JP2015117249A - Rafキナーゼ阻害剤として有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】Rafプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、Rafプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明はまた、その組成物およびRaf媒介性疾患を処理する方法を提供する。ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、1つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、その化合物はRaf活性を阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、および必要に応じてさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は癌の処置のための薬剤である。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、Rafプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明はまた、その組成物およびRaf媒介性疾患を処理する方法を提供する。ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、1つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、その化合物はRaf活性を阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、および必要に応じてさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は癌の処置のための薬剤である。
【選択図】なし
Description
(関連出願に対する相互参照)
本発明は、2007年6月29日に出願された米国仮特許出願第60/947,319号に対する優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、2007年6月29日に出願された米国仮特許出願第60/947,319号に対する優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
(本発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物、および種々の疾患の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物、および種々の疾患の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
癌は、細胞分裂、細胞分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの調節解除に起因する。プロテインキナーゼは、この調節プロセスにおいて重要な役割を果たす。このようなキナーゼの一部の非限定的なリストとしては、ab1、ATK、bcr−ab1、Blk、Brk、Btk、c−kit、c−met、c−src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt−1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF−1R、INS−R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、YesおよびZap70が挙げられる。哺乳動物の生物学において、かかるプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路を含む。MAPKシグナル伝達経路は、ras遺伝子の変異および増殖因子受容体の調節解除などの種々の一般的な疾患関連機構によって不適切に活性化される(非特許文献1)。
さらに、プロテインキナーゼは、中枢神経系障害(例えばアルツハイマー病)、炎症性疾患(例えば乾癬、関節炎)、骨疾患(例えば骨粗鬆症)、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血栓症、代謝疾患(例えば糖尿病)および感染症(例えばウイルスおよび真菌感染症)における標的として関与している。
キナーゼ調節に関する最も一般的に研究された経路の1つは、細胞表面受容体から核までの細胞内シグナル伝達である。この経路の1つの例としてはキナーゼのカスケードが挙げられ、このカスケードにおいて、増殖因子受容体チロシンキナーゼ(例えばEGF−R、PDGF−R、VEGF−R、IGF1−R、インスリン受容体)の膜は、Srcチロシンキナーゼ、ならびにRaf、MekおよびErkセリン/スレオニンキナーゼファミリーなどの他のキナーゼにリン酸化反応を介してシグナルを送達する。これらのキナーゼの各々は、関連するが、機能的に別の役割を果たす、いくつかのファミリーメンバーによって表される。増殖因子シグナル伝達経路の調節の損失は、癌および他の疾患状態において頻繁に発生する。
キナーゼによって媒介されるシグナルはまた、細胞周期のプロセスを調節することによって、細胞における増殖、死および分化を制御することが示されている。真核細胞周期を介する進行は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるキナーゼのファミリーによって制御される。CDK活性化の調節は複雑であるが、CDKと、調節サブユニットのサイクリンファミリーのメンバーとの会合を必要とする。調節のさらなるレベルは、CDKサブユニットのリン酸化反応を活性化すること、および不活性化することの両方を介して生じる。異なるサイクリン/CDK複合体の同時活性化および不活性化は、細胞周期を介する正常な進行に必要である。重要なG1−SおよびG2−M転移の両方は、異なるサイクリン/CDK活性の活性化により制御される。G1において、サイクリンD/CDK4およびサイクリンE/CDK2の両方は、S期の開始を媒介すると考えられている。S期を介する進行は、サイクリンA/CDK2の活性を必要とするが、サイクリンA/cdc2(CDK1)およびサイクリンB/cdc2の活性化は、中期の開始に必要とされる。従って、CDK調節の制御の損失が、過剰増殖性疾患および癌において頻繁に起こる事象であることは、驚くべきことではない。
Rafプロテインキナーゼは、シグナル伝達経路の重要な要素であり、これにより、特異的な細胞外刺激が、哺乳動物細胞における正確な細胞応答を誘発する。活性化された細胞表面受容体は、細胞膜の内相においてras/rapタンパク質を活性化させ、次いで、Rafタンパク質を動員し、活性化させる。活性化されたRafタンパク質は、細胞内プロテインキナーゼMEK1およびMEK2をリン酸化し、活性化させる。次に、活性化されたMEKは、p42/p44マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のリン酸化および活性化を触媒する。活性化されたMAPKの種々の細胞質内基質および核基質は、直接または間接的に、環境変化に対する細胞応答に寄与することが知られている。Rafタンパク質をコードする3つの別個の遺伝子が哺乳動物において同定されており、それらのタンパク質はA−Raf、B−RafおよびC−Raf(Raf−1としても公知である)、ならびにアイソフォーム変種(isoformic variant)であり、これはmRNAの異なったスプライシングにより生じることが知られている。
Rafキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞増殖の破壊における使用が示唆されており、それゆえ、癌、例えば、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌ならびに膵臓および乳癌の処置;また、心停止、脳卒中および多発性梗塞性痴呆後、ならびにまた、頭部外傷、手術および/または出産中に生じるものなどの脳虚血イベント後の脳虚血を含む、虚血性イベントから生じる神経変性に関連する疾患の処置および/または予防における使用が示唆される。
Magnusonら、Seminars in Cancer Biology,1994年,第5版,p.247−252
従って、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する重要な必要性が存在する。特に、Raf阻害剤として有用な化合物を開発することが望まれる。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物
(式中、
Cy1は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜14員の飽和単環、二環、もしくは三環、部分不飽和単環、二環、もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
L1は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、
L2は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または3〜6員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Rは、独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
R1は、水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩。
(項目2)
RxおよびRyの各々は、R2、ハロ、−OR2、−N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2または−OC(O)N(R2)2から独立して選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
RXは、水素、任意に置換されたC1−6脂肪族基またはハロである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Ryは、R2、−OR2または−N(R2)2から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目5)
Ryは、NH2、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NHCH(CH3)2、−NH(C3H5)、−NHCH2CH2CH2OH、−N(CH2CH2)2O、または−NHCH2CH2CH2NH(CH3)2である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Ryは、任意に置換されたC1−6脂肪族基である、項目4に記載の化合物。
(項目7)
Ryは、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される任意に置換された基である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環または二環である、項目4に記載の化合物。
(項目9)
Ryは、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和単環、
(b)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環、あるいは
(c)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Ryは、フェニル、オクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル(benximidazolyl)、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニルから選択される任意に置換された基である、項目8に記載の化合物。
(項目11)
R1は水素であり、L1は任意に置換された直鎖または分枝状のC1−4アルキレン鎖である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
L1は、任意に置換された分枝状のC1−4アルキレン鎖である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Cy1は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
L2は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のC1−4アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−に置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目16)
L2は−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−である、項目15に記載の化合物。(項目17)
L2は−C(O)N(H)−または−N(H)C(O)−である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Cy2は、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
(b)フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する6員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
(c)窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
Cy2は、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環、
(b)フェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環、あるいは
(c)酸素、硫黄もしくは窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5,6−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Cy2は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
前記化合物は、式IIの化合物
またはその薬理学的に許容できる塩である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
前記化合物は、式II−aまたはII−bの化合物
である、項目22に記載の化合物。
(項目23)
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
前記化合物は、表3、表4または表5に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目25)
項目1に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目26)
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、項目25に記載の組成物。
(項目27)
患者または生物学的試料におけるRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記方法は、前記患者に、項目1に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または前記生物学的試料と、項目1に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
(項目28)
Raf媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるRaf媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記方法は、前記患者に、項目1に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目29)
前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を含む)、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
項目29に記載の方法。
(項目31)
式II−a’の化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、あるいは芳香族単環もしくは二環であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式II−viiiの化合物
と、式II−viiの化合物
とをカップリングさせて、式II−a’の化合物を形成させる工程を含む、方法。
(項目32)
式II−vi−bの化合物と適切な塩基とを処理して、式II−viiの化合物を形成させる工程を含む、式II−viiの化合物が、式II−vi−bの化合物
(式中、A−は適切なキラルアニオンである)
から調製される、項目31に記載の方法。
(項目33)
(a)式II−vの化合物とキラル剤とを処理して、式II−vi−aの化合物
を形成させる工程、および
(b)得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式II−vi−bの化合物を得る工程を含む、式II−vi−bの化合物が、式II−vの化合物
から調製される、項目32に記載の方法。
(項目34)
式II−ivのオキシム部分を式II−vのアミン基に変換する工程を含む、式II−vの化合物
が、式II−ivの化合物
から調製される、項目33に記載の方法。
(項目35)
式II−iiiの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式II−ivの化合物を形成させる工程を含む、式II−ivの化合物が、式II−iiiの化合物
から調製される、項目34に記載の方法。
(項目36)
式II−iの化合物
と、式II−iiの化合物
とをカップリングさせることによって、式II−iiiの化合物が調製される、項目35に記載の方法。
(項目37)
式II−vi−aまたはII−vi−bの化合物
(式中、
A−は適切なキラルアニオンであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環もしくは二環である)。
(項目38)
式II−ivの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環である)。
ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、1つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。かかる化合物は式Iの化合物
(式中、Rx、Ry、R1、L1、L2、Cy1およびCy2の各々は本明細書のクラスおよびサブクラスに定義されるとおりである)またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに本明細書に概して、およびサブクラスに記載される、その医薬組成物であり、この化合物はプロテインキナーゼ(例えばRaf)の阻害剤として有用であり、従って、例えば、Raf媒介性疾患の処置に有用である。
(項目1)
式Iの化合物
Cy1は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜14員の飽和単環、二環、もしくは三環、部分不飽和単環、二環、もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
L1は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、
L2は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または3〜6員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Rは、独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
R1は、水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩。
(項目2)
RxおよびRyの各々は、R2、ハロ、−OR2、−N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2または−OC(O)N(R2)2から独立して選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
RXは、水素、任意に置換されたC1−6脂肪族基またはハロである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Ryは、R2、−OR2または−N(R2)2から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目5)
Ryは、NH2、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NHCH(CH3)2、−NH(C3H5)、−NHCH2CH2CH2OH、−N(CH2CH2)2O、または−NHCH2CH2CH2NH(CH3)2である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Ryは、任意に置換されたC1−6脂肪族基である、項目4に記載の化合物。
(項目7)
Ryは、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される任意に置換された基である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環または二環である、項目4に記載の化合物。
(項目9)
Ryは、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和単環、
(b)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環、あるいは
(c)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Ryは、フェニル、オクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル(benximidazolyl)、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニルから選択される任意に置換された基である、項目8に記載の化合物。
(項目11)
R1は水素であり、L1は任意に置換された直鎖または分枝状のC1−4アルキレン鎖である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
L1は、任意に置換された分枝状のC1−4アルキレン鎖である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Cy1は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
L2は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のC1−4アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−に置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目16)
L2は−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−である、項目15に記載の化合物。(項目17)
L2は−C(O)N(H)−または−N(H)C(O)−である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Cy2は、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
(b)フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する6員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
(c)窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
Cy2は、
(a)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環、
(b)フェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環、あるいは
(c)酸素、硫黄もしくは窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5,6−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Cy2は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
前記化合物は、式IIの化合物
またはその薬理学的に許容できる塩である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
前記化合物は、式II−aまたはII−bの化合物
である、項目22に記載の化合物。
(項目23)
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
前記化合物は、表3、表4または表5に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目25)
項目1に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目26)
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、項目25に記載の組成物。
(項目27)
患者または生物学的試料におけるRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記方法は、前記患者に、項目1に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または前記生物学的試料と、項目1に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
(項目28)
Raf媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるRaf媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記方法は、前記患者に、項目1に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目29)
前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を含む)、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
項目29に記載の方法。
(項目31)
式II−a’の化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、あるいは芳香族単環もしくは二環であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式II−viiiの化合物
と、式II−viiの化合物
とをカップリングさせて、式II−a’の化合物を形成させる工程を含む、方法。
(項目32)
式II−vi−bの化合物と適切な塩基とを処理して、式II−viiの化合物を形成させる工程を含む、式II−viiの化合物が、式II−vi−bの化合物
(式中、A−は適切なキラルアニオンである)
から調製される、項目31に記載の方法。
(項目33)
(a)式II−vの化合物とキラル剤とを処理して、式II−vi−aの化合物
を形成させる工程、および
(b)得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式II−vi−bの化合物を得る工程を含む、式II−vi−bの化合物が、式II−vの化合物
から調製される、項目32に記載の方法。
(項目34)
式II−ivのオキシム部分を式II−vのアミン基に変換する工程を含む、式II−vの化合物
が、式II−ivの化合物
から調製される、項目33に記載の方法。
(項目35)
式II−iiiの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式II−ivの化合物を形成させる工程を含む、式II−ivの化合物が、式II−iiiの化合物
から調製される、項目34に記載の方法。
(項目36)
式II−iの化合物
と、式II−iiの化合物
とをカップリングさせることによって、式II−iiiの化合物が調製される、項目35に記載の方法。
(項目37)
式II−vi−aまたはII−vi−bの化合物
(式中、
A−は適切なキラルアニオンであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環もしくは二環である)。
(項目38)
式II−ivの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環である)。
ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、1つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。かかる化合物は式Iの化合物
(式中、Rx、Ry、R1、L1、L2、Cy1およびCy2の各々は本明細書のクラスおよびサブクラスに定義されるとおりである)またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに本明細書に概して、およびサブクラスに記載される、その医薬組成物であり、この化合物はプロテインキナーゼ(例えばRaf)の阻害剤として有用であり、従って、例えば、Raf媒介性疾患の処置に有用である。
特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、その化合物はRaf活性を阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、および必要に応じてさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は癌の処置のための薬剤である。
さらに別の態様において、本発明は、患者または生物学的試料におけるキナーゼ(例えばRaf)活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、効果的に抑制する量の本発明の化合物を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料と、効果的に抑制する量の本発明の化合物とを接触させることを含む。さらに別の態様において、本発明は、Raf活性に関与する任意の疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、必要とする被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
(1.本発明の化合物の概要)
特定の実施形態において、本発明は、式Iの化合物
(式中、
Cy1は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜14員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環、あるいは芳香族単環、二環または三環であり、
L1は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、
L2は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または3〜6員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Rは、独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
R1は、水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、式Iの化合物
(式中、
Cy1は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜14員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環、あるいは芳香族単環、二環または三環であり、
L1は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、
L2は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または3〜6員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Rは、独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
R1は、水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり、
RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、
各R2は、独立して水素あるいはC1−6脂肪族、C6−10単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
本発明の化合物は、概して、上記および本明細書に具体的に記載されるものを含み、本明細書に開示される種々のクラス、亜族(subgenera)、および種により一部が例示される。さらに、本発明は、本発明の化合物の薬理学的に許容できる誘導体、およびこれらの化合物、その医薬組成物、または1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせたそれらのいずれかを用いて被験体を処置する方法を提供する。
(2.化合物および定義)
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は概して本明細書に記載されるとおりである。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基および反応性は、Organic Chemistry,Thomas
Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern
Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載され、これらの各々の全内容を本明細書に参照として援用する。
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は概して本明細書に記載されるとおりである。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基および反応性は、Organic Chemistry,Thomas
Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern
Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載され、これらの各々の全内容を本明細書に参照として援用する。
本発明の特定の化合物は1つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および/またはジアステレオマーで存在できる。従って、本発明の化合物およびその医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよいか、あるいは立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物はエナンチオピュアな化合物である。特定の他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、他に示されない限り、ZまたはE異性体のいずれかとして存在できる1つ以上の二重結合を有してもよい。本発明はさらに、実質的に他の異性体を含まない個別の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を含む。上記の化合物それ自体に加えて、本発明はまた、それらの化合物の薬理学的に許容できる誘導体および1つ以上の化合物を含む組成物も含む。
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供されてもよく、「光学的に豊富な」と称されてもよい。本明細書で使用する場合、「光学的に豊富な」とは、著しく高い割合の1つの鏡像異性体からなる化合物を意味する。特定の実施形態において、化合物は、少なくとも約90重量%の好ましい鏡像異性体からなる。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約95重量%、98重量%、または99重量%の好ましい鏡像異性体からなる。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得るか、または不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」とは、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態;あるいは複素環の置換可能な窒素、例えばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなど)、NH(ピロリジニルなど)またはNR+(N−置換ピロリジニルなど)を含む)を意味する。
本明細書に使用する場合、「直接結合」または「共有結合」とは、単結合、二重結合または三重結合をいう。特定の実施形態において、「直接結合」とは単結合をいう。
本明細書に使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)およびヨウ素(ヨード、−I)から選択される原子をいう。
本明細書に使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖(すなわち分枝していない)、分枝または環状(縮合、架橋およびスピロ縮合多環式)であってもよく、完全に飽和されてもよいか、または1つ以上の不飽和単位を含んでもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。他に特記しない限り、脂肪族基は1〜6個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は1〜4個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらの混成物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用する場合、用語「不飽和」とは、ある部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル(carbocyclyl)」、「カルボシクロ(carbocyclo)」または「炭素環式」とは、単独または大きい部分の一部として用いて、本明細書に記載される飽和または部分不飽和の3〜10員を有する環状脂肪族単環式または二環式の環系をいい、この脂肪族環系は、上に定義し、本明細書に記載されるように必要に応じて置換される。脂環式基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは3〜6個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」はまた、ラジカルまたは結合点が脂肪族環の上にある、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルのような、1つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合される脂肪族環を含む。
本明細書に使用する場合、用語「シクロアルキレン」とは、二価のシクロアルキル基をいう。特定の実施形態において、シクロアルキレン基は1,1−シクロアルキレン基(すなわち、スピロ縮合環)である。例示的な1,1−シクロアルキレン基としては、
が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は1,2−シクロアルキレン基または1,3−シクロアルキレン基である。例示的な1,2−シクロアルキレン基としては
が挙げられる。
が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は1,2−シクロアルキレン基または1,3−シクロアルキレン基である。例示的な1,2−シクロアルキレン基としては
が挙げられる。
本明細書に使用する場合、用語「アルキル」とは、単一の水素原子を除去することにより、1〜6個の炭素原子を含む脂肪族部分から誘導された飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルという。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルキル基は1〜5個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は1〜3個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態において、アルキル基は1〜2個の炭素を含む。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、sec−ペンチル、イソ−ペンチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、sec−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−デシル、n−ウンデシル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用する場合、用語「アルケニル」は、単一の水素原子を除去することにより、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から誘導される一価の基を示す。特定の実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は2〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は2〜5個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は2〜4個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルケニル基は2〜3個の炭素原子を含む。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1−メチル−2−ブテン−1−イルなどを含む。
本明細書に使用する場合、用語「アルキニル」とは、単一の水素原子を除去することにより、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から誘導される一価の基をいう。特定の実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は2〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は2〜5個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は2〜4個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルキニル基は2〜3個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、エチニル、2−プロピニル(プロパルギル)、1−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」とは、単独あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きい部分の一部として用いて、合計で5〜10員環を有する単環式および二環式の環系をいい、この系における少なくとも1つの環は芳香族であり、この系における各々の環は3〜7員環を含む。用語「アリール」は用語「アリール環」と交換可能に用いられ得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、1つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むが、これらに限定されない、芳香族環系をいう。本明細書に使用する場合、芳香族環が1つ以上の非芳香族環に縮合される基(例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなど)もまた、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−(heteroar−)」とは、単独あるいは大きい部分(例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」)の一部として用いて、5〜10個の環原子、好ましくは5、6または9個の環原子を有する基;環状のアレイで共有される6、10または14個のπ電子を有する基;ならびに炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキザゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。本明細書に使用する場合、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−(heteroar−)」とは、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある、芳香族複素環が1つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合される基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環または二環であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」と交換可能に用いられ得、この用語のいずれも必要に応じて置換される環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキルおよびヘテロアリール部分が独立して必要に応じて置換されるヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいう。
本明細書に使用する場合、用語「複素環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環(heterocyclic ring)」は交換可能に使用され、安定な4員〜7員の単環または7員〜10員の二環式複素環部分をいい、飽和されているかまたは部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、上に定義したように、1つ以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を有する。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和されているかまたは部分不飽和の環において、窒素はN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなど)、NH(ピロリジニルなど)または+NR(N−置換ピロリジニルなど)であってもよい。
複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されてもよく、それによって安定な構造が生じ、そしてこの環原子のいずれかが必要に応じて置換されてもよい。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書に交換可能に用いられ、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合される基(例えば、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナンチリジニルまたはテトラヒドロキノリニル)であって、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は単環または二環であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されるアルキル基であって、このアルキルおよびヘテロシクリル部分が独立して必要に応じて置換される基をいう。
本明細書に使用する場合、用語「部分不飽和」とは、環原子の間の少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書に定義されるように、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−(CH2)n−であり、ここで、nは正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2または2〜3である。置換アルキレン鎖は、1つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されるポリメチレン基である。適切な置換基は、置換脂肪族基に関して以下に記載されるものを含む。
本明細書に定義する場合、アルキレン鎖はまた、必要に応じて、官能基と置き換えられてもよい。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基と置き換えられた場合に、官能基と「置き換え」られる。適切な「遮断官能基」の例は本明細書に記載され、本願で特許請求される。
本明細書に記載する場合、本発明の化合物は「任意に置換された」部分を含んでもよい。一般に、用語「任意に」が前にあろうとなかろうと、用語「置換された」とは、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基と置き換わることを意味する。他に示さない限り、「任意に置換された」基は、その基の各置換可能な部分で適切な置換基を有してもよく、任意の所定の構造における1つより多い位置が特定の基から選択される1つより多い置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じまたは異なるかのいずれであってもよい。本発明下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に適切な化合物の形成を生じるものである。本明細書に使用する場合、用語「安定な」とは、化合物の製造、検出、ならびに特定の実施形態において、それらの回収、精製および本明細書に開示される1つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物をいう。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン;−(CH2)0−4R○;−(CH2)0−4OR○;−O−(CH2)0−4C(O)OR○;−(CH2)0−4CH(OR○)2;−(CH2)0−4SR○;−(CH2)0−4Ph、これはR○で置換されてもよい;−(CH2)0−4O(CH2)0−1Ph、これはR○で置換されてもよい;−CH=CHPh、これはR○で置換されてもよい;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0−4N(R○)2;−(CH2)0−4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0−4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0−4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0−4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0−4C(O)OR○;−(CH2)0−4C(O)SR○;−(CH2)0−4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0−4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0−4SR−,SC(S)SR○;−(CH2)0−4SC(O)R○;−(CH2)0−4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○,−(CH2)0−4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0−4SSR○;−(CH2)0−4S(O)2R○;−(CH2)0−4S(O)2OR○;−(CH2)0−4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0−4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;−OP(O)(OR○)2;−SiR○ 3;−(C1−4直鎖または分枝状のアルキレン)O−N(R○)2;あるいは−(C1−4直鎖または分枝状アルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、各々のR○は、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、C1−6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に関わらず、2つの独立したR○の出現はそれらの介在原子(複数も含む)と一緒になって、以下に定義されるように置換され得る、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、またはアリール単環もしくは二環を形成する。
R○(またはR○の介在原子と一緒になって2つの独立したR○の出現によって形成される環)上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−(CH2)0−2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0−2OH、−(CH2)0−2OR●、−(CH2)0−2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN,−N3、−(CH2)0−2C(O)R●、−(CH2)0−2C(O)OH、−(CH2)0−2C(O)OR●、−(CH2)0−2SR●、−(CH2)0−2SH、−(CH2)0−2NH2、−(CH2)0−2NHR●、−(CH2)0−2NR● 2、−NO2、−SiR● 3、−OSiR● 3、−C(O)SR●、−(C1−4直鎖または分枝状のアルキレン)C(O)OR●、または−SSR●であり、各々のR●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、1つ以上のハロゲンでのみ置換され、C1−4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択される。R○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は=Oおよび=Sを含む。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は以下:=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R* 2))2−3O−、または−S(C(R* 2))2−3S−を含み、各々のR*の独立した出現は、以下に定義されるように置換され得る、水素、C1−6脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接の置換可能な炭素に結合される適切な二価の置換基は、−O(CR* 2)2−3O−を含み、各R*の独立した出現は、以下に定義されるように置換され得る水素、C1−6脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から選択される。
R*の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2を含み、各R●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1−4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は、−R†、−NR† 2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR† 2、−C(S)NR† 2、−C(NH)NR† 2、または−N(R†)S(O)2R†を含み;各R†は、独立して、以下に定義されるように置換され得る、水素、C1−6脂肪族、非置換の−OPh、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に関わらず、2つの独立したR†の出現はそれらの介在原子(複数も含む)と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の3〜12員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和環もしくは二環、またはアリール単環もしくは二環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2であり、各R●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1−4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
(例示的な化合物の詳細)
概して上に定義したように、RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、ここで、R2は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
概して上に定義したように、RxおよびRyの各々は、−R2、−ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R2)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R2)2、−SO2N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C=NOR2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、ここで、R2は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、RxおよびRyの各々は、−R2、ハロ、−OR2、−N(R2)2、−OC(O)R2、−N(R2)C(O)R2、−N(R2)N(R2)2、−N(R2)C(O)N(R2)2、−N(R2)SO2N(R2)2、−N(R2)SO2R2、または−OC(O)N(R2)2から独立して選択され、ここで、R2は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、RxおよびRyの各々は、−R2、ハロ、−OR2および−N(R2)2から独立して選択される。他の実施形態において、RxおよびRyの各々は、独立して、水素、ハロ、−OR2、−N(R2)2あるいはC1−6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基である。
特定の実施形態において、Rxは、−R2、−ハロ、−CN、または−CO2R2から選択される。
特定の実施形態において、Rxは、R2またはハロである。いくつかの実施形態において、Rxは、水素、CN、任意に置換されたC1−6脂肪族基、またはハロである。特定の実施形態において、Rxは水素である。特定の実施形態において、Rxはフルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施形態において、Rxはクロロである。
特定の実施形態において、Rxは、任意に置換されたC1−6脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Rxは、任意に置換されたC1−6アルキル基である。他の実施形態において、Rxは、任意に置換されたC1−3アルキル基である。特定の実施形態において、Rxは、任意に置換されたメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。一実施形態によれば、Rxは、任意に置換されたメチル基である。別の実施形態によれば、C1−6脂肪族、C1−6アルキル、C1−3アルキル、n−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基に存在する1つ以上の置換基は、−N(R2)2を含み、ここで、R2は、上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Rxは−CF3である。
例示的なRx基は、以下の実施例の段落における表1、3、4および5に記載されるものを含む。
特定の実施形態において、Ryは、−R2、−OR2、または−N(R2)2から選択される。特定の実施形態において、Ryは、水素、−OR2、−N(R2)2、あるいはC1−6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基から独立して選択される。
特定の実施形態において、Ryは水素である。
いくつかの実施形態において、Ryは、任意に置換されたC1−6脂肪族基である。他の実施形態において、Ryは、任意に置換されたC2−6脂肪族基である。特定の実施形態において、Ryは、任意に置換されたC2−6アルケニル基である。特定の実施形態において、Ryは、任意に置換されたC2−6アルキニル基である。一実施形態によれば、Ryは、任意に置換されたC2−5アルキニル基である。別の実施形態によれば、C1−6脂肪族、C2−6脂肪族、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC2−5アルキニルのRy基に存在する置換基は、−(CH2)0−4ORoまたは−(CH2)0−4N(Ro)2基を含み、ここで、Roは、上記および本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態において、Ryは、任意に置換されたC6−10単環式または二環式アリール環である。特定の実施形態において、Ryは、任意に置換されたC8−10二環式アリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは、任意に置換されたフェニル環である。
一実施形態によれば、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環もしくは二環である。特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,6−縮合または6,6−縮合飽和二環である。いくつかの実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和単環である。他の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和単環である。
特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和単環である。いくつかの実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和単環である。他の実施形態において、Ryは、窒素または硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和単環である。
特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の飽和単環である。いくつかの実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の飽和単環である。他の実施形態において、Ryは、窒素もしくは酸素から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の飽和単環である。
例示的なRy基としては、任意に置換されたオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル基が挙げられる。特定の実施形態において、Ryは、任意に置換されたイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル基である。いくつかの実施形態において、Ryは、任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル基である。他の実施形態において、Ryは、任意に置換されたモルホリニル基である。
特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。一態様によれば、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ryは、1個の窒素原子、および硫黄もしくは酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。例示的なRy基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアジオリル基が挙げられる。
特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは、1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは、1〜2個の窒素原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。一態様によれば、Ryは、2個のヘテロ原子の窒素原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。例示的なRy基としては、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニル基が挙げられる。特定の実施形態において、Ryは、任意に置換されたピリジニル基である。
特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の部分不飽和単環もしくは二環である。いくつかの実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の部分不飽和単環である。他の実施形態において、Ryは、任意に置換されたテトラヒドロピリジニル基である。
特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の芳香族二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,6−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,6−縮合ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。一態様によれば、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。例示的なRy基としては、任意に置換されたベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル(benximidazolyl)、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ryは、ピロリルピリジニル、イミダゾピリジニル、またはプリニル基である。他の実施形態において、Ryは、ピロリルピリジニル基である。
特定の実施形態において、Ryは−OR2であり、ここで、R2は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ryは−OR2であり、ここで、R2は水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ryは−OR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC1−6脂肪族基である。他の実施形態において、Ryは−OR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC1−6アルキル基である。一態様によれば、Ryは−OR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC1−3アルキル基である。他の実施形態において、Ryは−OR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC1−2アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ryは−OCH3である。他の実施形態において、Ryは−OHである。さらに他の実施形態において、Ryは−OR2であり、ここで、R2は−(CH2)0−3CH2N(RO)2であり、各ROは、本明細書に定義され、記載される。
特定の実施形態において、Ryは−N(R2)2であり、ここで、R2は上に定義され、本明細書に記載される。他の実施形態において、Ryは−N(R2)2であり、ここで、各R2は独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基である。
特定の実施形態において、Ryは−NH2である。
特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC1−6脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC1−6脂肪族基である。他の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC1−3アルキル基である。一態様によれば、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は任意に置換されたメチルまたはエチルである。例示的なRy基としては、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NHCH(CH3)2、または−NH(C3H5)、NHCH2CH2CH2OH、および−N(CH2CH2)2O、−NHCH2CH2CH2NH(CH3)2が挙げられる。
特定の実施形態において、Ryは−N(R2)2であり、ここで、各R2は独立して水素または任意に置換されたC6−10単環式アリール環もしくは二環式アリール環である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC6−10単環式アリール環もしくは二環式アリール環である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC6単環式アリール環である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は任意に置換されたC8−10二環式アリール環である。
特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の単環式ヘテロアリール環もしくは二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環である。特定の態様において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、1〜2個の窒素原子を有する任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素原子、および硫黄もしくは酸素から選択される別のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素から選択される1個のヘテロ原子、および硫黄もしくは酸素から選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5,6−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,6−縮合ヘテロアリール環である。特定の態様において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,6−縮合ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。特定の態様において、Ryは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6,6−縮合ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル(benzidmidazolyl)、ピロリルピリジニル、インダゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チオフェニル、チエピニル、チアナフテニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアジオリル基である。他の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、任意に置換されたピリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル基である。特定の実施形態において、Ryは−NHR2であり、ここで、R2は、任意に置換されたピリジニル、チアゾリルまたはイソオキサゾリル基である。
特定の実施形態において、Ryは−N(R2)2であり、ここで、同じ窒素上の2つのR2基は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環を形成する。いくつかの実施形態において、Ryは−N(R2)2であり、ここで、同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オクタヒドロアゾシニルまたはモルホリニル基である。他の実施形態において、Ryは−N(R2)2であり、ここで、同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル基を形成する。特定の態様において、Ryは−N(R2)2であり、ここで、同じ窒素上の2つのR2は窒素と一緒になって、任意に置換されたモルホリニル基を形成する。
例示的なRy基としては、以下の実施例の段落に記載されるものが挙げられる。
特定の実施形態において、R1は水素である。他の実施形態において、R1は任意に置換されたC1−6脂肪族基である。特定の実施形態において、R1は任意に置換されたC1−6アルキル基である。いくつかの実施形態において、R1は任意に置換されたC1−3アルキル基である。特定の態様において、R1は任意に置換されたメチルまたはエチル基である。特定の実施形態において、R1は任意に置換されたメチル基である。
上に定義されるように、L1は直接結合、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−6アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、L1は直接結合である。特定の実施形態において、L1は任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−5アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、L1は任意に置換された直鎖または分枝状のC1−4アルキレン鎖である。他の実施形態において、L1は任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−3アルキレン鎖である。いくつかの実施形態によれば、L1は任意に置換された直鎖もしくは分枝状のC1−2アルキレン鎖である。
特定の実施形態において、L1は任意に置換された、直鎖または分枝状のC1アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、L1は任意に置換された、直鎖または分枝状のC2アルキレン鎖である。他の実施形態において、L1は任意に置換された、直鎖または分枝状のC3アルキレン鎖である。いくつかの実施形態によれば、L1は任意に置換された、直鎖または分枝状のC4アルキレン鎖である。特定の態様において、L1は任意に置換された、直鎖または分枝状のC5アルキレン鎖である。他の態様において、L1は任意に置換された、直鎖または分枝状のC6アルキレン鎖である。
特定の実施形態において、L1は任意に置換された、直鎖状のC1−6アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、L1は直鎖状のC1−6アルキレン鎖である。他の実施形態において、L1は任意に置換された、分枝状のC1−6アルキレン鎖である。特定の態様において、L1は分枝状のC1−6アルキレン鎖である。特定の実施形態において、L1は−CH(C1−6アルキル)−、−CH(C1−5アルキル)−、−CH(C1−4アルキル)−、−CH(C1−3アルキル)−または−CH(C1−2アルキル)−である。特定の実施形態において、L1は−CH(CH3)−である。例示的なL1基としては、−CH2−、−C(CH3)2−、−CH(CF3)−、−CH(CHF2)−、−CH(CH2F)−、−CH(CH2OH)−、−CH(CH2NH2)−、−CH(OCH3)−、−CH(NHCH3)−、−CH(N(CH3)2)−、−CH(SCH3)−、−CH(=O)−、および−C(=CH2)−が挙げられる。
例示的なL1基としては、以下の実施例の段落における表2、3、4および5に記載されるものが挙げられる。
概して上に定義するように、Cy1は任意に置換されたフェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。いくつかの実施形態において、Cy1は任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。他の実施形態において、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。特定の態様において、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Cy1は、窒素および酸素から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素および硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。
例示的なCy1基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基が挙げられる。特定の実施形態において、Cy1は任意に置換されたチアゾリルまたはイソオキサゾリル基である。他の実施形態において、Cy1は任意に置換されたチアゾリル基である。いくつかの実施形態において、Cy1は置換されていないチアゾリル基である。特定の態様において、Cy1は任意に置換されたイソオキサゾリル基である。別の態様によれば、Cy1は置換されていないイソオキサゾリル基である。
他の実施形態において、Cy1は、窒素および酸素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環である。特定の実施形態において、Cy1は、任意に置換されたピペリジニルまたはピロリジニルである。
他の実施形態において、Cy1は、1〜2個の窒素を有する任意に置換された6員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環である。特定の実施形態において、Cy1は、任意に置換された飽和ピリジン環または飽和ピリミジン環である。
例示的なCy1基としては、以下の実施例の段落に記載されるものが挙げられる。
概して上に定義するように、L2は直接結合であるか、あるいは任意に置換された直鎖または分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、任意におよび独立して、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、もしくは3〜6員のシクロアルキレンと置き換えられる。
特定の実施形態において、L2は、任意に置換された直鎖または分枝状のC1−6アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−と置き換えられ、ここで、各Rは上に定義し、本明細書に記載するとおりである。いくつかの実施形態において、L2は、任意に置換された直鎖または分枝状のC1−4アルキレン鎖であり、ここで、L2の1または2のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−と置き換えられる。他の実施形態において、L2は、任意に置換された直鎖または分枝状のC1−2アルキレン鎖であり、ここで、L2の1のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−と置き換えられる。特定の態様において、L2は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−である。他の実施形態において、L2は、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、−OC(O)−もしくは−C(O)O−である。特定の態様において、L2は、−C(O)N(R)−もしくは−N(R)C(O)−である。特定の実施形態において、L2は、−C(O)N(H)−もしくは−N(H)C(O)−である。特定の実施形態において、L2は−C(O)N(H)−である。
例示的なL2基としては、以下の実施例の段落に記載されるものが挙げられる。
概して上に定義するように、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜14員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環、芳香族単環、二環もしくは三環である。
いくつかの実施形態において、Cy2は、任意に置換されたフェニルである。
特定の実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。他の実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和単環、部分不飽和単環、もしくは芳香族単環である。
特定の実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。他の実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。さらに他の実施形態において、Cy2は、窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員のヘテロアリール環である。例示的なCy2基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基が挙げられる。
特定の実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。他の実施形態において、Cy2は、1〜4個の窒素原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。特定の態様において、Cy2は、1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、1〜2個の窒素原子を有する任意に置換された6員のヘテロアリール環である。例示的なCy2基としては、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Cy2は、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル基である。
特定の実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合の飽和二環、部分不飽和二環または芳香族二環である。他の実施形態において、Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合のヘテロアリール環である。特定の態様において、Cy2は、1〜4個の窒素原子を有する任意に置換された5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Cy2は、1〜4個の窒素原子を有する任意に置換された5,6−縮合のヘテロアリール環である。例示的なCy2基としては、任意に置換されたピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニルまたはベンゾフラニル基である。特定の態様において、Cy2は、任意に置換されたベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはプリニル基である。
特定の実施形態において、Cy2は、任意に置換された5〜10員の飽和、部分不飽和、または芳香単環式もしくは二環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、任意に置換された5〜10員の飽和、部分不飽和、または芳香単環式もしくは二環式炭素環である。他の実施形態において、Cy2は、任意に置換された5〜6員の飽和、部分不飽和、または芳香単環式炭素環である。特定の態様において、Cy2は、任意に置換された5員の飽和または部分不飽和炭素環である。一実施形態によれば、Cy2は、任意に置換された6員の飽和、部分不飽和、または芳香族環である。さらに他の実施形態において、Cy2は、任意に置換されたフェニル基である。
特定の実施形態において、Cy2は、任意に置換された5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合の飽和、部分不飽和または芳香族二環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、任意に置換された5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合芳香族二環である。他の実施形態において、Cy2は、任意に置換されたナフタレニル、インダニルまたはインデニル基である。
特定の実施形態において、Cy2は、上に定義され、本明細書に記載されるように、−Ro、−ハロ、−NO2、−CN、−ORo、−SRo、−N(Ro)2、−C(O)Ro、−CO2Ro、−C(O)C(O)Ro、−C(O)CH2C(O)Ro、−S(O)Ro、−S(O)2Ro、−C(O)N(Ro)2、−SO2N(Ro)2、−OC(O)Ro、−N(Ro)C(O)Ro、−N(Ro)N(Ro)2、−C=NN(Ro)2、−C=NORo、−N(Ro)C(O)N(Ro)2、−N(Ro)SO2N(Ro)2、−N(Ro)SO2Roまたは−OC(O)N(Ro)2(式中、Roは上に定義され、本明細書に記載される)から選択される1つ以上の基で任意に置換される。他の実施形態において、Cy2は、C1−6脂肪族またはハロゲンで任意に置換される。いくつかの実施形態において、Cy2は、Cl、F、CF3またはC1−4アルキルで任意に置換される。Cy2上での例示的な置換基としては、メチル、tert−ブチルおよび1−メチルシクロプロピルが挙げられる。他の実施形態において、Cy2は、モノ置換またはジ置換である。特定の態様において、Cy2は、上記の置換基のいずれか1つでメタまたはパラ位にて任意に置換される。いくつかの実施形態において、Cy2はRoで置換され、ここで、Roは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する4〜6員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。
例示的なCy2基としては、以下の実施例の段落に記載される表2、3、4および5に記載されるものが挙げられる。
一態様によれば、本発明は式IIの化合物
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
別の態様によれば、本発明は、式II’の化合物
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素、もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原始を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素、もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原始を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
本発明のさらに別の態様は、式II−aおよびII−bの化合物
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は式II−a’およびII−b’の化合物
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、式II−aまたはII−bの化合物を提供し、式中、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環である。このような化合物は、式II−cおよびII−d
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。
別の実施形態によれば、本発明は、式II−a’の化合物
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、以下のスキームIIに記載される工程を含む。
式中、Cy1およびCy2の各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、A−は適切なキラルアニオンである。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり;
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、以下のスキームIIに記載される工程を含む。
式中、Cy1およびCy2の各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、A−は適切なキラルアニオンである。
上記の工程S−1において、式II−iの化合物は、式II−iiの化合物と結合される。このようなアミンを有するカルボン酸基のカップリングは、当業者に周知の方法を用いて実施できる。特定の実施形態において、式II−iのカルボン酸部分は、カップリングの前に活性化される。いくつかの実施形態において、カルボン酸部分は、カップリングの前にハロゲン化アシル基に変換される。別の実施形態において、カルボン酸部分は、適切な試薬で処理されて、その塩化アシルを形成し、これは、次いで、化合物II−iiのアミン部分と結合されて、式II−iiiの化合物を形成する。ハロゲン化アシルを形成するためのこのような試薬は当業者に周知であり、数例を挙げれば、塩化オキサリルおよび塩化チオニルが挙げられる。特定の実施形態において、式II−iiiのハロゲン化アシルは、単離または精製せずに、工程S−2において直接使用できる。
工程S−2において、式II−iiiのケトン部分は、式II−ivのオキシム部分に変換される。いくつかの実施形態において、式II−iiiの化合物はヒドロキシルアミンで処理され、式II−ivの化合物を形成する。特定の実施形態において、式II−ivの化合物は、−C=N−結合に関して約1:1のE:Z立体配置である。いくつかの実施形態において、本発明は、−C=N−結合に関してE立体配置において少なくとも約50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%または100%である式II−ivの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、−C=N−結合に関してZ立体配置において少なくとも約50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%または100%である式II−ivの化合物を提供する。
工程S−3において、式II−ivのオキシム部分は、式II−vのアミン基に変換される。特定の実施形態において、式II−ivの化合物は、アルコール中の亜鉛末および酢酸で処理され、式II−vの化合物を形成する。特定の実施形態において、アルコールはC4−6アルカノールである。いくつかの実施形態において、アルコールは1−ブタノールまたはペンタノールである。
工程S−4(a)において、ラセミ化合物II−vはキラル剤で処理され、式II−vi−aのジアステレオマー塩を形成する。特定の実施形態において、キラル酸は、例えば酒石酸またはその誘導体と同様に2つのカルボン酸塩部分を有する。いくつかの実施形態において、キラル酸は、ジトルオイル酒石酸である。用語「キラル剤」とは、式II−vの化合物の窒素とイオンまたは共有結合して、式II−vi−aを形成し得る鏡像異性的に濃縮された基を意味する。本明細書に使用する場合、用語「鏡像異性的に濃縮された」とは、1つの鏡像異性体が少なくとも85%の調製物を作製することを意味する。特定の実施形態において、用語、鏡像異性体に濃縮された、とは、少なくとも90%の調製物が鏡像異性体の1つであることを意味する。他の実施形態において、この用語は、少なくとも95%の調製物が鏡像異性体の1つであることを意味する。
前記窒素とイオン結合するキラル剤としては、例えば、キラル酸が挙げられる。キラル剤がキラル酸である場合、その酸は窒素とジアステレオマー塩を形成する。次いで、得られたジアステレオマーは、適切な物理的手段によって分離される。キラル酸の例としては、特に、酒石酸および酒石酸誘導体、マンデル酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、ならびにモッシャー酸(Mosher’s acid)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、キラル酸はジトルオイル−D−酒石酸である。他の実施形態において、キラル酸はジトルオイル−L−酒石酸である。窒素と共有結合し得る他のキラル剤は当該分野において公知である。例示的なキラル酸としては、カンファースルホン酸(−);酒石酸(+);リンゴ酸(−);N−アセチル−L−ロイシン(−);ジ−トルオイル−L−酒石酸(−);デオキシコール酸(+);キナ酸(−);ショウノウ酸(+);N−BOC−アラニン(−);酒石酸(−);ジ−トルオイル−D−酒石酸(+);カンファースルホン酸(+);ジベンゾイル−D−酒石酸(+);L(+)シトラマル;S−アセチルマンデル酸(+);およびBOC−イソロイシン(+)が挙げられる。
工程S−4(b)において、式II−vi−bのジアステレオマー塩は、適切な物理的手段により得られる。いくつかの実施形態において、「適切な物理的手段」とは、優先晶出、粉砕、または上記の工程S−4(a)において形成されたジアステレオマー塩のスラリーをいう。特定の実施形態において、式II−vi−bのジアステレオマー塩はスラリーにより得られる。他の実施形態において、結晶化はプロトン性溶媒から達成される。さらに他の実施形態において、プロトン性溶媒はアルコールである。結晶化が、単一のプロトン性溶媒または1つ以上のプロトン性溶媒の組み合わせを用いて達成され得ることは理解される。そのような溶媒および溶媒混合物は、当業者に周知であり、例えば、1つ以上の直鎖または分枝状のアルキルアルコールが挙げられる。特定の実施形態において、結晶化は、イソプロピルアルコールおよび水から成される。
工程S−4(a)において、キラル酸は、式II−vの化合物に加えられて、式II−vi−aの化合物を形成する。特定の実施形態において、等モル量のキラル酸が加えられる。他の実施形態において、半化学量論のキラル酸が加えられる。いくつかの実施形態において、約0.5〜約0.75モル当量のキラル酸が加えられる。本明細書に使用する場合、用語「半化学量論」とは、キラル酸が、式II−vの化合物に対して1モル当量未満で使用されることを示す。
特定の実施形態において、式II−viのジアステレオマー塩は、等モル量のキラル酸およびアミンを含む。他の実施形態において、式II−viのジアステレオマー塩は、半化学量論のキラル酸を含む。いくつかの実施形態において、式II−viのジアステレオマー塩は二水和物である。
化合物II−vi−bにおける1つの鏡像異性体の鏡像異性体濃縮(すなわち、優先晶出、粉砕または再スラリーから得られる)は、他の鏡像異性体形式の母液における鏡像異性体濃縮を生じることは、当業者に容易に理解されるべきである。従って、別の実施形態によれば、本発明は、式II−vi−aのラセミ化合物の鏡像異性体過剰率(「%ee」)または鏡像異性的に濃縮された式II−vi−bの化合物を濃縮する方法に関する。
工程S−5において、式VI−vi−bのジアステレオマー塩は、適切な塩基で処理され、式II−viiの化合物が得られる。本発明による遊離塩基はまた、例えば、遊離塩基を形成するための適切な溶媒の存在下で、式VI−vi−bの化合物と適切な塩基とを接触させることによって調製される。特定の実施形態において、適切な溶媒は、プロトン性溶媒と任意に混合された1つ以上の極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、アルコールと混合されたエーテルである。他の実施形態において、適切な溶媒は、tert−ブチルメチルエーテルおよびメタノールまたはtert−ブチルメチルエーテルおよびアセトンである。このような適切な塩基としては、無機強塩基、すなわち、水酸化物アニオンの形成下で水中で完全に解離するものである。例示的な適切な塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを含む、金属水酸化物が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸塩の塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムである。
工程S−6において、式II−viiの化合物は、式II−viiiの化合物と結合されて、式II−aの化合物を形成する。このようなカップリング反応は、当該分野において周知である。特定の実施形態において、カップリングは、適切なカップリング試薬を用いて成される。このような試薬は当該分野において周知であり、例えば、特にDCC、HATU、およびEDCが挙げられる。他の実施形態において、カルボン酸部分は、カップリング反応における使用のために活性化される。このような活性化は、ハロゲン化アシルの形成、Mukaiyama試薬の使用などを含む。これらの方法および他のものは、当業者に公知である。例えば、「Advanced Organic Chemistry」,Jerry March,第5版,pp.351−357,John WileyおよびSons,N.Y.を参照のこと。
別の実施形態によれば、本発明は、式II−a’の化合物
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、式II−viiiの化合物
(式中、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりである)
と、式II−viiの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
とをカップリングして、式II−a’の化合物を形成させる工程を含む。
(式中、
RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、式II−viiiの化合物
(式中、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりである)
と、式II−viiの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
とをカップリングして、式II−a’の化合物を形成させる工程を含む。
特定の実施形態において、式II−viiの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−vi−bの化合物
(式中、
A−は適切なキラルアニオンである)
から調製され、式II−vi−bの化合物と適切な塩基とを処理して、式II−viiの化合物を形成する工程を含む。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−vi−bの化合物
(式中、
A−は適切なキラルアニオンである)
から調製され、式II−vi−bの化合物と適切な塩基とを処理して、式II−viiの化合物を形成する工程を含む。
特定の実施形態において、式II−vi−bの化合物
(式中、
A−は適切なキラルアニオンであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−vの化合物
から調製され、以下の工程
(a)式II−vの化合物をキラル剤で処理して、式II−vi−aの化合物
を形成する工程、および
(b)得られたジアステレオマーを適切な物理的手段によって分離して、式II−vi−bの化合物を得る工程を含む。
(式中、
A−は適切なキラルアニオンであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−vの化合物
から調製され、以下の工程
(a)式II−vの化合物をキラル剤で処理して、式II−vi−aの化合物
を形成する工程、および
(b)得られたジアステレオマーを適切な物理的手段によって分離して、式II−vi−bの化合物を得る工程を含む。
特定の実施形態において、式II−vの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−ivの化合物
から調製され、式II−ivのオキシム部分を式II−vのアミン基に変換する工程を含む。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−ivの化合物
から調製され、式II−ivのオキシム部分を式II−vのアミン基に変換する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、式II−ivの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
を調製するための方法を提供し、式II−iiiの化合物
をヒドロキシルアミンで処理して、式II−ivの化合物を形成させる工程を含む。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
を調製するための方法を提供し、式II−iiiの化合物
をヒドロキシルアミンで処理して、式II−ivの化合物を形成させる工程を含む。
特定の実施形態において、式II−iiiの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−iの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である)
と、式II−iiの化合物
(式中、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
とをカップリングすることにより調製される。
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
は、式II−iの化合物
(式中、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である)
と、式II−iiの化合物
(式中、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
とをカップリングすることにより調製される。
特定の実施形態において、本発明は、式II−vi−aまたはII−vi−bの化合物
(式中、Cy1、Cy2およびA1の各々は、本明細書に定義されるとおりである)
を提供する。
(式中、Cy1、Cy2およびA1の各々は、本明細書に定義されるとおりである)
を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式II−ivの化合物
(式中、Cy1およびCy2の各々は、本明細書に定義されるとおりである)
を提供する。
(式中、Cy1およびCy2の各々は、本明細書に定義されるとおりである)
を提供する。
別の態様によれば、本発明は、式IIIの化合物
(式中、R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
特定の実施形態によれば、本発明は、式III’の化合物
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
特定の態様において、本発明は、式III−aおよびIII−bの化合物
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された8〜10員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する
特定の実施形態において、本発明は、式III−aまたはIII−bの化合物(式中、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環である)を提供する。このような化合物は、式III−cおよびIII−d
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
X、YおよびZの各々は、独立して、−CH−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、X、YまたはZのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、X、YおよびZを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。
特定の実施形態において、R1、Rx、Ry、L1、L2、Cy1およびCy2の各々は、下記の表1〜5に示されるそれらの基から選択される。
一態様によれば、本発明は、式IVの化合物
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
本発明のさらに別の態様は、式IV−aおよびIV−bの化合物
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
R1、RxおよびRyの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Cy2は、任意に置換されたフェニルまたは1〜3個の窒素原子を有する任意に置換された6員の芳香族環である)
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、式IV、IV−aまたはIV−bの化合物を提供し、ここで、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環である。
本発明の例示的な化合物は、以下の実施例における表3、4および5に記載される。特定の実施形態において、本発明は、表3に記載される化合物から選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、表4に記載される化合物から選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。他の実施形態において、本発明は、表5に記載される化合物から選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(4.使用、製剤および投与)
(薬理学的に許容できる組成物)
上に議論したように、本発明は、プロテインキナーゼ(例えば、Rafキナーゼ)の阻害物である化合物を提供し、それにより、本発明の化合物は、Rafキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態の処置に有用である。特定の実施形態において、本発明は、Raf媒介性疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に使用する場合、用語「Raf媒介性疾患」は、Rafキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態を含む。かかるRaf媒介性疾患としては、黒色腫、白血病、あるいは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を含む)、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌などの癌が挙げられる。
(薬理学的に許容できる組成物)
上に議論したように、本発明は、プロテインキナーゼ(例えば、Rafキナーゼ)の阻害物である化合物を提供し、それにより、本発明の化合物は、Rafキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態の処置に有用である。特定の実施形態において、本発明は、Raf媒介性疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に使用する場合、用語「Raf媒介性疾患」は、Rafキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態を含む。かかるRaf媒介性疾患としては、黒色腫、白血病、あるいは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を含む)、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌などの癌が挙げられる。
Raf媒介性疾患はさらに、細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物を苦しめる疾患を含む。かかる疾患としては、例えば、血管増殖性疾患、線維性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、および代謝疾患が挙げられる。血管増殖性疾患としては、例えば、関節炎および再狭窄が挙げられる。線維性疾患としては、例えば、肝硬変およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。メサンギウム細胞増殖性疾患としては、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血管性微小血管症候群、臓器移植拒絶反応および糸球体症が挙げられる。代謝疾患としては、例えば、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患が挙げられる。
本発明の別の態様において、薬理学的に許容できる組成物が提供され、それらの組成物は、本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、必要に応じて薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、それらの組成物は、必要に応じて、1つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。
本発明の特定の化合物は、処置のための遊離型で存在できるか、または適切な場合、その薬理学的に許容できる誘導体として存在できることもまた理解される。本発明によれば、薬理学的に許容できる誘導体としては、本明細書に他に記載されない限り、化合物、またはその代謝産物もしくは残留物を必要とする患者に投与する際に、直接または間接的に与えることができる薬理学的に許容できる塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用する場合、用語「薬理学的に許容できる塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、適切な利点/危険性の比で与えられ、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などがないヒトまたは動物の組織と接触する際の使用に適切であるそれらの塩をいう。「薬理学的に許容できる塩」とは、受容者に投与する際に、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残留物を与えることができる任意の少なくとも十分な非毒性の塩または本発明の化合物のエステルの塩を意味する。本明細書に使用する場合、用語「その阻害代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、Rafキナーゼの阻害剤であることを意味する。
薬理学的に許容できる塩は当該分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において詳細に薬理学的に許容できる塩を記載しており、これは本明細書に参照として援用される。本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに有機塩基および無機塩基から誘導されるものを含む。薬理学的に許容できる非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬理学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸エステル塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate)、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩(diguluconate)、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−水素化エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オギサロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリン酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩およびN+(C1−4)アルキル4塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化をも想定している。このような四級化により、親水性、もしくは親油性、または分散性産物が得られ得る。代表的なアルカリ金属塩、もしくはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、それが適切である場合、非毒性アンモニウム、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを利用して形成された四級アンモニウム、および陽イオン性アミンが含まれる。
上に記載するように、本発明の薬理学的に許容できる組成物は、付加的に、薬理学的に許容できる担体、補助剤もしくはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用する場合、溶剤、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固形剤、滑剤などの所望される特定の調剤に適切なもののいずれか、あるいは全てが含まれる。レミントンの医薬品化学16版(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980))に、薬理学的に許容できる組成物の調剤に使用される様々な担体、およびそれらの調剤についての公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体が、いずれかの望ましくない生物学的効果を生じるか、もしくは薬理学的に許容できる組成物のいずれかの他の成分(複数も含む)と有害な相互作用を起こすような、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬理学的に許容できる担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、これらに限定されないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液剤、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖;コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースとその誘導体;トラガカント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤;ピーナツ油などの油;綿実油;菜種油;ごま油;オリーブ油;コーン油および大豆油;ポリピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝用剤;アルギニン酸;発熱性物質を含まない水;等張化生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液が挙げられ、そしてラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の毒性のない適用可能な滑剤、ならびに着色料、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料および酸化防止剤もまた、考案者の判断により、その組成物に存在してもよい。
(化合物および薬理学的に許容できる組成物の使用)
本発明によれば、提供される化合物は、キナーゼ阻害活性を有する化合物を同定するための当該分野で公知の任意の利用可能なアッセイにおいてアッセイされてもよい。例えば、そのアッセイは、細胞または非細胞、生体内または生体外、ハイスループット形態、ロースループット形態などであってもよい。
本発明によれば、提供される化合物は、キナーゼ阻害活性を有する化合物を同定するための当該分野で公知の任意の利用可能なアッセイにおいてアッセイされてもよい。例えば、そのアッセイは、細胞または非細胞、生体内または生体外、ハイスループット形態、ロースループット形態などであってもよい。
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物を、プロテインキナーゼ、より具体的にはRafを阻害するそれらの能力についてアッセイした。
従って、一態様において、本発明の化合物の特定の目的は以下のものを含む;
・プロテインキナーゼの阻害剤であること;
・Rafキナーゼを阻害する能力を示すこと;
・Raf媒介性疾患または状態を罹患している哺乳動物(例えば、ヒト)または動物を処置するのに有用であること、およびそのような疾患もしくは状態の開始を予防または遅延させるのに有用であること;
・有益な治療プロフィアル(例えば、安全性、有効性および安定性)を示すこと。
・プロテインキナーゼの阻害剤であること;
・Rafキナーゼを阻害する能力を示すこと;
・Raf媒介性疾患または状態を罹患している哺乳動物(例えば、ヒト)または動物を処置するのに有用であること、およびそのような疾患もしくは状態の開始を予防または遅延させるのに有用であること;
・有益な治療プロフィアル(例えば、安全性、有効性および安定性)を示すこと。
特定の実施形態において、本発明の化合物はRafキナーゼ阻害剤である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物はRaf阻害剤である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦100μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦75μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦50μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦25μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦10μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦7.5μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦5μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦2.5μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦1μMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦800nMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦600nMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦500nMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦300nMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦200nMを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞IC50値≦100nMを有する。
さらに別の態様において、Raf媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬理学的に許容できる組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬理学的に許容できる組成物の「有効量」は、Raf媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するのに有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、Raf媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するのに有効な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与されてもよい。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに依存して、被験体ごとに変化する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、投与および投薬量の均一性を容易にするための投薬単位形態で処方される。本明細書に使用する場合、「投薬単位形態」との語句は、処置されるべき患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日使用量の合計は、適切な医学的判断の範囲内である主治医によって決定されることは理解されるだろう。任意の特定の患者または生物体についての具体的な有効投与量レベルは、処置される疾患、疾患の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身状態、性別および食事;投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排せつ速度;処置期間;使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物を含む、種々の要因、ならびに医薬分野において周知の要因などに依存する。本明細書に使用する場合、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬理学的に許容できる組成物は、処置される感染の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸内、非経口、槽内(intracisternally)、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏もしくは滴剤によって)、経口または経鼻スプレーとして口腔内(bucally)などに投与できる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望される治療効果を得るために、1日あたり被験体の体重の約0.01mg/kg〜約50mg/kgおよび好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの投与量レベルで、1日に1以上の回数、経口または非経口に投与できる。
経口投与のための液体投薬形態としては、薬理学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶液、可溶化剤および乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物)などの当該分野において一般に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料などの補助剤を含んでもよい。
注射用製剤、例えば、無菌注射用溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の技術に従って処方されてもよい。無菌注射用製剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶液中の無菌注射用溶液、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用され得る許容できるビヒクルおよび溶液の中には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張の塩化ナトリウム水溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁化剤として通常、使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射物質の製剤に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、あるいは使用前に滅菌水または他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することにより滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることがしばしば望まれる。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非結晶質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。注射用デポー製剤はまた、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入することにより調製される。
直腸または膣内投与のための組成物は好ましくは坐薬であり、これは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それにより、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な刺激性のない賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合することにより調製され得る。
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも1つの不活性の薬理学的に許容できる賦形剤または担体、ならびに/あるいはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶液遅延剤、f)第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘度などの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、ならびにそれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。
類似形態の固形組成物は、ラクトース、もしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟らかい、および硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤としても利用されてよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに医薬品調剤分野において周知の他のコーティングにより調剤できる。これらは必要に応じて、乳白剤を含むことがあり、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また必要に応じて、遅延的に活性成分を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋剤の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。類似形態の固形組成物は、ラクトースもしくは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟らかい、および硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。
活性化合物はまた、一つ以上の上述のような賦形剤と共にマイクロカプセル中に封入される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、腸溶性コーティング、徐放性コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに医薬品調剤分野において周知の他のコーティングにより調剤され得る。このような固形投薬形態において、活性化合物はスクロース、ラクトース、もしくはスターチのような不活性希釈剤の少なくとも一つと混合され得る。このような投与形態は、通常、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースなどの錠剤滑剤および他の錠剤補助剤など、不活性希釈剤以外の付加的な物質をも含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、固形投薬形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは必要に応じて、乳白剤を含んでもく、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また必要に応じて、遅延的に活性成分(複数も含む)を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋剤の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。
局所もしくは経皮投与による本発明の化合物の投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入もしくは貼付剤を含む。活性成分は、薬理学的に許容できる担体および任意の必要とされる保存料や緩衝剤などと、必要に応じて、無菌状態下において混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内として考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を与える付加的な利点を有する経皮貼付剤としての使用も考えられる。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体中に溶解もしくは分散させることによりなされ得る。吸収促進剤はまた、化合物の皮膚透過の流動を高めるために使用されてもよい。透過速度は、速度制御膜の提供、または化合物のポリマーマトリクスもしくはジェルへの分散のいずれかにより制御され得る。
概して上に記載するように、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物はRafキナーゼ阻害剤であり、従って、いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、その化合物および組成物は、特にRafキナーゼの活性が疾患、状態もしくは障害に関係する重症度の疾患、状態もしくは障害を処置または軽減するのに有用である。Rafキナーゼの活性が、特定の疾患、状態または障害に関係する場合、その疾患、状態または障害はまた、「Raf媒介性疾患」とも称され得る。従って、別の態様において、本発明は、Rafキナーゼの活性が疾患状態に関係する重症度の疾患、状態もしくは障害を処置または軽減するための方法を提供する。
Rafキナーゼ阻害剤として本発明に使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、エキソビボまたは細胞株においてアッセイされてもよい。インビトロアッセイは、リン酸化反応活性または活性化されたRafのATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がRafに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、阻害剤/Raf複合体を結合、単離、および結合した放射性同位体の量を決定する前に、阻害剤を放射性標識すること(例えば、放射性同位体を含むように阻害剤を合成すること)により測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規の阻害剤が既知の放射性リガンドと結合されるRafとともにインキュベートされる競合実験を実施することにより測定され得る。
本明細書に使用する場合、用語「測定可能に阻害する」とは、前記組成物およびRafキナーゼを含む試料と、前記組成物の非存在下でRafキナーゼを含む同等の試料との間のRaf活性の測定可能な変化を意味する。
本発明の化合物および薬理学的に許容できる組成物が、併用治療において使用され得る、すなわち、その化合物および薬理学的に許容できる組成物が、1つ以上の他の所望の治療または医療処置と同時、その前、もしくはその後に投与され得ることも理解される。併用レジメンで使用するための治療(療法または処置)の特定の組み合わせは、所望の療法および/または処置の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る(例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る)か、あるいはそれらは異なる効果(例えば、いずれかの副作用の制御)を達成し得ることも理解される。本明細書に使用する場合、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常、投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患もしくは状態に適切である」として知られている。
例えば、他の治療、化学療法剤または他の抗増殖剤が、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わされてもよい。本発明の独創的な抗癌剤と組み合わせて使用され得る治療または抗癌剤の例としては、手術、放射線治療(例えば、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、陽子線治療、小線源治療および全身性放射性同位体)、内分泌療法、生物学的修飾物質(例えば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法および凍結療法、いずれかの副作用を軽減するための薬剤(例えば、制吐剤)、ならびに他の承認された化学療法薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた第2の活性薬剤として使用され得る化学療法抗癌剤の例としては、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート)、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬(例えば、6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン)、紡錘体毒(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(例えば、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体)、酵素(例えば、アスパラギナーゼ)、ホルモン(例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール)、トポイソメラーゼII阻害剤もしくは毒、EGFR(Her1、ErB−1)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ)、抗体(例えば、リツキシマブ)、IMID(例えば、サリドマイド、レナリドマイド)、種々の標的化剤(例えば、ボリノスタット(vorinostat)などのHDAC阻害剤、Bcl−2阻害剤、VEGF阻害剤);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
最新の癌治療のより総合的な議論については、The Merck Manual,第17版,1999(その全内容は本明細書に参照として援用される)を参照のこと。国立癌研究所(CNI)ウェブサイト(www.nci.nih.gov)およびFDAに承認された腫瘍薬物のリストについて食品医薬品局(FDA)ウェブサイト(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe−別表を参照のこと)も参照のこと。
本発明の阻害剤と併用され得る薬剤のその他の例としては、限定されないが、アリセプト(Aricept(登録商標))およびエクセロン(Excelon(登録商標))などのアルツハイマー病治療薬;L−ドーパ(L−DOPA)/カルビドパ(carbidopa)、エンタカポン(entacapone)、ロピンロール(ropinrole)、プラミペキソール(pramipexole)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ペルゴリド(pergolide)、トリヘキセフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬;β−インターフェロン(例えばアボネクス(Avonex(登録商標))およびレビフ(Rebif(登録商標)))、コパキソン(Copaxone(登録商標))、およびミトキサントロン(mitoxantrone)などの多発性硬化症(MS)治療薬;アルブテロール(albuterol)およびシンギュラー(Singulair(登録商標))などの喘息治療薬;ジプレキサ(zyprexa)、リスペルダル(risperdal)、セロクエル(seroquel)、およびハロペリドールなどの総合失調症治療薬;副腎皮質ステロイド、TNF阻害剤、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症薬;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む、免疫調節剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル阻害剤、リルゾル(riluzole)、およびパーキンソン病治療薬などの神経栄養因子;ベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル阻害剤、およびスタチンなどの循環器疾患治療薬;副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤などの肝臓病治療薬;副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、および成長因子などの血液疾患治療薬;ならびにγ−グロブリンなどの免疫不全治療薬が挙げられる。
これらのさらなる薬剤は、複数の投薬計画の一部として本発明の化合物を含む組成物とは別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された単一投薬形態の一部であってもよい。複数の投薬計画の一部として投与される場合、2つの活性薬剤は、同時に、連続して、または通常、1つから5時間内の一定の時間内でもう1つが投与されてもよい。
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、通常、1つのみの活性薬剤として治療剤を含む組成物で投与される量より多くない。好ましくは、本明細書に開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、1つのみの治療的な活性薬剤として薬剤を含む組成物に通常存在する量の約50%〜100%の範囲である。
本発明の化合物またはその薬理学的に許容できる組成物はまた、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。従って、別の態様において、本発明は、概して上に記載し、また本明細書のクラスおよびサブクラスに記載するような本発明の化合物を含む埋め込み型装置をコーティングするための組成物、ならびに前記埋め込み型装置をコーティングするための適切な担体を含む。さらに別の態様において、本発明は、概して上に記載し、また本明細書のクラスおよびサブクラスに記載するような本発明の化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型装置、ならびに前記埋め込み型装置をコーティングするための適切な担体を含む。
例えば、血管ステントは再狭窄(損傷後の血管壁の再狭窄)を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型装置を使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望まれない効果は、装置を、キナーゼ阻害剤を含む薬理学的に許容できる組成物でプレコーティングすることによって予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型装置の全体的な調製は、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304,121号に記載されている。コーティングは、典型的に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、組成物における制御放出特性を与えるように、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコートでさらに覆われてもよい。
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者におけるRaf活性を阻害することに関し、この方法は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与すること、あるいはそれらと前記生物学的試料とを接触させることを含む。本明細書に使用する場合、用語「生物学的試料」は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物またはその抽出物から得た生検材料;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液あるいはそれらの抽出物を含む。
生物学的試料におけるRafキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物試料保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
(処置キット)
他の実施形態において、本発明は、本発明に従う方法を簡便および効果的に実施するためのキットに関する。概して、薬理学的パックまたはキットは、本発明の薬理学的組成物の1つ以上の成分を充填された1つ以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固形経口型の送達に特に適切である。このようなキットは、好ましくは、多くの投薬単位を含み、それらの意図される使用の順に配置される投薬量を有するカードも含んでよい。所望される場合、記憶補助が、例えば、数、文字、または他の印あるいはカレンダー挿入物、投薬量が投与され得る処置スケジュールにおける日付の指定の形態で提供されてもよい。あるいは、プラセボ投薬または食事性カルシウム補助食品が、投薬を毎日行うキットを提供するために、薬理学的組成物の投薬と同様の形態または別の形態のいずれかで、含まれてもよい。必要に応じて、そのような容器(複数も含む)に付随されるのは、製品を規制する政府機関によって指定される形態、医薬品の使用または販売の通知であってもよく、その通知は、製品の政府機関による承認、ヒトの投与についての使用または販売を示す。
他の実施形態において、本発明は、本発明に従う方法を簡便および効果的に実施するためのキットに関する。概して、薬理学的パックまたはキットは、本発明の薬理学的組成物の1つ以上の成分を充填された1つ以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固形経口型の送達に特に適切である。このようなキットは、好ましくは、多くの投薬単位を含み、それらの意図される使用の順に配置される投薬量を有するカードも含んでよい。所望される場合、記憶補助が、例えば、数、文字、または他の印あるいはカレンダー挿入物、投薬量が投与され得る処置スケジュールにおける日付の指定の形態で提供されてもよい。あるいは、プラセボ投薬または食事性カルシウム補助食品が、投薬を毎日行うキットを提供するために、薬理学的組成物の投薬と同様の形態または別の形態のいずれかで、含まれてもよい。必要に応じて、そのような容器(複数も含む)に付随されるのは、製品を規制する政府機関によって指定される形態、医薬品の使用または販売の通知であってもよく、その通知は、製品の政府機関による承認、ヒトの投与についての使用または販売を示す。
(等価物)
以下の代表的な実施例は本発明の例示に役立つことを意図され、本発明の範囲を限定することを意図されず、それらを限定すると解釈されるべきではない。実際に、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の種々の変更、およびそれらの多くのさらなる実施形態は、以下の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献に対する参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当該分野の状態の例示に役立つように、参照により本明細書に援用されることが、さらに理解されるべきである。
以下の代表的な実施例は本発明の例示に役立つことを意図され、本発明の範囲を限定することを意図されず、それらを限定すると解釈されるべきではない。実際に、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の種々の変更、およびそれらの多くのさらなる実施形態は、以下の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献に対する参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当該分野の状態の例示に役立つように、参照により本明細書に援用されることが、さらに理解されるべきである。
以下の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの等価物において本発明の実施に適合され得る重要なさらなる情報、例示および指針を含む。
以下の実施例に示すように、特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の一般的手順に従って調製する。合成方法およびスキームは、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載される全ての化合物ならびにそれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得る。
(ピリミジン(「左側」)基の合成)
(ピリミジン(「左側」)基の合成)
(化合物1.1の合成)
アセトニトリル(400mL)中のジエチルアセチレンジカルボキシレート(20g、0.117mol)およびホルムアミジン塩酸塩(9.4g、0.117mol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(16.3mL、0.117mol)を室温(RT)で滴下し、反応混合物を還流で16時間(hr)加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1.1(11g、55.6%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):d12.7(bs,1H),8.25(s,1H),6.85(s,1H),4.28(q,J=7Hz,2H),1.25(t,J=7Hz,3H);LCMS:m/z169[M+1]+.
アセトニトリル(400mL)中のジエチルアセチレンジカルボキシレート(20g、0.117mol)およびホルムアミジン塩酸塩(9.4g、0.117mol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(16.3mL、0.117mol)を室温(RT)で滴下し、反応混合物を還流で16時間(hr)加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1.1(11g、55.6%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):d12.7(bs,1H),8.25(s,1H),6.85(s,1H),4.28(q,J=7Hz,2H),1.25(t,J=7Hz,3H);LCMS:m/z169[M+1]+.
(化合物1.2の合成)
DMF(22mL)中の化合物1.1(8g、0.047mol)の攪拌溶液に、DMF(14.7ml)中の1,3−ジクロロ−5,5ジメチルヒダントイン(NDDH、5.6g、0.028mol)を加え、反応混合物を1時間室温で攪拌した。出発物質の完全な消費をTLC分析により観測した後、反応混合物を0℃まで冷却し、SOCl2(5.3mL、0.062)を滴下した。室温まで加温し、1時間攪拌した後、反応混合物を水(120mL)で希釈し、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物1.2(4.6g、40.7%)を得た。1HNMR(200MHz,DMSO−d6):d9.15(s,1H),4.42(q,J=7Hz,2H),1.41(t,J=7Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO−d6):162.293,159.731,156.087,155.993,126.329,62.962および13.803.LCMS:m/z:m/z221[M+1]+.
DMF(22mL)中の化合物1.1(8g、0.047mol)の攪拌溶液に、DMF(14.7ml)中の1,3−ジクロロ−5,5ジメチルヒダントイン(NDDH、5.6g、0.028mol)を加え、反応混合物を1時間室温で攪拌した。出発物質の完全な消費をTLC分析により観測した後、反応混合物を0℃まで冷却し、SOCl2(5.3mL、0.062)を滴下した。室温まで加温し、1時間攪拌した後、反応混合物を水(120mL)で希釈し、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物1.2(4.6g、40.7%)を得た。1HNMR(200MHz,DMSO−d6):d9.15(s,1H),4.42(q,J=7Hz,2H),1.41(t,J=7Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO−d6):162.293,159.731,156.087,155.993,126.329,62.962および13.803.LCMS:m/z:m/z221[M+1]+.
(化合物1.3の合成)
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物1.2(500mg、0.0022mol)の攪拌溶液に、エタノールアミン(152mg、0.0024mol)を加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応の進行をTLCでモニターした。出発物質の消費の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%のMeOH/DCM)により精製し、化合物1.3(220mg、40%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ8.40(s,1H),7.70(bs,N−H),4.78(bs,O−H),4.28(q,J=7.4Hz,2H),3.58−3.42(m,4H),1.25(t,J=7.4Hz,3H);LCMS:m/z246[M+1]+.
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物1.2(500mg、0.0022mol)の攪拌溶液に、エタノールアミン(152mg、0.0024mol)を加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応の進行をTLCでモニターした。出発物質の消費の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%のMeOH/DCM)により精製し、化合物1.3(220mg、40%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ8.40(s,1H),7.70(bs,N−H),4.78(bs,O−H),4.28(q,J=7.4Hz,2H),3.58−3.42(m,4H),1.25(t,J=7.4Hz,3H);LCMS:m/z246[M+1]+.
(化合物1aの合成)
THF(10当量)および水(30当量)中のエステル1.3の溶液に、LiOH(2.0当量)を加えた。反応混合物を1〜3時間室温で攪拌し、LCMSによりモニターした。THFを減圧下で取り除き、得られた水溶液を2NのHClで中和した。沈殿物を回収し、乾燥させ、対応する酸を得た。沈殿が発生しなかった場合、混合物を凍結乾燥して、粗生成物を得て、これを、さらに精製せずにカップリングのために用いた。
THF(10当量)および水(30当量)中のエステル1.3の溶液に、LiOH(2.0当量)を加えた。反応混合物を1〜3時間室温で攪拌し、LCMSによりモニターした。THFを減圧下で取り除き、得られた水溶液を2NのHClで中和した。沈殿物を回収し、乾燥させ、対応する酸を得た。沈殿が発生しなかった場合、混合物を凍結乾燥して、粗生成物を得て、これを、さらに精製せずにカップリングのために用いた。
(化合物1a−1t)
異なるアミンと化合物1.2を使用し、スキーム1に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。
異なるアミンと化合物1.2を使用し、スキーム1に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。
(化合物2.1の合成)
アセトニトリ(2.5mL)中の化合物1.2(250mg、0.0011mol)および4―アミノピリジン(106mg、0.0011mol)の混合物を、95℃で3時間、密閉したチューブ内で攪拌した。TLC分析によって反応が完了したと判断した後、反応混合物を0℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー(50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物2.1(100mg、33%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.57(d,J=7.0Hz,2H),7.70(d,J=6.0Hz,2H),7.60(bs,N−H),4.50(q,J=7.0Hz,4H),1.43(t,J=7.0Hz,3H);LCMS:m/z279[M+1]+.
アセトニトリ(2.5mL)中の化合物1.2(250mg、0.0011mol)および4―アミノピリジン(106mg、0.0011mol)の混合物を、95℃で3時間、密閉したチューブ内で攪拌した。TLC分析によって反応が完了したと判断した後、反応混合物を0℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー(50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物2.1(100mg、33%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.57(d,J=7.0Hz,2H),7.70(d,J=6.0Hz,2H),7.60(bs,N−H),4.50(q,J=7.0Hz,4H),1.43(t,J=7.0Hz,3H);LCMS:m/z279[M+1]+.
(化合物2aの合成)
化合物1について記載したように、化合物2.1を加水分解し、2を得て、これを、さらに精製することなく用いた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.50(bs,1H),8.88−8.36(m,5H).LCMS:251[M+1]+.
化合物1について記載したように、化合物2.1を加水分解し、2を得て、これを、さらに精製することなく用いた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.50(bs,1H),8.88−8.36(m,5H).LCMS:251[M+1]+.
(化合物2a−2g)
異なるアニリンおよび化合物1.2を使用し、スキーム2に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。
異なるアニリンおよび化合物1.2を使用し、スキーム2に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。
(化合物3.1の合成)
密閉されたチューブ内で化合物1.2(250mg、0.00113mol)のMeOH溶液(5mL)を60℃で一晩攪拌した。出発物質の消費の後、MeOHを減圧下で取り除いた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物3.1(78mg、31%)を得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):δ8.69(s,1H),4.51(s,3H),3.99(s,3H);LCMS:m/z203[M+1]+.
密閉されたチューブ内で化合物1.2(250mg、0.00113mol)のMeOH溶液(5mL)を60℃で一晩攪拌した。出発物質の消費の後、MeOHを減圧下で取り除いた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物3.1(78mg、31%)を得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):δ8.69(s,1H),4.51(s,3H),3.99(s,3H);LCMS:m/z203[M+1]+.
(化合物3aの合成)
化合物1について記載されるように、化合物3.1を加水分解し、粗生成物として3aを得て、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ8.58(s,1H),3.98(s,3H);LCMS:188[M+1]+.
化合物1について記載されるように、化合物3.1を加水分解し、粗生成物として3aを得て、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ8.58(s,1H),3.98(s,3H);LCMS:188[M+1]+.
(化合物3a−3c)
異なるアルコールおよび化合物1.2を使用し、スキーム3に例示されるように以下の酸を合成できる。
異なるアルコールおよび化合物1.2を使用し、スキーム3に例示されるように以下の酸を合成できる。
(化合物4.1の合成)
NDDHを用いる塩素化ステップを省略したことを除いて、スキーム1に示される方法を使用し、化合物4.1を合成した。
NDDHを用いる塩素化ステップを省略したことを除いて、スキーム1に示される方法を使用し、化合物4.1を合成した。
(化合物4aの合成)
マイクロ波バイアルに、6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(250mg、0.0013mol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(275mg、0.00134mol)、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL、0.048mol)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(0.9mL、0.009mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.00013mol)を加えた。バイアルを窒素でパージし、ゴム隔膜で密閉した。反応混合物を電子レンジ(300ワット、110℃)で2時間加熱した。LCMSは、出発物質の消費を示した。[LCMS(M+1=202)によって]主な生成物が加水分解生成物であるとわかった。反応混合物を50%のMeOH/CH2Cl2(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(3×20mL)で粉砕した。水性混合物を回収し、酢酸エチルEtOAc(3×10mL)で洗浄し、残余リガンドを取り除いた。溶液を1NのHClで中和し、凍結乾燥して、淡紫色の粉末(160mg、50%)として酸4を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS: m/z 202 [M+1]+.
マイクロ波バイアルに、6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(250mg、0.0013mol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(275mg、0.00134mol)、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL、0.048mol)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(0.9mL、0.009mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.00013mol)を加えた。バイアルを窒素でパージし、ゴム隔膜で密閉した。反応混合物を電子レンジ(300ワット、110℃)で2時間加熱した。LCMSは、出発物質の消費を示した。[LCMS(M+1=202)によって]主な生成物が加水分解生成物であるとわかった。反応混合物を50%のMeOH/CH2Cl2(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(3×20mL)で粉砕した。水性混合物を回収し、酢酸エチルEtOAc(3×10mL)で洗浄し、残余リガンドを取り除いた。溶液を1NのHClで中和し、凍結乾燥して、淡紫色の粉末(160mg、50%)として酸4を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS: m/z 202 [M+1]+.
(化合物4a−4z)
異なるホウ酸またはエステル、および化合物1.4を用い、スキーム4に記載される一般的な方法により、以下の酸を合成できる。
異なるホウ酸またはエステル、および化合物1.4を用い、スキーム4に記載される一般的な方法により、以下の酸を合成できる。
(化合物5a−5eee)
スキーム5に例示されるように、異なるアミンおよび化合物4.1を用いて、以下の酸を合成できる。
スキーム5に例示されるように、異なるアミンおよび化合物4.1を用いて、以下の酸を合成できる。
(化合物6a−6q)
スキーム6に例示されるように、異なるアニリンおよび化合物4.1を用いて、以下の酸を合成できる。
スキーム6に例示されるように、異なるアニリンおよび化合物4.1を用いて、以下の酸を合成できる。
(化合物7.1の合成)
THP保護したホモプロパルギルアルコール(500mg、0.00324mol)およびトリエチルアミン(0.4mL、0.00324mol)のDMF溶液(5mL)を30分間脱気した。化合物4.1(600mg、0.00324mol)、Pd(PPh3)4(260mg、0.0002mol)およびCuI(20mg)を加え、反応混合物を16時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を冷水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、7.1(350mg、42%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.00(s,1H),4.70(t,J=2.2Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.02−3.75(m,2H),3.75−3.50(m,2H),2.82(t,J=6.8Hz,2H),1.82−1.41(m,4H);LCMS:m/z304[M+1]+.
THP保護したホモプロパルギルアルコール(500mg、0.00324mol)およびトリエチルアミン(0.4mL、0.00324mol)のDMF溶液(5mL)を30分間脱気した。化合物4.1(600mg、0.00324mol)、Pd(PPh3)4(260mg、0.0002mol)およびCuI(20mg)を加え、反応混合物を16時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を冷水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、7.1(350mg、42%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.00(s,1H),4.70(t,J=2.2Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.02−3.75(m,2H),3.75−3.50(m,2H),2.82(t,J=6.8Hz,2H),1.82−1.41(m,4H);LCMS:m/z304[M+1]+.
(化合物7.2の合成)
化合物1について記載されるように、化合物7.1を加水分解し、7.2を得て、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ9.07(s,1H),7.67(s,1H),4.66(s,1H),3.79−3.56(m,4H).LCMS:m/z276[M+1]+.
化合物1について記載されるように、化合物7.1を加水分解し、7.2を得て、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ9.07(s,1H),7.67(s,1H),4.66(s,1H),3.79−3.56(m,4H).LCMS:m/z276[M+1]+.
(化合物8.1の合成)
4−ペンチン−1−オール(573mg、0.0068mol)およびトリエチルアミン(689mg、0.0068mol)のDMF溶液(5mL)を30分間脱気した。化合物1.2(1g、0.0045mol)、Pd(PPh3)4(367mg、0.0003mol)およびCuI(50mg)を加え、反応混合物を20時間撹拌した。出発物質の消費の後、その反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を冷水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物8.1(848mg、69%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H),4.60(t,J=5.5Hz,O−H),4.43(q,J=7.5Hz,2H),3.53(t,J=6.5Hz,2H),2.65(t,J=6.5Hz,2H),1.76−1.71(m,2H),1.32(t,J=7.5Hz,3H);LCMS:m/z268.9[M+1]+.
4−ペンチン−1−オール(573mg、0.0068mol)およびトリエチルアミン(689mg、0.0068mol)のDMF溶液(5mL)を30分間脱気した。化合物1.2(1g、0.0045mol)、Pd(PPh3)4(367mg、0.0003mol)およびCuI(50mg)を加え、反応混合物を20時間撹拌した。出発物質の消費の後、その反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を冷水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物8.1(848mg、69%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H),4.60(t,J=5.5Hz,O−H),4.43(q,J=7.5Hz,2H),3.53(t,J=6.5Hz,2H),2.65(t,J=6.5Hz,2H),1.76−1.71(m,2H),1.32(t,J=7.5Hz,3H);LCMS:m/z268.9[M+1]+.
(化合物8bの合成)
水(2mL)中の化合物8.1(50mg、0.0011mol)の懸濁液にトリエチルアミン(56mg、0.0005mol)加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の完了(TLCによる)の後、減圧下で水を取り除き、トルエン(2×5mL)と共蒸留し、化合物8(200mg)を得て、それを、さらに精製せずに用いた。
水(2mL)中の化合物8.1(50mg、0.0011mol)の懸濁液にトリエチルアミン(56mg、0.0005mol)加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の完了(TLCによる)の後、減圧下で水を取り除き、トルエン(2×5mL)と共蒸留し、化合物8(200mg)を得て、それを、さらに精製せずに用いた。
(化合物8a−8g)
異なるプロパルギルアルコールおよび化合物4.1を用いて、スキーム8に例示されるように、以下の酸を合成できる。
異なるプロパルギルアルコールおよび化合物4.1を用いて、スキーム8に例示されるように、以下の酸を合成できる。
(化合物9.1の合成)
化合物1.2(1250mg、0.00566mol)のDMF溶液(4mL)に、シアン化カリウム(520mg、0.0079mol)を加えた。反応混合物を3日間攪拌した。さらにKCN(360mg)を加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色の油状物として化合物9.1(650mg、54%)を得た。LCMS:m/z212[M+1]+.
化合物1.2(1250mg、0.00566mol)のDMF溶液(4mL)に、シアン化カリウム(520mg、0.0079mol)を加えた。反応混合物を3日間攪拌した。さらにKCN(360mg)を加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色の油状物として化合物9.1(650mg、54%)を得た。LCMS:m/z212[M+1]+.
(化合物9.2の合成)
バイアルに、化合物9.1(35mg、0.00016mol)、酢酸(0.7mL、0.01mol)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(50mg、0.00047mol)を入れた。反応混合物を窒素でパージし、110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をGilson逆相HPLCで精製し、淡褐色の油状物として化合物9.2(15mg、38%)を得た。LCMS:m/z253/255[M+1/M+3]+.
バイアルに、化合物9.1(35mg、0.00016mol)、酢酸(0.7mL、0.01mol)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(50mg、0.00047mol)を入れた。反応混合物を窒素でパージし、110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をGilson逆相HPLCで精製し、淡褐色の油状物として化合物9.2(15mg、38%)を得た。LCMS:m/z253/255[M+1/M+3]+.
(化合物9の合成)
化合物1について記載されるように、化合物9.2を加水分解し、9を得て、これを、さらに精製せずに用いた。
化合物1について記載されるように、化合物9.2を加水分解し、9を得て、これを、さらに精製せずに用いた。
(化合物10.1の合成)
化合物1.2(1.0g、0.0045mol)の塩化メチレン溶液(6mL)に、トリメチルベンジルアミン塩酸塩(1.0g、0.0043mol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、0.0086mol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(80mL)で希釈し、1NのHCl(2×)とブライン(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として化合物10.1(1.6g、99%)を得て、これを、さらに精製することなく用いた。LCMS:m/z382[M+1]+.
化合物1.2(1.0g、0.0045mol)の塩化メチレン溶液(6mL)に、トリメチルベンジルアミン塩酸塩(1.0g、0.0043mol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、0.0086mol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(80mL)で希釈し、1NのHCl(2×)とブライン(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として化合物10.1(1.6g、99%)を得て、これを、さらに精製することなく用いた。LCMS:m/z382[M+1]+.
(化合物10.2の合成)
化合物10.1(1.6g、0.0042mol)のDCM撹拌溶液(5mL)に、TFA(15mL)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を取り除いた。飽和NaHCO3水溶液を残渣に加え、得られた中性水性混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(0〜60%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、灰色がかった結晶として化合物10.2(0.6g、70%)を得た。
化合物10.1(1.6g、0.0042mol)のDCM撹拌溶液(5mL)に、TFA(15mL)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を取り除いた。飽和NaHCO3水溶液を残渣に加え、得られた中性水性混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(0〜60%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、灰色がかった結晶として化合物10.2(0.6g、70%)を得た。
(化合物10の合成)
化合物1について記載されるように、化合物10.2を加水分解し、酸10を得て、これを、さらに精製することなく用いた。1HNMR (400MHz,メタノール−d4):δ8.21(s,1H);LCMS:174[M+1]+.
化合物1について記載されるように、化合物10.2を加水分解し、酸10を得て、これを、さらに精製することなく用いた。1HNMR (400MHz,メタノール−d4):δ8.21(s,1H);LCMS:174[M+1]+.
(化合物11の合成)
出発物質としてエステル4.1を用いて、化合物10(スキーム10)の合成に使用した手順の後に、スキーム11に従って化合物11を合成した。
出発物質としてエステル4.1を用いて、化合物10(スキーム10)の合成に使用した手順の後に、スキーム11に従って化合物11を合成した。
(化合物12.1の合成)
化合物4.1(スキーム4)と同様の方法を用いて、化合物12.1を合成した。
化合物4.1(スキーム4)と同様の方法を用いて、化合物12.1を合成した。
(化合物12.2の合成)
トルエン(3mL)中の化合物12.1(0.16g、0.91mmol、1.0当量)、イソオキサゾール−3−イルアミン(92mg、1.1mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(21mg、0.023mmol、0.025当量)、キサントホス(39mg、0.068mmol、0.075当量)およびNa2CO3(133mg、1.4mmol、1.4当量)に、H2O(16μL、0.91mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を100℃まで加熱し、3時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50−75−100%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、12.2(0.79mg、40%)を得た。LCMS: m/z: 221 [M+1]+.
トルエン(3mL)中の化合物12.1(0.16g、0.91mmol、1.0当量)、イソオキサゾール−3−イルアミン(92mg、1.1mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(21mg、0.023mmol、0.025当量)、キサントホス(39mg、0.068mmol、0.075当量)およびNa2CO3(133mg、1.4mmol、1.4当量)に、H2O(16μL、0.91mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を100℃まで加熱し、3時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50−75−100%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、12.2(0.79mg、40%)を得た。LCMS: m/z: 221 [M+1]+.
(化合物12aの合成)
エステル12.2(79mg、0.36mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、LiOH(17mg、0.72mmol、2.0当量)のH2O溶液(0.50mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH(5mL)および水(10mL)に溶解した。溶液を凍らせ、2日間凍結乾燥させ、白色固体として12a(0.74g、100%、Li塩)を得た。LC−MS:m/z:207[M+1]+.
エステル12.2(79mg、0.36mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、LiOH(17mg、0.72mmol、2.0当量)のH2O溶液(0.50mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH(5mL)および水(10mL)に溶解した。溶液を凍らせ、2日間凍結乾燥させ、白色固体として12a(0.74g、100%、Li塩)を得た。LC−MS:m/z:207[M+1]+.
(化合物12a−12c)
異なる芳香族アミンおよび化合物12.1を用いて、スキーム12に例示されるように、以下の酸を合成できる。
異なる芳香族アミンおよび化合物12.1を用いて、スキーム12に例示されるように、以下の酸を合成できる。
化合物1.1(スキーム1)を加水分解し、加水分解後に化合物1.1を塩素化することにより、化合物13aおよび13bを合成できる。
(化合物14aの合成)
出発物質としてエステル1.1および1,3−ジブロモ−5,5−N,N−ジメチルヒダントインを用いて、化合物10(スキーム10)の合成に用いた手順後に、スキーム14−1に従って化合物14aを合成した。
出発物質としてエステル1.1および1,3−ジブロモ−5,5−N,N−ジメチルヒダントインを用いて、化合物10(スキーム10)の合成に用いた手順後に、スキーム14−1に従って化合物14aを合成した。
(化合物14.1)
ジクロロヒダントイン試薬を第1のハロゲン化のためのジブロモヒダントイン試薬に置き換えたことを除いて、スキーム10に記載されたものと同様の手法を用いて、化合物14.1を合成した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),4.51(q,J=7Hz,2H),1.49(t,J=7Hz,3H).LCMS:m/z265[M+1]+.
ジクロロヒダントイン試薬を第1のハロゲン化のためのジブロモヒダントイン試薬に置き換えたことを除いて、スキーム10に記載されたものと同様の手法を用いて、化合物14.1を合成した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),4.51(q,J=7Hz,2H),1.49(t,J=7Hz,3H).LCMS:m/z265[M+1]+.
(化合物14.4)
水性メチルアミン(0.25mL、0.003mol)を、13.1(500mg、0.002mol)の1,4−ジオキサン溶液(10mL、0.1mol)に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、粗反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、14.4(350mg、60%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),5.89(bs,N−H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),3.12(d,J=4.8Hz,3H),4.43(t,J=4.8Hz,3H;LCMS:m/z261[M+1]+.
水性メチルアミン(0.25mL、0.003mol)を、13.1(500mg、0.002mol)の1,4−ジオキサン溶液(10mL、0.1mol)に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、粗反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、14.4(350mg、60%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),5.89(bs,N−H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),3.12(d,J=4.8Hz,3H),4.43(t,J=4.8Hz,3H;LCMS:m/z261[M+1]+.
(化合物14b)
化合物14.4(500mg、0.002mol)を、テトラヒドロフラン(2.22mL、0.0274mol)および水(1.06mL、0.0592mol)の混合液に加え、その懸濁液を攪拌した。水酸化リチウム(130mg、0.0053mol)を加え、反応物を1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を1NのHClでpH5まで調製した。溶媒を真空中で取り除き、水溶液を凍結乾燥し、粗生成物14.4を得て、これを、さらに精製することなく用いた。LCMS:m/z233[M++1].1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.23(s,1H),6.97(m,1H,NH),2.85(d,J=4.3Hz,3H).LCMS:m/z233[M+1]+.
化合物14.4(500mg、0.002mol)を、テトラヒドロフラン(2.22mL、0.0274mol)および水(1.06mL、0.0592mol)の混合液に加え、その懸濁液を攪拌した。水酸化リチウム(130mg、0.0053mol)を加え、反応物を1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を1NのHClでpH5まで調製した。溶媒を真空中で取り除き、水溶液を凍結乾燥し、粗生成物14.4を得て、これを、さらに精製することなく用いた。LCMS:m/z233[M++1].1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.23(s,1H),6.97(m,1H,NH),2.85(d,J=4.3Hz,3H).LCMS:m/z233[M+1]+.
(化合物14c)
45℃で、エタノール(150ml)中のホルムアミジン塩酸塩(30g、0.252mol)の懸濁液に、ナトリウムエトキシド(Na(6.4g、0.282mol)をエタノール(100mL)に溶解することで調製)およびエタノール(50mL)中のムコブロム酸(25g、0.097mol)を加えた。2つの溶液を同時に1時間にわたって加えた。反応混合物を45〜50℃で3時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を氷水(100mL)に溶解した。脱色炭(2g)を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を12NのHClで酸性にした。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで数回洗浄し、淡褐色の固体(3.8g、9.25%)として14cを得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)δ:9.22(s,1H),9.18(s,1H).
45℃で、エタノール(150ml)中のホルムアミジン塩酸塩(30g、0.252mol)の懸濁液に、ナトリウムエトキシド(Na(6.4g、0.282mol)をエタノール(100mL)に溶解することで調製)およびエタノール(50mL)中のムコブロム酸(25g、0.097mol)を加えた。2つの溶液を同時に1時間にわたって加えた。反応混合物を45〜50℃で3時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を氷水(100mL)に溶解した。脱色炭(2g)を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を12NのHClで酸性にした。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで数回洗浄し、淡褐色の固体(3.8g、9.25%)として14cを得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)δ:9.22(s,1H),9.18(s,1H).
(化合物14d)
異なるアミンおよび化合物14.1を用いて、スキーム14.1に例示されるように、化合物14dを調製した。
異なるアミンおよび化合物14.1を用いて、スキーム14.1に例示されるように、化合物14dを調製した。
(化合物15.1の合成)
冷却した(0℃)オキシ塩化リン(20.0mL、215mmol、4.8当量)に、DMF(6.4mL、83mmol、1.9当量)を3分にわたって滴下した。反応混合物を15分間撹拌し、氷浴を取り除いた。4,6−ジヒドロキシピリミジン(5.0g、44.6mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を130℃まで加熱し、3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。氷を暗褐色の残渣にゆっくり加え、その後、600mLの氷水を加えた。水性混合物をジエチルエーテル(5×100mL)で抽出し、有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗橙色固体として化合物15(4.42g、57%)を得て、これを、さらに精製することなく用いた。
冷却した(0℃)オキシ塩化リン(20.0mL、215mmol、4.8当量)に、DMF(6.4mL、83mmol、1.9当量)を3分にわたって滴下した。反応混合物を15分間撹拌し、氷浴を取り除いた。4,6−ジヒドロキシピリミジン(5.0g、44.6mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を130℃まで加熱し、3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。氷を暗褐色の残渣にゆっくり加え、その後、600mLの氷水を加えた。水性混合物をジエチルエーテル(5×100mL)で抽出し、有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗橙色固体として化合物15(4.42g、57%)を得て、これを、さらに精製することなく用いた。
(化合物15.2の合成)
トルエン(18mL)中のアルデヒド14.1(1.50g、8.48mmol、1.0当量)の溶液に、MeOH(1.8mL、12.7mmol、1.5当量)中の7MのNH3を加え、反応混合物を55℃まで加熱した。さらにNH3(MeOH中に7M、3.5mL、24.5mmol)をさらに4時間にわたって加え、次いで、反応混合物を室温まで冷やした。水(2ml)を加え、得られた混合物を濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20−25−33−40%のEtOAc/ヘキサン)による精製で、ベージュ色の固体として15.2(0.88g,66%)を得た。LCMS:m/z:158[M+1]+.
トルエン(18mL)中のアルデヒド14.1(1.50g、8.48mmol、1.0当量)の溶液に、MeOH(1.8mL、12.7mmol、1.5当量)中の7MのNH3を加え、反応混合物を55℃まで加熱した。さらにNH3(MeOH中に7M、3.5mL、24.5mmol)をさらに4時間にわたって加え、次いで、反応混合物を室温まで冷やした。水(2ml)を加え、得られた混合物を濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20−25−33−40%のEtOAc/ヘキサン)による精製で、ベージュ色の固体として15.2(0.88g,66%)を得た。LCMS:m/z:158[M+1]+.
(化合物15.3の合成)
ジクロロメタン(5mL)中のトリメトキシベンジルアミン(469mg、2.38mmol、1.0当量、使用前のHCl塩の遊離塩基)、4オングストロームの分子篩(290mg)、およびアルデヒド15.2(375mg、2.38mmol、1.0当量)の混合物に、酢酸(0.14mL、2.43mmol、1.02当量)を加えた。室温で3時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(757mg、3.57mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で21.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣およびBoc2O(524mg、2.38mmol、1当量)をTHF(10mL)に溶解し、ピリジン(0.59mL、5.95mmol、2.5当量)を加えた。室温で16.5時間攪拌した後、反応混合物を水(25mL)、EtOAc(25mL)および1NのHCl水溶液(25mL)で希釈した。水層をEtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)、1NのHCl水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50−60−66%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、ベージュ色の形態として化合物15.3(403mg、2回の工程にわたって39%)を得た。LCMS:m/z:439[M+1]+.
ジクロロメタン(5mL)中のトリメトキシベンジルアミン(469mg、2.38mmol、1.0当量、使用前のHCl塩の遊離塩基)、4オングストロームの分子篩(290mg)、およびアルデヒド15.2(375mg、2.38mmol、1.0当量)の混合物に、酢酸(0.14mL、2.43mmol、1.02当量)を加えた。室温で3時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(757mg、3.57mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で21.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣およびBoc2O(524mg、2.38mmol、1当量)をTHF(10mL)に溶解し、ピリジン(0.59mL、5.95mmol、2.5当量)を加えた。室温で16.5時間攪拌した後、反応混合物を水(25mL)、EtOAc(25mL)および1NのHCl水溶液(25mL)で希釈した。水層をEtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)、1NのHCl水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50−60−66%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、ベージュ色の形態として化合物15.3(403mg、2回の工程にわたって39%)を得た。LCMS:m/z:439[M+1]+.
(化合物の合成15.4)
ボンベに、塩化物15.3(0.202g、0.46mmol、1.0当量)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウムII(6mg、0.023mmol、0.05当量)、rac−BINAP(15mg、0.023mmol、0.05当量)、メタノール(25mL)およびトリエチルアミン(0.88mL、0.60mmol、1.3当量)を入れた。ボンベをCO(g)(3×,50psi)でパージし、充填し戻した後、そのボンベを50psiのCOまで加圧した。反応混合物を100℃で22時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。LC−MS分析により、不完全な変換が示されたので、さらに、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウムII(18mg、0.069mmol、0.15当量)、rac−BINAP(44mg、0.069mmol、0.15当量)およびトリエチルアミン(0.10mL、0.7mmol)を加え、そのボンベを60psiのCOまで再加圧し、105℃まで加熱した。反応混合物を105℃で23時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。反応混合物をセライトにより濾過し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10−20−40−50−75−100%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、黄色の形態として15.4(0.109g、51%)を得た。LCMS:m/z:463[M+1]+.
ボンベに、塩化物15.3(0.202g、0.46mmol、1.0当量)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウムII(6mg、0.023mmol、0.05当量)、rac−BINAP(15mg、0.023mmol、0.05当量)、メタノール(25mL)およびトリエチルアミン(0.88mL、0.60mmol、1.3当量)を入れた。ボンベをCO(g)(3×,50psi)でパージし、充填し戻した後、そのボンベを50psiのCOまで加圧した。反応混合物を100℃で22時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。LC−MS分析により、不完全な変換が示されたので、さらに、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウムII(18mg、0.069mmol、0.15当量)、rac−BINAP(44mg、0.069mmol、0.15当量)およびトリエチルアミン(0.10mL、0.7mmol)を加え、そのボンベを60psiのCOまで再加圧し、105℃まで加熱した。反応混合物を105℃で23時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。反応混合物をセライトにより濾過し、SiO2ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10−20−40−50−75−100%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、黄色の形態として15.4(0.109g、51%)を得た。LCMS:m/z:463[M+1]+.
(化合物15の合成)
エステル15.4(0.103g、0.22mmol)のTHF溶液(0.85mL)に、LiOH(6mg、0.27mmol、1.2当量)のH2O溶液(0.27mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH(5mL)および水(10mL)に溶解した。溶液を凍らせ、2日間凍結乾燥させることで、淡黄色の固体として15(0.101g、100%、Li塩)を得た。LC−MS:m/z:449[M+1]+.
エステル15.4(0.103g、0.22mmol)のTHF溶液(0.85mL)に、LiOH(6mg、0.27mmol、1.2当量)のH2O溶液(0.27mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH(5mL)および水(10mL)に溶解した。溶液を凍らせ、2日間凍結乾燥させることで、淡黄色の固体として15(0.101g、100%、Li塩)を得た。LC−MS:m/z:449[M+1]+.
(化合物15a−15e)
異なるアミンおよび化合物15.2を用いて、スキーム15に例示されるように、以下の酸を合成できる。
異なるアミンおよび化合物15.2を用いて、スキーム15に例示されるように、以下の酸を合成できる。
化合物16は商業的に利用可能で、さらに精製せずに用いた。
(化合物17.1)
5mLのマイクロ波バイアルを窒素ガスでフラッシュした。このバイアルに、化合物14.3(500mg、0.20mmol)、シアン化亜鉛(130mg、0.11mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.002mmol)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(30mg、0.11mmol)、酢酸亜鉛(20mg、0.009mmol)および亜鉛(6mg、0.009mmol)を加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(2.3mL、2.9mmol)を加え、反応が完了したら、窒素ガス(3×)でフラッシュした。反応混合物を電子レンジにおいて130℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を5mLの5%のNaHCO3に加え、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を真空中で取り除き、粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。LCMS:m/z193.07[M+1]+.
5mLのマイクロ波バイアルを窒素ガスでフラッシュした。このバイアルに、化合物14.3(500mg、0.20mmol)、シアン化亜鉛(130mg、0.11mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.002mmol)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(30mg、0.11mmol)、酢酸亜鉛(20mg、0.009mmol)および亜鉛(6mg、0.009mmol)を加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(2.3mL、2.9mmol)を加え、反応が完了したら、窒素ガス(3×)でフラッシュした。反応混合物を電子レンジにおいて130℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を5mLの5%のNaHCO3に加え、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を真空中で取り除き、粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。LCMS:m/z193.07[M+1]+.
(化合物17)
スキーム1(1.3から1a)で概説した加水分解の手順を用いて、17.1から化合物17を得た。LCMS: m/z 165.16 [M+1]+.
スキーム1(1.3から1a)で概説した加水分解の手順を用いて、17.1から化合物17を得た。LCMS: m/z 165.16 [M+1]+.
(化合物18.1の合成)
THF(5mL)中のNaH(70mg、パラフィン油中の60%のNaH、0.00295mol)の懸濁液に、0℃でイミダゾール(201mg、0.00295mol)を加え、30分間攪拌した。化合物4.1(500mg、0.0026mol)を0℃で加え、反応混合物を60℃で18時間加熱した。反応混合物を氷水(2ml)でクエンチし、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、18.1(300mg、52%)を得た。
THF(5mL)中のNaH(70mg、パラフィン油中の60%のNaH、0.00295mol)の懸濁液に、0℃でイミダゾール(201mg、0.00295mol)を加え、30分間攪拌した。化合物4.1(500mg、0.0026mol)を0℃で加え、反応混合物を60℃で18時間加熱した。反応混合物を氷水(2ml)でクエンチし、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、18.1(300mg、52%)を得た。
(化合物18aの合成)
化合物1について記載されるように、化合物18.1を加水分解し、18aを得て、これを、さらに精製することなく用いた。
化合物1について記載されるように、化合物18.1を加水分解し、18aを得て、これを、さらに精製することなく用いた。
(化合物18a〜18l)
異なる複素環またはアルコールおよび化合物4.1を用いて、スキーム18に例示されるように、以下の酸を合成できる:
異なる複素環またはアルコールおよび化合物4.1を用いて、スキーム18に例示されるように、以下の酸を合成できる:
(化合物19llD−19rrDの合成)
標準TFA脱保護の条件下で、対応するBoc保護されたアミン5llD−5rrDのTFA脱保護により、化合物19llD−19rrDを調製した。
標準TFA脱保護の条件下で、対応するBoc保護されたアミン5llD−5rrDのTFA脱保護により、化合物19llD−19rrDを調製した。
(化合物20.1の合成)
NaOEt(2.7g、0.04mol)のEtOH撹拌溶液(40mL)に、ホルムアミジン酢酸塩(4.2g、0.04mol)を加え、続いて0℃で、エタノール(10mL)中のフルオロマロン酸ジエチルを加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。減圧下でエタノールを取り除き、反応混合物を濃HClでpH1まで酸性にした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、20.1(粗生成物、750mg、52%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 200MHz):δ12.40(bs、2H)(7.89(s、1H).
NaOEt(2.7g、0.04mol)のEtOH撹拌溶液(40mL)に、ホルムアミジン酢酸塩(4.2g、0.04mol)を加え、続いて0℃で、エタノール(10mL)中のフルオロマロン酸ジエチルを加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。減圧下でエタノールを取り除き、反応混合物を濃HClでpH1まで酸性にした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、20.1(粗生成物、750mg、52%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 200MHz):δ12.40(bs、2H)(7.89(s、1H).
(化合物20.2の合成)
POCl3(3mL)中の20.1(800mg、0.0062mol)およびN,N−ジエチルアニリンの混合物を、100℃で一晩還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、ヘキサン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下でヘキサンを取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、300mgの20.2(30%)を得た。1H−NMR(CDCl3 200MHz):δ8.61(s,1H);m/z:167[M+1]+.
POCl3(3mL)中の20.1(800mg、0.0062mol)およびN,N−ジエチルアニリンの混合物を、100℃で一晩還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、ヘキサン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下でヘキサンを取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、300mgの20.2(30%)を得た。1H−NMR(CDCl3 200MHz):δ8.61(s,1H);m/z:167[M+1]+.
(化合物20.3の合成)
20.2(120mg、0.000722mol)のn−ブタノール撹拌溶液(0.5mL)に、NH4OH(1mL)を加えた。反応混合物を密閉したチューブ内で90℃で2.5時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、20.3(60mg、57%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ8.03(s,1H),7.60(s,2H);m/z:148[M+1]+.
20.2(120mg、0.000722mol)のn−ブタノール撹拌溶液(0.5mL)に、NH4OH(1mL)を加えた。反応混合物を密閉したチューブ内で90℃で2.5時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、20.3(60mg、57%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ8.03(s,1H),7.60(s,2H);m/z:148[M+1]+.
(化合物20.4の合成)
スチールボンベにおいて、n−ブタノール(2ml)およびアセトニトリル(2mL)中の20.3(150mg、0.00102mol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.2ml、0.0013mol)、[2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]塩化パラジウム(II)(41mg、0.000051mol)を加え、それを、100℃で、CO(100psi)の条件下で一晩撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、20.4(95mg、44%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ8.21(s,1H),7.64(s,2H),4.29(t,J=6.5Hz,2H),1.67(m,2H),1.41(m,2H),0.923(t,J=7.5Hz,3H);m/z:214[M+1]+.
スチールボンベにおいて、n−ブタノール(2ml)およびアセトニトリル(2mL)中の20.3(150mg、0.00102mol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.2ml、0.0013mol)、[2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]塩化パラジウム(II)(41mg、0.000051mol)を加え、それを、100℃で、CO(100psi)の条件下で一晩撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、20.4(95mg、44%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ8.21(s,1H),7.64(s,2H),4.29(t,J=6.5Hz,2H),1.67(m,2H),1.41(m,2H),0.923(t,J=7.5Hz,3H);m/z:214[M+1]+.
(化合物20aの合成)
THF(1mL)および水(1mL)中の20.4(120mg、0.000563mol)の撹拌溶液に、0℃で、LiOH(25mg、0.000619mol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、Li塩として110mgの20a(粗生成物)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ7.96(s,1H),6.91(s,2H);m/z:158[M+1]+.
THF(1mL)および水(1mL)中の20.4(120mg、0.000563mol)の撹拌溶液に、0℃で、LiOH(25mg、0.000619mol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、Li塩として110mgの20a(粗生成物)を得た。1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ7.96(s,1H),6.91(s,2H);m/z:158[M+1]+.
(化合物20a〜20b)
異なるアミンおよび化合物20.2を用いて、スキーム20に例示されるように、以下の酸を合成できる。
異なるアミンおよび化合物20.2を用いて、スキーム20に例示されるように、以下の酸を合成できる。
(化合物21の合成)
密封したマイクロ波チューブ内に、窒素雰囲気下で、5vDa(56mg、0.10mmol)のアセトニトリル溶液(1mL、20mmol)に、塩化ホスホリル(37μL、0.40mmol)を加え、続いてピリジン(8.1μL、0.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。明朝、マイクロ波放射下で、チューブを80℃で10分間加熱した。水を添加することにより、反応をクエンチした。混合物をDMSOで希釈し、逆相分取HPLC(アセトニトリル10〜90%、TFAで緩衝化した)により精製し、凍結乾燥して、白色固体として36mg(収率57%)の21を得た。
密封したマイクロ波チューブ内に、窒素雰囲気下で、5vDa(56mg、0.10mmol)のアセトニトリル溶液(1mL、20mmol)に、塩化ホスホリル(37μL、0.40mmol)を加え、続いてピリジン(8.1μL、0.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。明朝、マイクロ波放射下で、チューブを80℃で10分間加熱した。水を添加することにより、反応をクエンチした。混合物をDMSOで希釈し、逆相分取HPLC(アセトニトリル10〜90%、TFAで緩衝化した)により精製し、凍結乾燥して、白色固体として36mg(収率57%)の21を得た。
(化合物22.1の合成)
氷浴で冷却したDMF(3mL、40mmol)中のピリミジン−4,6−ジカルボン酸(34mg、0.20mmol)の混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg、0.15mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(48mg、0.25mmol)および4−メチルモルホリン(16μL、0.15mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。化合物Da(70mg、0.20mmol)を加え、冷浴(氷を溶かすことができる)において2時間撹拌した。LC−MSにより、ジアミド副産物とともに、所望のモノアミド中間体が示された。反応混合物にアセトヒドラジド(30mg、0.40mmol)を加え、続けてさらなる部のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF溶媒の大部分を取り除き、DMSO/MeOHに再溶解し、逆相HPLC(20〜100%)により精製し、凍結乾燥して、白色固体として20mg(20%)の22.1を得た。
氷浴で冷却したDMF(3mL、40mmol)中のピリミジン−4,6−ジカルボン酸(34mg、0.20mmol)の混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg、0.15mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(48mg、0.25mmol)および4−メチルモルホリン(16μL、0.15mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。化合物Da(70mg、0.20mmol)を加え、冷浴(氷を溶かすことができる)において2時間撹拌した。LC−MSにより、ジアミド副産物とともに、所望のモノアミド中間体が示された。反応混合物にアセトヒドラジド(30mg、0.40mmol)を加え、続けてさらなる部のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF溶媒の大部分を取り除き、DMSO/MeOHに再溶解し、逆相HPLC(20〜100%)により精製し、凍結乾燥して、白色固体として20mg(20%)の22.1を得た。
(化合物22の合成)
塩化ホスホリル(250μL、2.7mmol)中の22.1(11mg、0.020mmol)の混合物を、100℃の油浴中の密閉したチューブにおいて、30分間加熱した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(20〜100%のアセトニトリル、TFA)により精製し、ピンクの固体として5mg(50%)の22を得た。
塩化ホスホリル(250μL、2.7mmol)中の22.1(11mg、0.020mmol)の混合物を、100℃の油浴中の密閉したチューブにおいて、30分間加熱した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(20〜100%のアセトニトリル、TFA)により精製し、ピンクの固体として5mg(50%)の22を得た。
(化合物23.1の合成)
100mLの丸底フラスコに、D.3(5.00g、0.0163mol)および塩化オキサリル(1.52mL、0.0180mol)を、アセトニトリル(50.0mL)に溶解した。得られた溶液を、5分間ガスを放出させた。5分後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.100mL)を室温で多量のガスの放出させながら滴下した。反応物を室温で3時間攪拌した。メタノール(50.0mL)を1度に加え、さらに2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で取り除いた。次いで、得られた残渣を250mLのEtOAcで希釈し、2×200mLの飽和NaHCO3、1×100mLのブラインで洗浄した。次いで、EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で取り除いた。5.00gの23.1を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS m/z321[M+1]+.
100mLの丸底フラスコに、D.3(5.00g、0.0163mol)および塩化オキサリル(1.52mL、0.0180mol)を、アセトニトリル(50.0mL)に溶解した。得られた溶液を、5分間ガスを放出させた。5分後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.100mL)を室温で多量のガスの放出させながら滴下した。反応物を室温で3時間攪拌した。メタノール(50.0mL)を1度に加え、さらに2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で取り除いた。次いで、得られた残渣を250mLのEtOAcで希釈し、2×200mLの飽和NaHCO3、1×100mLのブラインで洗浄した。次いで、EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で取り除いた。5.00gの23.1を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS m/z321[M+1]+.
(化合物23.2の合成)
50mLの丸底フラスコにおいて、23.1(5.00g、0.0156mol)をHBr/AcOH(4.0M、10mL)中に取った。得られた茶色の反応混合物を室温で18時間攪拌した。18時間後、HBr/AcOHを真空中で取り除き、茶色の固体を得た。次いで、茶色の固体(HBr塩)をCH2Cl2で粉砕して、その茶色の大部分を取り除いて、灰色がかった固体を得た。次いで、得られた固体を300mLのEtOAc中に取り、75mLの飽和NaHCO3(2×)および75mLのブラインで洗浄した。次いで、EtOAcをNa2SO4で乾燥させた。EtOAcを真空中で取り除き、1.70g(0.0156mol、59%)の所望の23.2を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS m/z187[M+1]+.
50mLの丸底フラスコにおいて、23.1(5.00g、0.0156mol)をHBr/AcOH(4.0M、10mL)中に取った。得られた茶色の反応混合物を室温で18時間攪拌した。18時間後、HBr/AcOHを真空中で取り除き、茶色の固体を得た。次いで、茶色の固体(HBr塩)をCH2Cl2で粉砕して、その茶色の大部分を取り除いて、灰色がかった固体を得た。次いで、得られた固体を300mLのEtOAc中に取り、75mLの飽和NaHCO3(2×)および75mLのブラインで洗浄した。次いで、EtOAcをNa2SO4で乾燥させた。EtOAcを真空中で取り除き、1.70g(0.0156mol、59%)の所望の23.2を得て、これを、さらに精製せずに用いた。LCMS m/z187[M+1]+.
(化合物23.3の合成)
100mLの丸底フラスコにおいて、23.2(1.21g、0.00697mol)、2−(1−アミノエチル)チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.30g、0.00697mol)およびTBTU(2.69g、0.00837mol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25.0mL、0.323mol)に溶解し、これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.64mL、0.0209mol)を加えた。得られた黄褐色の溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を250mLのEtOAcで希釈し、75mLの飽和NaHCO3(2×)、75mLの水、および50mLのブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、茶色の油状物まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン勾配〜100%のEtOAc)により精製し、1.12g(0.0070 47%)の所望の生成物23.3を得た。LCMS m/z342[M+1]+.
100mLの丸底フラスコにおいて、23.2(1.21g、0.00697mol)、2−(1−アミノエチル)チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.30g、0.00697mol)およびTBTU(2.69g、0.00837mol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25.0mL、0.323mol)に溶解し、これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.64mL、0.0209mol)を加えた。得られた黄褐色の溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を250mLのEtOAcで希釈し、75mLの飽和NaHCO3(2×)、75mLの水、および50mLのブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、茶色の油状物まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン勾配〜100%のEtOAc)により精製し、1.12g(0.0070 47%)の所望の生成物23.3を得た。LCMS m/z342[M+1]+.
(化合物23.4の合成)
50mLの丸底フラスコにおいて、23.3(1.12g、0.00328mol)をTHF(20mL、0.2mol)中に取り、これにLiOH(0.08633g、0.003605mol)の水溶液(4mL、0.2mol)を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を200mLのCH2Cl2中に取り、次いで、50mLの飽和NH4Cl(2×)およびブラインで洗浄し、0.653g(0.0038mol、60%)の23.4を得た。LCMS m/z327[M+1]+.
50mLの丸底フラスコにおいて、23.3(1.12g、0.00328mol)をTHF(20mL、0.2mol)中に取り、これにLiOH(0.08633g、0.003605mol)の水溶液(4mL、0.2mol)を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を200mLのCH2Cl2中に取り、次いで、50mLの飽和NH4Cl(2×)およびブラインで洗浄し、0.653g(0.0038mol、60%)の23.4を得た。LCMS m/z327[M+1]+.
(化合物23.5の合成)
25mLの丸底フラスコにおいて、23.4(0.382g、0.00116mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.157g、0.00116mol)および2−アミノ−1−フェニルエタノン(0.200g、0.00116mol)を、DMF(5mL、0.06mol)中に取り、これにN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.268g、0.00140mol)を加え、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.203mL、0.00116mol)を加えた。得られた濁った溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和NaHCO3(2×)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、90〜100%のEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムにより溶出し、270mgの23.5を得た。LCMS m/z446[M+1]+.
25mLの丸底フラスコにおいて、23.4(0.382g、0.00116mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.157g、0.00116mol)および2−アミノ−1−フェニルエタノン(0.200g、0.00116mol)を、DMF(5mL、0.06mol)中に取り、これにN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.268g、0.00140mol)を加え、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.203mL、0.00116mol)を加えた。得られた濁った溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和NaHCO3(2×)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、90〜100%のEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムにより溶出し、270mgの23.5を得た。LCMS m/z446[M+1]+.
(化合物23の合成)
5mLのマイクロ波反応バイアルにおいて、23.5(0.100g、0.000225mole)および酢酸アンモニウム(0.173g、0.00225mole)を、酢酸(4.0mL、0.070mole)中に取った。バイアルを密閉し、室温で5分間攪拌した。マイクロ波放射下で、反応物を175℃で15分間加熱した。酢酸を真空中で取り除き、わずかに黄色の油状物を得た。この油状物を100mLのCH2Cl2に取り、50mLの飽和NaHCO3で洗浄した。次いで、有機層を50mLのNaHCO3、50mLのH2Oおよび35mLのブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除いた。得られたわずかに黄色の油状物をDMSO中に取り、分取HPLC(10%〜90%のCH3CN/水 0.1%のTFA酸性方法)により精製し、TFA塩として42mg(0.00022mol、35%)の23を得た。LCMS m/z427[M+1]+。
5mLのマイクロ波反応バイアルにおいて、23.5(0.100g、0.000225mole)および酢酸アンモニウム(0.173g、0.00225mole)を、酢酸(4.0mL、0.070mole)中に取った。バイアルを密閉し、室温で5分間攪拌した。マイクロ波放射下で、反応物を175℃で15分間加熱した。酢酸を真空中で取り除き、わずかに黄色の油状物を得た。この油状物を100mLのCH2Cl2に取り、50mLの飽和NaHCO3で洗浄した。次いで、有機層を50mLのNaHCO3、50mLのH2Oおよび35mLのブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除いた。得られたわずかに黄色の油状物をDMSO中に取り、分取HPLC(10%〜90%のCH3CN/水 0.1%のTFA酸性方法)により精製し、TFA塩として42mg(0.00022mol、35%)の23を得た。LCMS m/z427[M+1]+。
(化合物24aおよび24bの合成)
14aD(200mg、0.0004mol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10mg、0.00002mol)のメタノール溶液(30mL)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(75.90のμL、0.0004358mol)で処理した。次いで、混合物をparr加圧滅菌器に入れ、COでフラッシュした。次いで、加圧滅菌器を10バールまでCOで満たし、16時間、100℃まで加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過してあらゆる固体を取り除き、得られた赤褐色の溶液を茶色の固体まで濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、24a(22mg、11%)および24b(2.8mg、1%)を得た。24a:m/z530[M+1].24b:m/z554[M+1]+.
14aD(200mg、0.0004mol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10mg、0.00002mol)のメタノール溶液(30mL)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(75.90のμL、0.0004358mol)で処理した。次いで、混合物をparr加圧滅菌器に入れ、COでフラッシュした。次いで、加圧滅菌器を10バールまでCOで満たし、16時間、100℃まで加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過してあらゆる固体を取り除き、得られた赤褐色の溶液を茶色の固体まで濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、24a(22mg、11%)および24b(2.8mg、1%)を得た。24a:m/z530[M+1].24b:m/z554[M+1]+.
(化合物25aDaの合成)
0℃で、DMF(50mL)中の25.1(600mg,3.569mmol)の攪拌溶液に、HOBT(361mg,2.676mmol),EDCI(855mg,4.46mmol)およびNMM(288mg,2.854mmol)を加えた。30分、攪拌した後、Da(626mg,1.784mmol)を加え、その反応物を、10〜15℃にて4時間攪拌した。完了後、この反応混合物を、水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で2回、抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を水に溶解し、6NのHClで酸性(pH=2〜3)にした。得られた固体を濾過し、水、EtOAc(5mL)、およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた白い固体をCCl4とともに2回共蒸留し、25aDa(710mg,79.41%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500MHz)δ:14.0−14.4(s,1H,D2O交換可能),11.7(s,1H,D2O交換可能),9.95(d,1H,D2O交換可能),9.5(s,1H),8.8(2s,2H),8.5(s,1H),8.4(s,1H),5.5(m,1H),1.7(d,3H);m/z501[M+1]+.
0℃で、DMF(50mL)中の25.1(600mg,3.569mmol)の攪拌溶液に、HOBT(361mg,2.676mmol),EDCI(855mg,4.46mmol)およびNMM(288mg,2.854mmol)を加えた。30分、攪拌した後、Da(626mg,1.784mmol)を加え、その反応物を、10〜15℃にて4時間攪拌した。完了後、この反応混合物を、水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で2回、抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を水に溶解し、6NのHClで酸性(pH=2〜3)にした。得られた固体を濾過し、水、EtOAc(5mL)、およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた白い固体をCCl4とともに2回共蒸留し、25aDa(710mg,79.41%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500MHz)δ:14.0−14.4(s,1H,D2O交換可能),11.7(s,1H,D2O交換可能),9.95(d,1H,D2O交換可能),9.5(s,1H),8.8(2s,2H),8.5(s,1H),8.4(s,1H),5.5(m,1H),1.7(d,3H);m/z501[M+1]+.
(化合物25bDaの合成)
DMF(4.0mL)中の化合物25aDa(100.0mg,0.1997mmol)の溶液に、HOBT(200mg,0.15mmol)、EDCI(47.8mg,0.250mmol)、および4−メチルモルホリン(60μL,0.6mmol)を加えた。得られた茶色の溶液を、次いで、塩化アンモニウム(21mg,0.40mmol)で処理した。4時間攪拌した後、この混合物を、分取GilsonHPLC(10分間、流速20、10%のB(0.1%のギ酸を含むMeCN)から95%のB)により精製し、25bDaを白色の固体(19mg,19%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.72(br.s.,1H),9.93(d,J=8.6Hz,1H),9.50(s,1H),8.77(s,1H),8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.46−8.41(m,1H),8.10(s,1H),5.54−5.45(m,1H),1.70(d,J=7.1Hz,3H);m/z500[M+1]+.
DMF(4.0mL)中の化合物25aDa(100.0mg,0.1997mmol)の溶液に、HOBT(200mg,0.15mmol)、EDCI(47.8mg,0.250mmol)、および4−メチルモルホリン(60μL,0.6mmol)を加えた。得られた茶色の溶液を、次いで、塩化アンモニウム(21mg,0.40mmol)で処理した。4時間攪拌した後、この混合物を、分取GilsonHPLC(10分間、流速20、10%のB(0.1%のギ酸を含むMeCN)から95%のB)により精製し、25bDaを白色の固体(19mg,19%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.72(br.s.,1H),9.93(d,J=8.6Hz,1H),9.50(s,1H),8.77(s,1H),8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.46−8.41(m,1H),8.10(s,1H),5.54−5.45(m,1H),1.70(d,J=7.1Hz,3H);m/z500[M+1]+.
(化合物25aD〜25lD)
異なるアミンおよび化合物Dを用いて、以下の化合物を、スキーム25において例示されるように合成した。
異なるアミンおよび化合物Dを用いて、以下の化合物を、スキーム25において例示されるように合成した。
(化合物25cDa、25iDa、25kDa、25lDa、25mDa、および25nDa)
異なるアミンおよび化合物Daを用いて、以下の化合物を、スキーム25に例示されるように合成した。
異なるアミンおよび化合物Daを用いて、以下の化合物を、スキーム25に例示されるように合成した。
(化合物26aD〜26eDの合成)
化合物26aD〜26eDを、標準的な酸カップリング状況下で、対応するカルボン酸または酸塩化物とアミン19llDとのカップリングによって調製した。
化合物26aD〜26eDを、標準的な酸カップリング状況下で、対応するカルボン酸または酸塩化物とアミン19llDとのカップリングによって調製した。
(化合物27aD〜26hDの合成)
化合物27aD〜27hDを、標準的なアルキン水素化状況下で、対応するアルキンの水素化によって調製した。
化合物27aD〜27hDを、標準的なアルキン水素化状況下で、対応するアルキンの水素化によって調製した。
(化合物28a〜28mの合成)
化合物28a〜28mを、スキーム28において例示されるように、異なるアミンおよび化合物28.2の還元的アミノ化によって調製した。
化合物28a〜28mを、スキーム28において例示されるように、異なるアミンおよび化合物28.2の還元的アミノ化によって調製した。
(化合物29aの合成)
THF(5.00mL)中の10D(30.0mg,0.059mmol)の溶液に、THF(0.071mL,0.07mmol)中の1Mのカリウムtert−ブトキシド、4−メチルモルホリン(0.020mL,0.178mmol)およびヨード酢酸(12.1mg,0.065mmol)を加えた。18時間、25℃で攪拌した後、粗混合物を、分取逆相HPLCにより精製し、29aを白色の固体(20mg,60%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.77(s,1H),9.58(d,J=7.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.06(t,J=6.0Hz,1H),5.40−5.31(m,1H),4.07(d,J=6.1Hz,2H),1.59(d,J=7.1Hz,3H);m/z564[M+1]+.
THF(5.00mL)中の10D(30.0mg,0.059mmol)の溶液に、THF(0.071mL,0.07mmol)中の1Mのカリウムtert−ブトキシド、4−メチルモルホリン(0.020mL,0.178mmol)およびヨード酢酸(12.1mg,0.065mmol)を加えた。18時間、25℃で攪拌した後、粗混合物を、分取逆相HPLCにより精製し、29aを白色の固体(20mg,60%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.77(s,1H),9.58(d,J=7.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.06(t,J=6.0Hz,1H),5.40−5.31(m,1H),4.07(d,J=6.1Hz,2H),1.59(d,J=7.1Hz,3H);m/z564[M+1]+.
(化合物29bの合成)
化合物29bを、ヨード酢酸を2−ブロモ酢酸エチルと置換するスキーム29に例示されるように合成した。
化合物29bを、ヨード酢酸を2−ブロモ酢酸エチルと置換するスキーム29に例示されるように合成した。
(化合物30.1の合成)
DMF(10ml)中のtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1g,0.0049mol)、10(868mg,0.0049mol)、EDCI(2.3g,0.0124mol)およびHOBT(269mg,0.0019mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、30.1(1.7mg,58%)を得た。1H−NMR(CDCl3500MHz):δ8.41(s,1H),7.89(bs,1H),5.65(bs,2N−H),4.15(m,4H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.42(s,9H);m/z356[M+1]+.
DMF(10ml)中のtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1g,0.0049mol)、10(868mg,0.0049mol)、EDCI(2.3g,0.0124mol)およびHOBT(269mg,0.0019mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、30.1(1.7mg,58%)を得た。1H−NMR(CDCl3500MHz):δ8.41(s,1H),7.89(bs,1H),5.65(bs,2N−H),4.15(m,4H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.42(s,9H);m/z356[M+1]+.
(化合物30.2の合成)
DCM中(4ml)の30.2(600mg,0.0016mol)の攪拌溶液を、0℃まで冷却し、次いで、これにTFA(4ml)を加えた。この反応混合物を、2時間、室温で攪拌し、次いで、揮発物を減圧下で取り除いた。残渣を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、30.2を淡黄色の固体(400mg,93%)として得た。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ8.28(s,1H),4.18(t,1H),3.70(dd,2H),3.21(m,2H),2.25(d,2H),1.85(m,2H);m/z255.9[M+1]+.
DCM中(4ml)の30.2(600mg,0.0016mol)の攪拌溶液を、0℃まで冷却し、次いで、これにTFA(4ml)を加えた。この反応混合物を、2時間、室温で攪拌し、次いで、揮発物を減圧下で取り除いた。残渣を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、30.2を淡黄色の固体(400mg,93%)として得た。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ8.28(s,1H),4.18(t,1H),3.70(dd,2H),3.21(m,2H),2.25(d,2H),1.85(m,2H);m/z255.9[M+1]+.
(化合物30aの合成)
DMF(3ml)中に、30.2(100mg,0.00039mol)、30.3(86mg,0.00039mol)、EDCI(188mg,0.00098mol)、HOBT(23mg,0.00017mol)およびDIPEA(152mg,0.0011)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、30a(60mg,33%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.62(d,J=7.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.35(dd,J=8,1H),6.95(d,J=25Hz,2H),6.82(d,J=7.5Hz,1H);6.18(d,1H),4.25(d,1H),4.0−.8(br,4H),3.15(t,1H),2.93(t,1H),1.92(br,2H),1.6−1.49(br,2H);m/z456.8[M+1]+.
DMF(3ml)中に、30.2(100mg,0.00039mol)、30.3(86mg,0.00039mol)、EDCI(188mg,0.00098mol)、HOBT(23mg,0.00017mol)およびDIPEA(152mg,0.0011)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、30a(60mg,33%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.62(d,J=7.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.35(dd,J=8,1H),6.95(d,J=25Hz,2H),6.82(d,J=7.5Hz,1H);6.18(d,1H),4.25(d,1H),4.0−.8(br,4H),3.15(t,1H),2.93(t,1H),1.92(br,2H),1.6−1.49(br,2H);m/z456.8[M+1]+.
(化合物30b−30cの合成)
化合物30bを、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム30に例示されるように調製した。化合物30を、tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31に例示されるように調製した。
化合物30bを、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム30に例示されるように調製した。化合物30を、tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31に例示されるように調製した。
(化合物31.1の合成)
DMF(5ml)中のtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(500mg,0.0024mol)、10(434mg,0.0024mol)、EDCI(1.2g,0.0062mol)およびHOBT(136mg,0.0009mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水(25ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31.1(560mg,63%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.90−7.20(bs,2N−H),3.89−3.65(m,3H),2.95−2.78(m,2H),1.94−1.82(m,2H),1.75−1.68(m,2H),1.42(s,9H);m/z355.9[M+1]+.
DMF(5ml)中のtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(500mg,0.0024mol)、10(434mg,0.0024mol)、EDCI(1.2g,0.0062mol)およびHOBT(136mg,0.0009mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水(25ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31.1(560mg,63%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.90−7.20(bs,2N−H),3.89−3.65(m,3H),2.95−2.78(m,2H),1.94−1.82(m,2H),1.75−1.68(m,2H),1.42(s,9H);m/z355.9[M+1]+.
(化合物31.2の合成)
0℃で、DCM(4ml)中の31.1(560mg,0.0015mol)の攪拌した溶液に、TFA(3ml)を加えた。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、DCMを、減圧下で取り除き、得られた粗物質を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、31.2(360mg,58%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.9−7.2(bs,2N−H),3.89−3.65(m,3H),2.95−2.78(m,2H),1.94−1.82(m,1H),1.75−1.68(m,1H);m/z:255.9[M+1]+.
0℃で、DCM(4ml)中の31.1(560mg,0.0015mol)の攪拌した溶液に、TFA(3ml)を加えた。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、DCMを、減圧下で取り除き、得られた粗物質を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、31.2(360mg,58%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.9−7.2(bs,2N−H),3.89−3.65(m,3H),2.95−2.78(m,2H),1.94−1.82(m,1H),1.75−1.68(m,1H);m/z:255.9[M+1]+.
(化合物31.3の合成)
アセトニトリル(5ml)中の31.2(100mg,0.0039mol)の溶液に、DIPEA(151mg,0.0011mol)を加え、その後、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.7ml,0.00047mol)を加え、6時間、室温で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31.3(100mg,69%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.60−7.50(bs,2N−H),5.74(s,1H),3.12(s,2H),2.81(d,J=8.5Hz,2H),2.62−2.61(m,2H),2.21−2.19(m,2H),1.68−1.59(m,2H),1.42(s,9H);m/z:370[M+1]+.
アセトニトリル(5ml)中の31.2(100mg,0.0039mol)の溶液に、DIPEA(151mg,0.0011mol)を加え、その後、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.7ml,0.00047mol)を加え、6時間、室温で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31.3(100mg,69%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.60−7.50(bs,2N−H),5.74(s,1H),3.12(s,2H),2.81(d,J=8.5Hz,2H),2.62−2.61(m,2H),2.21−2.19(m,2H),1.68−1.59(m,2H),1.42(s,9H);m/z:370[M+1]+.
(化合物31.4の合成)
0℃で、DCM(2ml)中の31.3(100mg,0.00022mol)の攪拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。この反応混合物を、2時間、室温で攪拌し、DCMを減圧下で取り除いた。得られた粗物質を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、31.4(粗生成物70mg)を得た。1H−NMR(CD3OD,500MHz):δ8.50(s,1H),4.38−4.20(m,1H),4.18(s,2H),3.64−3.61(m,2H),3.21−3.01(m,2H),2.19−2.01(m,2H),1.20−1.16(m,2H);m/z:314[M+1]+.
0℃で、DCM(2ml)中の31.3(100mg,0.00022mol)の攪拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。この反応混合物を、2時間、室温で攪拌し、DCMを減圧下で取り除いた。得られた粗物質を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留して、31.4(粗生成物70mg)を得た。1H−NMR(CD3OD,500MHz):δ8.50(s,1H),4.38−4.20(m,1H),4.18(s,2H),3.64−3.61(m,2H),3.21−3.01(m,2H),2.19−2.01(m,2H),1.20−1.16(m,2H);m/z:314[M+1]+.
(化合物31aの合成)
DMF(2ml)中の31.4(100mg,0.00031mol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(51mg,0.00031mol)、EDCI(152mg,0.00079mol)、HOBT(17mg,0.00012mol)およびDIPEA(50mg,0.00031mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31a(29mg,25%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.99(s,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.54−7.51(m,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),4.03−3.98(m,1H),3.20−3.06(m,2H),2.69(d,J=9.5Hz,1H),2.49−2.30(m,2H),1.68−1.59(m,3H),1.42−1.34(m,1H);m/z:456.9[M+1]+.
DMF(2ml)中の31.4(100mg,0.00031mol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(51mg,0.00031mol)、EDCI(152mg,0.00079mol)、HOBT(17mg,0.00012mol)およびDIPEA(50mg,0.00031mol)の溶液を、16時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、31a(29mg,25%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.99(s,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.54−7.51(m,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),4.03−3.98(m,1H),3.20−3.06(m,2H),2.69(d,J=9.5Hz,1H),2.49−2.30(m,2H),1.68−1.59(m,3H),1.42−1.34(m,1H);m/z:456.9[M+1]+.
(化合物31bの合成)
化合物31bを、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31において例示されるように調製した。化合物31cを、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31において例示されるように調製した。
化合物31bを、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31において例示されるように調製した。化合物31cを、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを利用するスキーム31において例示されるように調製した。
(化合物32.2の合成)
DMF(5ml)中の31.4(100mg,0.00032mol)、2−tert−ブチルピリミジン−4,5−ジアミン32.1(63mg,0.00032mol)、EDCI(152g,0.00079mol)、HOBT(16mg,0.00011mol)およびDIPEA(124mg,0.00095mol)の溶液を、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、32.2(100mg,68%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.08(s,1NH),8.56(bs,1N−H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),6.46−6.38(bs,2H),4.62−4.55(bs,2H),4.02−3.99(m,1H),3.18−3.09(m,2H),2.39−2.36(m,2H),2.22−2.15(m,2H),2.02−1.98(m,2H),1.69−1.58(m,2H),1.22(s,9H);m/z461.8[M+1]+.
DMF(5ml)中の31.4(100mg,0.00032mol)、2−tert−ブチルピリミジン−4,5−ジアミン32.1(63mg,0.00032mol)、EDCI(152g,0.00079mol)、HOBT(16mg,0.00011mol)およびDIPEA(124mg,0.00095mol)の溶液を、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、32.2(100mg,68%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.08(s,1NH),8.56(bs,1N−H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),6.46−6.38(bs,2H),4.62−4.55(bs,2H),4.02−3.99(m,1H),3.18−3.09(m,2H),2.39−2.36(m,2H),2.22−2.15(m,2H),2.02−1.98(m,2H),1.69−1.58(m,2H),1.22(s,9H);m/z461.8[M+1]+.
(化合物32aの合成)
酢酸(5ml)中の32.2(100mg,0.0002mol)の攪拌溶液を、24時間、130℃で攪拌した。この出発物質の完了後、酢酸を、減圧下で完全に取り除いた。得られた反応混合物を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留し、得られた粗生成物を分取逆相HPCLによって精製し、32(22mg,23%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.08(s,1N−H),8.56(bs,1N−H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),4.62−4.55(bs,2H),4.02−3.99(m,1H),3.18−3.09(m,2H),2.39−2.36(m,2H),2.22−2.15(m,2H),2.02−1.98(m,2H),1.69−1.58(m,2H),1.22(s,9H);m/z443.9[M+1]+.
酢酸(5ml)中の32.2(100mg,0.0002mol)の攪拌溶液を、24時間、130℃で攪拌した。この出発物質の完了後、酢酸を、減圧下で完全に取り除いた。得られた反応混合物を、トルエン(2×10ml)とともに共蒸留し、得られた粗生成物を分取逆相HPCLによって精製し、32(22mg,23%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ9.08(s,1N−H),8.56(bs,1N−H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),4.62−4.55(bs,2H),4.02−3.99(m,1H),3.18−3.09(m,2H),2.39−2.36(m,2H),2.22−2.15(m,2H),2.02−1.98(m,2H),1.69−1.58(m,2H),1.22(s,9H);m/z443.9[M+1]+.
(化合物32bの合成)
化合物32bを、2−トリフルオロメチルピリミジン−4,5−ジアミンを利用するスキーム32に記載されるように合成した。
化合物32bを、2−トリフルオロメチルピリミジン−4,5−ジアミンを利用するスキーム32に記載されるように合成した。
(化合物33.2の合成)
化合物33.1(30g,178.5mmol)を、0℃で、水酸化アンモニウム溶液(300mL)で処理した。この反応混合物を、室温まで加温し、10時間、攪拌した。この出発物質の完了(TLCによる)後、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させた。この粗物質を、トルエンとともに共蒸留し、茶色の固体として33.2(15g,60.43%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ11.6−11.0(brs,1H,D2O交換可能),8.25(s,1H),8.0−7.9(brs,1H,D2O交換可能),7.9−7.8(brs,1H,D2O交換可能),6.8(s,1H);m/z140.0[M+1]+.
化合物33.1(30g,178.5mmol)を、0℃で、水酸化アンモニウム溶液(300mL)で処理した。この反応混合物を、室温まで加温し、10時間、攪拌した。この出発物質の完了(TLCによる)後、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させた。この粗物質を、トルエンとともに共蒸留し、茶色の固体として33.2(15g,60.43%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ11.6−11.0(brs,1H,D2O交換可能),8.25(s,1H),8.0−7.9(brs,1H,D2O交換可能),7.9−7.8(brs,1H,D2O交換可能),6.8(s,1H);m/z140.0[M+1]+.
(化合物33.3の合成)
POCl3(105mL,7容量)中の33.2(15g,107.9mmol)の混合物を、16時間、還流で加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム水溶液で中和した。水層を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、33.3(9.8g,65.33%)を淡黄色のシロップ状物として得た。1H NMR(1H,200MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),7.75(s,1H).
POCl3(105mL,7容量)中の33.2(15g,107.9mmol)の混合物を、16時間、還流で加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム水溶液で中和した。水層を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、33.3(9.8g,65.33%)を淡黄色のシロップ状物として得た。1H NMR(1H,200MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),7.75(s,1H).
(化合物33.4の合成)
無水エタノール(40mL)中の33.3(4g,28.77mmol)の攪拌溶液に、新たに調製したNaOEt(5.86g,86.33mmol)を、室温で加え、3時間攪拌した。この出発物質の完全な消費(TLCによる)後、この反応混合物を、無水エタノール(40mL)で希釈し、室温で、NH4OAc(8.87g,115.08mmol)で処理し、一晩、室温で攪拌を続けた。この反応混合物を濾過し、この濾液を、減圧下で蒸発させ、その残渣を、無水エタノール(120mL)に溶解した。これにクロロ−アセトン(6.93mL,86.33mmol)を、室温で加え、この反応混合物を、還流温度で、16時間、加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、揮発物を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、水に溶解し、飽和NaHCO3溶液で中和した。水層を、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、40%のEtOAc/ヘキサンで溶出させ、茶色の固体として33.4(300mg,6.97%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ10.3−10.0(brs,1H,D2O交換可能),8.65(s,1H),7.41(2s,1H),6.95(2s,1H),4.6−4.4(q,2H),2.4(d,3H),1.41(t,3H);m/z205.0[M+1]+.
無水エタノール(40mL)中の33.3(4g,28.77mmol)の攪拌溶液に、新たに調製したNaOEt(5.86g,86.33mmol)を、室温で加え、3時間攪拌した。この出発物質の完全な消費(TLCによる)後、この反応混合物を、無水エタノール(40mL)で希釈し、室温で、NH4OAc(8.87g,115.08mmol)で処理し、一晩、室温で攪拌を続けた。この反応混合物を濾過し、この濾液を、減圧下で蒸発させ、その残渣を、無水エタノール(120mL)に溶解した。これにクロロ−アセトン(6.93mL,86.33mmol)を、室温で加え、この反応混合物を、還流温度で、16時間、加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、揮発物を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、水に溶解し、飽和NaHCO3溶液で中和した。水層を、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、40%のEtOAc/ヘキサンで溶出させ、茶色の固体として33.4(300mg,6.97%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ10.3−10.0(brs,1H,D2O交換可能),8.65(s,1H),7.41(2s,1H),6.95(2s,1H),4.6−4.4(q,2H),2.4(d,3H),1.41(t,3H);m/z205.0[M+1]+.
(化合物33.5の合成)
HBr−酢酸(10mL)中の33.4(300mg,1.47mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、4時間攪拌した。この出発物質の完了(TLCによる)後、溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を水に溶解し、水層を、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、この粗化合物を、トルエン(共蒸留した)で乾燥させ、茶色の固体として33.5(200mg,77.51%)を得た。1H NMR(1H,200MHz,DMSO−d6):δ8.15(s,1H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),2.18(s,3H);m/z177.0[M+1]+.
HBr−酢酸(10mL)中の33.4(300mg,1.47mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、4時間攪拌した。この出発物質の完了(TLCによる)後、溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を水に溶解し、水層を、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、この粗化合物を、トルエン(共蒸留した)で乾燥させ、茶色の固体として33.5(200mg,77.51%)を得た。1H NMR(1H,200MHz,DMSO−d6):δ8.15(s,1H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),2.18(s,3H);m/z177.0[M+1]+.
(化合物33.6の合成)
POCl3(10mL)中の33.5(0.2g,1.13mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、4時間加熱した。この出発前駆物質の完了(TLCによる)後、反応混合物を、氷水に注ぎ、NaHCO3を用いて、pH約7に中性にした。水層を、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、茶色の固体として33.6(0.15g,68%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.60(s,1H),7.41(s,1H),2.31(s,3H);m/z194.9[M+1]+.
POCl3(10mL)中の33.5(0.2g,1.13mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、4時間加熱した。この出発前駆物質の完了(TLCによる)後、反応混合物を、氷水に注ぎ、NaHCO3を用いて、pH約7に中性にした。水層を、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、茶色の固体として33.6(0.15g,68%)を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.60(s,1H),7.41(s,1H),2.31(s,3H);m/z194.9[M+1]+.
(化合物33.7の合成)
スチールボンベにおいて、アセトニトリル(9.0mL)およびn−BuOH(9.0mL)中の33.6(0.3g,1.54mmol)の攪拌溶液に、dppf−PdCl2(0.15g)を加え、その後、室温で、不活性雰囲気下で、N−エチルジイソプロピルアミン(0.4mL,2.3mmol)を加えた。スチールボンベを、一酸化炭素(120psi)で満たし、16時間、65℃で加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、反応混合物を、セライトのパッドにより濾過した。この濾液を、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、30%のEtOAc/ヘキサンで溶出させ、淡茶色の固体として、33.7(2つの異性体の混合物)(0.2g,49%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ10.4−10.2(brs,1H),9.12(2s,1H),8.62(2s,1H),7.01(d,1H),4.42(t,2H),2.38(d,3H),1.81−1.72(m,2H),1.61−1.40(m,2H),1.02(t,3H);m/z260.9[M+1]+.
スチールボンベにおいて、アセトニトリル(9.0mL)およびn−BuOH(9.0mL)中の33.6(0.3g,1.54mmol)の攪拌溶液に、dppf−PdCl2(0.15g)を加え、その後、室温で、不活性雰囲気下で、N−エチルジイソプロピルアミン(0.4mL,2.3mmol)を加えた。スチールボンベを、一酸化炭素(120psi)で満たし、16時間、65℃で加熱した。この出発物質の完了(TLCによる)後、反応混合物を、セライトのパッドにより濾過した。この濾液を、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、30%のEtOAc/ヘキサンで溶出させ、淡茶色の固体として、33.7(2つの異性体の混合物)(0.2g,49%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ10.4−10.2(brs,1H),9.12(2s,1H),8.62(2s,1H),7.01(d,1H),4.42(t,2H),2.38(d,3H),1.81−1.72(m,2H),1.61−1.40(m,2H),1.02(t,3H);m/z260.9[M+1]+.
(化合物33aの合成)
THF(1.5mL)中の33.7(0.2g,0.76mmol)の攪拌溶液に、室温で、不活性雰囲気下で、LiOH溶液(H2O中に1M)(0.769mL,0.76mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、2時間、攪拌した。この出発前駆物質の完全な消費(TLCによる)後、揮発物を、真空下で蒸発させ、粗物質を水(10mL)に溶解した。水層を、EtOAc(10mL)で洗浄し、0℃で、2NのHClで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の固体として、33.7(0.15g,96%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ14.20−13.91(brs,1H,D2Oexchangeable),9.38(s,1H),8.45(s,1H),7.22(s,1H),2.21(s,3H);m/z205.0[M+1]+.
THF(1.5mL)中の33.7(0.2g,0.76mmol)の攪拌溶液に、室温で、不活性雰囲気下で、LiOH溶液(H2O中に1M)(0.769mL,0.76mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、2時間、攪拌した。この出発前駆物質の完全な消費(TLCによる)後、揮発物を、真空下で蒸発させ、粗物質を水(10mL)に溶解した。水層を、EtOAc(10mL)で洗浄し、0℃で、2NのHClで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の固体として、33.7(0.15g,96%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ14.20−13.91(brs,1H,D2Oexchangeable),9.38(s,1H),8.45(s,1H),7.22(s,1H),2.21(s,3H);m/z205.0[M+1]+.
(化合物33a〜33b)
4−クロロ−6−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジンを用いて(国際公開第WO2007076473およびWO2007076474を参照)、化合物33bを、スキーム33に例示されるように合成した。
4−クロロ−6−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジンを用いて(国際公開第WO2007076473およびWO2007076474を参照)、化合物33bを、スキーム33に例示されるように合成した。
(化合物34.1の合成)
DMF(10mL)中の4−メチル−3−ニトロ安息香酸(500mg,2.76mmol)の攪拌溶液に、HOBT(560mg,4.14mmol)、EDCI(794mg,4.14mmol)および4−クロロ−3−トリフルオロメチル−アニリン(540mg,2.76mmol)を0℃で加え、その反応混合物を、室温で6時間攪拌した。その反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2,100%のヘキサン、次いで、12%のEtOAC/ヘキサンまでの勾配)によって精製し、淡黄色の固体として化合物34.2(700mg,70.7%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ10.8(s,1H,D2Oexchangeable),8.6(s,1H),8.5(s,1H),8.2−8.3(d,1H),8.1−8.2(d,1H),7.6−7.8(m,2H),2.6(s,3H);LCMSm/z358.9[M+1]+.
DMF(10mL)中の4−メチル−3−ニトロ安息香酸(500mg,2.76mmol)の攪拌溶液に、HOBT(560mg,4.14mmol)、EDCI(794mg,4.14mmol)および4−クロロ−3−トリフルオロメチル−アニリン(540mg,2.76mmol)を0℃で加え、その反応混合物を、室温で6時間攪拌した。その反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2,100%のヘキサン、次いで、12%のEtOAC/ヘキサンまでの勾配)によって精製し、淡黄色の固体として化合物34.2(700mg,70.7%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ10.8(s,1H,D2Oexchangeable),8.6(s,1H),8.5(s,1H),8.2−8.3(d,1H),8.1−8.2(d,1H),7.6−7.8(m,2H),2.6(s,3H);LCMSm/z358.9[M+1]+.
(化合物34.2の合成)
室温で、エタノール(50mL)中の34.1(550mg,1.553mmol)の攪拌溶液に、塩化スズ(II)(1.38g,6.133mmol)を加え、その反応混合物を2時間、還流した。その溶媒を真空下で濃縮した。その残渣を、EtOAcに溶解し、2NのNaOHおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として34.2(400mg,79.36%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ10.2(s,1H,D2O交換可能),8.4(s,1H),8.05−8.15(d,1H),7.6−7.65(d,1H),7.2(s,1H),7.1(s,1H),5.05(s,2H,D2O交換可能),2.1(s,3H);LCMSm/z328.9[M+1]+.
室温で、エタノール(50mL)中の34.1(550mg,1.553mmol)の攪拌溶液に、塩化スズ(II)(1.38g,6.133mmol)を加え、その反応混合物を2時間、還流した。その溶媒を真空下で濃縮した。その残渣を、EtOAcに溶解し、2NのNaOHおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として34.2(400mg,79.36%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ10.2(s,1H,D2O交換可能),8.4(s,1H),8.05−8.15(d,1H),7.6−7.65(d,1H),7.2(s,1H),7.1(s,1H),5.05(s,2H,D2O交換可能),2.1(s,3H);LCMSm/z328.9[M+1]+.
(化合物34aの合成)
DMF(10mL)中の34.2(250mg,0.76mmol)の攪拌溶液に、HOBT(154mg,1.14mmol)、EDCI(218mg,1.14mmol)および化合物10(132mg,0.76mmol)を、0℃で加え、室温で、8時間、攪拌した。完了後、その反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2,100%のDCM、次いで2%のMeOH/DCMまでの勾配)により精製し、灰色がかった固体として34a(300mg,81.52%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.6(s,1H,D2O交換可能),10.3(s,1H,D2O交換可能),8.4(2s,2H),8.15(m,2H),7.8(m,1H),7.75(m,1H),7.5(m,1H),2.3(s,3H);LCMSm/z484.26[M+1]+.
DMF(10mL)中の34.2(250mg,0.76mmol)の攪拌溶液に、HOBT(154mg,1.14mmol)、EDCI(218mg,1.14mmol)および化合物10(132mg,0.76mmol)を、0℃で加え、室温で、8時間、攪拌した。完了後、その反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2,100%のDCM、次いで2%のMeOH/DCMまでの勾配)により精製し、灰色がかった固体として34a(300mg,81.52%)を得た。1H NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.6(s,1H,D2O交換可能),10.3(s,1H,D2O交換可能),8.4(2s,2H),8.15(m,2H),7.8(m,1H),7.75(m,1H),7.5(m,1H),2.3(s,3H);LCMSm/z484.26[M+1]+.
(化合物34a〜34h)
異なるアミンを用いて、以下の化合物を、スキーム34に例示されるように合成できる。
異なるアミンを用いて、以下の化合物を、スキーム34に例示されるように合成できる。
(化合物34i)
4−メチル−3−ニトロ−アニリンおよび4−クロロ−3−トリフルオロメチル−安息香酸を用いて、以下の化合物を、スキーム34に例示されるように合成できる。
4−メチル−3−ニトロ−アニリンおよび4−クロロ−3−トリフルオロメチル−安息香酸を用いて、以下の化合物を、スキーム34に例示されるように合成できる。
(化合物34j〜34k)
化合物O.7またはN.6を用いて、以下の化合物を、スキーム34、ならびにスキームOおよびNにおいて例示されるように合成できる。
化合物O.7またはN.6を用いて、以下の化合物を、スキーム34、ならびにスキームOおよびNにおいて例示されるように合成できる。
特定の実施形態において、本発明の化合物を調製するのに使用するための式
の化合物を、以下の表1に記載される化合物から選択する。
の化合物を、以下の表1に記載される化合物から選択する。
(−L1−Cy1−L2−Cy2部分の合成)
(1)チアゾール濃縮
(1)チアゾール濃縮
(化合物A.1の合成)
水/ジオキサン(1200mL,1:1)中の2−アミノ−アセトアミド(100g,0.90mol)の氷冷溶液に、CbzCl(130mL,0.90mol)をゆっくりと加えた。この反応物を室温にし、12時間、室温で攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除き、その反応混合物を濾過し、空気乾燥させ、化合物A.1を白い固体(167.0g,88%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6,200MHz)δ:7.4(s,5H),6.8(1H,D2O交換可能),6.2(1H,D2O交換可能),6.1(1H,D2O交換可能),5.1(s,2H),3.8(d,2H,J=5Hz);MS:m/z209.3[M+1]+.
水/ジオキサン(1200mL,1:1)中の2−アミノ−アセトアミド(100g,0.90mol)の氷冷溶液に、CbzCl(130mL,0.90mol)をゆっくりと加えた。この反応物を室温にし、12時間、室温で攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除き、その反応混合物を濾過し、空気乾燥させ、化合物A.1を白い固体(167.0g,88%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6,200MHz)δ:7.4(s,5H),6.8(1H,D2O交換可能),6.2(1H,D2O交換可能),6.1(1H,D2O交換可能),5.1(s,2H),3.8(d,2H,J=5Hz);MS:m/z209.3[M+1]+.
(化合物A.2の合成)
ジオキサン(7mL)中の化合物A.1(0.5g,0.0024mol)の溶液にローソン試薬(0.5g,0.0013mol)を加えた。この反応物を30分から45分間、60℃で加熱した。その反応物を室温にし、さらに4時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除いた。その反応混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3(2mL)で洗浄した。水層を再びEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を再び、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、化合物A.2を淡黄色の固体(0.42g,79%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6,200MHz)δ:7.4(s,5H),6.4(1H,D2O交換可能),5.2(s,2H),4.2(d,2H,J=5Hz);MS:m/z224.9[M+1]+.
ジオキサン(7mL)中の化合物A.1(0.5g,0.0024mol)の溶液にローソン試薬(0.5g,0.0013mol)を加えた。この反応物を30分から45分間、60℃で加熱した。その反応物を室温にし、さらに4時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除いた。その反応混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3(2mL)で洗浄した。水層を再びEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を再び、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、化合物A.2を淡黄色の固体(0.42g,79%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6,200MHz)δ:7.4(s,5H),6.4(1H,D2O交換可能),5.2(s,2H),4.2(d,2H,J=5Hz);MS:m/z224.9[M+1]+.
(化合物A.3の合成)
クロロ酢酸エチル(50g,0.409mol)およびギ酸エチル(30.3g,0.409mol)を無水トルエン(500mL)中に取り、0℃まえ冷却した。NaOEt(33g,0.485mol)を一部ずつ加えた。この反応混合物を5時間、0℃で攪拌し、次いで、12時間、室温で攪拌した。その反応混合物を水(250mL)でクエンチし、Et2O(2×250mL)で洗浄した。水層を0℃まで冷却し、5NのHClを用いてpH4まで酸性にした。水層をEt2O(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、化合物A.3を淡茶色の油状物(54g,88%)として得た。これをさらに精製することなく用いた。
クロロ酢酸エチル(50g,0.409mol)およびギ酸エチル(30.3g,0.409mol)を無水トルエン(500mL)中に取り、0℃まえ冷却した。NaOEt(33g,0.485mol)を一部ずつ加えた。この反応混合物を5時間、0℃で攪拌し、次いで、12時間、室温で攪拌した。その反応混合物を水(250mL)でクエンチし、Et2O(2×250mL)で洗浄した。水層を0℃まで冷却し、5NのHClを用いてpH4まで酸性にした。水層をEt2O(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、化合物A.3を淡茶色の油状物(54g,88%)として得た。これをさらに精製することなく用いた。
(化合物A.4の合成)
無水DMF(42mL)中のアルデヒドA.3(54g,0.36mol)の溶液に、無水DMF(320mL)中の化合物A.2(40.3g,0.18mol)の溶液を加えた。この反応物を3日間、50℃で加熱した。その混合物を0℃まで冷却し、Et2O(390mL)、その後に飽和NaHCO3溶液(200mL)をゆっくりと加えた。これらの相を分離した後、水層をEt2O(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3(3×500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、厚い茶色の油状物として粗物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、化合物A.4を茶色の固体(22g,19%)として得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ:8.3(s,1H),7.4(s,5H),5.6(brs,1H),5.2(s,2H),4.7(d,2H,J=5Hz),4.4(m,2H),1.4(m,3H);MS:m/z320.9[M+1]+.
無水DMF(42mL)中のアルデヒドA.3(54g,0.36mol)の溶液に、無水DMF(320mL)中の化合物A.2(40.3g,0.18mol)の溶液を加えた。この反応物を3日間、50℃で加熱した。その混合物を0℃まで冷却し、Et2O(390mL)、その後に飽和NaHCO3溶液(200mL)をゆっくりと加えた。これらの相を分離した後、水層をEt2O(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3(3×500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、厚い茶色の油状物として粗物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、化合物A.4を茶色の固体(22g,19%)として得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ:8.3(s,1H),7.4(s,5H),5.6(brs,1H),5.2(s,2H),4.7(d,2H,J=5Hz),4.4(m,2H),1.4(m,3H);MS:m/z320.9[M+1]+.
(化合物A.5の合成)
THF/H2O(80mL,1:1)中の化合物A.4(10g,0.0311mol)の氷冷溶液にLiOH(2.6g,0.062mol)を加えた。この反応物を3時間攪拌し、ここでTHFを減圧下で取り除き、水層をEt2O(2×50mL)で抽出した。水層を0℃に冷却し、固体が沈殿する間、3NのHCl(20mL)で酸性にした。この固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、化合物A.5を白色の固体(7g,77%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6)δ8.2(s,1H),7.4(s,5H),(brs,1H),5.2(s,2H),4.8(d,2H,J=4Hz);13CNMR:(DMSO−d6,60MHz):176.33,162.04,156.39,147.62,136.78,130.25,128.3,127.7,65.9,42.71,40.34;MS:m/z292.8[M+1]+.
(2)塩化オキサリル結合
THF/H2O(80mL,1:1)中の化合物A.4(10g,0.0311mol)の氷冷溶液にLiOH(2.6g,0.062mol)を加えた。この反応物を3時間攪拌し、ここでTHFを減圧下で取り除き、水層をEt2O(2×50mL)で抽出した。水層を0℃に冷却し、固体が沈殿する間、3NのHCl(20mL)で酸性にした。この固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、化合物A.5を白色の固体(7g,77%)として得た。1H NMR:(CDCl3−DMSO−d6)δ8.2(s,1H),7.4(s,5H),(brs,1H),5.2(s,2H),4.8(d,2H,J=4Hz);13CNMR:(DMSO−d6,60MHz):176.33,162.04,156.39,147.62,136.78,130.25,128.3,127.7,65.9,42.71,40.34;MS:m/z292.8[M+1]+.
(2)塩化オキサリル結合
(化合物A.6の合成)
DMF(4mL,0.05mol)中の2−アミノ−4−トリフルオロピリジン(2.00g,0.0123mol)の溶液に、DMF(4mL)中の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.4g,0.0074mol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を2時間、室温で攪拌し、ここでこの反応混合物をエーテル(80mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これを、combiflash(0〜20%EtOAc/ヘキサン)上で精製し、化合物A.6を淡黄色の油状物として得た(65%収率);1H NMR:(DMSO−d6)δ8.16(s,1H),6.87(s,1H),6.76(brs,1H);MS:m/z197[M+1]+.
DMF(4mL,0.05mol)中の2−アミノ−4−トリフルオロピリジン(2.00g,0.0123mol)の溶液に、DMF(4mL)中の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.4g,0.0074mol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を2時間、室温で攪拌し、ここでこの反応混合物をエーテル(80mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これを、combiflash(0〜20%EtOAc/ヘキサン)上で精製し、化合物A.6を淡黄色の油状物として得た(65%収率);1H NMR:(DMSO−d6)δ8.16(s,1H),6.87(s,1H),6.76(brs,1H);MS:m/z197[M+1]+.
(化合物A.7の合成)
20mLのバイアルに、化合物A.5(191.8mg,0.0006561mol)、塩化メチレン(3.0mL)、塩化メチレン(390μL)およびDMF(10.0μL,0.000129mol)中の2.0Mの塩化オキサリルの溶液を入れた。この反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル(3.0mL)中に取った。この溶液に、アセトニトリル(1.5mL)中の化合物A.6(129mg,0.000656mol)およびピリジン(0.5mL,0.006mol)の溶液を加えた。この反応混合物を一晩室温で攪拌した。この溶媒を減圧下で取り除き、その残渣をcombiflash(0〜30%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、化合物A.7を49%収率で得た。MS:m/z471[M+1]+.
20mLのバイアルに、化合物A.5(191.8mg,0.0006561mol)、塩化メチレン(3.0mL)、塩化メチレン(390μL)およびDMF(10.0μL,0.000129mol)中の2.0Mの塩化オキサリルの溶液を入れた。この反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル(3.0mL)中に取った。この溶液に、アセトニトリル(1.5mL)中の化合物A.6(129mg,0.000656mol)およびピリジン(0.5mL,0.006mol)の溶液を加えた。この反応混合物を一晩室温で攪拌した。この溶媒を減圧下で取り除き、その残渣をcombiflash(0〜30%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、化合物A.7を49%収率で得た。MS:m/z471[M+1]+.
(化合物Aの合成)
バイアルに、化合物A.7(1.0E2mg,0.00021mol)、酢酸(1.0mL,0.018mol)および臭化水素(300μL、4M/酢酸)を入れた。この反応混合物を2時間、室温で攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、NaHCO3水溶液および酢酸エチルで希釈した。これらの相を分離した後、有機層を、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物Aを淡茶色の固体(73%収率)として得た。これを、さらに精製せずに、用いた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):d8.85(s,1H
),8.79(s,1H),8.57(s,1H),4.48(brs,2H).MS:m/z337[M+1]+.
バイアルに、化合物A.7(1.0E2mg,0.00021mol)、酢酸(1.0mL,0.018mol)および臭化水素(300μL、4M/酢酸)を入れた。この反応混合物を2時間、室温で攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、NaHCO3水溶液および酢酸エチルで希釈した。これらの相を分離した後、有機層を、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物Aを淡茶色の固体(73%収率)として得た。これを、さらに精製せずに、用いた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):d8.85(s,1H
),8.79(s,1H),8.57(s,1H),4.48(brs,2H).MS:m/z337[M+1]+.
(化合物Bの合成)
化合物A.5を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製に記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,CDCl3):d8.40(s,1H),8.21(d,J=2.6Hz,1H),7.96(
dd,J1=8.7Hz,J2=2.6,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),4.48(brs,2H);MS:m/z336[M+1]+.
化合物A.5を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製に記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,CDCl3):d8.40(s,1H),8.21(d,J=2.6Hz,1H),7.96(
dd,J1=8.7Hz,J2=2.6,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),4.48(brs,2H);MS:m/z336[M+1]+.
(化合物Cの合成)
化合物A.5を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製に記載した手順に従って、脱保護した。化合物C.1.1H NMR:(MeOD−d4,400MHz)δ:8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J=8Hz),7.3−7.2(m,8H),5.0(s,2H),4.5(s,2H),2.4(s,3H);MS:m/z450.1[M+1]+;Rf=0.2(50%EtOAc/ヘキサン).化合物C.MS:m/z316.1[M+1]+.
化合物A.5を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製に記載した手順に従って、脱保護した。化合物C.1.1H NMR:(MeOD−d4,400MHz)δ:8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J=8Hz),7.3−7.2(m,8H),5.0(s,2H),4.5(s,2H),2.4(s,3H);MS:m/z450.1[M+1]+;Rf=0.2(50%EtOAc/ヘキサン).化合物C.MS:m/z316.1[M+1]+.
スキームDに示すように、スキームA−1およびA−2に前述したのと同様の手順の後に、出発物質としてZ−アラニン−NH2を用い、化合物Dを合成した。
(化合物D.1の合成)
ジオキサン(100mL)中のZ−アラニン−NH2(5g,22.5mmol)の溶液に、ローソン試薬(5.4g,13.5mmol)を加えた。その反応物を一晩、60℃で加熱した。この溶媒を減圧下で取り除き、得られた残渣を、飽和した水溶性NaHCO3:H2O(100mL)の1:1の混合物で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)による精製で、化合物D.1(4.7g,90%)を白い固体として得た。MS:m/z:239[M+1]+.
ジオキサン(100mL)中のZ−アラニン−NH2(5g,22.5mmol)の溶液に、ローソン試薬(5.4g,13.5mmol)を加えた。その反応物を一晩、60℃で加熱した。この溶媒を減圧下で取り除き、得られた残渣を、飽和した水溶性NaHCO3:H2O(100mL)の1:1の混合物で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)による精製で、化合物D.1(4.7g,90%)を白い固体として得た。MS:m/z:239[M+1]+.
(化合物D.2の合成)
前述(スキームA−1)した手順に従って、化合物D.1を化合物A.3を用いて濃縮し、化合物D.2(50%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.3(s,1H),7.3−7.5(m,5H),5.4−5.5(m,1H),5.1(m,2H),4.3−4.4(m,2H),1.6−1.7(d,2H),1.3−1.4(t,3H);MS:m/z335[M+1]+.
前述(スキームA−1)した手順に従って、化合物D.1を化合物A.3を用いて濃縮し、化合物D.2(50%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.3(s,1H),7.3−7.5(m,5H),5.4−5.5(m,1H),5.1(m,2H),4.3−4.4(m,2H),1.6−1.7(d,2H),1.3−1.4(t,3H);MS:m/z335[M+1]+.
(化合物D.3の合成)
前述(スキームA−1)した手順に従って、化合物D.2を加水分解することにより、化合物D.3(83.5%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.2(s,1H),7.2−7.4(m,5H),5.1(m,2H),4.8−4.9(m,1H),1.3−1.5(d,2H);13CNMR(75MHz,DMSO−d6):δ181.12,162.22,155.81,147.85,136.89,130.05,128.46,128.0,127.89,65.86,20.47;MS:m/z307[M+1]+.
前述(スキームA−1)した手順に従って、化合物D.2を加水分解することにより、化合物D.3(83.5%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.2(s,1H),7.2−7.4(m,5H),5.1(m,2H),4.8−4.9(m,1H),1.3−1.5(d,2H);13CNMR(75MHz,DMSO−d6):δ181.12,162.22,155.81,147.85,136.89,130.05,128.46,128.0,127.89,65.86,20.47;MS:m/z307[M+1]+.
(化合物D.4の合成)
前述(スキームA−2)した手順に従って、化合物D.3を化合物A.6に結合させ、化合物D.4(60%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.6(s,1H),8.4(s,2H,1HD2O交換可能),8.2(s,1H),7.2(s,5H),5.4−5.5(m,1H),5.1(s,2H),5.1(s,2H),1.7(d,J=7Hz,3H);MS:m/z484.9[M+1]+.
前述(スキームA−2)した手順に従って、化合物D.3を化合物A.6に結合させ、化合物D.4(60%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.6(s,1H),8.4(s,2H,1HD2O交換可能),8.2(s,1H),7.2(s,5H),5.4−5.5(m,1H),5.1(s,2H),5.1(s,2H),1.7(d,J=7Hz,3H);MS:m/z484.9[M+1]+.
(化合物Dの合成)
前述(スキームA−2)した手順に従って、化合物D.4を脱保護し、化合物D(85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):d8.77(s,1
H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),4.22(q,J=7.0Hz,1H),1.39(d,J=7.0Hz,2H);MS:m/z351[M+1]+.
前述(スキームA−2)した手順に従って、化合物D.4を脱保護し、化合物D(85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):d8.77(s,1
H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),4.22(q,J=7.0Hz,1H),1.39(d,J=7.0Hz,2H);MS:m/z351[M+1]+.
(化合物Daおよび化合物Dbの合成)
移動相として、CHIRALCELOJカラムおよびヘキサン/IPA/EtOH(80:15:5)を用いて、分取キラルHPLCによって化合物Dを分離し、化合物Daおよび化合物Dbを得た。
移動相として、CHIRALCELOJカラムおよびヘキサン/IPA/EtOH(80:15:5)を用いて、分取キラルHPLCによって化合物Dを分離し、化合物Daおよび化合物Dbを得た。
あるいは、化合物Da(R)を上述の、スキームD’に示すように調製した。
(化合物Diiiの合成)
無菌の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下で、21.83g(127.5mmols,1.06eq)の2−アセチルチアゾール−5−カルボン酸(化合物Di)、40.5mLの1,2−ジメトキシエタン、および42.8mg(5mol%)のN,N−ジメチルホルムアミドを入れた。得られた混合物を、15.85g(123.8mmoles,1.03eq)の塩化オキサリルを30分間に亘って滴下して入れながら、20℃から30℃で攪拌させた。得られた反応溶液を、少なくとも3時間、25℃で攪拌した。別のフラスコに、28.07g(120.5mmoles,1eq)の5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン塩酸塩(化合物Dii)、87mLのアセトニトリル、および29.1mLの(360.3mmoles,2.99eq)ピリジンを、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を攪拌しながら10℃まで冷却した。この冷却したDii溶液に、活性化されたDi溶液を、30分間に亘り滴下して加えた。最終的に合わせた溶液を、室温にまで加温し、さらに2時間、攪拌を続けた。この溶液を単離することなく、次の工程において用いてもよい。しかしながら、化合物Diiiは、厚いスラリーが得られるまで水を滴下して加えることによって、この時点において、その溶液から単離可能である。
無菌の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下で、21.83g(127.5mmols,1.06eq)の2−アセチルチアゾール−5−カルボン酸(化合物Di)、40.5mLの1,2−ジメトキシエタン、および42.8mg(5mol%)のN,N−ジメチルホルムアミドを入れた。得られた混合物を、15.85g(123.8mmoles,1.03eq)の塩化オキサリルを30分間に亘って滴下して入れながら、20℃から30℃で攪拌させた。得られた反応溶液を、少なくとも3時間、25℃で攪拌した。別のフラスコに、28.07g(120.5mmoles,1eq)の5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン塩酸塩(化合物Dii)、87mLのアセトニトリル、および29.1mLの(360.3mmoles,2.99eq)ピリジンを、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を攪拌しながら10℃まで冷却した。この冷却したDii溶液に、活性化されたDi溶液を、30分間に亘り滴下して加えた。最終的に合わせた溶液を、室温にまで加温し、さらに2時間、攪拌を続けた。この溶液を単離することなく、次の工程において用いてもよい。しかしながら、化合物Diiiは、厚いスラリーが得られるまで水を滴下して加えることによって、この時点において、その溶液から単離可能である。
(化合物Divの合成)
前述の手順からのDiiiの溶液を、攪拌を続けながら、窒素雰囲気下で、45℃まで加熱した。この加熱した溶液に、5分間に亘り、9.30gのNH2OHを滴下して加えた。この添加を完了した後、攪拌をさらに4時間、45℃で続けた。この反応溶液を次いで、60℃まで加熱し、215mLの水を1時間に亘って加えた。得られたスラリーを室温まで冷却して、濾過し、固体を収集した。濾過ケーキを25%v/vのアセトニトリル/水で洗浄し、次いで、水で洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。全体で44.26gの化合物Divを98%収率で生成した。質量スペクトルは365.01の分子イオン[M+1]+を示した。
前述の手順からのDiiiの溶液を、攪拌を続けながら、窒素雰囲気下で、45℃まで加熱した。この加熱した溶液に、5分間に亘り、9.30gのNH2OHを滴下して加えた。この添加を完了した後、攪拌をさらに4時間、45℃で続けた。この反応溶液を次いで、60℃まで加熱し、215mLの水を1時間に亘って加えた。得られたスラリーを室温まで冷却して、濾過し、固体を収集した。濾過ケーキを25%v/vのアセトニトリル/水で洗浄し、次いで、水で洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。全体で44.26gの化合物Divを98%収率で生成した。質量スペクトルは365.01の分子イオン[M+1]+を示した。
(化合物Dの合成)
無菌の乾燥フラスコに、11.5g(31.5mmoles,1eq)の化合物Div、4.6g(70.3mmoles,2.23eq)の亜鉛末、35mLの水、および57mLの1−ブタノールを、窒素雰囲気下で入れた。激しく攪拌しながら、得られた混合物を0〜5℃まで冷却した。内部反応温度を10℃未満に維持しながら、この冷却した混合物に、10.8mL(188.7mmoles,6eq)の酢酸を滴下して加えた。添加が完了すると、反応物を30℃まで加温し、さらに3〜4時間、攪拌を継続した。反応物溶液を、時間をおいた後、フラスコの内容物を約5℃まで冷却し、内部温度を10℃未満に維持しながら、56mLのNH4OHを滴下して加えた。二相性混合物を35℃まで加温し、水相を取り除いた。有機層を、35℃で、24mLのNH4OHおよび24mLの水の混合物を用いて、もう一回洗浄した。水相を取り除き、16mLのヘプタンをその有機層に加えた。有機溶液を、次いで、35℃で、50mLの水中の1.15gのEDTAの溶液を用いて洗浄した。水相を取り除き、35℃で、有機相を、4〜5.5ミクロンのフィルターファンネルを介して別の無菌の乾燥フラスコに濾過した。この濾過された溶液に、1時間に亘って攪拌しながら、周囲温度にて、215mLのヘプタンを加えた。そのスラリーを0〜5℃まで冷却し、さらに3時間の間攪拌し続けた。その固体を濾過して収集し、2部にわけて35mLのヘプタンで洗浄した。湿った固体を、50℃で、30時間、高真空下で乾燥させた。化合物D,8.52gを、淡いピンク色の固体(77%収率)として単離した。質量スペクトルは351.35の分子イオン[M+1]+を示した。
無菌の乾燥フラスコに、11.5g(31.5mmoles,1eq)の化合物Div、4.6g(70.3mmoles,2.23eq)の亜鉛末、35mLの水、および57mLの1−ブタノールを、窒素雰囲気下で入れた。激しく攪拌しながら、得られた混合物を0〜5℃まで冷却した。内部反応温度を10℃未満に維持しながら、この冷却した混合物に、10.8mL(188.7mmoles,6eq)の酢酸を滴下して加えた。添加が完了すると、反応物を30℃まで加温し、さらに3〜4時間、攪拌を継続した。反応物溶液を、時間をおいた後、フラスコの内容物を約5℃まで冷却し、内部温度を10℃未満に維持しながら、56mLのNH4OHを滴下して加えた。二相性混合物を35℃まで加温し、水相を取り除いた。有機層を、35℃で、24mLのNH4OHおよび24mLの水の混合物を用いて、もう一回洗浄した。水相を取り除き、16mLのヘプタンをその有機層に加えた。有機溶液を、次いで、35℃で、50mLの水中の1.15gのEDTAの溶液を用いて洗浄した。水相を取り除き、35℃で、有機相を、4〜5.5ミクロンのフィルターファンネルを介して別の無菌の乾燥フラスコに濾過した。この濾過された溶液に、1時間に亘って攪拌しながら、周囲温度にて、215mLのヘプタンを加えた。そのスラリーを0〜5℃まで冷却し、さらに3時間の間攪拌し続けた。その固体を濾過して収集し、2部にわけて35mLのヘプタンで洗浄した。湿った固体を、50℃で、30時間、高真空下で乾燥させた。化合物D,8.52gを、淡いピンク色の固体(77%収率)として単離した。質量スペクトルは351.35の分子イオン[M+1]+を示した。
(化合物Dvの合成)
無菌の乾燥フラスコに、80g(228mmoles,1eq)の化合物D、263gの2−プロパノール、および263mLの水を、窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を53℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。別の無菌の乾燥したフラスコに、59.2g(153mmoles,0.67eq)のD−ジトルオイル酒石酸、481gの2−プロパノール、および206gの水を窒素雰囲気下で入れた。酒石酸溶液を、室温で全ての固体が溶解するまで攪拌し、次いで、45〜53℃で、化合物Dの内部温度を維持する程度の速度で、粗いフィルターファンネルを介して化合物Dの溶液に加えた。この粗いフィルターファンネルを、さらなる40mLの3:1の2−プロパノール:水の溶液で洗浄した。このファンネルの洗浄の直後に、合わせた溶液の攪拌を停止し、フラスコの内容物を、9時間、45℃に維持した。これを時間をおいた後、この反応混合物を20℃まで冷却し、攪拌を再び開始した。フラスコの内容物を、約12時間、攪拌しながら20℃に維持した。次いで、その固体を濾過により収集し、その湿った固体を、2部にわけて、80mLの冷2−プロパノール:水(3:1)の溶液で洗浄した。その湿った固体を、次いで、真空下で、50℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で74.2gの化合物Dvを88%収率で得た。
無菌の乾燥フラスコに、80g(228mmoles,1eq)の化合物D、263gの2−プロパノール、および263mLの水を、窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を53℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。別の無菌の乾燥したフラスコに、59.2g(153mmoles,0.67eq)のD−ジトルオイル酒石酸、481gの2−プロパノール、および206gの水を窒素雰囲気下で入れた。酒石酸溶液を、室温で全ての固体が溶解するまで攪拌し、次いで、45〜53℃で、化合物Dの内部温度を維持する程度の速度で、粗いフィルターファンネルを介して化合物Dの溶液に加えた。この粗いフィルターファンネルを、さらなる40mLの3:1の2−プロパノール:水の溶液で洗浄した。このファンネルの洗浄の直後に、合わせた溶液の攪拌を停止し、フラスコの内容物を、9時間、45℃に維持した。これを時間をおいた後、この反応混合物を20℃まで冷却し、攪拌を再び開始した。フラスコの内容物を、約12時間、攪拌しながら20℃に維持した。次いで、その固体を濾過により収集し、その湿った固体を、2部にわけて、80mLの冷2−プロパノール:水(3:1)の溶液で洗浄した。その湿った固体を、次いで、真空下で、50℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で74.2gの化合物Dvを88%収率で得た。
化合物Dvの立体化学的な純度をさらに以下の手順によって高めた。無菌の乾燥フラスコに、66.5g(90mmoles,1eq)の化合物Dv、335gの水、および1330gの2−プロパノールを窒素雰囲気下で入れた。攪拌しながら、フラスコの内容物を60℃まで加熱し、1時間、その温度で維持した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、フラスコの内容物を4時間に亘って0℃まで冷却した。この冷却期間の間、攪拌を開始し、約20秒後に停止し、これを均一に一定の間隔にわたって5回行った。そのフラスコの内容物を、攪拌せずに、2時間、0℃に維持した。それを、時間をおいた後、その固体を濾過により収集した。湿った固体を真空下で、50℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で53.8gの化合物Dvを81%収率で得た。質量スペクトル分析(陽イオンモード(positive mode))は351.43[M+1]+の分子イオンを示した。
(化合物Da(R)の合成の合成)
無菌の乾燥フラスコに、156g(217mmoles,1eq)の化合物Dv、1560mLのメチルtert−ブチルエーテル、および780mLのメタノールを窒素雰囲気下で入れた。フラスコの内容物を、次いで、室温で攪拌し、2340mLの水中の250g(1110mmoles,5.26eq)の炭酸水素ナトリウムの溶液をゆっくりと加え、30℃以下の内部温度を維持した。得られた混合物を30℃でさらに1時間攪拌した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、有機層および水層を分離させた。水層を取り除き、有機層を真空下で濃縮し、厚いスラリーを得た。このスラリーに、1000mLのヘプタンを加え、得られた混合物を0〜5℃まで冷却した。固体をその冷溶液から濾過により収集した。その湿った固体を、次いで、真空下で50℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で68.7gの化合物Daを92%収率で得た。質量スペクトル分析は[M+1]+の351.35の分子イオンを示した。
無菌の乾燥フラスコに、156g(217mmoles,1eq)の化合物Dv、1560mLのメチルtert−ブチルエーテル、および780mLのメタノールを窒素雰囲気下で入れた。フラスコの内容物を、次いで、室温で攪拌し、2340mLの水中の250g(1110mmoles,5.26eq)の炭酸水素ナトリウムの溶液をゆっくりと加え、30℃以下の内部温度を維持した。得られた混合物を30℃でさらに1時間攪拌した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、有機層および水層を分離させた。水層を取り除き、有機層を真空下で濃縮し、厚いスラリーを得た。このスラリーに、1000mLのヘプタンを加え、得られた混合物を0〜5℃まで冷却した。固体をその冷溶液から濾過により収集した。その湿った固体を、次いで、真空下で50℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で68.7gの化合物Daを92%収率で得た。質量スペクトル分析は[M+1]+の351.35の分子イオンを示した。
(化合物Eの合成)
化合物D.3を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.54(s,1H),9.06(s,1H),8.92(br.s,3H),8.30(d,J=Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,2Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),4.91(quintet,J=6Hz,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H).MS:m/z350[M+1]+.
化合物D.3を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.54(s,1H),9.06(s,1H),8.92(br.s,3H),8.30(d,J=Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,2Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),4.91(quintet,J=6Hz,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H).MS:m/z350[M+1]+.
(化合物E.2の合成)
化合物E(10.3mg,0.0294mmol)を含むフラスコに、室温で、CH2Cl2(0.6mL)中のカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(17.6mg,0.0799mmol)の溶液を加えた。トリエチルアミン(8μL)を加えて、その反応物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを、その反応混合物に加え、それらの層を分離した。水層を、酢酸エチルで一回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製で、化合物E.2を白い固体(8.2mg,62%)として得た。Rf=0.1(100%EtOAc);MS:m/z:450[M+1]+.
化合物E(10.3mg,0.0294mmol)を含むフラスコに、室温で、CH2Cl2(0.6mL)中のカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(17.6mg,0.0799mmol)の溶液を加えた。トリエチルアミン(8μL)を加えて、その反応物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを、その反応混合物に加え、それらの層を分離した。水層を、酢酸エチルで一回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製で、化合物E.2を白い固体(8.2mg,62%)として得た。Rf=0.1(100%EtOAc);MS:m/z:450[M+1]+.
(化合物EaおよびEbの合成)
化合物E.2を、移動相として、CHIRALPAK ADカラムおよびヘキサン/EtOH(85:15)を用いて、分取キラルHPLCによって分離した。化合物を、室温で、ジオキサン中の4M−塩酸を用いた処理によって脱保護し、化合物Eaおよび化合物Ebを得た。MS:m/z:350[M+1]+.
化合物E.2を、移動相として、CHIRALPAK ADカラムおよびヘキサン/EtOH(85:15)を用いて、分取キラルHPLCによって分離した。化合物を、室温で、ジオキサン中の4M−塩酸を用いた処理によって脱保護し、化合物Eaおよび化合物Ebを得た。MS:m/z:350[M+1]+.
(化合物Fの合成)
化合物D.3を3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.38(s,1H),8.96(s,1H),8.87(br.s,3H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.18(dd,J=9,2.6Hz,1H),7.73(d,J=9Hz,1H),4.91(br.s,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H);MS:m/z350[M+1]+.
化合物D.3を3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.38(s,1H),8.96(s,1H),8.87(br.s,3H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.18(dd,J=9,2.6Hz,1H),7.73(d,J=9Hz,1H),4.91(br.s,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H);MS:m/z350[M+1]+.
(化合物Gの合成)
化合物D.3を3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物G.1. 1H NMR:(MeOD−d4,400MHz)δ:8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J=8Hz),7.3−7.2(m,8H),5.0(s,2H),5.0−4.9(m,1H),2.4(s,3H),1.49(d,1H,J=4Hz);MS:m/z464.1[M+1]+;Rf=0.5(50%EtOAc/ヘキサン)。化合物G.MS:m/z330.1[M+1]+.
化合物D.3を3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物G.1. 1H NMR:(MeOD−d4,400MHz)δ:8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J=8Hz),7.3−7.2(m,8H),5.0(s,2H),5.0−4.9(m,1H),2.4(s,3H),1.49(d,1H,J=4Hz);MS:m/z464.1[M+1]+;Rf=0.5(50%EtOAc/ヘキサン)。化合物G.MS:m/z330.1[M+1]+.
(化合物H.1の合成)
50mLの丸底フラスコに、ピナコロン(6.2mL,50.0mmol)およびメトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(10mL)を窒素下で、110℃で加熱した。18時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50/50〜33/66)によって精製し、化合物H.1(5.94g,77%)を、静置すると凝固する黄色い油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J=12.7Hz,1H),5.20(d,J=12.7Hz,1H),2.92(brs,6H),1.11(s,9H);MS:m/z156[M+1]+.
50mLの丸底フラスコに、ピナコロン(6.2mL,50.0mmol)およびメトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(10mL)を窒素下で、110℃で加熱した。18時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50/50〜33/66)によって精製し、化合物H.1(5.94g,77%)を、静置すると凝固する黄色い油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J=12.7Hz,1H),5.20(d,J=12.7Hz,1H),2.92(brs,6H),1.11(s,9H);MS:m/z156[M+1]+.
(化合物H.2の合成)
EtOH(21mL)中のNa(74mg,3.22mmol)の溶液に、塩酸グアニジン(308mg,3.22mmol)を加えた。得られた懸濁液を、室温で攪拌し、30分後に、EtOH(2.1mL)中の化合物H.1(500mg,3.22mmol)の溶液を加えた。この反応物を、窒素下で一晩還流した。20時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。この残渣にEt2OおよびH2Oを加えた。水層をEt2Oで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1:1→1:3)によって精製し、379mg(78%)の化合物H.2を得た。Rf=0.3(50%EtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ8.11(dJ=5.38Hz,1H),6.69(d,J=5.38Hz,1H),1.27(s,9H);MS:m/z152[M+1]+.
EtOH(21mL)中のNa(74mg,3.22mmol)の溶液に、塩酸グアニジン(308mg,3.22mmol)を加えた。得られた懸濁液を、室温で攪拌し、30分後に、EtOH(2.1mL)中の化合物H.1(500mg,3.22mmol)の溶液を加えた。この反応物を、窒素下で一晩還流した。20時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。この残渣にEt2OおよびH2Oを加えた。水層をEt2Oで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1:1→1:3)によって精製し、379mg(78%)の化合物H.2を得た。Rf=0.3(50%EtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ8.11(dJ=5.38Hz,1H),6.69(d,J=5.38Hz,1H),1.27(s,9H);MS:m/z152[M+1]+.
(化合物H.3の合成)
クロロホルム(3.4mL)中の化合物H.2(200mg,1.32mmol)およびN−クロロスクシンイミド(185mg,1.39mmol)の溶液を還流した。1.5時間後、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えた。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=5:1→3:1)によって精製し、200mg(81%)の化合物H.3を白い固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ8.02(s,1H),1.40(s,9H);MS:m/z186[M+1]+.
クロロホルム(3.4mL)中の化合物H.2(200mg,1.32mmol)およびN−クロロスクシンイミド(185mg,1.39mmol)の溶液を還流した。1.5時間後、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えた。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=5:1→3:1)によって精製し、200mg(81%)の化合物H.3を白い固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ8.02(s,1H),1.40(s,9H);MS:m/z186[M+1]+.
(化合物Hの合成)
化合物D.3を4−tert−ブチル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミンに結合させ、方法4に記載された手順に従って脱保護した。Rf=0.2(5%MeOH/EtOAc);MS:m/z340[M+1]+.
化合物D.3を4−tert−ブチル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミンに結合させ、方法4に記載された手順に従って脱保護した。Rf=0.2(5%MeOH/EtOAc);MS:m/z340[M+1]+.
(化合物Iの合成)
化合物D.3を6−tert−ブチル−ピリミジン−4−イルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。Rf=0.1(5%MeOH/EtOAc);MS:m/z306[M+1]+.
化合物D.3を6−tert−ブチル−ピリミジン−4−イルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。Rf=0.1(5%MeOH/EtOAc);MS:m/z306[M+1]+.
(化合物J.1の合成)
フラスコに、3,6−ジクロロピリダジン(1.49g,0.01mol,1.0当量)、硝酸銀(0.17g,0.001mol,0.1当量)、水(30mL)、ピバル酸(3.57g,0.035mol,3.5当量)、および硫酸(1.6mL,0.03mol,3.0当量)を入れた。その混合物を70℃まで加熱し、過硫酸アンモニウム(2.28g,0.01mol,1.0当量)の水溶液(10mL)を10分に亘り、滴下して加えた。その反応物を、1時間、70℃で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を氷水に注ぎ、次いで、水酸化アンモニウム水溶液を用いてpH8に調整した。水溶性の混合物をCH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、綿栓により濾過し、1NのNaOH水溶液(70mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)による精製で、標題の化合物(1.32g,64%)を白色の固体として得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.5(s,1H),1.5(s,9H);Rf=0.5(80%EtOAc/ヘキサン).
フラスコに、3,6−ジクロロピリダジン(1.49g,0.01mol,1.0当量)、硝酸銀(0.17g,0.001mol,0.1当量)、水(30mL)、ピバル酸(3.57g,0.035mol,3.5当量)、および硫酸(1.6mL,0.03mol,3.0当量)を入れた。その混合物を70℃まで加熱し、過硫酸アンモニウム(2.28g,0.01mol,1.0当量)の水溶液(10mL)を10分に亘り、滴下して加えた。その反応物を、1時間、70℃で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を氷水に注ぎ、次いで、水酸化アンモニウム水溶液を用いてpH8に調整した。水溶性の混合物をCH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、綿栓により濾過し、1NのNaOH水溶液(70mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)による精製で、標題の化合物(1.32g,64%)を白色の固体として得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.5(s,1H),1.5(s,9H);Rf=0.5(80%EtOAc/ヘキサン).
(化合物J.2の合成)
EtOH(1mL)中の化合物J.1(1.32g,0.006mol)の溶液に50%の水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。その反応混合物を、19時間、140℃で攪拌し、次いで、さらに、水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、その混合物を、1時間、130℃にて攪拌した。室温にまで冷却した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に懸濁した。その固体を濾過し、水およびEt2Oで洗浄し、乾燥させ、化合物J.2を桃色の固体(0.27g,23%)として得た。1H
NMR:(CDCl3)δ7.01(s,1H),1.5(s,9H);MS:m/z186.1[M+1]+.
EtOH(1mL)中の化合物J.1(1.32g,0.006mol)の溶液に50%の水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。その反応混合物を、19時間、140℃で攪拌し、次いで、さらに、水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、その混合物を、1時間、130℃にて攪拌した。室温にまで冷却した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に懸濁した。その固体を濾過し、水およびEt2Oで洗浄し、乾燥させ、化合物J.2を桃色の固体(0.27g,23%)として得た。1H
NMR:(CDCl3)δ7.01(s,1H),1.5(s,9H);MS:m/z186.1[M+1]+.
(化合物Jの合成):
化合物D.3を化合物J.2、5−tert−ブチル−6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物J.3.MS:m/z474.1[M+1]+;Rf=0.4(50%EtOAc/ヘキサン).化合物J.MS:m/z340.1[M+1]+.
化合物D.3を化合物J.2、5−tert−ブチル−6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物J.3.MS:m/z474.1[M+1]+;Rf=0.4(50%EtOAc/ヘキサン).化合物J.MS:m/z340.1[M+1]+.
(化合物Kの合成):
化合物D.3を化合物K.1、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物K.2.Rf=0.2(50%EtOAc/ヘキサン);MS:m/z468[M+1]+.化合物K.Rf=0.1(100%EtOAc);MS:m/z334[M+1]+.
化合物D.3を化合物K.1、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Aの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物K.2.Rf=0.2(50%EtOAc/ヘキサン);MS:m/z468[M+1]+.化合物K.Rf=0.1(100%EtOAc);MS:m/z334[M+1]+.
(化合物L.1の合成)
(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g,6.28mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(647mg,9.31mmol)およびピリジン(5mL)を、メタノール(40mL)に溶解し、その反応物を一晩、室温で攪拌した。溶媒を、減圧下で取り除き、その反応物をクロロホルムと水の間に分配した。水層を、クロロホルム(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、粗生成物L.1を得た。これをさらに精製せずに用いた。
(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g,6.28mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(647mg,9.31mmol)およびピリジン(5mL)を、メタノール(40mL)に溶解し、その反応物を一晩、室温で攪拌した。溶媒を、減圧下で取り除き、その反応物をクロロホルムと水の間に分配した。水層を、クロロホルム(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、粗生成物L.1を得た。これをさらに精製せずに用いた。
(化合物L.2の合成)
DMF(35mL)中のL.1(約1.2g,約6.28mmol)の溶液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(1.05g,7.86mmol)を加えた。その反応混合物を1時間、60℃で加熱した。その反応混合物を0℃まで冷却し、プロピン酸エチルエステル(1.8mL,17.8mmol)を加えた。DMF(8mL)中のトリエチルアミン(1.06mL,7.61mmol)を30分に亘り、滴下して加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、L.2(1.68g,86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,1H),5.02(br,1H),4.42(s,2H),4.41(q,2H,J=6.9Hz),1.45(s,9H),1.39(t,3H,J=6.9Hz);MS:m/z271[M+1]+.
DMF(35mL)中のL.1(約1.2g,約6.28mmol)の溶液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(1.05g,7.86mmol)を加えた。その反応混合物を1時間、60℃で加熱した。その反応混合物を0℃まで冷却し、プロピン酸エチルエステル(1.8mL,17.8mmol)を加えた。DMF(8mL)中のトリエチルアミン(1.06mL,7.61mmol)を30分に亘り、滴下して加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、L.2(1.68g,86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,1H),5.02(br,1H),4.42(s,2H),4.41(q,2H,J=6.9Hz),1.45(s,9H),1.39(t,3H,J=6.9Hz);MS:m/z271[M+1]+.
(化合物L.3の合成)
化合物L.2(1.68g,6.22mmol)を0℃で、THF(20mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(1M−溶液,6.5mL,6.5mmol)を加え、その反応物を1時間攪拌した。THFを減圧下で取り除き、その反応混合物をヘキサンで洗浄した。その反応混合物を3N−塩酸を用いて酸性にし、クロロホルム(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物L.3を得た(743mg,49%)。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z243[M+1]+.
化合物L.2(1.68g,6.22mmol)を0℃で、THF(20mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(1M−溶液,6.5mL,6.5mmol)を加え、その反応物を1時間攪拌した。THFを減圧下で取り除き、その反応混合物をヘキサンで洗浄した。その反応混合物を3N−塩酸を用いて酸性にし、クロロホルム(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物L.3を得た(743mg,49%)。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z243[M+1]+.
(化合物L.4の合成)
化合物L.3(51.0mg,0.211mmol)および4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(33μL,0.230mmol)を室温で、DMF(1mL)に溶解した。HATU(98.0mg,0.258mmol)およびトリエチルアミン(74μL,0.531mmol)を加え、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。酢酸エチルおよび水をその反応混合物に加え、これらの層を分離した。水層を、酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物L.4を白色の固体として得た。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z400[M+1]+.
化合物L.3(51.0mg,0.211mmol)および4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(33μL,0.230mmol)を室温で、DMF(1mL)に溶解した。HATU(98.0mg,0.258mmol)およびトリエチルアミン(74μL,0.531mmol)を加え、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。酢酸エチルおよび水をその反応混合物に加え、これらの層を分離した。水層を、酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物L.4を白色の固体として得た。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z400[M+1]+.
(化合物Lの合成)
化合物L.4(0.211mmol未満)を、0℃にて、ジクロロメタン(1mL)中の20%TFAに溶解そた。その反応物を1時間に亘って室温まで加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。その反応混合物をジクロロメタンに溶解そ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの相を分離した後、水層を、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を、減圧下で取り除き、得られた粗生成物Lを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z300[M+1]+.
化合物L.4(0.211mmol未満)を、0℃にて、ジクロロメタン(1mL)中の20%TFAに溶解そた。その反応物を1時間に亘って室温まで加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。その反応混合物をジクロロメタンに溶解そ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの相を分離した後、水層を、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を、減圧下で取り除き、得られた粗生成物Lを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z300[M+1]+.
(化合物M.2および化合物M.3の合成)
スキームM−1に示すように、(1R)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームL−1およびL−2において前述したものと同じ手順の後、化合物M.2およびM.3を合成した。化合物M.2。この化合物を、化合物L.2について記載した手順を用いて調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q.2H,J=7.4Hz),1.53(d,3H,J=4.9Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J=7.4Hz);MS:m/z285[M+1]+。化合物M.3。この化合物を、スキームL−1における化合物L.3について記載した手順を用いて調製し、その生成物をさらに精製せずに用いた。MS:m/z225[M+1]+.
スキームM−1に示すように、(1R)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームL−1およびL−2において前述したものと同じ手順の後、化合物M.2およびM.3を合成した。化合物M.2。この化合物を、化合物L.2について記載した手順を用いて調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q.2H,J=7.4Hz),1.53(d,3H,J=4.9Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J=7.4Hz);MS:m/z285[M+1]+。化合物M.3。この化合物を、スキームL−1における化合物L.3について記載した手順を用いて調製し、その生成物をさらに精製せずに用いた。MS:m/z225[M+1]+.
(化合物Maの合成)
化合物M.3を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Lの合成において記載した手順に従って脱保護した。MS:m/z314[M+1]+.
化合物M.3を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Lの合成において記載した手順に従って脱保護した。MS:m/z314[M+1]+.
(化合物M.6およびM.7の合成)
スキームM−3に示すように、(1S)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームL−1およびL−2に前述したものと同じ手順の後、化合物Mbを合成した。化合物M.6。この化合物を化合物L.2について記載した手順を用いて調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q,2H,J=7.4Hz),1.53(d,3H,J=4.9Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J=7.4Hz);MS:m/z285[M+1]+.化合物M.7。この化合物を、スキームL−1における化合物L.3について記載した手順を用いて調製し、その生成物を、さらに精製することなく用いた。MS:m/z225[M+1]+.
スキームM−3に示すように、(1S)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームL−1およびL−2に前述したものと同じ手順の後、化合物Mbを合成した。化合物M.6。この化合物を化合物L.2について記載した手順を用いて調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q,2H,J=7.4Hz),1.53(d,3H,J=4.9Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J=7.4Hz);MS:m/z285[M+1]+.化合物M.7。この化合物を、スキームL−1における化合物L.3について記載した手順を用いて調製し、その生成物を、さらに精製することなく用いた。MS:m/z225[M+1]+.
(化合物Mbの合成)
化合物M.7を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Lの合成において記載した手順に従って脱保護した。MS:m/z314[M+1]+.
(5)イソオキサゾール位置異性体合成
化合物M.7を4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Lの合成において記載した手順に従って脱保護した。MS:m/z314[M+1]+.
(5)イソオキサゾール位置異性体合成
(化合物N.1の合成)
CH2Cl2中の冷却した(−78℃)塩化オキサリル(90mL,1.03mol)の溶液に、CH2Cl2中のDMSO(100mL,1.41mol)の溶液を滴下して加えた。その混合物を、1時間、−78℃で攪拌し、CH2Cl2中の(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(90g,0.51mol)の溶液を加えた。3時間攪拌した後、500mLのトリエチルアミンを加え、その反応混合物を−78℃で、さらに3時間攪拌した。その反応物を、1%のHClでクエンチし、その反応混合物を室温まで加温した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。その有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物N.1、(R)−tert−ブチル1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(76.0g,85.4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.56(s,1H),4.23(brs,1H),1.45(s,9H),1.32(s,3H).
CH2Cl2中の冷却した(−78℃)塩化オキサリル(90mL,1.03mol)の溶液に、CH2Cl2中のDMSO(100mL,1.41mol)の溶液を滴下して加えた。その混合物を、1時間、−78℃で攪拌し、CH2Cl2中の(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(90g,0.51mol)の溶液を加えた。3時間攪拌した後、500mLのトリエチルアミンを加え、その反応混合物を−78℃で、さらに3時間攪拌した。その反応物を、1%のHClでクエンチし、その反応混合物を室温まで加温した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。その有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物N.1、(R)−tert−ブチル1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(76.0g,85.4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.56(s,1H),4.23(brs,1H),1.45(s,9H),1.32(s,3H).
(化合物N.2の合成)
CH2Cl2(2L)中の亜鉛(135g,2.08mol)、PPh3(545g,2.08mol)およびCBr4(682g,4.08mol)の溶液を、0℃で1.5時間攪拌した。DCM中の化合物N.1(114g,0.66mol)の溶液を一度に加えて、その反応混合物を、0℃で、さらに3時間、攪拌した。その混合物をシリカゲルに迅速に通し、その溶媒を蒸発させ、粗生成物(R)−tert−ブチル4,4−ジブロモブト−3−エン−2−イルカルバメートを得た。THF(2L)中の冷却した(−78℃)粗化合物(R)−tert−ブチル4,4−ジブロモブト−3−エン−2−イルカルバメートの溶液に、窒素下で2.5MのBuLi(0.75L,1.88mol)を滴下して加えた。その反応物を、水でクエンチして有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物N.2、(R)−tert−ブチルブト−3−イン−2−イルカルバメートを得た。これを、さらに精製をせずに用いた。1H NMR(CDCl3)δ=4.47(brs,1H),2.24(s,1H),1.49(s,9H),1.27(s,3H).
CH2Cl2(2L)中の亜鉛(135g,2.08mol)、PPh3(545g,2.08mol)およびCBr4(682g,4.08mol)の溶液を、0℃で1.5時間攪拌した。DCM中の化合物N.1(114g,0.66mol)の溶液を一度に加えて、その反応混合物を、0℃で、さらに3時間、攪拌した。その混合物をシリカゲルに迅速に通し、その溶媒を蒸発させ、粗生成物(R)−tert−ブチル4,4−ジブロモブト−3−エン−2−イルカルバメートを得た。THF(2L)中の冷却した(−78℃)粗化合物(R)−tert−ブチル4,4−ジブロモブト−3−エン−2−イルカルバメートの溶液に、窒素下で2.5MのBuLi(0.75L,1.88mol)を滴下して加えた。その反応物を、水でクエンチして有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物N.2、(R)−tert−ブチルブト−3−イン−2−イルカルバメートを得た。これを、さらに精製をせずに用いた。1H NMR(CDCl3)δ=4.47(brs,1H),2.24(s,1H),1.49(s,9H),1.27(s,3H).
(化合物N.4の合成)
DMF(1L)中の化合物N.2(262.5g,1.56mol)および化合物N.3(78.2g,0.52mol)の攪拌溶液に、90℃で、Et3N(216mL,1.56mol)を滴下して加えた。その混合物を、5時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、粗化合物(R)−エチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボンキシレートを得た。THF(2L)中の(R)−エチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの溶液に、室温で、2.5NのLiOH水溶液(1L)を加えた。その混合物を1時間、攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、THFを取り除いた。残渣を、水(1L)と酢酸エチル(0.5L)の間に分配した。その有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。水層を、10%のHClを用いて、pH2に調整し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。全ての有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、粗化合物N.4、(R)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(55.2g,44.8%)を得た。これを、さらに精製することなく用いた。1H NMR(CDCl3)δ=6.57(s,1H),4.12(q,1H),1.56(d,3H),1.37(s,9H).
DMF(1L)中の化合物N.2(262.5g,1.56mol)および化合物N.3(78.2g,0.52mol)の攪拌溶液に、90℃で、Et3N(216mL,1.56mol)を滴下して加えた。その混合物を、5時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、粗化合物(R)−エチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボンキシレートを得た。THF(2L)中の(R)−エチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの溶液に、室温で、2.5NのLiOH水溶液(1L)を加えた。その混合物を1時間、攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、THFを取り除いた。残渣を、水(1L)と酢酸エチル(0.5L)の間に分配した。その有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。水層を、10%のHClを用いて、pH2に調整し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。全ての有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、粗化合物N.4、(R)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(55.2g,44.8%)を得た。これを、さらに精製することなく用いた。1H NMR(CDCl3)δ=6.57(s,1H),4.12(q,1H),1.56(d,3H),1.37(s,9H).
(化合物N.5の合成)
エタノール(1500mL)中のグリシン(300g,4mol)の溶液に、−5℃で、SOCl2を滴下して加えた。添加を完了した後、その混合物を加熱して還流し、3時間攪拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、メチルt−ブチルエーテル(500mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、純粋な化合物N.5、エチル2−アミノアセテート(482g,86.7%)を白色の固体として得た。1H NMR(D2O)δ4.21(q,2H),3.84(s,2H),1.21(t,3H).
エタノール(1500mL)中のグリシン(300g,4mol)の溶液に、−5℃で、SOCl2を滴下して加えた。添加を完了した後、その混合物を加熱して還流し、3時間攪拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、メチルt−ブチルエーテル(500mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、純粋な化合物N.5、エチル2−アミノアセテート(482g,86.7%)を白色の固体として得た。1H NMR(D2O)δ4.21(q,2H),3.84(s,2H),1.21(t,3H).
(化合物N.3の合成)
水(50mL)および36%のHCl(36mL)中の化合物エチル2−アミノアセテート(30.0g,0.24mol)の溶液に、−5℃で、水(100mL)中のNaNO2の溶液を滴下して加えた。この反応物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物N.3、(Z)−エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(17.4g,42.1%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ13.41(s,1H),4.25(q,2H),1.24(t,3H).
水(50mL)および36%のHCl(36mL)中の化合物エチル2−アミノアセテート(30.0g,0.24mol)の溶液に、−5℃で、水(100mL)中のNaNO2の溶液を滴下して加えた。この反応物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物N.3、(Z)−エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(17.4g,42.1%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ13.41(s,1H),4.25(q,2H),1.24(t,3H).
(化合物N.6の合成)
メタノール(2400mL)中の2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(240g,1.16mol)およびRaney Ni(10g)の混合物を、一晩、室温で、水素下(50psi)で攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物N.6(197.7g,96.4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ6.98(d,1H),6.93(s,1H),6.71(d,2H).
メタノール(2400mL)中の2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(240g,1.16mol)およびRaney Ni(10g)の混合物を、一晩、室温で、水素下(50psi)で攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物N.6(197.7g,96.4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ6.98(d,1H),6.93(s,1H),6.71(d,2H).
(化合物N.7の合成)
THF(2L)中の化合物N.4(55g,0.215mol)およびEt3N(36mL,0.26mol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(33mL,0.26mol)を−20℃で滴下して加えた。この反応混合物を1時間攪拌し、THF中の化合物N.6(45.4g,0.26mol)の溶液を加えた。−20℃で2時間攪拌した後、その混合物を室温まで加温し、さらに2時間攪拌した。水を加えて、その反応物をクエンチし、その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、THFを取り除いた。その水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸(250mL)に再溶解し、90℃で2時間、攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分配した。その有機層を分離し、水、Na2CO3溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物N.7、(R)−tert−ブチル1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメート(75.7g,88.8%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.8(m,4H),6.9(s,1H),4.91(m,1H),1.46(d,3H),1.39(s,9H).
THF(2L)中の化合物N.4(55g,0.215mol)およびEt3N(36mL,0.26mol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(33mL,0.26mol)を−20℃で滴下して加えた。この反応混合物を1時間攪拌し、THF中の化合物N.6(45.4g,0.26mol)の溶液を加えた。−20℃で2時間攪拌した後、その混合物を室温まで加温し、さらに2時間攪拌した。水を加えて、その反応物をクエンチし、その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、THFを取り除いた。その水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸(250mL)に再溶解し、90℃で2時間、攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分配した。その有機層を分離し、水、Na2CO3溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物N.7、(R)−tert−ブチル1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメート(75.7g,88.8%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.8(m,4H),6.9(s,1H),4.91(m,1H),1.46(d,3H),1.39(s,9H).
(化合物Naの合成)
TFA(300mL)中の(R)−tert−ブチル1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメート(86.5g,0.22mol)の混合物を、室温で、2時間、攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。その酢酸エチル溶液をK2CO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Na、(R)−1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エタナミン(30.2g,46.7%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
TFA(300mL)中の(R)−tert−ブチル1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメート(86.5g,0.22mol)の混合物を、室温で、2時間、攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。その酢酸エチル溶液をK2CO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Na、(R)−1−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)エタナミン(30.2g,46.7%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
(化合物Nbの合成)
(1S)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発する、スキームN−1〜N−3における化合物Naについて記載したものと同じ方法において、この化合物を合成した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
(1S)−(1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発する、スキームN−1〜N−3における化合物Naについて記載したものと同じ方法において、この化合物を合成した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
(化合物O.1の合成)
ピバロニトリル(13g,157mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解し、塩−氷浴中で冷却した。HClガスを、1時間、この溶液に通して泡立て、この溶液を飽和させた。この反応物を室温まで加温した。3時間後、この溶媒を真空中で取り除き、エチルピバリミデート(ethyl pivalimidate)(16g,62%)を白色の固体として得た。この粗エチルピバリミデート(16g,97mmol)を無水エタノール(20mL)に取り、アンモニア(30mL)で飽和した無水エタノールを加えた。その反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、塩化アンモニウムを濾過し、その塩をエタノールで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させ、化合物O.1、ピバリミダミド(pivalimidamide)(10g,76%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,200MHz):δ8.6(brs,1H),1.2(s,9H);MSm/z101[M+1]+.
ピバロニトリル(13g,157mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解し、塩−氷浴中で冷却した。HClガスを、1時間、この溶液に通して泡立て、この溶液を飽和させた。この反応物を室温まで加温した。3時間後、この溶媒を真空中で取り除き、エチルピバリミデート(ethyl pivalimidate)(16g,62%)を白色の固体として得た。この粗エチルピバリミデート(16g,97mmol)を無水エタノール(20mL)に取り、アンモニア(30mL)で飽和した無水エタノールを加えた。その反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、塩化アンモニウムを濾過し、その塩をエタノールで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させ、化合物O.1、ピバリミダミド(pivalimidamide)(10g,76%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,200MHz):δ8.6(brs,1H),1.2(s,9H);MSm/z101[M+1]+.
(化合物O.2の合成)
ナトリウム金属(15g,0.65moles)を加えて、トルエンを乾燥させ、その混合物を120℃まで加熱した。エタノール(38mL,0.847g)を、添加漏斗により滴下して加え、その混合物を、その添加の後で、3時間、還流した。その反応物を室温まで冷やし、乾燥エーテル(400mL)を加えた。得られた懸濁液に、ギ酸エチル(45mL,75mmol)および酢酸エチル(54.7mL,88mmol)の混合物を滴下して加えた。その反応物を、室温で、3日間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体O.2、ナトリウム(E)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(60g,67%)をさらに精製せずに用いた。
ナトリウム金属(15g,0.65moles)を加えて、トルエンを乾燥させ、その混合物を120℃まで加熱した。エタノール(38mL,0.847g)を、添加漏斗により滴下して加え、その混合物を、その添加の後で、3時間、還流した。その反応物を室温まで冷やし、乾燥エーテル(400mL)を加えた。得られた懸濁液に、ギ酸エチル(45mL,75mmol)および酢酸エチル(54.7mL,88mmol)の混合物を滴下して加えた。その反応物を、室温で、3日間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体O.2、ナトリウム(E)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(60g,67%)をさらに精製せずに用いた。
(化合物O.3の合成)
O.1(25g,182mmol)、O.2(50g,363mmol)および5%の水酸化ナトリウム水溶液(320mL)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を濃塩酸でpH約5.0にし、その生成物をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物O.3、2−tert−ブチルピリミジン−4(3H)−オンを黄色の固体(15g,54%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:12.2(brs,D2O交換可能,1H),8.0(d,J=6.9Hz,1H),6.3(d,J=6.9Hz,1H),1.4(s,9H);MS:m/z153[M+1]+.
O.1(25g,182mmol)、O.2(50g,363mmol)および5%の水酸化ナトリウム水溶液(320mL)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を濃塩酸でpH約5.0にし、その生成物をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物O.3、2−tert−ブチルピリミジン−4(3H)−オンを黄色の固体(15g,54%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:12.2(brs,D2O交換可能,1H),8.0(d,J=6.9Hz,1H),6.3(d,J=6.9Hz,1H),1.4(s,9H);MS:m/z153[M+1]+.
(化合物O.4の合成)
化合物O.3(10g,66mmol)を、濃硫酸(64mL)に取り、110℃まで加熱した。110℃で、この反応混合物に、4等分で濃硝酸(64mL)を滴下して加えた。70%の変換の後、この反応混合物を氷水に注ぎ、抽出した(DCM)。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、化合物O.4、2−tert−ブチル−5−ニトロピリミジン−4(3H)−オンを、白色の固体(5.0g,39%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:12.0(brs,1H),9.0(s,1H),1.4(s,9H);MSm/z198[M+1]+.
化合物O.3(10g,66mmol)を、濃硫酸(64mL)に取り、110℃まで加熱した。110℃で、この反応混合物に、4等分で濃硝酸(64mL)を滴下して加えた。70%の変換の後、この反応混合物を氷水に注ぎ、抽出した(DCM)。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、化合物O.4、2−tert−ブチル−5−ニトロピリミジン−4(3H)−オンを、白色の固体(5.0g,39%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:12.0(brs,1H),9.0(s,1H),1.4(s,9H);MSm/z198[M+1]+.
(化合物O.5の合成)
オキシ塩化リン(96mL)中の化合物O.4(12g,60.9mmol)の溶液を5時間、還流で攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その過剰のオキシ塩化リンを真空中で濃縮した。残渣を氷水に加え、DCMに抽出した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で取り除き、化合物O.5、2−tert−ブチル−4−クロロ−5−ニトロピリミジンを、茶色の固体(12g,92%)として得た。これを、さらに精製することなく用いた。
オキシ塩化リン(96mL)中の化合物O.4(12g,60.9mmol)の溶液を5時間、還流で攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その過剰のオキシ塩化リンを真空中で濃縮した。残渣を氷水に加え、DCMに抽出した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で取り除き、化合物O.5、2−tert−ブチル−4−クロロ−5−ニトロピリミジンを、茶色の固体(12g,92%)として得た。これを、さらに精製することなく用いた。
(化合物O.6の合成)
メタノール(96mL)中の化合物O.5(12g,55.7mmol)の攪拌溶液に、0〜5℃で、水酸化アンモニア溶液(156mL)を加えた。その反応物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、化合物O.6、2−tert−ブチル−5−ニトロピリミジン−4−アミンを薄緑色の固体として得た(8.4g,77%)。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ9.2(s,1H),7.8(br.s,1H),6.0(br.s,1H),1.38(s,9H);MS:m/z197.0[M+1]+.
メタノール(96mL)中の化合物O.5(12g,55.7mmol)の攪拌溶液に、0〜5℃で、水酸化アンモニア溶液(156mL)を加えた。その反応物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、化合物O.6、2−tert−ブチル−5−ニトロピリミジン−4−アミンを薄緑色の固体として得た(8.4g,77%)。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ9.2(s,1H),7.8(br.s,1H),6.0(br.s,1H),1.38(s,9H);MS:m/z197.0[M+1]+.
(化合物O.7の合成)
メタノール(200mL)中の化合物O.6(8.0g,40mmol)の攪拌溶液に、10%のパラジウム炭素(1.0g)を加えた。その反応物を、6時間、室温で、水素の大気圧化で攪拌した。その混合物をセライトにより濾過し、その溶液を真空中で濃縮し、化合物O.7、2−tert−ブチルピリミジン−4,5−ジアミンを、灰色がかった固体(6.7g,98.96%)として得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ7.8(s,1H),4.7(br.s,2H),3.0(br.s,2H),1.35(s,9H);13CNMR:(CDCl3,60MHz)δ167.9,155.9,138.4,125.2,38.9,30.2;MS:m/z167.1[M+1]+.
メタノール(200mL)中の化合物O.6(8.0g,40mmol)の攪拌溶液に、10%のパラジウム炭素(1.0g)を加えた。その反応物を、6時間、室温で、水素の大気圧化で攪拌した。その混合物をセライトにより濾過し、その溶液を真空中で濃縮し、化合物O.7、2−tert−ブチルピリミジン−4,5−ジアミンを、灰色がかった固体(6.7g,98.96%)として得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ7.8(s,1H),4.7(br.s,2H),3.0(br.s,2H),1.35(s,9H);13CNMR:(CDCl3,60MHz)δ167.9,155.9,138.4,125.2,38.9,30.2;MS:m/z167.1[M+1]+.
(化合物O.8の合成)
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、酢酸エチル(50.0mL)、およびCDI(9.7g,59.9mmol)を加えた。得られたスラリーに、室温で、一時間に亘り、酢酸エチル(80.0mL)中の化合物N.4、5−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸(15.7g,60mmol)の溶液を加えた。無菌の溶液を、さらに10分間、40℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、それを、30分に亘り、DMF(20mL)中の化合物O.7(10.0g,59.9mmol)の溶液に加えた。その反応混合物を、さらに5時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル(150mL)を加えた。その混合物を水(3×110mL)で洗浄し、その有機層を減圧下で濃縮し、化合物O.8、(R)−tert−ブチル1−(3−(4−アミノ−2−tert−ブチルピリミジン−5−イルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメートをガラス状の固体(25.7g,91.2%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:8.3(s,1H),8.2(s,1H),6.65(s,1H),5.1−5.2(m,1H),1.6(d,3H),1.4(s,9H),1.3(s,9H);MS:m/z405.2[M+1]+.
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、酢酸エチル(50.0mL)、およびCDI(9.7g,59.9mmol)を加えた。得られたスラリーに、室温で、一時間に亘り、酢酸エチル(80.0mL)中の化合物N.4、5−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸(15.7g,60mmol)の溶液を加えた。無菌の溶液を、さらに10分間、40℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、それを、30分に亘り、DMF(20mL)中の化合物O.7(10.0g,59.9mmol)の溶液に加えた。その反応混合物を、さらに5時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル(150mL)を加えた。その混合物を水(3×110mL)で洗浄し、その有機層を減圧下で濃縮し、化合物O.8、(R)−tert−ブチル1−(3−(4−アミノ−2−tert−ブチルピリミジン−5−イルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イル)エチルカルバメートをガラス状の固体(25.7g,91.2%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:8.3(s,1H),8.2(s,1H),6.65(s,1H),5.1−5.2(m,1H),1.6(d,3H),1.4(s,9H),1.3(s,9H);MS:m/z405.2[M+1]+.
(化合物O.9の合成)
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、化合物O.8(17.6g,37.4mmol)およびメタノール(60.0mL)を加えた。次いで、得られた無菌の溶液に、40℃未満の反応温度を維持しながら、塩化アセチル(16.5mL,232mmol)を加えた。その溶液を、さらに1〜2時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル(95mL)を加えた。その生成物を、その反応混合物から結晶化を開始させ、さらに、1時間に亘り、酢酸エチル(265mL)を加えた。得られたスラリーを、さらに1時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを酢酸エチル(3×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物O.9(13.11g,92%)を白い固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ10.64(s,1H),9.19(brs,3H),8.83(s,1H),7.17(s,1H),4.83(br.s,1H),1.64(d,J=7Hz,3H),1.41(s,9H);MS:m/z305.3[M+1]+.
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、化合物O.8(17.6g,37.4mmol)およびメタノール(60.0mL)を加えた。次いで、得られた無菌の溶液に、40℃未満の反応温度を維持しながら、塩化アセチル(16.5mL,232mmol)を加えた。その溶液を、さらに1〜2時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル(95mL)を加えた。その生成物を、その反応混合物から結晶化を開始させ、さらに、1時間に亘り、酢酸エチル(265mL)を加えた。得られたスラリーを、さらに1時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを酢酸エチル(3×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物O.9(13.11g,92%)を白い固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ10.64(s,1H),9.19(brs,3H),8.83(s,1H),7.17(s,1H),4.83(br.s,1H),1.64(d,J=7Hz,3H),1.41(s,9H);MS:m/z305.3[M+1]+.
(化合物P.1の合成)
1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(8g,81.5mmol)およびメトキシビス(N,N−ジメチル)メタン(14g,16.2ml,106.0mmol)を、18時間、110℃で加熱した。過剰なメトキシビス(N,N−ジメチル)メタンを真空中で濃縮することにより取り除き、化合物P.1を黄色の結晶(11.1g,88.2%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:7.60(d,J=11.3Hz,1H),5.20(d,J=11.3Hz,1H),1.4(s,3H),1.1−1.2(m,2H),0.7−0.8(m,2H);MS:m/z154.2[M+1]+.
1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(8g,81.5mmol)およびメトキシビス(N,N−ジメチル)メタン(14g,16.2ml,106.0mmol)を、18時間、110℃で加熱した。過剰なメトキシビス(N,N−ジメチル)メタンを真空中で濃縮することにより取り除き、化合物P.1を黄色の結晶(11.1g,88.2%)として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:7.60(d,J=11.3Hz,1H),5.20(d,J=11.3Hz,1H),1.4(s,3H),1.1−1.2(m,2H),0.7−0.8(m,2H);MS:m/z154.2[M+1]+.
(化合物P.2の合成)
350mLの密閉したフラスコにおいて、(2−ニトロエテン−1,1−ジイル)ビス(メチルスルファン)(15g,90mmol)を、メタノール(150mL)中の7Mのアンモニアに溶解し、一晩、50℃で攪拌した。18時間後、溶媒を真空中で取り除き、得られた固体をDCMで洗浄し、P.2を、オレンジ色の固体(7.2g,76.9%)として得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ:6.6(s,1H).
350mLの密閉したフラスコにおいて、(2−ニトロエテン−1,1−ジイル)ビス(メチルスルファン)(15g,90mmol)を、メタノール(150mL)中の7Mのアンモニアに溶解し、一晩、50℃で攪拌した。18時間後、溶媒を真空中で取り除き、得られた固体をDCMで洗浄し、P.2を、オレンジ色の固体(7.2g,76.9%)として得た。1H NMR(DMSO−D6,200MHz)δ:6.6(s,1H).
(化合物P.3の合成)
化合物P.1(8.0g,52.3mmol)および化合物P.2(5.38g,52.3mmol)を、AcOH:EtOH(1:4)に溶解した。その反応混合物を、16時間、100℃で加熱し、次いで、室温まで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残渣を、1MのNaOHに溶解し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(50〜100%DCM/ヘキサン)で精製し、化合物P.3(4.8g,47.6%)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.25(d,J=8.5Hz,1H),6.6−6.7(d,J=8.5Hz,1H),1.5(s,3H),1.2−1.3(m,1H),0.8−0.9(m,1H);MS:m/z194.1[M+1]+.
化合物P.1(8.0g,52.3mmol)および化合物P.2(5.38g,52.3mmol)を、AcOH:EtOH(1:4)に溶解した。その反応混合物を、16時間、100℃で加熱し、次いで、室温まで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残渣を、1MのNaOHに溶解し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(50〜100%DCM/ヘキサン)で精製し、化合物P.3(4.8g,47.6%)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.25(d,J=8.5Hz,1H),6.6−6.7(d,J=8.5Hz,1H),1.5(s,3H),1.2−1.3(m,1H),0.8−0.9(m,1H);MS:m/z194.1[M+1]+.
(化合物P.4の合成)
化合物P.3(5.0g,25.9mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、パラジウム/C(1.0g)を加えた。その反応混合物を、4時間、水素の大気圧下で攪拌し、セライトにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2%メタノール/DCM)によって精製した残渣を得て、化合物P.4(2g,47.4%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.7−6.8(brs,J=8.5Hz,1H),4.1−4.3(brs,2H,NH),3.1−3.3(brs,2H,NH),1.4(s,3H),1.0−1.1(m,2H),0.6−0.8(m,2H);13CNMR(CDCl3,60MHz):δ154.03,148.50,125.75,123.08,111.17,23.24,19.65,15.80;MS:m/z164.2[M+1]+.
化合物P.3(5.0g,25.9mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、パラジウム/C(1.0g)を加えた。その反応混合物を、4時間、水素の大気圧下で攪拌し、セライトにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2%メタノール/DCM)によって精製した残渣を得て、化合物P.4(2g,47.4%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.7−6.8(brs,J=8.5Hz,1H),4.1−4.3(brs,2H,NH),3.1−3.3(brs,2H,NH),1.4(s,3H),1.0−1.1(m,2H),0.6−0.8(m,2H);13CNMR(CDCl3,60MHz):δ154.03,148.50,125.75,123.08,111.17,23.24,19.65,15.80;MS:m/z164.2[M+1]+.
(化合物P.5の合成)
化合物N.4(1g,0.004mol)をDMF(30mL)に溶解した。化合物P.4(0.64g,0.004mol)、HATU(2.4g,0.006mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(3.0mL,0.02mol)を加え、その反応混合物を1時間、室温で攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、その粗反応混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液(3×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)によって精製し、化合物P.5(1.28g,80%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,200MHz):δ9.89(s,1H,NH),7.64(d,J=7.6Hz,1H,NH),7.39(d,J=6.6Hz,1H)6.62(s,1H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),5.64(brs,1H),4.91−4.84(m,1H),1.44(s,3H),1.49−1.39(m,12H),1.08(dd,J=3.4Hz,J=2.6Hz,2H),0.68(dd,J=3.4Hz,J=2.6Hz,2H);MS:m/z402.5[M+1]+.
化合物N.4(1g,0.004mol)をDMF(30mL)に溶解した。化合物P.4(0.64g,0.004mol)、HATU(2.4g,0.006mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(3.0mL,0.02mol)を加え、その反応混合物を1時間、室温で攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、その粗反応混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液(3×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)によって精製し、化合物P.5(1.28g,80%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,200MHz):δ9.89(s,1H,NH),7.64(d,J=7.6Hz,1H,NH),7.39(d,J=6.6Hz,1H)6.62(s,1H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),5.64(brs,1H),4.91−4.84(m,1H),1.44(s,3H),1.49−1.39(m,12H),1.08(dd,J=3.4Hz,J=2.6Hz,2H),0.68(dd,J=3.4Hz,J=2.6Hz,2H);MS:m/z402.5[M+1]+.
(化合物P.6の合成)
4NのHCl/ジオキサン(5mL)中の化合物P.5(1.0g、0.0025mol)の溶液を、3時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣(0.65g、86%)をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z302.5[M+1]+.
4NのHCl/ジオキサン(5mL)中の化合物P.5(1.0g、0.0025mol)の溶液を、3時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣(0.65g、86%)をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z302.5[M+1]+.
(化合物Q.1の合成)
化合物L.3(73.8mg,0.305mmol)、化合物N.6(59.5mg,0.338mmol)およびHATU(139.7mg,0.367mmol)を室温で、DMF(1.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(106μL,0.761mmol)を加え、その反応物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。それらの層を分離し、その水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、定量的収率で結合された生成物を得た。この化合物を酢酸(1mL)に溶解し、その反応物を1時間、80℃で攪拌した。冷却後、酢酸を真空下で取り除き、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、化合物Q.1(85.4mg,73%)を得た。MS:m/z383[M+1]+.
化合物L.3(73.8mg,0.305mmol)、化合物N.6(59.5mg,0.338mmol)およびHATU(139.7mg,0.367mmol)を室温で、DMF(1.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(106μL,0.761mmol)を加え、その反応物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。それらの層を分離し、その水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、定量的収率で結合された生成物を得た。この化合物を酢酸(1mL)に溶解し、その反応物を1時間、80℃で攪拌した。冷却後、酢酸を真空下で取り除き、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、化合物Q.1(85.4mg,73%)を得た。MS:m/z383[M+1]+.
(化合物Qの合成)
化合物Q.1(85.4mg,0.223mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(1mL)中の20%TFAに溶解し、その反応混合物を1時間に亘り、室温まで徐々に加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの層を分離し、水層をジクロロメタンで2回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物Qを得た。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z283[M+1]+.
化合物Q.1(85.4mg,0.223mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(1mL)中の20%TFAに溶解し、その反応混合物を1時間に亘り、室温まで徐々に加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの層を分離し、水層をジクロロメタンで2回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物Qを得た。これを、さらに精製せずに用いた。MS:m/z283[M+1]+.
(化合物Rの合成)
この化合物を、L.3の代わりに化合物M.3を用いて、スキームQ−1の後、化合物Qと同様の方法において合成した。MS:m/z297[M+1]+.
この化合物を、L.3の代わりに化合物M.3を用いて、スキームQ−1の後、化合物Qと同様の方法において合成した。MS:m/z297[M+1]+.
(化合物Rbの合成)
この化合物を、L.3の代わりに化合物M.7を用いて、スキームQの後、化合物Qと同様の方法において合成した。MS:m/z297[M+1]+.
この化合物を、L.3の代わりに化合物M.7を用いて、スキームQの後、化合物Qと同様の方法において合成した。MS:m/z297[M+1]+.
(化合物S.2の合成)
0℃で、THF(60ml)および水(60mL)中のS.1(10g,0.0969mol)に、炭酸水素ナトリウム(16.27g,0.193mole)を加え、その後、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(60.37g,0.242mol)を加えた。その反応混合物を、12時間、室温で攪拌した。そのTHFを真空下で取り除き、水相をエーテル(2×100mL)で洗浄した。その水相を0℃まで冷却し、5NのHCL(50mL)でpH=2まで酸性にした。その反応混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%のMeOH)によって精製し、S.2(16g,72%)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ7.45−7.32(m,5H),5.40(bs,1H,)5.12(s,2H),1.82(s,6H);MS:m/z238[M+1]+.
0℃で、THF(60ml)および水(60mL)中のS.1(10g,0.0969mol)に、炭酸水素ナトリウム(16.27g,0.193mole)を加え、その後、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(60.37g,0.242mol)を加えた。その反応混合物を、12時間、室温で攪拌した。そのTHFを真空下で取り除き、水相をエーテル(2×100mL)で洗浄した。その水相を0℃まで冷却し、5NのHCL(50mL)でpH=2まで酸性にした。その反応混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%のMeOH)によって精製し、S.2(16g,72%)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ7.45−7.32(m,5H),5.40(bs,1H,)5.12(s,2H),1.82(s,6H);MS:m/z238[M+1]+.
(化合物S.3の合成)
アセトニトリル中のS.2(20g,0.0843mol)の懸濁液(400mL)に、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート(24mL,0.107mol)、炭酸水素アンモニウム(8g,0.101mol)およびピリジン(5.2ml)を加えた。反応混合物を3時間、室温で攪拌し、次いでアセトニトリルを減圧下で取り除いた。反応混合物を水(50mL)で希釈し、得られた固体を濾過により取り除いた。固体を水で洗浄し、乾燥して、灰色がかった固体としてS.3(12g,63%)を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ7.41−7.38(m,5H),6.30(bs,1H),5.40(bs,2H),5.15(s,2H),1.78(s,6H);MS:m/z236[M+1]+.
アセトニトリル中のS.2(20g,0.0843mol)の懸濁液(400mL)に、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート(24mL,0.107mol)、炭酸水素アンモニウム(8g,0.101mol)およびピリジン(5.2ml)を加えた。反応混合物を3時間、室温で攪拌し、次いでアセトニトリルを減圧下で取り除いた。反応混合物を水(50mL)で希釈し、得られた固体を濾過により取り除いた。固体を水で洗浄し、乾燥して、灰色がかった固体としてS.3(12g,63%)を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ7.41−7.38(m,5H),6.30(bs,1H),5.40(bs,2H),5.15(s,2H),1.78(s,6H);MS:m/z236[M+1]+.
(化合物S.4の合成)
ローソン試薬(10.28g,0.0254mol)を、室温で、ジオキサン(58mL)中のS.3(10g,0.04237mol)の懸濁液に加えた。その反応混合物を30分間、60℃で加熱し、室温まで冷やし、さらに1.5時間、攪拌した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色がかった固体S.4(8.0g,75%)を得た。これを、さらに精製せずに、次に工程に用いた。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ7.90(bs,1H)7.72(bs,1H)7.41−7.7.38(m,5H),5.58(bs,1H),5.12(s,2H),1.72(s,6H).MS:m/z253[M+1]+.
ローソン試薬(10.28g,0.0254mol)を、室温で、ジオキサン(58mL)中のS.3(10g,0.04237mol)の懸濁液に加えた。その反応混合物を30分間、60℃で加熱し、室温まで冷やし、さらに1.5時間、攪拌した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色がかった固体S.4(8.0g,75%)を得た。これを、さらに精製せずに、次に工程に用いた。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ7.90(bs,1H)7.72(bs,1H)7.41−7.7.38(m,5H),5.58(bs,1H),5.12(s,2H),1.72(s,6H).MS:m/z253[M+1]+.
(化合物S.5の合成)
DMF(64mL)中のA.3(9.5g,0.0635mol)の溶液を、チオアミドS.4(8g,0.031mol)に加えた。その反応混合物を、一晩、窒素雰囲気下で、50℃で攪拌した。室温まで冷却した後、エーテル(70mL)を加えた。その溶液を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物をエーテル(2×50mL)で抽出し;合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、化合物S.5(6g,54%)を茶色の固体として得た。1H NMR(CDCl3200MHz)δ8.13(s,1H)7.40−7.35(m,5H)5.70(bs,1H),5.10(s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H)1.80(s,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).MSm/z:349[M+1]+.
DMF(64mL)中のA.3(9.5g,0.0635mol)の溶液を、チオアミドS.4(8g,0.031mol)に加えた。その反応混合物を、一晩、窒素雰囲気下で、50℃で攪拌した。室温まで冷却した後、エーテル(70mL)を加えた。その溶液を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物をエーテル(2×50mL)で抽出し;合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、化合物S.5(6g,54%)を茶色の固体として得た。1H NMR(CDCl3200MHz)δ8.13(s,1H)7.40−7.35(m,5H)5.70(bs,1H),5.10(s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H)1.80(s,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).MSm/z:349[M+1]+.
(化合物S.6の合成)
THF(4mL)および水(4mL)中のS.5(300mg,0.86mmol)の0℃の溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム(200mg,0.0258mol)を加えた。その反応混合物を、2.5時間、室温で攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で取り除いた。水層をエーテル(2×15ml)で洗浄し、0℃まで冷却し、5NのHClでpH=2まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、S.6(180mg,66%)を与えた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ13.45(bs,1H),8.20(bs,1H),8.18(s,1H),7.40−7.38(m,5H),5.02(s,2H),1.60(s,6H).MSm/z:320.9[M+1]+.
THF(4mL)および水(4mL)中のS.5(300mg,0.86mmol)の0℃の溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム(200mg,0.0258mol)を加えた。その反応混合物を、2.5時間、室温で攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で取り除いた。水層をエーテル(2×15ml)で洗浄し、0℃まで冷却し、5NのHClでpH=2まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、S.6(180mg,66%)を与えた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ13.45(bs,1H),8.20(bs,1H),8.18(s,1H),7.40−7.38(m,5H),5.02(s,2H),1.60(s,6H).MSm/z:320.9[M+1]+.
(化合物S.7の合成)
塩化メチレン(4mL)中のS.6(205mg,0.64mmol)の溶液に、室温で、塩化オキサリル(160μL,0.0019mol)を加え、その後、DMF(50μL)を加え、1時間、室温で攪拌した。別に、A.6(132mg,0.000672mol)、アセトニトリル(2ml)およびピリジン(520μL、0.0065mol)の溶液を室温で攪拌し、その後、クロロトリメチルシラン(100μL,0.0008mol)を加えた。その酸塩化物を、減圧下で褐色の固体となるまで濃縮し、アセトニトリル(2mL)に再溶解した。酸塩化物の溶液に、活性化されたアニリンを加えた。3時間後、その反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、希釈したクエン酸(50mL)、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣まで濃縮し、それを精製して、化合物S.7を得た。MSm/z:498.95[M+1]+.
塩化メチレン(4mL)中のS.6(205mg,0.64mmol)の溶液に、室温で、塩化オキサリル(160μL,0.0019mol)を加え、その後、DMF(50μL)を加え、1時間、室温で攪拌した。別に、A.6(132mg,0.000672mol)、アセトニトリル(2ml)およびピリジン(520μL、0.0065mol)の溶液を室温で攪拌し、その後、クロロトリメチルシラン(100μL,0.0008mol)を加えた。その酸塩化物を、減圧下で褐色の固体となるまで濃縮し、アセトニトリル(2mL)に再溶解した。酸塩化物の溶液に、活性化されたアニリンを加えた。3時間後、その反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、希釈したクエン酸(50mL)、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣まで濃縮し、それを精製して、化合物S.7を得た。MSm/z:498.95[M+1]+.
(化合物Sの合成)
酢酸(3mL)中のS.7(80mg,0.16mmol)の溶液に、酢酸(1mL,0.004mol)中の4Mの臭化水素を加え、4時間、室温で攪拌した。その反応混合物を残渣まで濃縮し、それを飽和炭酸水素ナトリウムで粉砕した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Sを得た。MSm/z:364.97[M+1]+.
酢酸(3mL)中のS.7(80mg,0.16mmol)の溶液に、酢酸(1mL,0.004mol)中の4Mの臭化水素を加え、4時間、室温で攪拌した。その反応混合物を残渣まで濃縮し、それを飽和炭酸水素ナトリウムで粉砕した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Sを得た。MSm/z:364.97[M+1]+.
(化合物Tの合成)
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸(S.1)を1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸に置換するスキームSの後、Tの合成を達成した。
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸(S.1)を1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸に置換するスキームSの後、Tの合成を達成した。
(化合物U.2の合成)
2mLの反応バイアルに、U.1(50mg,0.2mmol)、4−トリフルオロメチルベンゼンアミン(30μL,0.24mmol)、MeOH(500μL)および1,4−ジオキサン(5μL,0.02mmol)中の4MのHClを入れた。その混合物を、20分間、120℃で、電子レンジで加熱した。この粗混合物を、分取−HPLCにより精製し、U.2(30mg,50%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:11.2(brs.1H),8.2(s,1H),7.8−7.9(d,2H),7.7−7.8(d,2H),2.4(s,3H);m/z287[M+1]+.
2mLの反応バイアルに、U.1(50mg,0.2mmol)、4−トリフルオロメチルベンゼンアミン(30μL,0.24mmol)、MeOH(500μL)および1,4−ジオキサン(5μL,0.02mmol)中の4MのHClを入れた。その混合物を、20分間、120℃で、電子レンジで加熱した。この粗混合物を、分取−HPLCにより精製し、U.2(30mg,50%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:11.2(brs.1H),8.2(s,1H),7.8−7.9(d,2H),7.7−7.8(d,2H),2.4(s,3H);m/z287[M+1]+.
(化合物U.3の合成)
0℃で、メタノール(20mL)中のU.2(1.0g,3.49mmol)の溶液に、ピリジン(1.17mL,13.98mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(485mg,6.99mmol)を加えた。室温で、一晩攪拌した後、メタノールを取り除き、残渣を水で希釈した。形成された固体を濾過により収集し、化合物U.3(800mg,80%)を得た。1H NMR(シスの混合物、トランス異性体,DMSO−d6200MHz)δ:11.4and11.1(1H,−OH),10.7−10.8(brs,1H),7.8−7.9(d,2H),7.8and7.6(s,1H),7.6−7.7(d,2H),2.1and2.2(s,3H);m/z302[M+1]+.
0℃で、メタノール(20mL)中のU.2(1.0g,3.49mmol)の溶液に、ピリジン(1.17mL,13.98mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(485mg,6.99mmol)を加えた。室温で、一晩攪拌した後、メタノールを取り除き、残渣を水で希釈した。形成された固体を濾過により収集し、化合物U.3(800mg,80%)を得た。1H NMR(シスの混合物、トランス異性体,DMSO−d6200MHz)δ:11.4and11.1(1H,−OH),10.7−10.8(brs,1H),7.8−7.9(d,2H),7.8and7.6(s,1H),7.6−7.7(d,2H),2.1and2.2(s,3H);m/z302[M+1]+.
(化合物Uの合成)
1:1のエタノールおよび酢酸(30mL)中のU.3(800mg,2.65mmol)の混合物に、Zn粉末(1g,15.9mmol)を加えた。一晩、室温で攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を水に取った。その溶液をNH4OHで塩基性にし、EtOAcに抽出し、濃縮した。粗化合物を、溶離剤として、DCMから、DCM中の2〜4%のMeOHを用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Uを茶色の固体(500mg,65.61%)として得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:10.4−10.6(brs,1H),7.8−7.9(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.1(s,1H),4.2−4.3(m,1H),1.3−1.4(d,3H);m/z288[M+1]+.
1:1のエタノールおよび酢酸(30mL)中のU.3(800mg,2.65mmol)の混合物に、Zn粉末(1g,15.9mmol)を加えた。一晩、室温で攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を水に取った。その溶液をNH4OHで塩基性にし、EtOAcに抽出し、濃縮した。粗化合物を、溶離剤として、DCMから、DCM中の2〜4%のMeOHを用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Uを茶色の固体(500mg,65.61%)として得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:10.4−10.6(brs,1H),7.8−7.9(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.1(s,1H),4.2−4.3(m,1H),1.3−1.4(d,3H);m/z288[M+1]+.
(化合物UaおよびUbの合成)
60mL/分において100バールで30%のイソプロパノール(0.1%のEt2NH)/CO2の溶離剤を用いるChiralpak AS−H(2×25cm)での化合物U(440mg)の分取キラルSFCにより、220nMでモニターし、第1の溶出ピークとして206mgのUb(ee>99%)、および第2の溶出ピークとして186mgのUa(ee>99%)を得た。
60mL/分において100バールで30%のイソプロパノール(0.1%のEt2NH)/CO2の溶離剤を用いるChiralpak AS−H(2×25cm)での化合物U(440mg)の分取キラルSFCにより、220nMでモニターし、第1の溶出ピークとして206mgのUb(ee>99%)、および第2の溶出ピークとして186mgのUa(ee>99%)を得た。
(化合物V.3の合成)
エタノール(100mL)中のV.1(10g、45.45mol)の室温の溶液を、V.2(10.26g、68.18mmol、Plouvier,B.;Bailly,C.;Houssin,R.;Henichart,J.P.Heterocycles
1991,32,693−701)で処理し、反応混合物を16時間、還流で加熱した。エタノール溶媒を蒸留し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のヘキサン〜12%のEtOAc−ヘキサン)により精製して、黄色の固体としてV.3を得た(10g、69.63%)。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ9.3−9.4(br s,1H,D2O交換可能),8.0(s,1H),7.6−7.7(d,2H),7.3−7.4(d,2H),4.2−4.4(q,2H),1.3−1.4(t,3H);m/z:317[M+1].
エタノール(100mL)中のV.1(10g、45.45mol)の室温の溶液を、V.2(10.26g、68.18mmol、Plouvier,B.;Bailly,C.;Houssin,R.;Henichart,J.P.Heterocycles
1991,32,693−701)で処理し、反応混合物を16時間、還流で加熱した。エタノール溶媒を蒸留し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のヘキサン〜12%のEtOAc−ヘキサン)により精製して、黄色の固体としてV.3を得た(10g、69.63%)。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ9.3−9.4(br s,1H,D2O交換可能),8.0(s,1H),7.6−7.7(d,2H),7.3−7.4(d,2H),4.2−4.4(q,2H),1.3−1.4(t,3H);m/z:317[M+1].
(化合物V.4の合成)
乾燥DCM(60mL)中のV.3(4g、12.65mmol)の溶液を、N2雰囲気下で−78℃まで冷却し、DIBAL−H(38mL、トルエン中の1M溶液、38mmol)で処理した。反応物を2時間、−78℃で攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液を加えることによりクエンチし、室温までゆっくり加温した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のヘキサン〜25%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体としてV.4を得た(1.8g、52%)。1HNMR(DMSO−D6,200MHz)δ:10.5(s,1H,D2O交換可能),7.7−7.8(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.1(s,1H),5.3(t,1H,D2O交換可能),4.5(s,2H);m/z:274.9[M+1]+.
乾燥DCM(60mL)中のV.3(4g、12.65mmol)の溶液を、N2雰囲気下で−78℃まで冷却し、DIBAL−H(38mL、トルエン中の1M溶液、38mmol)で処理した。反応物を2時間、−78℃で攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液を加えることによりクエンチし、室温までゆっくり加温した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のヘキサン〜25%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体としてV.4を得た(1.8g、52%)。1HNMR(DMSO−D6,200MHz)δ:10.5(s,1H,D2O交換可能),7.7−7.8(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.1(s,1H),5.3(t,1H,D2O交換可能),4.5(s,2H);m/z:274.9[M+1]+.
(化合物V.5の合成)
トルエン(30mL)およびTHF(10mL)中のV.4(1.8g、6.57mmol)の溶液を、0℃にて氷浴中で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド(2.835g、13.139mmol)およびDBU(2g、13.139mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてV.5を得た(1g、51%)。1HNMR(1H,CDCl3,200MHz)δ:7.6−7.7(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.3(s,1H),4.4(s,2H);m/z:300[M+1]+.
トルエン(30mL)およびTHF(10mL)中のV.4(1.8g、6.57mmol)の溶液を、0℃にて氷浴中で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド(2.835g、13.139mmol)およびDBU(2g、13.139mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてV.5を得た(1g、51%)。1HNMR(1H,CDCl3,200MHz)δ:7.6−7.7(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.3(s,1H),4.4(s,2H);m/z:300[M+1]+.
(化合物Vの合成)
THF(20mL)および水(1mL)中のSBN−69−5(500mg、1.672mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(657mg、2.508mmol)で処理した。混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のDCM〜2.5%のMeOH/DCM)により精製して、茶色の固体として生成物を得た(300mg、65.78%)。1HNMR:(1H,DMSO−D6,200MHz)δ:10.4−10.6(br s,1H),7.7−7.9(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.1(s,1H),3.9(s,2H);m/z:274[M+1]+.
THF(20mL)および水(1mL)中のSBN−69−5(500mg、1.672mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(657mg、2.508mmol)で処理した。混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%のDCM〜2.5%のMeOH/DCM)により精製して、茶色の固体として生成物を得た(300mg、65.78%)。1HNMR:(1H,DMSO−D6,200MHz)δ:10.4−10.6(br s,1H),7.7−7.9(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.1(s,1H),3.9(s,2H);m/z:274[M+1]+.
(化合物Wの合成)
Wの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームUの後に達成した。
Wの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームUの後に達成した。
(化合物X.1の合成)
X.1の合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(6−クロロ−3−ピリジニル)−1−エタノンと置換するスキームUの後に達成した。
X.1の合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(6−クロロ−3−ピリジニル)−1−エタノンと置換するスキームUの後に達成した。
(化合物X.2の合成)
30mLのエタノール中のX.1(804mg、2.87mmol)の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.217g、5.74mmol)で処理し、反応混合物を16時間、室温で攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、10gのSiO2上で吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5分間、40gのSiO2、10%のEtOAc/ヘキサン、次いで15分にわたる60%のEtOAc/ヘキサンまでの勾配)により精製して、白色固体にゆっくり凝固する透明の油状物として738mg(91%)のX.2を得た。LCMS,m/z=284[M+1]+.
30mLのエタノール中のX.1(804mg、2.87mmol)の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.217g、5.74mmol)で処理し、反応混合物を16時間、室温で攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、10gのSiO2上で吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5分間、40gのSiO2、10%のEtOAc/ヘキサン、次いで15分にわたる60%のEtOAc/ヘキサンまでの勾配)により精製して、白色固体にゆっくり凝固する透明の油状物として738mg(91%)のX.2を得た。LCMS,m/z=284[M+1]+.
(化合物X.3の合成)
X.2(738mg、2.61mmol)の無水DCM溶液(10mL)を氷浴中で冷却し、滴下方法でジフェニルホスホリルアジド(0.187mL、3.79mmol)で処理し、15分間攪拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.567mL、3.79mmol)を滴下方法で加えた。反応混合物を1時間、氷浴で攪拌し、室温まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5gのSiO2上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2、5%のEtOAc/ヘキサン、次いで40%のEtOAc/ヘキサンまでの勾配)により精製して、黄色の粘性の油状物としてX.3(464mg、58%)を得た。LCMS m/z=292[M+H].
X.2(738mg、2.61mmol)の無水DCM溶液(10mL)を氷浴中で冷却し、滴下方法でジフェニルホスホリルアジド(0.187mL、3.79mmol)で処理し、15分間攪拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.567mL、3.79mmol)を滴下方法で加えた。反応混合物を1時間、氷浴で攪拌し、室温まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5gのSiO2上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2、5%のEtOAc/ヘキサン、次いで40%のEtOAc/ヘキサンまでの勾配)により精製して、黄色の粘性の油状物としてX.3(464mg、58%)を得た。LCMS m/z=292[M+H].
(化合物Xの合成)
THF(10mL)およびH2O(3mL)中のX.3(463mg、1.51mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(0.593g、2.26mol)で処理し、16時間、60℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、1NのHCl(2×10mL)で抽出した。水層を10%のNaOHを加えることにより塩基性にし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、静置した状態で白色固体に凝固する粘性の油状物としてXを得た(316mg、75%)。LCMS m/z=282[M+H].
THF(10mL)およびH2O(3mL)中のX.3(463mg、1.51mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(0.593g、2.26mol)で処理し、16時間、60℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、1NのHCl(2×10mL)で抽出した。水層を10%のNaOHを加えることにより塩基性にし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、静置した状態で白色固体に凝固する粘性の油状物としてXを得た(316mg、75%)。LCMS m/z=282[M+H].
(化合物Yの合成)
Yの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチル−アニリンと置換するスキームXにの後に達成した。
Yの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチル−アニリンと置換するスキームXにの後に達成した。
(化合物Zの合成)
Zの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUおよびXにの後に達成した。
Zの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUおよびXにの後に達成した。
(化合物AAの合成)
AAの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピラジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUおよびXの後に達成した。
AAの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピラジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUおよびXの後に達成した。
(化合物BBの合成)
BBの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリダジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUの後に達成した。
BBの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリダジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換するスキームUの後に達成した。
(化合物CCの合成)
CCの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリダジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換し、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチルアニリンと置換するスキームUの後に達成した。
CCの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリダジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置換し、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチルアニリンと置換するスキームUの後に達成した。
(化合物DD.2の合成)
化合物DD.2をスキームUに記載されるように合成した。m/z 270[M+1]+.
化合物DD.2をスキームUに記載されるように合成した。m/z 270[M+1]+.
(化合物DDの合成)
THF(5mL)中のDD.2(200mg、0.7mmol)の混合物に、水素化アルミニウムリチウム(90mg、2.0mmol)を加え、それを2時間、70℃で加熱した。25℃まで冷却した後、混合物を氷水でクエンチし、続いて、1NのNaOHを加えた。生成した固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、分取逆相HPLCによりさらに精製して、DDを得た(40mg、20%)。m/z 256[M+1]+.
THF(5mL)中のDD.2(200mg、0.7mmol)の混合物に、水素化アルミニウムリチウム(90mg、2.0mmol)を加え、それを2時間、70℃で加熱した。25℃まで冷却した後、混合物を氷水でクエンチし、続いて、1NのNaOHを加えた。生成した固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、分取逆相HPLCによりさらに精製して、DDを得た(40mg、20%)。m/z 256[M+1]+.
(化合物EE.2の合成)
0℃にて、エタナミン、2,2−オキシビス[N,N−ジメチル−(0.50mL、2.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7.0mL)(炎にあてて乾燥したバイアル中)に、テトラヒドロフラン(2.6mL、2.6mmol)中の1.0Mのエチルマグネシウムブロミドを加えた。15分間、0〜5℃で攪拌後、この混合物をEE.1(350mg、2.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)(炎にあてて乾燥したバイアル中)に、10分にわたって−60℃でゆっくり加え、得られた混合物を8分間、−60℃でさらに攪拌した。次いで、混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮して、白色固体としてEE.2を得た(250mg、74%)。m/z170[M+1]+.
0℃にて、エタナミン、2,2−オキシビス[N,N−ジメチル−(0.50mL、2.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7.0mL)(炎にあてて乾燥したバイアル中)に、テトラヒドロフラン(2.6mL、2.6mmol)中の1.0Mのエチルマグネシウムブロミドを加えた。15分間、0〜5℃で攪拌後、この混合物をEE.1(350mg、2.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)(炎にあてて乾燥したバイアル中)に、10分にわたって−60℃でゆっくり加え、得られた混合物を8分間、−60℃でさらに攪拌した。次いで、混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮して、白色固体としてEE.2を得た(250mg、74%)。m/z170[M+1]+.
(化合物EEの合成)
化合物EEをスキームUに記載されるように合成した。m/z284[M+1]+.
化合物EEをスキームUに記載されるように合成した。m/z284[M+1]+.
(化合物FF.2の合成)
50mLの丸底フラスコに、FF.1(0.949g、0.641mmol)、2−アミノ−1−フェニルエタノン(1.10g、0.00641mol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.866g、0.641mmol)をDMF(20mL)に溶解した。混合物を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.474g、0.7691mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.12mL、0.641mmol)で処理した。黄色い反応混合物を18時間、室温で攪拌し、次いで、200mLのEtOAcで希釈した。有機層を2×50mLの水で洗浄した。白色固体として沈殿したFF.2を濾過により回収した。濾液を50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。合わせた固体をEt2Oで粉砕し、1.55g(0.0064mmol、91%)のFF.2を得た。
50mLの丸底フラスコに、FF.1(0.949g、0.641mmol)、2−アミノ−1−フェニルエタノン(1.10g、0.00641mol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.866g、0.641mmol)をDMF(20mL)に溶解した。混合物を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.474g、0.7691mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.12mL、0.641mmol)で処理した。黄色い反応混合物を18時間、室温で攪拌し、次いで、200mLのEtOAcで希釈した。有機層を2×50mLの水で洗浄した。白色固体として沈殿したFF.2を濾過により回収した。濾液を50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。合わせた固体をEt2Oで粉砕し、1.55g(0.0064mmol、91%)のFF.2を得た。
(化合物FF.3の合成)
20mLのマイクロ波反応バイアルに、FF.2(1.5g、0.0565mol)および酢酸アンモニウム(0.262g、0.023mol)を酢酸(10.0mL)に懸濁した。次いで、混合物を1時間、室温で攪拌し、その後、次いでマイクロ波照射下で15分間、175℃で加熱した。次いで、酢酸を真空下で除去し、得られた残渣を飽和NaHCO3(水溶液)100mLおよび200mLのEtOAcの存在下で固体を用いてpH7まで中性にした。水層を2×75mLのEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色のタールを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサン勾配〜100%のEtOAc)により精製して、250mg(18%)のFF.3を得た。
20mLのマイクロ波反応バイアルに、FF.2(1.5g、0.0565mol)および酢酸アンモニウム(0.262g、0.023mol)を酢酸(10.0mL)に懸濁した。次いで、混合物を1時間、室温で攪拌し、その後、次いでマイクロ波照射下で15分間、175℃で加熱した。次いで、酢酸を真空下で除去し、得られた残渣を飽和NaHCO3(水溶液)100mLおよび200mLのEtOAcの存在下で固体を用いてpH7まで中性にした。水層を2×75mLのEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色のタールを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサン勾配〜100%のEtOAc)により精製して、250mg(18%)のFF.3を得た。
(化合物FFの合成)
5mLのマイクロ波反応バイアルにおいて、FF.3(0.250g、1.02mmo)および5%のPd/C(0.2g)をメタノール(4mL)に入れた。反応物を、24時間、室温でH2バルーン下で攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、250mgのFFを得た。
5mLのマイクロ波反応バイアルにおいて、FF.3(0.250g、1.02mmo)および5%のPd/C(0.2g)をメタノール(4mL)に入れた。反応物を、24時間、室温でH2バルーン下で攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、250mgのFFを得た。
(化合物GGの合成)
GGの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置き換え、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチルアニリンと置き換えるスキームUおよびスキームXに従って達成した。
GGの合成を、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン(U.1)を1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノン(Bioorg.Med.Chem.2005,13,3707)と置き換え、4−トリフルオロメチルアニリンを4−t−ブチルアニリンと置き換えるスキームUおよびスキームXに従って達成した。
(化合物HHの合成)
HHの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームXに従って達成した。LCMS m/z=316[M+1]+.
HHの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームXに従って達成した。LCMS m/z=316[M+1]+.
(化合物IIの合成)
IIの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームXに従って達成した。
IIの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームXに従って達成した。
(化合物JJ−TTの合成)
化合物JJ−TTは、化合物A.6の代わりに適切に置換したアニリンを用いるスキームDに従って合成できる。
化合物JJ−TTは、化合物A.6の代わりに適切に置換したアニリンを用いるスキームDに従って合成できる。
(スキームUUa)
化合物UUaは、4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームMに従って合成できる。
化合物UUaは、4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを3−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームMに従って合成できる。
(VV.2の合成)
VV.1(2g、0.0085mol)、ジメチルアミン塩酸塩(1g、0.0127mol)、EDCI(4.0g、0.0212mol)、HOBT(574mg、0.0042mmol)およびDIPEA(1.4g、0.0110mol)のDMF溶液(20ml)を、16時間、80℃で攪拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水(3×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の液体としてVV.2を得た(1.4g、63%)。1H−NMR(CDCl3,200MHz):d8.61(s,1H),8.58(s,1H);8.11(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);m/z:263[M+1]+.
VV.1(2g、0.0085mol)、ジメチルアミン塩酸塩(1g、0.0127mol)、EDCI(4.0g、0.0212mol)、HOBT(574mg、0.0042mmol)およびDIPEA(1.4g、0.0110mol)のDMF溶液(20ml)を、16時間、80℃で攪拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水(3×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の液体としてVV.2を得た(1.4g、63%)。1H−NMR(CDCl3,200MHz):d8.61(s,1H),8.58(s,1H);8.11(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);m/z:263[M+1]+.
(VV.3の合成)
MeOH(13ml)および水(13ml)中のVV.2(1.3g、0.0049mol)、亜ジチオン酸ナトリウム(3.4g、0.0198mol)、炭酸ナトリウム(1g、0.0099mol)の溶液を、2時間、室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体としてVV.3を得た(600mg、54.5%)。1H−NMR(CDCl3、200MHz)δ7.0(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);m/z:233[M+1]+.
MeOH(13ml)および水(13ml)中のVV.2(1.3g、0.0049mol)、亜ジチオン酸ナトリウム(3.4g、0.0198mol)、炭酸ナトリウム(1g、0.0099mol)の溶液を、2時間、室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体としてVV.3を得た(600mg、54.5%)。1H−NMR(CDCl3、200MHz)δ7.0(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);m/z:233[M+1]+.
(VV.4の合成)
化合物VV.4を、化合物D.4についてスキームDに記載されるように合成した。m/z:521[M+1]+.
化合物VV.4を、化合物D.4についてスキームDに記載されるように合成した。m/z:521[M+1]+.
(VVの合成)
化合物VVを、化合物DについてスキームDに記載されるように合成した。1H−NMR(CD3OD,200MHz):δ8.58(s,1H),8.21(s,1H),8.0(s,1H),7.56(s,1H),5.40−5.38(m,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H),1.80(d,J=7.0Hz,2H);m/z:387[M+1]+.
化合物VVを、化合物DについてスキームDに記載されるように合成した。1H−NMR(CD3OD,200MHz):δ8.58(s,1H),8.21(s,1H),8.0(s,1H),7.56(s,1H),5.40−5.38(m,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H),1.80(d,J=7.0Hz,2H);m/z:387[M+1]+.
(化合物WW−YY)
適切なアミンを用いて、以下のアミンは、スキームVVに例示されるように合成できる。
適切なアミンを用いて、以下のアミンは、スキームVVに例示されるように合成できる。
(化合物ZZの合成)
化合物ZZの合成は、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロアニリンと置換するスキームXの後に達成した。MS m/z248.1[M+1]+.
化合物ZZの合成は、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロアニリンと置換するスキームXの後に達成した。MS m/z248.1[M+1]+.
(化合物AAAの合成)
化合物AAAの合成を、化合物DD.1を2−クロロイソニコチンアミドと置換し、4−t−ブチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームDDの後に達成した。MS m/z268[M+1]+.
化合物AAAの合成を、化合物DD.1を2−クロロイソニコチンアミドと置換し、4−t−ブチルアニリンを3−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームDDの後に達成した。MS m/z268[M+1]+.
(化合物BBBの合成)
化合物BBBの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンと置換するスキームUの後に達成した。
化合物BBBの合成を、4−トリフルオロメチルアニリンを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンと置換するスキームUの後に達成した。
特定の実施形態において、本発明の化合物を調製するのに使用するための式−NH2−L1−Cy1−L2−Cy2の化合物を、以下の表2に記載される化合物から選択する。
ピリミジン(「左側」)および−L1−Cy1−L2−Cy2部分の一般的カップリング
スキームZZ.
スキームZZ.
酸(1.3〜1.6当量)、アミン(1当量)、およびHOBT(0.3当量)のDMF溶液(50当量)に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.5eq)およびジイソプロピルエチルアミン(1.0当量)を加えた。アミンを塩として使用した場合、少なくとも1つのさらなる当量のジイソプロピルアミンを加えた。反応混合物を3〜16時間、室温で攪拌し、LCMSによりモニターした。反応が完了した後、溶液をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を有機相から除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液としてEtOAc/ヘキサンまたはMeOH/CH2Cl2)あるいは逆相分取HPLC(移動相:0.1%のTFAまたは0.1%のギ酸で緩衝化したアセトニトリル/水)で残渣を精製して、所望の生成物を得た。キラル最終生成物の場合、キラル純度を、キラルセルOCまたはOJ−Hカラム(移動相:0.1%のジエチルアミンで緩衝化したエタノール/ヘキサン)を用いてキラルHPLCによってモニターした
代替の方法において、無菌の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下で、酸(1.05当量)、アミン(1.00当量)、およびHOBT(0.20当量)を入れた。次いで、フラスコにDMF(22.65当量)を加え、混合物を、全ての固体が溶解するまで、または30分、25℃で攪拌した。次いで、溶液/スラリーに、一部ずつ固体として1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.05〜1.15当量)を加えて、フラスコの内部温度を35℃以下に維持した。反応混合物を2〜3時間、25℃で攪拌し、LCMSによってモニターした。反応が完了した後、溶液を1−ブタノール(9.59当量)で希釈し、フラスコの内容物を60℃まで加熱した。次いで、温溶液を水(486.7eq)に滴下し、結晶化を開始した。次いで、固体を濾過により回収し、水で3回洗浄した。次いで、湿ったケーキを窒素下で無菌の乾燥フラスコに戻して入れた。攪拌しながら固体に水(194〜292当量)を加えた。固体を3時間、スラリー状にし、次いで濾過により回収した。湿ったケーキを水で3回洗浄し、一定重量まで真空下で50℃にて乾燥した(キラル最終生成物の場合、キラル純度を、キラルセルOC、OC−HまたはOJ−Hカラム(移動相:0.1%のジエチルアミンで緩衝化したエタノール/ヘキサン)を用いてキラルHPLCによってモニターした)。
一部の場合において、さらなる化学変換(複数も含む)をアミド形成後に実施した。これらの場合において、以下の手順を利用した。
(一般的THP脱保護条件)
THP保護されたアルコールの0℃のMeOH溶液に、触媒のp−トルエンスルホン酸を加え、反応混合物を1時間攪拌した。固体のNaHCO3を加え、MeOHを減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のアルコールを得た。
THP保護されたアルコールの0℃のMeOH溶液に、触媒のp−トルエンスルホン酸を加え、反応混合物を1時間攪拌した。固体のNaHCO3を加え、MeOHを減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のアルコールを得た。
(一般的アゾール環化条件)
手順はベンズイミダゾールおよび同様の誘導体の調製に使用した。アミノアミド(0.1mmol)および酢酸(2mL、40.0mmol)を、170℃で30分間、電子レンジ中で加熱した。溶媒を除去し、固体をMeOHで粉砕して、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製され得る所望のアゾールを得た。
手順はベンズイミダゾールおよび同様の誘導体の調製に使用した。アミノアミド(0.1mmol)および酢酸(2mL、40.0mmol)を、170℃で30分間、電子レンジ中で加熱した。溶媒を除去し、固体をMeOHで粉砕して、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製され得る所望のアゾールを得た。
以下の表3に記載される本発明の以下の化合物は、上記の一般カップリングスキームZZによって調製した。
本発明の追加化合物は、一般スキームZZに従って調製できる。そのような化合物は以下の表4に記載される。
特定の実施形態において、本発明は、以下の表5に記載される化合物から選択される化合物を提供し、ここで、各化合物番号は、上記の表3または表4に記載される化合物番号に対応する。
(生物学的アッセイ)
(1)生化学FRETアッセイ
WT−B−Rafの酵素活性を阻害する分子の能力を定量化するための方法として、野生型(WT)B−RafによるMEKのリン酸化反応を測定するための方法を利用した。
(1)生化学FRETアッセイ
WT−B−Rafの酵素活性を阻害する分子の能力を定量化するための方法として、野生型(WT)B−RafによるMEKのリン酸化反応を測定するための方法を利用した。
以下に記載するアッセイ方法において、以下の定義を適用する:
「HEPES」とは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸をいう;
「MEK」とは、マイトジェンによって活性化された細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼをいう;
「DTT」とは、ジチオスレイトールをいう;
「APC」とは、アロフィコシアニンをいう;
「TR−FRET」とは、時間分解蛍光エネルギー移動をいう;
「PBS」とは、リン酸緩衝生理食塩水をいう;
「PMSF」とは、フェニルメチルスルホンアミドをいう;
「BSA」とは、ウシ血清アルブミンをいう。
「HEPES」とは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸をいう;
「MEK」とは、マイトジェンによって活性化された細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼをいう;
「DTT」とは、ジチオスレイトールをいう;
「APC」とは、アロフィコシアニンをいう;
「TR−FRET」とは、時間分解蛍光エネルギー移動をいう;
「PBS」とは、リン酸緩衝生理食塩水をいう;
「PMSF」とは、フェニルメチルスルホンアミドをいう;
「BSA」とは、ウシ血清アルブミンをいう。
設備および材料:Analyst AD,LJL BioSystems,ID1615;96ウェル1/2エリアブラックポリスチレン(Area Blacki Polystyrene)プレート。Costar3694。
(WT Raf)
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、12.5nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのWT Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で2時間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで50μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のスーパーブロック(Superblock)に100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、12.5nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのWT Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で2時間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで50μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のスーパーブロック(Superblock)に100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
(変異Raf)
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、100nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのV599E Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで25μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のスーパーブロック(Superblock)に100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、100nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのV599E Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで25μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のスーパーブロック(Superblock)に100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
(C−Raf)
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、50nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.075nMのC−Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで10μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のSuperblockに100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、50nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.075nMのC−Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.01%のTween−20を含む溶液に、10μM〜40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベートした。キナーゼ反応を、45μlの最終濃度まで10μMのATPを加えることによって開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu−標識した抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のSuperblockに100μlの最終濃度で加えた。検出反応を室温で90分間インキュベートし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで計測した。
本発明の特定の化合物を、上記のBiochemical FRETアッセイを用いてアッセイし、Rafキナーゼの阻害剤であることを見出した。
(2)Rafキナーゼ活性についての機構的細胞アッセイ
以下の方法を、WM−266−4細胞由来の黒色腫におけるホスホ−ERKの量を定量化するために使用した(細胞におけるRafキナーゼ活性の阻害剤として野生型BRafおよび変異型BRaf(V600D)の各々の1つの対立遺伝子を種々のキナーゼ阻害剤で処理した。
以下の方法を、WM−266−4細胞由来の黒色腫におけるホスホ−ERKの量を定量化するために使用した(細胞におけるRafキナーゼ活性の阻害剤として野生型BRafおよび変異型BRaf(V600D)の各々の1つの対立遺伝子を種々のキナーゼ阻害剤で処理した。
(1日目:細胞播種)
(1)0.25%のトリプシンを用いてフラスコから付着したWM−266−4細胞を分離した。増殖培地(90%のRPMI1640、10%のFBS)に細胞を再懸濁し、細胞密度を測定した。
(2)96ウェル(平底)組織培養プレート中に10,000細胞/ウェルで細胞を播種した(36,000細胞/cm2)。200μL/ウェルの最終濃度まで増殖培地を加え、37℃で一晩インキュベートした。
(1)0.25%のトリプシンを用いてフラスコから付着したWM−266−4細胞を分離した。増殖培地(90%のRPMI1640、10%のFBS)に細胞を再懸濁し、細胞密度を測定した。
(2)96ウェル(平底)組織培養プレート中に10,000細胞/ウェルで細胞を播種した(36,000細胞/cm2)。200μL/ウェルの最終濃度まで増殖培地を加え、37℃で一晩インキュベートした。
(2日目:細胞処理)
(1)以下のように化合物の希釈物(DMSO中に1000倍)を調製した。DMSO中の5mMの化合物のストックで開始し、全部で8つの濃度(5mM、1.67mM、0.556mM、0.185mM、0.062mM、0.021mM、0.007mM、0.002mM)についてDMSO中で連続的に3倍希釈した。
(2)1mLの処理培地(FBSを含まない100%のRPMI1640)に1μLの化合物の希釈物(工程3由来)を加えることによって化合物含有培地を調製した。
(3)インキュベーターからプレート(工程2由来)を取り除いた。培地を吸引し、150μLの化合物含有培地と置き換えた。1〜2時間37℃でインキュベートした。
(4)インキュベーターからプレート(工程5由来)を除去し、各々を以下のように処理した:化合物含有培地を吸引し、300μLの氷冷1×PBSと置き換え、PBSを吸引し、45μLの溶解緩衝液(2mMの最終濃度まで0.4%v/vの溶解緩衝液因子1、0.2%v/vの溶解緩衝液因子2、およびPMSFを含むBiorad Bio−Plex溶解緩衝液)と置き換え、次いで全てのプレートが処理されるまで氷上にプレートを置いた。
(5)全てのプレートを処理(工程6)した後、プレートをオービタルシェーカーに入れ、室温で少なくとも15分間振とうした。
(6)最後に、シェーカーからプレートを取り除き、40μL/ウェルの溶解物を各々から新しい対応する96ウェルV底プレートに移した。この時点で、試料を凍結して−80℃で保存してもよい。
(1)以下のように化合物の希釈物(DMSO中に1000倍)を調製した。DMSO中の5mMの化合物のストックで開始し、全部で8つの濃度(5mM、1.67mM、0.556mM、0.185mM、0.062mM、0.021mM、0.007mM、0.002mM)についてDMSO中で連続的に3倍希釈した。
(2)1mLの処理培地(FBSを含まない100%のRPMI1640)に1μLの化合物の希釈物(工程3由来)を加えることによって化合物含有培地を調製した。
(3)インキュベーターからプレート(工程2由来)を取り除いた。培地を吸引し、150μLの化合物含有培地と置き換えた。1〜2時間37℃でインキュベートした。
(4)インキュベーターからプレート(工程5由来)を除去し、各々を以下のように処理した:化合物含有培地を吸引し、300μLの氷冷1×PBSと置き換え、PBSを吸引し、45μLの溶解緩衝液(2mMの最終濃度まで0.4%v/vの溶解緩衝液因子1、0.2%v/vの溶解緩衝液因子2、およびPMSFを含むBiorad Bio−Plex溶解緩衝液)と置き換え、次いで全てのプレートが処理されるまで氷上にプレートを置いた。
(5)全てのプレートを処理(工程6)した後、プレートをオービタルシェーカーに入れ、室温で少なくとも15分間振とうした。
(6)最後に、シェーカーからプレートを取り除き、40μL/ウェルの溶解物を各々から新しい対応する96ウェルV底プレートに移した。この時点で、試料を凍結して−80℃で保存してもよい。
(2日目:Bioplexアッセイ)
(1)(必要であれば)プレート(工程8由来)を解凍し、40μLのホスホ−プロテインアッセイ緩衝液を各々の40μLの溶解物に1:1希釈で加えた。
(2)Bioplex洗浄緩衝液で1:50に希釈することによってホスホ−ERK1,2Bioplexビーズを調製した(分析される各試料について49μLの洗浄緩衝液と1μLのホスホ−ERK1,2−Bioplexビーズとを混合する)。アルミニウム箔でチューブを包むことによって光から保護し、室温で維持した。
(3)100μL/ウェルのBioplex洗浄緩衝液を加えることによってフィルタープレートを調製し、真空濾過により除去した。
(4)50μLのビーズ溶液(工程10由来)を、調製したフィルタープレート(工程11由来)の各ウェルに加え、真空濾過した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で2倍の洗浄/フィルター。
(5)50μLの各溶解物をフィルタープレート(工程12由来)の適切なウェルに加えた。このおよびその後のプレートインキュベーション工程のために、逆転したプレートカバーにプレートを置き(バックグランドを減少させる)、アルミニウム箔で包んだ(光から保護するため)。室温で一晩振とうした。陽性コントロール(コントロールの溶解物)および陰性コントロール(溶解緩衝液)を含んだ。
(1)(必要であれば)プレート(工程8由来)を解凍し、40μLのホスホ−プロテインアッセイ緩衝液を各々の40μLの溶解物に1:1希釈で加えた。
(2)Bioplex洗浄緩衝液で1:50に希釈することによってホスホ−ERK1,2Bioplexビーズを調製した(分析される各試料について49μLの洗浄緩衝液と1μLのホスホ−ERK1,2−Bioplexビーズとを混合する)。アルミニウム箔でチューブを包むことによって光から保護し、室温で維持した。
(3)100μL/ウェルのBioplex洗浄緩衝液を加えることによってフィルタープレートを調製し、真空濾過により除去した。
(4)50μLのビーズ溶液(工程10由来)を、調製したフィルタープレート(工程11由来)の各ウェルに加え、真空濾過した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で2倍の洗浄/フィルター。
(5)50μLの各溶解物をフィルタープレート(工程12由来)の適切なウェルに加えた。このおよびその後のプレートインキュベーション工程のために、逆転したプレートカバーにプレートを置き(バックグランドを減少させる)、アルミニウム箔で包んだ(光から保護するため)。室温で一晩振とうした。陽性コントロール(コントロールの溶解物)および陰性コントロール(溶解緩衝液)を含んだ。
(3日目:Bioplexアッセイの継続)
(1)検出抗体希釈緩衝液で1:25に希釈することによって検出抗体(ホスホ−ERK1,2 Ab)を調製した(分析される各試料について24μLの検出抗体希釈緩衝液と1μLのホスホ−ERK1,2Abとを混合する)。
(2)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(工程13由来)を取り除いた。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。25μLの希釈した抗体を各ウェルに加えた。室温で35〜45分間シェーカーでインキュベートした。
(3)洗浄緩衝液で1:100に希釈することによりストレプトアビジン−PEを調製した(分析される各試料について49.5μLの洗浄緩衝液と0.5μLの100×ストレプトアビジン−PEとを混合する)。光から保護した。
(4)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(工程15由来)を除去した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。50μLの希釈したストレプトアビジン−PE溶液(工程16由来)を各試料のウェルに加えた。シェーカーで10〜20分間インキュベートした。
(5)シェーカーおよび真空フィルターからプレートを取り除いた。100μL/ウェルのビーズ再懸濁緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。最後の洗浄後、125μLのビーズ再懸濁緩衝液にビーズを再懸濁した。ビーズが十分に再懸濁することを確実にするために2〜3分間シェーカーにプレートを置いた。
(6)ビーズ領域38(pERK1,2)を用いてBio−Plexプレートリーダー(この工程の前にプログラムを起動し、較正した)でプレートを計測することによってホスホ−ERKを定量化し、1つの領域について50ビーズをカウントした。
(1)検出抗体希釈緩衝液で1:25に希釈することによって検出抗体(ホスホ−ERK1,2 Ab)を調製した(分析される各試料について24μLの検出抗体希釈緩衝液と1μLのホスホ−ERK1,2Abとを混合する)。
(2)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(工程13由来)を取り除いた。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。25μLの希釈した抗体を各ウェルに加えた。室温で35〜45分間シェーカーでインキュベートした。
(3)洗浄緩衝液で1:100に希釈することによりストレプトアビジン−PEを調製した(分析される各試料について49.5μLの洗浄緩衝液と0.5μLの100×ストレプトアビジン−PEとを混合する)。光から保護した。
(4)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(工程15由来)を除去した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。50μLの希釈したストレプトアビジン−PE溶液(工程16由来)を各試料のウェルに加えた。シェーカーで10〜20分間インキュベートした。
(5)シェーカーおよび真空フィルターからプレートを取り除いた。100μL/ウェルのビーズ再懸濁緩衝液で3倍の洗浄/フィルタープレート。最後の洗浄後、125μLのビーズ再懸濁緩衝液にビーズを再懸濁した。ビーズが十分に再懸濁することを確実にするために2〜3分間シェーカーにプレートを置いた。
(6)ビーズ領域38(pERK1,2)を用いてBio−Plexプレートリーダー(この工程の前にプログラムを起動し、較正した)でプレートを計測することによってホスホ−ERKを定量化し、1つの領域について50ビーズをカウントした。
本発明の特定の化合物を、Rafキナーゼ活性について上記の細胞アッセイを用いてアッセイし、Rafキナーゼの阻害剤であることを見出した。
WM−266−4細胞を、96ウェル平底において10%のFBSを含むRPMI1640細胞培地中に10,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で一晩インキュベートした。阻害剤をDMSO中で3倍に希釈し、5μM〜2nMの最終濃度範囲まで血清を含まないRPMI1640細胞倍地に加え、以前に播種したWM−266−4細胞を37℃で1〜2時間処理するために使用した。細胞を氷冷PBSで洗浄し、室温でオービタルシェーカー上で15分間、45μlの溶解緩衝液(0.4%v/vの溶解緩衝液因子1、0.2%v/vの溶解緩衝液因子2、および2mMのPMSFを含む、Bio−Rad Bio−Plex溶解緩衝液、カタログ番号171−304011)で処理した。リン酸化ERKを、製造者の指示書によってホスホ−ERK Bioplexキット(Bio−Rad、カタログ番号171−304011)を用いて検出し、1つの領域あたり50ビーズをカウントするBio−Plexプレートリーターで検出した。
本発明の特定の化合物を、Rafキナーゼ活性について上記の細胞アッセイを用いてアッセイし、Rafキナーゼの阻害剤であることを見出した。
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を提供するために変更されてもよいことは理解される。従って、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によるよりも、添付の特許請求の範囲に規定されることが理解されるだろう。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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