BRPI0813499B1 - Compostos pirimidina carboxamidas úteis como inibidores da quinase raf, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e método de preparação dos mesmos - Google Patents

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Bing Guan
John Howard Jones
Gnanasambandam Kumaravel
Benjamin Lane
Adam Littke
Alexey Lugovskoy
Hairuo Peng
Noel Powell
Brian Raimundo
Hiroko Tanaka
Jeffrey Vessels
Thomas Wynn
Zhili Xin
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

compostos pirimidina carboxamidas úteis como inibidores da quinase raf, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e método de preparação dos mesmos a presente invenção refere-se a compostos úteis como inibidores da proteína quinase raf. a presente invenção também refere-se a composições dos mesmos, e a métodos para tratar doenças mediadas pela raf.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS PIRIMIDINA CARBOXAMIDAS ÚTEIS COMO INIBIDORES DA QUINASE RAF, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS.
REFERÊNCIA CRUZADA PARA APLICAÇÕES RELACIONADAS [001] A presente invenção reivindica prioridade ao pedido de patentes provisional U.S. de número de série 60/947.291, depositado em 29 de junho de 2007, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se a compostos úteis como inibidores de proteínas quinase. A invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de utilização das citadas composições no tratamento de várias doenças.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [003] O câncer resulta da desregulação dos processos normais que controlam a divisão celular, diferenciação e morte celular por apoptose. As proteínas quinase desempenham um papel crítico neste processo regulatório. Uma lista parcial não-limitante de tais quinases inclui ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes e Zap70. Na biologia dos mamíferos, tais proteínas quinase compreendem vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). As vias de sinalização por MAPK são ativadas inapropriadamente por uma variedade de mecanismos comuns associados a doenças tais como mutação de genes ras e desregulação de receptores do fator de
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2/291 crescimento (Magnuson et al., Seminars in Cancer Biology; 1994 (5), 247-252).
[004] Adicionalmente, as proteínas quinase foram implicadas como alvos em doenças do sistema nervoso central (como Alzheimer), doenças inflamatórias (como psoríase, artrite), doenças ósseas (como osteoporose), arteriosclerose, restenose, trombose, doenças metabólicas (como diabetes) e doenças infecciosas (como infecções virais e fúngicas).
[005] Uma das vias mais comumente estudadas envolvendo a regulação da quinase é a sinalização intracelular a partir de receptores de superfície celular para o núcleo. Um exemplo desta via inclui uma cascata de quinases na qual membros do receptor do Fator de Crescimento de Tirosina Quinase (como EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, e receptor de Insulina) fornecem sinais através da fosforilação para outras quinases como a Src Tirosina Quinase, e as famílias de quinase Raf, Mek e Erk serina/treonina. Cada uma destas quinases é representada por vários membros da família, que desenvolvem papéis relacionados, mas funcionalmente distintos. A perda da regulação da via de sinalização de fator de crescimento é uma ocorrência frequente no câncer assim como em outros estados patológicos.
[006] Os sinais mediados pelas quinases também mostraram controlar o crescimento, morte e diferenciação na célula por regulação dos processos do ciclo celular. A progressão através do ciclo de células eucarióticas é controlada por uma família de quinases chamada quinases ciclino-dependentes (CDKs). A regulação da ativação de CDK é complexa, mas exige a associação da CDK com um membro da família da ciclina de subunidades regulatórias. Um outro nível de regulação ocorre através da ativação e inativação de fosforilações da subunidade CDK. A ativação e a inativação coordenada de diferentes complexos de ciclina/CDK são necessárias para a progressão normal
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3/291 através do ciclo celular. Ambas as transições críticas G1-S e G2-M são controladas pela ativação de diferentes atividades de ciclina/CDK. Na G1, a ciclina D/CDK4 e a ciclina E/CDK2 parecem mediar o surgimento da fase S. A progressão através da fase S exige a atividade da ciclina A/CDK2, enquanto a ativação da ciclina A/cdc2 (CDK1) e ciclina B/cdc2 são necessárias para o surgimento da metáfase. Porém, não é supreendente que a perda de controle da regulação de CDK seja um evento frequente em doenças hiperproliferativas e câncer.
[007] As Raf proteínas quinase são componentes-chave das vias sinalizadoras de transdução pelas quais o estímulo extracelular específico desvenda respostas celulares precisas em células de mamíferos. Receptores ativados de superfície celular ativam proteínas ras/rap no aspecto interno da membrana plasmática, que por sua vez recruta e ativa as proteínas Raf. Proteínas Raf ativadas fosforilam e ativam as proteínas quinase intracelulares MEK1 e MEK2. Por sua vez, MEKs ativadas catalisam a fosforilação e a ativação da proteína quinase ativada por mitógeno p42/p44 (MAPK). Vários substratos citoplasmáticos e nucleares da MAPK ativada são conhecidos, que diretamente ou indiretamente contribuem para a resposta celular à mudança ambiental. Três genes distintos foram identificados em mamíferos, que decodificam as proteínas Raf; A-Raf, B-Raf e C-Raf (também conhecida como Raf-1) e variantes isofórmicas que resultam da divisão diferencial do RNAm são mostradas.
[008] Inibidores das Quinases Raf foram sugeridos para uso na interrupção do crescimento de células tumorais, e no tratamento de cânceres, como linfoma histiocítico, adenocarcinoma dos pulmões, câncer das pequenas células pulmonares, e carcinoma de pâncreas e mama; e também no tratamento e/ou profilaxia de doenças associadas à degeneração neuronal resultando de eventos isquêmicos, incluindo isquemia cerebral após parada cardíaca, derrame e demência
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4/291 multienftécnicas e também após eventos isquêmicos cerebrais como os resultantes de ferimentos da cabeça, cirurgia e/ou durante o nascimento.
[009] Consequentemente, há uma grande necessidade de desenvolver compostos úteis como inibidores das proteínas quinase. Em particular, seria desejável desenvolver compostos que sejam úteis como inibidores da Raf.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] Descobriu-se atualmente que compostos desta invenção, e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, são eficientes como inibidores de uma ou mais proteínas quinase. Tais compostos são de fórmula I:
I [0011] ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que cada um de Rx, Ry, R1, L1, L2, Cy1, e Cy2 está aqui definido em classes e subclasses, e suas composições farmacêuticas, como descrito geralmente e em subclasses, cujos compostos são úteis como inibidores da proteína quinase (por exemplo, Raf), sendo, portanto, úteis, por exemplo, para o tratamento de doenças mediadas por Raf.
[0012] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, em que o composto está presente em uma quantidade eficiente para inibir a atividade da Raf. Em algumas modalidades, a invenção fornece composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto da invenção e opcionalmente ainda compreendendo um agente terapêutico adicional. Em outras modalidades, o agente terapêutico adicional é um
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5/291 agente para o tratamento de câncer.
[0013] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para inibir a atividade da quinase (por exemplo, Raf) em um paciente ou amostra biológica, compreendendo administrar ao tal paciente, ou entrar em contato com tal amostra biológica com, uma quantidade inibitória eficiente de um composto da invenção. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar qualquer doença que envolva a atividade de Raf, compreenendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
1. Descrição Geral dos Compostos da Invenção:
[0014] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
[0015] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[0016] Cy1 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel saturado de 5-6 membros, parcialmente insaturado, ou aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0017] Cy2 é um anel opcionalmente substituído de 5-14 membros, saturado, parcialmente insaturado, ou anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico possuindo 0-4 heteroátomos, selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0018] L1 é uma ligação direta ou uma cadeia de Ci-6 alquileno
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6/291 opcionalmente substituída, reta, ou ramificada;
[0019] L2 é uma ligação direta, ou é uma cadeia de C1-6 alquileno reta ou ramificada, opcionalmente substituída, em que 1 ou 2 unidades de metileno de L2 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, C(O)O-, ou um cicloalquileno de 3-6 membros;
[0020] cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído;
[0021] R1 é hidrogênio ou um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído;
[0022] cada um de Rx e Ry é independentemente selecionado de R2, -halo, -NO2, -CN, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -C(O)R2, -CO2R2, C(O)C(O)R2, -C(O)CH2C(O)R2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -C(O)N(R2)2, SO2N(R2)2, -OC(O)R2, -N(R2)C(O)R2, -N(R2)N(R2)2, -N(R2)C(=NR2)N(R2)2, -C(=NR2)N(R2)2, -C=NOR2, -N(R2)C(O)N(R2)2, N(R2)SO2N(R2)2, -N(R2)SO2R2, ou -OC(O)N(R2)2; e [0023] cada R2 é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel arila C610 monocíclico ou bicíclico, ou um anel aromático monocíclico ou bicíclico de arila de 5-10 membros saturado, parcialmente insaturado possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou [0024] dois R2 no mesmo nitrogênio são unidos com o nitrogênio para formarem um anel aromático de 5-8 membros saturado, parcialmente insaturado opcionalmente substituído possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0025] Compostos desta invenção incluem aqueles geralmente citados acima e aqui descritos especificamente, e estão ilustrados em
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7/291 técnica pelas várias classes, subgêneros e espécies aqui descritas. Adicionalmente, a presente invenção fornece derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção, e métodos para tratar um paciente utilizando estes compostos, suas composições farmacêuticas, ou quaisquer destes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
2. Compostos e Definições:
[0026] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos em mais detalhes abaixo. Para fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., capa interna, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aqui descritos. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, assim como porções funcionais específicas e reatividade, estão descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; todos os conteúdos destes são aqui incorporados por referência.
[0027] Certos compostos da presente invenção podem compreender um ou mais centros assimétricos, e assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, estereoisômeros e/ou diastereoisômeros. Assim, compostos da invenção e suas composições farmacêuticas podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, o u pode estar na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em certas modalidades, os compostos da invenção são compostos enantiopuros. Em certas modalidades, misturas de estereoisômeros ou diastereoisômeros são fornecidas.
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8/291 [0028] Além disso, certos compostos, como aqui descritos, podem possuir uma ou mais duplas ligações que podem existir como isômero Z ou E, a não ser quando indicado. A invenção ainda engloba os compostos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros, por exemplo, misturas racêmicas de estereoisômeros. Além dos compostos citados acima per se, esta invenção ainda engloba derivados farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e composições compreendendo um ou mais compostos.
[0029] Em que um enantiômero particular é preferido, pode-se, em algumas modalidades, ser fornecido substancialmente livre do enantiômero correspem quente, e também pode ser referido como opticamente enriquecido. Opticamente enriquecido, como aqui utilizado, significa que o composto é feito de uma proporção significantemente maior de um enantiômero. Em certas modalidades, o composto é feito de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em certas modalidades, o composto é feito de pelo menos cerca de 95%, 98% ou 99% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer método conhecido dos versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[0030] O termo heteroátomo significa um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou sílica (incluindo, qualquer forma oxidada
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9/291 de nitrogênio, enxofre, fósforo ou ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0031] Como aqui utilizado, uma ligação direta ou ligação covalente refere-se a uma ligação simples, dupla ou tripla. Em certas modalidades, uma ligação direta refere-se a uma ligação simples.
[0032] Os termos halo e halogênio como aqui utilizados referemse a um átomo selecionado de flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) e iodo (iodo, -I).
[0033] O termo alifático ou grupo alifático, como aqui utilizado, denota uma porção de hidrocarbono que pode ser de cadeia reta (por exemplo, não-ramificada), ramificada ou cíclica (incluindo fundida, em ponte, e policíclica fundida em espiral) e pode ser completamente saturada ou conter uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática. A não ser quando especificado, grupos alifáticos contêm de 1-6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-4 átomos de carbono, e em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-3 átomos de carbono. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não se limitam a, linear ou ramificado, grupos alquila, alquenila, e alquinila, e seus híbridos como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0034] O termo insaturado, como aqui utilizado, significa que uma porção possui uma ou mais unidades de insaturação.
[0035] Os termos cicloalifático, carbociclo, carbociclila, carbociclo ou carbocíclico, usados sozinhos ou como técnica de uma porção maior, referem-se a sistemas de anéis alifáticos monocíclicos e bicíclicos, cíclicos saturados ou parcialmente insaturados, como aqui descritos, possuem de 3 a 10 membros, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído como definido acima e aqui
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10/291 descrito. Grupos cicloalifáticos incluem, sem-limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, cicloheptila, ciclo-heptenila, ciclo-octila, ciclo-octenila e ciclo-octadienila. Em algumas modalidades, a cicloalquila possui de 3-6 carbonos. Os termos cicloalifático, carbociclo, carbociclila, carbociclo ou carbocíclico também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aromáticos ou não-aromáticos, como deca-hidronaftila ou tetrahidronaftila, em que o radical ou ponto de ligação está no anel alifático. [0036] Como aqui usado, o termo cicloalquileno refere-se a um grupo cicloalquila bivalente. Em certas modalidades, um grupo cicloalquileno é um grupo 1,1-cicloalquileno (por exemplo, um anel fundido em espiral). Exemplos de grupos 1,1- cicloalquileno incluem. Em outras modalidades, um grupo cicloalquileno é um grupo
1,2-cicloalquileno ou um grupo 1,3-cicloalquileno. Exemplos de grupos
1,2-cicloalquileno incluem
e [0037] O termo alquila, como aqui utilizado, refere-se a radicais de hidrocarbono saturados de cadeia reta ou ramificada derivados de uma porção alifática contendo entre um e seis átomos de carbono por remoção de um único átomo de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila empregado na invenção contém de 1-5 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquila empregado contém de 1-4 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquil contém de 1-3 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquila empregado contém de 1-2 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, sec-pentila, isopentila, terc-butila, npentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, n-heptila, n-octila, n-decila, nundecila, dodecila e similares.
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11/291 [0038] O termo alquenila, como aqui utilizado, denota um grupo monovalente derivado de uma porção alifática de cadeia reta ou ramificada que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Em algumas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém de 2-6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém de 2-5 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém de 2-4 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquenila empregado contém de 2-3 átomos de carbono. Grupos alquenila incluem, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2buten-1-ila e similares.
[0039] O termo alquinila, como aqui utilizado, denota um grupo monovalente derivado de uma porção alifática de cadeia reta ou ramificada que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Em algumas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenção contém de 2-6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenção contém de 2-5 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenção contém de 2-4 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquinila empregado contém de 2-3 átomos de carbono. Representantes do grupo alquinila incluem, mas não se limitam a, etinila, 2-propinil (propargila), 1-propinila e similares.
[0040] O termo arila usado sozinho ou como técnica de uma porção maior como em aralquila, aralcóxi, ou ariloxialquila, referese a sistemas de anéis monocíclicos e bicíclicos que possuem um total de cinco a 10 membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém de três a sete membros no anel. O termo arila pode ser usado intercambiavelmente
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12/291 com o termo anel de arila. Em certas modalidades da presente invenção, arila refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, mas não se limita a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que podem possuir um ou mais substituintes. Também inclusos dentro do escopo do termo arila, como aqui utilizado, está um grupo no qual o anel aromático é fundido a um ou mais anéis não-aromáticos, como indanila, ftalimidila, fenantriidinila ou tetra-hidronaftila e similares.
[0041] Os termos heteroarila e heteroar-, usados sozinho ou como técnica de uma porção maior, por exemplo, heteroalquila, ou heteroaralcóxi, referem-se a grupos que possuem de 5 a 10 átomos de carbono, preferencialmente 5, 6 ou 9 átomos de carbono; possuindo 6, 10 ou 14 n elétrons compartilhados em uma variação cíclica; e possuindo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo heteroátomo refere-se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila. Os termos heteroarila e heteroar-, como aqui utilizados, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático, ou heterociclila, em que o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não- limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e pirido[2,3,b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono ou bicíclico. O termo heteroarila pode ser usado
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13/291 intercambiavelmente com os termos anel de heteroarila, grupo heteroarila, ou heteroaromático, quaisquer dos termos que incluam anéis que sejam opcionalmente substituídos. O termo heteroaralquila refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0042] Como aqui usado, os termos heterociclo, heterociclila, radical heterocíclico, e anel heterocíclico são usados intercambiavelmente e referem-se a uma porção heterocíclica monocíclica de 4-7 membros ou bicíclica de 7-10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada, e possuindo, além de átomos de carbono, um ou mais, preferencialmente quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo do anel de um heterociclo, o termo nitrogênio inclui um nitrogênio substituído. Como exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado possuindo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em N-pirrolidinila substituída).
[0043] Um anel heterocíclico pode ser anexado a seu grupo pendente por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos heterociclo, heterociclila, anel de heterociclila, grupo heterocíclico, porção heterocíclica, e radical heterocíclico são aqui usados intercambiavelmente, e também incluem grupos nos quais um
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14/291 anel de heterociclila é fundido a um ou mais anéis de arila, heteroarila, ou cicloalifáticos, como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetra-hidroquinolinila, em que o radical ou ponto de ligação está no anel de heterociclila. Um grupo heterociclila pode ser mono ou bicíclico. O termo heterocicloalquila refere-se a um grupo alquila substituído por um heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0044] Como aqui usado, o termo parcialmente insaturado referese a uma porção do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre os átomos do anel. O termo parcialmente insaturado pretende englobar anéis possuindo múltiplos locais de insaturação , mas não pretende incluir porções de arila ou heteroarila, como aqui definido. [0045] O termo alquileno refere-se a um grupo alquila bivalente.
Uma cadeia de alquileno é um grupo polimetileno, por exemplo, (CH2)n-, em que n é um integrante positivo, preferencialmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3, Uma cadeia de alquileno substituído é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de metileno hidrogênio são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0046] Como aqui definido, uma cadeia de alquileno também pode ser opcionalmente substituída por um grupo funcional. Uma cadeia de alquileno é substituída por um grupo funcional quando uma unidade de metileno interna é substituída pelo grupo funcional. Exemplos de grupos funcionais de interrupção adequados são descritos na especificação e nas reivindicações.
[0047] Como aqui descrito, compostos da invenção podem conter porções opcionalmente substituídas. Em geral, o termo substituído, seja precedido pelo termo opcionalmente ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um
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15/291 substituinte adequado. A não ser quando indicado, um grupo substituído opcionalmente pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado a partir de um grupo específico, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em todas as posições. Combinações de substituintes previstas nesta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis. O termo estável como aqui utilizado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando sujeitos a condições que permitam sua produção, detecção, e preferencialmente recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos aqui descritos.
[0048] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo opcionalmente substituível são, independentemente, halogênio; -(CH2)q-4R°; -(CH2)q-4OR°; -O-(CH2)o4C(O)OR°; -(CH2)q-4CH(OR°)2; -(CH2)q-4SR°; -(CH2)o-4Ph, que pode ser substituído por R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-iPh que pode ser substituído por R°; -CH=CHPh, que pode ser substituído por R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)q4N(R°)2; -(CH2)q-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)q-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)q-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)q-4C(O)R°; -C(S)Ro; -(CH2)q-4C(O)OR°; -(CH2)q-4C(O)SR°; -(CH2)q-4C(O)OSíR°3; -(CH2)q4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)q-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)q-4SC(O)R°; -(CH2)q4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)q-4OC(O)NR°2; C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)q4SSR°; -(CH2)q-4S(O)2R°; -(CH2)q-4S(O)2OR°; -(CH2)q-4OS(O)2R°; S(O)2NR°2; -(CH2)q-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SíR°3; -(Ci-4 alquileno reto ou ramificado)O-N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno reto ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° pode ser substituído
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16/291 como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado, de 4-6 membros possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomadas juntas com seus átomos de intervenção, formam um anel de arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, de 3-12 membros, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que podem ser substituídos como definido abaixo.
[0049] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado pela união de duas ocorrências independentes de R° juntamente com seus átomos de intervenção), são independentemente halogênio, -(CH2)o-2R°, -(haloR0), -(CH2É-2OH, -(CH2)(wORx, -(CH2)o2CH(ORx)2; -O(haloRx), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)Rx, -(CH2)o-2C(O)OH, (CH2)o-2C(O)OR\ -(CH2)o-2SR\ -(CH2É-2SH, -(CH2É-2NH2, -(CH2)0-2NHX, -(CH2)o-2NRX2, -NO2, -SiRS, -OSiRS, -C(O)SRX -(C1-4 alquileno reto ou ramificado)C(O)OR\ ou -SSRX em que cada R é não-substituído ou quando precedido por halo, é substituído apenas por um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado, de 5-6 membros, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[oo5o] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo opcionalmente substituído incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1
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17/291 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado, não-substituído de 5-6 membros, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos vicinais adequados de um grupo opcionalmente substituído incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C-6-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel de arila de 5-6 membros saturado, ou parcialmente insaturado, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0051] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -Rx, -(haloRx), -OH, -ORX, -O(haloRx), -CN, -C(O)OH, C(O)ORX, -NH2, -NHX, -NRX2, ou -NO2, em que cada Rx é não-substituído ou quando precedido por halo é substituído por um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)c-1Ph, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado, de 5-6 membros, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0052] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo opcionalmente substituído incluem -Rf, -NR^, -C(O)Rf, C(O)ORf, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rf, -S^NR^, C(S)NRt2, -C(NH)NRt2, ou -N(RT)S(O)2Rf; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, -OPh não-substituído, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado, não-substituído de 5-6 membros, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de Rf, tomadas juntas com seus átomos de intervenção para formarem um anel mono ou bicíclico de arila saturado,
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18/291 parcialmente insaturado, de 3-12 membros, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0053] Substituintes adequados no grupo alifático de R+ incluem halogênio, -R·, -(haloR·), -OH, -OR·, -O(haloR·), -CN, -C(O)OH, C(O)OR·, -NH2, -NH·, -NR2, ou -NO2, em que cada R· é não-substituído ou quando precedido por halo é substituído por um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado, de 5-6 membros, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
3. Descrição de Compostos Exemplares:
[0054] Como definido geralmente acima, cada um de Rx e Ry é independentemente selecionado de -R2, -halo, -NO2, -CN, -OR2, -SR2, N(R2)2, -C(O)R2, -CO2R2, -C(O)C(O)R2, -C(O)CH2C(O)R2, -S(O)R2, S(O)2R2, -C(O)N(R2)2, -SO2N(R2)2, -OC(O)R2, -N(R2)C(O)R2,N(R2)N(R2)2, -N(R2)-C(=NR2)N(R2)2, -C(=NR2)N(R2)2, -C=NOR2,N(R2)C(O)N(R2)2, -N(R2)SO2N(R2)2, -N(R2)SO2R2, ou -OC(O)N(R2)2; em que R2 é como definido acima e aqui descrito.
[0055] Em certas modalidades, cada um de Rx e Ry é independentemente selecionado de -R2, halo, -OR2, -N(R2)2, -OC(O)R2, -N(R2)C(O)R2, -N(R2)N(R2)2, -N(R2)C(O)N(R2)2, -N(R2)SO2N(R2)2,N(R2)SO2R2, ou -OC(O)N(R2)2; em que R2 é como definido acima e aqui descrito. Em algumas modalidades, cada um de Rx e Ry é independentemente selecionado de -R2, halo,-OR2, e-N(R2)2, Em outras modalidades, cada um de Rx e Ry é independentemente hidrogênio, halo, -OR2, -N(R2)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático ou um anel aromático monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, de 5-10 membros, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio
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19/291 ou enxofre.
[0056] Em certas modalidades, Rx é selecionado de -R2, -halo, -CN, ou -CO2R2, [0057] Em certas modalidades, Rx é R2 ou halo. Em certas modalidades, Rx é hidrogênio, CN, um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído, ou halo. Em certas modalidades, Rx é hidrogênio. Em certas modalidades, Rx é flúor, cloro ou bromo. Em algumas modalidades, Rx é cloro.
[0058] Em certas modalidades, Rx é um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Rx é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Rx é um grupo alquila C1-3 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Rx é um grupo metila opcionalmente substituído, etila, n-propila ou isopropila. De acordo com uma modalidade, Rx é um grupo metila opcionalmente substituído. De acordo com outra modalidade, um ou mais substituintes presentes nos grupos C1-6 alifático, C1-6 alquila, C13alquila, n-propila, isopropila, etila ou metila incluem -N(R2)2, em que R2 está definido acima e aqui descrito. Em certas modalidades, Rx é -CF3 [0059] Grupos exemplares de Rx incluem os indicados nas Tabelas
1, 3, 4 e 5 e na seção de Exemplos, infra.
[0060] Em certas modalidades, Ry é selecionado de -R2, -OR2 ou N(R2)2,. Em certas modalidades, Ry é independentemente selecionado de hidrogênio, -OR2, -N(R2)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, ou um anel aromático monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, de 5-10 membros, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0061] Em certas modalidades, Ry é hidrogênio.
[0062] Em certas modalidades, Ry é um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é um grupo
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20/291 alifático C2-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é um grupo alifático C2-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído. De acordo com uma modalidade, Ry é um grupo alquinila C2-5 opcionalmente substituído. De acordo com outra modalidade, substituintes presentes nos grupos Ry C1-6 alifático, C2-6 alifático, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou C2-5 alquinila incluem os grupos -(CH2)0-4ORo ou -(CH2)0-4N(Ro)2 , em que Ro está definido acima e aqui.
[0063] Em certas modalidades, Ry é um anel arila Ce-w monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é um anel arila Ce-10 monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Ry é um anel de fenila opcionalmente substituído. [0064] De acordo com uma modalidade, Ry é um anel opcionalmente substituído de 5-10 membros, monocíclico ou bicíclico possuindo de 1-4 heteroétomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de 5,6- ou 6,6- membros, fundido saturado possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de 5-6 membros, saturado monocíclico possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de 5-6 membros, saturado, monocíclico possuindo de 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0065] Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído 5 membros, saturado, monocíclico possuindo de 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de 5 membros, saturado, monocíclico, possuindo 2
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21/291 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de 5 membros, saturado, monocíclico possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0066] Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído monocíclico saturado de 6 membros, possuindo de 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído monocíclico saturado de 6 membros, possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído monocíclico saturado de 6 membros, possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0067] Grupos Ry exemplares incluem grupos octa-hidroazocinila, tiociclopentanila, tiociclo-hexanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetraidrotiopiranila, tetraidrotiofenila, ditiolanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dioxanila, tioxanila, morfolinila, oxatio lanila, imidazolinila, oxatiolanila, oxazolidinila ou tiazolidinila opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, Ry é um grupo imidazolidinila, oxatiolanila, oxazolidinila ou tiazolidinila opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é um grupo piperidinila, piperazinila, morfolinila ou pirrolidinila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Ry é um grupo morfolinila opcionalmente substituído.
[0068] Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído heteroarila de 5 membros, possuindo 1-3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 1-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio,
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22/291 oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. De acordo com um aspecto, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 1 átomo de nitrogênio, e um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio ou enxofre. Grupos exemplares de Ry incluem grupos opcionalmente substituídos de pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiofenila, furanila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou oxadiazolila.
[0069] Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1-4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1-3 átomos de nitrogênio. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1-2 átomos de nitrogênio. De acordo com um aspecto, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 2 heteroátomos de átomos de nitrogênio. Grupos exemplares de Ry incluem um grupo opcionalmente substituído de piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila ou tetrazinila. Em algumas modalidades, Ry é um grupo de piridinila opcionalmente substituído.
[0070] Em certas modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído, monocíclico ou bicíclico, parcialmente insaturado de 5-10 membros, possuindo de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído, monocíclico,
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23/291 insaturado de 5-6 membros, possuindo de 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Ry é um grupo de tetraidropiridinila opcionalmente substituído.
[0071] Em certas modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila, bicíclico, aromático de 8-10 membros, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 1 heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0072] Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6,6 membros fundidos, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6,6 membros fundidos, possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6,6 membros fundidos, possuindo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de
6,6 membros fundidos, possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Grupos exemplares de Ry incluem um grupo opcionalmente substituído de benzofuranila,
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24/291 tianaftenila, pirrolizinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, imidazopiridinila, purinila, indazolila, pirrolopiridinila, cinolinila, quinazolinila, ftalazinila, naftiridinila ou quinoxalinila. Em algumas modalidades, Ry é um grupo pirrolilpiridinila, imidazopiridinila ou purinila. Em outras modalidades, Ry é um grupo pirrolilpiridinila. [0073] Em certas modalidades, Ry é -OR2, em que R2 é definido acima e aqui descrito. Em certas modalidades, Ry é -OR2, em que R2 é hidrogênio ou um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -OR2, em que R2 é um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -OR2, em que R2 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -OR2, em que R2 é um grupo alquila C1-3 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -OR2, em que R2 é um grupo alquila C1-2 opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Ry' é -OCH3 Em certas modalidades, Ry é -OH. Em ainda outras modalidades, Ry é -OR2, em que R2 é -(CH2)0-3CH2N(Ro)2, e em que cada R° é definido e descrito aqui.
[0074] Em certas modalidades, Ry é -N(R2)2, em que R2 é definido acima e aqui descrito. Em outras modalidades, Ry é -N(R2)2, em que R2 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído.
[0075] Em certas modalidades, Ry é -NH2, [0076] Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é NH2, em que R2 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um grupo alquila C1-3 opcionalmente substituído. De acordo com um aspecto, Ry é -NH2, em que R2 é uma metila ou etila opcionalmente substituída. Grupos Ry exemplares incluem -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, NHCH(CH3)2, ou -NH(C3H5), NHCH2CH2CH2OH, e -N(CH2CH2)2O, Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 31/310
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NHCH2CH2CH2NH(CH3)2, [0077] Em certas modalidades, Ry é -N(R2)2, em que cada R2 é independentemente hidrogênio ou um anel de arila Ce-10 monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel arila C6-10 monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel arila monocíclico C6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel arila monocíclico Ce-io opcionalmente substituído.
[0078] Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila monocíclico ou bicíclico de 510 membros, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5-6 membros, possuindo 1-4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5-6 membros, possuindo 1-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5-6 membros, possuindo 1-2 átomos de nitrogênio.
[0079] Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 1-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um grupo opcionalmente substituído de um anel de heteroarila de 5 membros, possuindo 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades,
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Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo um átomo de nitrogênio, e outro heteroátomo selecionado de oxigênio ou enxofre.
[0080] Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1 heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um grupo opcionalmente substituído de um anel de heteroarila de 6 membros, possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, e 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou enxofre.
[0081] Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 1 heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certos aspectos, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
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27/291 [0082] Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6,6 membros fundidos, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6,6 membros fundidos, possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, Ry é-NH2, em que R2é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6,6 membros fundidos, possuindo 1 heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certos aspectos, Ry é -NH2, em que R2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6,6 membros fundidos, possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0083] Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um grupo opcionalmente substituído de pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, pirrolizinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, pirrolilpiridinila, indazolila, cinolinila, quinazolinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, tiofenila, tiepinila, tianaftenila, furanila, benzofuranila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou oxadiazoiiia . Em certas modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um grupo piridinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolil ou isoxazolil opcionalmente substituído. Em outras modalidades, Ry é -NH2, em que R2 é um grupo piridinila, tiazolila ou isoxazolila opcionalmente substituído.
[0084] Em certas modalidades, Ry é -N(R2)2, em que dois grupos R2 no mesmo nitrogênio são unidos com o nitrogênio para formarem um anel aromático, mono ou bicíclico, de 5-8 membros saturado, parcialmente insaturado, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em
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28/291 algumas modalidades, Ry é -N(R2)2, em que dois grupos R2 no mesmo nitrogênio são unidos com o nitrogênio para formarem um grupo opcionalmente substituído de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, octahidroazocinila ou morfolinila. Em outras modalidades, Ry é -N(R2)2, em que dois grupos R2 no mesmo nitrogênio são unidos com o nitrogênio para formarem um grupo opcionalmente substituído de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila ou morfolinila. Em outras modalidades, Ry é N(R2)2, em que dois grupos R2 no mesmo nitrogênio são unidos com o nitrogênio para formarem um grupo morfolinila opcionalmente substituído.
[0085] Grupos exemplares de Ry incluem os indicados na seção de
Exemplos, infra.
[0086] Em certas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R1 é um grupo alquila C1-3 opcionalmente substituído. Em certos aspectos, R1 é um grupo metila ou etila opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R1 é um grupo metila opcionalmente substituído.
[0087] Como definido acima, L1 é uma ligação direta ou cadeia de
C1-6 alquileno opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em certas modalidades, L1 é uma ligação direta. Em certas modalidades, L1 é uma cadeia de alquileno C1-5 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em outrasmodalidades, Li é uma cadeia de alquileno C1-4 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. De acordo com algumas modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C1-3 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em outras modalidades, L1 é uma cadeia de alquileno C1-2 opcionalmente substituído, reta ou ramificada.
[0088] Em certas modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C1 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em algumas
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29/291 modalidades, L1 é uma cadeia de alquileno C2 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em outras modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C3 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. De acordo com algumas modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C4 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em certos aspectos, L1 é uma cadeia de alquileno C5 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em outros aspectos, Li é uma cadeia de alquileno Ce opcionalmente substituído, reta ou ramificada.
[0089] Em certas modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C1-6 opcionalmente substituído, reta ou ramificada. Em outras modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C1-6 reta. Em certas modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C1-6 opcionalmente substituído, ramificada. Em certas modalidades, Li é uma cadeia de alquileno C1-6 ramificada. Em certas modalidades, Li é -CH(C1-ealquil)-, -CH(C1-5alquil)-, -CH(C14alquil)-, -CH(C1-3alquil)-, ou -CH(C1-2alquil)-. Em certas modalidades, L1 é -CH(CH3)-. Grupos Li exemplares incluem -CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CF3), -CH(CHF2)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2NH2)-, -CH(OCH3)-, -CH(NHCH3)-, -CH(N(CH3)2)-, -CH(SCH3)-, -CH(=O)-, e -C(=CH2)-.
[0090] Grupos Li exemplares incluem os indicados nas Tabelas 2,
3, 4 e 5 e na seção de Exemplos, infra.
[0091] Como definido acima, Cyi é uma fenila opcionalmente substituída ou saturada de 5-6 membros, parcialmente insaturada, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Cyi é uma fenila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Cyi é um anel aromático, saturado, ou parcialmente insaturado, de 6 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 13 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Cyi é um anel aromático, saturado, ou parcialmente insaturado, de 5 membros, opcionalmente
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30/291 substituído, possuindo de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certos aspectos, Cy1 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Cy1 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio e oxigênio. Em algumas modalidades, Cy1 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio e enxofre.
[0092] Grupos Cyi exemplares incluem grupos opcionalmente substituídos de pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiofenila, furanila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou oxadiazolila. Em certas modalidades, Cy1 é um grupo tiazolila ou isoxazolila opcionalmente substituído. Em outras modalidades, Cy1 é um grupo de tiazolila opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Cyi é um grupo tiazolila não-substituído. Em certas modalidades, Cyi é um grupo isoxazolila opcionalmente substituído. De acordo com outro aspecto, Cyi é um grupo isoxazolila não-substituído. [0093] Em outras modalidades, Cyi é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5-6 membros, possuindo 1-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio e oxigênio. Em algumas modalidades, Cyi é uma piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída.
[0094] Em outras modalidades, Cyi é um anel de arila opcionalmente substituído de 6 membros, saturado, ou parcialmente insaturado, possuindo de 1-2 nitrogênios. Em certas modalidades, Cyi é um anel de piridina ou pirimidina opcionalmente substituído.
[0095] Grupos Cyi exemplares incluem os indicados na seção de
Exemplos, infra.
[0096] Como definido de maneira geral acima, L2 é uma ligação direta, ou é uma cadeia de Ci-6 alquileno reta ou ramificada,
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31/291 opcionalmente substituída, em que 1 ou 2 unidades de metileno de L2 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, ou um cicloalquileno de 3-6 membros. Em algumas modalidades, L2 é uma ligação direta.
[0097] Em certas modalidades, L2 é uma ligação direta, ou é uma cadeia de Ci-6 alquileno reta ou ramificada, opcionalmente substituída, em que 1 ou 2 unidades de metileno de L2 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R), -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, SO2N(R)-, -N(R)SÜ2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-; em que cada R está definido acima e aqui descrito. Em algumas modalidades, L2 é uma cadeia de C1-4 alquileno, reta ou ramificada, opcionalmente substituída, em que 1 ou 2 unidades de metileno de L2 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R), -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-. Em outras modalidades, L2 é uma cadeia de C1-2 alquileno, reta ou ramificada, opcionalmente substituída, em que 1 unidade de metileno de L2 é substituída por -O-, S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, ou C(O)O-. Em certos aspectos, L2 é -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, N(R)C(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-. Em outras modalidades, L2 é -C(O)N(R)-, N(R)C(O)-, SO2N(R)-, -N(R)SO2, -OC(O)-, ou C(O)O-. Em certos aspectos, L2 é -C(O)N(R)- ou N(R)C(O)-. Em certos aspectos, L2 é -C(O)N(H)- ou N(R)C(O)-. Em certas modalidades, L2 é -C(O)N(H)-.
[0098] Grupos L2 exemplares incluem os indicados na seção de
Exemplos, infra.
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32/291 [0099] Como definido de maneira geral acima, Cy2 é opcionalmente substituído ou saturado de 5-14 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico possuindo 0-4 heteroátomos, selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00100] Em algumas modalidades, Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída.
[00101] Em certas modalidades, Cy2 é um anel aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5-10 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Cy2 é um anel monocíclico aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5-6 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00102] Em certas modalidades, Cy2 é um anel monocíclico, aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Cy2 é um anel monocíclico, aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Cy2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 1-3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Cy2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5 membros, possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio. Grupos exemplares Cy2 incluem grupos opcionalmente substituídos de pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiofenila, furanila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou oxadiazolila.
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33/291 [00103] Em certas modalidades, Cy2 é um anel aromático, saturado, ou parcialmente insaturado, de 6 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Cy2 é um anel monocíclico aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 6 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Cy2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1-4 átomos de nitrogênio. Em certos aspectos, Cy2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1-3 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, Cy2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 6 membros, possuindo 1-2 átomos de nitrogênio. Grupos exemplares de Cy2 incluem um grupo opcionalmente substituído de piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila ou tetrazinila. Em algumas modalidades, Cy2 é um grupo piridinila, pirimidinila ou piridazinila opcionalmente substituído.
[00104] Em certas modalidades, Cy2 é um anel aromático bicíclico, saturado, ou parcialmente insaturado, de 8-10 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Cy2 é um anel bicíclico aromático, saturado, ou parcialmente insaturado, de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros fundidos, opcionalmente substituído, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, Cy2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros fundidos, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certos aspectos, Cy2 é um anel opcionalmente substituído de heteroarila de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros fundidos,
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34/291 possuindo 1-4 átomos de nitrogênio. Em outras modalidades, Cy2 é um anel opcionalmente substituído anel de heteroarila de 5,6 membros fundidos, possuindo 1-4 átomos de nitrogênio. Grupos exemplares Cy2 incluem um grupo opcionalmente substituído de pirrolizinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimídazolila, imidazopiridinila, purinila, indazolila, cinolinila, quinazolinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, tianafteneila ou benzofuranila. Em certos aspectos, Cy2 é um grupo benzimidazolila, imidazopiridinila ou purinila opcionalmente substituído. [00105] Em certas modalidades, Cy2 é um anel carbocíclico, monocíclico ou bicíclico, aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5-10 membros, opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Cy2 é um anel carbocíclico, monocíclico ou bicíclico, aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5-10 membros, opcionalmente substituído. Em outras modalidades, Cy2 é um anel carbocíclico, monocíclico, aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5-6 membros, opcionalmente substituído. Em certos aspectos, Cy2 é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído. De acordo com uma modalidade, Cy2 é um anel aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 6 membros, opcionalmente substituído. Em ainda outras modalidades, Cy2 é um grupo fenila opcionalmente substituído.
[00106] Em certas modalidades, Cy2 é um anel bicíclico, aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros fundidos, opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Cy2 é um anel bicíclico aromático, de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros fundidos, opcionalmente substituído. Em outras modalidades, Cy2 é um grupo naftalenila, indanila ou indenila opcionalmente substituído.
[00107] Em certas modalidades, Cy2, como descrito acima e aqui, é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -Ro, -halo, -NO2, -CN, -ORo, -SRo, -N(Ro)2, -C(O)Ro, -CÜ2R°, -C(O)C(O)Ro,
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C(O)CH2C(O)R°, -S(O)R°, -S(O)2Ro, -C(O)N(Ro)2, -SO2N(Ro)2, OC(O)R°, -N(R°)C(O)R°, -N(R°)N(R°)2, -C=NN(Ro)2, -C=NOR°, N(R°)C(O)N(R°)2, -N(Ro)SO2N(R°)2, -N(Ro)SO2R°, or-OC(O)N(R°)2; em que R° é como definido acima e descrito aqui. Em outras modalidades, Cy2 é opcionalmente substituído por C1-6 alifático ou halogênio. Em algumas modalidades, Cy2 é opcionalmente substituído por Cl, F, CF3, ou alquila C1-4. Exemplos de substitutes de Cy2 incluem metila, tercbutila e 1-metilciclopropila. Em outras modalidades, Cy2 é mono ou dissubstituído. Em certos aspectos, Cy2 é opcionalmente substituído nas posições meta ou para com qualquer um dos substituintes citados acima. Em algumas modalidades, Cy2 é substituído por R°, em que R° é um anel de arila de 4-6 membros saturado, ou parcialmente insaturado, possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00108] Grupos exemplares de Cy2 incluem os indicados nas Tabelas 2, 3, 4 e 5 e na seção de Exemplos, infra.
[00109] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula II:
L[ [00110] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00111] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00112] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00113] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel
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36/291 aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00114] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula II':
1Γ [00115] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00116] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00117] cada um de X, Y e Z é independentemente -CH-, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que pelo menos um de X, Y ou Z é um heteroátomo e o círculo mostrado dentro do anel contendo X, Y e Z indica que o tal anel é aromático; e [00118] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00119] Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece um composto das fórmulas ll-a e ll-b:
Uh [00120] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00121] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00122] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático
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37/291 possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00123] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00124] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto das fórmulas ll-a' e ll-b':
[[-a1 ll-b’ [00125] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00126] cada Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00127] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00128] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00129] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula ll-a, ou ll-b em que Cy1 é um anel de heteroarila de 5 membros possuindo de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tais compostos estão representados pelas fórmulas ll-c e ll-d:
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38/291
|[-c ll-d [00130] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00131] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00132] cada um de X, Y e Z é independentemente -CH-, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que pelo menos um de X, Y ou Z é um heteroátomo e o círculo mostrado dentro do anel contendo X, Y e Z indica que o tal anel é aromático; e [00133] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00134] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparação de um composto de fórmula I l-a':
Il-a1 [00135] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00136] cada Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00137] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00138] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel
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39/291 aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio, [00139] em que o dito método compreende as etapas mostradas no
Esquema II, abaixo.
Esquema II
[00140] em que cada Cy1 e Cy2 é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses, eÁé um ânion quiral adequado.
[00141] Na etapa S-1, acima, um composto da fórmula ll-i está acoplado a um composto de fórmula ll-ii. Tal acoplamento de um grupo de ácido carboxílico com uma amina pode ser realizado usando-se métodos bem conhecidos dos versados na técnica. Em certas modalidades, a porção de ácido carboxílico da fórmula ll-i é ativada antes do acoplamento. Em algumas modalidades, a porção de ácido carboxílico é convertida para um grupo haleto de acila antes do acoplamento. Em outra modalidade, a porção de ácido carboxílico é tratada com um reagente adequado para formar o cloreto de acila que é então acoplado à porção amina do composto ll-ii para formar um composto de fórmula ll-iii. Tais reagentes para formação de haletos de acila são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem cloreto de oxalila e cloreto de tionila, para citar alguns. Em certas modalidades, o haleto de acila de fórmula ll-iii pode ser usado diretamente na etapa SPetição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 46/310
40/291 sem isolamento ou purificação.
[00142] Na etapa S-2, a porção cetona da fórmula II-iii é convertida para a porção oxima da fórmula II-iv. Em algumas modalidades, o composto de fórmula II-iii é tratado com hidroxilamina para formar um composto de fórmula II-iv. Em certas modalidades, o composto de fórmula II-iv é de configuração similar a 1:1 E:Z com relação à ligação C=N-. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II-iv que é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, ou 100% na configuração E com relação à ligação -C=N-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II-iv que é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, ou 100% na configuração Z com relação à ligação -C=N-.
[00143] Na etapa S-3, a porção de oxima da fórmula II-iv é convertida para o grupo amina da fórmula II-v. Em certas modalidades, o composto da fórmula II-iv é tratado com pó de zinco e ácido acético em álcool para formar um composto de fórmula II-v. Em certas modalidades, o álcool é um C4-6 alcanol. Em algumas modalidades, o álcool é 1-butanol ou pentanol.
[00144] Na etapa S-4, o composto racêmico II-v é tratado com um agente quiral para formar um sal diastereomérico de fórmula II-vi-a. Em certas modalidades, o ácido quiral possui duas porções de carboxilato, como, por exemplo, ácido tartárico ou seu derivado. Em algumas modalidades, o ácido quiral é o ácido ditoluoil tartárico. O termo agente quiral significa um grupo enantiomericamente enriquecido que pode estar ligado ionicamente ou covalentemente ao nitrogênio de um composto de fórmula II-v para formar II-vi-a. Como aqui usado, o termo enantiomericamente enriquecido, significa que um enantiômero forma pelo menos 85% da preparação. Em certas modalidades, o termo enantiomericamente enriquecido significa que pelo menos 90% da
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41/291 preparação é um dos enantiômeros. Em certas modalidades, o termo significa que pelo menos 95% da preparação é um dos enantiômeros. [00145] Agentes quirais que estão ligados ionicamente ao nitrogênio citado incluem, por exemplo, ácidos quirais. Quando o agente quiral é um ácido quiral, o ácido forma um sal diastereomérico com o nitrogênio. Os diastereômeros são então separados por meios físicos adequados. Exemplos de ácidos quirais incluem, sem limitação, ácido tartárico e derivados do ácido tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido canforsulfônico e ácido de Mosher, entre outros. Em certas modalidades, o ácido quiral é o ácido ditoluoil D-tartárico. Em outras modalidades, o ácido quiral é o ácido ditoluoil L-tartárico. Outros agentes quirais que podem ser ligados covalentemente ao nitrogênio são conhecidos na técnica. Exemplos de ácidos quirais incluem ácido canforsulfônico (-); ácido tartárico (+); ácido málico (-); N-acetil-L-leucina (-); ácido tartárico di-toluloil-L (-); ácido desoxicólico (+); ácido quínico (); ácido canfórico (+); N-BOC-alanina (-); ácido tartárico (-); ácido tartárico di-toluloil-D (+); ácido canforsulfônico (+); ácido tartárico dibenzoil-D (+); L(+)citramálico; ácido mandélico S-acetil (+); e BOCisoleucina(+).
[00146] Na etapa S-4 (b), um sal diastereomérico de fórmula II-vi-b é obtido via meios físicos adequados. Em algumas modalidades, meios físicos adequados referem-se à cristalização preferencial, trituração, ou mistura de um sal diastereomérico formado na etapa S-4 (a) acima. Em certas modalidades, um sal diastereomérico de fórmula II-vi-b é obtido via mistura. Em outras modalidades, a cristalização é atingida a partir de um solvente de prótons. Em outras modalidades, o solvente de prótons é um álcool. Seria apreciado se a cristalização pudesse ser atingida utilizando-se um único solvente de prótons ou uma combinação de um ou mais solventes de prótons. Tais solventes e misturas de solventes são bem conhecidos dos versado s na técnica e incluem, por
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42/291 exemplo, um ou mais álcoois alquílicos, retos ou ramificados. Em certas modalidades, a cristalização é atingida a partir de álcool isopropílico e água.
[00147] Na etapa S-4(a), um ácido quiral é adicionado a um composto de fórmula II-v para formar um composto de fórmula II-vi-a. Em certas modalidades, uma quantidade equimolar de ácido quiral é adicionada. Em certas modalidades, uma quantidade substoicométrica de ácido quiral é adicionada. Em algumas modalidades, cerca de 0,5 a 0,75 equivalente molar de ácido é adicionado. Como aqui utilizado, o termo quantidade substoiquiométrica denota que o ácido quiral é usado em menos de 1 mol equivalente em relação ao composto de fórmula II-v.
[00148] Em certas modalidades, o sal diastereomérico da fórmula IIvi compreende uma quantidade equimolar de ácido quiral e amina. Em certas modalidades, o sal diastereomérico da fórmula II-vi compreende uma quantidade substioquiométrica de ácido quiral. Em algumas modalidades, o sal diastereomérico da fórmula II-vi é um di-hidrato.
[00149] Deve ser prontamente aparente para os versados na técnica que o enriquecimento enantiométrico de um enantiômero no composto II-vi-b (por exemplo, resultante de cristalização preferencial, trituração, ou remistura) causa um enriquecimento enantiomérico no líquor-mãe da outra forma enantiomérica. Portanto, de acordo com outra modalidade, a invenção relaciona-se a um método de melhorar o excesso de porcentagem enantiomérica (%ee) de um composto racêmico de fórmula II-vi-a ou composto enantiomericamente enriquecido de fórmula II-vi-b.
[00150] Na etapa S-5, o sal diastereomérico de fórmula VI-vi-b é tratado com uma base adequada para obter um composto de fórmula IIvii. Bases livres de acordo com a invenção também são preparadas, por exemplo, colocando-se um composto de fórmula VI-vi-b com uma base
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43/291 adequada na presença de um solvente adequado para formação de base livre. Em certas modalidades, o solvente adequado é um ou mais solventes apróticos polares opcionalmente misturados com um solvente prático. Em algumas modalidades, o solvente adequado é um éter misturado com um álcool. Em outras modalidades, o solvente adequado é terc-butilmetil éter e metanol ou terc-butilmetil éter e acetona. Tais bases adequadas incluem bases inorgânicas fortes, por exemplo, aquelas que se dissociam completamente em água sob formação de ânion hidróxido. Exemplos de bases adequadas incluem hidróxidos de metais, incluindo hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Em algumas modalidades, a base é uma base de carbonato, por exemplo, bicarbonato de sódio.
[00151] Na etapa S-6, um composto de fórmula ll-vii é acoplado com um composto de fórmula ll-viii para formar um composto de fórmula IIa. Tais reações de acoplamento são bem conhecidas na técnica. Em certas modalidades, o acoplamento é atingido através de um reagente de acoplamento adequado. Tais reagentes são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, DCC, HATU, e EDC, entre outros. Em outras modalidades, a porção de ácido carboxílico é ativada para uso na reação de acoplamento. Tal ativação inclui a formação de uma haleto de acila, uso de um reagente de Mukaiyama, e similares. Estes métodos, e outros, são conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, ver, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 5a Ed., pp. 351-357, John Wiley e Sons, N.Y.
[00152] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparação de um composto de fórmula I l-a':
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44/291 [00153] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00154] cada Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00155] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00156] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio, [00157] compreendendo a etapa de acoplamento de um composto de fórmula ll-viii:
íl-wí [00158] em que cada Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00159] com um composto de fórmula ll-vii:
ll-wí [00160] em que:
[00161] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00162] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio,
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45/291 [00163] para formar o composto de fórmula ll-a'.
[00164] Em certas modalidades, o composto de fórmula ll-vii:
ll-wí [00165] em que:
[00166] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00167] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio, [00168] é preparado a partir de um composto de fórmula ll-vi-b:
© ΘΑ
ΙΙ-ιύ-Λ [00169] em que A' é um ânion quiral adequado, [00170] compreendendo a etapa de tratar o composto de fórmula llvi-b com uma base adequada para formar um composto de fórmula llvii.
[00171] Em certas modalidades, o composto de fórmula ll-vi-b:
ll-W-A [00172] em que:
[00173] é um ânion quiral adequado, [00174] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de
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46/291 nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00175] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio, [00176] é preparado a partir de um composto de fórmula ll-v:
H-r, [00177] compreendendo as etapas de:
[00178] (a) tratar o composto de fórmula ll-v com um agente quiral para formar um composto de fórmula ll-vi-a:
Φ ΘΑ
[00179] e [00180] (b) separar os diastereômeros resultantes por meios físicos adequados para obter um composto de fórmula ll-vi-b.
[00181] Em certas modalidades, o composto de fórmula ll-v:
ll-v [00182] em que:
[00183] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00184] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio, [00185] é preparado a partir de um composto de fórmula ll-iv:
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[00186] compreendendo a etapa de converter a porção oxima da fórmula ll-iv para o grupo amina da fórmula Il-v.
[00187] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para preparação de um composto de fórmula ll-iv:
[00188] em que:
[00189] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00190] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio, [00191] compreendendo a etapa de tratar composto de fórmula ll-iii:
Il-rn [00192] com hidroxilamina para formar o composto de fórmula ll-iv.
[00193] Em certas modalidades, o composto de fórmula ll-iii:
[|-«7 [00194] em que:
[00195] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou
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48/291 saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00196] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio, [00197] é preparado por acoplamento de um composto de fórmula IIi:
o o
[00198] em que Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, [00199] com um composto de fórmula ll-ii:
h2n ll-« [00200] em que Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00201] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto das fórmulas ll-vi-a ou ll-vi-b:
e θα.
ΙΙ-ιν-ΰ
[00202] em que cada um de Cy1, Cy2 eÁé aqui definido.
[00203] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula ll-iv:
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[00204] em que cada um de Cy1 e Cy2 é aqui definido.
[00205] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula III:
[00206] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00207] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00208] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00209] Cy2 é um anel bicíclico aromático, saturado, ou parcialmente insaturado, de 8-10 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00210] De acordo com certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula III':
[00211] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
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50/291 [00212] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00213] cada um de X, Y e Z é independentemente -CH-, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que pelo menos um de X, Y ou Z é um heteroátomo e o círculo mostrado dentro do anel contendo X, Y e Z indica que o tal anel é aromático; e [00214] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00215] Em certos aspectos, a presente invenção fornece um composto das fórmulas lll-a e lll-b:
lllb [00216] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00217] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00218] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00219] Cy2 é um anel bicíclico aromático, saturado, ou parcialmente insaturado, de 8-10 membros, opcionalmente substituído, possuindo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00220] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula lll-a, ou lll-b em que Cy1 é um anel de heteroarila de 5 membros possuindo de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tais compostos estão
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51/291 representados pela fórmula lll-c e lll-d:
JLl-d [00221] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00222] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00223] cada um de X, Y e Z é independentemente -CH-, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que pelo menos um de X, Y ou Z é um heteroátomo e o círculo mostrado dentro do anel contendo X, Y e Z indica que o tal anel é aromático; e [00224] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00225] Em certas modalidades, cada um de R1, Rx, Ry, L1, L2, Cy1, e Cy2 é selecionado dos grupos mostrados nas Tabelas 1-5, infra.
[00226] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:
[00227] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00228] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00229] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5-6 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de
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52/291 nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00230] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00231] Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece um composto das fórmulas IV-a e IV-b:
IV-a
IV-b [00232] ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00233] cada R1, Rx e Ry é definido acima e aqui descrito em classes e subclasses;
[00234] Cy1 é um anel aromático opcionalmente substituído ou saturado de 5-6 membros, parcialmente insaturado, ou anel aromático possuindo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e [00235] Cy2 é uma fenila opcionalmente substituída ou um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído possuindo 1-3 átomos de nitrogênio.
[00236] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV, iV-a ou IV-b em que Cy1 é um anel de heteroarila de 5 membros possuindo de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00237] Compostos exemplares da presente invenção são mostrados nos Exemplos nas Tabelas 3, 4 e 5, infra. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado dos mostrados na Tabela 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado dos mostrados na Tabela 4, ou um sal farmaceuticamente
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53/291 aceitável. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado dos mostrados na Tabela 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Usos, Formulação e Administração
Composições Farmaceuticamente Aceitáveis [00238] Como discutido acima, a presente invenção fornece compostos que são inibidores de proteínas quinase (por exemplo, Quinase Raf), e assim, os presentes compostos são úteis para o tratamento de doenças, distúrbios e condições mediadas pela Quinase Raf. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento de uma doença mediada por Raf. Como aqui utilizado, o termo doença mediada por Raf inclui doenças, distúrbios e condições mediadas pela Quinase Raf. Tais doenças mediadas por Raf incluem melanoma, leucemia, ou cânceres como cólon, mamas, gástrico, ovariano, pulmonar, cerebral, laringe, cervical, renal, sistema linfático, trato genitourinário (incluindo bexiga e próstata), estômago, ossos, linfoma, melanoma, glioma, tiroide papilar, neuroblastoma, e câncer pancreático.
[00239] Doenças mediadas pela Raf ainda incluem doenças que afligem mamíferos, que são caracterizadas por proliferação celular. Tais doenças incluem, por exemplo, doenças proliferativas dos vasos sanguíneos, doenças fibróticas, doenças proliferativas de células mesangiais, e doenças metabólicas. Doenças proliferativas dos vasos sanguíneos incluem, por exemplo, artrite e restenose. Doenças fibróticas incluem, por exemplo, cirrose hepática e arteriosclerose. Doenças proliferativas de células mesangiais incluem, por exemplo, glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rejeição a transplante de órgãos, e glomerulopatias. Doenças metabólicas incluem, por exemplo, psoríase, diabetes mellitus, cicatrização de feridas crônicas, inflamação
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54/291 e doenças neurodegenerativas.
[00240] Em outro aspecto da presente invenção, composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas, em que estas composições compreendem quaisquer compostos aqui descritos, e opcionalmente compreendem um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente ainda compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00241] Também aprecia-se que certos compostos da presente invenção possam existir em forma livre para tratamento, ou quando apropriado, como seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com a presente invenção, derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, sais de tais ésteres, ou quaisquer adutores ou derivados que, após administração a um paciente em necessidade, são capazes de fornecer diretamente ou indiretamente, um composto como aqui descrito, ou seu metabolito ou resíduo.
[00242] Como aqui usado, o termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a sais que estão dentro do escopo do julgamento médico, e são adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos ou animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou similares, e são oferecidos com uma taxa razoável risco/benefício. Um sal farmaceuticamente aceitável significa pelo menos um sal substancialmente não-tóxico ou sal de um éster de um composto desta invenção que, após administração a um receptor, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabolito inibitoriamente ativo ou resíduo. Como aqui usado, o termo metabolito inibitório ou seu resíduo significa que um metabolito ou seu resíduo também é um inibidor de uma Quinase Raf.
[00243] Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos
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55/291 na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporados por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou por utilização de outros métodos usados na técnica como troca de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato , sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares. Sais derivados de bases apropriadas incluem metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, amônia e sais de N+(C1-4alquila)4, Esta invenção também imagina a quaternização de qualquer grupo contendo nitrogênio básico dos compostos aqui descrevedos. Produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo podem ser obtidos por tal quaternização. Álcalis ou sais de metais alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e
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56/291 similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônia quaternária, e cátions de amina formados usando contra-íons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila menor e sulfonato de arila. [00244] Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem ainda um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo, que, como aqui utilizado, inclui todos e quaisquer solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão e suspensão, agentes de superfície ativa, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, ligantes sólidos, lubrificantes e similares, adequados para a forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários veículos usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para sua preparação. Exceto o insofar como qualquer meio veículo convencional é incompatível com os compostos da invenção, produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou interagindo de maneira deletéria com outros componentes da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado como dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, trocadores de íons, alumínio, estearato de alumínio , lecitina, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, bifosfato dissódico, bifosfato potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros bloqueadores de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã,
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57/291 açúcares como lactose, glicose e sucrose; amidos como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados como sódio carboximetil celulose, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de açafroa; óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; como um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; pirogênio livre de água; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, assim como outros lubrificantes nãotóxicos compatíveis como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis [00245] De acordo com a presente invenção, compostos fornecidos podem ser testados em qualquer um dos ensaios disponíveis conhecidos na técnica para identificar compostos que possuem atividade inibitória da quinase. Por exemplo, o ensaio pode celular ou não-celular, in vivo ou in vitro, de formato de rendimento máximo ou mínimo, etc.
[00246] Em certas modalidades exemplares, compostos desta invenção foram testadas para sua habilidade de inibir proteínas quinase, mais especificamente Raf.
[00247] Assim, em um aspecto, compostos desta invenção que são de interesse particular incluem aqueles que:
• são inibidores de proteínas quinase;
• exibem a habilidade de inibir a Quinase Raf;
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58/291 • são úteis para o tratamento de mamíferos (por exemplo, seres humanos) ou animais sofrendo de uma condição ou doença mediada por Raf, e ajudando a prevenir ou retardar o início de tal doença ou condição;
• exibem um perfil terapêutico favorável (por exemplo, segurança, eficácia e estabilidade).
[00248] Em certas modalidades, compostos da invenção são inibidores da Quinase Raf. Em certas modalidades, compostos da invenção são inibidores da Raf. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <100 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <75 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <50 μM. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <25 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <10 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <7,5 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <5 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <2,5 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <1 μΜ. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <800 nM. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valorescelulares IC50 <600 nM. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <500 nM. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <300 nM. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <200 nM. Em certas modalidades exemplares,
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59/291 compostos da invenção possuem valores celulares IC50 <100 nM. [00249] Em ainda outro aspecto, um método para o tratamento ou diminuição da severidade de uma doença ou condição mediada por Raf é fornecido compreendendo a administração de uma quantidade eficiente de um composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto a um paciente em necessidade. Em certas modalidades da presente invenção, uma quantidade eficiente do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é a quantidade eficiente para o tratamento ou diminuição da severidade de uma doença ou condição mediada por Raf. Os compostos e as composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficiente para o tratamento ou diminuição da severidade de uma doença ou condição mediada por Raf. A quantidade exata necessária varia de paciente para paciente, dependendo da espécie, idade, e condição geral do paciente, a severidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração e similares. Em certas modalidades, compostos da invenção são formulados em formas de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A expressão forma de unidade de dosagem refere-se a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para tratamento do paciente. Compreende-se, porém, que o uso total diário dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável dentro do escopo do julgamento médico. O nível da dose eficiente específica para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a doença a ser tratada e a severidade da doença; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o momento de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto
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60/291 específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e fatores semelhantes bem conhecidos na técnica médica. O termo paciente aqui utilizado, significa um animal, preferencialmente um mamífero, e mais preferencialmente um ser humano.
[00250] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como em pós, pomadas ou gotas), bucalmente, como spray nasal ou oral, ou similares, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg e preferencialmente de 1 mg/kg a 25 mg/kg, do peso corporal do paciente por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00251] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem, sem limitação, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umidificantes, emulsificantes e suspensores, adoçantes, flavorizantes, e perfumantes.
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61/291 [00252] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica usando agentes dispersantes ou umidificantes adequados e agentes suspensores. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente não-tóxico parenteralmente-aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos estéreis e fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo superficial pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídios sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00253] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00254] Para prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é desejável diminuir a absorção do composto de injeções subcutâneas ou intramusculares. Isto pode ser obtido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um composto administrado parenteralmente é atingida dissolvendose ou suspendendo-se o composto em veículo oleoso. Formas de depósito injetável são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis como o
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62/291 polilactida-poliglicolida. Dependendo da taxa do composto para o polímero e da natureza do polímero em particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações de depósito injetável também são preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00255] As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturandose os compostos desta invenção com excipientes não-irritantes adequados ou veículos como manteiga de cacau, po lietileno glicol ou uma cera para supositórios que é sólida à temperatura ambiente, mas líquida à temperatura corporal e, portanto, derrete no reto ou cavidade vaginal e libera o composto ativo.
[00256] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) agentes de enchimento ou extensores como amidos, lactose, sucrose, glicose, manitol, e ácido silícico; b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrose e acácia; c) umectantes como o glicerol; d) agentes desintegrantes como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou mandioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; e) agentes retardantes da solução, como parafina;
f) aceleradores da absorção, como compostos de amônia quaternária;
g) agentes umidificantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoesterato de glicerol; h) absorbentes como caulim e argila de bentonita; e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e suas
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63/291 misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também compreender agentes tamponantes.
[00257] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como agentes de enchimento e cápsulas preenchidas por gelatina sólida utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molcular e similares. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e capas como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também serem de uma composição que libera apenas os ingredientes ativos, ou preferencialmente, em uma certa técnica do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como agente de enchimento e cápsulas preenchidas por gelatina sólida utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molcular e similares.
[00258] Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como notado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e capas como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte como sucrose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para
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64/291 comprimidos como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também compreende agentes tamponantes. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também serem de uma composição que libera apenas os ingredientes ativos, ou preferencialmente, em uma certa técnica do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00259] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tamponantes necessários podem ser precisos. Formulações oftálmicas, gotas para o ouvido e colírios também são contemplados como dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que possuem a vantagem adicional de fornecer uma liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou derramando-se o composto no meio adequado. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma taxa de controle da membrana ou por dispersão do composto em uma matriz de polímero ou gel.
[00260] Como descrito acima, os compostos da invenção são úteis como inibidores de proteínas quinase. Em uma modalidade, os compostos da invenção são inibidores da Quinase Raf, e assim, sem desejar ligar-se a nenhuma teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para o tratamento ou alívio da severidade de uma doença, condição ou distúrbio em que a ativação da
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Quinase Raf está implicada na doença, condição ou distúrbio. Quando a ativação da Quinase Raf está implicada em uma doença particular, condição, ou distúrbio, a doença, condição ou distúrbio também podem ser referidos como doença mediada por Raf. De acordo, em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou aliviar a severidade de uma doença, condição ou distúrbio em que a ativação da Quinase Raf está implicada no estado da doença.
[00261] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor da Quinase Raf, pode ser avaliada in vitro, in vivo, ex vivo, ou em linha celular. Ensaios in vitro, incluem ensaios que determinam a inibição da atividade da fosforilação ou atividade da ATPase da Raf ativada. Ensaios in vitro alternativos quantificam a habilidade do inibidor em ligar-se à Raf. A ligação do inibidor pode ser medida por radiomarcação do inibidor (por exemplo, sintetizando o inibidor para incluir um radiosótopo) antes da ligação, isolando-se o complexo inibidor/Raf e determinando a quantidade de radiomarcador ligado. Alternativamente, a ligação do inibidor pode ser determinada executando-se um experimento de competição em que novos inibidores são incubados com a Raf ligada a radioligantes conhecidos.
[00262] O termo inibição mensurável aqui descrito significa uma mudança mensurável na atividade da Raf entre uma amostra compreendo a citada composição e uma Quinase Raf e uma amostra equivalente compreendendo Quinase Raf na ausência de tal composição.
[00263] Também aprecia-se que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados concurrentemente com, antes de, ou subsequente a, uma ou mais terapias ou procedimentos médicos desejados. A combinação particular
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66/291 de terapias (terapêutica ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação leva em conta a compatibilidade da terapêutica desejada e/ou procedimentos e o efeito terapêutico desejado a ser atingido. Também aprecia-se que as terapias empregadas possam atingir um efeito desejado para a mesma doença (por exemplo, composto da invenção pode ser administrado concurrentemente com outro agente usado para tratar a mesma doença), ou podem atingir diferentes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como aqui utilizado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença em particular, ou condição, são conhecidos como apropriados para a doença, ou condição, a ser tratada.
[00264] Por exemplo, outras terapias, agentes quimioterapêuticos, ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os compostos desta invenção para tratar doenças proliferativas e câncer. Exemplos de terapias ou agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com os agentes anticâncer da presente invenção incluem cirurgia, radioterapia (por exemplo, gama-radiação, radioterapia por feixe de nêutrons, radioterapia por feixe de elétrons, terapia de prótons, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos), terapia endócrina, modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferons, interleucinas, e fator de necrose tumoral (TNF)), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outros fármacos quimioterápicos aprovados. [00265] Exemplos de agentes anticâncer quimioterápicos que podem ser usados como segundos agentes ativos em combinação com compostos da invenção incluem, sem limitação, agentes alquilantes (por exemplo, mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida), antimetabolitos (por exemplo, metotrexato), antagonistas da purina e antagonistas da pirimidina (por exemplo, mercaptopurina, 5
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67/291 fluorouracila, citarabina, gencitabina), venenos em fuso (por exemplo, vimblastina, vincristina, vinorrelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (por exemplo, etoposida, irinotecan, topotecan), antibióticos (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina), íons inorgânicos (por exemplo, complexos de platina como cisplatina, carboplatina), enzimas (por exemplo, asparaginase), hormônios (por exemplo, tamoxifeno, leuprolida, flutamida, e megestrol), inibidores ou venenos da topoisomerase II, EGFR (Her1, ErbB-1), inibidores (por exemplo, geftinib), anticorpos (por exemplo, rituximabe), IMIDs (por exemplo, talidomida, lenalidomida), vários agentes alvo (por exemplo, inibidores da HDAC como vorinostat, inibidores da Bcl-2, inibidores da VEGF); inibidores de proteassomo (por exemplo, bortezomib), inibidores da quinase ciclina-dependentes e dexametasona.
[00266] Para uma discussão mais compreensiva sobre terapias atualizadas para câncer ver, The Merck Manual, 17a Ed. 1999, os conteúdos do qual são aqui incorporados por referência. Ver também o website do National Cancer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) e o website do Food and Drug Administration (FDA) para uma lista das drogas oncológicas aprovadas pela FDA (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe - Ver Apêndice).
[00267] Outros exemplos de agentes com os quais os inibidores desta invenção também podem ser combinados incluem, sem limitação: tratamentos para Doença de Alzheimer como Aricept® e Excelon®; tratamentos para Doença de Parkinson como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendila e amantadina; agentes para tratamento de Esclerose Múltipla (MS) como o beta interferon (por exemplo, Avonex® e Rebif®), Copaxone®, e mitoxantrona.; tratamentos para asma como albuterol e Singulair®; agentes para tratamento da esquizofrenia como zyprexa,
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68/291 risperdal, seroquel, e haloperidol; agentes anti-inflamatórios como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, e sulfasalazina; agentes imunomodulatórios, incluindo agentes imunossupressivos, como ciclosporina, tacrolimo, rapamicina, micofenolato de mofetila, interferons, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, e sulfasalazina; fatores neurotróficos como inibidores da acetilcolinesterase, inibidores da MAO, interferons, anticonvulsivantes, bloqueadores do canal de íon, riluzol, e agentes anti-Parkinson; agentes para tratamento de doença cardiovascular como beta-bloqueadores, inibidores do ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores do canal de cálcio, e estatinas; agentes para tratamento de doença hepática como corticosteroides, colestiramina, interferons, e agentes antivirais; agentes para tratamento de doenças do sangue como corticosteroides, agentes antileucêmicos, e fatores de crescimento; e agentes para tratamento de doenças de imunodeficiência como gama- globulina.
[00268] Estes agentes adicionais podem ser administrados separadamente da composição contendo um composto da invenção, como técnica de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, estes agentes podem ser técnica de uma única forma de dosagem, misturados com um composto desta invenção em uma única composição. Se administrados como técnica de um regime de dosagens múltiplas, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, normalmente com cinco horas de diferença.
[00269] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será maior do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo o agente terapêutico como o único agente ativo. Preferencialmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições descrevedas varia de 50% a 100% da quantidade normalmente
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69/291 presente em uma composição compreendendo este agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[00270] Os compostos desta invenção ou suas composições farmaceuticamente aceitáveis também podem ser incorporados em composições para revestirem dispositivos médicos implantáveis, como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. De acordo, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestimento de um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como descrito acima, e em classes e subclasses, e um veículo adequado para o revestimento do dispositivo implantável citado. Em outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido poruma composição compreendendo um composto da presente invenção como descrito acima, e em classes e subclasses, e um veículo adequado para o revestimento do dispositivo implantável citado.
[00271] Stents vasculares, por exemplo, têm sido usados para superar a restenose (novo estreitamento da parede do vaso após injúria). Porém, os pacientes que usam stents ou outros dispositivos implantáveis possuem risco de formação de coágulos ou ativação de plaquetas. Estes efeitos indesejáveis podem ser prevenidos ou mitigados pelo pré- revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor de quinase. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes U.S. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121, Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis como polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinila e suas misturas. Os revestimentos podem opcionalmente ser cobertos por um revestimento superior de fluorosilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídios ou suas
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70/291 combinações para transmitir as características de liberação controlada na composição.
[00272] Outro aspecto da invenção relaciona-se à inibição da atividade da Raf em uma amostra biológica ou em um paciente, cujo método compreende administrar ao paciente, ou colocar a amostra biológica em contato com um composto da presente invenção ou uma composição compreendendo o composto citado. O termo amostra biológica aqui utilizado inclui, sem limitação, culturas ou extratos celulares, material ou extratos de biópsia obtidos de um mamífero, e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou seus extratos.
[00273] A inibição da atividade da Quinase Raf em uma amostra biológica é útil para uma variedade de fins que são conhecidos dos versados na técnica. Exemplos de tais fins incluem, sem limitação, transfusão de sangue, transplante de órgãos, armazenamento de espécimes biológicas e ensaios biológicos.
KIT DE TRATAMENTO [00274] Em outras modalidades, a presente invenção relaciona-se a um kit para conduzir de forma conveniente e eficiente os métodos de acordo com a presente invenção. Em geral, o pacote ou kit farmacêutico compreende um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Tais kits são especialmente adequados para a liberação de formas orais sólidas, como comprimidos ou cápsulas. Tal kit preferencialmente inclui um número de unidades de dosagem, e também pode incluir um cartão contendo as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um calendário, indicando os dias no esquema de tratamento nos quais as dosagens devem ser administradas. Alternativamente, dosagens de placebo, ou
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71/291 suplementos dietéticos de cálcio, em forma similar ou distinta das dosagens das composições farmacêuticas, podem ser incluídas para fornecer um kit no qual a dosagem é tomada todos os dias. Opcionalmente associado com tais recipientes pode haver um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, que reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração humana.
EQUIVALENTES [00275] Os exemplos representativos a seguir pretendem ajudar a ilustrar a invenção, e não pretendem, nem devem ser interpretados como tal, limitar o escopo da invenção. Sem dúvida, várias modificações da invenção e muitas modalidades, além das mostradas e descritas aqui, serão aparentes para os versados na técnica a partir dos conteúdos deste documento, incluindo os exemplos a seguir e as referências à literatura científica e patentes aqui citadas. Ainda deve ser notado que os conteúdos destas referências citadas estão aqui incorporados por referência para ajudar a ilustrar a técnica.
[00276] Os seguintes exemplos contêm informações adicionais importantes, exemplos, e guias que podem ser adaptados para a prática desta invenção em suas várias modalidades e seus equivalentes. EXEMPLOS [00277] Como mostrado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos sintéticos e Esquemas mostrem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos e outros métodos conhecidos dos versados na técnica podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como aqui descrito.
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SÍNTESE DE GRUPOS DE PIRIMIDINA (LADO ESQUERDO)
Esquema 1
1.3 1a [00278] Síntese do Composto 1.1. A uma solução de acetilenodicarboxilato de dietila (20 g, 0,117 mol) e cloridrato de formamidina (9,4 g, 0,117 mol) em acetonitrila (400 mL) adicionou-se trietilamina (16,3 mL, 0,117 mol) em gotas a temperatura ambiente (TA), e a mistura de reação foi aquecida em refluxo por 16 horas (h). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e o sólido obtido foi filtrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto 1.1 (11g, 55,6%). Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,7 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H); LCMS: m/z 169 [M+1]+.
[00279] Síntese do Composto 1.2. A uma solução agitada do composto 1.1 (8 g, 0,047 mol) em DMF (22 mL), adicionou-se 1,3dicloro-5,5-dimetil hidantoína (NDDH; 5,6 g, 0,028 mol) em DMF (14,7 mL) e a mistura de reação foi agitada a TA por 1 h. Após completo consumo do material inicial, o mesmo foi observado por análise de TLC, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e SOCI2 (5,3 mL, 0,062) foi adicionado em gotas. Após o aquecimento a TA e agitação por 1 h, a mistura de reação foi diluída com água (120 mL) e extraída com éter (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna para fornecerem o composto 1,2 (4,6g, 40,7%). 1H RMN (200
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MHz, DMSO-de): δ 9,15 (s, 1H), 4,42 (q, J = 7Hz,2H), 1,41 (t, J = 7Hz, 3H). 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): 162,293, 159,731. 156,087, 155,993, 126,329, 62,962 e 13,803, LCMS: m/z: m/z221 [M+1]+.
[00280] Síntese do Composto 1.3. A uma solução agitada do composto 1.2 (500 mg, 0,0022 mol) em 1,4-dioxano (5 mL) adicionouse etanolamina (152 mg, 0,0024 mol) e a mistura de reação foi agitada a TA por uma noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após consumo do material inicial, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (5% MeOH/ DCM) para fornecer o composto 1.3 (220 mg, 40%). 1H RMN (200 MHz, DMSO-de): δ 8,40 (s, 1H), 7,70 (bs, N-H), 4,78 (bs, O-H), 4,28 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,58-3,42 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS: m/z 246 [M+1]+.
[00281] Síntese do Composto 1a. A uma solução de éster 1,3 em THF (10 equiv.) e água (30 equiv.) adicionou-se LiOH (2,0 equiv.). A mistura de reação foi agitada a TA por 1-3 h e monitorada por LCMS. THF foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa resultante foi neutralizada com HCI a 2N. Precipitados foram coletados e secos para fornecerem o ácido correspem quente. Em casos em que a precipitação não ocorreu, a mistura foi liofilizada para fornecer um produto bruto que foi usado para acoplamento sem purificação.
[00282] Compostos 1 a-1t. Usando diferentes aminas e o composto
1.2, os seguintes ácidos podem ser sintetizados pelo método geral mostrado no Esquema 1:
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tubo selado de acetonitrila
°C
1.2
1. LÍOH
2. H+
[00283] Síntese do Composto 2.1. Uma mistura do composto 1.2 (250 mg, 0,0011 mol) e 4-amino piridina (106 mg, 0,0011 mol) em acetonitrila (2,5 mL) foi agitada em um tubo lacrado a 95 °C por 3 h. Após a reação ter sido considerada completa por análise de TLC, a mistura de reação foi resfriada a 0°C. O sólido obtido foi filtrado e purificado por cromatografia de coluna (50% de acetato de etila / hexano) para fornecer o composto 2.1 (100 mg, 33%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,78 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,60 (bs, N-H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
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LCMS: m/z 279 [M+1]+.
[00284] Síntese do Composto 2a. O Composto 2.1 foi hidrolisado como descrito para o composto 1 para fornecer 2 que foi usado sem purificação. Ή RMN (500 MHz, DMSO-d6):õ 10,50 (bs, 1H), 8,88-8,36 (m, 5H). LCMS:251 [M+1]+.
[00285] Compostos 2a-2g. Usando diferentes anilinas e o composto
1.2, os seguintes ácidos podem ser sintetizados pelo método geral mostrado no Esquema 2:
[00286] Síntese do Composto 3.1. Uma solução do composto 1.2 (250 mg, 0,00113 mol) em MeOH (5 mL) em um tubo lacrado foi agitado a 60°C por uma noite. Após consumo do material inicial, MeOH foi removido sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (30% de acetato de etila / hexanos) para fornecer o composto 3.1 (78 mg, 31%). 1H RMN (200 MHz, CD3OD): δ 8,69 (s, 1H), 4,51 (s, 3H), 3,99 (s, 3H); LCMS: m/z 203 [M+1 ]+.
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76/291 [00287] Síntese do Composto 3a. O Composto 3.1 foi hidrolisado como descrito para o composto 1 para fornecer 3a como um produto bruto que foi usado sem purificação. 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, 1H), 3,98 (s, 3H); LCMS: 188 [M+1]+.
[00288] Compostos 3a-3c. Usando diferentes álcoois e o composto
1.2, os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 3:
Esquema 4.
[00289] Síntese do Composto 4.1 O composto foi sintetizado usando a abordagem mostrada no Esquema 1, exceto omitindo a etapa de cio ri nação usando NDDH.
[00290] Síntese do Composto 4a. A um frasco de micro-ondas adicionou-se 6-cloro-pirimidina-4-ácido carboxílico etil éster (250 mg, 0,0013 mol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (275 mg, 0,00134 mol), 1,2-dimetoxietano (5,0 mL, 0,048 mol), solução de bicarbonate de sódio saturado (0,9 mL, 0,009 mol), e tetraquis(trifenilfosfino)palãdio(0) (150 mg, 0,00013 mol). O frasco foi purgado com nitrogênio, e lacrado com um septo de borracha. A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas (300 watts, 110°C) por 2 h. O LCMS indicou consumo do material inicial. O produto principal mostrou
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77/291 ser o produto da hidrólise [por LCMS (M+1 = 202)]. A mistura de reação foi diluída com 50% de MeOH/ CH2CI2 (20 mL), e fitrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi triturado com água (3 x 20 mL). A mistura aquosa foi coletada e lavada com acetato de etila EtOAc(3 x 10 mL) para remover os ligantes residuais. A solução foi neutralizada com HCI a 1N e liofilizada para fornecer o ácido 4 como um pó roxo claro (160 mg, 50%), que foi usado sem mais purificação. LCMS: m/z 202 [M+1 ]+.
[00291] Compostos 4a-4z. Usando diferentes ácidos borônicos ou ésteres, e o composto 1.4, os seguintes ácidos podem ser sintetizados pelo método geral mostrado no Esquema 4:
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Esquema 5
tubo selado acetonitrila, 70°C
[00292] Compostos 5a-5eee. Usando diferentes aminas e o composto 4.1, os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 5:
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Seee
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Esquema 6
4.1
tubo selado acetonitrila, 70°C
6.1
LiOH
THF/água
[00293] Compostos 6a-6q. Usando diferentes anilinas e o composto
4.1, os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 6:
6a 6b 6c 6d
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6k
6m
[00294] Síntese do Composto 7.1. Uma solução de álcool homopropargílico protegido por THP (500 mg, 0,00324 mol) e trietilamina (0,4 mL, 0,00324 mol) em DMF (5 mL) foi degasificada por 30 min. O composto 4.1 (600 mg, 0,00324 mol), Pd(PPh4)4 (260 mg, 0,0002 mol) e Cul (20 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água fria (100 mL), secas em Na2SC>4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna para fornecerem 7,1 (350 mg, 42%). 1H RMN (200 MHz, CDCh):
δ 9,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02-3,75 (m, 2H), 3,75-3,50 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,821,41 (m, 4H); LCMS: m/z 304 [M+1 ]+.
[00295] Síntese do Composto 7.2. O Composto 7.1 foi hidrolisado como descrito para o composto 1 para fornecer 7.2 que foi usado sem purificação. 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H),
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4,66 (s, 1H), 3,79-3,56 (m, 4H). LCMS:m/z276 [M+1]+.
Esquema 8.
1.2
[00296] Síntese do Composto8.1. Uma solução de 4-pentin-1-ol (573 mg, 0,0068 mol) e trietilamina (689 mg, 0,0068 mol) em DMF (5 mL) foi degasificada por 30 min. O composto 1.2 (1 g, 0,0045 mol), Pd(PPh4)4 (367 mg, 0,0003 mol) e Cul (50 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a TA por 20 h. Após o consumo do material inicial, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água fria (100 mL), secas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna para fornecerem 8,1 (848 mg, 69%). Ή RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 4,60 (t, J = 5,5 Hz, O-H), 4,43 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,53 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LCMS: m/z
268,9 [M+1]+.
[00297] Síntese do Composto 8b. A uma suspensão do composto 8.1 (50 mg, 0,0011 mol)em água (2 mL) adicionou-se trietilamina (56 mg, 0,0005 mol) e a mistura de reação foi agitada a TA por 16h. Após a finalização do material inicial (porTLC), a água foi removidasob pressão reduzida e codestilada com tolueno (2x5 mL) para fornecer o composto 8 (200 mg), que foi usado sem mais purificação.
[00298] Compostos 8a-8g. Usando diferentes álcoois propargílicos e o composto 4.1, os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 8.
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[00299] Síntese do Composto 9.1. A uma solução do composto 1.2 (1250 mg, 0,00566 mol) em DMF (4 mL) adicionou-se cianeto de potássio (520 mg, 0,0079 mol). A mistura de reação foi agitada por 3 dias. KCN adicional (360 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 24 h. A mistura foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas para fornecerem o composto 9,1 (650 mg, 54%) como um óleo marrom escuro. LCMS: m/z 212 [M+1]+.
[00300] Síntese do Composto 9.2. Um frasco foi preenchido com o composto 9.1 (35 mg, 0,00016 mol), ácido acético (0,7 mL, 0,01 mol), e
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85/291 aminoacetaldeído dimetil acetal (50 mg, 0,00047 mol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e agitada a 110°C por uma noite. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado em HPLC de fase reversa de Gilson para fornecer o composto 9,2 (15 mg, 38%) como um óleo marrom-claro. LCMS: m/z 253/255 [M+1/ M+3]+.
[00301] Síntese do Composto 9.0 composto 9.2foi hidrolisado como descrito para o composto 1 para fornecer 9 que foi usado sem purificação.
Esquema 10.
1.2
1.UQH
2. H*
[00302] Síntese do Composto 10.1. A uma solução do composto 1.2 (1,0 g, 0,0045 mol) em cloreto de metileno (6 mL) adicionou-se cloridrato de trimetoxibenzilamina (1,0g, 0,0043 mol,) e di-isopropiletilamina (1,5 mL, 0,0086 mol). A mistura resultante foi agitada a TA por 3 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno (80 mL) e lavada em HCl a 1N (2X) e salmoura (1X). A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada para fornecer o composto 10,1 (1,6 g, 99%) como um sólido amarelo que foi usado sem mais purificação. LCMS: m/z 382 [M+1]+.
[00303] Síntese do Composto 10.2. A uma solução agitada do composto 10,1(1,6g, 0,0042 mol) em DCM (5 mL) adicionou-se TFA (15 mL). A mistura foi agitada a TA por 24 h e durante a agitação o solvente foi removido sob pressão reduzida. NaHCOs aquoso saturado foi adicionado ao resíduo e a mistura aquosa neutra resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (0-60% acetato de etila / hexanos) para fornecer o composto 10,2 (0,6 g, 70%) como
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86/291 cristais esbranquiçados.
[00304] Síntese do Composto 10. O Composto 10.2 foi hidrolisado como descrito para o composto 1 para fornecer 10, que foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,21 (s, 1H); LCMS: 174 [M+1]+.
Esquema 11.
4,1
TFA, CHjCliHjN
1.UOH
2. H*
11.2 11 [00305] Síntese do Composto 11. Utilizando-se éster 4.1 como o material inicial, o composto 11 foi sintetizado de acordo com o esquema 11, seguindo-se o procedimento usado para a síntese do composto 10 (Esquema 10).
Esquema 12.
Pdztdbah, Xantphns, NâjCOj
tolueno, HjO
12a
12.1 12.2 [00306] Síntese do Composto 12.1: O composto 12.1 foi sintetizado usando uma abordagem semelhante à do composto 4,1 (Esquema 4).
[00307] Síntese do Composto 12.2. Ao composto 12.1 (0,16 g, 0,91 mmol, 1,0 equiv), isoxazol-3-ilamina (93 mg, 1,1 mmol, 1,2 equiv), tris (dibenzilidenoacetona)-dipaládio (21 mg, 0,023 mmol, 0,025 equiv), xantfos (39 mg, 0,068 mmol, 0,075 equiv), e Na2CO3 (133 mg, 1,4 mmol,
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1,4 equiv) em tolueno (3 mL) adicionou-se H20 (16 pL, 0,91 mmol, 1,0 equiv). A mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada por 3 h, e então foi resfriada a TA. A mistura foi filtrada através de Celite ® e absorvida em gel de SiO2, A purificação por cromatografia de coluna instantânea (50-75-100% EtOAc/hexanos) forneceu 12,2 (0,79 mg, 40%). LCMS: m/z'. 221 [M+1]+.
[00308] Síntese do Composto 12a. A uma solução de éster 12,2 (79 mg, 0,36 mmol) em THF (1,5 mL adicionou-se uma solução de LiOH (17 mg, 0,72 mmol, 2,0 equiv) em H2O (0,50 mL). A mistura de reação foi agitada a TA por 18 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e água (10 mL). A solução foi congelada e liofilizada por 2 dias para fornecer 12a (0,74 g, 100%, Li sal) como um sólido branco. LC-MS: m/z: 207 [M+1 ]+.
[00309] Compostos 12a-12c. Usando diferentes aminas aromáticas e o composto 12.1, os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 12:
12a 12b 12c
Esquema 13
13a 13b [00310] Os compostos 13a e 13b podem ser sintetizados por hidrólise do composto 1.1 (Esquema 1) e por cio ri nação do composto 1.1 seguida por hidrólise.
Esquema 14-1.
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[00311] Síntese do Composto 14a. Usando éster 1.1 como material inicial e 1,3-dibromo-5,5-N,N-dimetil-hidantoína, o composto 14a foi sintetizado de acordo com o Esquema 14-1 seguindo-se o procedimento usado para a síntese do composto 10 (Esquema 10).
Esquema 14-2.
14.1
14b [00312] Composto 14.1. O composto 14.1 foi sintetizado utilizandose uma abordagem similar à descrita no Esquema 10, exceto substituindo-se o reagente de dicloro-hidantoína por um reagente de dibromo-hidantoína para a primeira halogenação. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,93 (s, 1H), 4,51 (q, J= 7 Hz, 2H), 1,49 (t, J= 7 Hz, 3H). LCMS: m/z 265 [M+1]+.
[00313] Composto 14.4. Metilamina aquosa (0,25 mL, 0,003 mol) foi adicionada a uma solução de 13.1 (500 mg, 0,002 mol) em 1,4-dioxano (10 mL, 0,1 mol). A mistura de reação foi agitada a TA por 18 h. O solvente foi removido in vacuo e a mistura de reação bruta purificada por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer 14.4, (350 mg, 60%). Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,56 (s, 1H), 5,89 (bs, N-H),
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4,47 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 3,12 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 4,43 (t, J= 4,8 Hz, 3H; LCMS: m/z 261 [M+1]+.
[00314] Composto 14b. O composto 14.4 (500 mg, 0,002 mol) foi adicionado a uma mistura de tetra-hidrofurano (2,22 mL, 0,0274 mol) e água (1,06 mL, 0,0592 mol), e a suspensão agitada. Hidróxido de lítio (130 mg, 0,0053 mol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi então ajustada para pH 5 com HCI a 1N. O solvente foi removido in vacuo e a solução aquosa liofilizada para fornecer o produto bruto 14.4 que foi usado sem mais purificação. LCMS: m/z 233 [M+ 1], Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1H), 6,97 (m, 1H, NH), 2,85 (d, J= 4,3 Hz, 3H). LCMS: m/z 233 [M+1 ]+. Esquema 14-3,
NaOEt
EtOH
GOOH
N
14c uma de cio ri d rato de o
[00315] Composto 14c. A formamidina (30 g, 0,252 mol) em etanol (150 mL) a 45°C adicionou-se etóxido de sódio (preparado dissolvendo-se Na (6,4 g, 0,282 mol) em etanol (100 mL) e ácido mucobrômico (25 g, 0,097 mol) em etanol (50 mL). As duas soluções foram adicionadas simultaneamente por 1 h. Após agitar a mistura de reação a 45-50°C por 3 h, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água gelada (100 mL). Carvão descorado (2 g) foi adicionado e filtrado. O filtrado foi lavado com acetato de etila e a camada aquosa foi acidificada com 12 N HCI. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X) e a camada orgânica combinada foi seca sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi lavado várias vezes com éter para obter 14c como um sólido marrom claro (3,8 g, 9,25%). 1H RMN: (DMSO-d6, 200MHz) δ: 9,22 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
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90/291 [00316] Composto 14d. Usando-se diferentes aminas e o composto
14.1, o composto 14d é preparado como exemplificado no Esquema
14.1.
Esquema 15
POCI3, DMF
tolueno
NHj. MeOH
AcOH, 4A MS, NaBH(OAc)JlCH?a!
CO, SINAP tCHiCN^PtiCk
Et:)N, MaOH
100 °C, 24 h
15.4
LiOH,H=O, THF
[00317] Síntese do Composto 15.1. A um oxicloreto de fósforo resfriado (0°C) (20,0 mL, 215 mmols, 4,8 equiv.) adicionou-se DMF (6,4 mL, 83 mmols, 1,9 equiv) em gotas por 3 min. A mistura de reação foi agitada por quinze min. e o banho gelado foi removido. 4,6-Dihidroxipirimidina (5,0 g, 44,6 mmols, 1,0 equiv.) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 130° C e agitada por 3,5 h. A mistura foi resfriada a TA e concentrada. Gelo foi adicionado lentamente ao resíduo marrom escuro, seguido por 600 mL de água gelada. A mistura aquosa foi extraída com dietil éter (5 x 100 mL), e os extratos orgânicos
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91/291 foram lavados com NaHCO3 (2 x 100 mL) saturado aquoso e salmoura (100 mL), e secos com sulfato de sódio anidro e concentrado in vacuo para fornecer o Composto 15 (4,42 g, 57%) como um sólido bruto alaranjado, que foi usado sem mais purificação.
[00318] Síntese do Composto 15.2. A uma solução de aldeído 14.1 (1,50 g, 8,48 mmols, 1,0 equiv.) em tolueno (18 mL) adicionou-se NH3 a 7M em MeOH (1,8 mL, 12,7 mmols, 1,5 equiv.) e a mistura de reação foi aquecida a 55°C. NH3 adicional foi acrescentado (7 M em MeOH, 3,5 mL, 24,5 mmols) pelas próximas 4 h, e então a mistura de reação foi resfriada a TA. Água (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e absorvido em gel de SiO2 . A purificação por cromatografia de coluna instantânea (20-2533% EtOAc/hexanos) forneceu 15.2 (0,88 g, 66%) como um sólido bege. LCMS: m/z: 158 [M+1]+.
[00319] Síntese do Composto 15.3. A uma mistura de trimetoxibenzilamina (469 mg, 2,38 mmols, 1,0 equiv., HCl sem sal com base antes do uso), 4 peneiras molculares de ângstrom (290 mg), e aldeído 15,2 (375 mg, 2,38 mmols, 1,0 equiv.) em diclorometano (5 mL) adicionou-se ácido acético (0,14 mL, 2,43 mmols, 1,02 equiv.). Após agitação por 3 h a TA, triacetoxiboroidreto de sódio (757 mg, 3,57 mmols, 1,5 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a TA por 21,5 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 20 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, e concentrados in vacuo. O resíduo bruto resultante e Boc2O (524 mg,
2,38 mmols, 1 equiv.) foram dissolvidos em THF (10 mL) e piridina (0,59 mL, 5,95 mmols, 2,5 equiv.) foi adicionada. Após agitação a TA por 16,5 h, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml), EtOAc (25 mL), e 1 N de HCl aquoso (25 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 x
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92/291 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com água (50 mL), 1N de HCl aquoso (50 mL), e salmoura (50 mL), secos em sulfato de sódio anidro, e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (50-60-66% EtOAc/hexanos) forneceu o composto
15.3 (403 mg, 39% em 2 etapas) como uma espuma bege. LCMS: m/z: 439 [M+1]+.
[00320] Síntese do Composto 15.4. Uma bomba foi carregada com cloreto de 15.3 (0,202 g, 0,46 mmol, 1,0 equiv.), bis(acetonitrila)dicloropaládio II (6 mg, 0,023 mmol, 0,05 equiv.), racBINAP (15 mg, 0,023 mmol, 0,05 equiv.), metanol (25 mL), e trietilamina (0,88 mL, 0,60 mmol, 1,3 equiv.). Após purgagem e repreenchimento da bomba com CO (g) (3X, 344,5 KPa(50 psi)), a bomba foi pressurizada a 344,5 KPa(50 psi) de CO. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 22 h, e então resfriada a TA e a bomba foi descarregada cuidadosamente. A análise de LC-MS indicou conversão incompleta, então bis(acetonitrila)dicloropaládio II adicional (18 mg, 0,069 mmol, 0,15 equiv.), rac-BINAP (44 mg, 0,069 mmol, 0,15 equiv.) e trietilamina (0,10 mL, 0,7 mmol) foram adicionados e a bomba foi repressurizada a
413.4 KPa(60 psi) de CO e aquecida a 105°C. A mistura de reação foi agitada a 105°C por 23 h, e então resfriada a TA e a bomba foi descarregada cuidadosamente. A mistura de reação foi filtrada através de Celite ® e absorvida em gel de SiO2, A purificação por cromatografia de coluna instantânea (10-20-40-50-75-100% EtOAc/hexanos) forneceu
15.4 (0,109 g, 51%) como uma espuma amarela. LCMS: m/z: 463 [M+1]+.
[00321] Síntese do Composto 15. A uma solução de éster 15.4 (0,103 g, 0,22 mmol) em THF (0,85 mL adicionou-se uma solução de LiOH (6 mg, 0,27 mmol, 1,2 equiv) em H2O (0,27 mL). A mistura de reação foi agitada a TA por 18 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e água (10 mL). A solução
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93/291 foi congelada e liofilizada por 2 dias para fornecer 15 (0,101 g, 100%, sal de Li) como um sólido amarelo-claro. LC-MS: m/z: 449 [M+1 ]+.
[00322] Compostos 15a-15e. Usando diferentes aminas e o composto 15.2. os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 15:
[00323] O composto 16 está disponível comercialmente e foi usado sem purificação adicional.
Esquema 17.
Rd(0)
ZnCN.ZnOAc, Zn DMF
M.W. 13O°C8O min
[00324] Composto 17.1. Um frasco de micro-ondas de 5 mL foi lavado com gás nitrogênio. Ao frasco adicionou-se o composto 14.3 (500 mg, 0,20 mmol), cianeto de zinco (130 mg, 0,11 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipa!ádio(0) (20 mg, 0,002 mmol), 1,1'-bis
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94/291 (difenilfosfino)ferroceno (30 mg, 0.11 mmol), acetato de zinco (20 mg, 0,009 mmol) e zinco (6 mg, 0,009 mmol. Ν,Ν-dimetilformamida (2,3 ml,
2,9 mmols) foi adicionada e a reação capeada e lavada com gás nitrogênio (3X). A mistura de reação foi aquecida em um reator de microondas a 130°C por 1 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo adicionado a 5 mL de 5% NaHCOs e extraído com EtOAc (3X). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi usado em reações subsequentes sem mais purificação. LCMS: m/z 193,07 [M+1]+.
[00325] Composto 17. O composto 17 foi obtido de 17.1 usando o procedimento de hidrólise delineado no Esquema 1 (1.3 a 1a). LCMS: m/z 165,16 [M+1]+.
NaH
THF
LiOH
[00326] Síntese do Composto 18.1. À suspensão de NaH (70 mg, 60% NaH em óleo de parafina, 0,00295 mol) em THF (5 mL) adicionouse imidazol (201 mg, 0,00295 mol) a 0 °C e agitou-se por 30 min. O composto 4.1 (500 mg, 0,0026 mol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 18 h. A mistura de reação foi extinguida com água gelada (2 mL) e extraída com EtOAc(3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em NaHCOs e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia por coluna instantânea para fornecer o composto 18,1 (300 mg, 52%).
[00327] Síntese do Composto 18a. O Composto 18.1 foi hidrolisado como descrito para o composto 1 para fornecer 18a que foi usado sem purificação.
[00328] Compostos 18a-18l. Usando diferentes heterociclos ou
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95/291 álcoois e o composto 4.1, os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 18:
[00329] Síntese dos Compostos 19IID-19rrD. Os compostos 19IID19rrD foram preparados pordesproteçãoda TFA das aminas protegidas por Boccorrespem quentes 5IID-5rrD sob condições de desproteção de TFA padrão.
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Esquema 20
20.3
[00330] Síntese do Composto 20.1. A uma solução agitada de NaOEt (2,7 g, 0,04 mol) em EtOH (40 mL) adicionou-se acetato de formamidina (4,2 g, 0,04 mol), seguido por adição de dietilfluoromalonato em etanol (10 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 90°C por uma noite. O etanol foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação foi acidificada com HCl cone, para pH 1, O sólido resultante foi filtrado e seco a vácuo para fornecer 20.1 (bruto, 750 mg, 52%). 1H-RMN(DMSOd6 200 MHz): δ 12,40 (bs, 2H), 7,89 (s, 1H).
[00331] Síntese do Composto 20.2. Uma mistura de 20.1 (800 mg, 0,0062 mol) e Ν,Ν-dietilanilina em POCI3 (3 mL) foi colocado em refluxo a 100°C por uma noite. A mistura de reação foi derramada em água gelada e extraída com hexano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOse secas em Na2SO4, Hexano foi removido sob pressão reduzida e o material bruto obtido foi purificado
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97/291 por cromatografia de coluna para fornecer 300 mg de 20.2 (30%). 1HRMN (CDCl3 200 MHz): δ 8,61 (s, 1H); m/z: 167 [M+1]+.
[00332] Síntese do Composto 20.3. A uma solução agitada de 20.2 (120 mg, 0,000722 mol) em n-butanol (0,5 mL) adicionou-se NH4OH (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 2,5 h em um tubo lacrado. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, e o sólido resultante foi filtrado e seco a vácuo para fornecer 20.3 (60 mg, 57%). 1H-RMN (DMSO-d6 500 MHz): δ 8,03 (s, 1H), 7,60 (s, 2H); m/z: 148 [M+1]+.
[00333] Síntese do Composto 20.4. A uma solução agitada de 20.3 (150 mg, 0,00102 mol) em n-butanol (2 ml) e acetonitrila (2 mL) adicionou-se DIPEA (0,2 ml, 0,0013 mol), [cloreto de 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]paládio (II) (41 mg, 0,000051 mol) em uma bomba de aço agitada a 100 °C sob CO (100 psi) por uma noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após completar a reação, solventes foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 20.4 (95 mg, 44%). 1H-RMN (DMSO-d6 500 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 4,29 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,923 (t, J= 7,5 Hz, 3H); m/z: 214 [M+1]+.
[00334] Síntese do Composto 20a. À solução agitada de 20.4 (120 mg, 0,000563 mol) em THF (1 mL) e água (1 mL) adicionou-se LiOH (25 mg, 0,000619 mol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a TA por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 110 mg de 20a (bruto) como um sal de Li. 1H-RMN (DMSO-de 500 MHz): δ 7,96 (s, 1H), 6,91 (s, 2H); m/z: 158 [M+1]+.
[00335] Compostos 20a-20b. Usando diferentes aminas e o composto 20.2, os seguintes ácidos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 20.
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20a
Esquema 21
PQCb
Py, MhCN
[00336] Síntese do Composto 21. A uma solução de 5vDa (56 mg, 0,10 mmol) em acetonitrila (1 mL, 20 mmols) em um tubo lacrado para micro-ondas sob atmosfera de nitrogênio adicionou-se cloreto de fosforila(37 pL, 0,40 mmol), seguido de piridina (8,1 pL, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada a TA por uma noite. Na manhã seguinte, o tubo foi aquecido a 80°C sob irradiação de micro-ondas por 10 min. A reação foi resfriada por adição de água. A mistura foi diluída com DMSO, purificada por HPLC preparatório de fase reversa (acetonitrila 10-90%, tamponada com TFA), e liofilizada para fornecer 36 mg (57% de rendimento) do composto 21 como um sólido branco.
Esquema 22.
[00337] Síntese do Composto 22,1. A uma mistura de ácido
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99/291 pirimidina-4,6- dicarboxílico (34 mg, 0,20 mmol) em DMF (3 mL, 40 mmols), resfriada com banho gelado, adicionou-se 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 0,15 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-cloridrato de etilcarbodiimida (48 mg, 0.25 mmol) e 4-metilmorfolina (16 pL, 0.15 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Adicionou-seo composto Da (70 mg, 0.20 mmol), e agitou-se em banho frio (permitindo que o gelo derretesse) por 2 h. O LC-MS mostrou o intermediário mono-amida desejado, juntamente com o subproduto di-amida. À mistura de reação adicionou-se acetohidrazida (30 mg, 0.40 mmol), seguido por uma porção adicional de cloridrato de N-(3-dimetillaminopropil)-N'etilcarbodi-imida. A mistura de reação foi agitada a TA durante o final de semana. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover a maior técnica do solvente DMF, redissolvida em DMSO/MeOH, purificada por HPLC de fase reversa (20-100%), e liofilizada para obter 20 mg (20%) de 22,1 como um sólido branco.
[00338] Síntese do Composto 22. Uma mistura do composto 22.1 (11 mg, 0,020 mmol) em cloreto de fosforila (250 L, 2,7 mmol) foi aquecida em um tubo lacrado a 100°C em banho de óleo por 30 min. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHCOs aquoso saturado. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (20-100% de acetonitrila, TFA), para fornecer 5 mg (50%) de 22 como um sólido rosa.
Esquema 23
(COCDj
MeOH, DMF
HBr/AcOH
23.2
10, TBTLI.
DIEA.DMF
UOH
THF
EDC, HOBt
Dl EA, DMF
RT 18h
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[00339] Síntese do Composto 23.1. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, D.3 (5,00 g, 0,0163 mol) e cloreto de oxalila (1,52 mL, 0,0180 mol) foram dissolvidos em acetonitrila (50,0 mL). A solução resultante emitiu gases por 5 min. Após 5 min, N,N-dimetilformamida (0.100 mL) foi adicionada em gotas a TA com mais evolução de gases. A reação foi agitada a TA por 3 h. Metanol (50,0 mL) foi adicionado em uma porção e permitido agitar por mais 2 h. O solvente foi então removido in vacuo. O resíduo resultante foi então diluído com 250 mL de EtOAc e lavado com 2 x 200 mL de NaHCO3 saturado 1 x 100 mL em salmoura. A camada de EtOAc foi seca em Na2SO4e removida in vacuo. Rendeu 5,00 g do composto 23,1, que foi usado sem mais purificação. LCMS m/z 321 [M+1]+.
[00340] Síntese do Composto 23.2. Em um frasco de 50 mL de fundo redondo, o composto 23,1 (5,00 g, 0,0156 mol) foi tomado em HBr/AcOH (4,0 M, 10 mL). A mistura de reação marrom resultante foi permitida a agitar a TA por 18 h. Após 18 h, o HBr/AcOH foi removido in vacuo para render um sólido marrom. O sólido marrom (sal de HBr) foi então titulado com CH2CI2, que removeu a maior técnica da coloração marrom, rendendo um sólido esbranquiçado. O sólido resultante foi tomado em 300 mL de EtOAce lavado com 75 mL de NaHCO3 saturado (2x) e 75 mL de salmoura. O EtOAc foi então seco em Na2SO4, O EtOAC foi removido a vácuo para render 1,70 g (0,0156 mol, 59%) do composto desejado 23,2, que foi usado sem mais purificação. LCMS m/z 187 [M+1]+.
[00341] Síntese do Composto 23.3. Em um frasco de 100 mL de fundo redondo, 23.2 (1,21 g, 0,00697 mol), metil 2-(1-aminoetil)tiazol-5carboxilato (1,30 g, 0,00697 mol), e TBTU (2,69 g, 0,00837 mol) foram
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101/291 dissolvidos em N,N-dimetilformamida (25,0 mL, 0,323 mol) ao qual adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (3,64 mL, 0,0209 mol). A mistura de reação amarela resultante foi permitida a agitar a TA por 3 h. A mistura de reação foi diluída com 250 mL de EtOAC, lavada com 75 mL saturado. NaHCO3 (2x), 75 mL de água, e 50 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (50% EtOAC/Hexanos gradiente para 100% EtOAC) para render 1,12 g (0,0070, 47%) do produto desejado 23,3, LCMS m/z 342 [M+1]+.
[00342] Síntese do Composto 23.4 Em um frasco de 50 mL de fundo redondo, 23.3 (1,12 g, 0,00328 mol) foi tomado em THF (20 mL, 0,2 mol) ao qual foi adicionada uma solução de LiOH (0,08633 g, 0,003605 mol) em água (4 mL, 0,2 mol). A mistura de reação resultante foi permitida a agitar a TA por 6 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo resultante foi tomado em 200 mL de CH2Cl2 e então lavado em 50 mL de NH4Cl saturado (2x) e salmoura para render 0,653 g (0,0038 mol, 60%) de 23,4, LCMS m/z 327 [M+1]+.
[00343] Síntese do Composto 23.5. Em um frasco de 25 mL de fundo redondo, 23.4 (0,382 g, 0,00116 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,157 g, 0,00116 mol) e 2-amino-1-feniletanona (0,200 g, 0,00116 mol) foram tomados em DMF (5 mL, 0,06 mol), e a isto adicionou-se cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (0,268 g, 0,00140 mol) e então N,N-di-isopropiletilamina (0,203 mL, 0,00116 mol). A solução turva resultante foi permitida a agitar a TA por 3 h. A mistura de reação foi diluída com 100 mL de EtOAc e lavada com 50 mL de NaHCO3 (2x) saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e eluiu através de uma coluna de sílica-gel com 90-100% de EtOAc/Hexanos para render 270 mg de 23.5, LCMS m/z 446 [M+1]+.
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102/291 [00344] Síntese do Composto 23. Em um frasco de reação de 5 mL para micro-ondas, 23.5 (0,100 g, 0,000225 mol) e acetato de amônia (0,173 g, 0,00225 mol) foram tomados em ácido acético (4,0 mL, 0,070 mol). O frasco foi lacrado e permitido a agitar a TA por 5 min. A reação foi aquecida a 175°C sob radiação de micro-ondas por 15 min. O ácido acétido foi removido a vácuo para render um óleo levemente amarelado. O óleo foi tomado em 100 mL de CH2CI2 e lavado com 50 mL de NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi então lavada com 50 mL de NaHCO3, 50 mL de H2O, e 35 mL de salmoura. A camada orgânica foi então seca em Na2SO4 e removida in vacuo. O óleo levemente amarelado resultante foi tomado em DM SO e purificado por HPLC de preparação (10%-90% CH3CN/água 0.1% TFA método acídico) para render 42 mg (0,00022 mol, 35%) de 23 como um sal de TFA. LCMS m/z 427 [M+1]+.
Esquema 24.
[00345] Síntese do Composto 24ae 24 b. Uma solução de 14aD (200 mg, 0,0004 mol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(l 1)(10 mg, 0,00002 mol) em metanol (30 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (75,90 pL, 0,0004358 mol). A mistura foi então colocada em autoclave de parr e lavada com CO. A autoclave foi então carregada com CO a 1 MPa(10 bar) e aquecida a 100°C por 16 h. Após resfriamento a TA, a mistura foi filtrada para remover qualquer sólido, e a solução resultante marrom avermelhada foi concentrada para um sólido marrom. O resíduo foi purificado via HPLC preparatório para render 24a (22 mg, 11%) e 24b (2,8 mg, 1%). 24a: m/z 530 [M+1], 24b: m/z 554 [M+1]+.
Esquema 25.
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[00346] Síntese do Composto 25aDa. A uma solução agitada de 25,1 (600 mg, 3,569 mmols) em DMF (50 mL) a 0 °C adicionou-se HOBT (361 mg, 2,676 mmols), EDCI (855 mg, 4,46 mmols) e NMM (288 mg, 2,854 mmols). Após agitação por 30 min, Da (626 mg, 1,784 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada por 4 h a 10-15°C. Após a finalização, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em água e acidificado com HCI a 6N(pH = 2-3). O sólido obtido foi filtrado, lavado com água, EtOAc (5 mL), e hexane, e seco a vácuo. O sólido branco obtido foi codestilado duas vezes com CCI4 para obter 25aDa (710 mg, 79,41%). Ή RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 14,0-14,4 (s, 1H, D2O permutável), 11,7 (s, 1H, D2O permutável), 9,95 (d, 1H, D2O permutável), 9,5 (s, 1H), 8,8 (2s, 2H), 8,5 (s,1H), 8,4 (s,1H), 5,5 (m, 1H), 1,7 (d, 3H); m/z 501 [M+1]+.
[00347] Síntese do Composto 25bDa. A uma solução do composto 25aDa (100,0 mg, 0,1997 mmol) em DMF (4,0 mL) adicionou-se HOBT (200 mg, 0,15 mmol), EDCI (47,8 mg, 0,250 mmol), e 4-metilmorfolina (60 pL, 0,6 mmol). Esta solução marrom resultante foi então tratada com cloreto de amônia (21 mg, 0,40 mmol). Após agitação por 4 h, esta mistura foi purificada através de HPLC preparatório de Gilson (taxa de fluxo 20, de 10% B (MeCN com 0,1% de ácido fórmico) para 95% B em
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104/291 min), rendendo 25bDacomo um sólido branco (19 mg, 19%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,72 (br. s., 1 H), 9,93 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,46 - 8,41 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 5,54 - 5,45 (m, 1 H), 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 500 [M+1 ]+.
[00348] Compostos 25aD-25ID. Usando diferentes aminas e o composto D, os seguintes compostos foram sintetizados como exemplificado no Esquema 25.
[00349] Compostos25cDa, 25iDa, 25kDa, 25IDa, 25mDa, e 25nDa.
Usando diferentes aminas e o composto Da, os seguintes compostos
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105/291 foram sintetizados como exemplificado no Esquema 25.
o
Esquema 26
[00350] Síntese dos Compostos 26aD-26eD. Os compostos 26aD26eD foram preparados por acoplamento do ácido carboxílico correspondente ou cloreto ácido com amina 19IID sob condições de acoplamento de ácido padrão.
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106/291
[00351] Síntese dos Compostos 27aD-26hD. Os compostos 27aD27hD foram preparados por hidrogenação dos alquinos correspem quentes sob condições de hidrogenação de alquinos padrão.
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107/291
[00352] Síntese dos Compostos 28a-28m. Os compostos 28a-28m foram preparados por aminação redutora de diferentes aminas e do composto 28.2 como exemplificado no Esquema 28.
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109/291
Esquema 29
[00353] Síntese do Composto 29a. A uma solução de 10D (30,0 mg, 0,059 mmol) em THF (5,00 mL) adicionou-se terc-butóxido de potássio a 1M em THF (0,071 mL, 0,07 mmol), 4-metilmorfolina (0,020 mL, 0,178 mmol) e ácido iodoacético (12,1 mg, 0,065 mmol). Após agitação a 25°C por 17 h, a mistura bruta foi purificada via HPLC preparatório de fase reversa, rendendo 29a como um sólido branco (20 mg, 60%). 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6)õ = 11,77 (s, 1 H), 9,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,06 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,40-5,31 (m, 1 H), 4,07 (d, J= 6,1 Hz, 2 H), 1,159 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 564 [M+1]+.
[00354] Síntese do Composto 29b. O composto 29b foi sintetizado como exemplificado no Esquema 29 substituindo-se o 2-bromoacetato de etila pelo ácido iodoacético.
Esquema 30
EDC
30.2
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30.3
[00355] Síntese do Composto 30.1. Uma solução de 4 aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1g, 0,0049 mol), 10 (868 mg, 0,0049 mol), EDCI (2,3 g, 0,0124 mol) e HOBT (269 mg, 0,0019 mol) em DMF (10 ml) foi agitada a TA por 16h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL), secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de coluna para fornecer o composto 30.1 (1,7 mg, 58%). 1H-RMN (CDCh 500 MHz): δ 8,41 (s, 1H), 7,89 (bs, 1H), 5,65 (bs, 2N-H), 4,15 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); m/z 356 [M+1]+.
[00356] Síntese do Composto 30.2. A uma solução agitada de 30.2 (600 mg, 0,0016 mol) em DCM (4 ml) e resfriada a 0°C, adicionou-se então TFA (4 mL). A mistura de reação foi agitada a TA por 2 h e então os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi codestilado com tolueno (2x10 ml) para render 30.2 como um sólido amarelo-claro (400 mg, 93%). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,28 (s,1H), 4,18 (t, 1H), 3,70 (dd, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 1,85 (m, 2H); m/z 255,9 [M+1]+.
[00357] Síntese do Composto 30a. Uma solução de 30.2 (100mg,
0,00039 mol), 30.3 (86 mg, 0,00039 mol), EDCI (188 mg, 0,00098 mol), HOBT (23 mg, 0,00017 mol) e DIPEA(152mg, 0,0011) in DMF (3 ml) foi agitada a TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL), secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada
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111/291 por cromatografia de coluna para fornecer o composto 30a (60 mg, 33%). Ή-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,62(d, J=7,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,35 (dd , J=8 , 1H), 6,95 (d, J= 25 Hz, 2H), 6,82 (d, J=7,5Hz, 1H); 6,18(d ,1H), 4,25(d,1H), 4,0-.8(br, 4H), 3,15(t, 1H), 2,93(t, 1H),1,92(br, 2H), 1,6-1,49 (br, 2H); m/z 456,8 [M+1]+.
[00358] Síntese do Composto 30b-30c. O composto 30bfoi preparado como exemplificado no Esquema 30 utilizando3aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. O composto 30cfoi preparado como exemplificado no Esquema 31 utilizando3aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
Esquema 31
31.3
[00359] Síntese do Composto 31.1. A solução de 3-aminopiperidina1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,0024 mol), 10 (434 mg, 0,0024 mol), EDCI (1,2g, 0,0062 mol) e HOBT (136 mg, 0,0009 mol) em DMF (5 ml) foi agitada a TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL), secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de coluna para fornecer o composto 31.1 (560 mg, 63%). Ή-RMN (DMSO-d6, 500MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,25 (s,
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1H), 7,90-7,20 (bs, 2N-H), 3,89-3,65 (m, 3H), 2,95-2,78 (m, 2H), 1,94 1,82 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); m/z 355,9 [M+1]+.
[00360] Síntese do Composto 31.2. À solução agitada de 31.1 (560 mg, 0,0015 mol) em DCM (4 mL) a 0°C adicionou-se TFA (3 ml). A mistura de reação foi agitada a TA por 2 h, DCM foi removido sob pressão reduzida e o material bruto resultante foi codestilado com tolueno (2x10 mL) para obter 31.2 (360 mg, 58%). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,9-7,2 (bs, 2N-H), 3,89-3,65 (m, 3H), 2,95-2,78 (m, 2H), 1,94 -1,82 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H); m/z: 255,9 [M+1]+.
[00361] Síntese do Composto 31.3. A uma solução de 31.2 (100 mg, 0,0039 mol) em acetonitrila (5 ml) adicionou-se DIPEA (151 mg, 0,0011mol), seguido de bromoacetato de terc-butila (0,7 mL, 0,00047) e agitada a TA por 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 31.3 (100 mg, 69%). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,41 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,60-7,50 (bs, 2N-H), 5,74 (s, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,81 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 2,62-2,61 (m, 2H), 2,212,19 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); m/z: 370 [M+1]+.
[00362] Síntese do Composto 31.4. À solução agitada de 31.3 (100 mg, 0,00022 mol) em DCM (4 mL) a 0°C adicionou-se TFA (2 ml). A mistura de reação foi agitada a TA por 2 h e então o DCM foi removido sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi codestilado com tolueno (2 x 10 mL) para obter 31.4 (bruto 70 mg). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 8,50 (s, 1H), 4,38-4,20 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,21-3,01 (m, 2H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H); m/z: 314 [M+1]+.
[00363] Síntese do Composto 31a. Uma solução de 31.4 (100 mg, 0,00031 mol), 3-(trifluorometil) anilina (51 mg, 0,00031 mol), EDCI (152 mg, 0,00079 mol), HOBT (17 mg, 0,00012 mol) e DIPEA (50 mg, 0,0011)
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113/291 em DMF(2 ml) foi agitada a TA por16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL), secas em Na2SC>4 e concentradas sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de coluna para fornecer o composto 31a (29 mg, 25%). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9,99 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,203,06 (m, 2H), 2,69 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,49-2,30 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 3H), 1,42-1,34 (m, 1H); m/z: 456,9 [M+1]+.
[00364] Síntese do Composto 31b. O composto 31b foi preparado como exemplificado no Esquema 31 utilizando 3-aminopirrolidina-1carboxilato de terc-buitila. O composto 31c foi preparado como exemplificado no Esquema 31 utilizando 4-aminopirrolidina-1carboxilato de terc-butila.
32a [00365] Síntese do Composto 32.2. Uma solução de 31.4 (100mg,
0,00032 mol), 2-terc-butilpirimidina-4,5-diamina 32.1 (63 mg, 0,00032
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114/291 mol), EDCI(152g, 0,00079 mol), HOBT (16 mg, 0,00011 mol) e DI PEA (124 mg, 0,0011) em DMF (5 ml) foi agitada a TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL), secas em Na2SC>4 e concentradas sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de coluna para fornecer o composto 32.2 (100 mg, 68%). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9,08 (s, 1NH), 8,56 (bs, 1N-H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,466,38 (bs, 2H), 4,62-4,55 (bs, 2H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,22 (s, 9H); m/z 461,8 [M+1]+.
[00366] Síntese do Composto 32a. A solução agitada de 32.2 (100 mg, 0,0002 mol) em ácido acético (5 ml) foi agitada a 130 °C por 24 h. Após finalização do material inicial, o ácido acético foi completamente removido sob pressão reduzida. A mistura de reação resultante foi codestilada com tolueno (2 x 10 mL) e o produto bruto obtido foi purificado por HPLC preparatório de fase reversa para fornecer o composto 32 (22 mg, 23%). Ή-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9,08(s, 1N-H), 8,56 (bs, 1N-H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,62-4,55 (bs, 2H), 4,02-3,99 (m, 1H),3,18-3,09 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,69-1,58 (m,2H), 1,22 (s, 9H); m/z 443,9 [M+1 ]+. [00367] Síntese do Composto 32b. O composto 32b foi sintetizado como descrito no Esquema 32 utilizando 2-trifluorometilpirimidina-4,5diamina.
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Esquema 33
33,1 33.2
33.3
33.4
CO □ ΙΕΑ
CH^CN/BuOH
33a [00368] Síntese do Composto 33.2. O composto 33.1 (30 g, 178,5 mmols) foi tratado com solução de hidróxido de amônia (300 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a TA e agitada por 10 h. Após a finalização do material inicial (porTLC), o sólido precipitado foi filtrado e seco a vácuo. O material bruto foi codestilado com toluene para fornecer o composto 33.2 (15 g, 60,43%) como um sólido de coloração marrom. Ή RMN (200 MHz, DMSO-c/6) δ 11,6-11,0 (brs, 1H, D2O permutável), 8,25 (s, 1H), 8,0-7,9 (brs, 1H, D2O permutável), 7,9-7,8 (brs, 1H, D2O permutável), 6,8 (s, 1H); m/z 140,0 [M+1]+.
[00369] Síntese do Composto 33.3. Uma mistura de 33.2 (15 g, 107,9 mmols) em POCI3 (105 mL, 7 volumes) foi aquecida a refluxo por 16 h. Após finalização do material inicial (por TLC), a mistura de reação foi resfriada a TA, derramada em água gelada e neutralizada com solução de hidróxido de amônia aquosa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas a vácuo para fornecerem o composto bruto. O composto bruto foi purificado em cromatografiaem coluna de sílica-gel eluindo com 10% de acetato de etila/hexano para
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116/291 fornecer o composto 33.3 (9,8 g, 65,33%) como um xarope amarelopálido. 1H RMN (1H, 200 MHz, CDCI3): δ 9,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
[00370] Síntese do Composto 33.4. A uma solução agitada de 33.3 (4 g, 28,77 mmols) em etanol absoluto (40 mL) adicionou-se NaOEt preparado a fresco (5,86 g, 86,33 mmols) a TA e agitou-se por 3 h. Após consumo completo do material inicial (por TLC), a mistura de reação foi diluída com etanol absoluto (40 mL), e tratada com NH4OAc (8,87 g, 115,08 mmols) a TA e a agitação continuou por uma noite a TA. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em etanol absoluto (120 mL). A isto, cloro-acetona (6,93 mL, 86,33 mmols) foi adicionada a RT e a mistura de reação foi aquecida a temperatura de refluxo por 16 h. Após a finalização do material inicial (por TLC), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água e neutralizado com solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 40% de EtOAc/hexano para obter 33.4 (300 mg, 6,97 %) como um sólido de cor marrom. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ 10,3-10,0 (brs, 1H, D2O permutável), 8,65 (s, 1H), 7,41 (2s, 1H), 6,95 (2s, 1H), 4,6-
4,4 (q, 2H), 2,4 (d, 3H), 1,41 (t, 3H); m/z 205,0 [M+1]+.
[00371] Síntese do Composto 33.5. Uma mistura de 33.4 (300 mg, 1,47 mmol) em Hbr-ácido acético (10 mL) foi agitada em refluxo temperatura por 4 h sob atmosfera inerte. Após a finalização do material inicial (por TLC), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O composto bruto foi dissolvido em água; a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (30 mL). A camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida e o composto bruto foi seco com tolueno (codestilado) para obter 33.5 (200 mg, 77,51%) como um
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117/291 sólido de coloração marrom. 1H RMN (1H, 200 MHz, DMSO-C6) : δ 8,15 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); m/z 177,0 [M+1]+.
[00372] Síntese do Composto 33.6. Uma mistura de 33.5 (0,2 g, 1,13 mmol) em POCh (10 mL) foi aquecida em temperatura de refluxo por 4 h sob atmosfera inerte. Após a finalização do precursor inicial (por TLC), a mistura de reação foi derramada em água gelada e neutralizada para pH ~ 7 usando NaHCO3, A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob pressão reduzida para fornecer 33.6 (0,15 g, 68%) como um sólido de coloração marrom. 1H RMN (200 MHz, DMSO-C6) δ 9,18 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,31 (s, 3H); m/z 194,9 [M+1]+.
[00373] Síntese do Composto 33.7. A uma solução agitada de 33.6 (0,3 g, 1,54 mmol) em acetonitrila (9,0 mL) e n-BuOH (9,0 mL) em bomba de aço adicionou-se dppf-PdCl2 (0,15 g) seguido de Netildiisopropilamina (0,4 mL, 2,3 mmols) a TA sob atmosfera inerte. A bomba de aço foi preenchida com monóxido de carbono (826,8 KPa (120 psi)) e aquecida a 65°C por 16 h. Após o consumo do material inicial (por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter um material bruto que foi purificado sob cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com 30% de EtOAc/hexano para formar 33.7 (mistura de dois isômeros) (0,2 g, 49%) como um sólido de cor marromclara. 1H RMN (200 MHz, CDCfe) δ 10,4-10,2 (brs, 1H), 9,12 (2s, 1H), 8,62 (2s, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,42 (t, 2H), 2,38 (d, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,61-1,40 (m, 2H), 1,02 (t, 3H); m/z 260,9 [M+1]+.
[00374] Síntese do Composto 33a. A uma solução agitada de 33.7 (0,2 g, 0,76 mmol) em THF (1,5 mL) adicionou-se solução de LiOH (1M em H2O) (0,769 mL, 0,76 mmol) a TA sob atmosfera inerte e a mistura resultante foi agitada por 2 h a TA. Após consumo completo do precursor inicial (por TLC), os voláteis foram evaporados a vácuo e o
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118/291 material bruto foi dissolvido em água (10 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (10 mL) e acidificada com HCI a 2N a 0°c. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano (10 mL) e seco a vácuo para fornecer 33.7 (0,15 g, 96%) como um sólido de coloração amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) δ 14,20-13,91 (brs, 1H, D2O permutável), 9,38 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 2,21 (s, 3H); m/z 205,0 [M+1]+. [00375] Compostos 33a-33b. Usando-se 4-cloro-6-(5-(trifluorometil)1 H-imidazol-2-il)pirimidina (Ver WC2007076473 e WC2007076474), o composto 33b foi sintetizado como exemplificado no Esquema 33.
EDCI
HOBT
34a [00376] Síntese do Composto 34.1. A uma solução agitada de ácido 4-metil-3- nitrobenzoico (500mg, 2,76 mmols) em DMF (10 mL), HOBT (560mg, 4,14 mmols), EDCI (794mg, 4,14 mmols) e 4-cloro-3trifluorometil-anilina (540mg, 2,76 mmols) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL), secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida.O
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119/291 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100% Hexano e gradiente para 12% EtOAC/hexano) para fornecer o composto 34.2 (700 mg, 70,7%) como um sólido amarelo claro.1H RMN (DMSO-D6, 200 MHz) δ 10,8 (s, 1H, D2O permutável), 8,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,28,3 (d, 1H), 8,1-8,2 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 2,6 (s, 3H); LCMS m/z 358,9 [M+1]+.
[00379] Síntese do Composto 34.2. A uma solução agitada de 34.1 (550mg, 1,553 mmol) em etanol (50 mL) a temperatura ambiente, cloreto de estanho (II) (1,38g, 6,133 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi colocada em refluxo por 2 h. O solvente foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaOH a 2N e salmoura, seco em Na2SO4 anidro, e concentrado para fornecer o composto 34.2 (400mg, 79,36%) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-D6, 200 MHz) δ 10,2 (s, 1H, D2O permutável), 8,4 (s,1H), 8,058,15 (d, 1H), 7,6-7,65 (d, 1H), 7,2 (s,1H), 7,1 (s, 1H), 5,05 (s, 2H, D2O permutável), 2,1(s,3H); LCMS m/z 328,9 [M+1]+ [00380] Síntese do Composto 34a. A uma solução agitada de 34.2 (250 mg, 0,76 mmol) em DMF (10 mL), HOBT (154mg, 1,14 mmol), EDCI (218mg, 1,14 mmol) e o composto 10 (132mg, 0,76 mmol) foram adicionados a 0°C e agitados por 8 h a temperatura ambiente. Após a finalização, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100% DCM e gradiente para 2% MeOH/DCM) para fornecer o composto 34a (300 mg, 81,52%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSOD6, 500 MHz) δ 10,6 (s, 1H, D2O permutável), 10,3 (s, 1H, D2O permutável), 8,4 (2s, 2H), 8,15 (m, 2H), 7,8 (m,1H), 7,75 (m,1H), 7,5 (m, 1H), 2,3 (s,3H); LCMS m/z 484,26 [M+1]+.
[00381] Compostos 34a-34h. Usando diferentes aminas os seguintes
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120/291 compostos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 34:
34a 34b
[00382] Composto 34i. Usando 4-metil-3-nitro-anilina e ácido 4-cloro3-trifluorometil-benzoico, os seguintes compostos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 34.
34i [00383] Compostos 34j-34k. Utilizando-se o composto O.7 ou N.6, os seguintes compostos podem ser sintetizados como exemplificado no Esquema 34 e Esquemas O e N.
34j 34k
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121/291 [00384]
Em certas modalidades, o composto de fórmula
para uso na preparação de compostos da presente invenção é selecionado a partir dos compostos mostrados na Tabela 1, abaixo.
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Síntese das Porções -L1-Cv1-L2-Cv2 (1) Condensação do Tiazol
Esquema A-1,
DMF, calor
CbjHN
reagente de
Lawesson
OB
Na. EtOH
A4
A. 5 [00385] Síntese do Composto A. 1, A uma solução gelada de 2amino-acetamida (100 g, 0,90 mol) em água/ dioxano (1200 mL, 1:1),
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CbzCl (130 mL, 0,90 mol) foi adicionado lentamente. A reação foi trazida a TA e agitada a TA por 12 h. O dioxano foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação foi filtrada e seca em ar para obter o composto A.1 como um sólido branco (167,0 g, 88%). 1H RMN: (CDChDMSO-de, 200 MHz) δ: 7,4 (s, 5H), 6,8 (1H, D2O permutável), 6,2 (1 H, D2O permutável), 6,1 ( 1 H, D2O permutável), 5,1 (s, 2 H), 3,8 (d, 2 H, J = 5 Hz); LCMS: m/z 209,3 [M+1]+.
[00386] Síntese do Composto A.2, A uma solução do composto A.1 (0,5 g, 0,0024 mol) em dioxano (7 mL) adicionou-se reagente de Lawesson (0,5 g, 0,0013 mol). A reação foi aquecida a 60°C por 30-45 min. A reação foi trazida a TA e agitada por mais 4 h. O dioxano foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (3 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado NaHCO3 (2 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram novamente lavados com NaHCO3 saturado NaHCO3 (3 x 5 mL), seco em (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto A.2 como um sólido amarelo-claro (0,42 g, 79%). 1H RMN: (CDCh-DMSO-de, 200 MHz) δ: 7,4 (s, 5 H), 6,4 (1 H, D2O permutável), 5,2 (s, 2 H), 4,2 (d, 2 H, J = 5 Hz); LCMS: m/z 224,9 [M+1]+.
[00387] Síntese do Composto A.3. Cloroacetato de etila (50 g, 0,409 mol) e etil formato (30,3 g, 0,409 mol) foram tomados em tolueno anidro (500 mL) e resfriados a 0°C. NaOEt (33g, 0.485 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 5 h e então a TA por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (250 mL) e extraída com Et2O (2 x 250 mL). A camada aquosa foi resfriada a 0° e acidificada a pH 4 usando 5N HCl. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto A.3. como um óleo marrom-claro (54 g, 88%), que foi utilizado sem mais
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130/291 purificação.
[00388] Síntese do Composto A.4. A uma solução de aldeído A.3 (54 g, 0,36 mol) em DMF anidro (42 mL), adicionou-se uma solução do composto A.2 (40,3 g, 0,18 mol) em DMF anidro (320 mL). A reação foi aquecida a 50°C por 3 dias. A mistura foi resfriada a 0°C, e Et2O (390 mL) seguido por solução saturada de NaHCO3 (200 mL) adicionada lentamente. Após a separação das fases, a camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, (3 x 500 mL), secos em (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material bruto como um óleo marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexanos) para fornecer o composto A.4 como um sólido marrom (22 g, 19 %). 1H RMN: (CDCh, 200 MHz) δ: 8,3 (s, 1 H), 7,4 (s, 5 H), 5,6 (brs, 1 H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4,4 (m, 2 H), 1,4 (m, 3 H); LCMS: m/z 320,9 [M+1]+.
[00389] Síntese do Composto A.5, A uma solução gelada do composto A.4 (10 g, 0,0311 mol) em THF/H2O (80 mL, 1: 1) adicionouse LiOH (2,6 g, 0,062 mol). A reação foi agitada por 3 h, em que o THF foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x 50 mL). A camada aquosa foi resfriada a 0°C e acidificada com HCl a 3N (20 mL) durante o qual houve precipitação do sólido. O sólido foi filtrado, lavado com água (2 x 100 mL) e seco para fornecer o composto A.5 como um sólido branco (7 g, 77%). 1H RMN: (CDChDMSO-de) δ 8,2 (s, 1 H), 7,4 (s, 5 H), (brs, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 4,8 (d, 2 H, J = 4 Hz); 13C RMN: (DMSO-de, 60 MHz): 176,33, 162,04, 156,39, 147,62, 136,78, 130,25, 128,3, 127,7, 65,9, 42,71, 40,34; LCMS: m/z 292,8 [M+1]+.
(2) Acoplamento do cloreto de oxalila
Esquema A-2,
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A.T A [00390] Síntese do Composto A.6. A uma solução de 2-amino-4trifluoropiridina (2,00 g, 0,0123 mol) em DMF (4 mL, 0,05 mol) adicionouse uma solução de 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (1,4 g, 0,0074 mol) em DMF (4 mL) em gotas. A reação foi agitada a TA por 2 h, em que a mistura de reação foi diluída com éter (80 mL) e lavada com água (10 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado em combiflash (0-20% EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto A.6 como um óleo amarelo claro. (65% rendimento); 1H RMN: (DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,76 (brs, 1 H); LCMS: m/z 197 [M+1]+.
[00391] Síntese do Composto A.7. Um frasco de 20 mL foi carregado com o composto A.5 (191,8 mg, 0,0006561 mol), cloreto de metileno (3,0 mL), uma solução de 2,0 M de cloreto de oxalila em cloreto de metileno (390 L) e DMF (10,0 L, 0,000129 mol). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos a TA, e então concentrado in vacuo e o resíduo resultante foi tomado em acetonitrila (3,0 mL). Aesta solução adicionouse uma solução do composto A.6 (129 mg, 0,000656 mol) e piridina (0,5 mL, 0,006 mol) em acetonitrila (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a TA por uma noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por combiflash (0-30% EtOAc/CH2CI2) para fornecer o composto A.7 em 49% de rendimento. LCMS: m/z 471 [M+1]+.
[00392] Síntese do Composto A. Um frasco foi carregado com o
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132/291 composto A.7 (1,0E2 mg, 0,00021 mol), ácido acético (1,0 mL, 0,018 mol) e brometo de hidrogênio (300 pL, 4 M/ácido acético). A mistura de reação foi agitada a TA por 2 h. A mistura de reação foi diluída com metanol e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso e acetato de etila. Após a separação de fases, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura, seca com sulfato de sódio, e concentrada para fornecer o composto A como um sólido marrom-claro (73% de rendimento), que foi usado sem mais purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 4,48 (brs, 2 H). LCMS: m/z 337 [M+1 ]+.
Esquema B.
1. cloreto de oxalila
2. piridina
B.1
B [00393] Síntese do Composto Β. O composto A.5 foi acoplado a 4cloro-3-trifluorometil-fenilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A.2.1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,40 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J 1= 8,7 Hz, J2= 2,6, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,48 (brs, 2H); LCMS: m/z 336 [M+1 ]+. Esquema C.
ÇFj 1. cloreto de oxalila
2. piridina
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133/291 [00394] Síntese do Composto C: O composto A.5 foi acoplado a 4metil-3-trifluorometil-fenilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A.2, Composto C.1, 1H RMN: (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8,3 (s, 1 H), 7,9(s, 1 H), 7,7 (d, 1 H, J = 8 Hz),
7,3-7,2 (m, 8 H), 5,0 (s, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 2,4 (s, 3 H); LCMS: m/z 450,1 [M+1 ]+; Rf = 0,2 (50% EtOAc/hexanos). Composto C. LCMS: m/z 316,1 [M+1]+.
Esquema D.
reagente de
Lawesson
D.1
DMF, calor dias
HPLC quiral
HBr-AcOH
□
[00395] Como mostrado no Esquema D, o usando-se Z-alanina-NH2 como material inicial, o composto D foi sintetizado seguindo-se os mesmos procedimentos como previamente detalhados nos Métodos 3 e 4, Esquemas A-1 e A-2, [00396] Síntese do Composto D.1, A uma solução de Z-alanina-NH2 (5 g, 22,5 mmols) em dioxano (100 mL) adicionou-se reagente de Lawesson (5,4 g, 13,5 mmols). A reação foi aquecida a 60 °C por uma noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com uma mistura 1:1 de NaHCO3aquoso saturado: H2O (100 mL), e extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos
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134/291 combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos em sulfato de sódio anidro, e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (10-60% EtOAc/hexanos) forneceu o composto D.1 (4,7 g, 90%) como um sólido branco. LCMS: m/z: 239 [M+1]+.
[00397] Síntese do Composto D.2. O composto D.1 foi cem quensado com o composto A.3 de acordo com o procedimento descrito anteriormente (Esquema A-1) para fornecer o composto D.2 (50% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (CDCh, 200 MHz): δ 8,3 (s, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5 H), 5,4-5,5 (m, 1 H), 5,1 (m, 2 H), 4,3-4,4 (m, 2 H), 1,6-1,7 (d, 2 H), 1,3-1,4 (t, 3 H); LCMS: m/z 335 [M+1]+.
[00398] Síntese do Composto D.3, A hidrólise do composto D.2 de acordo com o procedimento descrito anteriormente (Esquema A-1) forneceu o composto D.3 (83,5% de rendimento) como um sólido branco. Ή RMN (CDCb, 200 MHz): δ 8,2 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5 H), 5,1 (m, 2 H), 4,8-4,9 (m, 1 H), 1,3-1,5 (d, 2 H); 13C RMN (75 MHz, DMSOd6): δ 181,12, 162,22, 155,81, 147,85, 136,89, 130,05, 128,46, 128,0, 127,89, 65,86, 20,47; LCMS: m/z 307 [M+1]+.
[00399] Síntese do Composto D.4. O composto D.3 foi acoplado ao composto A.6 de acordo com o procedimento anteriormente descrito (Esquema A-2) para fornecer o composto D.4 (60% rendimento). 1H RMN (CDCla, 200 MHz): δ 8,6 (s, 1 H), 8,4 (s, 2 H, 1 H D2O permutável), 8,2 (s, 1 H), 7,2 (s, 5 H), 5,4-5,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 1,7 (d, J = 7 Hz, 3 H); LCMS: m/z 484,9 [M+1]+.
[00400] Síntese do Composto D. O composto D.4 foi desprotegido de acordo com o procedimento descrito anteriormente (Esquema A-2) para fornecer o composto D (85% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8,77 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 2 H); LCMS: m/z 351 [M+1]+.
[00401] Síntese do Composto Da e Composto Db. O Composto D foi
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135/291 separado por HPLC quiral preparatório, usando coluna de CHIRALCEL OJ e hexano/IPA/EtOH (80:15:5) como a fase móvel para fornecer o composto Da e o composto Db.
Esquema D'.
D
Da(R) [00402] Alternativamente, o composto Da (R) foi preparado como mostrado no Esquema D’, acima.
[00403] Síntese do Composto D/77. Em um frasco limpo e seco foi colocado 21,83 g (127,5 mmols, 1,06 eq) de ácido 2-acetiltiazol-5carboxílico (Composto Di), 40,5 mL de 1,2-dimetoxietano, e 42,8 mg (5% em mol) de Ν,Ν-dimetilformamidasobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20 °C enquanto 15,85 g (123,8 mmols, 1,03eq) de cloreto de oxalila foi introduzido gota a gota durante um período de 30 minutos. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C. Em um frasco separado foram adicionados 28,07 g (120,5 mmols, 1 eq) de cloridrato de 5-cloro-4-(trifluorometil)piridina-2-amina (Composto D/7), 87 mL de acetonitrila, e 29,1 mL (360,3 mmols, 2,99 eq) de piridina sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi resfriada a 10 °C com agitação. À solução D/7 resfriada foi adicionada a solução D/ ativada, gota a gota, ao longo de 30 minutos. A solução final combinada foi aquecida até a TA, e a agitação foi continuada durante 2 h adicionais.
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Esta solução pode ser utilizada na próxima etapa sem isolamento. No entanto, o Composto Diii pode ser isolado da solução neste ponto adicionando-se água gota a gota até obter-se uma pasta fluida espessa. [00404] Síntese do Composto Div. A solução de Diii, do procedimento descrito acima, foi aquecida a 45 °C enquanto foi mantida a agitação em uma atmosfera de nitrogênio. À solução aquecida foram adicionados 9,30 g de NH2OH gota a gota durante 5 minutos. Após a adição ser finalizada, a agitação foi continuada a 45 °C durante 4 h adicionais. A solução de reação foi então aquecida a 60 °C e foram adicionados 215 mL de água durante 1 hora. A pasta fluida resultante foi resfriada até à TA e filtrada para recolhimento dos sólidos. A massa filtrada foi lavada com 25% em v/v de acetonitrila/água, depois água, e seca para um peso constante à temperatura ambiente. Foi produzido um total de 44,26 g de composto Div em um rendimento de 98%. O espectômetro de massa revelou um íon molcular (M+1) de 365,01, [00405] Síntese do Composto D. Em um frasco limpo e seco foram adicionados 11,5 g (31,5 mmols, 1 eq) do composto Div, 4,6 g (70,3 mmols, 2,23 eq) de pó de zinco, 35 mL de água, e 57 mL de 1-butanol sob atmosfera de nitrogênio. Enquanto era agitada vigorosamente, a mistura resultante foi resfriada até 0-5 °C. À mistura fria foram adicionados 10,8 mL (188,7 mmols, 6 eq) de ácido acético, gota a gota, enquanto a temperatura de reação interna era mantida a <10 °C. Assim que a adição foi finalizada, a reação foi aquecida até 30 °C, e a agitação continuou por mais 3-4 h. Após maturação da solução de reação, os conteúdos do frasco foram resfriados a ~5 °C, e foram adicionados, gota a gota, 56 mL de NH4OH mantendo uma temperatura interna de <10 °C. A mistura bifásica foi aquecida a 35 °C e a fase aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada uma vez mais com uma mistura de 24 mL de NH4OH e 24 mL de água a 35 °C. A fase aquosa foi removida e foram adicionados 16 mL de heptano à camada orgânica. A solução orgânica
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137/291 foi depois lavada com uma solução de 1,15 g de EDTA em 50 mL de água a 35 °C. A fase aquosa foi removida, e a fase orgânica, a 35 °C, foi filtrada através de um funil de filtragem de 4-5,5 mícrons para um frasco limpo e seco em separado. À solução filtrada foram adicionados 215 mL de heptano à temperatura ambiente com agitação ao longo de 1 hora. A pasta fluida foi resfriada até 0-5 °C e mantida em agitação por mais 3 horas. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com 35 mL de heptano em 2 porções. Os sólidos molhados foram secos a 50 °C sob vácuo elevado durante 30 horas. O composto D, 8,52 g, foi isolado como um sólido rosa pálido com um rendimento de 77%. O espectro de massa mostrou um íon molcular de 351,35 [M+1]+.
[00406] Síntese do Composto Dv. Em um frasco limpo e seco foram inseridos 80 g (228 mmols, 1 eq) do Composto D, 263 g de 2-propanol, e 263 mL de água sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 53 °C e agitada até todos os sólidos se dissolverem. Em um frasco limpo e seco em separado foram inseridos 59,2 g (153 mmols, 0,67 eq) de ácido D-ditoluoil tartárico, 481 g de 2-propanol, e 206 g de água sob umuma atmosfera de nitrogênio. A solução de ácido tartárico foi agitada até todos os sólidos se dissolverem à temperatura ambiente, e depois adicionada à solução do Composto D através de um funil de filtro grosso a uma taxa para manter a temperatura interna da solução do Composto D a 45-53 °C. O filtro de funil grosso foi lavado com 40 mL adicionais de uma solução de 3:1 de 2-propanol:água. Imediatamente a seguir à lavagem do funila, a agitação das soluções combinadas foi parada, e os conteúdos do frasco foram mantidos a 45 °C durante 9 horas. Após maturação, a mistura da reação foi resfriada a 20 °C, e a agitação foi retomada. Os conteúdos do frasco foram mantidos a 20 °C com agitação por aproximadamente 12 horas. Os sólidos foram então recolhidos por filtração, e os sólidos molhados foram lavados com 80 mL de uma solução fria de 2-propanol:água (3:1) em 2 porções. Os
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138/291 sólidos molhados foram então secos a 50 °C sob vácuo para um peso constante. Foi obtido um total de 74,2 g do Composto Dv em um rendimento de 88%.
[00407] A pureza estereoquímica do Composto Dv foi ainda melhorada pelo seguinte procedimento. Em um frasco limpo e seco foram inseridos 66,5 g (90 mmols, 1 eq) do Composto Dv, 335 g de água, e 1330 g de 2 propanol sob uma atmosfera de nitrogênio. Com agitação, os conteúdos do frasco foram aquecidos a 60 °C, e mantidos a essa temperatura durante 1 hora. Após maturação, a agitação foi parada, e os conteúdos do frasco foram resfriados a 0 °C durante 4 horas. Durante este período de resfriamento, a agitação foi iniciada e parada após aproximadamente 20 segundos 5 vezes durante intervalos espaçados de igual forma. Os conteúdos do frasco foram mantidos a 0 °C durante 2 horas sem agitação. Após maturação, os sólidos foram recolhidos por filtração. Os sólidos molhados foram secos a 50 °C sob vácuo para um peso constante. Foi obtido um total de 53,8 g do Composto Dv em um rendimento de 81%. A análise espectral de massa (modo positivo) mostrou um íon molcular de 351,43 [M+1]+.
[00408] Síntese do Composto Da (R). Em um frasco limpo e seco foram inseridos 156 g (217 mmols, 1 eq) do Composto Dv, 1560 mL de metil terc-butil éter, e 780 mL de metanol sob atmosfera de nitrogênio. Os conteúdos do frasco foram então agitados à temperatura ambiente, e uma solução de 250 g (1110 mmols, 5,26 eq) de bicarbonato de sódio em 2340 mL de água foi adicionada lentamente para manter a temperatura interna de <30 °C. A mistura resultante foi agitada durante mais uma hora a 30 °C. Após maturação, a agitação foi parada e esperou-se que as camadas orgânica e aquosa se separassem. A camada aquosa foi removida, e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para obter uma pasta fluida espessa. À pasta fluida foram adicionados 1000 mL de heptano, e a mistura resultante foi resfriada a
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0-5 °C. Os sólidos foram recolhidos a partir da solução fria porfiltração. Os sólidos molhados foram então secos a 50 °C sob vácuo para um peso constante. Foi obtido um total de 68,7 g do Composto Da com um rendimento de 92%. A análise espectral da massa mostrou um ion molcular de 351,35 [M+1]+.
Esquema E.
E
E.S
Eb (S·) [00409] Síntese do Composto Ε. O Composto D.3foi ligado a 4-cloro3-trifluorometil-fenilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A-2,1H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 11,54 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,92 (br. s, 3 H), 8,30 (d, J = Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,91 (quinteto, J = 6 Hz, 1 H), 1,65 (d, J= 6,8 Hz, 3 H). LCMS:m/z350 [M+1]+.
[00410] Síntese do Composto E.2, A um frasco contendo o composto E (10,3 mg, 0,0294 mmol) foi adicionada uma solução de éster di-tercbutílico de ácido carbônico (17,6 mg, 0,0799 mmol) em CH2CI2 (0,6 mL) a TA. Foi adicionada trietilamina (8 pL) e a reação foi agitada a TA durante a noite. Foram adicionados água e acetato de etila às misturas da reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. A purificação através de cromatografia de coluna (EtOAc/Hexanos) revelou um composto E.2como um sólido branco (8,2
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140/291 mg, 62%). Rf= 0,1 (100% EtOAc); LCMS: m/z: 450 [M+1]+.
[00411] Síntese do Composto Eae Eb. O Composto E.2foi separado por HPLC quiral preparativo, usando coluna QUIRALPAK AD e hexanos/EtOH (85:15) como fase móvel. Os compostos foram desprotegidos por tratamento com ácido clorídrico a 4M em dioxano a TA para render o composto Ea e o composto Eb. LCMS: m/z: 350 [M+1]+.
Esquema F.
HBr-AcOH
F [00412] Síntese do Composto F. O Composto D.3foi ligado a 3-cloro4-trifluorometil-fenilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A.2, 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 11,38 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,87 (br. s, 3 H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 9, 2,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,91 (br. s, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); LCMS: m/z 350 [M+1]+.
Esquema G.
[00413] Síntese do Composto G: O Composto D.3foi ligado a 3-metil
4-trifluorometil-fenilamina e desprotegido de acordo com os
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141/291 procedimentos descritos no Esquema A-2, Composto G.1, 1H RMN: (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8,3 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,7 (d, 1 H, J = 8 Hz),
7,3-7,2 (m, 8 H), 5,0 (s, 2 H), 5,0-4,9 (m, 1 H), 2,4 (s, 3 H), 1,49(d, 1 H, J = 4 Hz); LCMS: m/z 464,1 [M+1 ]+; Rf = 0,5 (50% EtOAc/hexanos). Composto G. LCMS: m/z 330.1 [M+1]+.
Esquema H-1.
MeD-c
NMe2
O
NMe2
H.1
Na, EtOH
H2N H2NTNH2- HCI NH
CHCIa
H.2
NCS
[00414] Síntese do Composto H.1. Em um frasco de 50 mL de fundo redondo foram aquecidos, pinacolona (6,2 mL, 50 mmols) e metóxibis(dimetilamina)metano (10 mL) a 110 °C sob nitrogênio. Após 18 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos/EtOAc = 1:1-> 1:3) para render um composto H.1 (5,94 g,77%) como um óleo amarelo que solidificou após repouso. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ: 7,56 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,92 (br s, 6 H), 1,11 (s, 9H); LCMS: m/z 156 [M+1]+.
[00415] Síntese do Composto H.2. Foi adicionado cloridrato de guanidina (308 mg, 3,22 mmols) a uma solução de Na (74 mg, 3,22 mmol) em EtOH (21 mL). A suspensão resultante foi agitada à TA, e após 30 minutos, foi adicionada uma solução do composto H.1 (500 mg, 3,22 mmols) em EtOH (2,1 mL). A reação foi colocada em refluxo durante a noite sob nitrogênio. Após 20 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados Et2O e H2O. A camada aquosa foi extraída três vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos/EtOAc = 1:1—>1:3) para render 379 mg (78%) do composto H.2, Rf = 0,3 (50% EtOAc/hexanos); 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4): δ 8,11 (dDDJ= 5,38
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Hz, 1 Η), 6,69 (d, J =5,38 Hz, 1 Η), 1,27 (s, 9 H); LCMS: m/z 152 [M+1]+. [00416] Síntese do Composto H.3, Uma solução do Composto Η.2 (200 mg, 1,32 mmol) e N-clorossuccinimida (185 mg, 1,39 mmol) em clorofórmio (3,4 mL) foi aquecida por refluxo. Após 1,5 horas, foram adicionados NaHCO3 sat. aq. e EtOAc. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos/EtOAc = 5:1—>3:1) para render 200 mg (81%) do composto H.3 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4): δ 8,02 (s, 1 H), 1,40 (s, 9 H); LCMS: m/z 186 [M+1]+.
Esquema H-2
[00417] Síntese do Composto Η. O Composto D.3 foi ligado a 4-tercbutil-5-cloro-pirimidina-2-ilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A-2, Rf = 0,2 (5% MeOH/EtOAc); LCMS: m/z 340 [M+1]+.
Esquema I.
D.3
1.1
I [00418] Síntese do Composto I. O Composto D.3 foi ligado a 6-tercbutil-pirimidina-4-ilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A-2, Rf = 0,1 (5% MeOH/EtOAc);
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LCMS: m/z 306 [M+1]+.
Esquema J-1
NHdOH
H2N
J.2 [00419] Síntese do Composto J.1, Um frasco foi carregado com 3,6dicloropiridazina (1,49 g, 0,01 mol, 1 equiv), nitrato de prata (0,17 g, 0,001 mol, 0,1 equiv), água (30 mL), ácido piválico (3,57 g, 0,035 mol,
3,5 equiv), e ácido sulfúrico (1,6 mL, 0,03 mol, 3 equiv). A mistura foi aquecida a 70 °C e foi adicionada uma solução de persulfato de amônio (2,28 g, 0,01 mol, 1 equiv), gota a gota, em água (10 mL) durante dez minutos. A reação foi agitada a 70 °C durante uma hora e depois resfriada até à TA. A mistura da reação foi despejada em água gelada e depois ajustada para pH 8 com hidróxido de amônia aquoso. A mistura aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um cotonete, lavados com 1 N NaOH (70 mL) aquoso, secos sobre MgSO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. A purificação através de cromatografia por coluna instantânea (20% EtOAc/hexanos) rendeu o composto titular (1,32, 64%) como um sólido branco. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,5 (s, 1 H), 1,5 (s, 9 H); Rf = 0,5 (80% EtOAc/hexanos).
[00420] Síntese do Composto J.2, A uma solução do composto J.1 (1,32 g, 0,006 mol) em EtOH (1 mL) foram adicionados 50% de hidróxido de amônia aquoso (10 mL). A mistura da reação foi agitada a 140 °C durante 19 horas, e depois foi adicionado hidróxido de amônia aquoso (10 mL) adicional e a mistura foi agitada a 130 °C durante uma hora. Após resfriamento até a TA, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em água. O sólido
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144/291 foi filtrado, lavado com água e Et2O e seco, rendendo o composto J.2 como um sólido de cor laranja claro (0,27 g, 23%). 1H RMN: (CDCh) δ 7,01 (s, 1 H), 1,5 (s, 9 H); LCMS: m/z 186,1 [M+1]+.
Esquema J-2
[00421] Síntese do Composto J: O Composto D.3 foi ligado ao composto J.2, 5-terc-butil-6-cloro-piridazina-3-ilamina, e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A-2, Composto
J.3, LCMS: m/z 474,1 [M+1]+; Rf = 0,4 (50% EtOAc/hexanos). Composto
J. LCMS: m/z 340,1 [M+1]+.
Esquema K.
1. cloreto de oxalila
2. piridina _______CtUHN
HBr-AoOH
K.2
K [00422] Síntese do Composto K: O Composto D.3 foi ligado ao Composto K.1, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilamina, e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema A.2, Composto
K.2, Rf = 0,2 (50% EtOAc/hexanos); LCMS: m/z 468 [M+1]+. Composto
K. Rf = 0,1 (100% EtOAc); LCMS: m/z 334 [M+1 ]+.
(3) Síntese de Isoxazol
Esquema L-1,
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145/291 piridina
BdcHN^CHO + NH2OH-HCI -----
L.1
1) N-clorossuccinimida
2) trietilamina
OEl
BocHN
COjEl
L.2
LiOH
BocHN
CO2H
L.3 [00423] Síntese do composto L. 1. Éster terc-butílico de ácido (2-Oxoetil)- carbâmico (1,0 g, 6,28 mmols), cloridrato de hidroxilamina (647 mg, 9,31 mmols) e piridina (5 mL) foram dissolvidos em metanol (40 mL) e a reação foi agitada a TA durante a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e a reação foi particionada entre clorofórmio e água. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob pressão reduzida rendeu em bruto L.1 o qual foi usado sem posterior purificação.
[00424] Síntese do composto L.2. A uma solução de L.1 (~1,2 g, ~6,28 mmols) em DMF (35 mL) foi adicionado AZ-clorsuccinimida (1,05 g, 7,86 mmols) a TA. A mistura da reação foi aquecida a 60 °C por onze horas. A mistura da reação foi resfriada até 0°C e éster etílico de ácido propinoico (1,8 mL, 17,8 mmols) foi adicionado. Trietilamina (1,06 mL, 7,61 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado gota a gota sobre 30 minutos. A mistura da reação foi lentamente permitida aquecer até a TA. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para render L.2 (1,68 g, 86%). Ή RMN (400 MHz, CDCb): δ 6,93 (s, 1 H),
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5,02 (br, 1 Η), 4,42 (s, 2 Η), 4,41 (q, 2 H, J = 6,9 Hz), 1,45 (s, 9 H), 1,39 (t, 3 H, J= 6,9 Hz); LCMS: m/z271 [M+1]+.
[00425] Síntese do composto L.3. O Composto L.2 (1,68 g, 6,22 mmol) foi dissolvido em TF (20 mL) a 0 °C. Hidróxido de litio aquoso (solução a 1M, 6,5 mL, 6,5 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada por onze horas. TF foi removido sob pressão reduzida e a mistura da reação foi lavada com hexanes. A mistura da reação foi acidificada usando ácido clorídrico a 3N e extraída com clorofórmio (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Com a remoção de solvente sob pressão reduzida, L.3 bruto foi obtido (743 mg, 49%) o qual foi usado sem posterior purificação. LCMS: m/z 243 [M+1]+.
(4) Ligação HATU Esquema L-2.
BocHN
TFA
HATU
Et3N
L.4
L [00426] Síntese do composto L.4. Composto L.3 (51,0 mg, 0,211 mmol) e 4-metil-3-trifluorometil-fenilamina (33 pL, 0,230 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) a TA. HATU (98,0 mg, 0,258 mmol) e trietilamina (74 pL, 0,531 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada à TA durante a noite. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura da reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x) e as camadas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, L.4 bruto foi obtido como um sólido branco, o qual foi usado sem posterior purificação. LCMS: m/z 400
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147/291 [M+1]+.
[00427] Síntese do composto L. Composto L.4 (<0,211 mmol) foi dissolvido em 20% TFA em diclorometano (1 mL) a 0 °C. A reação foi permitida a aquecer até a TA por uma hora. Benzene foi adicionado e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura da reação foi dissolvida em diclorometano e bicarbonato de sódio saturado em solução foi adicionado. Após a separação das fases, a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e L em bruto obtido foi usado sem posterior purificação. LCMS: m/z 300 [M+1]+.
Esquema M-1
BocHN^CHO
NH2OH-HCI piridina
ΒοεΗΝ>Ή?Μ-0Η
Ml
1) N-clorossuccinimida
2) trietilamina q
LiOH
BoeHN
[00428] Síntese do composto M.2 e Composto M.3: Como mostrado no Esquema M-1, usando éster terc-butílico de ácido (1 R)-(1-metil-2oxo-etil)- carbâmico como material inicial, os Compostos M.2 e M.3 foram sintetizados de acordo com os mesmos procedimentos como anteriormente detalhado nos Esquemas L-1 e L-2, Composto M.2. Este Composto foi preparado usando o procedimento descrito para o composto L.2,1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 6,88 (s, 1 H), 4,97 (br, 1 H), 4,41 (q. 2 H, J= 7,4 Hz), 1,53 (d, 3 H, J= 4,9 Hz), 1,44 (s, 9 H), 1,39 (t, 3H, J=7,4 Hz); LCMS: m/z 285 [M+1]+. Composto M.3. Este Composto foi preparado usando o procedimento descrito para o composto L.3 no Esquema L-1 e o produto foi usado sem posterior purificação. LCMS:
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148/291 m/z 225 [M+1]+.
Esquema M-2
Ma [00429] Síntese do composto Ma. Composto M .3 foi ligado a 4-metil3-trifluorometil-fenilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema L-2. LCMS: m/z 314 [M+1 ]+. Esquema M-3
BocHN CHO nh2oh*hci
BocHN
M.5
OH
1) N-clorossuccinimida
2) trietilamina
oa
B«HN
CO?Et
M.6
LiOH
BocHN
M.7 [00430] Síntese do composto M.6 e M.7: Como mostrado no Esquema M-3, usando éster terc-butílico de ácido (1S)-(1-metil-2-oxoetil)-carbâmico como material inicial, o Composto Mb foi sintetizado de acordo com os mesmos procedimentos como anteriormente detalhado nos Esquemas L-1 e L-2, Composto M.6, Este Composto foi preparado usando o procedimento descrito para o composto L.2, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,88 (s, 1 H), 4,97 (br, 1 H), 4,41 (q, 2 H, J = 7,4 Hz), 1,53 (d, 3 H, J = 4,9 Hz), 1,44 (s, 9 H), 1,39 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); LCMS: m/z 285 [M+1]+. Composto M.7, Este Composto foi preparado usando o procedimento descrito para o composto L.3 no Esquema L-1 e o produto foi usado sem posterior purificação. LCMS: m/z 225 [M+1]+.
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Esquema M-4
[00431] Síntese do composto Mb. O Composto M.7 foi ligado a 4 metil-3-trifluorometil-fenilamina e desprotegido de acordo com os procedimentos descritos no Esquema L-2. LCMS: m/z 314 [M+1 ]+.
(5) Síntese do reqioisômero de Isoxazol
Esquema N-1,
[00432] Síntese do composto N.1. A uma solução resfriada (-78 °C) de cloreto de oxalila (90 mL, 1,03 mol) em CH2CI2 foi adicionada, gota a gota, uma solução de DMSO (100 mL, 1,41 mol) em CH2CI2, A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora, e foi adicionada uma solução de 1hidroxipropano-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila (90 g, 0,51 mol) em CH2CI2, Após agitação durante 3 horas, foram adicionados 500 mL de trietilamina e a mistura da reação foi agitada durante mais 3 h a -78 °C. A reação foi temperada com 1% de HCI e a mistura da reação foi aquecida até a TA. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2, A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, e evaporada para fornecer em bruto N.1, 1-oxopropan-2ilcarbamato de (R)-terc-butila (76,0 g, 85,4%). 1H RMN (CDCI3) δ 9,56
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150/291 (s, 1 H), 4,23 (br s, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (s, 3 H).
[00433] Síntese do composto N.2, Uma solução de zinco (135 g, 2,08 mols), PPha (545 g, 2,08 mols) e CBr4 (682 g, 4,08 mols) em CH2Cl2 (2 L) foi agitada a 0 °C durante 1,5 hora. Uma solução de 1 -oxopropano-2ilcarbamato de (R)-terc-butila (114 g, 0,66 mol) em DCM foi adicionada em uma porção, e a mistura da reação foi agitada a 0 °C durante mais 3 horas. A mistura foi rapidamente passada através de sílica-gel, e o solvente foi evaporado para fornecer o produto em bruto 4,4dibromobut-3-en-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila. À solução resfriada (78 °C) do Composto em bruto 4,4-dibromobut-3-en-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila em TF (2 L) foi adicionado gota a gota 2,5 M BuLi (0,75 L, 1,88 mol) sob nitrogênio. A reação foi temperada com água e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sobre MgSÜ4, filtradas e concentradas para fornecer o Composto bruto N.2. but-3-em-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila, o qual foi usado sem posterior purificação. 1H RMN (CDCfo) δ 4,47 (br s, 1 H), 2,24 (s, 1 H), 1,49 (s, 9 H), 1,27 (s, 3 H).
[00434] Síntese do composto N.4. A uma solução agitada de but-3em-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila (262,5 g, 1,56 mol) e 2-cloro-2(hidróxi-imino)acetato de (Z)-etila (78,2 g, 0,52 mol) em DMF (1 L) foi adicionado gota a gota EtaN (216 mL, 1,56 mol) a 90 °C. A mistura foi agitada durante 5 horas, e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido novamente em acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com água, seca sobre Na2SO4, e evaporada para fornecer o composto bruto 5-(1-(terc-butoxicarbonilamina)etil)isoxazol-3carboxilato de (R)-etila. A uma solução de 5-(1-(tercbutoxicarbonilamina)etil)isoxazol-3-carboxilato de (R)-etila em TF (2 L) foi adicionado LiOH aquoso a 2,5N (1 L) a TA. A mistura foi agitada durante 1 hora, e depois evaporada sob pressão reduzida para remover
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TF. O resíduo foi particionado entre água (1 L) e acetato de etila (0,5 L). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila, duas vezes. A camada aquosa foi ajustada a pH 2 com 10% de HCI e extraída com acetato de etila (2 x 1 L). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a vácuo para fornecer o produto bruto N.4. Ácido (R)-5-(1-(tercbutoxicarbonilamina)etil)isoxazol-3-carboxílico (55,2 g, 44,8%), o qual foi usado sem posterior purificação. 1H RMN (CDCh) δ 6,57 (s, 1 H), 4,12 (q, 1 H), 1,56 (d, 3 H), 1,37 (s, 9 H).
Esquema N-2
EtOH
SOCI2
HCI, NaNO2
H20. -5 C
HO-N
Cl
N.3 oet [00435] Síntese do composto N.5, A uma suspensão de glicina (300 g, 4 mois) em etanol (1500 mL) foi adicionado, gota a gota, SOCh a -5 °C. Após a adição ter terminado, a mistura foi aquecida para refluxo e agitada durante 3 horas. A mistura da reacção foi resfriada até 0 °C, e foi adicionado metil f-butil éter (500 mL). A suspensão resultante foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com metil f-butil éter e seca a vácuo para fornecer o Composto puro N.5, 2-aminoacetato de atila (482 g, 86,7%) como um sólido branco. 1H RMN (D2O) δ 4,21 (q, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 1,21 (t, 3 H).
[00436] Síntese do composto N.3, A uma solução do Composto 2aminoacetato de etila (30,0 g, 0,24 mol) em água (50 mL) e 36% HCI (36 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de NaNO2 em água (100 mL) a -5 °C. A mistura da reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o Composto N.3, 2-cloro-2-(hidróxi-imino)acetato de (Z)-etila (17,4 g, 42,1%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 1,24 (t, 3 H).
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Esquema N-3, □-N
Na [00437] Síntese do composto N.6. A mistura de 2-nitro-4trifluorometil-fenilamina (240 g, 1,16 mol) e Raney Ni (10 g) em metanol (2400 mL) foi agitada a TA sob hidrogênio (344,5 KPa(50 psi)) durante a noite. A mistura da reação foi filtrada e concentrada para fornecer o Composto N.6 (197,7 g, 96,4%). Ή RMN (CDCI3) δ 6,98 (d, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,71 (d, 2 H).
[00438] Síntese do composto N.7. A uma solução do ácido (/?)-5-(1(terc-butoxicarbonilamina)etil)-isoxazol-3-carboxílico (55 g, 0,215 mol) e Et3N (36 mL, 0,26 mol) em TF (2 L) foi adicionado gota a gota isobutil clorofórmio (33 mL, 0,26 mol) a -20 °C. A mistura da reação foi agitada durante 1 hora, e uma solução de 4-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina (45,4 g, 0,26 mol) em TF foi adicionada. Após agitação durante 2 h a 20 °C, a mistura foi permitida aquecer até a TA e agitada durante mais 2 horas. Foi adicionada água para temperar a reação e a mistura da reação foi evaporada sob pressão reduzida para remover TF. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido novamente em ácido acético (250 mL) e agitado durante 2 h a 90 °C. A solução foi concentrada sob vácuo e particionada com acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, Na2CO3 solução e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para render o Composto N.7, 1-(3-(6
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153/291 (trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol-2-il)isoxazol-5-il)etilcarbamato de (R)-terc-butila (75,7 g, 88,8%). Ή RMN (DMSO-d6) δ 7,8 (m, 4 H), 6,9 (s, 1H), 4,91 (m, 1 H), 1,46 (d, 3 H), 1,39 (s, 9 H).
[00439] Síntese do composto Na. A mistura de 1 -(3-(6-(trif luorometil)1 H-benzo[d]imidazol-2-il)isoxazol-5-il)etilcarbamato de (R)-terc-butila (86,5 g, 0,22 mol) em TFA (300 mL) foi agitada a TA durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e dissolvida novamente em acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com K2CO3 e água, seca sobre Na2SC>4, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para render o Composto Na, (R)-1-(3-(6(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)isoxazol-5-il)etanamina (30,2 g, 46,7%). Ή RMN (DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,16 (q, 1 H), 1,36 (d, 3 H).
Esquema N-4,
N.B
« íi ACOH
N.1D ND [00440] Síntese do composto Nb. Este Composto foi sintetizado da mesma forma conforme descrito para o composto Na nos Esquemas N1 ~ N-3, começando a partir de éster terc-butílico de ácido (1S)-(1-metil2-oxo-etil)-carbâmico. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,16 (q, 1 H), 1,36 (d, 3 H).
Esquema O.
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Ac-CI
U«OH EtOAc
20¾
[00441] Síntese do composto 0.1. Pivalonitrila (13 g, 157 mmols) foi dissolvido em etanol absoluto (50 mL) e resfriado em um banho de salgelo. Foi borbulhado gás HCI através desta solução durante uma hora para saturar a solução. A reação foi aquecida até a TA. Após 3 horas, o solvente foi removido in vacuo para render etil pivalimidato (16 g, 62%) como sólido branco. O pivalimidato de etila bruto (16 g, 97 mmols) foi tomado em etanol (20 mL) e foi adicionado etanol absoluto saturado com amônia (30 mL). A mistura da reação foi agitada a TA durante 3 horas, tempo após o qual o cloreto de amônia foi filtrado e o sal lavado com etanol. O filtrado foi concentrado in vacuo e o sólido obtido foi seco sob vácuo para render o Composto O.1, pivalimidamida (10 g, 76%). 1H RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ 8,6 (br s, 1 H), 1,2 (s, 9 H); LCMSm/z 101 [M+1]+.
[00442] Síntese do composto O.2. Foi adicionado sódio metálico (15g, 0,65 mol) a tolueno seco e a mistura foi aquecida até 120 °C. Etanol (38 mL, 0,847g) foi adicionado gota a gota através de um funil de adição, e a mistura foi aquecida por refluxo durante 3 h após a adição.
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A reação foi resfriada até a TA e éter seco (400 mL) foi adicionado. À suspensão resultante, foram adicionadas como misturas de etil formato (45 mL, 75 mmols) e acetato de etila (54,7 mL, 88 mmols), gota a gota. A reação foi agitada a TA durante 3 dias. O solvente foi evaporado e o sólido obtido O.2, (E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de sódio (60 g, 67%), foi usado sem posterior purificação.
[00443] Síntese do composto O.3. A mistura de O.1 (25 g, 182 mmols), O.2 (50 g, 363 mmols) e 5% de hidróxido de sódio aquoso (320 mL) foi agitada a TA durante a noite. A mistura da reação foi trazida para um pH ~5,0 com HCl concentrado e o produto foi extraído com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo em bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna para obter o Composto O.3, 2-tercbutilpirimidina-4(3H)-ona, como um sólido amarelo (15 g, 54%). 1H RMN (CDCla, 200 MHz) δ: 12,2 (brs, D2O trocável, 1 H), 8,0 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,3 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,4 (s, 9 H); LCMS: m/z 153 [M+1]+.
[00444] Síntese do composto O.4, O Composto O.3 (10 g, 66 mmolc) foi tomado em ácido sulfúrico concentrado (64 mL) e aquecido até 110 oC. À mistura da reação a 110 °C, foi adicionado ácido nítrico concentrado (64 mL), gota a gota, em quatro técnicas iguais. Após conversão de 70%, a mistura da reação foi despejada em água gelada e extraída (DCM). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo para fornecer o Composto O.4, 2-terc-butil-5-nitropirimidina4(3H)-ona, como um sólido branco (5,0 g, 39%). 1H RMN (CDCl3, 200 MHz) δ: 12,0 (br s, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 1,4 (s, 9 H); LCMS m/z 198 [M+1]+. [00445] Síntese do composto O.5, Uma solução do Composto O.4 (12 g, 60,9 mmols) em oxicloreto de fósforo (96 mL) foi agitada à temperatura de refluxo durante 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a TA e o oxicloreto de fósforo em excesso foi concentrado in vacuo. O resíduo foi adicionado a água gelada e extraído por DCM. A camada
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156/291 orgânica foi seca (Na2SÜ4) e removida in vacuo para render o Composto O.5, 2-tert-butil-4-cloro-5-nitropirimidina, como um líquido castanho (12 g, 92%) o qual foi usado sem posterior purificação.
[00446] Síntese do composto O.6, A uma solução agitada do Composto O.5 (12 g, 55,7 mmols) em metanol (96 mL), foi adicionada uma solução de hidróxido de amônia (156 mL) a 0-5 0C. A reação foi aquecida até a TA e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo para render o Composto O.6, 2-tert-butil-5-nitropirimidina-4-amina, como um sólido verde suave (8,4 g, 77%). 1H RMN (CDCb, 200 MHz) δ 9,2 (s, 1 H), 7,8 (br. s, 1 H), 6,0 (br. s, 1 H), 1,38 (s, 9 H); LCMS: m/z 197,0 [M+1]+.
[00447] Síntese do composto O.7. A uma solução agitada do Composto O.6 (8,0 g, 40 mmols) em metanol (200 mL), foi adicionado 10% de paládio carbônico (1,0g). A reação foi agitada sob uma pressão atmosférica de hidrogênio durante 6 h a TA. A mistura foi filtrada através de Celite e a solução foi concentrada in vacuo para render o Composto O.7, 2-terc-butilpirimidina-4,5-diamina, como um sólido esbranquiçado (6,7 g, 98,96%). 1H RMN: (CDCb, 200 MHz) δ 7,8 (s, 1 H), 4,7 (br. s, 2 H), 3,0 (br. s, 2 H), 1,35 (s, 9 H); 13C RMN: (CDCb, 60 MHz) δ 167,9, 155,9, 138,4, 125,2, 38,9, 30,2; LCMS: m/z 167,1 [M+1]+.
[00448] Síntese do composto O.8. A um frasco de fundo redondo com três aberturas equipado com um termômetro, um agitador magnético e uma entrada de nitrogênio foi adicionado acetato de etila (50,0 mL), e CDI (9,7 g, 59,9 mmols) a TA. À pasta fluida resultante foi adicionada uma solução do Composto N.4, ácido 5-(1-tercbutoxicarbonilamina-etil)-isoxazol-3-carboxílico (15,7 g, 60 mmols) em acetato de etila (80,0 mL) a TA durante 1 hora. A solução límpida foi aquecida até 40 oC durante mais 10 minutos. A reação foi resfriada a TA e a ela foi adicionada uma solução do Composto O.7 (10,0 g, 59,9
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157/291 mmols) em DM F (20 mL) durante 30 min. A mistura da reação foi agitada a TA durante 5 h adicionais, após as quais foi adicionado acetato de etila (150 mL). A mistura foi lavada com água (3 x 110 mL) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Composto O.8, 1-(3-(4-amina-2-terc-butilpirimidina-5ilcarbamoil)isoxazol-5-il)etilcarbamato de (R)-terc-butila, como um sólido branco (25,7 g, 91,2%). 1H RMN (CDCL, 200 MHz) δ: 8,3 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,1-5,2 (m, 1 H), 1,6 (d, 3 H), 1,4 (s, 9 H), 1,3 (s, 9 H); LCMS: m/z 405,2 [M+1]+.
[00449] Síntese do composto O.9, A um frasco de fundo redondo com três aberturas equipado com um termômetro, um agitador magnético e uma entrada de nitrogênio, foi adicionado o Composto O.8 (17,6 g, 37,4 mmols) e metanol (60,0 mL) a TA. À solução límpida resultante foi então adicionado cloreto de acetila (16,5 mL, 232 mmols) ao mesmo tempo que a temperatura da reação era mantida abaixo de 40 oC. A solução foi agitada a TA durante 1 a 2 h adicionais, após as quais foi adicionado acetato de etila (95 mL). O produto começou a cristalizar a partir da mistura da reação e foi adicionado acetato de etila (265 mL) adicional durante 1 hora. A pasta fluida resultante foi agitada durante 1 hora adicional e filtrada. A massa molhada foi lavada com acetato de etila (3 x 50 mL) e seca sob vácuo para fornecer o Composto O.9 (13,11 g, 92 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 10,64 (s, 1 H), 9,19 (br s, 3 H), 8,83 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 4,83 (br. s, 1 H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,41 (s, 9 H); LCMS: m/z 305,3 [M+1]+.
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Esquema P-1,
P.3
[00450] Síntese do composto P.1,1-(1-metilciclopropil)etanona (8 g,
81,5 mmols) e metoxibis(N,N-dimetil)metano (14 g, 16,2 ml, 106,0 mmols) foram aquecidos a 110 °C durante 18 horas. O metoxibis(N,Ndimetil)metano em excesso removido por concentração in vacuo para obter o Composto P.1 como cristais amarelos (11,1g, 88,2%). 1H RMN (CDCb, 200 MHz) δ: 7,60 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 1,4 (s, 3 H), 1,1-1,2 (m, 2 H), 0,7-0,8 (m, 2 H); LCMS: m/z 154,2 [M+1]+.
[00451] Síntese do composto P.2, Em um frasco lacrado de 350 mL foi dissolvido (2-nitroeteno-1,1-diil)bis(metilsulfano) (15 g, 90 mmols) em 7M de amônia em metanol (150 mL) e agitado a 50 °C durante a noite. Após 18 horas, o solvente foi removido in vacuo e o sólido obtido foi lavado com DCM para render P.2 como um sólido laranja (7,2g, 76,9%). Ή RMN (DMSO-D6, 200 MHz) δ: 6,6 (s, 1 H).
[00452] Síntese do composto P.3, O Composto P.1 (8,0 g, 52,3 mmols) e o Composto P.2 (5,38 g, 52,3 mmols) foram dissolvidos em AcOH:EtOH(1:4). A mistura da reação foi aquecida a 100 °C durante 16 horas, e depois resfriada a TA e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em NaOH a 1M e extraído com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (50-100% DCM/hexano)
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159/291 para render o Composto P.3 (4,8 g, 47,6%). 1H RMN (CDCh, 200 MHz): δ 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,6-6,7 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 1,5 (s, 3 H), 1,2-
1,3 (m, 1 H), 0,8-0,9 (m, 1 H); LCMS: m/z 194,1 [M+1]+.
[00453] Síntese do composto P.4. O Composto P.3 (5,0 g, 25,9 mmols) foi dissolvido em metanol (200 mL) e paládio/C (1,0 g) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada sob uma pressão atmosférica de hidrogênio durante 4 horas e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um resíduo o qual foi purificado por cromatografia de coluna (2% metanol/DCM) para obter o Composto P.4 (2 g, 47,4%). Ή RMN: (CDCI3, 200 MHz) δ 6,85 (d, J =
8,5 Hz, 1 H), 6,7-6,8 (brs, J= 8,5Hz, 1 H), 4,1-4,3 (br s, 2 H, NH), 3,1-
3,3 (brs, 2 H, NH), 1,4 (s, 3 H), 1,0-1,1 (m, 2 H), 0,6-0,8 (m, 2 H); 13C RMN (CDCI3, 60 MHz): δ 154,03, 148,50, 125,75, 123,08, 111,17, 23,24, 19,65, 15,80; LCMS: m/z 164,2 [M+1]+.
Esquema P-2,
[00454] Síntese do composto P.5, O composto N.4 (1 g, 0,004 mol) foi dissolvido em DMF (30 mL). O Composto P.4 (0,64 g, 0,004 mol), HATU(2,4 g, 0,006 mol), e di-isopropiletilamina (3,0 mL, 0,02 mol)foram adicionados e a mistura da reação foi agitada a TA durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto da mistura da reação foi dissolvido em EtOAc e lavado em NaHCOs aquoso saturado (3 x) e salmoura (1 χ). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por
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160/291 cromatografia de coluna (0-5% MeOH/DCM) para render o Composto P.5 (1,28 g, 80%). Ή RMN (DMSO-d6, 200MHz): δ 9,89 (s, 1 H, NH), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H, NH), 7,39 (d, J =6,6 Hz, 1 H) 6,62 (s, 1 H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,64 (br s, 1 H), 4,91-4,84 (m, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,49-1,39 (m, 12 H), 1,08 (dd, J= 3,4 Hz, J = 2,6 Hz, 2 H), 0,68 (dd, J =
3,4 Hz, J= 2,6 Hz, 2 H); LCMS: m/z 402,5 [M+1]+.
[00455] Síntese do composto P.6. Uma solução do Composto P.5 (1,0 g, 0,0025 mol) em 4 N HCI/dioxano (5 mL) foi agitada durante 3 horas e concentrada in vacuo. O resíduo resultante (0,65 g, 86%) foi usado sem posterior purificação. LCMS: m/z 302,5 [M+1]+.
Esquema Q
BocHN
COOH
LJ
1) HATU, ÊI3N
2) AcOH
BocHN
cf3
Q.1
TFA
[00456] Síntese do composto Q.1, O Composto L.3 (73,8 mg, 0,305 mmol), Composto N.6 (59,5 mg, 0,338 mmol) e HATU (139,7 mg, 0,367 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL) a TA. Foi adicionada trietilamina (106 pL, 0,761 mmol) e a reação foi agitada a TA durante a noite. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e foi adicionada água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) para render o produto ligado em rendimento quantitativo. Este Composto foi dissolvido em ácido acético (1 mL) e a reação foi agitada a 80 °C durante uma hora. Após resfriamento, o ácido acético foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado usando cromatografia de coluna com
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161/291 sílica-gel (acetato de etila/hexanos) para render o Composto Q.1 (85,4 mg, 73%). LCMS: m/z 383 [M+1 ]+.
[00457] Síntese do composto Q. O Composto Q.1 (85,4 mg, 0,223 mmol) foi dissolvido em 20% de TFA em diclorometano (1 mL) a 0 °C e a mistura da reação foi gradualmente aquecida até a TA durante uma hora. Foi adicionado benzeno e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e uma solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para render o Composto Q, o qual foi usado sem posterior purificação. LCMS: m/z 283 [M+1]+.
Esquema R.1
TFA
1) HATU, ei2n
2) AcOH
BticHN
N.S
[00458] Síntese do composto R. Este Composto foi sintetizado de uma forma similar ao Composto Q de acordo com o Esquema Q usando o Composto ο M.3 ao invés de L.3. LCMS: m/z 297 [M+1 ]+.
Esquema R-2
BocHN
M.7
1) HATU, EljN
2) AijOH
TFA
[00459] Síntese do composto Rb. Este Composto foi sintetizado de forma similar ao Composto Q de acordo com o Esquema Q usando o
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Composto Μ.7 ao invés de L.3. LCMS: m/z 297 [M+1 ]+.
Esquema S.
[00460] Síntese do composto S.2. Ao Composto S.1 (1 Og, 0,0969 mol) em TF (60 ml) e água (60 mL) a 0 °C foi adicionado bicarbonato de sódio (16,27g, 0,193 mol) seguido por N-(benziloxi carboniloxi) succinimida (60,37g, 0,242 mol). A mistura da reação foi agitada a TA durante 12 horas. O TF foi removido sob vácuo e a fase aquosa foi lavada com éter (2x100 mL). A fase aquosa foi resfriada a 0 °C e acidificada a pH=2 com HCL a 5N(50 mL). A mistura da reação foi extraída com acetato de etila (2x 100 mL); a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado porcromatografiade coluna (1% de MeOH em diclorometano) para dar S.2 (16g, 72%). 1H RMN (CDCh, 200 MHz) δ 7,45-7,32 (m, 5H), 5,40 (bs, 1H,) 5,12 (s, 2H), 1,82 (s, 6H); LCMS: m/z 238 [M+1]+.
[00461] Síntese do composto S.3. A uma suspensão de S.2 (20g, 0,0843 mol) em acetonitrila foram adicionados (400 mL), di-terc-butildicarbonato (24 mL, 0,107 mol), bicarbonato de amônia (8 g, 0,101 mol) e piridina (5,2 ml). A mistura da reação foi agitada a TA durante 3h e depois o acetonitrila foi removido sob pressão reduzida. A mistura da reação foi diluída com água (50 mL) e o sólido resultante foi removido
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163/291 por filtração. O sólido foi lavado com água seca para render S.3 (12 g, 63%) como um sólido esbranquiçado. Este material foi usado para a reação seguinte sem qualquer posterior purificação. 1H RMN (CDCl3, 200 MHz) δ 7,41-7,38 (m, 5H), 6,30 (bs, 1H), 5,40 (bs, 2H), 5,15 (s, 2H), 1,78 (s, 6H); LCMS: m/z 236 [M+1]+.
[00462] Síntese do composto S.4. Foi adicionado reagente de Lawessons (10,28g, 0,0254 mol) a uma suspensão de S.3 (10g, 0.04237 mol) em dioxano (58 mL) a TA. A mistura da reação foi aquecida a 60 oC durante 30 minutos, refriada até a TA e agitada durante mais 1,5 hora. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio saturado (50 mL). O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para render um sólido esbranquiçado S.4 (8,0g, 75%), o qual foi para a próxima etapa sem posterior purificação. 1H RMN (CDCh, 200 MHz) δ 7,90 (bs, 1H) 7,72 (bs, 1H) 7,41-7,7,38 (m, 5H), 5,58 (bs, 1H), 5,12 (s, 2H), 1,72 (s, 6H). LCMS: m/z 253 [M+1]+.
[00463] Síntese do composto S.5, Uma solução de A.3 (9,5 g, 0,0635 mol) em DMF (64 mL) foi adicionada tioamida S.4 (8 g, 0,031 mol). A mistura da reação foi agitada a 50 oC sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. Após resfriamento até a TA, foi adicionado éter (70 mL). A solução foi resfriada até 0 oC e foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (30 mL) lentamente. A mistura da reação foi extraída com éter (2 x 50 mL); a camada orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo castanho. A purificação por cromatografia de coluna (20% acetato de etila / hexano) forneceu o Composto S.5 (6g, 54%) com um sólido castanho. 1H RMN (CDCh 200 MHz) δ 8,13 (s, 1H) 7,40-7,35 (m, 5H) 5,70 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,35 (q, J= 7,2 Hz, 2H) 1,80 (s, 6H), 1,37 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LCMS m/z : 349 [M+1]+.
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164/291 [00464] Síntese do composto S.6. A uma solução de S.5 (300 mg, 0,86 mmol)a 0 °C em TF (4 mL) e água (4 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (200 mg, 0,0258 mol) em água (1 mL). A mistura da reação foi agitada a TA durante 2,5 horas e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi lavada com éter (2x 15 ml), resfriada até 0 oC e acidificada até pH 2 com 5N HCl. O precipitado obtido foi filtrado e seco para fornecer S.6 (180 mg, 66%). 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHz) δ 13,45 (bs, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,40-
7,38 (m, 5H), 5,02 (s, 2H), 1,60 (s, 6H). LCMS m/z: 320,9 [M+1]+.
[00465] Síntese do composto S.7, A uma solução de S.6 (205 mg, 0,64 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) a TA foi adicionado cloreto de oxalila (160 pL, 0,0019 mol) seguido pela adição de DMF (50 pL) e agitada a TA durante 1 hora. Separadamente uma solução de A.6 (132 mg, 0,000672 mol), acetonitrila (2 ml) e piridina (520 pL, 0,0065 mol) foi agitada a TA seguida pela adição de clorotrimetilsilano (100 pL, 0,0008 mol). O cloreto ácido foi concentrado sob pressão reduzida em um sólido escuro e dissolvido novamente em acetonitrila (2 mL). A solução de cloreto ácido foi adicionada à anilina ativada. Após 3 horas, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila (75 mL) e lavada com ácido cítrico diluído (50 mL), bicarbonato de sódio aquoso (50 mL) e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em um resíduo o qual foi purificado para fornecer o Composto S.7, LCMS m/z: 498,95 [M+1]+.
[00466] Síntese do composto S. A uma solução de S.7 (80 mg, 0,16 mmol) em ácido acético (3 mL) foi adicionado 4M de brometo de hidrogênio em ácido acético (1 mL, 0,004 mol) e agitada a TA durante 4 horas. A mistura da reação foi concentrada em um resíduo o qual foi triturado com bicarbonato de sódio saturado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer S.
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LCMS m/z: 364,97 [M+1]+.
Esquema T
[00467] Síntese do composto T. A Síntese de T foi obtida de acordo como Esquema S substituindo ácido 1-amina-ciclopropano-carboxílico sobre ácido 2-amina-2-metil- propiônico (S.1).
Esquema U.
[00468] Síntese do composto U.2, A uma ampola de reação de 2 mL foi carregado U.1 (50 mg, 0,2 mmol), 4-trifluorometilbenzenamina (30 pL, 0,24 mmol), MeOH (500 pL) e HCI a 4M em 1,4-dioxano (5 pL, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida em forno micro-ondas durante 20 min a 120 °C. Esta mistura em bruto foi purificada através de HPLC preparatória de fase inversa, rendendo U.2 (30 mg, 50%). 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ: 11,2 (br s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8-7,9 (d, 2H), 7,77,8 (d, 2H), 2,4 (s, 3H); m/z 287 [M+1 ]+.
[00469] Síntese do composto U.3. A uma solução de U.2 (1,0 g, 3,49 mmols) em metanol (20 mL) a 0 °C, foram adicionados piridina (1,17 mL, 13,98 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (485 mg, 6,99 mmols). Após agitação a TA durante a noite, o metanol foi removido e o resíduo foi diluído com água. O sólido formado foi recolhido por filtração, rendendo o Composto U.3 (800mg, 80%). 1H RMN (mistura de isômeros cis, trans,
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DMSO-d6 200 ΜΗζ)δ: 11,4 e 11,1 (1H, -OH), 10,7-10,8 (brs, 1H), 7,8-
7,9 (d, 2H), 7,8 e 7,6 (s, 1H), 7,6-7,7 (d, 2H), 2,1 e 2,2 (s, 3H); m/z 302 [M+1]+.
[00470] Síntese do composto U. A uma mistura de U.3 (800mg, 2,65 mmols) em etanol e ácido acético 1:1 (30 mL) foi adicionado pó de zinco (1g, 15,9 mmols). Após agitação durante a noite a TA, os solventes foram destilados e o resíduo foi tomado em água. A solução foi basificadacom NH4OH, extraída em EtOAce concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando DCM a 2-4% MeOH em DCM como elução para render U como um sólido de cor castanha (500mg, 65,61%). Ή RMN (DMSO-d6,200 MHz)δ: 10,4-10,6 (br s, 1H), 7,8-7,9 (d, 2H), 7,6-7,7 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 4,2-4,3 (m, 1H),
1,3-1,4 (d, 3H); m/z 288 [M+1]+.
[00471] Síntese do composto Ua e Ub. SFC quiral preparatório do composto U (440 mg) em um Quiralpak AS-H (2 x 25cm) com um eluente de 30% isopropanol (0.1% Et2NH)/CO2 a 100 bar a 60 mL/min e monitorizando um rendimento de 220 nM e 206 mg de Ub (ee >99%) como o primeiro pico de elução e 186 mg de Ua (ee >99%) como o segundo pico de elução.
Esquema V.
DPPA DEU
[00472] Síntese do composto V.3. Uma solução a TA de V.1 (10 g, 45,45 mmols) em etanol (100 mL) foi tratada com V.2 (10,26 g, 68,18 mmols, Plouvier, B.; Bailli, C.; Houssin, R.; Henichart, J. P. Heterocicles 1991, 32. 693-701), e a mistura da reação foi aquecida por refluxo
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167/291 durante 16 horas. O solvente etanol foi destilado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio solução, água, e salmoura, seca sobre Na2SO4, anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (SiO2, 100% hexano a 12% EtOAc-Hexano) rendeu V.3 como um sólido amarelo (10g, 69,63%). 1HRMN (CDCh, 200 MHz) δ
9,3-9,4 (br s, 1H, D2O permutável), 8,0 ( s, 1H), 7,6-7,7 (d, 2H), 7,3-7,4 (d, 2H), 4,2-4,4 (q, 2H), 1,3-1,4 (t, 3H); m/z: 317 [M+1].
[00473] Síntese do composto V.4, Uma solução de V.3 (4g, 12,65 mmol) em DCM seco (60 mL) foi resfriada até -78 oC sob uma atmosfera de N2, e tratada com DIBAL-H (38 mL, 1M de solução em tolueno, 38 mmols). A reação foi agitada a -78 oC durante 2 horas, então temperada por adição de solução saturada de NH4Cl, e aquecida lentamente até a TA. A mistura da reação foi filtrada através de Celite, e a massa filtrada foi lavada com DCM. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (SiO2, 100% hexanos para 25% acetato de etila-Hexano) rendeu V.4 como um sólido branco (1,8g, 52%). 1HRMN (DMSO-D6, 200 MHz) δ: 10,5 (s, 1H, D2O permutável), 7,7-7,8 (d,2H), 7,5-7,6 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 5,3 (t, 1H, D2O permutável),
4,5 (s, 2H); m/z: 274,9 [M+1]+.
[00474] Síntese do composto V.5. Uma solução de V.4 (1,8g, 6,57 mmols) em tolueno (30 mL) e TF (10 mL) foi resfriada em um banho gelado a 0 oC, e tratada com azida difenilfosfônica (2,835g, 13,139 mmols) e DBU (2g, 13,139 mmols). A mistura da reação foi agitada durante a noite a TA. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para obter V.5 (1g, 51%) como um sólido amarelo. 1H RMN (1H, CDCh, 200 MHz) δ: 7,6-7,7 (d,2H), 7,5-7,6 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 4,4(s, 2H); m/z: 300 [M+1]+. [00475] Síntese do composto V. Uma solução de SBN-69-5 (500mg,
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1,672 mmol) em TF (20 mL) e água (1 mL) foi tratada com trifeniIfosfina (657mg, 2,508 mmols). A mistura foi agitada durante a noite a TA. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100% de DCM to 2,5% MeOH/DCM) para obter o produto como um sólido de cor castanha. (300mg, 65,78%). 1HRMN: (1H, DMSO-D6, 200 ΜΗζ)δ: 10,4-10,6 (brs, 1H), 7,7-7,9(d,2H), 7,6-7,7 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 3,9 (s, 2H); m/z: 274 [M+1]+.
Esquema W.
[00476] Síntese do composto W. A Síntese de W foi obtida de acordo com o Esquema U substituindo-se a 3-trifluorometilanilina pela 4trifluorometilanilina.
DPPA DBU
X.3
X.1
[00477] Síntese do composto X.1, A Síntese de X.1 foi obtida de acordo com o Esquema U substituindo-se 1-(6-cloro-3-piridinail)-1etanona por 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (U.1).
[00478] Síntese do composto X.2, Uma suspensão de X.1 (804 mg, 2,87 mmols) em 30 mL de etanol foi tratada com boroidreto de sódio (0,217 g, 5,74 mmols), e a mistura da reação foi agitada a TA durante 16 horas. A mistura foi concentrada até à secagem e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSCU, filtrada, e concentrada, absorvendo em 10 g de SiO2, A purificação por cromatografia de coluna instantânea (40 g SiO2, 10%
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EtOAc/hexano durante 5 min depois gradiente até 60% EtOAc/hexanos ao longo de 15 min) rendeu 738 mg (91%) de X.2 como um óleo claro que solidificou lentamente em um sólido branco. LCMS, m/z = 284 [M+1]+.
[00479] Síntese do compostoX.3. Uma solução de X.2 (738 mg, 2,61 mmols) DCM anidro (10 mL) foi resfriada em um banho gelado, tratada com azida difenilfosfônica (0,817 mL, 3,79 mmols), gota a gota, e agitada durante 15 min. 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,567 mL, 3,79 mmols) foi adicionado, gota a gota. A mistura da reação foi agitada no banho gelado durante 1 hora, aquecida até a TA e agitada durante 16 horas. A mistura da reação foi particionada entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada, absorvendo em 5 g de S1O2, A purificação por cromatografia de coluna instantânea (40 g S1O2, 5% EtOAc/hexano então gradiente para 40% EtOAc/hexanos) rendeu X.3 (464 mg, 58%) como um óleo viscoso amarelo. LCMS m/z = 292 [M+H], [00480] Síntese do composto X. Uma solução de X.3 (463 mg, 1,51 mmol) em TF (10 mL) e H2O (3 mL) foi tratada com trifenilfosfina (0,593 g, 2,26 mmols) e foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura da reação foi resfriada até TA, diluída com EtOAc e extraída com HCI a 1N (2x1 OmL). A camada aquosa foi tornada básica por adição de 10% NaOH e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para obter X (316 mg, 75%) como um óleo viscoso que solidificou em um sólido branco após repouso. LCMS m/z = 282 [M+H],
Esquema Y.
¥ [00481] Síntese do composto I. A Síntese de I foi obtida de acordo
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170/291 com o Esquema X substituindo 4-t-butil-anilina sobre 4trifluorometilanilina.
Esquema Z.
z [00482] Síntese do composto Z. A Síntese de Z foi obtida de acordo como Esquema U e X substituindo-se 1-(2-cloropirimidina-5-il)etanona (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3707) por 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (U.1).
Esquema AA.
[00483] Síntese do composto AA. A Síntese de AA foi obtida de acordo com o Esquema U e X substituindo-se 1-(2-cloropirazin-5il)etanona (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3707) por 1-(2-clorotiazol-5il)etanona (U.1).
Esquema BB.
[00484] Síntese do composto BB. A Síntese de BB foi obtida de acordo com o Esquema U substituindo-se 1-(2-cloropiridazin-5il)etanona (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3707) por 1-(2-clorotiazol-5il)etanona (U.1).
Esquema CC.
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[00485] Síntese do composto CC. A Síntese de CC foi obtida de acordo com o Esquema U substituindo-se 1-(2-cloropiridazina-5il)etanona (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3707) por 1-(2-clorotiazol-5il)etanona (U.1) e 4-f-butilanilina sobre 4-trifluorometilanilina.
LiAiH^THF
7ü : C, 2 h
DD.1 □□ 2
Rendimento = 20%
DD [00486] Síntese do composto DD.2,0 Composto DD.2foi sintetizado como descrito no Esquema U. m/z 270 [M+1]+.
[00487] Síntese do composto DD. A uma mistura de DD.2 (200 mg, 0,7 mmol) em TF (5 mL) foi adicionado tetra-hidroaluminato de lítio (90 mg, 2,0 mmols) e a mesma foi aquecida a 70 °C durante 2 horas. Após resfriamento até 25 °C, a mistura foi temperada com água gelada, e depois foi adicionado NaOH a 1N. O sólido formado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado e posteriormente purificado via HPLC preparatória de fase reversa, rendendo DD (40 mg, 20%). m/z 256 [M+1 ]+.
Esquema EE.
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172/291 [00488] Síntese do composto EE.2, A uma solução (em uma ampola seca com chama) de etanamina, 2,2'-oxibis[N,N-dimetil- (0,50 mL, 2,6 mmols) em tetra-hidrofurano (7,0 mL) a 0 °C, foi adicionado 1,0 M de brometo de etilmagnésio em tetra-hidrofurano (2,6 mL, 2,6 mmols). Após agitação a 0-5 °C durante 15 min, esta mistura foi lentamente adicionada a uma solução (em uma ampola seca por chama) de EE.1 (350 mg, 2,0 mmols) em tetra-hidrofurano (4,0 mL) a -60 °C durante 10 min e a mistura resultante foi posteriormente agitada a -60 °C durante 8 min. A mistura foi então temperada com cloreto de amônia aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada para render EE.2 como um sólido branco (250 mg, 74%). m/z 170 [M+1]+.
[00489] Síntese do composto EE. O Composto EE foi sintetizado como descrito no Esquema U. m/z 284 [M+1]+.
Esquema FF.
□
FFJi FF [00490] Síntese do composto FF.2. Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram dissolvidos, FF.1 (0,949 g, 0,641 mmol), 2-amina-1feniletanona (1,10 g, 0,00641 mol), e 1-hidroxibenzotriazol (0,866 g, 0,641 mmol) em DMF (20 mL). A mistura foi tratada com cloridrato de N-(3-dimetilaminapropil)-N'-etilcarbodiimida (1,474 g, 0,7691 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,12 mL, 0,641 mmol). A mistura da reação amarela foi agitada a TA durante 18 horas e então diluída com 200 mL de EtOAc. A camada orgânica foi lavada 2x com 50 mL de água. FF.2 precipitou como um sólido branco o qual foi recolhido por filtração. O
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173/291 filtrado foi lavado com 50 mL de salmoura, seco sobre Na2SC>4, e concentrado. Os sólidos combinados foram titurados com Et2O para render 1,55 g (0,0064 mol, 91%) de FF.2, [00491] Síntese do composto FF.3. Em uma ampola de reação de micro-ondas de 20 mL foram suspensos, o composto FF.2 (1,5 g, 0,0565 mol) e acetato de amônia (0,262 g, 0,023 mol) foram suspensos em ácido acético (10,0 mL). A mistura foi então agitada a TA durante 1 hora antes de ser então aquecida a 175 °C por 15 min sob irradiação de micro-ondas. O ácido acético foi então removido in vacuo e o resíduo resultante foi neutralizado para pH 7 com NaHCO3 sat (aq) 100 mL e solificado na presença de 200 mL de EtOAc. A camada aquosa foi lavada com 2x75 mL EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas para render um alcatrão laranja. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (SiO2, 50% EtOAc/Hexanos gradiente para 100% EtOAc) rendeu 250 mg (18%) de FF.3, [00492] Síntese do composto FF. Em uma ampola de reação de microoondasde 5 mL, o composto FF.3 (0,250 g, 1,02 mmol) e 5% Pd/C (0,2 g) foram tomados em metanol (4 mL). A reação foi agitada sob um balão de H2 a TA durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite e concentração para render 250 mg de FF.
Esquema GG.
[00493] Síntese do composto GG. A Síntese de GG foi obtida de acordo com o Esquema U e Esquema X substituindo-se 1-(2cloropirimidina-5-il)etanona (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3707) por 1(2-clorotiazol-5-il)etanona (U.1) e 4-f-butilanilina sobre 4trifluorometilanilina.
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174/291
Esquema HH.
HH [00494] Síntese do composto HH. A Síntese de HH foi obtida de acordo com o Esquema X substituindo-se 4-cloro-3-trifluorometilanilina por4-trifluorometilanilina. LCMS m/z = 316 [M+1]+.
Esquema II.
[00495] Síntese do composto II. A Síntese de II foi obtida de acordo com o Esquema X substituindo-se 3-trifluorometilanilina por 4trifluorometilanilina.
[00496] Síntese do compostos JJ - TT. Os Compostos JJ - TT conseguiram ser sintetizados de acordo com o Esquema D usando a anilina apropriadamente substituída para o Composto A.6,
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175/291
[00497] Esquema UUa. O Composto UUa pode ser sintetizado de acordo com o Esquema M substituindo-se 3-trifluorometilanilina por 4metil-3-trifluorometil-feni lamina.
UUa
[00498] Síntese de VV.2. Uma solução de VV.1 (2 g, 0,0085 mol), cloridrato de dimetilamina (1 g, 0,0127 mol), EDCI (4,0 g, 0,0212 mol), HOBT (574 mg, 0,0042 mol) e DIPEA(1,4g, 0,0110 mol) em DMF (20 ml) foi agitada a 80 °C durante 16 horas. A mistura da reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x 50 ml),
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176/291 secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna para dar VV.2 como um líquido castanho (1,4g, 63%): 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): d 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); 8,11 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H); m/z: 263 [M+1 ]+.
[00499] Síntese de VV.3 Uma solução de VV.2 (1,3g, 0,0049 mol), ditionito de sódio (3,4g, 0,0198 mol), carbonato de sódio (1 g, 0,0099 mol) em MeOH (13 ml) e água (13 ml) foi agitada a TA durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e extraídos com acetato de etila (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter VV.3 como um sólido amarelo suave (600 mg, 54,5%). 1H-RMN (CDCh, 200 MHz) δ 7,0 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H); m/z: 233 [M+1 ]+.
[00500] Síntese de VV.4 O Composto VV.4 foi sintetizado como descrito no Esquema D para o composto D.4, m/z: 521 [M+1]+.
[00501] Síntese de VV. O Composto VVfoi sintetizado como descrito no Esquema D para o composto D. 1H-RMN (CD3OD, 200 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,80 (d, J=7,0 Hz, 2H); m/z: 387 [M+1]+.
[00502] CompostosWW-ll. Usandoa amina apropriada, as seguintes aminas podem ser sintetizadas como exemplificado no Esquema VV.
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177/291 [00503] Síntese do composto ZZ. A síntese do composto ZZ foi obtida de acordo com o Esquema X substituindo 4-cloroanilina por 4 trifluorometilanilina. MS m/z 248,1 [M+1]+.
AAA [00504] Síntese do composto AAA. A síntese do composto AAA foi obtida de acordo com o Esquema DD substituindo-se 2cloroisonicotinamidapelo composto DD.1 e 3-trifluorometilanilina por4t-butilanilina. MS m/z 268 [M+1 ]+.
[00505] Síntese do composto BBB. A síntese do composto BBB foi obtida de acordo com o Esquema U substituindo-se 4-cloro-3(trifluorometil)anilina por4-trifluorometilanilina. MS m/z 322 [M+1]+.
[00506] Em certas materializações, o composto de fórmula -NH2-L1Ci1-L2-Ci2 para utilização na preparação dos Compostos da presente invenção é selecionado a partir daqueles definidos na Tabela 2, abaixo. Tabela 2, Porções Exemplares de -NH2-L1-Ci1-L2-Ci2
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178/291
Rb
Ua
Ub
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179/291
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180/291
BBB [00507] Acoplamento Geral da Pirimidina (“Lado-Esquerdo”) e
Porções-L1-Ci1-L2-Ci2 Esquema ZZ.
[00508] A uma solução do ácido (1,3-1,6 equiv), a amina (1 equiv), e HOBT (0,3 equiv) em DMF (50 equiv) foi adicionado cloridrato de N-(3dimetilaminapropil)-N'-etilcarbodiimida (1,5 eq.) e di-isopropiletilamina (1,0 equiv). Se a amina foi usada como sal pelo menos um equivalente adicional de diisopropilamina foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a TA durante 3-16 horas, monitorizada por LCMS. Após a reação estar concluída, a solução foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. O solvente foi removido da fase orgânica, e o resíduo purificado em cromatografia instantânea de coluna (EtOAc/Hexanos ou MeOH/CH2Cl2 como eluentes) ou HPLC preparatória de fase inversa (fase móvel: acetonitrila/água, tamponade com 0,1% de TFA ou 0,1% de ácido fórmico) para fornecer o produto desejado. No caso de um
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181/291 produto final quiral, a pureza quiral foi monitorada por HPLC quiral usando coluna Quiralcel OC ou OJ-H (fase móvel: etanol/hexano tamponado com 0,1% de dietilamina).
[00509] Em um método alternativo, um frasco limpo e seco foi preenchido com o ácido (1,05 equiv), a amina (1,00 equiv), e HOBT (0,20 equiv) sob uma atmosfera de nitrogênio. Ao frasco foi então adicionado DMF (22,65 equiv) e a mistura foi agitada a 25oC até todos os sólidos estarem dissolvidos, por 30 minutos. A uma solução/pasta fluida foi então adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3dimetillaminapropil)carbodiimida (EDC) (1,05-1,15 equiv) como um sólido em porções para manter a temperatura interna do frasco inferior a 35 oC. A mistura da reação foi agitada a 25 oC durante 2-3 horas, e monitorada por LCMS. Após a reação estar terminada, a solução foi diluída com 1-butanol (9,59 equiv) e os conteúdos do frasco foram aquecidos a 60 oC. À solução quente foi então adicionada água (486,7 eq) gota a gota para iniciar a cristalização. Os sólidos foram então recolhidos por filtração e lavados 3 vezes com água. A massa molhada foi então colocada novamente em um frasco limpo e seco sob nitrogênio. Aos sólidos foi adicionado água (194 to 292 equiv) com agitação. Os sólidos foram misturados durante 3 horas, e então recolhidos por filtração. A massa molhada foi lavada com água 3 vezes, e seca a 50 oC sob vácuo para um peso constante. (No caso de um produto final quiral, a pureza quiral foi monitorada por HPLC quiral usando coluna Quiralcel OC, OC-H ou OJ-H (fase móvel: etanol/hexano tamponado com 0,1% dietilamina).
[00510] Em algumas instâncias, uma transformação química adicional foi efetuada após a formação da amida. Nestas instâncias os seguintes procedimentos foram utilizados.
[00511] Condições gerais de desproteção de TP. A uma solução a 0 oC do álcool protegido por TP em MeOH foi adicionado ácido pPetição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 188/310
182/291 toluenosoifónico catalítico e a mistura da reação foi agitada durante 1 hora. O sólido NaHCO3 foi adicionado e o MeOH foi removido sob pressão reduzida. A mistura da reação foi diluída com água e extraída com CH2Cl2, As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida para fornecer o álcool desejado.
[00512] Condições gerais de ciclização de azol. Procedimento utilizado na preparação de benzimidazols e derivados similares. Uma solução de amina amida (0,1 mmol) e ácido acético (2 mL, 40,0 mmols) foi aquecida no micro-ondas durante 30 minutos a 170 oC. O solvente foi removido e o sólido foi triturado com MeOH para render o azol desejado o qual poderia ser purificado por cristalização ou cromatografia de coluna.
[00513] De acordo com os Compostos da presente invenção, definidos na Tabela 3, abaixo, o Esquema ZZ descrito acima foi preparado por ligação geral.
Tabela 3. Compostos exemplares da Fórmula I
1aD
Estrutura
1bD
Dados de Caracterização m/z 550 [M+1]+; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): d 11,78 (bs, NH), 9,53 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,63 (bs, 1H), 5,33 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
m/z 564 [M+1]+
1CD
m/z 619 [M+1]+
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183/291
Dados de Caracterização m/z 604 [M+1]+
1eB
m/z 620 [M+1]+
1fB
igB
m/z 596 [M+1]+ m/z 604 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d 8,53 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 7,95 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz,
1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (brs, 2H), 4-3,96 (m, 2H), 3,823,67 (m, 6H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H).
1HB
m/z 618 [M+1]+
1iD
m/z 548 [M+1]+
1jD
1jDa
m/z 520 [M+1]+ m/z 520 [M+ + 1]; 1HNMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ: 11,8 (s, 1H, NH), 9,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 5,40-5,32 (m, 1H), 2,94 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
1kD
m/z 534 [M+1]+
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184/291 #
1lB
1mB
1nB
1OD
1pD
1qD
1rB
1rD
1rNa
Estrutura
H2N
H N
N
Dados de Caracterização m/z 559 [M+1]+ m/z 545 [M+1]+ m/z 561 [M+1]+ m/z 589 [M+1]+ m/z 577 [M+1]+ m/z 591 [M+1]+ m/z 534 [M+1]+ m/z 549 [M+1]+ m/z 595 [M+1]+
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185/291
Estrutura
2aD
2bD
Dados de Caracterização m/z 583 [M+1]+; 1H RMN d 9,66 (d, NH), 8,77 (s, 1H), 8,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (s,
1H), 8,47 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,39 (q, J = 7,5 Hz,
1H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H) m/z 583 [M+1]+
2CD
m/z 601 [M+1]+
2dD
m/z 601 [M+1]+
2eD
m/z 613 [M+1]+
2fD
3aD
3bD
3CD
m/z 613 [M+1]+ m/z 521 [M+1]+; 1H RMN d 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H),
8,54 (s, 1H), 5,50 (q, J = 7 Hz,
1H) 4,15 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7
Hz, 2H).
m/z 578 [M+1]+ m/z 592 [M+1]+
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186/291 #
4aD
Estrutura
4aDa
4aNa
Dados de Caracterização m/z 534 [M+1]+ m/z 534 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d 9,37 (bs, 1H), 8,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,53 (q, J = 8 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 8 Hz, 1H).
m/z 480 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): d 9,52 (s, 1H), 8,94 (brs, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (brs, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,65 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7 Hz, 3H).
4bD
m/z 534 [M+1]+
4bDa
Cl
4bO
m/z 534 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d 9.55 (s, 1H),
9.47 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),
8.55 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.64 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J =
8.0 Hz, 1H) m/z 470 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.80 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (s,
1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz,
1H), 7.08 (s, 1H), 5.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H),
1.42 (s, 9H)
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187/291
4eD
4eDa
Dados de Caracterização m/z 552 [M+1]+ m/z 551 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d4): d 9.43 (s, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 1.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
m/z 568 [M+1]+ m/z 523 [M+1]+
4fD
4iD
4gD
4HD
m/z 619 [M+1]+ m/z 551 [M+1]+ m/z 552 [M+1]+ m/z 564 [M+1]+
m/z 564 [M+1]+
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188/291 #
4kD
4ID
4mD
4nD
4OD
4pD
4qD 4qDa
4rD
Estrutura
Dados de Caracterização m/z 552 [M+1]+ m/z 570 [M+1]+ m/z 564 [M+1]+ m/z 569 [M+1]+ m/z 552 [M+1]+ m/z 550 [M+1]+ m/z 535 [M+1]+ m/z 535 [M+1]+ m/z 550 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 195/310
189/291
Dados de Caracterização
4sD
4tD
5aD
Estrutura
m/z 549 [M+1]+ m/z 573 [M+1]+
5aDa
5bD
5CD
5dD
5dDa
5dB
m/z 585 [M+1]+;
m/z 585 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): d 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.53 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (brs, 4H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
m/z 516 [M+1]+ m/z 530 [M+1]+ m/z 542 [M+1 ]+ m/z 542 [M+1 ]+ m/z 527 [M+1]+
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190/291
5eD
Dados de Caracterização m/z 570 [M+1]+
5fD
m/z 599 [M+1]+
5gD
m/z 555 [M+1]+
5HD
m/z 569 [M+1]+
5iA
m/z 486 [M+1]+
5jD
5jDa
H N
N N
H
HN^\ /—Cl
N^ ,O ,CF3
5kD
m/z 486 [M+1]+ m/z 486 [M+1]+; 1HNMR: (DMSOd6, 400MHz) δ: 11.8 (s, 1H, NH),
9.5 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.79 (s,
1H), 8.75 (s, 1H), 8.59-8.54 (m,
2H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.11 (brs,
1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 2.89 (brs, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
m/z 514 [M+1]+
5lA
m/z 529 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 197/310
191/291 #
5ID
5mD
5nD
5OD
5qD
5pDa
5rD
5sD
5tD
Estrutura
Dados de Caracterização m/z 543 [M+1]+ m/z 557 [M+1]+ m/z 515 [M+1]+ m/z 555 [M+1]+ m/z 581 [M+1]+ m/z 569 [M+1]+ m/z 595 [M+1]+ m/z 625 [M+1]+ m/z 583 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 198/310
192/291 #
5uD
6aD
6bD
6CD
6dD
6eD
6fB
6gD
6HD
6iD
6jD
Estrutura
Dados de Caracterização m/z 597 [M+1]+ m/z 567 [M+1]+ m/z 567 [M+1]+ m/z 574 [M+1]+ m/z 579 [M+1]+ m/z 579 [M+1]+ m/z 525 [M+1]+ m/z 549 [M+1]+ m/z 549 [M+1]+ m/z 567 [M+1]+ m/z 567 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 199/310
193/291 #
7aD
8aD
8bD
9A
9D
10A
10D
10Da
10Db
Dados de Caracterização m/z 525 [M+1]+ m/z 559 [M+1]+
m/z 573 [M+1]+ m/z 544 [M+1]+; 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): d 9.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s,
1H), 7.59 (s, 2H), 4.85 (brs, 2H); m/z 558 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s,
2H), 8.59 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 5.44 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
m/z 493 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d 8.64 (s, 1H),
8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz).
m/z 506 [M+1]+ m/z 506 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d 8.64 (s, 1H),
8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.52 (q, J = 8.0 Hz), 1.74 (d, J = 8.0 Hz).
m/z 506 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d 8.64 (s, 1H),
8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.52 (q, J = 8.0 Hz), 1.74 (d, J = 8.0 Hz).
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 200/310
194/291
Estrutura
10E
10F
10Na
Dados de Caracterização m/z 505 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): d 8.44 (s, 1H),
8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
m/z 505 [M+1]+; . 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): d 8.47 (s, 1H),
8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
m/z 452 [M+1]+
100 m/z 442 [M+1]+
10P
11Da
12aDa m/z 439 [M+1]+; 1HNMR: (DMSOd6, 400MHz) δ: 13.8 (brs, 1H, NH), 9.4 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H, NH), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J =
0.7 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.26 (brs, 2H), 0.90 (brs, 2H).
m/z 472 [M+1]+ m/z 472 [M+1]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.58 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (brs, 1H), 1.79 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
m/z 540 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 201/310
195/291 #
12bDa
12CDa
13aD
13bD
14aD
14aDa
14aDb
14aE
14aO
Dados de Caracterização m/z 556 [M+1]+ m/z 538 [M+1]+ m/z 473 [M+1]+ m/z 507 [M+1]+ m/z 552 [M+1]+ m/z 552 [M+1]+; 1HNMR: (DMSOd6, 200MHz) δ: 11.76 (s, 1H),
9.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.79 (s,
1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),
8.38 (s, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H),
1.60 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
m/z 552 [M+1]+ m/z 551 [M+1]+ m/z 486 [M+ + 1]; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.34 (d, J = 7.4
Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.35 (s, 2H,
NH), 7.04 (s, 1H), 5.43-5.33 (m,
1H), 1.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 202/310
196/291
14bD
Estrutura
15aDa
Dados de Caracterização m/z 565 [M+1];1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.64 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 5.51 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H) 1.74 (d, J= 8.0 Hz, 3H).
m/z 502 [M+1]+
15bDa
Cl m/z 516 [M+1]+
15CDa
C
C=3 m/z 530 [M+1]+
15dDa
16D
16Na
N
H ON
m/z 556 [M+1]+ m/z 443 [M+1]+; . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 11.9 (brs, 1H), 10.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H),
9.47 (s, 1H), 9.19 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 8.89 (s, 1H), 8.83 (s, 1H),
8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 4.88(d, J = 6.5 Hz, 2H). m/z 403 [M+1]+; 1H RMN (300
MHz, DMSO-d6): d 9.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.05 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 1.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
17D
m/z 497 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 203/310
197/291
Dados de Caracterização
18aDa
Estrutura
Cl
F
H N m/z 523 [M+1]+
5vDa
F F y~-F
5wDa ho
5xDa
HO
HN-a 'N
O^ ,N.
'N
HN18jDa
N.
F F
K-F •a
F F
X—F a
1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ
11.74 (s, 1 H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H),
8.60 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.42 (quin, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.08 (br. s., 1 H), 3.78 (td, J = 4.0, 8.1
Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 3.3, 9.3 Hz, 2 H), 1.86 - 1.75 (m, 2 H),
1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.43 1.31 (m, 2 H); m/z 556 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ
11.75 (s, 1 H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H),
8.59 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.06 6.93 (m, 1 H), 5.42 (quin, J = 7.3
Hz, 1 H), 5.14 - 4.98 (m, 1 H), 4.51 - 4.32 (m, 1 H), 3.78 - 3.44 (m, 3 H), 2.16 - 1.84 (m, 2 H),
1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z 542 [M+1]+ m/z 542 [M+1]+ m/z 550 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 204/310
198/291
Dados de Caracterização 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ
11.75 (s, 1 H), 9.54 (d, J =7.6 Hz,
H), 8.78 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.39 (br. s., 1 H), 5.43 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J = 3.5, 7.6 Hz, 1 H), 3.98 (br. s., 2 H), 3.60 (br. s., 2 H), 1.93 (br. s., 2 H), 1.73 - 1.57 (m, 5 H); m/z 636 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ
11.76 (s, 1 H), 9.86 (d, J = 8.1 Hz,
H), 9.22 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 5.49 (quin, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.70 (d, J =7.1 Hz, 3 H); m/z 537 [M+1 ]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ
11.76 (s, 1 H), 9.48 (d, J = 8.1 Hz,
H), 8.78 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (br. s., 2 H), 5.37 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z 490[M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ
11.76 (s, 1 H), 9.48 (d, J = 8.1 Hz,
H), 8.78 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (br. s., 2 H), 5.37 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z 557[M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ
11.76 (s, 1 H), 10.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.78 (s, 1
H), 8.76 (s, 1 H), 8.55 (s, 2 H),
5.51 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z 539[M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 205/310
199/291
Estrutura
25mDa
Dados de Caracterização 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1 H), 9.94 (d, J =8.1 Hz,
H), 9.80 (t, J = 6.3 Hz, 1 H),
9.51 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.55 (s, 1
H), 8.50 - 8.43 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 4.8,
7.8 Hz, 1 H), 5.50 (quin, J = 7.2
Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2
H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z
591 [M+1]+
10MM
10G
10K
10NN
10V
33aDa
m/z 459 [M+1]+ m/z 485 [M+1]+ m/z 489 [M+1]+ m/z 417 [M+1]+ m/z 429 [M+1]+ m/z 537 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 206/310
200/291
Estrutura
10FF
23.5
Dados de Caracterização
RMN (DMSO-d6) δ 9.30 - 9.39 (m, 1H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
8.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H),
8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 7.93 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 1H),
7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
m/z = 406 [M+1]+ 1H RMN (MeOH-d4) δ 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 - 7.72 (m,
1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 5.46 5.56 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
m/z = 445 [M+1]+ 1H RMN (MeOH-d4) δ 8.43 (br. s.,
1H), 8.36 (br. s., 1H), 7.93 (s,
1H), 7.76 - 7.82 (m, 2H), 7.49 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H),
5.54 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.66 (br. s., 1H), 1.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
m/z = 425 [M+1]+
m/z 549 [M+1]+
5tDa
m/z 584 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,MeOD) δΠ =
8.93 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.51 (s, 1
H), 5.55 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 2 H);
m/z 472 [M+1-Ac]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 207/310
201/291
Estrutura
5iDa
5zDa
Dados de Caracterização 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ =
11.74 (s, 1 H), 9.50 (d, J = 7.6 Hz,
H), 8.78 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 3.76 - 3.62 (m, 4 H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.36-3.30 (m, 4 H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.11 (t, J =
7.1 Hz, 3 H); m/z 614 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ =
11.75 (s, 1 H), 9.58 (d, J = 8.6 Hz,
H), 8.78 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.48 - 5.39 (m, 1 H), 4.18 (br. s., 4 H), 3.21 (br. s., 4 H), 1.67 (d, 3 H); m/z
591 [M+1]+
5aaDa
l m/z 584 [M+1]+
3bB
Cl
F m/z 564 [M+1]+
3bC
m/z 578 [M+1]+
4dB
4cB
m/z 554 [M+1]+ m/z 508 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 208/310
202/291
Dados de Caracterização
1rA
Estrutura
C
H N m/z 536 [M+1]+
14dA
F
F m/z 608 [M+1]+
18dDa
l
H
N
33bDa
l 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ =
11.76 (s, 1 H), 9.91 (d, J = 8.1 Hz,
H), 9.32 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H),
8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.55 (s,
H), 8.21 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.54 - 5.44 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz,
H); m/z 537 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ =
14.11 (br. s., 1 H), 11.76 (s, 1 H),
9.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.44 (s,
H), 8.78 (s, 1 H), 8.76 (d, J =
2.5 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 5.63 - 5.41 (m, 1 H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 3 H);
m/z 591 [M+1]+
10GG
m/z: 426 [M+1]+
10Z
m/z: 438 [M+1]+
10X
m/z: 437 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 209/310
203/291
10I
Estrutura
10HH
Dados de Caracterização m/z: 425 [M+1]+ m/z: 471 [M+1]+
17Da
N
14aOO
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 - 8.59 (m, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.97 (br. s., 2H), 5.55 - 5.65 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.95 Hz, 3H); LCMS: m/z: 497 [M+1]+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8.79 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.41 Hz, 2H), 7.35 (ddd, J = 0.76, 2.18, 8.56 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 2H),
5.51 - 5.62 (m, 1H), 4.59 (dt, J = 2.04, 6.79 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.42 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.78 (d, 3H)
14aPP
LCMS: m/z: 573 [M+1]+
14aQQ
LCMS: m/z: 614 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 210/310
204/291 #
14aRR
10SS
14aK
14aTT
4uDa
25aD
25CD
6kD
29b
Estrutura
F F
O
O
Dados de Caracterização
LCMS: m/z: 589 [M+1]+
LCMS: m/z: 496 [M+1]+
LCMS: m/z: 534 [M+1]+
LCMS: m/z: 559 [M+1]+
LCMS: m/z: 533 [M+1]+ m/z 501 [M+1]+ m/z 514 [M+1]+ m/z 565 [M+1]+ m/z 592 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 211/310
205/291 #
29a
24a
24b
25dD
Estrutura
O
HO
25eD
1tD
Dados de Caracterização m/z 564 [M+1]+ m/z 530 [M+1]+ m/z 554 [M+1]+ m/z 528 [M+1]+ m/z 833 [M+1]+ m/z 542 [M+1]+ m/z 577 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 212/310
206/291
Estrutura
25fD
Dados de Caracterização 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ =
11.77 (s, 1 H), 9.96 (d, J = 8.1 Hz,
H), 9.54 (d, J = 1.3 Hz, 1 H),
9.33 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 0.6
Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1
H), 8.02 - 7.66 (m, 3 H), 7.78 (br.
s., 2 H), 5.80 - 5.30 (m, 1 H), 3.74
- 3.40 (m, 2 H), 3.15 - 2.91 (m, 2
H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); m/z
543 [M+1]+
25gD
25HD
m/z 544 [M+1]+
25iD
m/z 585 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.72 (br. s., 1 H), 9.93 (d, J =8.6
Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.77(s, 1
H), 8.75 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H),
8.47 (s, 1 H), 8.46 - 8.41 (m, 1H),
8.10 (s, 1 H), 5.54 - 5.45 (m, 1H),
1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z 500 [M+1]+
25jD
m/z 611 [M+1]+
25kD
m/z 583 [M+1]+
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207/291
25lD
O
25lDa
25bDa
25nDa
1tDa
Estrutura
NH
H N
Cl
F H2
O
H N
O
l
F
H ,N
l
O
Dados de Caracterização 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ =
9.94 (d, 1 H), 9.76 (d, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.75 (s, 1
H), 8.55 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 5.54 - 5.46 (m, 1 H),
4.90 - 4.80 (m, 1 H), 3.98 - 3.89 (m, 4 H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3 H);
m/z 555 [M+1]+ m/z 591 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ = 9.94 (d, 1 H), 9.76 (d, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H),
8.37 (s, 1 H), 5.54 - 5.46 (m, 1 H), 4.90 - 4.80 (m, 1 H), 3.98 - 3.89 (m, 4 H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z 555 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.72 (br. s., 1 H), 9.93 (d, J =8.6
Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.77(s, 1
H), 8.75 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H),
8.47 (s, 1 H), 8.46 - 8.41 (m, 1H),
8.10 (s, 1 H), 5.54 - 5.45 (m, 1H),
1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); m/z 500 [M+1]+ m/z 528 [M+1]+ m/z 577 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 214/310
208/291
Dados de Caracterização
25kDa
Estrutura
m/z 583 [M+1]+
25CDa
m/z 514 [M+1]+
10LL
m/z 584 [M+1]+
10EE
10EEa
m/z 439 [M+1]+ m/z 594 [M+1]+
10II
m/z 437 [M+1]+
10DD
m/z 411 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 215/310
209/291
Estrutura
Dados de Caracterização
10DDa
10W
15eNa
15eDa
39aNa
39aEa
39bNa
39bEa
m/z 566 [M+1]+
F
F
F F
O
F P
F
H ,N
F F
F
O m/z 443 [M+1]+ m/z 574 [M+1]+ m/z 628 [M+1]+ m/z 490 [M+1]+ m/z 544 [M+1]+ m/z 476 [M+1]+ m/z 530 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 216/310
210/291
2eD
Estrutura
18iD
6lD
18kD
4zD
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.85 (s, 1H), 9.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.58 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J =
8.0 Hz, 1H ), 7.4 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35- 5.25 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.0 Hz, 3H); m/z 582.7 [M+1]+ 1H-RMN (CD3OD, 200 MHz): δ
8.95 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),
5.55- 5.45 (m, 1H), 4.01 (s, 3H),
1.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H); m/z
486.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.78 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.02(s, 1H),
8.95 (s, 1H), 8.76 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.45- 5.43 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
m/z 616.5 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s,
1H), 8.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H),
5.55- 5.51 (m, 1H), 4.45 (t, J = 7.5
Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.04- 2.01 (m, 2H),
1.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H); m/z
557.7 [M+1]+
1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ
9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 2H),8.5(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 5.63-
5.61 (m, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.68-
3.65 (m, 2H), 2.65- 2.62 (m, 2H),
1.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.55 (s,
9H); m/z 637.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 217/310
211/291
Estrutura
8eD
18lD
8dD
10XX
F f
ç..n^n^ \_
Dados de Caracterização
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.78 (s, 1H), 9.82 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 9.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H),
8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.63- 5.61 (m, 1H), 5.495.42 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z 510.7 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s,
1H), 8.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H),
5.59- 5.56 (m, 1H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
2.39 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H); m/z 543.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.76 (s, 1H), 9.84 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 9.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H),
8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s,
1H), 5.45- 5.41 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.54- 3.51 (m, 2H), 2.622.59 (m, 2H), 1.78- 1.74 (m, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z
538.8 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),
5.48-5.41 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.49-2.45 (m,
4H), 1.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z
569.9 [M+1]+.
10WW
F
O
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (s,
1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),
5.48- 5.41 (m, 1H), 3.85-3.60 (m,
6H), 3.55-3.40 (m, 2H), 1.77 (d, J = 7.5 Hz, 3H); m/z 583.7 [M+1]+.
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 218/310
212/291
Estrutura
5bbD
8fD
27fD
5cCD
5ddD
Dados de Caracterização
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s,
1H), 7.68 (s, 1H), 7.17 (s, 1H),
7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.52-
5.51 (m, 1H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz,
2H), 3.46- 3.35 (m, 2H), 2.15-
2.12 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H); m/z 579.7 [M+1]+
1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.61- 5.58 (m, 1H), 3.77- 3.36 (m,
4H), 3.61 (s, 2H), 2.62 (bs, 4H),
1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z
579.9 [M+1]+
1H-RMN (CDCl3+D2O, 200 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.63- 5.61 (m, 1H), 3.88 (bs,
4H), 2.99- 2.97 (m, 2H), 2.75-
2.72 (bs, 5H), 2.15- 2.12 (m, 3H),
1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z
583.6 [M+1]+ 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.74 (s, 1 H), 9.43 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.55 (s, 1
H), 8.53 (br. s., 1 H), 7.97 - 7.47 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.73 - 5.14 (m, 1 H), 3.45 - 3.36 (m, 6 H),
I. 80 - 1.71 (m, 2 H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3
H); m/z 558 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
II. 72 (s, 1H), 9.40 (d, J = 8 Hz),
1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.40- 5.37 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H),
4.59 (s, 1H), 3.62- 3.60 (m, 3H),
1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z
545.6 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 219/310
213/291
Estrutura
5eeD
8gD
27gD
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.76 (s, 1H), 9.39 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 8.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H),
8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.39- 5.35 (m, 1H), 3.39- 3.35 (m, 4H), 2.452.41(m, 4H), 1.73- 1.65 (m, 9H);
m/z 582.7 [M+1]+
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): δ
9.20 (s, 1H), 8.63- 8.55 (s, 1H),8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),
5.65- 5.58 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.50 (bs, 4H), 2.61 (bs, 4H), 1.82 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H);
m/z 678.5 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 200 MHz): δ
8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) 8.52 (s,
1H), 7.18 (s, 1H), 5.52- 5.49 (m,
1H), 3.48- 3.42 (m, 2H), 2.78-
2.60 (m, 6H),1.90-1.82(m, 2H)
1.76 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 6H); m/z 584.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.78 (s, 1H), 9.75 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 9.05 (s, 1H), 8.78 (s, 1H),
8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 5.42-
5.39 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H),
3.55- 3.49 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95- 1.92 (m, 2H), 1.62 (d, J = 8.0 Hz, 3H); m/z 548.8 [M+1]+
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): δ
9.15 (s, 1H), 8.64 (bs, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.65- 5.58 (m, 1H),
3.39 (bs, 4H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (bs, 6H), 2.01 (bs, 2H),
1.82 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); m/z 682.9 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 220/310
214/291
10VV
18aD
Estrutura
18dD
5ggD
30b
Dados de Caracterização 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H),
3.13 (s, 3H), 1.80 (d, J=7.0 Hz, 2H); m/z 542 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.78 (s, 1H), 9.78 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 9.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),
8.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),
7.18 (s, 1H), 5.45- 5.43 (m, 1H),
1.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H); m/z 523.1 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.73 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 9.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H),
8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.99 (s, 1H),
5.50- 5.47 (m, 1H), 2.68 (s, 3H),
1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z
536.9 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 200 MHz): δ
8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s,
2H), 7.12 (s, 1H), 5.52- 5.51 (m, 1H), 3.59- 3.31 (m, 3H), 2.65- 2.4 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H); m/z 611.6 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500MHz): δ 8.87 (bs, NH), 8.25 (s, 1H), 7.25 (t, J= 8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz,1H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.61-
3.52 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.35-1.89 (m, 4H); m/z: 442 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 221/310
215/291
Estrutura
5HHD
27HD
18eD
18fD
5jjD
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.78 (s, 1H), 9.46 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (bs, 2H), 7.95 (bs, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.43- 5.38 (m, 1H), 3.45 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H), 1.82 (s,
3H), 1.65 (d, J = 7.5 Hz, 3H); m/z
556.8 [M+1]+
1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ
9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62-
8.61 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.60-5.59 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 8H), 3.1810 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.79 (d, J = 7
Hz, 3H); m/z 582.8 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75-8.73 (m,
2H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 6.41 (s, 2H), 5.495.47 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 521.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.72 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),
6.71 (s, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H),
I. 69 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 522.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
II. 70 (s, 1H), 9.59 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.22 (s,
1H), 6.97 (d, N-H), 5.43-5.42 (m,
1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.79-3.29 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.981.90 (m, 1H), 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H); m/z 640.7 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 222/310
216/291
Estrutura
5iiD
H H
8HD
19llD
Dados de Caracterização
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.73 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),
8.52 (s, 1H), 7.81 (bs, 2H),7.1 (s, IH), 5.42- 5.39 (m, 1H), 3.51- 3.42 (m, 2H), 3.19- 3.12 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H);
m/z 570.9 [M+1]+
1H-RMN (CDCL3, 500 MHz): δ
9.70 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.638.57 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.62-5.61 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z 578.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.73 (s, 1H), 9.52 (d, N-H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.44-
5.36 (m, 1H), 3.78-3.58 (m, 4H),
3.54-3.35 (m, 4H), 2.03 (s, 3H),
I. 67 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582.8 [M+1]+
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): δ 8.63-8.58 (m, 3H), 8.43 (s, 1H),
8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.63-5.52 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.60-3.46 (m, 4H), 1.78 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H); m/z 640.7 [M+1]+.
1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
II. 78 (s, 1H), 9.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.78 (t, J = 12.5
Hz, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s,
1H), 7.18 (s, 1H), 5.45- 5.43 (m,
1H), 2.21 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.5
Hz, 3H); m/z 536.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 223/310
217/291
Estrutura
18gD
19jjD
H
18HD
5ttD
26aD
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.72 (s, 1H), 9.71 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 9.10 (s, 1H), 8.86 (s, 1H),
8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (s,
1H), 5.46-5.45 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z 539.7 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.64 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s,
1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H),
5.56-5.52 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.86-3.66 (m, 3H), 2.64-2.44 (m, 1H), 2.35-
2.25 (m, 1H), 1.77 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 540.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 9.85 (d, J = 8 Hz,
1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H),
8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.29 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
m/z 536.7 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (bs,
1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z 542.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.73 (s, 1H), 9.52 (d, N-H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.44-
5.36 (m, 1H), 3.78-3.58 (m, 4H),
3.54-3.35 (m, 4H), 2.49 (s, 3H),
1.64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 224/310
218/291
5ssD
HO
5mmD
30a
5nnD
Estrutura
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.71 (s, 1H), 9.45 (d, N-H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 7.01 (s, 0.5H) 6.96 (s, 0.5H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.06 (s, 0.5H), 4.99 (s, 0.5H), 4.43 (s, 0.5H), 4.37 (s, 0.5H), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 541.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.70 (s, 1H), 9.45 (d, N-H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.00 (s, 1H) 6.97 (s, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 3.65-2.99 (m, 6H), 2.45-2.09 (m, 3H), 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); m/z 654.8 [M+1 ]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (t , J = 8 Hz,1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H),
6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.25 (d, N-H), 4.023.89 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H); m/z 456.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.45 (d, N-H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H) 6.95 (t,
N-H), 5.42-5.39 (m, 1H), 4.454.39 (m, 2H), 3.13-2.84 (m, 4H),
1.92-0.9 (m, 4H), 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); m/z 668.8 [M+1]Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 225/310
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19mmD
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 9.45 (d, N-H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.36 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.61-6.43 (m, 3H), 5.37-5.35 (m, 1H), 3.49-3.23 (m, 4H), 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 591.8 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.70 (s, 1H), 9.39 (s, N-H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 8.00-7.75 (m, 3H), 7.116.97 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.405.35 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 4H),
1.65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 591.8 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H),
5.55-5.51 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.37-
1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); m/z
654.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.75 (s, 1H), 9.55 (d, N-H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 4.474.45 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 1.97-1.12 (m, 5H), 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z
568.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.01 (bs, 1H), 5.42- 5.39 (m, 1H), 3.02-
2.85 (m, 6H), 2.16- 2.02 (m, 3H),1.66 (d, J = 6.0 Hz, 3H); m/z
554.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 226/310
220/291
Estrutura
5ppD
19rrD
31b
19qqD
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.70 (s, 1H), 9.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (s,
1H), 7.11 (s, 1H ), 5.41- 5.37 (m,
1H), 3.983.90 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H),
1.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H); m/z 568.9 [M-Boc].
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (bs, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.40- 5.37 (m, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.05- 3.03 (m, 4H), 2.042.02 (m, 4H), 1.65 (d, J = 6.0 Hz,
3H); m/z 554.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.01 (s, 1H), 8.75 (d, J= 6.0 Hz,
1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),
7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42-4.19 (bs, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H); 443 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ
11.72 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.01 (bs, 1H), 5.42- 5.39 (m, 1H), 3.843.78 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.16- 2.02 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z 554.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 227/310
221/291
Estrutura
5qqD
19oOD
19uuD
5vvD h2n
5rrD
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (s,
1H), 5.41- 5.39 (m, 1H), 3.65-
3.51 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H),
1.36 (s, 9H); m/z 654.7 [M+1]+ 1H-RMN (CD3OD-D44, 500 MHz): δ 8.60 (s, 2H), 8.58 (s, 1H),
8.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.54-
5.51 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 2H),
4.53 (bs, 1H), 3.13- 3.08 (m, 2H), 2.09- 1.92 (m, 2H), 1.79 (d, J = 5.0 Hz, 3H) 1.52- 1.50 (m, 2H);
m/z 555.0 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD-D4, 500 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.53- 5.50 (m, 1H), 3.57 (bs, 2H), 3.03- 3.00 (m, 2H), 2.04- 1.99 (m, 2H), 1.77 (d, J = 5.0 Hz, 3H); m/z
528.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.68 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),
8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.00 (bs, 1H), 5.41- 5.37 (m, 1H), 3.93 (bs, 2H), 1.65 (d, J = 5.0 Hz, 3H); m/z
528.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.81 (bs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),
8.52 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.40- 5.37 (m, 1H), 4.06 (bs, 1H), 3.87 (bs, 2H), 2.92 (bs,
2H), 1.86 (bs, 2H), 1.64 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.291.22 (m, 2H); m/z 654.9 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 228/310
222/291
Estrutura
28c
28d
28e
20aD
30c
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 9.47 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99-7.97(m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 4H), 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 581.96 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.73 (bs, 1H), 9.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H),
7.96 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.42- 5.34 (m, 1H), 3.533.23 (m, 4H), 1.65 (d, J =5.0 Hz, 3H); m/z 582.8 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (bs, 1H), 9.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.18-
7.10 (bs, 2H), 5.42- 5.35 (m, 1H), 3.46- 3.41 (m, 4H), 1.65 (d, J = 5.0 Hz, 3H); m/z 592.8 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (bs, N-H), 9.44 (bs, N-H),
8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s,
1H), 8.24 (s, 1H), 7.59 (s, 2H),
5.36 (m, 1H), 1.62 (d, J =7.0 Hz, 3H); m/z 489.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 ΜΗζ):Πδ 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.85-7.35 (bs, 2N-H), 6.976.81 (m, 2H), 6.08 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.78 (q, J = 11 Hz, 1H), 1.92-1.85 (m, 3H); m/z: 456.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 229/310
223/291
Estrutura
28f
26CD
5wwD
39a
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz,
Rotamers ): δ 12.41 (s, 1H),
11.83 (s, 1H), 11.73 (s, 2H), 9.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H),
8.76 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 8.54 (s, 4H), 7.96 (bs, 2H), 7.50 (s, 1H),
7.18 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.57 (bs, 1H), 6.34 (bs, 1H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.51-3.20 (m, 8H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z 605.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ
11.73 (s, 1H), 9.53 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.33 (s,
1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.4 Hz,
1H), 3.80-3.40 (m, 8H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H); m/z 598.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.70 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.30 (s,
1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (s, 1H),
5.40-5.35 (m, 1H), 4.43 (bs, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.49-1.46 (m, 2H);
m/z 582.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.20 (bs, 1H), 9.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H),
7.91 (bs, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.405.36 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 1.78 (s, 3H),
1.64 (d, J = 7.5 Hz, 3H); m/z
556.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 230/310
224/291
Estrutura
5xxD
26bD
5aaaD
26eD
OH
5iiD
Cl
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.70 (s, 1H), 9.37 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 3H);
m/z 568.8 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.5 Hz, 3H) 0.94-0.85 (m, 4H);
m/z 608.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.47 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.163.12 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H),
1.72 (d, J = 7.5 Hz, 3H); m/z
564.8 [M+1]+
1H-RMN (Acetona-D6, 500 MHz): δ 10.34 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 9H), 2.60-2.57 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.5 Hz, 3H); m/z 613.3 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.38 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (s,
1H), 7.11 (s, 1H), 5.40-5.37 (m,
1H), 1.63-1.47 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33-1.22 (m, 4H);
m/z 582.9 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 231/310
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Estrutura
31c
31a
40b
20bDa
26dD
F
H^V
.O.
^N^
O Í
F
-C
-F H2^
O
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 3.71 (bs, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H); m/z 457 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
9.99 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),
7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.547.51 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.49- 2.30 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 1H); m/z 456.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H ), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H);
m/z 570.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.75 (s, 1H), 9.46 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.48 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.415.39 (m, 1H), 378-3.65 (m, 8H),
1.67 (d, J = 8.0 Hz, 3H); m/z
559.6 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H ), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.55 - 5.53 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92- 3.84 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z 598.2 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 232/310
226/291
Estrutura
18mD
28g
28H
5bbbDa
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11.77 (s, 1H), 9.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H),
8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 5.47- 5.43 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
m/z 554.8 [M+1]+
1H-RMN (Acetona-D6, 500 MHz): δ 10.74 (bs, 1H), 8.89 (s, 1H),
8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.20- 7.16 (m,
3H), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.57- 3.48 (m, 6H), 1.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
m/z 580.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.40-5.37 (m,
1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 598.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 9.49 (s, 1H ), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 7.20 (s, 0.5H), 6.97 (s, 0.5H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.99 (s, 0.5H), 4.80 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.95 (s, 0.5H), 3.63-3.49 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z 555.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 4H), 1.66 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 568.7 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 233/310
227/291
Estrutura
28i
28j
28k
O5dddDa
5vvDa
l
O
Dados de Caracterização
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.9 (s, 1H), 9.45 (s, 1H ), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.405.37 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H),
3.50 (bs, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H),
I. 64 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 599.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
II. 74 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.54 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H),
6.56 (s, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H),
3.53-3.44 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), m/z 592.6 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.82 (s, 1H), 9.44 (d, NH ), 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (bs, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.39-5.37 (m,
1H), 3.52-3.46 (m, 4H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 3H), m/z 592.6 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.74 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.435.40 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H),
3.31-3.29 (m, 4H), 1.66 (d, J = 7
Hz, 3H); m/z 553.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.74 (s, 1H), 9.45 (d, J = 7 Hz,
1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),
7.05 (s, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H),
3.93 (s, 2H), 1.64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 528.7 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 234/310
228/291
Estrutura
O. Λ
26CDa
V—F
F
18fDa
42a b
-N,
ΓΙ OH
O
OOH
N:
.OH :l /F
F
Dados de Caracterização
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.73 (s, 1H), 9.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H),
8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.42 -5.39 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80-3.64 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z 598.7 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 9.24 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.525.47 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z 522.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.75 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.435.40 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H),
3.08-2.97 (m, 2H), 2.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.78 (d, J = 11Hz, 2H), 1.65 (d, J = 7.5
Hz, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H); m/z
597.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.75 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 7.45 (bs, 1H), 5.445.41 (m, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.93 (d, J = 11Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 11.5 Hz, 2H); m/z 583.7 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 235/310
229/291
Estrutura b
HN
H a
F
5eeeDa
32a
4vDa
l
4vD
Dados de Caracterização 1H-RMN (Acetona-D6, 500 MHz): δ 11.95-11.89 (bs, 1N-H), 8.56 (bs, 1N-H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.55 (bs, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.222.15 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H); m/z 453.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.74 (s, 1H), 9.51 (d, NH ), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.415.38 (m, 1H), 3.67- 3.58 (m, 4H), 3.48- 3.43 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.29- 3.22 (m, 4H), 1.65 (d, J = 7
Hz, 3H); m/z 598.7 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 9.08 (s, 1N-H), 8.56 (bs, 1N-H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.624.55 (bs, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.22 (s, 9H); m/z 443.9 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11.78 (s, 1H), 9.82 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.46- 5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H),
1.67 (d, J = 7.5 Hz, 3H); m/z
536.8 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11.74 (s, 1H), 9.77 (d, NH), 9.19 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s,
1H), 8.20 (s, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.5
Hz, 3H), m/z 536.7 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 236/310
230/291
Estrutura
5ttDa
H2
F
H
H N
28l
4wD
4CD
H
O.
28m
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (bs, 1H), 9.43 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (s, 1H),
7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.395.34 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H),
2.41-2.38 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z 542.6 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.74 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 3.57- 3.45 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z
598.6 [M+1]+
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ
9.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H ), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),
7.83 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.62-
5.61 (m, 1H), 1.82 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 522.6 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 13.41 (s, 1H), 11.74 (s, 1H ), 9.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H),
8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.72 (s,
1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),
8.27 (s, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H),
1.69 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 522.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
12.12 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H ), 7.98 (bs, 1H ), 7.14 (s, 1H), 6.97 (s,
1H), 5.45- 5.37 (m, 1H), 3.49 (bs, 4H), 2.82 (bs, 2H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z 580.8 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 237/310
231/291
1nDa
5zzD
10U
4qU
4qV
5dV
Estrutura
F
F
F
Dados de Caracterização
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.76 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.0,
1H), 8.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H),
8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 5.365.33 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 8H),
1.58 (d, J = 7.5 Hz, 3H); m/z
575.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
11.78 (s, 1H), 9.46 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 8.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H),
8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.25 (s,
1H), 5.43- 5.38 (m, 1H), 3.65 (bs, 4H),1.67 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.57 (bs, 6H); m/z 539.7 [M+1]+
1HNMR: (DMSO-D6, 500 MHz) δ:
10.50 (s, 1H), 9.10 (d, NH), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H),
7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (s,
1H), 5.29-5.31 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 442.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.48 (s, 1H), 9.60 (s, 2H), 9.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 9.37 (s, 1H),
8.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z 471.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.48 (s, 1H), 9.60 (s, 2H), 9.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 9.37 (s, 1H),
8.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H); m/z 457.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H),
7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s,
1H), 7.16 (s, 1H), 4.50 (d, J = 3.0
Hz, 2H), 3.63-3.60 (m, 8H); m/z
464.9 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 238/310
232/291
18dV
Estrutura
5vV
25iU
10CC
5vU
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.49 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H),
2.66 (s, 3H); m/z 459.9 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.47 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.25- 3.21 (m, 2H), 1.79- 1.77 (m, 2H), 1.401.39 (m, 2H); m/z 478.9 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.48 (s, 1H), 9.57 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 9.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),
7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.375.36 (m, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H); m/z 437.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6- 500 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 9.10 (d, NH) 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 1.45 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H); m/z
425.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.47 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.305.27 (m, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.77- 3.75 (m, 2H),
3.25- 3.21 (m, 2H), 1.78 (bs, 2H),
1.59 (d, J = 7.0 Hz , 3H), 1.351.21 (m, 2H); m/z 493.2 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 239/310
233/291
18dU
25iV
10BB
Estrutura
H
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.52 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 9.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),
7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.63 (d, J =
7.0 Hz, 3H); m/z 474.1 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.48 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.56 (d, J = 7.0 Hz , 3H); m/z 423.0 [M+1]+ 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz) δ
8.3 (s, 1H), 7.9 (d, J= 10 Hz, 2H), 7.6 (d, J=10 Hz, 2H), 7.5 (d, J=10
Hz, 1H), 7.2 (d, J=10 Hz, 1H), 5.19-5.23 (m, 1H), 1.30 (s, 3H);
m/z 438 [M+1]+
10AA
5dJJ
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
9.92 (s, 1H), 9.03 (d, J =4 Hz,
1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J =4 Hz, 2H), 7.89 (d, J=4 Hz, 2H),
7.64 (d, J =4 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 1.47 (d, J = 4 Hz, 3H); m/z
438 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.88 (s, 1H), 9.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 2H),
8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.445.41 (m, 1H), 3.67 (s, 8H), 3.30 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.0, 3H); m/z
570.9 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 240/310
234/291
Estrutura
5vJJ
4eU
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 9.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.31 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.42- 5.34 (m, 1H), 4.78 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.05 (bs, 1H), 3.8 (bs, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.67 (d, J = 7.0, 3H), 1.35 ( m, 4H); m/z 584.8 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 13.17 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.54 (d, J= 10 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 5 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.45- 5.41 (m, 1H), 2.25 (d, J= 10 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 7.0, 3H); m/z 565.8 [M+1]+ 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 9.95 (d, J =10 Hz, 1H), 9.62 (d, J = 10 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),
8.55 (d, J = 15 Hz, 3H), 8.31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5 Hz, 2H), 5.51-5.55 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.72 (d, J = 5 Hz, 3H); m/z
563.9 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.46 (s, 1H), 9.44-9.38 (m, 3H),
8.76 (d, J = 4Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 470.7 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 12.32 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.34 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70- 8.68 (m, 1H),
7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H),
6.47 (t, J = 13.5Hz, 1H), 5.365.33 (m, 1H), 1.62 (d, J = 10 Hz, 3H); m/z 486.9 [M+1]+
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 241/310
235/291
Estrutura
6gU
5dKK
N^Y*--S N A,„O
Dados de Caracterização
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.54 (s, 1), 10.47 (s, 1), 9.16 (d, J = 8.5 z, 1), 8.78 (s, 1), 8.34 (d, J = 4.5 z, 1), 8.29 (s, 1), 7.78-7.75 (m, 4), 7.64-7.61 (m, 2), 7.19 (s, 1), 7.05 (s,
1), 5.34-531 (m, 1), 1.61 (d, J = 4.2 z, 3); m/z 486 [M+1]+
1-RMN (CD3OD, 500 Mz): δ
8.62 (s, 1), 8.45 (s, 1), 7.40 (s, 1), 6.62 (s, 1), 5.58- 5.52 (m,
1), 3.84- 3.75 (m, 8), 1.77 (d, J = 7.0 z, 3), 1.38 (s, 9); m/z
485.9 [M+1]+
10KK
5dU
5vvU
O
5vKK
1-RMN (CD3OD, 500 Mz): δ 8.45 (s, 1), 8.35 (s, 1), 6.63 (s, 1), 5.50- 5.48 (m, 1), 1.73 (d, J = 7.0 z, 3), 1.38 (s, 9); m/z 449.8 [M+1]+
1-RMN (DMSO-D6, 500 Mz): δ
10.44 (s, 1), 9.08 (d, J = 7.0,
1), 8.61 (s, 1), 7.78 (d, J = 8.5 z, 2), 7.58 (d, J = 8.5 z, 2),
7.31 (s, 1), 7.21 (s, 1), 5.235.22 (m, 1), 3.65- 3.60 (m, 8), 1.65 (d, J = 7.0 z, 3); m/z 479 [M+1]+
1-RMN (DMSO-D6, 500 Mz): δ
10.45 (s,1), 8.98 (d, J = 7.0,
1), 8.45 (s, 1), 8.04 (bs, 1), 7.78 (d, J = 8.5 z, 2), 7.59 (d, J = 8.5 z, 2),7.43 (bs, 1), 7.15 (s, 2), 7.07 (s, 1), 5.24- 5.22 (m, 1), 3.89 (s, 2), 1.56 (d, J = 7.0 z, 3); m/z 465.7 [M+1]+ 1-RMN (CD3OD, 500 Mz): δ 8.55 (s, 1), 8.43 (s, 1), 7.39 (s, 1), 6.61 (s, 1), 5.52- 5.49 (m, 1), 4.26- 4.18 (m, 2), 3.983.87 (m, 1), 3.41- 3.36 (m, 2),
1.95- 1.93 (m, 2), 1.74 (d, J = 7.0 z, 3), 1.52- 1.50 (m, 2),
1.36 (s, 9); m/z 499.8 [M+1]+
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Estrutura
26cU
5ccU
F F
Dados de Caracterização 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.46 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 8.58 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H),
7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.315.28 (m, 1H), 4.66 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.783.65 (m, 4H), 3.60- 3.50 (m, 2H),
3.48- 3.40 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7
Hz, 3H); m/z = 536 [M+1]+
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.44 ( s, 1H), 8.95 (d, J = 7.0,
1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),
7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz+, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.25- 5.11 (m, 1H), 3.403.38 (m, 6H), 1.72-1.64 ( m, 2H),
1.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H); m/z 495.1 [M+1]+
1HNMR (CDCI3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (d,
1H), 6.22 (q, 1H), 2.56 (s, 3H),
1.88 (d, 3H)34a
34b
1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz) δ 10.6 (s, 1H, D2O permutável), 10.3 (s, 1H, D2O permutável), 8.4 (2s, 2H), 8.15 (m, 2H), 7.8 (m,1H), 7.75 (m,1H), 7.5 (m, 1H), 2.3 (s,3H); MS: m/z 484.26 [M+1]+.
1H-RMN (ACETONA-D6, 500 MHz): δ 9.95 (bs, 1H), 9.60 (bs,
1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),
7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, 1NH), 7.38- 7.28 (m, 3H), 7.077.044 (m, 2H), 2.39 (s, 3H); m/z
381.9 [M+1]+.
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34c
Estrutura
34d
34e
34f
34g
34H
Dados de Caracterização
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.408.38 (m, 2H), 8.18-8.15 (m, 2H),
7.87-7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 2.33 (s, 3H); m/z 382.9 [M+ 1]+.
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 2.36 (s, 3H); m/z 382.8 [M+ 1]+.
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H); m/z 415.7 [M+ 1]+.
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.37 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 3H), 2.33 (s, 3H); m/z 415.8 [M+ 1]+.
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ
10.55 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5
Hz, 3H), 2.34 (s, 3H); m/z 449.8 [M+ 1]+.
1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): ): δ 10.22 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); m/z 319.9 [M+ 1]+
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34i
Estrutura
34j
34k
Dados de Caracterização 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz) δ 10.6 (s, 1H, D2O permutável), 10.1 (s, 1H, D2O permutável), 8.4 (s, 2H), 8.2-8.25 (d, 1H), 7.9-8.0 (d,2H), 7.6-7.7 (d,1H), 7.2-7.3 (d, 1H), 2.3 (s,3H); MS: m/z 483.7 [M+1]+.
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); m/z 436.8 [M+1]+.
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 8.32 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
2.36 (s, 3H); m/z 446.8 [M+1]+.
[00514] Podem ser preparados compostos adicionais da presente invenção de acordo com o Esquema geral ZZ. Tais compostos são definidos na Tabela 4, abaixo.
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Tabela 4. Compostos exemplares da fórmula I
Compostos adicionais
LaA H //> __/CFi ΟγΝ·^Λ/^_</=< C| γΛ? Ah H liii h rw z=<CFs HN^Vci Cl Γ '1/ Ah h
laC νά, P \ A γ S HN -% ft— Ma ci>A L h z^N N Ah h JãDd ['''''nA/1 Ah h
lalJt. η ΝΆ $ _/CF3 °γΝ>Α·5 HK—ζ S-CI <A„ L Jj OH H lali η , </Γ : C α>Λ Ã JJ r ν n Ah h
LaEa h ro ^J*3 ΗΝ-θ-α rAJ OH H laEb L ii Υ'Ν N Ah h
laF cjyA L ij Α'ν'Ά OH H laCi Η YFs V > 5 HN—< Me Ah h
|3|[ η N=X“ YNY^s hn—ζ />~ci α-Λ1 L i] OH H laT „ h j-y/ A v-Ao, λ=)ν JJ JL Jj A N Ah h
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3a\íh u n-Q ,P V HN—X yMs CI>A £ L i] 'Ατ'ΓΤ 3aNa H nc η Ή ti f T Ί JV ci-A L jj XUNZ
3aNh |_| o^^17 , L jj 0 N 3aíJ h M L· q~N H Y ΐ__z Ί| ΠΓ ΟγΝ γΑΛΛΛ^Ν
3áP 0~N H Y __Z 1 T csA* L JJ iAn 11Q PI ογΒ^ΑΛ^ΝΧ> α>Λ L Jj 'O N
H ,-.c h rWTY csA L jj A' N 3aRb H ci>AΞ JL Jj ArA
4:sA H JW 1 N-^ N JL jj Γτ N N·^ HÜ CFj Λ H JJ Y S HN——Cl r^N 1 i] íPyn
JaC MJQHLcP, L jj íTVN 4aDh η 0<Y N c 1 i N-^ J^N L y ií^CN
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4bMa u N-O P PF3 Ü. A A/* ] i HN “A yMe r^N L i| ÍJ N N 4bMh u N-° θ z CF3 V : ΠΝ—4 r^N jj (TN ^N'
4bNo H t 4 Ίΐ Ί r^N L JJ ON 4bNb H rc O'N N i H j X\__/ Ti 7 ΟγΝ^Α,Λ^^ L Jj ÍJ N Ν'
481' O-N *<νΝ·<Λ Α'Ν L j ÍJ N 4hQ N-Q σγ8^^Χ7 rí^N L Jj ÍJ N
M-0 H fj à—à. 1 T ΟγΝ^ΑΛΛ-Μ L Jj ÍJ N r< 4hi!h „ H .-p Ϋ^αΛλΧ/ O N N
4cA L. N\v 7GFa H ir \X—tf ,---f q s hn—<4 Λ—ci N 1 Jj CxN N F 4ςΗ H nJ1 θγΝ^Α/^Ν^0_α r^N £ J| CCN N F
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8bh n V ,Οη 1 h r SbKa CiY^n ^OH 1 Jj L
8bEb LJ N3. /9 /CFa ri ft Λ—if =—f O^N^S-qV-Q-CI CI>A <°H JL Ji [ SbF ΟγΒ/B^CP, C|->A r°H L ji L
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h «yy HN—íjã—Cl ci-A5 aV V-NH 9E h rW °Ύν'τ'3 c csA ,γψ
CVN <vM V-NH 9EJ? l. riy P ,CFa S HN—Λ—c csA/ V-NH
9Í·' y/M^ ci>A Vnh 90 u, N-y P ,CFa rt li —í/ 1 Y Y s HN—4 // Me ci>A ✓VV V-NH
9H Y' Y^£> hn—i—Gl α>Λ N íVV Vnh 9[ „ Η η d A i Άν λΛ/ Vnh
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9Ra |_| N-0 C'V^N A-NH 9Rb „ H „- quhíj v»! A/U V—NH
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5dP q-N H f XX___Z Π ΊΓ Υ'Ν Jj Ç N N 5dQ f^N r«V
5dRa Λ H „ H rWTY ΟγΝ^Λ^ΛΑ^ ^.Λ O^J 5dRb N-O N^i^CF; γ^υ-çQ ... XT ΥνΎγ °Ύ
liaA H IfW A °^NvX^-s UN—( S—Cl Jx N H2N h2n J5aB Η ΉΑ/ ZCF3 >LU,/ λ /=\ γ S ΗΝ—ά A—Q\ Η^Ύ^Ν η2ν '’ν'^
15aC7 _, /9 /CF3 H j f XX—ϋ ---/ O^N. \ /^X γ S HN—ί Λ—Me H2N'^VíkN Λ; h2n n I5al) Η ΒΛ/5 ^CFa Υ γ S ΗΝ-4 ã—c Λ 1 Μ2Ν γΝ
I5a])b u P ,CF3 O-^N^ A/> /^X V y s HN—ύ—ci _ 1 = H2N N À J> h2n n 15jiE γ/Η<£ Η7Ν'Λ>?ίί^'Ν Ã JI HjN Ν
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Η Y Yys HN-ζ Aci 1 1 h O J H [-13 yW |^N
6mD h nJ5 _J=F1 X jj N^N H NA /? _ °γγΑΛ^_Ο-Ο NW
611D 33bD h rO ^CF1 τ' 'τ 3 Un—<j J— Cl 1 1 N— h Lu V-N
1,-lí L' 20aD Vr^ HN^TVci F^L 1 Y N ΗΞΝ^Ν^
[-17 H jPY 0 γ N ·γΞ HN-^/-d ____1 1 Jí Η^Ν'ΊΨ [-IB tB-L·’ y ] s o cfj Η°γΟ O
]0S χ j1 H3N N I0T Fk JL N X) HjN N
[00515] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado entre os definidos na Tabela 5, abaixo, em que cada No de composto corresponde a um número de composto conforme referido na Tabela 3 ou na Tabela 4, supra mencionada.
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Tabela 5, Compostos Selecionados de Fórmula I
# Estrutura Nome
33bDa rOXXyT’ ΊΓ ô yC= Ar (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2- i D- 2- Í1 - Í6- Í4- (trifl u o rom eti l)-1 Himidazol-2-il) pirimidina-4-carboxamido) etil) tiazol-5-carboxamida
26cD H JL 7 Y ' ° y i- N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2(1 - (6- (4- (2- h i d roxi a c e ti I) p i p e r azi n-1 - i I)pirimidina-4-carboxamido)etil)tiazol5-carboxamida
5wO \ HVa A— μι ~ ΊΓ ]| η ' A HN 2-(1-(6-(2-amina-2-oxoetilamina) pirimidina- 4-carboxamido)etil)-N(5-cloro- 4-ftrifluorometil) piridina-2-il) tiazol-5-carboxamida
18cDa F F 0 _f F rj (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2il)-2-(1-(6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)pirimidina-4-carboxamido)etil)tiazol5-carboxamida
25bDs . < jO^í tf** 'Al F h^A^1 0 (R)- N 4- (1 - (5- (5- c loro- 4- (trifl u o ro metí I) piridin-2-ilcarbamoil)tiazol-2-il) etil)pirimidina-4,6-dicarboxamida
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251 Da ΗΓ·]-_. H J O AX- F (R)- Ν 4- (azetí d i η- 3- i 1)- Ν 6- (1 - (5- (5- c I oro-4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarba moil)tiazol-2-il)etil)pirimidina-4,6-di carboxamida
5vDa (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorametil)piridi n-2-il)-2-(1-(6-(4-hidroxipiperidina-1 -il)pirimidina-4-carboxamido)etil)tia zol-5-carboxamida
21 o^JL JT J F f ρχ'Ύι õ (R)-1-(6-(1-(5-(5-cloro-4-(trifluorom etil)piridina-2-ilcarbamoil)tiazol-2-il) etilcarbamoil)pirimidina-4-il)piperid ina-4-il dihidrogen fosfato
19mmD H Ü;.,h, ιΓ*·Ν h H H fi—_ j? α ô γζ 2-(1-(6-((R)-3-(aminometil)pirrolidin -1 -il)pirimidina-4-carboxamido)etil)- N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2il)tiazol-5-carboxamida
5wDa M □ __.N i-t· ÍX f F _Ό^α N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2il)-2-((R)-1-(6-((R)-3-hidroxipirrolidi n-1 -il)pirimidina-4-carboxamido)etil )tiazol-5-carboxamida
18fD H I c.l Η Μ__ V F 0 2-(1-(6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidina-4 - c a rb oxa m i d o) eti I)- N- (5- c I o ro- 4- (trifl uorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carbox amida
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25fD y/A F H II □ N4-(2-aminaetil)-N6-(1-(5-(5-cloro-4 -(trifluorometil)piridina-2-ilcarbamoil )tiazol-2-il)etil)pirimidina-4,6-dicarbo xamida
IfldDa (R)- N- (5- cl o ro- 4- (trifl uoro m eti I) p i ri d i n-2-11)-2-(1 -(6- (2- m eti I-1 H-imidazol1-il)pirimidina-4-carboxamido)etil)ti azol-5-carboxamida
5dDa HlXk—Z H li Ά__/ ^¾. X?—Cl Ck.N.^ ΐ 1 Γ o \ F íjj fV (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridi n-2-il)-2-(1-(6-morfolinopirimidina-4 -carboxamido)etil)tiazol-5-carboxam ida
4qDa ° Pv ir^jÇj (R)-2-(1 -(4,5'-bipirimidina-6-carboxa m i d o) eti I)-N-(5-c I o ro-4-(trifl u o ro m eti I )piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
5aDa f 1= H ff ___& Λ___< °ίκ>ίχΙ,^Ζ /\ íb (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridi na-2-il)-2-(1-(6-(4-(2-hidroxi eti l)piper azin-1 -il)pirimidina-4-carboxamido) etil)tiazol-5-carboxamida
iSdDa F 1 Cj _JL j (R)-2-(1-(6-amina-5-(pirrolidina-1-il metil)pirimidina-4-carboxamido)etil) -N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2 -il)tiazol-5-carboxamida
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5zDa h ji / T 0 Vf íjj ç- (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piri din-2-il)-2-(1-(6-(4,4-Dioxotiomorfo lin-1 -il)-pirimidina-4-carboxamido) etil)tiazol-5-carboxamida
35 H J __/ 'T α _X~F fi^'N Γ Jj 2-(1-(6-acetamidopirimidina-4-car büxamido)etil)-N-(5-cloro-4-(triflLio rometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxa mida
H N y~ Z / ' Ü X-F rr^ (R)- 2- (1 - (6- (1H- i m i d azo 1-1 -i l)p i ri mi dina-4-carboxamido)etil)-N-(5-clor o-4-(trifluorometil)piridina-2-il)tiaz ol-5-carboxamida
5yDa ΊΓ * ° yf (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piri d in- 2- i I)- 2- (1 - (6-(4- (2-etoxi eti I) p i p e razin-1 -il)pirimidina-4-carboxamid o)etil)tiazol-5-carboxamida
10E . v yxS; ''jíS^N F £ j H.tr -’t-j-' 2-(1-(6-amina-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(4-cloro-3-(trif luorometil)fenil)tiazol-5-carboxami da
1[)Da □.λ 1 >-λ W/ T S ° x-17 F X J Η,ΝΓ%< (R)-2-(1 -(6-amina-5-cloropirimidin a-4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4 -(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-c arboxamida
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10Db ] È θ 7—F Cl. F L JJ (S)-2-(1-(6-amina-5-cloropirimidina-4 -carboxamido)etil)-N-(5-clorO-4-(trifluo rometil)piridina-2-il)tiazol-5-carboxam ida
1jDa H (R)-N-(5-cloro-4-(trifl u oro metí IJpiridin2-il)-2-(1-(5-cloro-6-(metilamino)pirim idina-4-carboxamido)etil)tiazol-5-carb oxamida
5jDa ο γχΑ rp^N N ' H (R)-N-(5-cloro-4-(triflLiorometil)piridin2-il)-2-(1-(6-(metilamino)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamid a
17D v 1Y (R)-2-(1-(S-amina-5-cianopirimidina- 4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4-(triflLi orometil)piridina-2-il)tiazol-5-carboxa mida
11Da [ l| (R)-2-(1-(6-amino-pirimidina-4-carbox amido)etil)-N-(5-cloro-4-(triflLiorometil )piridina-2-il)tiazol-5-carboxamida
4eDa F F 0 V—F H y Y _f Oa (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin2-il)-2-(1-(6-(2-fluoropiridina-3-il)pirim idina-4-carboxamido)etil)tiazol-5-carb oxamida
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4bD F F H Ü X—F J N J.__ γ' - h—Z J—çj ~JCjj qtv N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)- 2-(1-(6-(piridina-3-il)pirimidina-4-carbo xamido)etil)tiazol-5-carboxamida
10D ι T ° £ JJ 2-(1-(6-amina-5-cloropirimidina-4-carb oxa m i d o) eti I)-N-(5-c I o ro-4-(trifl u o ro m eti l)piridina-2-il)tiazol-5-carboxamida
10U Cl Ο ι ífll Ν,ΐΥ,-'·Ν Q r fl= 6-amina-5-cloro-N-(1-(2-(4-(triflLiororrie til)fenilamina)tiazol-5-il)etil)pirimidina-4 -carboxamida
5aD H H X p-, Tf ° yr [/^n N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)2-(1-(6-(4-hidroxipiperidina-1-il)pirimidi na-4-carboxamido)etil)tiazol-5-carboxa mida
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Ensaios Biológicos (1) Ensaio Bioquímico FRET [00516] Método utilizado para medição da fosforilação do MEK pela
B-Raf wild-type (WT) como método para quantificar a capacidade das moléculas em inibirem a atividade enzimática da WT-B-Raf.
[00517] Nos métodos de ensaio descritos em baixo, aplicam-se as seguintes definições:
“HEPES” refere-se a ácido 4-(2-hidroxietil)-1piperazinaetanossulfônico;
“MEK” refere-se à quinase extracelular relacionada ao sinal ativadp por mitogênio;
“DTT” refere-se a ditiotreitol;
“APC” refere-se à aloficocianina;
“TR-FRET” refere-se à transferência de energia de fluorescência determinada pelo tempo;
“PBS” refere-se à solução salina tamponada com fosfato; “PMSF” refere-se à fenil metilsulfonamida; e “BSA” refere-se à albumina do soro bovino.
Tabela 6, Reagentes
Nome Unidades/ Quantidade Fonte Número de Catálogo Armazenamento
Biotina-MEK1 (15:1) DB021505 767 pg/mL (10,8 μΜ) Biogen Idec. Em estoque -80 oC
ATP 10mM, 500μl Gibco BRL 8330-019 -20 oC
B-Raf (WT) 12μg/480μl 54% Pura (2,YM) Upstate 14-530M -80 oC
DMSO 100% Fisher D128-500 TA
Streptavidina Aloficocianina (SA-AFC) 14,8uM SA (2,2 mg/ml) Prozime PJ25S 4 oC, no escuro
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Nome Unidades/ Quantidade Fonte Número de Catálogo Armazenamento
Antifosfo Policlonal MEK1/2(Ser 217/221) Anticorpo 265μg/ml (1,8uM) Cell Signaling Technologies Inc. 9121 -20 oC
Lance Eu- W1024 Anti Coelho IgG 880μg/ml (5^M) Perkin Elmer AD083 4 oC
LANCE 10X Solução tampão de Detecção N/A Perkin Elmer CR97-100 4 oC
SuperBlock em TBS N/A Pierce 37535 4 oC
Tabela 7. Soluções-Tampão
Solução Tampão Principal Armazenamento
50 mM de HEPES, 60 mM de NaCl, 3 mM de MgCL 4 oC
Ditiotreitol a 1M(DTT) -20 oC em aliquotas de 150μl
MnCl2 a 1M 4 oC
20% BSA, 0,002% de Azida de Sódio. 4 oC
20% Tween-20 temperatura ambiente (~25 oC)
EDTA a 1M em dH2O temperatura ambiente (~25 oC)
[00518] Equipamento e Materiais: Analist AD, LJL BioSystems,
ID1615; 96 poços 1Z> placa de poliestireno Area Black. Costar 3694, Tabela 8. Reagentes
Reagentes utilizados para reação da Quinase:
μΜ de ATP
0,125 nM de B-Raf (WT)
12,5 nM de Biotina-MEK (15:1)
1% de DMSO mM de Hepes, 60 mM de NaCl, 3 mM de MgCL , 2mM de DTT, 0,25 mM de MnCl2, 0,01% de BSA, 0,01% de Tween-20
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Reagentes utilizados para Reação de Detecção
20nM de SA-APC
2,5nM de Anti p-MEK1/2 Policlonal (Ser217/221)
2,5nM de IgG Eu-AntiCoelho
1X Tampão de Detecção Lance
10% Superblock em TBS
Raf WT [00519] Os inibidores foram diluídos 4 vezes em 100% de DMSO e adicionados a uma concentração final de 10 pM a 40 pM a uma solução contendo 12,5 nM de biotina-MEK, 0,125 nM de Raf WT em 50 mM de HEPES, pH 7,4, 60 nM de NaCl, 3 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0,25 mM MnCl2, 0,01% BSA e 0,01% Tween-20 e incubados durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação da quinase foi iniciada por adição de 50 mM de ATP a um volume final de 45 pl e permitiu-se que progredisse durante 60 minutos. A reação foi parada com 15 mM de EDTA e 20 nM de Estreptavidina-APC, 2,5 nM de Policlonal anti p-MEK1/2 (Ser217/221), 2,5 nM Eu-marcado IgG anticoelho foram adicionados em tampão de detecção Lance e 5% de Superblock em PBS para um volume final de 100 pl. A reação de detecção foi incubada durante 90 minutos à temperatura ambiente e então lida em um leitor de placas Analist usando definições TR-FRET (transferência de energia por fluorescência determinada pelo tempo) padrão para Eu e APC.
Raf Mutante [00520] Os inibidores foram diluídos 4 vezes em 100% DMSO e adicionados para uma concentração final de 10 pM a 40 pM a uma solução contendo 100 nM de biotin-MEK, 0,125 nM de V599E Raf em 50 mM de HEPES, pH 7,4, 60 mM de NaCl, 3 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0,25 mM de MnCl2, 0,01% de BSA, e 0,01% de Tween-20 e incubados durante 20 minutos a TA. A reação da quinase foi iniciada
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286/291 pela adição de 25 nM ATP a um volume final de 45 μΙ e permitiu-se a progressão durante 60 minutos. A reação foi parada com 15 mM de EDTA e 20 nM Estreptavidina-APC, 2,5 nM de anti p-MEK1/2 policlonal (Ser217/221), 2,5 nM Eu-marcada IgG anticoelho foram adicionados em tampão de detecção Lance e 5% Superblock em PBS para um volume final de 100 μι A reação de detecção foi incubada durante 90 minutos a TA e então lida em um leitor de placa Analist usando definições TRFRET padrão (transferência de energia por ressonância de fluorescência determinada pelo tempo) para Eu e APC.
C-Raf [00521] Os inibidores foram diluídos 4 vezes em 100% DMSO e adicionados a uma concentração final de 10 μM a 40 pM para uma solução contendo 50 nM de biotin-MEK, 0,075 nM de C-Raf em 50 mM de HEPES, pH 7,4, 60 mM de NaCl, 3 mM de MgCh, 2 mM de DTT, 0,25 mM MnCl2, 0,01% BSA e 0,01% Tween-20 e incubados durante 20 minutos a TA. A reação da quinase foi iniciada pela adição de 10 μM ATP a um volume final de 45 μl e permitiu-se que progredisse durante 60 minutos. A reação foi parada com 15 mM EDTA e 20 nM de Estreptavidina-APC, 2,5 nM anti p-MEK1/2 policlonal (Ser217/221), 2,5 nM Eu-marcada IgG anti-coelho foram adicionados solução tampão de detecção Lance e 5% de Superblock em PBS para um volume final de 100 μι A reação de detecção foi incubada durante 90 minutos a TA e então lida em um leitor de placas Analist usando definições TRFRET(transferência de energia por ressonância de fluorescência determinada pelo tempo) por Eu e APC.
[00522] Alguns compostos da presente invenção foram testados usando os FRET Bioquímicos testados anteriormente e descobriu-se que são inibidores da Quinase Raf.
(2) Ensaio Celular Mecanístico para atividade da Quinase Raf [00523] De acordo com o método foi utilizado quantificando-se o
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287/291 valor de fosfo-ERK em células WM-266-4 derivadas de melanoma (uma alelo cada de BRaf wild type e Braf mutante (V600D) como um indicador da atividade da Quinase Raf em células tratadas com vários inibidores da quinase.
Tabela 9 - Ensaio celular
Materiais Necessários
Número de Catálogo
Células WM-266-4 (Número ATCC: CRL-1676)
Meio de cultura celular RPMI 1640
Soro Bovino Fetal (FBS)
Solução salina Tamponada com Fosfato (PBS)
Placas de cultura de tecido com 96 poços
Incubadora de cultura de tecidos a 37oC
Placas com fundo em V para 96 poços Agitador de placas rotativo (por exemplo, Agitados miniorbital BELLCO GLASS) Sistema de arranjo de suspensão Bio-Plex Kit de Lise Celular Bio-Plex (Catálogo Bio Rad No171304011)
Fluoreto de fenil metil sulfonila (PMSF)
Kit de Ensaio Bio-Plex Fosfo-ERK1/2 (Catálogo Bio Rad No 171V22238)
Dia 1: Cultivo das Células [00524] (1) Desanexaram-se as células frasco usando 0,25% de Tripsina. As aderidas WM-266-4 de um células foram novamente suspensas em meio de crescimento (90% RPMI 1640, 10% de FBS) e determinou-se a densidade das células.
[00525] (2) As células foram cultivadas @ 10 000 células/poço em placas de 96 poços (fundo plano) de cultura de tecidos (36 000 células/cm2). Foi adicionado um meio de crescimento a um volume final de 200uL/poço e incubado durante a noite a 37oC.
Dia 2: T ratamento das Células [00526] (1) Prepararam-se as diluições do Composto (1000x em
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DMSO) como se segue. Começando com um estoque de 5mM de Composto em DMSO, diluído em série 3 vezes em DMSO em um total de oito concentrações (5mM, 1,67 mM, 0,556 mM, 0,185 mM, 0,062 mM, 0,021 mM, 0,007 mM, 0,002 mM).
[00527] (2) Preparação de um composto contendo meio de cultura por adição de 1 mL de meio de tratamento (100% de RPMI 1640 sem FBS) a um 1 pL da diluição do composto (a partir da etapa 3).
[00528] (3) Remoção das placas (a partir da etapa 2) da incubadora.
Aspiração do meio e substituição com 150 pL de meio contendo o Composto. Incubação durante 1-2 horas a 37oC.
[00529] (4) Remoção das placas (a partir da etapa 5) da incubadora e tratadas da seguinte forma: aspiração do meio contendo o Composto e substituição com 300 pL de 1xPBS gelada, aspirada com PBS e substituída com 45 pL de tampão de lise (Biorad Bio-Plex tampão de lise contendo 0,4% em v/v de tampão de lise. Fator 1, 0,2% em v/v de tampão de lise. Fator 2, e PMSF para 2mM de concentração final), e então colocada a placa no gelo até todas as placas terem sido tratadas. [00530] (5) Após todas as placas terem sido processadas (etapa 6), foram colocadas em um agitador orbital e agitadas a TA durante pelo menos 15 min.
[00531] (6) Finalmente, as placas foram removidas do agitador, e transferidos 40uL/poço de lisado a partir de cada um para novas placas de 98 poços de fundo em V correspem quentes. Neste ponto, as amostras podem ser congeladas e armazenadas a -80 °C.
Dia 2: Ensaio Bioplex [00532] (1) Descongelar (se necessário) as placas (a partir da etapa
8) e adicionar 40 pL de Tampão de Ensaio FosfoProteína a cada 40 pL de lisado para uma diluição 1:1, [00533] (2) Preparar contas de fosfo-ERK1,2 Bioplex para diluição
1:50 com Tampão Bioplex Wash (misturando 49 pL de Tampão Wash
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289/291 com 1 μΙ_ de contas de fosfo-ERK1,2 Bioplex para cada amostra a ser analisada). Protegido da luz por envolvimento tubular em folha de alumínio e mantido à temperatura ambiente.
[00534] (3) Preparar Placa de Filtro por adição de 100 μ_/poço de
Tampão Bioplex Wash e remover por filtração de vácuo.
[00535] (4) Adicionar 50 μ_ de solução de conta (a partir da etapa 10) a cada poço de Placa de Filtro preparada (a partir da etapa 11) e filtro de vácuo. Lavar/filtrar 2x com 100u_/poço de Tampão Bioplex Wash.
[00536] (5) Adicionar 50 μ_ de cada lisado ao poço apropriado à
Placa de Filtro (a partir da etapa 12). Para esta e todas as etapas subsequentes de placa de incubação, foi colocada a placa em uma cobertura de placa invertida (reduz o background), e enrolada em folha de alumínio (para proteger da luz). Agitado durante a noite a TA. Inclui controles positivos (lisado de controle) e negativos (tampão de lise). Dia 3: Continuação do Ensaio Bioplex [00537] (1) Preparado o anticorpo de detecção (fosfo-ERK1,2 Ab) por diluição 1:25 com Tampão de Diluição de Anticorpo de Detecção (misturando 24 μ_ de Tampão de Diluição de Anticorpo de Detecção com 1 μ_ de fosfo-ERK1,2 Ab para cada amostra a ser analisada).
[00538] (2) Removida a placa (a partir da etapa 13) do agitador e filtro de vácuo. Placa lavada/filtrada 3x com 100 μ_/poço Wash Buffer. Adicionados 25 μ_ de anticorpo diluído a cada poço. Incubado no agitador a temperatura ambiente durante 30-45min.
[00539] (3) Preparada estreptavidina-PE por diluição 1:100 com
Tampão Wash (misturando 49,5 μ_ de Tampão Wash com 0,5 μ_ de 100x estreptavidina-PE para cada amostra a ser analisada). Protegida da luz.
[00540] (4) Removida a placa (a partir da etapa 15) do agitador e filtro de vácuo. Placa Lavada/filtrada 3x com 100 μ_/poço Tampão Wash. Adicionar solução de estreptavidina-PE 50 μl (a partir da etapa 16) para
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290/291 cada poço de amostra. Incubada em agitador durante 10-20min. [00541] (5) Removida a placa do agitador e filtro de vácuo. Placa lavada/filtrada 3x com 100uL/poço de Tampão de Ressuspensão de Conta. Após as contas ressauspensas da última lavagem em 125 pL de Tampão de Ressuspensão de Conta. Placa colocada no agitador durante 2-3 minutos para assegurar que as contas são bem ressuspensas.
[00542] (6) Fosfo-ERK quantificada por leitura da placa no leitor de placa Bio-Plex (executar programas de inicialização e calibração antes desta etapa) usando região de contas 38 (pERK1,2) e contando 50 contas por região.
[00543] Alguns Compostos da presente invenção foram testados usando-se o Ensaio Celular por atividade de Quinase Raf e descobriuse que são inibidores da Quinase Raf.
[00544] Foram cultivadas células WM-266-4 em uma densidade de 10 000 células/poço em meio de cultura celular RPMI 1640 contendo 10% FBS em uma placa de fundo plano de 96 poços e incubadas durante a noite a 37 °C. Os inibidores foram diluídos 3 vezes em DMSO, adicionados a meio de cultura celular RPMI 1640 livre de soro para um intervalo de concentração final entre 5 pM e 2 nM, e usados para tratar as células WM-266-4 previamente cultivadas durante 1-2 horas a 37 °C. As células foram lavadas com PBS gelado, tratadas com 45 pl de solução tampão de lise (Bio-Rad Bio-Plex Lisis Buffer, Cat No 171304011, contendo 0,4% em v/v de tampão de lise Fator 1, 0,2% em v/v de tampão de lise Fator 2, e 2 mM PMSF) durante 15 minutos em um agitador orbital a TA. Foi detectado ERK fosforilado usando um kit fosfoERK Bioplex (Bio-Rad, Cat No 171-304011) de acordo com as instruções do fabricante e detectado em um leitor de placa Bio-Plex contando 50 contas por região.
[00545] Alguns compostos da presente invenção foram testados
Petição 870190058080, de 24/06/2019, pág. 297/310
291/291 usando os ensaios celulares anteriores e descobriu-se que são inibidores da Quinase Raf.
[00546] Embora tenhamos descrito um número de materializações desta invenção, é aparente que os nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras materializações que utilizem os compostos e métodos desta invenção. Por isso, será apreciado que o escopo desta invenção seja definido pelas reivindicações anexadas ao invés de pelas modalidades específicas que foram apresentadas sob a forma de exemplos.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    Cy1 é um grupo pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiofenil, furanil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, ou oxadiaziolil;
    Cy2é um grupo piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil opcionalmente substituído;
    em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em Cl, F, CF3 e C1-4 alquila;
    L1 é uma cadeia C1-4 alquileno ramificada;
    L2 é -C(O)N(R)-;
    R é hidrogênio;
    R1 é hidrogênio;
    cada Rx e Ry é selecionado independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -halo e, -N(R2)2; e cada R2 é independentemente hidrogênio ou um anel C1-6 alifático.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rx é halo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ry é -N(R2)2.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Ry é -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, NHCH(CH3)2, ou -NHCH2CH2CH2NH(CH3)2.
  5. 5. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870190117563, de 14/11/2019, pág. 6/19
    2/7 pelo fato de que o dito composto é da fórmula II:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito composto é da fórmula ll-a ou ll-b:
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é em combinação com um agente terapêutico selecionado a partir de um agente quimioterapêutico ou agente antiproliferative, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um fatorneurotrófico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratar distúrbios destrutivos do osso, um agente para
    Petição 870190117563, de 14/11/2019, pág. 7/19
    3/7 tratar doença hepática, um agente antiviral, um agente para tratar distúrbios sanguíneos, um agente para tratar diabetes, ou um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.
  10. 10. Método para preparação de um composto da fórmula IIa’:
    |]-a’ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    Cy1 é um grupo pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, thiofenil, furanil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, ou oxadiaziolil;
    Cy2é um grupo piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil opcionalmente substituído;
    em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em Cl, F, CF3 e C1-4 alquila;
    cada de Rx e Ry é selecionado independentemente a partir de - -halo e -N(R2)2;
    cada R2 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de acoplar um composto da fórmula W-viii:
    R As.
  11. 11-viii com um Composto da fórmula ll-vii: para formar o composto da fórmula ll-a’.
    Petição 870190117563, de 14/11/2019, pág. 8/19
    4/7
    11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto dafórmula Il-v/7 é preparado a partir de um composto da fórmula W-vi-b:
    em que A' é um ânion quiral de um ácido quiral selecionado do grupo que consiste em (-)-ácido canforsulfônico, (+) ácido tartárico, (-) ácido málico, (-)-N-acetil-L-leucina, (-)- ácido ditoluoil-L-tartárico, (+)ácido deoxicólico, (-)-ácido quínico, (+)- ácido canfórico, (-)-terc-butoxicarbonil-alanina, (-) ácido tartárico,(+)-ácido ditoluil-D-tartárico, (+)ácido canforsulfônico, (+) ácido dibenzoil-D-tartárico, (+)-L-citramálico, (+)-5-ácido acetil mandélico, (+)-terc-butoxicarbonil-isoleucina, (S)ácido mandélico, e (R)-ácido mandélico, compreendendo a etapa de tratar o composto da fórmula IIvi-b com a base adequada para formar um composto da fórmula I l-v/7.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula W-vi-b é preparado a partir de um compostodafórmula ll-v:
    compreendendo as etapas de:
    (a) tratar o composto da fórmula ll-v com um ácido quiral selecionado do grupo que consiste em (-)-ácido canforsulfônico, (+) ácido tartárico, (-) ácido málico, (-)-N-acetil-L-leucina, (-)- ácido ditoluoil-L-tartárico, (+)-ácido deoxicólico, (-)-ácido quínico, (+)- ácido canfórico, (-)terc-butoxicarbonil-alanina, (-) ácido tartárico,(+)-ácido ditoluil-D-tartáPetição 870190117563, de 14/11/2019, pág. 9/19
    5/7 rico, (+)- ácido canforsulfônico, (+) ácido dibenzoil-D-tartárico, (+)-L-citramálico, (+)-5-ácido acetil mandélico, (+)-terc-butoxicarbonil-isoleucina, (S)-ácido mandélico, e (R)-ácido mandélico para formar um composto da fórmula Il-v7-a:
    nh3 o
    I l-vf-u e
    (b) separar os diastereômeros resultantes através de meios físicos adequados para obter um composto da fórmula W-vi-b.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula ll-v:
    nh2 O
    II V é preparado a partir de um composto com a fórmula II-/V:
    HO.
    Il-Òcompreendendo a etapa de converter a porção oxima de fórmula ll-/vem um grupo amina da fórmula ll-v.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula II-/V é preparado a partir de um composto da fórmula II-///:
    compreendendo a etapa de tratar o composto da fórmula II/77 com hidroxilamina para formar o composto da fórmula Il-/v.
    Petição 870190117563, de 14/11/2019, pág. 10/19
    6/7
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula II-/// é preparado por ligação com um composto da fórmula II-/:
    o o
    U-i com um composto da fórmula II-//:
    J© li-//.
  16. 16. Composto da fórmula ll-v/-a ou W-vi-b:
    ® ΘΑ ® ΘΑ
    Il-w-a Π-ι7-Λ em que:
    A é um ânion quiral de um ácido quiral selecionado do grupo que consiste em (-)-ácido canforsulfônico, (+) ácido tartárico, (-) ácido málico, (-)-N-acetil-L-leucina, (-)- ácido ditoluoil-L-tartárico, (+)-ácido deoxicólico, (-)-ácido quínico, (+)- ácido canfórico, (-)-terc-butoxi carbonil-alanina, (-) ácidotartárico,(+)-ácido ditoluil-D-tartárico, (+)- ácido canforsulfônico, (+) ácido dibenzoil-D-tartárico, (+)-L-citramálico, (+)-5ácido acetil mandélico, (+)-terc-butoxicarbonil-isoleucina, (S)-ácido mandélico, e (R)-ácido mandélico;
    Cy1 é um grupo pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, thiofenil, furanil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, ou oxadiaziolil;
    Cy2é um grupo piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil opcionalmente substituído;
    em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em Cl, F, CF3 e C1-4 alquila.
  17. 17. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula II-/v:
    Petição 870190117563, de 14/11/2019, pág. 11/19
    7/7
    HC<
    1I-ÍP em que
    Cy1 é um grupo pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, thiofenil, furanil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, ou oxadiaziolil;
    Cy2é um grupo piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil_opcionalmente substituído;
    em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em Cl, F, CF3 e C1-4 alquila.
BRPI0813499A 2007-06-29 2008-06-30 compostos pirimidina carboxamidas úteis como inibidores da quinase raf, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e método de preparação dos mesmos BRPI0813499B8 (pt)

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