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸をいう;
「MEK」とは、マイトジェンによって活性化された細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼをいう;
「DTT」とは、ジチオスレイトールをいう;
「APC」とは、アロフィコシアニンをいう;
「TR−FRET」とは、時間分解蛍光エネルギー移動をいう;
「PBS」とは、リン酸緩衝生理食塩水をいう;
「PMSF」とは、フェニルメチルスルホンアミドをいう;
「BSA」とは、ウシ血清アルブミンをいう。
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、12.5nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのWT Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で2時間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで50μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のスーパーブロック(Superblock)に100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、100nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのV599E Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで25μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のスーパーブロック(Superblock)に100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、50nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.075nMのC−Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで10μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のSuperblockに100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
以下の方法を、WM−266−4細胞由来の黒色腫におけるホスホ−ERKの量を定量化するために使用した(細胞におけるRafキナーゼ活性の阻害剤として野生型BRafおよび変異型BRaf(V600D)の各々の1つの対立遺伝子を種々のキナーゼ阻害剤で処理した。
(1)0.25%のトリプシンを用いてフラスコから付着したWM−266−4細胞を分離した。増殖培地(90%のRPMI1640、10%のFBS)に細胞を再懸濁し、細胞密度を測定した。
(2)96ウェル(平底)組織培養プレート中に10,000細胞/ウェルで細胞を播種した(36,000細胞/cm2)。200μL/ウェルの最終濃度まで増殖培地を加え、37℃で一晩インキュベートした。
(1)以下のように化合物の希釈物(DMSO中に1000倍)を調製した。DMSO中の5mMの化合物のストックで開始し、全部で8つの濃度(5mM、1.67mM、0.556mM、0.185mM、0.062mM、0.021mM、0.007mM、0.002mM)についてDMSO中で連続的に3倍希釈した。
(2)1mLの処理培地(FBSを含まない100%のRPMI1640)に1μLの化合物の希釈物(工程3由来)を加えることによって化合物含有培地を調製した。
(3)インキュベーターからプレート(工程2由来)を取り除いた。培地を吸引し、150μLの化合物含有培地と置き換えた。1〜2時間37℃でインキュベートした。
(4)インキュベーターからプレート(工程5由来)を除去し、各々を以下のように処理した:化合物含有培地を吸引し、300μLの氷冷1×PBSと置き換え、PBSを吸引し、45μLの溶解緩衝液(2mMの最終濃度まで0.4%v/vの溶解緩衝液因子1、0.2%v/vの溶解緩衝液因子2、およびPMSFを含むBiorad Bio−Plex溶解緩衝液)と置き換え、次いで全てのプレートが処理されるまで氷上にプレートを置いた。
(5)全てのプレートを処理(工程6)した後、プレートをオービタルシェーカーに入れ、室温で少なくとも15分間振とうした。
(6)最後に、シェーカーからプレートを取り除き、40μL/ウェルの溶解物を各々から新しい対応する96ウェルV底プレートに移した。この時点で、試料を凍結して−80℃で保存してもよい。
(1)(必要であれば)プレート(工程8由来)を解凍し、40μLのホスホ−プロテインアッセイ緩衝液を各々の40μLの溶解物に1:1希釈で加えた。
(2)Bioplex洗浄緩衝液で1:50に希釈することによってホスホ−ERK1,2Bioplexビーズを調製した(分析される各試料について49μLの洗浄緩衝液と1μLのホスホ−ERK1,2−Bioplexビーズとを混合する)。アルミニウム箔でチューブを包むことによって光から保護し、室温で維持した。
(3)100μL/ウェルのBioplex洗浄緩衝液を加えることによってフィルタープレートを調製し、真空濾過により除去した。
(4)50μLのビーズ溶液(工程10由来)を、調製したフィルタープレート(工程11由来)の各ウェルに加え、真空濾過した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で2倍の洗浄/フィルター。
(5)50μLの各溶解物をフィルタープレート(工程12由来)の適切なウェルに加えた。このおよびその後のプレートインキュベーション工程のために、逆転したプレートカバーにプレートを置き(バックグランドを減少させる)、アルミニウム箔で包んだ(光から保護するため)。室温で一晩振とうした。陽性コントロール(コントロールの溶解物)および陰性コントロール(溶解緩衝液)を含んだ。
(1)検出抗体希釈緩衝液で1:25に希釈することによって検出抗体(ホスホ−ERK1,2 Ab)を調製した(分析される各試料について24μLの検出抗体希釈緩衝液と1μLのホスホ−ERK1,2Abとを混合する)。
(2)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(工程13由来)を取り除いた。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。25μLの希釈した抗体を各ウェルに加えた。室温で35〜45分間シェーカーでインキュベートした。
(3)洗浄緩衝液で1:100に希釈することによりストレプトアビジン−PEを調製した(分析される各試料について49.5μLの洗浄緩衝液と0.5μLの100×ストレプトアビジン−PEとを混合する)。光から保護した。
(4)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(工程15由来)を除去した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。50μLの希釈したストレプトアビジン−PE溶液(工程16由来)を各試料のウェルに加えた。シェーカーで10〜20分間インキュベートした。
(5)シェーカーおよび真空フィルターからプレートを取り除いた。100μL/ウェルのビーズ再懸濁緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。最後の洗浄後、125μLのビーズ再懸濁緩衝液にビーズを再懸濁した。ビーズが十分に再懸濁することを確実にするために2〜3分間シェーカーにプレートを置いた。
(6)ビーズ領域38(pERK1,2)を用いてBio−Plexプレートリーダー(この工程の前にプログラムを起動し、較正した)でプレートを計測することによってホスホ−ERKを定量化し、1つの領域について50ビーズをカウントした。
Claims (38)
- 式Iの化合物
(式中、
Cy1は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜14員の飽和単環、二環、もしくは三環、部分不飽和単環、二環、もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
L1は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、
L2は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または3〜6員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Rは、独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
R1は、水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩。 - RxおよびRyの各々は、R2、ハロ、−OR2、−N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2または−OC(O)N(R2)2から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- RXは、水素、任意に置換されたC1−6脂肪族基またはハロである、請求項2に記載の化合物。
- Ryは、R2、−OR2または−N(R2)2から選択される、請求項2に記載の化合物。
- Ryは、NH2、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NHCH(CH3)2、−NH(C3H5)、−NHCH2CH2CH2OH、−N(CH2CH2)2O、または−NHCH2CH2CH2NH(CH3)2である、請求項4に記載の化合物。
- Ryは、任意に置換されたC1−6脂肪族基である、請求項4に記載の化合物。
- Ryは、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される任意に置換された基である、請求項6に記載の化合物。
- Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環または二環である、請求項4に記載の化合物。
- Ryは、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和単環、
(b)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環、あるいは
(c)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、請求項8に記載の化合物。 - Ryは、フェニル、オクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル(benximidazolyl)、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニルから選択される任意に置換された基である、請求項8に記載の化合物。
- R1は水素であり、L1は任意に置換された直鎖または分枝状のC1−4アルキレン鎖である、請求項1に記載の化合物。
- L1は、任意に置換された分枝状のC1−4アルキレン鎖である、請求項11に記載の化合物。
- Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- Cy1は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、請求項13に記載の化合物。
- L2は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のC1−4アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−に置き換えられる、請求項1に記載の化合物。
- L2は−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−である、請求項15に記載の化合物。
- L2は−C(O)N(H)−または−N(H)C(O)−である、請求項16に記載の化合物。
- Cy2は、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
(b)フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する6員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
(c)窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、請求項1に記載の化合物。 - Cy2は、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環、
(b)フェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環、あるいは
(c)酸素、硫黄もしくは窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5,6−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、請求項18に記載の化合物。 - Cy2は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、請求項19に記載の化合物。
- 前記化合物は、式IIの化合物
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、式II−aまたはII−bの化合物
である、請求項22に記載の化合物。 - Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環である、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物は、表3、表4または表5に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、請求項25に記載の組成物。
- 患者または生物学的試料におけるRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記方法は、前記患者に、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または前記生物学的試料と、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
- Raf媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるRaf媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記方法は、前記患者に、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を含む)、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
請求項29に記載の方法。 - 式II−a’の化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、あるいは芳香族単環もしくは二環であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式II−viiiの化合物
と、式II−viiの化合物
とをカップリングさせて、式II−a’の化合物を形成させる工程を含む、方法。 - 式II−vi−bの化合物と適切な塩基とを処理して、式II−viiの化合物を形成させる工程を含む、式II−viiの化合物が、式II−vi−bの化合物
(式中、A−は適切なキラルアニオンである)
から調製される、請求項31に記載の方法。 - (a)式II−vの化合物とキラル剤とを処理して、式II−vi−aの化合物
を形成させる工程、および
(b)得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式II−vi−bの化合物を得る工程を含む、式II−vi−bの化合物が、式II−vの化合物
から調製される、請求項32に記載の方法。 - 式II−ivのオキシム部分を式II−vのアミン基に変換する工程を含む、式II−vの化合物
が、式II−ivの化合物
から調製される、請求項33に記載の方法。 - 式II−iiiの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式II−ivの化合物を形成させる工程を含む、式II−ivの化合物が、式II−iiiの化合物
から調製される、請求項34に記載の方法。 - 式II−iの化合物
と、式II−iiの化合物
とをカップリングさせることによって、式II−iiiの化合物が調製される、請求項35に記載の方法。 - 式II−vi−aまたはII−vi−bの化合物
(式中、
A−は適切なキラルアニオンであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環もしくは二環である)。 - 式II−ivの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環である)。
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