KR102027287B1 - 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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윌리암 미첼
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파울라 씨. 데 아구이아르 페나
피터 존슨
셀리아 도민구에즈
레티시아 엠. 토레도-쉐어만
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Abstract

특정 화학 물질이 제공된다. 또한, 적어도 하나의 화학 물질 및 일 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. KMO 활성의 억제에 반응하는 특정 질병 및 장애를 보유한 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 상기의 환자에 투여하여 개시된 질병 또는 장애의 신호 또는 증상을 감소시키는 단계를 포함한다. 이러한 질병들은 헌팅턴 병과 같은 신경퇴화 장애를 포함한다. 또한, 치료 방법은 적어도 하나의 화학 물질을 단일 활성 제제로 투여하거나 적어도 하나의 화학 물질은 일 이상의 다른 치료 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 또한 KMO 활성을 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝하는 방법이 제공된다.

Description

키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법{KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 2011년 8월 30일자로 출원된 미국 출원 제 61/528,998호를 기초로 우선권을 주장하고 있으며, 이는 본 출원에 전체로서 병합된다.
본 발명은 특정 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
키뉴레닌-3-모노옥시게나제(kynurenine-3-monooxygenase, KMO)는 키뉴레닌(KYN)의 3-히드록시키뉴레닌(3-hydroxykynurenine, 3-HK)으로의 전환을 촉진하는 트립토판 분해 경로 내에 효소이며, 이는 추가적으로 흥분독성 NMDA 리셉터 작동제 QUIN(3-히드록시안트라닐레이트 옥시게나제, 3-hydroxyanthranilate oxygenase)으로 분해된다. 3-OH-KYN 및 QUIN은 시너지적으로 작동하여, 즉 3-OH-KYN은 QUIN의 흥분독성 작용을 상당히 강화시킨다. 일부 실험실에서의 연구들은 3-OH-KYN/QUIN 브랜치로부터 KYN 경로 대사의 이동은 뇌 내의 신경보호제 KYNA의 형성을 증가시켜 신경보호를 유도함을 입증하고 있다. 뇌에서의 효과에 부가하여, KMO의 억제는 뇌 질병 뿐 아니라 주변 질병 치료에도 유용할 수 있다. 더욱이, KMO 억제와 AA(안트라닐산, Anthranilin acid) 사이의 관계는 중요한 생물학적 효과를 가질 수 있다.
또한 KMO 발현은 염증 유발 조건에서 또는 면역 자극 이후 증가하는 것으로 보고되었다. 이의 활성에 의한 산물인 3-OH-KYN은 비타민 B-6 결핍 신생아 쥐의 뇌에 축적되어 일차 배양에서 신경 세포에 첨가되거나 국부적으로 뇌 내부로 주입될 때 흥분독성을 야기한다. 최근에, 상대적으로 낮은 농도(나노몰)의 3-OH-KYN이 일차 세포 배양에서 신경 세포의 아포토시스(apototic) 사멸을 야기할 수 있는 것으로 보고되었다. 구조-활성 연구들은 실제적으로, 3-OH-KYN 및 다른 o-아미노 페놀들이 산소-유래 자유 라디칼들에 수반되는 생성물과 연관된 공정인 퀴논이민(quinoneimines)으로의 전환에 의해 개시되는 산화 반응에 노출될 수 있음을 밝히고 있다. 허혈성 신경성 사망의 발병에 있어서 이러한 반응성 종들의 연관은 최근 수 년 동안 널리 연구되고 있으며, 산소 유래 자유 라디칼들 및 글루타메이트 중재 신경 전달이 허혈성 신경성 사망의 진행에 공통 작용하는 것으로 밝혀졌다.
또한, KMO 활성은 특히 홍채-모양체 내에서 상승되며, 신생-형성 3-OH-KYN은 수정체의 유체 내부로 분비됨이 밝혀졌다. 수정체 내에서의 3-OH-KYN의 과다한 축적은 백내장을 야기할 수 있다.
QUIN은 NMDA 리셉터 서브그룹의 작동제(agonist)이며, 뇌 영역으로 직접 주입될 경우 섬유 및 신경 말단들이 부족한 대부분의 신경 세포체들을 파괴한다. QUIN은 NR2C 또는 NR2D 서브유닛들 중 어느 하나를 함유하는 NMDA 리셉터 복합체(complex)의 상대적으로 열등한 작동제인 반면, NR2A 및 NR2B 서브유닛들을 함유한 NMDA 리셉터 복합체와는 상대적으로 강한 친화도로 상호작용한다. QUIN의 선조내(intrastriatal) 주입 이후 발견되는 신경독성(neurotoxic) 프로파일은 헌팅턴 병 환자의 기본 세포핵에서 발견되는 것과 유사하다: 대부분의 고유 선조 뉴런들이 파괴되는 반면, NADH-디아포라아제-염색 뉴런들(일산화질소 합성요소를 발현할 수 있는 것으로 현재 알려짐) 및 뉴로펩티드 Y를 함유하는 뉴런들은 축삭 및 섬유와 함께 남아있는 것으로 여겨진다.
KYNA의 생체 내(in vivo) 주입은 아세틸콜린(Acetylcholine), 도파민 및 글루타메이트와 같은 인지 과정 및 정서 지능에서 암시되는 중요한 신경전달 물질들의 시냅틱 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌다; 그러므로 뇌에서 KYNA의 상승은 인지 장애 및 신경전달물질들인 글루타메이트, 도파민 또는 Ach의 레벨 변화로부터 발생하거나 영향을 받는 장애들에 효과를 가질 수 있다(예를 들면, 알츠하이머, MCI, PD, 정신분열, HD, OCD, 투렛 증후군과 같은).
인 비트로에서, 상기 화합물의 신경독성 효과는 가변적 결과들을 갖는 상이한 모델 시스템 내에서 연구되었다: 기관형 대뇌피질-선조체 배양물의 QUIN의 서브마이크로몰 농도에의 만성적 노출은 병리학에서의 조직학적 신호를 야기하며, 유사한 결과들이 배양된 뉴런 세포들의 만성적 노출 이후 수득되었다.
실험적 알러지 뇌염, 박테리아 및 바이러스 감염, 전뇌 허혈 또는 척추 외상과 같은 염증성 신경학적 장애 모델에서, 뇌 QUIN 레벨은 극도로 상승되었다. 이러한 증가된 뇌 QUIN 농도는 흥분독성의 상승된 순환 농도 또는 활성화된 미세아 교세포 또는 침윤성 대식세포 내에서의 증가된 데노보(de novo) 합성에 기인할 수 있다. 레트로바이러스-감염 마카크(macaque)에서, 뇌 QUIN의 증가된 함량의 대부분(대략 98%)이 국부적 생산에 기인한 것으로 제안되었다. 실제로는, IDO, KMO 및 키뉴레니나제(kynureninase) 활성의 강한 증가가 뇌 염증의 영역에서 발견되었다.
이전의 연구들은 뇌 KYNA 함량을 증가시킬 수 있는 제제들은 진정(sedation), 약한 무통, 경련 역치 및 흥분독성 또는 허혈 손상에 대항한 신경보호 상승을 야기함을 보여주었다. 상술한 보고된 증거들에 추가하여, 최근에 뇌 KYNA 형성을 상승시킬 수 있는 많은 화합물들이 뇌 세포외 공간에서 글루타메이트(GLU) 농도를 감소시킴으로써 GLU 중재 신경전달의 강한 감소를 야기할 수 있음이 밝혀졌다.
KMO의 효과적인 억제제이며, 신경퇴화 장애 치료에 사용될 수 있는 화합물들에 대한 필요가 상존한다.
화학식 I의 화합물들 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물들이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112014014842110-pct00001
X 및 Y는 독립적으로 ­N- 및 ­CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 ­N-이다;
R1은 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이들 각각은 화학식 ­Z-R6의 제1 그룹, 및 할로(halo) 및 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 제2 그룹으로 치환되며,
Z는 ­O­, ­S­, ­S(O)­, ­S(O)2­,­CR11R12­, ­OCR11R12­,­NR13­,­NR13CR11R12­, ­CR11R12NR13­, 및 ­C(O)­ 로부터 선택되고, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록실 및 저급 알콕시로부터 선택되고,
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, Z가 ­O- 인 경우 R6은 선택적으로 치환된 벤질 또는 선택적으로 치환된 피리딜메틸이 아니며, 또는
R6 및 R13은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 또는
R1은 각각 선택적으로 치환되는 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl), 크로만-6-일(chroman-6-yl), 1,3-벤조디옥솔-5-일(1,3-benzodioxol-5-yl), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl), 1,3-벤족사졸-5-일(1,3-benzoxazol-5-yl), 벤조이미다졸-5-일(benzoimidazol-5-yl), 1,3-벤족사졸-6-일(1,3-benzoxazol-6-yl), 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl), 벤조티오펜-5-일(benzothiophen-5-yl), 벤조티아졸-5-일(benzothiazol-5-yl), 벤조퓨란-5-일(benzofuran-5-yl), 1H-인돌-5-일(1H-indol-5-yl), 1H-인다졸-5-일(1H-indazol-5-yl), 이소인돌린-5-일(isoindolin-5-yl), 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-yl), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl), 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl), 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(pyrazolo[1,5-a]pyridine-5-yl), 퀴놀린-6-일(quinolin-6-yl), 퀴나졸린-6-일(quinazolin-6-yl), 퀴나졸린-7-일(quinazolin-7-yl), 및 퀴녹살린-6-일(quinoxalin-6-yl)로부터 선택되며, 또는
R1 및 R3은 개재 원자(intervening atom)와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭(bicyclic) 고리를 형성하고,
Figure 112014014842110-pct00002
상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 ­O- 또는 ­N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 히드록실, 선택적으로 치환된 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 아미노이며;
L은 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)-,-C(O)N(OR7)-,-N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, 및 ­C(O)N(R4)-S(O)2- 로부터 선택되며;
R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, L이 ­N(R4)S(O)2- 인 경우, R5는 수소가 아니며, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 융합되며; 또는
R3 및 R5는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하며;
R7은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
화학식 I의 화합물은 6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-chloro-4-methyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-chloro-4-methyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 및 6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid)으로부터 선택되지 않는다.
또한, 본 출원에 개시된 적어도 하나의 화학 물질 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 치료가 필요한 개체 내의 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에 본 출원에 개시된 적어도 하나의 화학 물질의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 치료가 필요한 개체 내에 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에 본 출원에 개시된 적어도 하나의 화학 물질의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 출원에 개시된 적어도 하나의 약학적 조성물 및 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 보유한 개체 치료를 위한 상기 조성물 사용 지시를 포함하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 하기의 단어들, 어구들 및 기호들은 이들이 사용되는 문맥에서 다르게 지시되는 정도를 제외하고는 일반적으로 아래에 제공되는 의미를 갖는 것으로 의도된다 하기의 약어들 및 용어들은 본 명세서에 걸쳐 다음의 의미를 갖는다.
두 문자 또는 기호들 사이에 위치하지 않은 대쉬("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optiomally)"는 후속으로 기술되는 사건 또는 환경이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 설명하며, 상기 설명은 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 알킬"은 아래에 정의된 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 포괄한다. 당업자라면 일 이상의 치환기를 함유하는 임의의 그룹에 대해, 상기 그룹들은 입체적으로 비실용적인, 합성적으로 비현실적 및/또는 내재적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴의 도입을 의도하지 않음을 이해할 것이다.
"알킬(alkyl)"은 지시된 탄소 원자수, 보통 1 내지 20 탄소 원자, 예를 들면. 1 내지 6 탄소 원자와 같은 1 내지 8의 탄소 원자들을 갖는 직쇄 및 분지형 사슬을 포괄한다. 예를 들면, C1-C6 알킬은 1 내지 6 탄소의 직쇄형 및 분지형 사슬 알킬 모두를 포괄한다. 알킬기들의 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다. 알킬렌은 알킬의 또 다른 서브셋이며, 두 부탁점을 갖는 알킬과 동일하나, 2개의 부착점을 갖는 잔기를 지칭한다. 알킬렌 그룹은 보통 2 내지 20 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 6 탄소 원자와 같은 2 내지 8 탄소 원자들을 갖는다. 예를 들면, C0 알킬렌은 공유 결합을 지칭하며, C1 알킬렌은 메틸렌 그룹을 지칭한다. 특정 수의 탄소원자들을 갖는 알킬 잔기를 명명할 때, 동일한 수의 탄소들을 갖는 모든 기하 이성질체들이 포괄되는 것으로 의도된다; 따라서, 예를 들면, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하며; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하며, "저급 알킬(lower alkyl)"은 1 내지 4의 탄소원자들을 갖는 알킬 그룹들을 지칭한다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 보통 3 내지 7의 고리 탄소 원자의, 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리 그룹을 지칭한다. 시클로알킬 그룹의 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있으며, 또한 노보네인(norbornane)과 같은 브릿지드(bridged) 및 케이지드(caged) 포화 고리 그룹들도 포함된다.
"알콕시(alkoxy)"는 산소 브릿지를 통해 부착된 지시된 수의 탄소원자를 포함하는 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥스옥시, 2-헥스옥시, 3-헥스옥시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. 알콕시 그룹은 산소 브릿지를 통해 유사하게 부착된 상기에서 정의한 시클로알킬 그룹을 포괄하는 것으로 의미된다. 알콕시 그룹들은 보통 산소 브릿지를 통해 부착된 1 내지 6 탄소 원자들을 포함할 것이다. "저급 알콕시"는 1 내지 4 탄소를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다.
"아릴(aryl)"은 다음을 포괄한다:
5-원 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들면, 벤젠;
적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 바이사이클릭 고리 시스템, 예를 들면, 나프탈렌, 인단(indane) 및 테트랄린(tetraline); 및
적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 트리사이클릭 고리 시스템; 예를 들면, 플루오렌(fluorene).
예를 들면, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합되는 5-원 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리들을 포함하며, 부착점은 상기 카르보사이클릭 방향족 고리에 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되며 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼들로부터 유도되는 2가 라디칼들은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴(idene)"을 부가함으로써 명명되며, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 하기에 따로 정의되는 헤테로아릴과는 어떤 방식으로 중첩되거나 이를 포괄하지 않는다. 따라서, 일 이상의 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합되는 경우, 얻어지는 고리 시스템은 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.
용어 "할로(halo)"는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 아이오도(iodo)를 포함하며, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 다음을 포괄한다:
N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의, 예를 들면, 1 내지 4 또는 일부 실시예들에 있어서 1 내지 3의 헤테로원자들을 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5-원 내지 7-원 방향족, 모노사이클릭 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의, 예를 들면, 1 내지 4 또는 일부 실시예들에 있어서 1 내지 3의 헤테로원자들을 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 바이사이클릭 헤테로시클로알킬 고리.
예를 들면, 헤테로아릴은 5-원 내지 7-원 시클로알킬 고리에 융합된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 예를 들면, 헤테로아릴은 또한, 5-원 내지 7-원 아릴 고리에 융합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 상기의 융합에 있어서, 오직 하나의 고리가 일 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템에서는 부착점이 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는다. 일부 실시예들에 있어서, 헤테로아릴 그룹 내의 S 및 O 원자들의 총수는 2이하이다. 일부 실시예들에 있어서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자들의 총수는 1이하이다. 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예로서, (연결 위치를 1 우선권으로 번호가 부여됨) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐. 벤조티오페닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조이미다졸리닐, 벤조옥사졸릴, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 들 수 있다. 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소를 제거함으로써, "-일"로 명칭이 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼들로부터 유도된 2가 라디칼들은 상응하는 1가 라디칼들의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명되며, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기에 정의한 아릴을 포괄하거나 중첩되지 않는다.
또한 치환된 헤테로아릴은 피리디닐 N-옥사이드와 같은 일 이상의 (-O-) 치환기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 또한 상술한 헤테로원자들중 적어도 하나를 포함하는 조합들로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자들에 부가하여 적어도 2의 탄소 원자들을 함유하는 보통 3 내지 7 고리 원자들을 갖는 단일 지방족 고리를 의미한다. "헤테로시클로알킬"은 또한 N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 5-원 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리를 지칭하며, 부착점은 헤테로시클로알킬 고리에 존재한다. 적절한 헤테로시클로알킬 그룹은, 예를 들면(연결 위치에 1 우선권으로 번호가 부여됨), 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페르지닐을 들 수 있다. 2-모폴리닐 및 3-모폴리닐(산소에 1 우선권으로 번호가 부여됨)을 포함하는 모폴리닐(morpholinyl) 그룹 또한 고려된다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모폴리닐과 같은 일 이상의 옥소 잔기들로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
본 출원에 사용되는 용어 "치환된(substituted)"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는 조건으로 지정된 원자 또는 그룹 상의 일 이상의 임의의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 그룹으로 대체됨을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소들이 대체된다. 치환기들 및/또는 가변기들의 조합은 오직 상기 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성할 경우에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 충분히 튼튼하여 반응 혼합물로부터 분리되어도 생존하며, 적어도 실용적 우용성을 갖는 제제로서 후속 제형될 수 있는 화합물을 의미한다. 다르게 특정되지 않는 한, 치환기들은 중심 구조 내에서 명명된다. 에를 들면, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 나열되는 경우, 코어 구조에의 이러한 치환기의 부착점은 알킬 부분에 존재한다.
용어 "치환된" 알킬(비제한적 예로서 저급 알킬을 포함), 시클로알킬, 아릴(비제한적 예로서 페닐을 포함), 헤테로시클로알킬(비제한적 예로서, 모르폴린-4-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 인돌린-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일 및 이소인돌린-2-일을 포함), 및 헤테로아릴(비제한적인 예로서 피리디닐)은, 명확히 다르게 정의되지 않는 한, 각각, 일 이상의(5 까지, 예를 들면, 3 까지) 수소 원자가 다음의 그룹들로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 지칭한다.
­Ra, ­ORb, ­O(C1­C2 알킬)O­(예를 들면, 메틸렌디옥시-),­SRb, 구아니 딘, 구아니딘의 수소의 일 이상이 저급-알킬 그룹으로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 옥소(헤테로시클로알킬을 위한 치환기로서), 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
여기서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rb는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
RC는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 또는
Rb 및 Rc, 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 선택적으로 치환된 그룹은, C1­C4 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 ­NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3과 같은 일 이상으로 치환되거나, 비치환된 그룹이다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성이 치환된 알콕시(즉, -O-(치환된 알킬))를 지칭하며, "치환된 알킬"은 본 출원에 설명된 바와 같다. "치환된 알콕시"는 또한 클리코시드(즉, 글리코실 그룹) 및 아스코르브산의 유도체를 포함한다.
용어 "치환된 아미노"는 ­NHRd 또는 ­NRdRd 그룹을 지칭하며, 각 Rd는 독립적으로 다음의 그룹으로부터 선택된다: 각각 본 출원에서 설명되는 히드록시, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아실, 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 설피닐 및 설포닐, 오직 하나의 Rd는 히드록실일 수 있다. 용어 "치환된 아미노"는 또한 상술한 ­NHRd 및 NRdRd 그룹의 N-옥사이드를 지칭한다. N-옥사이드는 상응하는 아미노 그룹을, 예를 들면, 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 당업자라면 N-옥시데이션 수행을 위한 반응 조건에 익숙할 것이다.
"아미노카르보닐"은 화학식 -(C=O)(선택적으로 치환된 아미노) 그룹을 포괄하며, 치환된 아미노는 본 출원에서 설명되는 바와 같다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-; (시클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 그룹들을 지칭하며, 상기 그룹은 카르보닐 관능성을 통해 모(parent) 구조에 부착되며, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본 출원에서 설명되는 바와 같다. 아실 그룹은 지정된 수의 탄소원자를 가지며, 케토 그룹의 탄소가 탄소 원자의 수에 포함된다. 예를 들면, C2 아실 그룹은 CH3(C=O)- 화학식을 갖는 아세틸 그룹이다.
"알콕시카르보닐"은 카르보닐 탄소를 통해 부착되는 (알콕시)(C=O)- 구조의 에스테르 그룹을 의미하며, 알콕시 그룹은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. 따라서, C1-C6 알콕시카르보닐 그룹은 산소를 통해 카르보닐 링커에 부착되는 1 내지 6 탄소를 갖는 알콕시 그룹이다.
"아미노"는 ­NH2 그룹을 의미한다.
용어 "설피닐(sulfinyl)"은 ­S(O)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬), 및 ­S(O)-(선택적으로 치환된 아미노) 그룹을 포함한다.
용어 "설포닐(sulfonyl)"은 ­S(O2)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), ­S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴), ­S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), ­S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬), ­S(O2)-(선택적으로 치환된 알콕시), ­S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴옥시), ­S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시), ­S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시), 및 ­S(O2)-(선택적으로 치환된 아미노) 그룹을 포함한다.
용어 "치환된 아실"은 (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 시클로알킬)-C(O)-, (치환된 아릴)-C(O)-, (치환된 헤테로아릴)-C(O)-, 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)- 그룹을 포함하며, 상기 그룹은 카르보닐 관능성을 통해 모 구조에 부착되며, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본 출원에서 설명되는 바와 같다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 (치환된 알킬)-O-C(O)- 그룹을 지칭하며, 상기 그룹은 카르보닐 관능성을 통해 모 구조에 부착되며, 치환된 알킬은 본 출원에서 설명되는 바와 같다.
"글리코시드(glycoside)"는 당의 산소 또는 질소 원자에 결합된 비-당 그룹을 함유하며 가수분해에 의해 당을 생성하는 다양한 당 유도체들 중 임의의 화합물을 지칭한다. 글리코실 그룹의 예는 글루코실이다.
"아스코르브 산(ascorbic acid)의 유도체" 또는 "아스코르브 산 유도체"는 아스코르ㅡ 산의 산소 또는 질소 원자에 결합된 비-당 그룹을 함유하며, 가수분해에 의해 아스코르브 산(즉, (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드록시퓨란-2(5H)-온)을 생성하는 다양한 유도체들 중 임의의 화합물을 지칭한다.
본 출원에서 설명되는 화합물들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 그들의 광학 이성질체, 라세메이트 및 이들의 다른 혼합물들을 포함한다. 이 경우, 단일의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학 활성 형태들이 비대칭 합성 또는 라세메이트의 분할에 의해 수득될 수 있다. 라세메이트의 분할은, 예를 들면, 분할 제제의 존재에 의한 결정화, 또는 예를 들면 키랄 고-압력 액상 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 이용한 크로마토그래피와 같은 종래의 방법들을 통해 수행될 수 있다. 추가적으로, 이러한 화합물들은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E-형태(또는 시스- 및 트랜스- 형태)를 포함한다. 본 출원에서 설명되는 화합물들이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 용어 "화합물"은 상기 화합물의 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물들은 또한 다형체(polymorph) 및 클라스레이트(clathrate)를 포함하는 결정 형태를 포함한다. 유사하게, 용어 "염(salt)"는 상기 화합물의 모든 토토머 형태 및 결정 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
화학 물질(chemical entities)은, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 출원에서 설명되는 화합물들 및 이의 모든 약학적으로 허용가능한 형태를 포함한다. 본 출원에서 언급되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 설명되는 화합물들은 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포괄한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 이에 제한되는 것은 아니나, 하이드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 니트레이트 등과 같은 무기산 염을 포함하며, 또한 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH와 같은 알카노에이트(n은 0-4) 등의 유기산 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용가능한 양이온은, 이에 제한되는 것은 아니나, 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
추가적으로, 본 출원에 개시된 화합물들이 산 추가 염으로서 수득되는 경우, 산 염 용액의 염기화에 의해 자유 염기가 수득될 수 있다. 역으로, 산물이 자유 염기인 경우, 추가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 추가 염이 염기 화합물로부터 산 추가 염을 제조하는 종래의 공정에 따라서 상기 자유 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을 산처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자라면 비-독성의 약학적으로 허용가능한 추가 염들을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지하고 있을 것이다.
상술한 바와 같이, 전구 약물 또한 본 출원에서 설명되는 화학 물질의 범위한에 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 설명되는 "전구 약물"은 환자에게 투여되었을 때, 예를 들면 상기 전구약물의 대사 공정시 화학식 I의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예로서 화학식 I의 화합물에 있어서, 카르복실산 그룹과 같은 작용기의 유도체를 들 수 있다. 카르복실산 그룹의 예시적인 전구약물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬 에스테르, 히드록실알킬 에스테르, 아릴알킬 에스테르 및 아릴옥시알킬 에스테르와 같은 카르복실산 에스테르들을 포함한다. 전구 약물의 다른 예들은 에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르, 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl: POM)과 같은 아실옥시알킬 에스테르, 글리코시드 및 아스코르브산 유도체를 포함한다.
다른 예시적인 전구 약물들은 카르복실산의 아미드를 포함한다. 예시적인 아미드 전구 약물은 예를 들면, 아민 및 카르복실산으로 형성되는 대사적으로 불안정한 아미드를 포함한다. 예시적인 아민은 NH2, NHRx 및 NRxRy와 같은 1차 및 2차 아민을 포함하며, Rx는 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오로 또는 클로로 잔기에 의해 치환 혹은 비치환되는 (C6-C14)-아릴; 헤테로아릴-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 여기서 아릴은 (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오로 또는 클로로 잔기에 의해 치환 혹은 비치환됨; 또는 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-을 포함하며, Ry는 수소를 제외하고 Rx와 동일한 의미를 가지거나, Rx 및 Ry가 이들이 결합된 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 혹은 2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 전구 약물의 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 및 Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에서 제공된다.
"용매화물(solvate)"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "염"은 염의 용매화물을 포함한다. 적절한 용매화물들은 모노하이드레이트 및 반-하이드레이트를 포함하는 하이드레이트(hydrate)과 같은 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"킬레이트(chelate)"는 화합물의 금속 이온의 2 또는 그 이상의 지점으로의 배위에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 킬레이트들을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "염"은 염의 킬레이트들을 포함한다.
"비-공유 복합체(complex)"는 화합물및 또 다른 분자와의 상호작용에 의해 형성되며, 공유 결합이 상기 화합물 및 상기 분자 사이에서 형성되지 않는다. 예를 들면, 복합화는 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용(이온 결합으로도 지칭됨)을 통해 발생한다. 이러한 비-공유 복합체는 용어 "화합물"에 포함된다.
용어 "수소 결합"은 음전하 원자(수소 결합 억셉터로도 알려짐) 및 제2 의 상대적으로 음전하 원자(수소 결합 도너로도 알려짐)에 부착된 수소 원자 사이의 회합의 형태를 지칭한다. 적절한 수소 결합 도너 및 억셉터들은 약화학 분야에서 널리 이해된다(G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
"수소 결합 억셉터(acceptor)"는 sp2-혼성화된 산소 또는 질소, 에테르 산소 또는 설폭사이드 또는 N-옥사이드의 산소와 같은 산소 또는 질소를 포함하는 그룹을 지칭한다.
용어 "수소 결합 도너(donor)"는 산소, 질소 또는 수소를 보유한 헤테로방향족 탄소, 고리 질소를 함유한 그룹 또는 고리 질소를 함유한 헤테로아릴 그룹을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어들 "그룹", "라디칼" 또는 "단편(fragment)"는 유사어이며, 결합 또는 분자의 다른 단편들에 부착가능한 분자들의 작용기 또는 단편들을 지시하는 것으로 의도된다.
용어 "활성 제제(active agent)"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 지시하기 위해 사용된다. 일부 실시예들에 있어서, "활성 제제"는 약학적 활용도를 갖는 화합물이다. 예를 들면, 활성 제제는 항-신경퇴화 치료제이다.
본 출원에서 사용되는 용어 화학물질의 "치료적으로 유효량"은 인간 또는 비인간 개체에 투여되었을 때, 증상 완화, 질병 진행의 완화 또는 질병 예방과 같은 치료적 이점을 제공하는 양을 의미하며, 예를 들면, 치료적으로 유효량은 KMO의 억제 및 키뉴레닌 경로 대사체(키뉴레닌, 키뉴레닉산, 안트라닐 산, 3-OH-키뉴레닌, 3-OH-안트라닐 산 또는 퀴놀린 산과 같은)의 조절에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는데 충분한 양일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경퇴화 경로의 증상 또는 질병을 치료하는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경퇴화 질병의 신호 또는 부작용을 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학 물질의 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸 레벨의 증가를 억제하거나 유의하게 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸과 연관된 QUIN 레벨의 유의한 증가를 억제하거나, 상당히 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학 물질의 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸과 연관된 KYNA의 레벨 증가에 영향을 미치는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 감소된 QUIN 레벨 및 증가된 KYNA 레벨과 연관된 항경련 및 신경보호 특성을 증가시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 이에 제한되는 것은 아니나, 뇌, 척수 및 주변 말초 신경계 또는 뇌막에서의 염증을 포함하는 신체 내의 염증성 과정을 조절하기에 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 효과적인 면역 반응(IL-1 베타 또는 TNF-알파와 같은)의 축적에 관여하는 사이토카인의 생성을 조절하는데 충분한 양이거나, 말초신경 혹은 뇌에서 혈뇌장벽이 다발성 경화증에서와 같이 약화된 조건으로 단핵구/대식 세포 염증후 활성에 영향을 미치기에 충분한 양이다.
신경퇴화 장애를 치료하기 위한 본 출원에 설명되는 방법에 있어서, 치료적으로 유효량은 환자에 투여되었을 때, 신경퇴화 질병의 진행을 감지가능하게 감속시키거나, 화학 물질이 수여된 환자의 신경퇴화 질병의 증상을 억제하기에 충분한 양을 의미할 수 있다. 신경퇴화 질병을 치료하는 본 출원에 설명되는 일부 방법들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸 레벨을 감지가능하게 감소시키는데 충분한 양일 수 있다. 예를 들면, 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 QUIN의 양에 있어서 감지가능한 감소, 및 키뉴레인, KYNA 또는 안트라닐 산(anthranilic acid)의 증가 효과에 의해 신경 사멸 레벨을 상당히 감소시키는 데 충분한 화학 물질의 양이다.
추가적으로, 다른 기준 또는 실험적 조건 하에서의 불일치 또는 모순된 결과에도 불구하고, 적어도 하나의 상술한 기준 또는 실험 조건에 의해 특징된다면 치료적으로 유효량으로 간주된다.
용어 "억제(inhibition)"는 생물학적 활성 또는 공정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다. "KMO 활성의 억제"는 적어도 하나의 화학물 질의 부본재하의 KMO 활성에 상대적으로 적어도 하나의 본 출원에서 설명된 화학 물질의 존재에 직접 혹은 간접적 반응으로서 KMO 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 KMO를 갖는 화합물의 직접적 상호작용 또는 KMO 활성에 영향을 미치는 일 이상의 다른 인자와 본 출원에 설명된 화학 물질(들)의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들면, 상기 화학 물질의 존재는 KMO에 직접 결합에 의해, (직접적으로 또는 간접적으로) 다른 인자가 KMO 활성을 감소시킴에 의해, 또는 (직접적으로 또는 간접적으로)세포 혹은 기판에 존재하는 KMO의 양을 감소시킴에 의해 KMO 활성을 감소시킬 수 있다.
"KMO 활성의 억제"는 적어도 하나의 화학 물질의 부존재에서 KMO 활성과 상대적으로, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질의 존재에 직접 혹은 간접적 반응으로서 KMO 활성의 감소를 지칭한다. 활성 감소는 KMO의 화합물과의 직접적 상호작용 또는 KMO 활성에 영향을 미치는 일 이상의 다른 인자들과 화합물의 직접적 상호작용에 기인할 수 있다.
KMO 활성의 억제는 또한 하기에 설명되는 분석법과 같은 표준 분석법에서 3-HK 및 QUIN 생성의 관찰가능한 억제를 지칭한다. KMO 활성의 억제는 또한 KYNA 생성의 관찰가능한 증가를 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에 설명되는 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학 물질은 100마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학 물질은 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"KMO 활성"은 또한 활성화, 재분배, 재조직 또는 일 이상의 다양한 KMO 멤브레인-연관 단백질(미토콘드리아에서 발견되는 리셉터들과 같은)의 캡핑(capping)을 포함하며, 또는 결합 사이트들은 신호 형질도입을 개시할 수 있는 재분배 및 캡핑을 경험할 수 있다. KMO 활성은 또한 키뉴레인의 접근성을 조절할 수 있으며, 이는 QUIN, KYNA, 안트라닐 산 및/또는 3-HK의 합성 또는 생산에 영향을 미칠 수 있다.
"KMO 활성의 억제에 반응하는 질병"은 KMO의 억제가 증상 완화, 질병 진행의 감속, 질병 시작의 방지 또는 지연, 염증 반응의 방지 또는 완화, 또는 비정상 활성 및/또는 특정 세포-타입(신경 세포와 같은) 사멸의 억제와 같은 치료적 이점을 제공하는 질병이다.
"치료(treatment, treating)"은 환자의 질병에 대한 임의의 치료를 의미하며, 하기의 항목을 포함한다:
a) 질병 방지, 즉, 질병의 임상적 증상이 진행되는 것을 방지
b) 질병 진행의 억제
c) 임상적 증상 발전의 감속 또는 차단; 및/또는
d) 질병의 경감, 즉, 임상적 증상의 후퇴를 야기
"개체(subject)" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 될 포유류와 같은 동물을 지칭한다. 본 출원에 설명된 방법들은 인간 치료 및 수의학적 적용 양자에 모두 유용할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 개체는 포유류이고, 일부 실시예들에 잇어서, 상기 개체는 인간이다.
화학식 I의 화합물들 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물들이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112014014842110-pct00003
X 및 Y는 독립적으로 ­N- 및 ­CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 ­N-이다;
R1은 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이들 각각은 화학식 ­Z-R6의 제1 그룹, 및 할로(halo) 및 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬로터 선택된 제2 그룹으로 치환되며,
Z는 ­O­, ­S­, ­S(O)­, ­S(O)2­,­CR11R12­, ­OCR11R12­, ­NR13­, ­NR13CR11R12­, ­CR11R12NR13­, 및 ­C(O)­ 로부터 선택되고, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록실 및 저급 알콕시로부터 선택되고,
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, Z가 ­O- 인 경우 R6은 선택적으로 치환된 벤질 또는 선택적으로 치환된 피리딜메틸이 아니며, 또는
R6 및 R13은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 또는
R1은 각각 선택적으로 치환되는 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 크로만-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일, 벤조티오펜-5-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조이미다졸-5-일, 벤조퓨란-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인다졸-5-일, 이소인돌린-5-일, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일(quinolin-6-yl), 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일, 및 퀴녹살린-6-일로부터 선택되며, 또는
R1 및 R3은 개재 원자와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성하고,
Figure 112014014842110-pct00004
상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 ­O- 또는 ­N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 히드록실, 선택적으로 치환된 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 아미노이며;
L은 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)-,-C(O)N(OR7)-,-N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, 및 ­C(O)N(R4)-S(O)2- 로부터 선택되며;
R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, L이 ­N(R4)S(O)2- 인 경우, R5는 수소가 아니며, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 융합되며; 또는
R3 및 R5는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하며;
R7은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
화학식 I의 화합물은 6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; 6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산; 6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; 및 6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 제1 그룹 및 제2 그룹으로 치환된 페닐이며,
화학식 ­Z-R6의 제1 그룹에서 Z는 ­O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 ­CR11R12-로부터 선택되고; R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
제2 그룹은 할로 및 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 제1 그룹 및 제2 그룹으로 치환된 피리디닐이며,
화학식 ­Z-R6의 제1 그룹에서 Z는 ­O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 ­CR11R12-로부터 선택되고; R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
제2 그룹은 할로 및 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, Z는 ­O- 이다.
일부 실시예들에 있어서, Z는 ­S- 이다.
일부 실시예들에 있어서, Z는 ­S(O)2- 이다.
일부 실시예들에 있어서, Z는 ­CR11R12- 이다.
일부 실시예들에 있어서, R6은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 이소프로필, (S)-sec-부틸, (R)-sec-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-3-일 및 테트라하이드로-퓨란-3-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 3-클로로-4-시클로부톡시-페닐, 3-클로로-4-시클로펜틸옥시-페닐, 3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐, 3-클로로-4-이소프로폭시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, [4-클로로-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐, 3-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐, 3-클로로-4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐, 4-(S)-sec-부톡시-3-클로로-페닐, 4-(R)-sec-부톡시-3-클로로-페닐, 4-클로로-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-4-이소프로필페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-이소프로필페닐, 3,4-비스(메틸설파닐)페닐, 3,4-비스(메틸설포닐)페닐, 3,4-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-(메틸설파닐)페닐, 3-클로로-4-(메틸설포닐)페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판설피닐)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판설포닐)페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(히드록시)메틸]페닐, 3-클로로-4-(1-시클로프로폭시에틸)페닐, 3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐, 3-클로로-4-시클로프로필페닐, 4-(아지리딘-1-일메틸)-3-클로로페닐, 3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐, 3-클로로-4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐, 3-클로로-4-{[시클로프포필(메틸)아미노]메틸}페닐, 3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐, 4-클로로-3-[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-클로로-3-(2-메틸프로폭시)페닐, 4-클로로-3-(프로판-2-일옥시)페닐, 4-클로로-3-(프로판-2-일옥시)페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 4-클로로-3-시클로프로폭시페닐, 및 3-클로로-4-{[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]옥시}페닐로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-시클로부톡시-페닐, 3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐, 3-클로로-4-이소프로폭시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-클로로-4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐, 4-(S)-sec-부톡시-3-클로로-페닐, 4-(R)-sec-부톡시-3-클로로-페닐, 4-클로로-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-4-이소프로필페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-이소프로필페닐, 3,4-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판설피닐)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판설포닐)페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(히드록시)메틸]페닐, 3-클로로-4-(1-시클로프로폭시에틸)페닐, 3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐, 3-클로로-4-시클로프로필페닐, 4-(아지리딘-1-일메틸)-3-클로로페닐, 3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐, 3-클로로-4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐, 3-클로로-4-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}페닐, 3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐, 4-클로로-3-[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-클로로-3-(2-메틸프로폭시)페닐, 4-클로로-3-(프로판-2-일옥시)페닐, 4-클로로-3-(프로판-2-일옥시)페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 및 4-클로로-3-시클로프로폭시페닐로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 1,3-벤조디옥솔-5-일, 크로만-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-5-일, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 퀴놀린-6-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬 및 할로로 선택적으로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 혹은 두 그룹들로 선택적으로 치환된다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 8-클로로-크로만-6-일, 7-클로로-벤조퓨란-5-일, 7-클로로-2-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일, 7-클로로-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-일, 7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일, 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일, 7-클로로-2-시클로프로필-1,3-벤족사졸-5-일, 8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 4-클로로-1,3-벤족사졸-6-일, 퀴놀린-6-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 8-클로로-크로만-6-일, 7-클로로-벤조퓨란-5-일, 7-클로로-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-일, 7-클로로-2-시클로프로필-1,3-벤족사졸-5-일, 8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 4-클로로-1,3-벤족사졸-6-일, 퀴놀린-6-일, 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, R2는 수소이다.
일부 실시예들에 있어서, R2는 저급 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, R2는 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시예들에 있어서, R2는 메틸이다.
일부 실시예들에 있어서, R3는 수소이다.
일부 실시예들에 있어서, R3는 불소(플루오로) 또는 염소(클로로)이다.
일부 실시예들에 있어서, R3는 메틸이다.
일부 실시예들에 있어서, R3는 ­CH2OH이다
일부 실시예들에 있어서, X는 ­N-이다.
일부 실시예들에 있어서, Y는 ­N-이다.
일부 실시예들에 있어서, X 및 Y는 ­N-이다.
일부 실시예들에 있어서, L은 ­C(O)O-이다.
일부 실시예들에 있어서, L은 ­C(O)N(R4)-이다.
일부 실시예들에 있어서, L은 ­N(R4)S(O)2-이다.
일부 실시예들에 있어서, R4는 수소이다.
일부 실시예들에 있어서, R5는 저급 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, R5는 수소이다.
일부 실시예들에 있어서, R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시예들에 있어서, R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 3-옥소피페라진-1-일, 5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, 4-옥소헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 피페리딘-1-일, 아제티딘-3-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일, 4-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-옥소디하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일, 피롤리딘-1-일, 1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아지난-5-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 및 2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일로부터 선택되는 고리를 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 실시예들에 있어서, 선택적 치환기들은 할로, 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 및 할로로 선택적으로 치환된 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 혹은 2개의 그룹들이다.
또한, 화학식 II로 표시되는 화합물들로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구 약물들이 제공된다.
[화학식 II]
Figure 112014014842110-pct00005
여기서, n은 1 및 2로부터 선택되며, R1, R2, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에서 설명된 바와 같다.
일부 실시예들에 있어서, n은 1이다. 일부 실시예들에 있어서, n은 2이다.
또한, 6-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-아미노-4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드, 6-[4-클로로-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일-아미드, 6-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-시클로펜틸옥시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-플루오로-4-이소프로필-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-(R)-sec-부톡시-3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-(S)-sec-부톡시-3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산, 4-(3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐)-피리딘-2-카르복실산, 6-(4-(R)-sec-부톡시-3-클로로-페닐)-피리딘-4-카르복실산, 6-(4-(S)-sec-부톡시-3-클로로-페닐)-피리딘-4-카르복실산, 4-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-피리딘-2-카르복실산, 4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산, 6-(3-클로로-4-시클로부톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산, 6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로-크로만-6-일)-피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-벤조퓨란-5-일)-피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실레이트, N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드, N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드, N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설폰아미드, N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설폰아미드, N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠-1-설폰아미드, N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]시클로프로판설폰아미드, 6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실레이트, 6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5-메틸피리미딘-4-카르복실레이트, 6-{3-클로로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리미딘-4-카르복실레이트, 6-[3-클로로-4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-카르복실레이트, 6-[3-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]피리미딘-4-카르복실레이트, 4-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5H,7H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온, 6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-카르복실산, 4-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5H,6H,8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온, [(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라히드록시옥산-2-일]메틸 6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-카르복실레이트, 6-(3-클로로-4-{[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로필설파닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로판 설피닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로판설포닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[시클로프로필(히드록시)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(1-시클로프로폭시에틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-(아지리딘-1-일메틸)-3-클로로페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(퓨란-2-일)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-시클로프로필-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-{8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-클로로-1,3-벤족사졸-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-{피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-클로로-3-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-클로로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{4-클로로-3-[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[b]티오펜-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[d]타아졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[d]옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2,3,3a,7a-테트라하이드로벤조퓨란-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-3a,7a-디하이드로-1H-인돌-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-1-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-인다졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로퀴나졸린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(5-클로로퀴나졸린-7-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로퀴녹살린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-3-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1H-피롤-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-터트-부틸-3-클로로페닐)피리미딘-4-카르복실산, 및 7-클로로-8-시클로프로폭시-5H-크로메노[4,3-d]피리미딘-4-카르복실산으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물이 제공된다.
또한, 6-[3-클로로-4-(메틸설파닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(메틸설피닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[시클로프로필(히드록시)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(메톡시메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(1-메톡시에틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로퀴녹살린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-시클로프로필-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-클로로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 4-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피리딘-2-카르복실산, 6-(3-클로로-4-{[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(1-시클로프로폭시에틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-(아지리딘-1-일메틸)-3-클로로페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{3-클로로-4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(퓨란-2-일)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-{8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-클로로-1,3-벤족사졸-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-{피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-클로로-3-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-클로로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카르복실산, 6-{4-클로로-3-[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-카르복실산, 6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[b]티오펜-5-yl)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[d]옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-3a,7a-디하이드로-1H-인돌-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-1-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-인다졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(8-클로로퀴나졸린-6-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(5-클로로퀴나졸린-7-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(3-클로로-4-(1H-피롤-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산, 6-(4-터트-부틸-3-클로로페닐)피리미딘-4-카르복실산, 및 7-클로로-8-시클로프로폭시-5H-크로메노[4,3-d]피리미딘-4-카르복실산로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물이 제공된다.
본 출원에 개시된 화학 물질들을 수득하기 위한 방법들은 당업자에게 자명할 것이며, 예를 들면 적절한 공정들이 하기의 실시예들 및 인용되는 참조문헌들에서 설명된다.
KMO를 본 출원에서 설명되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, KMO의 촉매적 활성을 억제하는 방법에 제공된다.
또한, 치료를 요하는 개체내의 KMO 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 개체에 본 출원에서 설명되는 적어도 하나의 화학 물질의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 치료를 요하는 개체 내의 KMP 활성에 의해 중재되는 병리학적 신경퇴화를 치료하는 방법이 제공되며, 본 출원에서 설명되는 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 3-OH-KYN, QUIN 및/또는 KYNA의 존재에 의해(또는 적어도 부분적으로) 중재되는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 또한 QUIN, 3-OH-KYN의 뇌 내부에서의 증가된 합성 또는 GLU의 증가된 방출이 연관되며 신경 손상을 야기할 수 있는 퇴화 또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
이러한 질병들은, 예를 들면, 헌팅턴 병, 및 척수 소뇌 운동실조 신경퇴화증, 신경성 질병 또는 장애의 정신 질환, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측색 경화증, 크로이츠펠트-야곱 병, 외상-유도 신경퇴화, 고압 신경성 증후군, 근육긴장이상, 올리브교소뉘위축증, 루게릭 병, 다발성 경화증, 뇌전증, 뇌졸증, 뇌경색, 뇌졸중을 포함하는 허혈성 장애(국소허혈), 저산소증, 다경색 치매, 뇌 외상 및 손상, 척수 손상, 노인성 치매 및 AIDS-치매 복합과 같은 치매, AIDS-유도 뇌증, 뇌증과 연관된 다른 감염, 바이러스 또는 박테리아 뇌수막염, 바이러스, 박테리아 및 다른 기생충에 의한 감염 질병, 예를 들면, 바이러스, 박테리아 또는 기생충과 같은 일반적 중추신경제(CNS) 감염, 예를 들면, 회백수염, 라임 병(Borrelia burgdorferi 감염) 패혈성 쇼크, 및 말라리아, 암, 뇌 국부에의 암, 간성뇌증, 전신성 루프스. 무통증 및 아편 금단 증상, 섭식 행동, 불면증, 우울증, 정신분열, 작업 기억의 심각한 결핍, 장기 기억의 심각한 결핍, 인지 감소, 심각한 주의 결핍, 집행기능의 심각한 결핍, 정보 처리 지연, 신경 활동 지연, 불안, 일반성 불안 장애, 공포 불안, 과도한 강박 장애, 사회 공포증, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 조절 반응, 분리 불안 장애, 알콜 금단 증상, 압박 장애, 노화 두뇌 장애, 당뇨 및 이들의 조합과 같은 정신 장애, Tourette 증후군, Fragile X 증후군, 자폐 범주성 장애, 사고, 감정, 언어 및 타인과 관련된 능력에서의 심각한 침투성 손상을 야기하는 장애, 감정 장애, 감정 상태의 비정상에 의해 특징되는 정신적 장애, 비제한적인 예로서, 조울증, 단극성 우울증, 주우울증, 갱년기 우울증, 반응성 우울증, 정신병적 우울증, 내재된 의학 상태에 의한 우울증, 우울 장애, 순환기질 장애, 기분 부전 장애. 일반적 의학적 상태에 의한 기분 장애, 다르게 특정되지 않는 물질-유도 기분 장애와 같은 다른 폴리글루타민 장애들을 포함한다. 이러한 질병들은 또한, 예를 들면, 급성 부종성 췌장염, AIDS, 무통증, 무균성 수막염, 뇌 질병, 예를 들면, Gilles de la Tourette 증후군, Asperger 증후군, Rett 증후군, 전반적 발달 장애, 노화-관련 뇌 질병, 및 발달성 뇌 질병, 번아웃 증후군, 일산화탄소 중독, 심장 마비 또는 결핍 및 출혈 쇼크 (전반적 뇌 허혈), 백내장 형성 및 눈 노화, 중추 신경계 질병, 뇌혈관 질병, 만성 피로 증후군, 만성 스트레스, 인지 장애, Grand mal 및 petit mal epilepsy 및 Partial Complex Epilepsy의 변형과 같은 경련성 장애, 진성 당뇨병, 신경계 질환(예를 들면, 운동장애, L-DOPA 유도 운동 장애, 약물 중독, 고통 및 백내장), 약물 의존, 약물 금단, 섭식 장애, Guillain Barr 증후군 및 다른 신경성 장애, 간성 뇌증, 면역 질환, 면역 장애 및 생물학적 반응 목적의 치료(예를 들며느 인터페론 및 인터루킨의 투여), 염증(전신 염증 반응 증후군), 중추 및/또는 말초신경계의 염증성 장애, 부상(외상, 복합외상), 정신적 및 행동적 장애, 대사 질환, 고통 질환, 또는 염증 고통, 신경성 고통, 편두통 그룹에서 선택된 장애, 이질통증, hyperalgesis 고통, 환영 고통, 당뇨 신경병에 연관된 신경성 고통, 다발성 기관 이상, 유사익사, 괴사. 뇌 신생물, 림프종 및 다른 악성 혈액 장애를 포함하는 산신생물 장애, 신경계 질환(고압 신경. 증후군, 감염), 니코틴 중독 및 알콜, 대마, 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 몰핀 및 코카인 중독을 포함하는 다른 중독, 식욕 변화, 수면 장애, 수면 패턴 변화, 에너지 결핍, 피로, 낮은 자존감, 자기 비난 부적절 죄책감, 빈번한 죽음 및 자살에 대한 사고, 자살 시도에 대한 계획 및 시도, 화절감 무가치감, 정신적 흥분 또는 지체, 감소된 사고, 집중, 분별능력, 신경보호 제제로서, 고통, 외상후 스트레스 장애, 패혈증, 척수 질환, 척수소뇌 실조증, 전신성 홍반성 낭창, 뇌 및 척수의 외상, 진전 증후군 및 상이한 이동 장애(운동이상), 열등한 균형, brakykinesia, 경직, 진전, 언행 변화, 표정 상실, 소자증, 삼키기 어려움, 침흘리기, 치매, 혼란, 두려움, 성적 장애, 언어 손상, 결정력 손상, 폭력적 폭발, 폭력, 환각, 무관심, 추상적 사고의 손상 등을 포함한다.
이러한 질병들은, 예를 들면, 심혈관 질환을 포함하며, 이는 심장 및 순환게의 질병 및 장애를 지칭한다. 이러한 질병들은 빈번하게 이상지질단백혈증 및/또는 이상지질증과 연관된다. 심혈관 질환은 비제한적 예로서, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근 경색증 및 심부전, 관상동맥 질환, 고혈압 및 저혈압을 포함한다.
이러한 다른 질병들은 양성 또는 악성 행동의 과증식성 질환을 포함하며, 이는 다양한 조직 및 기관들의 세포들의 성장, 증식, 이동, 신호, 노화 및 사멸의 일탈 패턴을 포함한다. 일반적으로 과증식성 질환은 미조절된 증식 세포와 연관되는 질병 및 장애를 지칭하며, 비제한적인 예로서 암 및 양성 종양을 야기하는 기관 및 조직 세포의 미조절된 증식과 연관된다. 내피 세포와 연관된 과증식성 장애는 혈관종, 자궁내막증, 비만, 노화-연관 반점 퇴화 및 다양한 망막병과 같은 혈관신생 질병을 야기하며 또한, 죽상동맥경화증의 치료로서 스텐딩의 결과로 재협착증을 야기하는 ECs 및 평활근 세포의 증식을 야기한다. 섬유아세포와 연관된 과증식성 장애(즉, 섬유조직 생장)은 이에 제한되는 것은 아니나, 노화-연관 반점 퇴화와 같은 과도한 위협(즉, 섬유증), 심근경색증과 연관된 심혈관 리모델링 및 손상, 수술 또는 부상의 결과로 흔히 발생하는 과도한 부상 치료, 켈로이드 및 피브로이드 종양 및 스텐팅을 포함한다.
추가적인 질병들은 호스트 질병에 대한 이식 거절(T-cell의 억제), 만성 신장 질환, 전신 염증 장애, 말라리아 및 아프리카 수면병을 포함하는 뇌 염증 장애, 뇌졸증 및 폐렴구균성수막염을 포함한다.
또한, 본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질이 개체에 수여되는 유일한 활성 제제인 치료 방법이 제공되며, 또한 본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질이 일 이상의 활성 제제와 조합되어 수여되는 방법이 포함된다.
일반적으로, 본 출원에 설명되는 상기 화학 물질은 유사한 용도의 제제 투여의 허용되는 임의의 모드에 의해 치료적으로 유효량으로 투여된다. 실제 화합물의 양, 즉, 활성 성분의 양은 치료되어야 할 질병의 심각도, 개체의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로, 및 당업자에게 공지된 다른 요인들과 같은 다양한 요인들에 의존한다. 약물은 하루 한번 또는 2회와 같은 적어도 하루 한번 투여될 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 설명되는 상기 화학 물질은 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질이 캐리어, 보조제(adjuvant) 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)과 조합되어 제공된다.
약학적으로 허용가능한 비히클은 충분히 높은 순도를 가지며 충분히 낮은 독성을 가져 치료되는 동물 투여에 적합하여야 한다. 상기 비히클은 불활성이거나, 약학적 이점을 보유할 수 있다. 상기 화학 물질과 조합되어 채용되는 비히클의 양은 상기 화학 물질의 단위 도오즈(dose) 당 투여애 실용적인 양을 제공하면 충분하다.
예시적인 약학적으로 허용가능한 캐리어들 또는 이의 성분들은 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체들; 파우더 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 설페이트; 합성 오일; 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 야채 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; 포스페이트 버퍼 용액; TWEENS와 같은 유화제; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 웨팅제; 착색제; 감미제; 태블릿화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 파이로젠-프리 물; 등장 염수; 및 포스페이트 버퍼 용액을 포함한다.
선택적인 활성 제제들이 약학적 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 본 출원에 설명된 화학 물질의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효 농도는 적절한 약학적으로 허용가능한 비히클과 혼합될 수 있다. 상기 화학 물질이 불충분한 용해도를 보이는 경우, 화합물을 용해화하는 방법들이 사용될 수 있다. 이러한 방법들은 당업자에게 공지되어 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매의 사용, TWEEN과 같은 계면활성제의 사용 또는 소듐 바이카르보네이트 내 용해를 포함한다.
본 출원에 설명된 화학 물질의 혼합 또는 첨가시, 수득되는 혼합물은 용액, 서스펜션, 에멀젼 등일 수 있다. 상기 혼합물의형태는 투여의 의도된 모드, 선택된 비히클에서의 화학 물질의 용해도를 포함하는 다양한 요인들에 의존한다. 치료되는 질병의 증상을 완화하기에 충분한 유효 농도는 실험적으로 결정될 수 있다.
본 출원에 설명되는 화학 물질들은 경구, 국소, 비경구, 정맥, 근육내 주사, 흡입 또는 스프레이, 설하, 경피, 구강 투여, 직장, 안구 용액으로로 또는 다른 수단을 통해 단위 도오즈 제형으로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들면, 태블릿, 트로키, 캔디, 수용성 또는 유성 서스펜션, 분산 파우더 또는 그래뉼, 에멀견, 하드 또는 소프트 캡슐 또는 시럽 혹은 엘릭시르와 같은 경구 용도로 제형될 수 있다. 경구 용도로 의도된 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 착색제, 및 보존제와 같은 일 이상의 제제를 함유할 수 있으며, 약학적으로 맛과 외관이 훌륭한 제제를 제공할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 경구 약학적 조성물은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질의 0.1 내지 99%를 함유할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 경구 약학적 조성물은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 적어도 5%(중량%) 함유할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 25% 내지 50% 또는 5% 내지 75%로 함유할 수 있다.
경구 투여 약학적 조성물은 또한 액상 용액, 에멀젼, 서스펜션, 파우더, 그래뉼, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 캐리어들은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 경구 투여 조성물은 보존제, 수크로오스 또는 사카린과 같은 스위트닝 제, 감미제, 맛-차단제 및 착색제를 포함할 수 있다.
시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 서스펜션 캐리어의 전형적인 성분들은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 액상 수크로오스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 시럽 및 엘릭시르는 스위트닝제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콘, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 또한 진통제를 포함할 수 있다.
본 출원에 설명된 화학 물질들은 예를 들면, 수용성 또는 유성 서스펜션, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구 액상 제제로 병합될 수 있다. 더욱이, 이러한 화학 물질들을 함유하는 약학적 조성물은 사용전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 구성되기 위해 건조한 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 서스펜딩 제제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수화된 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴, 소르비탄 몬솔리에이트 또는 아카시아), 식용 오일을 포함할 수 있는 비-수용성 비히클(예를 들면, 아몬드 오일, 분획된 코코넛 오일, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올) 및 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르빅산)와 같은 종래의 첨가제를 함유할 수 있다.
서스펜션에 있어서, 일반적인 서스펜딩 제제는 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, Avicel RC-591, 트래거캔스 및 소듐 알기네이트를 포함하고; 일반적인 웨팅제는 레시틴 및 폴르소르베이트 80을 포함하며; 일반적인 보존제는 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다.
수용성 서스펜션은 수용성 서스펜션의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 서스펜딩제, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아; 분산 또는 웨팅제이며, 천연-발생 포스파티드이고, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장사슬 지방족 알코올, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체와 같은 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 치환체로부터 유래된 부분 에스테르의 축합물이다.
유성 서스펜션은 예를 들면, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 야채 오일, 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일에 활성 제제를 서스펜딩함으로써 제형될 수 있다. 상기 유성 서스펜션은 증점제(thickening agent), 예를 들면, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 스위트닝 제제 및 감미제가 첨가되어 미각이 양호한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 아스코르브 산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
약학적 조성물은 오일-in-물 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 야채 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 땅콩 오일 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연-발생 포스파티드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르, 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트의 축합물일 수 있다.
물의 첨가에 의한 수용성 서스펜션의 제조에 적합한 분산가능한 파우더 및 그래뉼은 분산 또는 웨팅제, 서스펜딩제 및 일 이상의 보존제와 혼합된 활성 제제를 제공한다. 적절한 분산 또는 웨팅제 및 서스펜딩제는 상술한 예시와 같다.
태블릿들은 일반적으로 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 만니톨, 락토오스, 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제로서 종래의 약학적으로 허용가능한 보조제; 녹말, 젤라틴 및 수크로오스와 같은 바인더; 녹말, 알긴산 및 크로스카멜로오스와 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제(glidant)가 상요되어 파우도 혼합물의 유동성을 증진할 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제들이 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파라탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일맛과 같은 스위트너 및 감미제가 츄어블 태블릿을 위해 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐(시간 방출 및 지연 방출 제형을 포함하는)은 일반적으로 일 이상의 상술한 고제 희석제를 포함한다. 캐리어 상분의 선택은 맛, 비용 및 유통 안정성과 같은 이차적 고려사항에 의존한다.
또한 이러한 약학적 조성물은 일반적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅에 의해 종래의 방법을 통해 코팅되어 화학 물질이 소정의 국부 적용에 인접한 위장관내에서 방출되거나 다양한 시간대에서 원하는 성능을 연장할 수 있다. 이러한 도오즈 형태는 전형적으로, 이에 제한되는 것은 아니나, 일 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, Eudragit 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구 용도의 약학적 조성물은 또한 하드 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있으며, 활성 성분은 예를 들면, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되며, 또는 활성 제제가 물 혹은 예를 들면, 땅콩 오일, 액상 파라핀 혹은 올리브 오일과 같은 오일 매체와 혼합되는 소프트 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사가능 수용액 또는 유지 서스펜션 형태일 수 있다. 이러한 서스펜션은 상술한 적절한 분산 또는 웨팅제 및 서스펜딩 제제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 바에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 멸균 주사가능 용액 혹은 예를 들면, 1,3-부탄디올 내 용액으로서 비-독성 원천적 허용가능한 비히클 내의 서스펜션일 수 있다. 채용가능한 허용가능 비히클 중에서 물, Ringer 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 추가적으로, 멸균, 고정된 오일이 통상적으로 용매 또는 서스펜딩 매체로 채용된다. 이러한 목적으로, 임의의 무자극성 고정 오일이 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 채용될 수 있다. 추가적으로, 올레산과 같은 지방산이 주사제제의 제조에 유용할 수 있다.
본 출원에 설명되는 화학 물질들은 멸균 매체 내에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥, 근육 내, 척수관 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 출원에 설명되는 화학 물질들은, 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클 내에 서스펜딩되거나 용해될 수 있다. 바람직하게는 국소 마취, 보존제 및 완충 제제와 같은 보조제가 상기 비히클 내에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 약학적 조성물에 있어서, 캐리어는 총 조성물의 적어도 90 중량%를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 비경구 투여를 위한 캐리어는 프로필렌 글리콜, 에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨 오일로부터 선택된다.
본 출원에 설명된 화학 물질들은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 약물을 적절한 상온에서 고체이나, 직장 온도에서 액상이 비-교란 부형제와 혼합되어 제조될 수 있으며, 따라서 직장 내에서 녹아서 약물을 방출할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 출원에서 설명된 화학 물질들은 피부 및 점액 멤브레인에의 국부 적용, 눈과 같은 국소 또는 국부 적용을 위해 젤, 크림 및 로션 형태 및 안구 적용을 위해 제형될 수 있다. 국부 약학적 조성물은 예를 들면, 용액, 크림, 연고, 젤, 로션, 우유, 클렌져, 모이스쳐라이저, 스프레이, 피부 패치 등의 임의의 형태를 포함할 수 있다.
이러한 용액은 0.01%-10% 등장 용액으로서, pH 5-7의 적절한 염을 갖도록 제형될 수 있다. 본 출원에 설명된 화학 물질들은 또한 경피 패치와 같은 경피 투여를 위해 제형될 수도 있다.
본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 국부 약학적 조성물은 예를 들면, 물, 알코올, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같은 당해 기술 분야에 널리 알려진 다양한 캐리어 물질과 혼합될 수 있다.
국부 캐리어 사용을 위한 다른 적절한 물질들은, 예를 들면, 연화제, 용매, 보습제, 증점제 및 파우더를 포함한다. 이러한 종류의 각 물질들의 예들은 단독으로 사용되거나 하기의 일 이상의 물질들의 혼합물로서 사용될 수 있다.
적절한 연화제는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올리에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨 오일, 코코넛 오일, 낙화생 오일, 아주까리 오일, 아세틸레이티드 라놀린 알코올, 페트롤륨, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르 산, 팔미트산, 이소프로필 리놀리에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올리에이트, 및 미리스틸 마리스테이트를 포함하며; 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 질소산화물과 같은 추진제(propellants); 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 이소-프로판올, 아주까리 오일, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 설폭사이드(sulphoxide), 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매; 글리세린, 소르비톨, 소듐 2-파롤리돈-5-카르복실레이트, 용해성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴과 같은 보습제; and powders, such as 초크(chalk), 탈크, 백토, 카올린, 녹말, 검, 콜로이드 이산화규소, 소듐 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적 변이된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변이된 몬모릴로아니트 진흙, 수화된 알루미늄 실리케이트, 퓸드 실리카, 카르복시비닐 폴리머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 에틸렌 글리콘 모노스테아레이트와 같은 파우더를 포함한다.
본 출원에 설명된 화학 물질은 또한 소형 유니라멜라 소수포(unilamellar vesicles), 대형 유니라멜라 소수포 및 멀티라멜라 소수포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 국부 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다영한 인지질로부터 형성될 수 있다.
상기 화학 물질의 조직적 전달 획득에 유용한 다른 약학적 조성물은 설하, 구강 및 비강 도오즈 형태를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 전형적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 필러 물질 및 아카시아, 마이크로결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 바인더 중 일 이상을 포함한다. 상술한 활택제, 윤활제, 스위트너, 착색제, 항산화제 및 감미제 또한 포함될 수 있다.
흡입을 위한 약학적 조성물은 일반적으로 종래의 추진제(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하여 건조 파우더 또는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 서스펜션 또는 에멀젼의 형태로 제공될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 또한 선택적으로 활성 증진제(enhancer)를 포함할 수 있다. 상기 활성 증진제는 상이한 방법으로 작동하여 본 출원에 설명된 화학 물질들의 치료효과를 증진 또는 이에 독립적인 다양한 분자들로부터 선택될 수 있다. 특정한 활성 증진제의 클래스는 피부 침투 증진제 및 흡수 증진제를 포함한다.
약학적 조성물은 또한 상이한 방법으로 작동하여 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질의 치료 효과를 증진하는 다양한 분자들로부터 선택된 추가적인 활성 제제를 함유할 수 있다. 이러한 선택적인 다른 활성 제제는, 존재할 경우, 전형적으로 0.01% 내지 15% 범위의 레벨로 약학적 조성물에 채용된다. 일부 실시예들에 있어서 상기 조성물의 0.1중량% 내지 10중량%로 함유된다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 조성물의 0.5중량% 내지 5중량%로 함유된다.
또한, 패키지된 약학적 조성물이 제공된다. 상기 패키지된 조성물은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 개체(전형적으로 인간 환자) 치료에 상기 조성물을 사용하기 위한 지시를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 지시는 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 증상 또는 장애를 보유한 개체 치료에 대한 약학적 조성물 사용을 위한 것이다. 상기 패키지된 약학적 조성물은 조제 정보를 제공할 수 있다: 예를 들면, 환자 또는 헬스 케어 제공자에게, 또는 패키지된 약학적 조성물에서의 라벨로서. 조제 정보는 예를 들면, 효능, 도오즈량 및 투여량, 금지 사항 및 상기 약학적 조성물과 관련한 부작용 정보를 포함할 수 있다.
상술한 모든 화학 물질들은 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성 제제와 조합되어 투여될 수 있다.
본 출원에 설명된 방법들은 헌팅턴 병 치료를 위한 방법을 포함하며, 이는 헌팅턴 병과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 포함한다. 상기 방법은 개체에, 동시에 혹은 순차적으로 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Amitriptyline, Imipramine, Despiramine, Nortriptyline, Paroxetine, Fluoxetine, Setraline, Terabenazine, Haloperidol, Chloropromazine, Thioridazine, Sulpride, Quetiapine, Clozapine 및 Risperidone과 같은 헌팅턴 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제들을 투여하는 단계를 포하한다. 동시 투여를 사용하는 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공될 수 있으며, 또는 분리되어 투여될 수 있다. 그 결과, 또한 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 및 비제한적인 예로서 Amitriptyline, Imipramine, Despiramine, Nortriptyline, Paroxetine, Fluoxetine, Setraline, Terabenazine, Haloperidol, Chloropromazine, Thioridazine, Sulpride, Quetiapine, Clozapine, 및 Risperidone과 같은 헌팅턴 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제들을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Amitriptyline, Imipramine, Despiramine, Nortriptyline, Paroxetine, Fluoxetine, Setraline, Terabenazine, Haloperidol, Chloropromazine, Thioridazine, Sulpride, Quetiapine, Clozapine, 및 Risperidone과 같은 헌팅턴 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 파킨슨 병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이는 파킨슨 병과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 포함한다. 상기 방법은 개체에, 동시 혹은 순차적으로 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, 및 Cogentin과 같은 파킨슨 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나, 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및, 비제한적인 예로서 Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, 및 Cogentin과 같은 파킨슨 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, 및 Cogentin과 같은 파킨슨 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 알츠하이머 병과 연관된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen 및 Cliquinol과 같은 알츠하이머 병 치료에 사용되는 일 이상의 제제를 개체에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공될 수 있으며 또는 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen 및 Cliquinol과 같은 알츠하이머 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen 및 Cliquinol과 같은 알츠하이머 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 함유하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 치매 또는 인지 손상과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Thioridazine, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept, 및 Exelon과 같은 치매 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Thioridazine, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept, 및 Exelon과 같은 치매 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및, 비제한적인 예로서 Thioridazine, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept, 및 Exelon과 같은 치매 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함한 또 다른 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 함유하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 뇌전증(epilepsy)과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, 및 Felbatol과 같은 뇌전증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에 동시에 혹은 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나, 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, 및 Felbatol과 같은 뇌전증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, 및 Felbatol과 같은 뇌전증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함한 또 다른 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 함유한 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 연관된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 ­ 비제한적인 예로서, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Methotrexate, 및 Copaxone과 같은 다발성 경화증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에, 동시에 혹은 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Methotrexate, 및 Copaxone과 같은 다발성 경화증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Methotrexate, 및 Copaxone과 같은 다발성 경화증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 포함한 약학적 조성물을 함유하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
일 이상의 추가 약학적 제제와 조합되어 사용되는 경우, 본 출원의 화학 물질은 상기 추가 약학적 제제의 투여 이전, 동시 또는 이루에 투여될 수 있다.
본 출원에 설명된 화합물들의 도오즈는 다른 고려사항들 중에 치료되어야 할 특정 증후군, 증상의 심각도, 투여 경로, 도오즈 간격의 주기, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성 프로파일, 화합물의 약동학적 프로파일, 및 특정 위해한 부작용의 존재를 포함하는 다양한 요인들에 의존한다.
본 출원에 설명된 화학 물질은 전향적으로 KMO 억제제에 일반화된 도오즈 레벨 및 방식으로 투여된다. 예를 들면, 상기 화학 물질은, 단일 또는 멀티 도오즈로, 일반적으로 0.001-100 mg/kg/day(예를 들면, 0.01-100 mg/kg/day, 0.1-70 mg/kg/day, 0.5-10 mg/kg/day)의 도오즈 레벨의 경구 투여에 의해, 투여될 수 있다. 단위 도오즈 형태는 일반적으로 본 출원에 설명된 화학 물질 0.01-1000 mg, 예를 들면, 0.1-50 mg을 함유할 수 있다. 정맥 투여를 위해, 상기 화합물은, 단일 또는 멀티 도오즈로, 예를 들면 0.001-50 mg/kg/day(예를 들면, 0.001-10 mg/kg/day, 0.01-1 mg/kg/day)의 도오즈 레벨로 투여될 수 있다. 단위 도오즈 형태는 예를 들면 0.1-10 mg의 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 함유할 수 있다.
본 출원에 설명된 화학 물질의 라벨링된 형태가 상술한 KMO의 활성을 조절하는 기능을 갖는 화합물을 식별 및/또는 획득하기 위한 진단 수단으로서 사용될 수 있다. 본 출원에 설명된 화학 물질들은 생물학적 분석법의 유효화, 회적화 및 표준화를 위해 추가적으로 사용될 수 있다.
용어 "라벨링된(labeled)"은 예를 들면, 방사성 동위원소, 형광 태그. 효소, 항체, 자성 입자와 같은 입자, 화학발광 태그 또는 특이적 바인딩 분자 등과 같은 검출가능한 신호를 제공하는 라벨로 직접적 혹은 간접적으로 라벨링된 화합물을 의미한다. 특이적 바인딩 분자들은 비오딘 및 스트렙트아비딘(streptavidin), 디곡신(digoxin) 및 안티디곡신 등과 같은 쌍들을 포함한다. 특이적 바인딩 멤버에 있어서, 상보적 멤버가 통상적으로 상기에 요약된 바와 같은 공지된 공정에 따라 검출을 위해 제공되는 분자로 라벨링될 수 있다. 라벨은 직접적으로 혹은 간접적으로 검출 신호를 제공할 수 있다.
상술한 방법의 공정들을 수행함에 있어서, 특정 버퍼, 매체, 제제, 세포, 배양 조건 등에 대한 참조는 제한적으로 사용된 것이 아니며, 본 설명이 제공되는 특정 경우에 있어 당업자가 관심있게 또는 가치있게 인식하는 모든 관련 정보를 포함하도록 이해되어야 한다. 예를 들면, 하나의 버퍼 시스템 또는 배양 매체를 다른 것으로 대체할 수도 있으며 이는 여전히 동일하지는 않더라도 유사한 결과를 획득할 수도 있다. 당업자라면 불합리한 실험 반복 없이 이러한 시스템 및 방법론에 대한 충분한 지식을 가질 것이며 이러한 대체 형태들이 본 출원에 설명된 방법들 및 공정을 사용하는데 적합하게 적용될 수 있을 것이다.
실시예
상술한 화학 물질, 조성물 및 방법들에 대해 하기의 비제한적 실시예들을 참조하여 보다 상세히 설명한다.
본 출원에 사용되는 하기의 약어들은 다음의 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우, 이의 통상적인 의미로 적용된다.
CDI = carbonyldiimidazole
DCM = dichloromethane
DME = dimethyl ether
DMEM = Dulbecco's modified Eagle's medium
DMF = N,N-dimethylformamide
DMSO = dimethylsulfoxide
EDCㅇHCl = 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
EtOH = ethanol
Et2O = diethylether
EtOAc = ethyl acetate
g = gram
hr = hour
hrs = hours
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
LiHMDS = lithium hexamethyl-disilazide
LC/MS = liquid chomatography / mass spectrometry
mg = milligram
min = minutes
mL = milliliter
mmol = millimoles
mM = millimolar
ng = nanogram
nm = nanometer
nM = nanomolar
PBS = phosphate buffered saline
rt = room temperature
TBME = t-butyl methyl ether
THF = tetrahydrofuran
TMOF = trimethylorthoformate
uL = microliter
uM = micromolar
1g/1ml = 1 vol
실험예
상업적으로 수득되는 제제들 및 용매들(HPLC grade) 추가적인 정제없이 사용되었다.
박막 크로마토그래피(Thin-layer chromatography: TLC) 분석이 Kieselgel 60 F254 (Merck) 플레이트로 수행되어 자외선으로 시각화되었다. 마이크로웨이브 반응이 CEM 포커스 마이크로웨이브를 사용하여 수행되었다.
분석 HPLC-MS가 역상 Atlantis dC18 컬럼(5 mm, 2.1 X 50 mm), 3분 동안그래디언트 5-100% B(A= water/ 0.1% 포름산, B= 아세토니트릴/ 0.1% 포름산), 주사 부피 3ul, 플로우=1.0 ml/min를 사용한 Agilent HP1100 및 Shimadzu 2010 상에서 수행되었다. 215nm에서 Waters 2487 듀얼 파장 UV 디텍터 또는 Shimadzu 2010 시스템을 사용하여 UV 스펙트럼이 기록되었다. 질량 스펙트럼은 Waters ZMD를 사용하여 초당 2 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위 및 m/z 100 내지 1000 범위에서 2Hz의 샘플링 속도로 전자분사 이온화를 이용하여 Shimadzu 2010 LC-MS 시스템에 의해 수득되었으며, 또는 역상 Water Atlantis dC18 컬럼(3mm, 2.1 X 100 mm), 7분 동안 그래디언트 5-100% B (A= water/0.1% 포름산, B=아세토니트릴/ 0.1% 포름산), 주사 볼륨 3ul, 플로우 = 0.6 ml/min를 사용하여 Agilent HP1100 및 Shimadzu 2010 상에서 분석 HPLC-MS이 수행되었다. UV 스펙트럼은 215nm에서 Waters 2996 포토 다이오드 어레이를 사용하거나 Shimadzu 2010 시스템 상에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 Waters ZQ를 사용하여 초당 2 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위 및 m/z 100 내지 1000 범위에서 2Hz의 샘플링 속도로 전자분사 이온화를 이용하여 Shimadzu 2010 LC-MS 시스템에 의해 수득되었다. 데이터는 OpenLynx 및 OpenLynx Browser 소프트웨어 혹은 Shimadzu PsiPort 소프트웨어를 통해 통합되고 보고되었다.
[실험예　１]
반응 모델(scheme) 1
Figure 112014014842110-pct00006

반응 모델 1을 참조하면, 단계(stage) 1에서, 붕산(0.7eq) 및 Pd(PPh3)4(0.025eq)가 1,4-디옥산(l,4-dioxane)(15vol) 내에서 디클로로피리미딘(dichloropyrimidine)(1eq)의 교반된 현탁액(stirred suspension)에 첨가되었다. 2M K2CO3 용액(7.5vol)이 N2 분위기 하에서 밤새(overnight) 90oC에서 가열되었던 결과적인 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 잔류물은 EtOAc:물(1:1)(100vol)에 용해되었고, 상기결과적인용액은셀라이트(celite)를 통해서 여과되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 상기 수성막(aqueous layer)은 EtOAc(50vol)로 추가적으로 추출되었다. 상기 결합된(combined) 유기막은 포화된 NaCl 수용액(20vol)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(용리액: [0:1 내지 1:19] EtOAc: 헵탄(heptanes))에 의해서 정제되어서, 상기 요구되는 목표 화합물을 얻었다.
반응 모델 1을 참조하면, 단계 2에서, 4-클로로-6-치환-페닐피리미딘(4-chloro-6-substituted-phenylpyrimidine)(1eq), PdCl2(dppf).DCM(0.05eq) 및 트리에틸아민(triethylamine)(2eq)이 자성 교반바(stirrer bar)를 갖춘 봄베(bomb) 내에서 탈기된(degassed) MeOH(50vol) 내에 현탁되었다. 상기 반응 용기 내의 공기는 연속적인 배기(evacuation) 및 N2 가스의 충전으로(이 과정은 3회 반복되었다.) N2로 교체되었다. 상기 봄베는 이후 연속적인 CO의 충전 및 배기를 통해서 CO로 씻어내어(flushed) 졌다. 상기 용기는 5bar의 CO 압력으로 가압되었고, 5시간 동안 교반되면서 50oC에서 가열되었다. 상기 반응 용기는 CO를 환기시키고 N2로 교체하기 전에, 실온으로 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고, 상기 결과적인 잔류물은 EtOAc(30vol) 및 물(30vol)에서 용해되었다. 상기 용액은 탈지면(cotton wool)을 통해서 여과되었고, 상기 유기막은 분리되었고, 포화된 NaCl 수용액(15vol)으로 세척되었으며, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며 감소된 압력 하에서 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(용리액: [0:1 내지 1:19] EtOAc: 헵탄)에 의한 정제는 상기 목표 화합물을 생산했다.
반응 모델 1을 참조하면, 단계 3에서, 6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복시산 메틸 에스테르(6-substituted-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(1eq)가 MeOH(20vol) 내에서 현탁되었고, 1M NaOH 용액(20vol) 그리고 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 2M HCl로 산성화되었다. 가용성 생성물은 DCM(2 x 20vol)로 축출되었고, 상기 결합된(combined) 유기막들은 MgSO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 감소된 압력 하에서의 농축이 상기 목표 화합물을 생산했다. 불용성(insoluble) 생성물은, 진공에서 건조되기 전에, 여과되었고, 물(3 x 10vol) 및 헵탄(3 x 10vol)으로 세척되어 상기 목표 화합물을 생산했다.
반응 모델 1을 참조하면, 단계 4에서, 상기 요구되는 아미드 유사체(analogues)가 방법 A, B, C 또는 D에서 설명되는 과정들을 따라 제조되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00007
 264.67 [M+H]+ = 265/267, 100%
@rt = 3.53 and 3.70 min
Figure 112014014842110-pct00008
 276.72 [M+H]+ = 277/279, 99.9%
@rt = 4.32 min
Figure 112014014842110-pct00009
 232.22 [M+H]+ = 232, 100%

@rt = 3.52 min
Figure 112014014842110-pct00010
 246.24 [M+H]+ = 247, 100%

@ rt = 3.66 min
Figure 112014014842110-pct00011
 260.27 [M+H]+ = 261.4, 100%
@rt = 4.13 min
Figure 112014014842110-pct00012
 251.25 [M+H]+ = 252, 99%
@rt = 2.32 min
Figure 112014014842110-pct00013
 319.75 [M+H]+= 320, 97%
@rt = 2.29 min
[실험예 2]
반응 모델 2
Figure 112014014842110-pct00014
반응 모델 2를 참조하면, 단계 1에서, Pd(PPh3)4(0.06eq)가 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(16vol) 및 2N K2C03(8vol) 내에서, 4-클로로-3-니트로-벤젠 붕산(4-chloro-3-nitro-benzene boronic acid)(1eq) 및 4,6-디클로로피리미딘(4,6-dichloropyrimidine)(1.44eq)의 탈기되고 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 질소 가스 분위기 하에서 3.75시간 동안 90oC로 가열되었다. 상기 냉각된 반응 혼합물은 감소된 압력 하에서 제거된 상기 용매를 포함했다. DCM(25vol) 및 물(25vol)은 이후 첨가되었고, 상기 용해되지 않았던 물질은 셀라이트를 통한 여과에 의해서 제거되었다. 상기 여과된 액체(filtrate)로부터 얻어진 상기 유기 상(organic phase)은, 실리카 겔(8.2g)로 흡착하는 동안, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 건식 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헵탄 10%까지의 구배(gradient))를 사용하여 정제되었고, 상기 목표 화합물을 얻었다.
반응 모델 2를 참조하면, 단계 2에서, 고압 반응을 수행하도록 장비된 금속 용기 내에서, 4-클로로-6-(4-클로로-3-니트로-페닐)-피리미딘(4-chloro-6-( 4-chloro-3-nitrophenyl)-pyrimidine)(1eq)의 탈기된 현탄액이 MeOH(62vol) 내에서 교반되었다. 트리에틸아민(triethylamine)(2eq) 및 Pd(PPh3)4(0.05eq)가 이후 첨가되었고, 상기 용기는 밀봉되었다. 상기 용기는 이후 5bar의 압력까지 일산화탄소로 충전되었고, 18시간 동안 50oC로 가열되었다. 과잉 일산화탄소 가스의 분출 후에, 상기 유기 용매는 감소된 압력 하에서 농축되었다. DCM(26vol)가 상기 잔류물에 첨가되었고, 상기 용해되지 않은 물질은 여과되어 제거되었고, DCM(10vol)로 세척되었다. 상기 여과된 용액은 2N HCl(10vol), 물과 소금물(brine)의 1:1 혼합물로 세척되었고,(10vol), 이후 실리카 겔(3.2g) 상에 흡착하는 동안, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 건식 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헵탄 10%까지의 구배(gradient))에 의해서 정제되어서, 생성물의 혼합물을 얻었고, 상기 대부분(major)은 상기 메틸 에스테르로 확인되었다. 상기 고체는 이후 2N HCl(30vol) 내에서 용해되었고, TBME(1 x 30 vol & 1 x 20 vol)로 세척되었다. 상기 수성막(aqueous layer)은 pH 7로 조절되었고, 생성된 침전물은 여과되어 제거되었고, 물(2 x 5vol)로 세척되었고, 공기 건조되어 상기 목표 화합물을 얻었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00015
 249.66 [M+H]+ = 250/252, 96%
@rt = 3.43 min
[실험예 3]
반응 모델 3
Figure 112014014842110-pct00016
반응 모델 3을 참조하면, 단계 1에서, 78oC에서 톨루엔(8vol) 및 THF(3vol) 내에서 1, 5-브로모-2-클로로 애니솔(1, 5-bromo-2-chloro anisole)(1eq)이 n-BuLi(1.5eq) 드롭 방식으로 첨가되었다. 상기 결과적인 혼합물은 N2 분위기 하에서 30분 동안 78oC에서 교반되었다. 트리메틸붕산염(trimethylborate)(2eq)은 이후 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 이것은 실온으로 데워졌고, 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 1M HCl과 함께 급냉(quenched)되었고, 상기 유기막은 분리되었다. 상기 유기막은 포화된 NaCl 수용액(20vol)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액:[1:1] EtOAc:헵탄)에 의해서 정제되어서, 상기 요구되는 목표 화합물(1.15g, 31%)을 얻었다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 2에서, 붕산(0.7eq) 및 Pd(PPh3)4(0.05eq)가 1,4-디옥산(20vol) 내에서 디클로로피리미딘(dichloropyrimidine)(1eq)의 교반된 현탄액으로 첨가되었다. 2M K2CO3 용액(10vol)은, N2 분위기 하에서 3시간 동안 90oC로 가열된 상기 결과적인 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 잔류물은 EtOAc :물(1: 1)(100vol) 내에 용해되었고, 상기 결과적인 용액은 셀라이트를 통해서 여과되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 상기 수성막은 EtOAc(50vol)와 함께 추가적으로 추출되었다. 상기 결합된 유기막들은 포화된 NaCl(20vol) 수용액으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액:[1:8] EtOAc:헵탄)에 의해서 정제되어서, 상기 요구되는 목표 화합물(1.14g, 73%)을 얻었다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 3에서, 4-클로로-6-치환-페닐피리미딘(4-chloro-6-substituted-phenylpyrimidine)(1eq), PdCl2(dppf).DCM(0.05eq) 및 트리에틸아민(triethylamine)(2eq)이 자성 교반바(stirrer bar)를 갖춘 봄베 내에서 탈기된 MeOH(50vol) 내에 현탁되었다. 상기 반응 용기 내의 공기는 연속적인 배기 및 N2 가스의 충전을(이 과정은 3회 반복되었다.) 통해서, N2로 대체되었다. 상기 봄베는 이후 CO의 연속적인 충전 및 배기를 통해서 CO로 교체되었다. 상기 용기는 CO의 압력이 5Bar가 되도록 가압되었고, 16시간 동안 교반되면서 50oC로 가열되었다. 상기 반응 용기는, CO를 배기하고 N2로 교체하기 전에 실온으로 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고, 상기 결과적인 잔류물은 EtOAc(30vol) 및 물(30vol)에 용해되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 포화된 NaCl(15vol)로 세적되었으며, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액:[2:3] EtOAc:헵탄)에 의해서 정제는 상기 목표 화합물(1.15g, 96%)을 생산했다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 4에서, 질소 분위기 하에서 BBr3(3eq)가 78oC에서 DCM(80vol) 내에서 6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-Substitutedphenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(1eq)의 용액에 점가되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC로 데워졌고, 1시간 동안 교반되었으며, 이후 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음(100vol)으로 부어졌고, EtOAc(150vol)로 축출되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 포화된 NaCl(15vol) 수용액으로 세척되었으며, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 상기 미가공(crude) 혼합물(0.45g)은 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 5에서, 농축된 H2SO4(2 방울(drops))가 MeOH(100vol) 내의 6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복실산(6-substitutedphenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid)(1eq)의 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 환류(refluxed)되었다. 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었으며, 상기 결과적인 잔류물은 EtOAc(30vol) 및 물(30vol)에 용해되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 포화된 NaCl 수용액(15vol)에 세척되었으며, Na2SO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 상기 미가공(crude) 혼합물(0.48g)은 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 6에서, 질소 분위기 하에서 3-하이드록시 푸란(3-hydroxy furan)(1eq) 및 PPh3(1.5eq)이 THF(10vol) 내에서 6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-substitutedphenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(1.05eq)의 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC로 냉각되었고, DIAD(1.5eq)가 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고, 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고, 상기 결과적인 잔류물은 EtOAc 및 헵탄(1:2)과 함께 분쇄되어졌고(triturated), 고체는 여과되어서 상기 요구되는 화합물(0.42g, 70%)을 만들었다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 7에서, 6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-substituted-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(1eq)가 THF(20vol)과 2M NaOH(3.14ml, 6.28mmol, 5eq) 내에 현탁되었고, 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 THF는 진공에서 제거되었고, MeCN(10vol)은 첨가되었으며, 상기 반응 혼합물은 6M HCl로 산성화되었다. 상기 결과적인 고체는 여과되었으며, 물 및 MeCN:물(1:1) 혼합물로 세척되어서, 요구되는 생산물(0.335g, 83%)을 만들었다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 3에서, 상기 요구되는 아미드 유사체가 방법 B에서 설명되는 과정을 따라 제조되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00017
 320.73 [M+H]+ = 321/323, 100%
@rt = 3.55 - 3.82 min
Figure 112014014842110-pct00018
 396.84 [M+H]+ = 397/399, 98%
@rt = 3.7 min
[실험예 4]
반응 모델 4
Figure 112014014842110-pct00019
반응 모델 4를 참조하면, 단계 1에서, 디브로모 트리페닐 포스포란(dibromo triphenyl phosphorane)(1.2eq)이 0oC에서 DCM(70vol) 내에서 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린(N-(2-hydroxyethyl)morpholine)(1eq)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고, 16시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 진공에서 제거되었다. DCM(10vol)은 상기 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 침전물은 여과되어서, 상기 목표 화합물을 만들었다. 상기 미가공(crude) 혼합물은 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 4를 참조하면, 단계 2에서, 2-클로로-5-요오드 페놀(2-chloro-5-iodophenol)(1eq) 및 Cs2CO3(2.5eq)가 DMF(15vol) 내에서 N-(2-브로모에틸)모르폴린(N-(2-bromoethyl)morpholine)(1.1eq)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 분위기 한에서 3시간 동안 환류(refluxed)되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, EtOAc(40vol) 및 수성 암모니아(aq ammonia)(40vol)가 첨가되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 상기 수성막은 EtOAc(50vol)로 추가적으로 추출되었다. 상기 결합된 유기막들은 포화된 NaCl 수용액(20vol)으로 세척되었고, Na2CO3 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [3:1] EtOAc: 헵탄)에 의해서 정제되어서, 상기 요구되는 타겟 화합물을 얻었다.
반응 모델 4를 참조하면, 단계 3에서, 비스-디보란(bis-diborane)(1.05eq), Pd(OAc)2(0.04eq) 및 KOAc(3.0eq)가 탈기된 DMF(15vol) 내에서 3-치환-4-클로로-요오드벤젠(3-subtituted-4-chloro-iodobenzene)(1eq)의 교반된 현탁액으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 N2 분위기 하에서 5시간 동안 90oC로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 셀라이트를 통해서 여과되었으며, 이후 진공에서 농축되어서 미가공(crude) 생성물을 얻었다. 미가공물은 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 4를 참조하면, 단계 4에서, 보로닉 에스테르(boronic ester)(1.0eq) 및 Pd(PPh3)4(0.03eq)가 1,4-디옥산(90vol) 내에서 디클로로피리미딘(dichloropyrimidine)(1eq)의 교반된 현탁액으로 첨가되었다. 2M K2CO3(3eq) 용액이, N2 분위기 하에서 16시간 동안 90oC로 가열된 상기 결과적인 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 잔류물은 EtOAc:물(1:1)(100vol) 내에 용해되었고, 상기 결과적인 용액은 셀라이트를 통해서 여과되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 상기 수성막은 EtOAc(50vol)로 추가적으로 추출되었다. 상기 결합된 유기막들은 포화된 NaCL 수용액(20vol)으로 세적되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [3:1] EtOAc: 헵탄)에 의해서 정제되어서, 상기 요구되는 목표 화합물을 얻었다.
반응 모델 4를 참조하면, 단계 5에서, 4-클로로-6-치환-페닐피리미딘(4-chloro-6-substituted-phenylpyrimidine)(1eq), PdCl2(dppf).DCM(O.05eq) 및 트리에틸아민(triethylamine)(2eq)이 자성 교반바(stirrer bar)를 갖는 봄베 내에서 탈기된 MeOH(50vol) 내에 현탁되었다. . 상기 반응 용기 내의 공기는 연속적인 배기 및 N2 가스로 충전으로(이 과정은 3회 반복되었다.) N2로 교체되었다. 상기 봄베는 이후 CO의 연속적인 충전 및 배기를 통해서 CO로 교체(flushed)되었다. 상기 용기는 CO의 압력이 5bar가 되도록 가압되었고, 16시간 동안 교반되면서 50oC에서 가열되었다. 상기 반응 용기는 CO를 환기시키고 N2로 교체하기 전에, 실온으로 냉각되도록 허용되었다. 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고, 상기 결과적인 잔류물은 EtOAc(30vol) 및 물(30vol)에서 용해되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 포화된 NaCl 수용액(15vol)으로 세척되었으며, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 농축되었다. MeOH를 이용하는 재결정화(recrystallization)에 의한 정제는 상기 목표 화합물을 생산했다.
반응 모델 4를 참조하면, 단계 6에서, 6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-substituted-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(1eq)가 THF(20vol), 2M NaOH(2.5eq) 내에 현탁되었고, 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 용매(THF)는 제거되었고, 반응 혼합물은 2M HCl로 산성화되었다. 결과적인 고체는 여과되었고, 물과 함께 요구되는 생성물을 생산했다. 반응 모델 4를 참조하면, 단계 7에서, 상기 요구되는 아미드 유사체(analogues)가 방법 B 에서 설명되는 과정들을 따라 제조되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00020
 400.26 [M+H]+ = 364, 98%
@rt = 2.41 min
Figure 112014014842110-pct00021
 439.91 [M+H]+ = 440, 99%
@rt = 2.54 min
Figure 112014014842110-pct00022
 292.72 [M+H]+ = 293/295, 100%

@rt = 4.18 min
Figure 112014014842110-pct00023
 306.75 [M+H]+ = 307/309, 100%

@ rt = 4.10 min
Figure 112014014842110-pct00024
 318.76 [M+H]+ = 319, 100%
@rt = 4.61 min
Figure 112014014842110-pct00025
 306.75 [M+H]+ = 307/309, 100%
@rt = 4.37 min
Figure 112014014842110-pct00026
 306.75 [M+H]+ = 307/309, 100%
@rt = 4.37 min
Figure 112014014842110-pct00027
 290.71 [M+H]+ = 291/293, 100%
@rt = 3.93 min
Figure 112014014842110-pct00028
 346.69 [M+H]+ = 347/349, 92/8%
@rt = 4.22 min
Figure 112014014842110-pct00029
 304.79 [M+H]+ = 305/307, 100%
@rt = 4.20 min
Figure 112014014842110-pct00030
 360.82 [M+H]+ = 362/364, 100%
@rt = 2.55 min
Figure 112014014842110-pct00031
 303.75 [M+H]+ = 304, 100%
@rt = 3.78 min
Figure 112014014842110-pct00032
 307.67 [M+H]+ = 286/288, 99%
@rt = 3.26 min
Figure 112014014842110-pct00033
 363.8 [M+H]+ = 364/366, 100%
@rt = 2.29 min
Figure 112014014842110-pct00034
 302.72 [M+H]- = 303/305, 100%
@rt = 4.14 min
Figure 112014014842110-pct00035
 305.89 [M+H]+ = 307/309, 95%
@rt = 3.37 min
Figure 112014014842110-pct00036
 289.71 [M+H]+ = 290, 100%
@rt = 3.74 min
[ 실험예 5]
반응 모델 5
Figure 112014014842110-pct00037
반응 모델 5를 참조하면, 단계 1에서, 1, 4-(클로로-6-치환)-페닐-피리미딘(1, 4-(chloro-6-substituted)-phenylpyrimidine)(Ieq)이 1, 4-디옥산 (3vol)에 현탁되었고, 수산화암모늄(ammonium hydroxide)(6vol)은 상기 현탁액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 교반되면서 16시간 동안 압력 튜브(pressure tube) 내에서 95oC로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 상기 침전물은 여과되어 제거되었고, 물로 세척되어 상기 목표 화합물을 생산했다.
반응 모델 5를 참조하면, 단계 2에서, 6-(치환-페닐)-피리미딘-4-일아민(6-(substituted-phenyl)-pyrimidin-4-ylamine)(1eq)은 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(20vol) 내에 현탁되었다. 수소화 나트륨(Sodium hydride)(6eq)이 첨가되었고, 상기 현탁액은 외기 온도(ambient temperature)에서 1시간 동안 교반되었다. 3-피리딘술포닐 클로라이드(pyridinesulfonyl chloride) 또는 벤젠술포닐 클로라이드(benzenesulfonyl chloride)(1.2eq)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 24시간 동안 80oC에서 교반되었다. 피리딘술포닐 클로라이드 유도체(Pyridinesulfonyl chloride derivative)의 경우, 상기 반응은 물의 첨가에 의해서 급냉(quenched)되었고, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(용리액: [0:1 내지 1:4] MeOH:EtOAx)에 의한 정제는 상기 목표 화합물을 생산했다. 벤젠술포닐 클로라이드 유도체(benzenesulfonyl chloride derivative)의 경우, 아세토니트릴/물(acetonitrile/water)이 첨가되었고, 상기 고체는 여과되어 제거되었다. 상기 여과액은 진공에서 농축되었고, 상기 잔류물은 EtOAc 내에서 분쇄되어, 분말 상태의 나트륨 염(sodium salt)이 제공되었다. 상기 나트륨 연은 이후 시트르산 수용액(citric acid aqueous solution)으로 세척되고, 이어서 물에 의해서 처리되고, 이후 건조되어 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 5를 참조하면, 단계 3에서, 6-치환-페닐-피리미딘-4-일아민(6-substituted-phenyl-pyrimidin-4-ylamine) (1eq)은 1,4-디옥산 또는 DMF (20vol) 내에 현탁되었다. 수소화 나트륨(Sodium hydride)(3eq)이 첨가되었고, 상기 현탁액은 실온에서 10분 내지 60분 동안 교반되었다. 상기 적절한 산 염화물(appropriate acid chloride)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응은 LCMS에 의해서 추적 관찰되었다. 상기 반응이 완료되지 않았다면, 수소화 나트륨(1eq)이 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 이후 16시간 동안 50oC에서 가열되었다. 완료되면, 상기 반응은 물로 급냉(quenched)되었다. 만약 침전이 발생하면, 상기 침전물은 여과되었고, 적절한 용리액을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해서 추가적으로 정제되었고, 만약 그렇지 않다면 상기 요구되는 물질은 EtOAc로 축출되었다. 상기 유기막은 포화된 NaCl 수용액으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었으며, 여과되었고, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 상기 요구되는 화합물은 필요에 따라, 분쇄제(trituration) 또는 예비 고성능액체크로마토그래피(prep HPLC) 중 하나에 의해서 추가적으로 정제될 수 있다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00038
 401.87 [M+H]+ = 402, 99%
@rt = 4.53 min
Figure 112014014842110-pct00039
 419.87 [M+H]+ = 420, 100%
@rt = 4.61 min
Figure 112014014842110-pct00040
 485.87 [M+H]+ = 486, 100%

@rt = 5.01 min
Figure 112014014842110-pct00041
 485.87 [M+H]+ = 487, 100%

@ rt = 4.91 min
Figure 112014014842110-pct00042
 419.87 [M+H]+ = 420, 99.5%
@rt = 4.51 min
Figure 112014014842110-pct00043
 365.84 [M+H]+ = 366, 100%
@rt = 4.28 min
[실험예 6]
반응 모델 6
Figure 112014014842110-pct00044
반응 모델 6을 참조하면, 단계 1에서, 1M NaOH 용액이 드롭 방식으로(dropwise) THF(20vol) 내에서 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid)(1eq) 또는 6-(3,4-디클로로-페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-dichloro-phenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 외기 온도에서 교반되었고, 상기 결과적인 침전물은 여과되었고, 물/THF 또는 물, 이후에 헵탑(heptane)으로 세척되어서, 상기 설명된 염이 제공되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00045
 312.68 [M+H]+ = 291/293, 100%
@rt = 3.97 min
Figure 112014014842110-pct00046
 383.81 [M+H]+ = 362/364, 100%
@rt = 2.55 min
Figure 112014014842110-pct00047
 328.73 [M+H]+ = 307/309, 100%

@rt = 4.35 min
Figure 112014014842110-pct00048
 307.67 [M+H]+ = 286/288, 99%

@ rt = 3.26 min
Figure 112014014842110-pct00049
 385.8 [M-Na+2H]+ = 364/366, 100% @rt = 2.29 min
Figure 112014014842110-pct00050
 328.69 [M+H]+ = 307/309, 87%
@rt = 3.37 min
[실험예 7]
반응 모델 7
Figure 112014014842110-pct00051
반응 모델 7을 참조하면, 단계 1에서, 적절한 치환 페닐 붕산(appropriate substituted phenyl boronic acid)(1.1eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05eq)가 1,4-디옥산(20vol) 내에서 4-브로모-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(4-bromo-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester)의 교반된 현탁액에 첨가되었다. 2M K2CO3 용액(7.5vol)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반되면서 90oC에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 상기 결과적인 침전물은 여과 과정을 통해서 분리되어서, 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용되는 칼륨염으로서 산성 중간체(acid intermediate)를 제공했다. 3-클로로페닐 유사체(3-chlorophenyl analogue)의 경우, 냉각에 의해서 침전물이 발생하지 않았으며로, 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 상기 결과적인 잔류물은 EtOAc 및 물 내에서 용해되었다. 양쪽 상들(phases)은 분리되었다. EtOAc는 진공에서 제거되었고, 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [5:95] 메탄올:DCM)에 의해서 정제되어서, 요구되는 4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(4-(3-chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester)를 제공했다. 상기 수성상(aqueous phase)은 산성화되었고, 상기 결과적인 침전물은 여과에 의해서 분리되었고, 단계 2에서처럼 사용되었다. 예비 고성능액체크로마토그래피(prep HPLC)에 의해서 추가적인 정제가 수행되어서 상기 요구되는 4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-카르복실산(4-(3-chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid)이 제공되었다.
반응 모델 7을 참조하면, 단계 2에서, 상기 요구되는 아미드 유사체들mide analogues)은 방법 A에 설명된 과정을 따라 4-(3-클로로-페닐)피리미딘-2-카르복실산(4-(3-chloro-phenyl)pyridine-2-carboxylic acid) 및 염산염(hydrochloride salt)으로부터 제조되었고, 아세토니트릴/물(acetonitrile/water)(1/1) 또는 물, 이후에 헵탄 내에서 분쇄(trituration)에 의해서 정제되었다.
반응 모델 7을 참조하면, 단계 3에서, 단계 1에서 분리되었던 칼륨염은 HCl (2M) 내에서 현탁되었고, 2시간 동안 외기 온도에서 교반되었다. 상기 고체는 여과되었고, 물로 세척되어서 상기 요구되는 목표 화합물이 제공되었다.
반응 모델 7을 참조하면, 단계 4에서 상기 요구되는 아미드 유사체들은 방법 A에 설명된 과정을 따라 4-(치환-페닐)-피리미딘-2-카르복실산 칼륨염(4-(substitutedphenyl)-pyridine-2-carboxylic acid potassium salt)으로부터 제조되었고, 아세토니트릴/물(acetonitrile/water)(1/1) 또는 물, 이후에 헵탄 내에서 분쇄(trituration)에 의해서 정제되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00052
 289.72 [M+H]+ = 290/292, 98%
@rt = 3.31 min
Figure 112014014842110-pct00053
 305.76 [M+H]+ = 306/308, 99%
@rt = 3.73 min
Figure 112014014842110-pct00054
 305.76 [M+H]+ = 306/308, 99%

@rt = 3.71 min
Figure 112014014842110-pct00055
 291.74 [M+H]+ = 292/294, 100%

@ rt = 3.44 min
[실험예 8]
반응 모델 8
Figure 112014014842110-pct00056
반응 모델 8을 참조하면, 단계 1에서, 물(5vol) 내의 NaNO2(2.4eq) 용액이 30분을 초과하는 시간 동안 천천히 15% HCl (7vol) 내에서 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아민([3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]amine (leq))(leq)의 현탁액에 -5oC에서 첨가되었다. 상기 고체 물질은 여과에 의해서 제거되었고, 물(4vol) 내의 NaBF4 (1.6eq)의 용액은 상기 여과액과 혼합되었다. 상기 결과적인 고체는 여과에 의해서 수집되었고, 최소한의 물로 세척되었고, 1시간 동안 진공 상태에서 소결 깔때기(sinter funnel) 상에서 건조되었다. 이후 일정한 무게가 될 때까지 40oC에서 진공 오븐(vacuum oven) 내에서 건조되어서, 상기 요구되는 생성물이 제공되었다.
반응 모델 8을 참조하면, 단계 2에서, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-디아조늄 테트라플루오로보레나이드(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)benzene-1-diazonium tetrafluoroboranide) (1 eq)가 냉수조(ice bath)에 의해서 냉각된 플라스크(flask) 내에서 비스(피나콜라토) 디보론(bis(pinacolato) diboron (1.05eq))에 혼합되었다. MeOH (8vol)가 첨가되었고, 상기 혼합물은, PdCl2(dppf)2.DCM(0.025eq)가 첨가되기 전에 질소와 함께 10분 동안 탈기(degassed)되었다. 상기 혼합물은, LCMS에 의해서 분석되기 전에 밤새(overnight) 실온에서 교반되었다. 상기 반응물은 증발되어 건조되었고, DCM 내에서 다시 용해되었으며, 실리카(silica) 상에 건조 로딩되었으며, 헵탄(heptane) 내에서 0-20% EtOAc로부터 느린 경사도를 작동하는 건식 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. 클린 부분들(clean fractions)은 결합되었고(combined), 증발되어 건조되어서, 오일(oil)로써 상기 요구되는 생성물이 제공되었다.
반응 모델 8을 참조하면, 단계 3에서, 4,6-디클로로피리미딘(4,6-dichloropyrimidine) (leq) 및 2-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인(2-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4,4, 5,5-tetramethy1-1,3,2-dioxaborolane) (0.7eq)이 실온에서 디옥산(dioxane)(12vol) 내에 용해되었고, 2M 탄산 칼륨(potassium carbonate)(2eq)이 첨가되었다. 상기 용액은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었다. Pd(PPh3)4 (O.OSeq)가 첨가되었고, 상기 반응물은 LCMS에 의해서 분석되기 전에 2시간 동안 90oC에서 교반되었다. 상기 반응물은 실온으로 냉각되었고, 상기 용매는 증발되었다. DCM은 추가되었으며, 상기 유기막은 물, 소금물(brine)로 세척되었으며, MgSO4를 사용하여 건조되었다. 상기 용매는 증발되어 건조되어서, 헵탄(heptane) 내에서 0-6% EtOAc로 녹여서 분리하는(elute) 건식-플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되는 오일(oil)이 제공되었다. 상기 결과적인 오일은 40oC에서 진공 오븐 내에서 건조되어 상기 요구되는 결과물이 제공되었다.
반응 모델 8을 참조하면, 단계 4에서, 4-클로로-6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘(4-Chloro-6-(3-chloro-4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrimidine) (1eq) 및, and 트리에틸아민(2eq)은 MeOH 내에 용해되었고, 질소와 함께 5분 동안 탈기되었다. Pd(dppf)2Cl2.DCM (0.05eq)가 첨가되었고, 상기 반응물은 500ml의 봄베(bomb) 내에 밀봉되었다. 상기 봄베는 LCMS에 의해서 분석하기 전에, CO(5bar)로 충전되었고, 50oC에서 밤새 가열되었다. 상기 반응물은 실온으로 냉각되었고, 상기 용매는 증발되었다. 상기 잔류물은 EtOAc에 다시 용해되었고, 물, 소금물(brine)로 세척되었으며, MgSO4를 사용하여 건조되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 결과적인 고체는 헵탄(heptane) 내에서 30-40% EtOAc로 녹여서 분리하는(elute) 건식 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되어서, 상기 요구되는 생성물이 제공되었다.
반응 모델 8을 참조하면, 단계 5a에서, 6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)가 THF(16vol) 내에 용해되었고, 2M NaOH (2eq)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 17시간 동안 실온에서 교반되었다. 물(32vol)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 EtOAc(2 x 32 vol)로 추출했다. 2M HCl(2eq)가 첨가되었고, 상기 용액은 EtOAc (3 x 32vol)로 추출했다. 상기 결합된(combined) 유기막들은 MgSO4 상에서 건조되었고, 상기 용매는 제거되어 건조되었다. 상기 미가공(crude) 화합물은 아세토니트릴(acetonitrile)(20vol)로부터 재결정화(re-crystallised)되었고, 여과되었으며, 40oC에서 진공 오븐 내에서 건조되어, 상기 요구되는 6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-chloro-4-trifluoromethoxyphenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid)이 제공되었다.
반응 모델 8을 참조하면, 단계 5b에서, 6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (6-(3-Chloro-4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)가 THF 내에 용해되었다. 2M NaOH (2eq)가 첨가되었고, 상기 반응물은 LCMS에 의해서 분석되기 전에, 12시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응물은 증발되어 건조되었으며, 상기 결과적인 고체는 물 및 디에틸에테르(diethyl ether)로 세척되었다. 상기 고체는 40oC에서 진공 오븐 내에서 건조되어서, 나트륨 염(sodium salt)으로서 상기 목표 화합물인 6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-chloro-4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid)이 제공되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00057
 318.64 [M+H]+ = 319/321, 74%
@rt = 4.32 min
Figure 112014014842110-pct00058
 340.62 [M+H]+ = 319/321, 100%
@rt = 4.19 min
[실험예 9]
반응 모델 9
Figure 112014014842110-pct00059
반응 모델 9를 참조하면, 단계 1에서, 물(5vol) 내의 NaNO2 (2.4eq)의 용액이 30분을 초과하는 시간 동안 천천히 15% HCl (7vol) 내에서 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아민([3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]amine (leq))(leq)의 현탁액에 -5oC에서 첨가되었다. 상기 고체 물질은 여과에 의해서 제거되었으며, 물(4vol) 내에서 NaBF4(1.6eq)의 용액은 상기 여과액과 혼합되었다. 상기 결과적인 고체는 여과 과정에 의해서 수집되었으며, 최소한의 물로 세척되었고, 1시간 동안 진공 상태에서 소결 깔때기(sinter funnel) 상에서 건조되었다. 이후 일정한 무게가 될 때까지 40oC에서 진공 오븐(vacuum oven) 내에서 건조되어서, 상기 요구되는 생성물이 제공되었다.
반응 모델 9를 참조하면, 단계 2에서, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-디아조늄 테트라플루오로보레나이드(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)benzene-1-diazonium tetrafluoroboranide) (1 eq)가 냉수조(ice bath)에 의해서 냉각된 플라스크(flask) 내에서 비스(피나콜라토) 디보론(bis(pinacolato) diboron (1.05eq))에 혼합되었다. MeOH (8vol)가 첨가되었고, 상기 혼합물은, PdCl2(dppf)2.DCM(0.025eq)가 첨가되기 전에 질소와 함께 10분 동안 탈기(degassed)되었다. 상기 혼합물은, LCMS에 의해서 분석되기 전에 밤새(overnight) 실온에서 교반되었다. 상기 반응물은 증발되어 건조되었고, DCM 내에서 다시 용해되었으며, 실리카(silica) 상에 건조 로딩되었으며, 헵탄(heptane) 내에서 0-20% EtOAc로부터 느린 경사도를 작동하는 건식 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. 클린 부분들(clean fractions)은 결합되었고(combined), 증발되어 건조되어서, 오일(oil)로써 상기 요구되는 생성물이 제공되었다.
반응 모델 9를 참조하면, 단계 3에서, 적절한 치환된 페닐 붕산(appropriate substituted phenyl boronic acid) (1.1eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05eq)가 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(20vol) 내에서 4-브로모-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(4-bromo-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester)(1eq)의 교반된 현탁액에 첨가되었다. 2M K2CO3 용액 (7.5vol)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반되면서 90oC에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었으며, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정에 의해서 분리되어서 상기 칼륨염으로서 상기 산 생성물을 제공했고, 이는 HCl(2M) 내에서 현탁되었고, 2시간 실온에서 교반되었다. 상기 고체는 여과되었으며, 물로 세척되어서 상기 요구되는 목표 화합물이 제공되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00060
 317.65 [M+H]+ = 317, 100%
@rt = 3.76 min
[실험예 10]
반응 모델 10
Figure 112014014842110-pct00061
반응 모델 10을 참조하면, 단계 1에서, 수소화 나트륨(Sodium hydride)(1.1eq)이 부분으로(portion wise) DMF(6vol) 내에서 4-브로모-2-클로로페놀(4-bromo-2-chlorophenol)(l.Oeq)의 냉각되고(0oC), 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 30분 동안 질소 분위기 하에서 상기 온도로 교반되었다. 이 시간 이후, 3-브로모프로프-1-에네(3-bromoprop-l-ene) (1.1eq)가 드롭 방식으로(dropwise) 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 실온 온도에서 밤새(overnight) 교반되기 전에, 실온으로 데워졌다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 얼음-물(ice-water)(10vol)에 부어졌고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(3x)로 추출되었고, 상기 유기막들은 화합(combined)되었고, 소금물(brine)(5vol)로 세척되었으며, 건조되었고(MgSO4), 여과되고 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(용리액: 20% 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 80% 헵탄(heptane))에 의해서 정제되어서, 황색 고무질(yellow gum)인 상기 요구되는 화합물이 제조되었다.
반응 모델 10을 참조하면, 단계 2에서, 1-알릴옥시-4-브로모-2-클로로 벤젠(leq)은 메시틸렌(mesitylene) (12vol) 내에 현탁되었고, 상기 혼합물은 160oC로 가열되었고, 이 온도에서 밤새(overnight) 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 Biotage Isolera(헵탄으로부터 100% DMC로의 구배(gradient)로 용해 분리하는 340g 실리카 칼럼(column))를 이용하여 정제되어서, 황색 오일인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 10을 참조하면, 단계 3에서, 보레인(brane)(THF 내의 1M 용액, 1eq)이 드롭 방식으로(dropwise) THF(lOvol) 내의 2-알릴-4-브로모-6-클로로-페놀(2-allyl-4-bromo-6-chloro-phenol)(1eq)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 물(1eq), NaOH(1eq) 및 과산화수소(hydrogen peroxide)의 순차적인 첨가에 의해서 급냉(quenched)되었고, 상기 혼합물은 추가적으로 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 결과적은 혼합물은 디에틸 에테르(5vol)와 물(5vol) 사이에서 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 소금물(2vol)로 세척되었으며, 여과되어서 무색의 고무질(colorless gum)인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 10을 참조하면, 단계 3에서, 디에틸 다이아젠-1,2-디카르복실레이트(diethyl diazene-1,2-dicarboxylate)는 드롭 방식으로(dropwise) 트리페닐 포스판(triphenyl phospane) (1eq) 및 4-브로모-2-클로로-6-(3-하이드록시-프로필)-페놀( 4-bromo-2-chloro-6-(3-hydroxy-propyl)-phenol)(1eq)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 밤새 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, Biotage Isolera(0% 헵탄으로부터 20% 에틸 아세테이트/80% 헵탄으로의 구배로 용해 분리하는 50g 실리카 칼럼(column))을 이용하여 정제되어서, 창백한 황색 오일인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 10을 참조하면, 단계 4에서, 비스-피나콜 보레인(Bis-pinacol borane)(1.5eq)은 일 부분으로 DMSO(5vol) 내에서 6-브로모-8-클로로-크로만(6-bromo-8-chloro-chroman)(1.0eq) 및 초산 칼륨(potassium acetate) (3.5eq)의 냉각되고(0oC) 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소로 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2 (O.1eq)가 일 부분으로 첨가되었으며, 상기 혼합물은 실온으로 데워졌고, 1시간 동안 질소 분위기 하에서 이 온도에서 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 무기 침전물은 여과 공정에 의해서 제거되었고, 상기 여과액은 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 Biotage Isolera(0% 헵탄으로부터 40% DCM/ 60% 헵탄으로의 구배로 용해 분리하는 50g 실리카 칼럼(column))을 이용하여 정제되어서, 창백한 황색 오일인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 10을 참조하면, 단계 5에서, 인산삼칼륨(Tripotassium phosphate)(2eq)은 일 부분으로 DMF(10vol) 내의 8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-크로만(8-chloro-6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-chroman)(1eq) 및 메틸 4-브로모피리딘-2-카르복실레이트(methyl 4-bromopyridine-2-carboxylate)(2eq)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2(O.2eq)가 일부분으로 첨가되었고, 상기 혼합물은 이후 60oC로 가열되었고, 질소 분위기 하에서 16시간 동안 이 온도에서 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(5vol)와 물(5vol) 사이에서 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 물(5vol), 이후 소금물(brine)(5vol)로 순차적으로 세척되었고, 건조되었고(MgSO4) 여과되고 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 바이오타지 이소렐라(Biotage Isolera)(0% 헵탄으로부터 20% 에틸 아세테이트/ 80% 헵탄으로의 구배로 용해 분리하는 100g 실리카 칼럼(column))를 이용하여 정제되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 10을 참조하면, 단계 5에서, 2M NaOH (4eq)는 일 부분으로 에탄올(ethanol)(1vol) 내의 6-(8-클로로-크로만-6-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(8-chloro-chroman-6-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(leq)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, 상기 에탄올은 감소된 압력 하에서 제거되었다. 상기 잔류 용액은 1M HCl로 pH1까지 산성화 되었고, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정에 의해서 수집되었고, 물(5vol) 및 TBME(5vol)로 세척되었으며, 밤새 40oC에서 진공 오븐 내에서 건조되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물을 생성했다.
아래의 화합물은 상술한 주로 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00062
 290.71 [M+H]+ = 291, 100%
@rt = 3.71 min
[실험예　11］
반응 모델 11
Figure 112014014842110-pct00063
반응 모델 11을 참조하면, 단계 1에서, 탄산 칼륨(potassium carbonate)(2eq)이 DMF(6vol) 내에서 4-브로모-2-클로로페놀(4-bromo-2-chlorophenol)(leq) 및 브로모 아세트알데히드 디에틸 아세탈(bromo acetaldehyde diethyl acetal)(1.5eq)의 교반된 용액에 부분으로(portion wise) 첨가되었고, 상기 혼합물은 140oC로 가열되었고, 3시간 동안 질소 분위기 하에서 이 온도로 가열되었다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 농축되었다. 이 결과적인 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(20vol)와 물(5vol) 사이에서 분할되었고, 상기 유기막은 분리되었고, 건조되었으며(MgSO4), 여과되었고, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 바이오타지 이소렐라(Biotage Isolera)(0% DCM으로부터 60% DCM/40% 헵탄으로의 구배로 용해 분리하는 340g 실리카 칼럼(column))을 이용하여 정제되어서, 무색 오일(colorless oil)인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다. 바이오타지 이소렐라(Biotage Isolera)(0% 헵탄으로부터 20% 에틸 아세테이트/ 80% 헵탄으로의 구배로 용해 분리하는 100g 실리카 칼럼(column))를 이용하여 정제되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 11을 참조하면, 단계 2에서, 4-브로모-2-클로로-1-(2,2-디에톡시-에톡시)-벤젠(4-Bromo-2-chloro-I-(2,2-diethoxy-ethoxy)-benzene)(1eq)은 톨루엔(toluene)(5vol) 내의 용액의 부분으로(portion wise) 0℃에서 폴리포스포닉산(polyphosphonic acid)(8eq)에 첨가되었다. 상기 결과적인 현탄액은 1시간 동안 가열되어 환류(reflux)하고 교반되기 전에, 실온으로 데워진다. 이 시간 이후에, 상기 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물(10vol)과 에틸 아세테이트(30vol) 사이에서 분할되었다. 상기 결과적인 잔류물은 에틸 아세테이트(30vol)와 물(5vol) 사이에서 분할 되었고, 상기 유기막은 분리되었으며, 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 바이오타지 이소렐라(Biotage Isolera)(100% 헵탄으로 용해 분리하는 340g 실리카 칼럼(column))을 이용하여 정제되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 11을 참조하면, 단계 3에서 초산 칼륨(potassium acetate)(3eq)은 일 부분으로 DMF(3vol) 내의 5-브로모-7-클로로-벤조푸란(5-bromo-7-chloro-benzofuran)(1eq) 및 비스피나콜 보레인(bispinacol borane)(1.1eq)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소로 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2 (0.3eq)가 일 부분으로 첨가되었고, 상기 혼합물은 이후 80oC로 가열되었고, 질소 분위기 하에서 18시간 동안 이 온도에서 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 아세테이트(20vol)와 물(10vol) 사이에서 분할되었다. 상기 이상(biphasic) 현탁액은 유리 섬유 필터 종이를 통해서 여과되었고, 상기 유기막은 분리되었고, 건조되기(MgSO4) 전에 물(3 x)로 순차적으로 세척되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 상기 결과적은 잔류물은 Biotage Isolera(100% 헵탄에서 50% DCM/50% 헵탄으로 용해 분리하는 100g 실리카 칼럼(column))을 이용하여 정제되었고, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 11을 참조하면, 단계 4에서, 인산삼칼륨(Tripotassium phosphate)(2eq)은 일 부분으로 DMF(4vol) 내의 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1 ,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조부란(7-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzofuran(1eq) 및 메틸 6-클로로피리미딘-4-카르복시레이트(methyl 6-chloropyrimidine-4-carboxylate)(2eq)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2(O.2eq)가 일부분으로 첨가되었고, 상기 혼합물은 이후 60oC로 가열되었고, 질소 분위기 하에서 16시간 동안 이 온도로 교반되었다. 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(20vol)와 물(10vol) 사이에서 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 물(10vol), 이후 소금물(brine)(10vol)로 순차적으로 세척되었고, 건조되기(MgSO4) 전에 여과되고 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 바이오타지 이소렐라(Biotage Isolera)(100% 헵탄에서 20% 에틸 아세테이트/ 850% 헵탄으로 용해 분리하는 50g 실리카 칼럼(column))를 이용하여 정제되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물이 제공되었다.
반응 모델 11을 참조하면, 단계 5에서, NaOH(1.5eq)가 일부분으로 THF(8vol) 내의 6-(7-클로로-벤조푸란-5-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(7-chloro-benzofuran-5-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester) (1.Oeq)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정에 의해서 수집되었고, 진공 분위기에서 건조되기 전에, 물(1vol) 및 DCM(2vol)으로 세척되었다. 이 고체는 이후, HCl(2M 용액, 6vol) 및 아세트니트릴(acetonitrile)(6vol) 내에서 현탁되었고, 완벽히 용해될 때까지 80oC로 가열되었고, 실온으로 냉각되었다. 상기 아세토니트릴(acetonitrile)은 감소된 압력 하에서 제거되었고, 상기 고체 침전물은 여과 공정에 의해서 수집되었으며, 물(1vol)로 세척되고, 진공에서 밤새(overnight) 건조되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물의 염화수소산염(hydrochloride salt)가 제공되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00064
 274.67 [M+H]+ = 275/277, 98%
@rt = 3.70 min
[실험예　12］
반응 모델(scheme) 12
Figure 112014014842110-pct00065
반응 모델 12를 참조하면, 단계 1에서, 탄산 칼륨(potassium carbonate)(2M 용액, 52.0ml, 104.0mmol)이 디옥산(dioxane)(150ml) 내의 3,4-디클로로페닐 붕산(3,4-dichlorophenyl boronic acid)(6.9g, 37.0mmol) 및 4,6-디클로로-5-메틸 피리미딘(4,6-dichloro-5-methyl pyrimidine)(8.5g, 52.0mmol)의 교반된 용액으로 첨가되었다. 상기 용액은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었고, 이후 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(palladium tetrakis triphenylphosphine)(3.0g, 3.0mmol)이 일부로 첨가되었으며, 상기 혼합물은 이후 90oC로 가열되었고, 질소 분위기 하에서 16시간 동안 이 온도로 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 DCM(500ml) 내에 용해되었고, 물(500ml) 이후에 소금물(500ml)로 순차적으로 세척되었으며, 건조되고(MgSO4), 여과되며 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 6% EtOAc, 94% 헵탄)으로 정제되어서 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(6.05g, 42% 수율)이 제공되었다. δH (5OO MHz, DMSO) 8.91 - 9.00 (1 H, m) 7.88 - 7.96 (1 H, m) 7.76 - 7.88 (1 H, m) 7.58 - 7.69 (1 H, m) 2.36 (3 H, s). Tr = 2.30 min m/z (ES+) (M+H+) 275, 277.
반응 모델 12를 참조하면, 단계 2에서 트리에틸아민(triethylamine)(6.1ml, 44.Ommol)이 일 부분으로 메탄올(80ml) 내의 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피리미딘(4-chloro-6-(3,4-dichloro-phenyl)-5-methyl-pyrimidine)(5.95g, 22.0mmol)의 교반된 용액을 포함하는 열량계에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2 (0.9g, 1.0mmol)가 일 부분으로 첨가되었고, 상기 열량계는 밀봉되었으며, 일산화탄소(5bar)로 가압되었고, 밤새 50oC에서 가열되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 메탄올로 희석되었으며 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 DCM (300ml) 내에 용해되었고, 이후 물(250ml) 및 소금물(250ml)로 순차적으로 세척되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 건조되었으며(MgSO4), 여과되었고, 농축되었으며, 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 40% EtOAc, 60% 헵탄)로 정제되어 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(5.2g, 80% 수율)이 제공되었다. δH (500 MHz, DMSO) 9.19 (1 H, s) 7.92 - 7.97 (1 H, m) 7.79 - 7.85 (1 H, m) 7.63 - 7.70 (1 H, m) 3.95 (3 H, s) 2.30 - 2.42 (3 H, m). Tr = 2.10 min m/z (ES+) (M+H+) 297,299.
반응 모델 12를 참조하면, 단계 3에서 NaOH (2M 용액, 1.1ml, 2.0mmol)이 일 부분으로 THF(10ml) 내의 6-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-dichloro-phenyl)-5-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(0.32g, 1.0mmol)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 이 시간 이후에, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정에 의해서 수집되었고, 진공 분위기에서 건조되기 전에, 물(1ml) 및 DCM(20ml)으로 세척되었다. 상기 고체는 HCl(2M 용액, 60ml) 및 아세토니트릴(60ml) 내에서 현탁되었고, 완전히 용해될 때가지 80oC에서 가열되었으며, 이후 실온으로 냉각되었다. 상기 아세토니트릴은 감소된 압력에서 제거되었으며, 상기 고체 침전물은 여과 공정을 통해서 수집되었으며, 물(10ml)로 세척되고, 밤새 진공에서 건조되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.22g, 75% 수율)의 염산염(hydrochloride salt)이 제공되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00066
 304.72 [M+H]+ = 305/307, 100%
@rt = 3.64 min
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
[실험예 13]
반응 모델 13
Figure 112014014842110-pct00067
반응 모델 13을 참조하면, 단계1에서 중탄산나트륨(Sodium bicarbonate)(0.46g, 5.0mmol)이 일 부분으로 DMSO(5ml) 내의 5-브로모메틸-6-(3,4-디클로)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(5-bromomethyl-6-(3,4-dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester) (0.24g, 0.64mmol)의 교반된 용액으로 첨가되었고, 상기 혼합물은 20시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(20ml)와 물(20ml) 사이에서 분할되었고, 상기 유기막은 분리되었으며, 상기 수성막은 에틸 아세테이트(2 x 20ml)로 추출되었다. 상기 유기막들은 결합되었으며, 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 농축되었고, 상기 결과적인 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄(triturated)되었다. 상기 결과적인 침전물은 여과 공정을 통해서 수집되었으며, 진공 하에서 건조되어서, 오랜지색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.08g, 45% 수율)이 제공되었다.
반응 모델 13을 참조하면, 단계 2에서, 나트륨 메톡시드(Sodium methoxide)(0.02g, 0.36mmol)가 메탄올(5ml) 내의 4-(3,4-디클로로-페닐)-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-원(4-(3,4-dichloro-phenyl)-5H-furo[3,4-d]pyrimidin-7-one)(0.05g, 0.18mmol)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 20시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 이후, 수산화나트륨(sodium hydroxide)(2M 용액, 0.05ml, 0.89.mmol)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 70oC에서 가열되었고, 4시간 동안 이 온도에서 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정에 의해서 수집되었고, 메탄올(5ml)로 세척되었으며, 진공 하에서 건조되어 화백색(off-white) 고체인 상기 요구되는 화합물(0.01g, 5% 수율)이 제공되었다.
반응 모델 13을 참조하면, 단계 3에서, 나트륨 메톡시드(Sodium methoxide)(0.03g, 0.53mmol)가 일 부분으로 메탄올(5ml) 내의 5-브로모메틸-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(5-bromomethyl-6-(3,4-dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester(O.1g, 0.26mmol)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 20시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 농축되었고, 상기 결과적인 잔류물이 DCM(10ml) 내에서 얻어졌다. 상기 용액은 물(2 x 50ml) 및 소금물( 2 x 50ml)로 순차적으로 세척되었고, 분리되기 전에, 건조되고(MgSO4), 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 100% DCM 내지 99% DCM: 1% 메탄올)에 의해서 정제되어서 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.02g, 20% 수율)이 제공되었다. Tr = 2.11 min m/z (ES+) (M+H+) 327, 329.
반응 모델 13을 참조하면, 단계 4에서, 수산화나트륨(sodium hydroxide)(0.05ml, 0.1mmol)이 THF(5ml) 내의 메틸6-(3,4-디클로로페닐-5-(메톡시메틸)피리미딘-4-카르복실레이트(methyI6-(3,4-dichlorophenyl)-5-(methoxymethyl)pyrimidine-4-carboxylate) (0.1g, 0.26mmol)의 교반된 용액으로 첨가되었고, 상기 혼합물은 20 시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 이후, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정에 의해서 수집되었고, 물(1ml)로 세척되고, 진공 하에서 건조되어서 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.004g, 15% 수율)이 제공되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00068
 302.72 [M+H]+ = 303/305, 100%
@rt = 4.20 min
Figure 112014014842110-pct00069
 320.72 [M+H]+ = 321/323, 100%
@rt = 3.29 min
Figure 112014014842110-pct00070
 316.75 [M+H]+ = 317/319, 100%

@rt = 3.89 min
[실험예　14］
반응 모델(scheme) 14
Figure 112014014842110-pct00071
반응 모델 14를 참조하면, 단계１에서, 2,2-디메틸프로파노일 염화물 (2,2-Dimethylpropanoyl chloride)(0.07ml, 0.53mmol)이 드롭 방식(dropwise)으로 THF(10ml) 내의 6-(3-클로로-4-사이클로프로폭시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-chloro-4-cyclopropoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid)(O.15g, 0.48mmol)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 부분으로(portion wise) 피리미딘(10ml) 내의 (1R)-1-[(3aR,5R,6S,6aR)-6-하이드록시-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H -푸로[2,3-d] [1,3]디옥솔-5-일]에탄-1,2-디올((1R)-1-[(3aR,5R,6S,6aR)-6-hydroxy-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-furo[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol) (0.32g, 1.44mmol)의 용액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 18시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 상기 결과적인 혼합물은 농축되었고, 상기 잔류물은 DCM(20ml)과 물(20ml) 사이에서 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 건조되었으며(MgSO4), 여과되었고, 농축되었다. 상기 겨로가적인 잔류물은 이후 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 100% 에틸 아세테이트)에 의해서 정제되어서, 무색 오일인 상기 요구되는 화합물(0.095g, 34% 수율)이 제공되었다. Tr = 1.95 min m/z (ES+) (M+H+) 493.
반응 모델 14를 참조하면, 단계 2에서 디옥산(dioxane) 용액(5ml) 내의 4M HCl이 일 부분으로 디옥산(2ml) 내의 6-(3-클로로-4-사이클로프로폭시페닐)-피리미딘-4-카르복실산 6-하이드록시-2,2-디메틸-테트라하이드로-푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일메틸 에스테르(6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid 6-hydroxy-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-ylmethyl ester)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 상기 결과적인 혼합물은 농축되었고, 상기 결과적인 잔류물은 예비 고성능액체크로마토그래피(prep HPLC)에 의해서 정제되어서, 무색 유리인 상기 표제 화합물(0.01g, 13% 수율)이 제공되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00072
 452.85 [M+Na]+ = 475
@rt = 3.36 + 3.41 min
[실험예　15］
반응 모델(scheme) 15
Figure 112014014842110-pct00073
반응 모델 15를 참조하면, 단계 1에서 트리에틸아민(triethylamine)(19.01ml, 146,92mmol)이 드롭방식(dropwise)으로 아세토니트릴(acetonitrile)(500mL) 내의 디에틸 부트-2-이네디오에이트(diethyl but-2-ynedioate)(25.0 g, 146.92mmol) 및 포르마미딘 염산염(formamidine hydrochloride) (11.83 g, 146.92 mmol)의 용액으로 첨가되었다. 상기 결과적인 붉은 용액은 2.5시간 동안 80oC에서 가열되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 포화된 NaCl/냉수조(ice bath)를 이용하여 5oC로 냉각되었고, 상기 반응물은 25분 동안 상기 온도에서 교반되었다. 이후, 상기 결과적인 고체 침전물은 흡입(suction)으로 수집되었고, 실온에서 진공 분위기에서 30분 동안 소결 깔때기(sinter funnel) 상에서 건조되었고, 3시간 동안 실온에서 진공 오븐 내에서 건조되어서 옅은 갈색 고체인 상기 요구되는 화합물(21.3g, 86% 수율)이 제공되었다. Tr = 0.85 min (3.5분 방법) m/z (ES+) (M+H+) 169.
반응 모델 15를 참조하면, 단계2에서, 에틸 6-하이드록시피리미딘-4-카르복실레이트 (ethyl 6-hydroxypyrimidine-4-carboxylate)(21.3g, 126.67mmol)가 2 목형 플라스크(2 neck flask) 내에서 건식(dry) DMF(100mL) 내에서 용해되었다. 상기 플라스크는 10분 동안 냉수조(ice bath) 내에서 냉각되는 동안, 질소 스트림(nitrogen stream)으로 퍼지(purge)되었다. 이후, 상온으로 데워지고, 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반되기 전에, 염화티오닐(thionyl chloride)(15.6mL, 215.6mmol)이 드롭방식(dropwise)으로 20분을 초과하는 시간동안 첨가되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 ~100mL의 냉수조에 조심스럽게 부어졌다. TBME(100mL)가 추가되었고, 상기 유기막은 분리되었으며, 상기 수성 성분(aqueous)은 TBME(3 x 100mL)로 추가적으로 추출되었다. 상기 결합된(combined) 유기막은 물(2 x 100 mL) 및 소금물(100 mL)로 순차적으로 세척되었고, 건조되었으며(MgSO4), 여과되었고, 농축되어서, 밝은 오렌지색 분말인 상기 요구되는 화합물(8.8g, 37% 수율)이 제공된다. δH (500 MHz, DMSO) 9.23 (d, J=0.95 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.10Hz, 1 H), 4.39 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.17 Hz, 3 H). Tr = 1.43 min (3.5 minute method) m/z (ES+) (M+H+) 187.
반응 모델 15를 참조하면, 단계 3에서, 인산삼칼륨(Tripotassium phosphate)(1.12g, 5.63mmol)은 일 부분으로 DMF(20ml) 내의 2-(2H-l,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보로레인(2-(2H-l,3-benzodioxol-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolane)(0.93g, 3.75mmol) 및 에틸 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(ethyl 6-chloropyridine-4-carboxylate) (0.7g, 3.75mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2(O.14g, 0.19mmol)가 일부분으로 첨가되었고, 상기 혼합물은 이후 80oC로 가열되었고, 질소 분위기 하에서 16시간 동안 이 온도에서 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(200mL)와 물(100mL) 사이에서 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 물(100mL), 이후 소금물(brine)(100mL)로 순차적으로 세척되었고, 건조되었고(MgSO4) 여과되고 농축되었다. 상기 결과적인 갈색 고체은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용이액: 40% EtOAx, 60% 헵탄)를 이용하여 정제되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.31g, 31% 수율)이 제공되었다. Tr = 1.87 min m/z (ES+) (M+H+) 273.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00074
 244.04 [M+H]+ = 245/247, 99%
@rt = 3.08 min
Figure 112014014842110-pct00075
 280.73 [M+H]+ = 281/283, 99%
@rt = 2.61 min
Figure 112014014842110-pct00076
 278.04 [M+H]+ = 279/281, 100%

@rt = 3.65 min
Figure 112014014842110-pct00077
 286.2 [M+H]+ = 287/289, 100%

@ rt = 3.03 min
[실험예 16]
반응 모델 16
Figure 112014014842110-pct00078
반응 모델 16을 참조하면, 단계１에서, 물(12mL) 내의 옥손(oxone)의 용액은 부분으로(portion wise) 아세톤(12mL) 내의 에틸 6-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]피리미딘-4-카르복실레이트(ethyl 6-[3-chloro-4-(methylsulfanyl)phenyl]pyrimidine-4-carboxylate)(0.25g, 81mmol)의 교반된 용액으로 15분을 초과하는 시간 동안 첨가되었고, 상기 결과적인 혼합물은 18시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반되었다. 이후, 상기 반응물은 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이로 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 상기 수성 성분(aqueous)은 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추가적으로 추출되었다. 상기 결합된(combined) 유기 추출물은 이후 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 바이오타지 이소렐라(Biotage Isolera)(15% 에틸 아세테이트, 90% 헵탄 내지 100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 정제되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.2g, 76% 수율)이 제공되었다. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.48 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.64, 8.22 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.58 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.11 Hz, 3H). Tr = 1.64 min m/z (ES+) (M+H+) 325, 327.
반응 모델 16을 참조하면, 단계 2에서, NaOH(2M 용액, 0.33mL, 0.66mmol)이 일 부분으로 THF(30mL) 내의 에틸 6-(3-클로로-4-메탄술피닐페닐)피리미딘-4-카르복실레이트 (ethyl6-(3-chloro-4-methanesulfinylphenyl) pyrimidine-4-carboxylate) (0.19g, 0.61mmol)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 7시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정에 의해서 수집되었고, THF(10mL)로 세척되었으며, 진공 분위기에서 건조되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.17g, 84% 수율, >99% 순도)이 제공되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00079
 296.73 [M+H]+ = 297/299, 98.9%
@rt = 2.83 min
Figure 112014014842110-pct00080
 312.73 [M+H]+ = 313/315, 100%
@rt = 2.92 min
[실험예　17］
반응 모델(scheme) 17
Figure 112014014842110-pct00081
반응 모델 17을 참고하면, 단계 1에서, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(Cyclopropylmagnesium bromide)(THF 내의 O.5M 용액, 100.0mL, 5O.Ommol)는 일 부분으로 THF(100mL) 내의 4-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(4-bromo-2-chlorobenzaldehyde)(5.5g, 25.0mmol)의 냉각되고(-78oC) 교반된 용액으로 1시간을 초과하는 시간동안 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온으로 데워지고, 추가적으로 18시간 동안 교반되기 전에, 1시간 동안 교반되었다. 이후, 상기 반응물은 포화된 염화 암모늄(ammonium chloride)(100mL)의 첨가에 의해서 급냉(quenched)되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(3 x 100ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 결합되었고, 건조되기(MgSO4) 전에, 물(100mL) 및 소금물(100mL)로 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 10% 에틸 아세테이트, 90% 헵탄)으로 정제되어서, 창백한 황색 오일인 상기 요구되는 화합물(5.05g, 77% 수율)이 제공되었다. δH (5OO MHz, DMSO) 7.66 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2H) 5.43 (br. s., 1 H) 4.59 (d, J=5.20 Hz, 1 H) 1.04 - 1.15 (m, 1H) 0.29- 0.46 (m, 4 H).
반응 모델 17을 참고하면, 단계 2에서, 초산 칼륨(potassium acetate)(3.72g, 40.4mmol)이 일 부분으로 DMSO(35mL) 내의 (4-브로모-2-클로로페닐)(사이클로프로필)메탄올 (4-bromo-2-chlorophenyl)(cyclopropyl)methanol) (3.3g, 1.3mmol) 및 비스-피나콜 보레인(bis-pinacol borane)(3.85g, I.5mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2 (0.46g, 0.6mmol)가 일 부분으로 첨가되었으며, 상기 혼합물은 이후 80oC로 가열되었고, 질소 분위기 하에서 16시간 동안 이 온도에서 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(50mL) 사이에 분할되었다. 상기 이상(biphasic) 현탁액은 유리 섬유 필터 종이를 통해서 여과되었으며, 상기 유기막은 분리되었고, 건조되기(MgSO4) 전에 물(3 x 100mL)로 순차적으로 세척되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 80% 헵탄, 20%DCM 및 2mL의 트리에틸아민)에 의해서 정제되어서, 무색 오일인 상기 요구되는 화합물(3.5g, 90% 수율)이 제공되었다. δH (SOO MHz, DMSO) 7.61 (s, 2H) 7.56 (s, 1H) 5.39 (d, J=4.41Hz, 1H) 4.66 (t, 1=5.20 Hz, 1H) 1.24 - 1.36 (m, 12H) 1.05 - 1.12 (m, 1 H) 0.24 - 0.47 (m, 4 H).
반응 모델 17을 참고하면, 단계 3에서, 인산삼칼륨(Tripotassium phosphate)(1.03g, 4.8mmol)이 일 부분으로 DMF(20mL) 내의 [2-클로로-4-(테트라메틸-l,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐](사이클로프로필)메탄올([2-chloro-4-(tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl](cyclopropyl)methanol)(1.0g, 3.2mmol) 및 에틸 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(ethyl 6-chloropyrimidine-4-carboxylate)(0.73g, 3.89mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 질소와 함께 탈기되었고, 이후 Pd(dppf)2Cl2 (0.13g, 0.16mmol)이 일 부분으로 첨가되었으며, 상기 혼합물은 이후 60oC로 가열되었으며, 질소 분위기 하에서 16시간 동안 이 온도에서 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에서 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 건조되기(MgSO4) 전에 물(50mL) 및 소금물(50mL)로 순차적으로 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 적색 고무질(red gum)은 플래시 칼럼 프로마토그래피(용리액: 40% EtOAx, 60%헵탄)으로 정제되어, 무색 오일인 상기 요구되는 화합물(0.74g, 65% 수율)이 제공되었다. δH (500 MHz, DMSO) 9.42 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.22 - 8.36 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 5.52 (br. s., 1 H) 4.72 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 4.43 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.15 - 1.22 (m, 1 H) 0.29 - 0.53 (m, 4 H). Tr = 2.27 min m/z (ES+) (M+H+) 321.
반응 모델 17을 참조하면, 단계 4에서, NaOH(2M 용액, 0.24mL, 0.48mmol)이 일 부분으로 THF(2mL) 내의 에틸 6-{3-클로로-4-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실레이트(ethyl 6-{3-chloro-4-[cyclopropyl(hydroxy)methyl]phenyl}pyrimidine-4-carboxylate)(0.16g, 0.48mmol)의 교반된 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물은 16시간 동안 상온에서 교반되었다. 이후, 상기 결과적인 침전물은 여과 공정을 통해서 수집되었고, 물(1mL) 및 DCM(20mL)으로 세척되었으며, 진공에서 건조되어 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.065g, 41% 수율)이 제공되었다.
반응 모델 17을 참조하면, 단계 5에서, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane)(0.36g, 1.08mmol)이 부분 방식으로 DCM(3mL) 내의 6-{3-클로로-4-[사이클로프로픽(하이드록시)메틸]페닐}피리미딘-4-카르복실산(6-{3-chloro-4-[cyclopropyl(hydroxy)methyl]phenyl}pyrimidine-4-carboxylic acid)(0.36g, 1.08mmol)의 냉각되고(0oC), 교반된 용액으로 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온으로 데워졌고, 18시간 동안 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 DCM(20mL)과 포화된 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)(20mL) 사이에서 분할되었다. 상기 유기막은 분리되었고, 물(100mL) 및 소금물(100mL)로 세척되었으며, 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액, 20%: 에틸 아세테이트, 80% 헵탄)으로 정제되어서, 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.26g, 74% 수율)이 제공되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00082
 304.74 [M+H]+ = 305/307, 98%
@rt = 3.25 min
Figure 112014014842110-pct00083
 302.72 [M+H]+ = 303/305, 100%
@rt = 3.54 min
[실험예 18]
반응 모델 18
Figure 112014014842110-pct00084
반응 모델 18을 참조하면, 단계 1에서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi-1,3,2-디옥사보로레인(4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane)(0.64g, 2.52mmol) 및 초산 칼륨(potassium acetate) (0.7 g, 7.13 mmol)이 건식 디옥산(dioxane)(2.5mL) 및 건식 DMF(0.60mL)의 혼합물 내의 4-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(4-bromo-2-chlorobenzaldehyde)(0.51 g, 2.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 탈기되었고, 이후 1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센- 디클로로팔라듐(1,1'-bis(diphenylphosphanyl)ferrocene- dichloropalladium)(1:1)(0.08g, 0.11 mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 질소 가스 분위기 하에서 3시간 동안 80oC로 가열되기 전에, 추가적으로 탈기되었다. 물(30mL) 및 EtOAc(15mL)가 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가되었고; 상기 유기막은 이후 물과 소금물(2 x 40mL)의 3:1 혼합물, 소금물(5mL)로 세척되었고, 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 이후 실리카 겔(1.6g) 상에 흡착되었고, 건식 플래시 크로마토그래피(헵탄 내의 0-20% EtOAc)에 의해서 정제되어서, 백색 부분적 고체인 상기 요구되는 화합물(0.25g, 37% 수율 @ 90% NMR 순도)이 제공되었다. Tr=1.46min (63%) & 2.45 min(30%) m/z (ES+)(M+H+) 이온화 없음.
반응 모델 18을 참조하면, 단계 2에서, 2M K2CO3 (1.25 mL)이 디옥산(dioxane)(2.5mL) 내의 에틸 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(ethyl 6-chloropyrimidine-4-carboxylate)(0.17g, 0.9mmol) 및 2-클로로-4-(테트라메틸-l,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈알데하이드(2-chloro-4-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde)(0.22 g, 0.81 mmol)의 탈기되고 교반된 용액에 첨가되었다. Pd(PPh3)4(57mg, 0.05mmol)이 이후 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 질소 가스 분위기에서 90oC로 가열되기 전에 추가적으로 탈기되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 농축되었다. 물(5mL)이 이후 추가되었고, 상기 고체가 여과되었으며, 물(2mL) 아세톤(3 x 2mL)으로 세척되었으며, 진공에서 건조되었다. 상기 고체는 EtOAc(30mL) 및 1N HCl(10mL)의 혼합물에 현탁되었으며, 이후 가열되어 부분적인 용액(partial solution)을 이루었다. 상기 냉각된 2상(two-phase) 시스템은 이후 초음파처리되어(sonicated) 완전한 용해를 이룬다. 상기 수성막은 EtOAc(10mL)로 재추출되었고; 상기 결합된 유기물들은 소금물(5mL)로 세척되었으며, 건조되고(MgSO4), 여과되었고, 농축되어서, 베이지색 고체인 상기 요구되는 화합물(0.1g, 42% 수율 @ 85% 순도)이 제공되었다. Tr = 1.58 min m/z (ES+) (M+H+) 263/265.
반응 모델 18을 참조하면, 단계 3에서, 디메틸아민(dimethylamine)(THF 내의 2M 용액 , 0.53mL)이 실온에서 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)(5mL) 내의 6-(3-클로로-4-포르밀페닐)피리미딘-4-카르복실산(6-(3-chloro-4-formylphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid)(93mg, 0.35mmol)의 교반되 현탁액에 첨가되었고, 분자여과기(molecular sieve) 및 트리아세톡시보로하이드라이드(triacetoxyborohydride)(125mg, 0.59mmol)가 뒤따른다. 1.5 시간 후에, 아세트산(31μl, 0.54mmol)이 추가되었고, 상기 반응물은 2.5일 동안 실온에서 교반되었다. 추가적으로, 디메틸아민(dimethylamine)(2M solution in THF, 1.0 mL) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(sodium triacetoxyborohydride)(130mg)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 추가적인 양의 디메틸아민(dimethylamine)(2M in THF, 1.0 mL), 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(sodium triacetoxyborohydride)(130 mg) 및 AcOH(62L)의 첨가 전에, 6시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 이후 18시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되었고, 상기 여과액은 농축되었다. 1:1(v/v) 비율의 MeCN:물(0.5 mL) 용액이 상기 결과적인 잔류물에 첨가되었고, 이후 농축된 HCl(0.5mL)가 드롭 방식으로(dropwise) 첨가되었다. 상기 미가공(crude) 생성물은 용해되었고, 예비 고성능액체크로마토그래피(preparative HPLC)(아세토니트릴 및 물)에 의해서 정제되어서, 14mg의 황백색(off-white) 고체가 제공되었다. 상기 고체는 추가적으로 TBME(1mL) 내에서 초음파처리되어 정제되었으며, 여과 공정을 통해서 수집되었다. 상기 고체는 TBME(4 x 1mL)로 세척되었으며, 건조되어, 황백색 고체인 상기 요구되는 화합물(7.8mg, 7.9% 수율, 95% 순도)이 제공되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00085
 291.74 [M+H]+ = 292/294, 99%
@rt = 2.00 min
[실험예 19]
반응 모델 19
Figure 112014014842110-pct00086
반응 모델 19를 참조하면, 단계 1에서 4-브로모-2-클로로아닐린(4-Bromo-2-chloroaniline) (2.0 g, 9.69 mmol), 1,4-디브로모부탄 (2.31 ml, 19.4 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate)(2.68 g, 19.4 mmol), 물(25 mL) 및 디옥산(dioxane)(10 mL)이 활발한 교반(stirring)과 함께 100oC로 밤새 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 냉각되었고, 이후 EtOAc(2 x 25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기물들은 소금물(15mL)로 세척되었고, 건조되었으며(MgSO4), 여과되었으며, 농축되어 오랜지색 오일이 제공되었다. 칼럼 크로마토그래피(용리액: 0-20% EtOAx-헵탄)는 황색 오일인 상기 요구되는 화합물(1.16g, 45% 수율)을 생산했다. δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.48 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.36, 8.83 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 3.29 - 3.33 (m, 4H), 1.87 (td, J = 3.43, 6.38 Hz, 4H); Tr (3 min) = 2.68 min m/z (ES+) (M+H)+ 260, 262.
반응 모델 19를 참조하면, 단계 2에서, 초산 칼륨(potassium acetate)(1.31 g, 13.4 mmol), 비스(피나콜라토)(디보론)(bis(pinacolato)diboron)(1.36g, 5.32mmol) 및 1-(4-브로모-2-클로로페닐)피롤리딘(1-(4-bromo-2-chlorophenyl)pyrrolidine)(1.16g, 4.45mmol)은 DMSO(15mL) 내에서 현탁되었다. 상기 용액은 5분 동안 N2로 탈기되었다. PdCl2(dppf) (0.16 g, 0.22 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3시간 동안 80oC로 가열되었다. 상기 반응물은 실온으로 냉각되었다. 물(30mL)이 상기 반응물에 첨가되었고, 상기 수성 성분은 EtOAc(5 x 20mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기막들은 물(100mL), 소금물(50mL)로 세척되었고, 건조되었으며(MgSO4), 여과되었으며, 농축되어 흑색 오일이 제공되었다. 칼럼 크로마토그래피(용리액; 8% EtOAx-헵탄)이 창백한 황색 오일인 상기 요구되는 화합물(1.14g, 83% 수율)을 제공했다. Tr (3 min) = 2.70 min m/z (ES+) (M+H)+ 307.
반응 모델 19를 참조하면, 단계 3 및 4는 반응 모델 15에서 설명한 과정과 같이 수행될 수 있다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00087
 303.74 [M+H]+ = 304/306, 100%
@rt = 4.14 min
[실험예 20]
반응 모델 20
Figure 112014014842110-pct00088
반응 모델 20을 참조하면, 단계 1에서, 드롭핑 깔때기(dropping funnel), 온도계 및 질소 거품 생성기(nitrogen bubbler)(질소 투입 없음)를 구비한 3개의 목형 플라스크 내에, 4-브로모-2-클로로페놀(4-bromo-2-chlorophenol)(5.0 g, 0.024 mol)이 실온에서 아세트산(25mL) 내에 완전히 용해되었다. 질산(Nitric acid)(70%, 2.9 mL, 0.048 mol)이 온도를 30oC 이하로 유지하면서 약 15분을 초과하는 시간 동안 드롭 방식(dropwise)으로 첨가되었다. 상기 반응물은 오렌지색 침전물과 함께 오렌지색으로 변화되었다. 상기 반응물은 20oC에서 4시간 동안 추가적으로 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 피펫을 통해서 약 50mL의 얼음(ice) 상으로 조심스럽게 옮겨졌다. 상기 얼음이 녹았을 때, 상기 황색 침전물은 여과되었고, 물(50mL)로 세척되었다. 상기 황색 고체는 DCM 내에서 용해되기 전에 1시간 동안 진공 상태에서 공기 건조되었으며, 5.5g 실리카 상에 건조 로딩(dry loaded)되었다. 상기 화합물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액; 100% 헵탄, 헵탄 내의 20%까지의 DCM, 헵탄 내의 40%까지의 DCM, 헵탄 내의 50%까지의 DCM)에 의해서 정제되었으며, 황색 고체인 상기 요구되는 화합물(4.38g, 72% 수율 @ 100% UV 순도)이 제공되었다. Tr = 1.97min m/z (ES+) 이온화 없음(no ionisation).
반응 모델 20을 참조하면, 단계 2에서, 4-브로모-6-크로로-2-니트로페놀(4-Bromo-6-chloro-2-nitrophenol)(4.38 g, 17.35 mmol)이 에탄올(120mL) 내에 용해되었다. 물(28mL) 및 포화된 수성 염화암모늄(saturated aqueous ammonium chloride)(28 mL)이 첨가되었고, 철(iron) 분말(7.75 g, 139 mmol)이 뒤따랐다. 상기 반응물은 50oC로 가열되었고, 1시간 동안 교반되었으며, 이후 상기 반응물은 실온으로 냉각되었으며, 셀라이트의 패드(유리관(Jones tube) 내의 약 5cm)를 통해서 여과되었으며, 50 mL EtOH로 세척되고, 이후 액체가 투명해질 때가지 초과 EtOAc가 뒤따랐다. 상기 유기막은 물(50mL)로 세척되었다. 상기 물은 EtOAc(2 x 200mL)로 재추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물은 소금물(20mL)로 세척되었으며, 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 농축되었다. 상기 결과적인 잔류물은 5g 실리카에 건조 로딩(dry loaded)되었으며, 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액; 헵탄 내의 0-30% EtOA)을 통해서 정제되어 창백한 갈색 고체인 상기 요구되는 화합물(2.76g, 76% 수율 @ 100% UV 순도)이 제공되었다. Tr = 1.65min m/z (ES+)(M+H+) 222/224/226.
반응 모델 20을 참조하면, 단계 3에서, 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀(2-Amino-4-bromo-6-chlorophenol)(2.66 g, 11.96 mmol)이 트리에틸오쏘아세테이트(triethylorthoacetate)(24mL) 내에 용해되었다. pTSA 모노하이드레이트(pTSA monohydrate)(0.068g, 0.359mmol)가 첨가되었고, 상기 반응물은 140oC로 밤새 가열되었다. 이후, 상기 반응물은 실온으로 냉각되었으며, 상기 결과적인 고체는 여과 공정을 통해서 수집되었으며, 2시간 동안 실온에서 흡입(suction) 하에서 건조되어 백색 고체인 상기 표제 화합물(1.58g, 54% 수율 @ 100% UV 순도)이 제공되었다. Tr = 2.07min m/z (ES+) (M+H+) 246/248.
반응 모델 20를 참조하면, 단계 4, 5 및 6는 반응 모델 15에서 설명한 과정과 같이 수행될 수 있다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00089
 298.68 [M+H]+ = 290/292, 100%
@rt = 3.42 min
[실험예 21]
반응 모델 21
Figure 112014014842110-pct00090
반응 모델 21을 참조하면, 단계 1에서, 무수 DMF(anhydrous DMF)(30mL) 내의 4-브로모-2-클로로페놀(4-bromo-2-chlorophenol)(10.0g, 48.0mmol)의 용액이 DMF(20mL) 내의 수소화나트륨(sodium hydride)(2.31 g, 58.0 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가되었고, 15분이 초과된 시간동안 질소 분위기에서 0oC로 냉각되었고, 30분 동안 계속해서 교반되었다. 3-브로모프로프-1-에네(3-Bromoprop-1-ene)(7.00 g, 58.0 mmol)는 0oC에서 드롭 방식으로 첨가되었다. 1시간 후에, 상기 혼합물은 실온으로 데워졌고, 이후 3일 동안 교반되었다. 포화된 NH4Cl 수용액(50mL)이 얼음 냉각과 함께 10분을 초과하는 시간동안 첨가되었고, 상기 혼합물은 농축되었다. 상기 잔류물은 물(10mL)로 처리되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 120mL)로 추출되었다. 상기 결합되고, 건조된 (Na2SO4) 유기 추출물은 농축되어서, DMF를 포함하는 오일이 제공되었다. 에틸 아세테이트(100mL) 내의 상기 오일의 용액은 물(100mL)로 세척되고, 상기 건조된(Na2SO4) 유기막은 농축되어 무색 오일인 상기 요구되는 화합물(11.6g, 87% 수율)이 제공되었다. δH (500 MHz, CDCl3) 7.50 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.40, 8.77 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 5.10, 10.38, 17.14 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 1.44, 17.26 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 1.33, 10.57 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.10 Hz, 2H).
반응 모델 21을 참조하면, 단계 2에서, 메시틸렌(mesitylene)(200mL) 내의 1-알릴옥시-4-브로모-2-클로로-벤젠(1-allyloxy-4-bromo-2-chloro-benzene(90%, 11.6 g, 42mmol)의 용액이 교반되면서 190oC에서 48 시간 동안 질소 분위기에서 가열되었다. 상기 반응물은 농축되었고, 칼럼 크로마토그래피(용리액: 0-10% EtOAc-헵탄)에 의해서 정제되어, 무색 오일인 상기 요구되는 화합물(4.66g, 36% 수율)이 형성되었다. Tr (3 min) = 2.22 min m/z (ES+) (M+H+) 245, 247.
반응 모델 21을 참조하면, 단계 3에서, 과옥소산나트륨(Sodium periodate)(9.04 g, 42.3 mmol)이 실온에서 2-알릴-4-브로모-6-클로로-페놀(2-allyl-4-bromo-6-chloro-phenol)(5.23 g, 21.1 mmol), THF (100 mL) 및 물 (100 mL)의 교반된 혼합물에 첨가되었다. 5분 후에, 사산화오스뮴(osmium tetroxide)(물 내의 0.157 M 용액의 13.5ml, 2.1mmol)이 첨가되었고, 1.5시간 동안 계속해서 교반되었다. 상기 혼합물은 소금물(100mL) 및 에틸 아세테이트(2 x 100mL)에 부어졌고, 상기 결합된, 건조된(Na2SO4) 유기 추출물은 농축되어 어두운 오일이 제공되었다. 질소 분위기 하에서 메탄올(100mL) 내의 상기 어두운 오일의 교반된 용액은 0oC로 냉각되었고, 온도를 0oC와 10 사이로 유지하면서, 20분 넘는 시간 동안 작은 부분(small portion) 내에서 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(2.40 g, 63.4 mmol)으로 처리되었다. 16시간 동안 교반된 후에, 상기 혼합물은 농축되고, 1M 염산(hydrochloric acid) 수용액(80mL)으로 처리되었으며, 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출되었다. 상기 결합되고, 건조된(Na2SO4) 유기 추출물은 농축되었으며, 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(용리액: 5-40% EtOAc-헵탄)에 의해서 정제되어, 무색 오일인 상기 요구되는 화합물(1.60g, 27% 수율)이 얻어졌다. Tr (3 min) = 1.81 min m/z (ES+) (M+H+) 249, 251.
반응 모델 21을 참조하면, 단계 4에서, DIAD (1.52 ml, 7.70 mmol)가 얼음-냉각과 함께 질소 분위기 하에서 건식 THF (1.5 mL) 내의 4-브로모-2-클로로-6-(2-하이드록시-에틸)-페놀(4-bromo-2-chloro-6-(2-hydroxy-ethyl)-phenol)(1.49 g, 5.92 mmol) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(2.02 g, 7.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 16시간 동안 실온에서 교반된 후에, 상기 용액은 증발되었으며, 상기 잔류 오일은 칼럼 크로마토그래피(용리액:0-10% EtOAc-heptane)에 의해서 정제되어서, 무색 오일인 상기 요구되는 화합물(1.20g, 68% 수율)이 제공되었다. Tr (3 min) = 2.27 min m/z (ES+) 이온화 없음(no ionization).
반응 모델 21을 참조하면, 단계 5, 6 및 7은 반응 모델 15에서 설명한 과정과 같이 수행될 수 있다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00091
 276.03 [M+H]+ = 277/279, 100%
@rt = 3.53 min
[실험예 22]
반응 모델 22
Figure 112014014842110-pct00092
반응 모델 22를 참조하면, 단계 1에서, 4-브로모-2-클로로페놀(4-Bromo-2-chlorophenol)(14.0 g, 0.067 mol)이 실온에서 아세트산(75mL) 내에 용해되었다. 질산(Nitric acid)(70%, 8.00 ml, 0.145 mol)은 온도를 대략 20oC 내지 22oC 사이로 유지하면서, 약 30분을 초과하는 시간동안 드롭 방식(dropwise)으로 첨가되었다. 실온에서 1시간 후에, 상기 반응 혼합물은 피펫을 통해서 약 100mL의 얼음 상으로 조심스럽게 옮겨졌다. 상기 얼음이 녹았을 때, 상기 황색 침전물은 여과되었고, 매우 작은 부피의 물로 세척되었다. 상기 황색 고체는 흡입(suction) 하에서 건조되었다. 건식 플래시 크로마토그래피(용리액:0-50% DCM-heptane)에 의한 정제는 황색 분말인 상기 요구되는 화합물(12.0g, 70% 수율)을 제공했다. δH (500 MHz, DMSO) 11.35 (br. s., 1 H) 8.09 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.52 Hz, 1 H); Tr (3 min) = 1.97 min m/z (ES+) 이온화 없음(no ionization).
반응 모델 22를 참조하면, 단계 2에서, 4-브로모-2-클로로-6-니트로페놀(-4-Bromo-2-chloro-6-nitrophenol)(12.0 g, 47.5 mmol)이 에탄올(350 mL) 내에 용해되었다. 물(80ml) 및 포화된 수성 염화암모늄(saturated aqueous ammonium chloride)(80mL)이 첨가되었고, 철 분말(iron powder)(21.2 g, 380 mmol)이 뒤따랐다. 상기 반응물은 50oC로 가열되었고, 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응물은 실온으로 냉각되었고, 셀라이트의 미리 세척된 패드를 통해서 여과되었고, 100ml의 EtOH와 이에 뒤따르는 초과 EtOAc (약 1.5l)로 상기 액체가 분명하게 흐를 때까지(run clear) 세척되었다. 상기 여과액은 농축되어, 유기 용매가 제거되었다. EtOAc (약 400 mL)가 상기 수성 잔류물에 첨가되었고, 상기 막들은 분리되었다. 상기 유기 상(phase)은 물(150mL) 및 소금물(150mL)로 세척되었다. 상기 수성막들은 EtOAc (2 x 150 mL)로 재추출되었다. 상기 결합된 유기물들은 창백한 갈색 고체를 제거하기 위해서 여과되었고, 증발되어 건조되어서 보라색 고체가 제공되었다. 건식 플래시 크로마토그래피(용리액:０-３0％ EtOAc-heptane)가 창백한 고체인 상기 요구되는 화합물(6.5 g, 61% 수율)을 제공했다. δH (500 MHz, DMSO) 9.01 (br. s., 1 H) 6.71 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 5.23 (br. s., 2 H); Tr (3 min) = 1.70 min m/z (ES+) (M+H)+ 222, 224, 226.
반응 모델 22를 참조하면, 단계 3에서, 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀(2-Amino-4-bromo-6-chlorophenol)(2.04 g, 9.18 mmol)이 DCM(무수성, 30mL) 내에 용해되었다. 트리에틸아민(triethylamine)(1.6 ml, 11.5 mmol)이 첨가되었고, 상기 반응물은 질소 분위기 하에서 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응물은 냉수조(ice bath)에서 냉각되었고, 여분의 0.2 eq.의 신 염화물(acid chloride)이 드롭 방식으로 첨가되었다. 상기 반응물은 실온으로 데워졌고, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. DCM(20mL)이 상기 반응물에 첨가되었고, 물(50mL)이 뒤따랐다. 상기 유기막 및 수성막들은 분리되었다. 상기 유기막은 물(3 x 50 mL), 소금물 (30 mL)로 세척되었고, 건조되었으며(MgSO4), 여과되고 농축되어서 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용되는 생성물이 제공되었다.
반응 모델 22를 참조하면, 단계 4에서, N-(5-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)사이클로프로판카복스아마이드(N-(5-bromo-3-chloro-2-hydroxyphenyl)cyclopropanecarboxamide), 2-아미노-4-브로모-6-크롤로페닐사이크로프로판카복실레이트(2-amino-4-bromo-6-chlorophenylcyclopropanecarboxylate) 및 4-브로모-2-클로로-6-사이클로프로판아미도 페닐사이클로프로판카복실레이트 (4-bromo-2-chloro-6-cyclopropaneamido phenylcyclopropanecarboxylate) (2.77 g)의 대략 4:1:1의 혼합물이 톨루엔(30mL) 내에 용해되었다. TsOH 모노하이드레이트(TsOH monohydrate)(2.54 g, 13.4 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응물은 16시간 동안 115oC에서 교반되었다. 상기 반응물은 실온에서 냉각되었고, 농축되어 갈색 오일이 제공되었다. 상기 잔류물은 EtOAc(100 mL) 내에 재용해 되었다. 상기 용액은 포화된 중탄산나트륨 수용액(saturated aqueous sodium bicarbonate)(3 x 100 mL), 물(3 x 100 mL), 소금물 (50mL)로 세척되었고, 건조되었다(MgSO4). 여과 공정과 농축 공정을 통해서 갈색 오일이 제공되었다. 칼럼 크로마토그래피(용리액: 0-10% EtOAc-heptane)가 오렌지색 결정성 고체인 상기 요구되는 화합물(1.18g, 42%)을 제공했다. δH (500 MHz, DMSO) 7.85 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 1.08 - 1.38 (m, 4 H); Tr (3 min) = 2.38 min m/z (ES+) (M+H)+ 272, 274.
반응 모델 21을 참조하면, 단계 5, 6 및 7은 반응 모델 15에서 설명한 과정과 같이 수행될 수 있다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00093
 315.72 [M+H]+ = 316/318, 100%
@rt = 3.84 min
[실험예 23]
반응 모델 23
Figure 112014014842110-pct00094
반응 모델 23을 참조하면, 단계 1에서, 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀(2-amino-4-bromo-6-chlorophenol)(2.50 g, 11.2 mmol) THF(30 ml) 내에 용해되었다. CDI (2.73 g, 16.9 mmol)가 추가되었고, 상기 반응물은 65oC에서 교반되었다. 2시간 후에, 상기 반응물은 실온으로 냉각되었고, 농축되어서 오렌지색 고체를 제공했다. 상기 잔류물은 EtOAc (100 mL)에 재용해되었고, 상기 유기 상(phase)은 물 (50 mL), 2M HCl (3 x 50 mL), 물(100 mL)과 소금물(20 mL)로 세척되었고, 건조되었다(MgSO4). 여과 공정 및 농축 공정은 백색 고체인 상기 요구되는 화합물(2.7 g, 97% yield)을 제공했다. δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.01 (br. s., 1 H) 7.44 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=1.73 Hz, 1 H); Tr (3 min) = 1.87 min m/z (ES-) (M-H)- 246, 248.
반응 모델 23을 참조하면, 단계 2에서, 5-브로모-7-클로로-2,3-디하이드로-1,3-벤조옥사졸-2-원(5-Bromo-7-chloro-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one)(0.60 g, 2.4 mmol)이 무수 DMF (10 mL)에 용해되었고, 상기 반응물은 냉수조(ice bath)에서 냉각되었다. 수소화나트륨(Sodium hydride)(오일 내 60%, 0.15 g, 3.6 mmol)가 부분으로 첨가되었고, 상기 반응물은 냉수조에서 1시간 동안 교반되었다. 요오드와 메틸(Methyl iodide)(0.18 ml, 0.29 mmol)이 첨가되었고, 상기 반응물은 슬러쉬 수조(slush bath) 내에서 냉각되었다. 물(5mL)이 조심스럽게 첨가되었고, EtOAc (20 mL)가 뒤따랐다. 상기 막들은 분리되었다. 상기 수성 성분은 EtOAc (2 x 15 mL)로 재추출 되었다. 상기 결합된 오렌지색 막들은 물 (10 mL), 그리고 소금물(10mL)로 세척되었고, 건조되었다(MgSO4). 여과 공정 및 농축 공정을 통해서 무색 오일이 제공되었다. 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 0-20% EtOAc-heptane)가 핑크색 고체인 상기 요구되는 화합물(540 mg, 85% 수율)을 제공했다. δH (500 MHz, CDCl3) 7.30 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H); Tr (3 min) = 1.97 min m/z (ES+) 이온화 없음(No ionisation).
반응 모델 23을 참조하면, 단계 3, 4 및 5는 반응 모델 15에서 설명한 과정과 같이 수행될 수 있다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조 되었다.
구조 (Structure) 분자량 질량분석법 결과(Mass Spec Result)
Figure 112014014842110-pct00095
 305.68 [M+H]+ = 306/308, 98%
@rt = 3.35 min
실험예 24
반응 모델 24
Figure 112014014842110-pct00096
반응 모델 24를 참조하면, 단계 1에서, 메틸마그네슘 브로마이드(methylmagnesium bromide)(톨루엔/THF 내의 1.4M, 1.5mL, 0.046mol)가 1시간 이상 차가운(-78℃), 교반된 용액 of THF(100mL) 내의 4-브로모-2-클로로벤잘데히드(chlorobenzaldehyde)(5.0g, 0.023mol)의 차가운(-78℃), 교반된 용액에 방울씩 첨가되었으며, 혼합물은 질소 분위기 하의 이 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후, 반응 혼합물은 1시간 동안 더 교반되기 전에 1시간 이상 실온까지 데워졌다. 상기 반응 혼합물은 이후에 5℃까지 아이스 배스에서 냉각되었고, 포화 염화암모늄(40mL)이 방울씩 첨가되기 전에 10분 동안 교반되었고, 실온까지 데워지기 이전에 이 온도에서 10분 동안 더 계속하여 교반되었다. 결과물인 혼합물은 이후에 에틸 아세테이트(1 x 100mL)로 추출되었고, 유기막은 건조되기(MgSO4) 전에 물(100mL)과 브라인(100mL)으로 연속하여 세척되었으며, 여과되었고 농축되었다. 결과물인 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액(elution): 10% 에틸 아세테이트, 90% 헵탄)에 의해 정제되어 무색의 오일로서 원하는 화합물(4.33g, 81% 수율)이 얻어졌다. δH(500㎒, DMSO) 7.64(d, J=1.58㎐, 1H) 7.49-7.60(m, 2H) 5.47(d, J=3.00㎐, 1H) 4.96(dd, J=6.07, 2.60㎐, 1H) 1.28(d, J=6.31㎐, 3H).
반응 모델 24를 참조하면, 단계 2에서, 수소화나트륨(오닐 내 60%, 0.38g, 9.6mmol)이 DMF(15mL) 내의 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에탄-1-올(1.5g, 6.4mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 일부와 같이 첨가되었으며, 반응물은 질소 분위기 하의 이 온도에서 20분 동안 교반되었다. 이러한 시간 후, 요오드화메틸(0.48mL, 7.6mmol)이 일부로서 첨가되었고, 반응 혼합물은 18시간 동안 더 교반되기 이전에 실온까지 데워졌다. 상기 반응물은 10분 이상의 물(15mL)의 방울씩의 첨가로 급속히 냉각되었으며, 결과물인 용액은 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgSO4) 전에 물(100mL) 및 브라인(10mL)으로 연속적으로 세척되었고, 여과되었으며 농축되어 황색의 오일로서 원하는 화합물(1.5g, 99% 수율)을 얻었다. δH(500㎒, DMSO) 7.71(d, J=1.89㎐, 1H) 7.60(dd, J=8.35, 1.89㎐, 1H) 7.39(d, J=8.35㎐, 1H) 4.63(q, J=6.46㎐, 1H) 3.16(s, 3H) 1.26-1.38(m, 3H).
반응 모델 24를 참조하면, 단계들 3, 4 및 5는 반응 모델 15에서 기술한 바와 같이 수행되었다.
다음 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
구조 분자량 질량 분석 결과
Figure 112014014842110-pct00097
 292.72 [M+H]+=293/295, 99%@rt=3.72분
실험예 25
반응 모델 25
Figure 112014014842110-pct00098
반응 모델 25를 참조하면, 단계 1에서, [(1-에톡시시클로프로필)옥시](트리에틸)실란(5.6mL, 27.85mmol)이 10분 이상 메탄올(50mL)과 아세트산(95mL)의 혼합물 내의 4-브로모-2-클로로아닐린(5.0g, 24.22mmol)의 교반된 용액에 방울씩 첨가되었으며, 결과물인 용액은 70℃까지 가열되었고 이 온도에서 4시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고 농축되었다. 결과물인 잔여물은 이후에 THF(25mL) 내에 용해되었고 THF(50mL) 내의 수소화 붕소 나트륨(sodium borohydride)(1.87g, 49.4mmol) 및 (디에틸 에테르)(트리플루오로)보론(6.2mL, 48.9mmol)의 냉각되고(0℃), 교반된 용액에 방울씩 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 이후에 70℃까지 가열되었고, 실온까지 냉각되기 전에 이 온도에서 4시간 동안 교반되었으며, 밤새 대기하였다. 결과물인 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하기 전에 물(100mL)의 첨가로 급속 냉각되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgSO4) 이전에 물(100mL) 및 브라인(100mL)으로 연속적으로 세척되었고, 여과되었으며 농축되었다. 결과물인 잔여물은 바이오태그 이솔레라(Biotage isolera)(5% 에틸 아세테이트, 95% 헵탄) 상에서 정제되어 무색의 오일로서 원하는 화합물(4.8g, 76% 수율)이 수득되었다. Tr=2.44분 m/z (ES+)(M+H+)246/248.
반응 모델 25를 참조하면, 단계 2에서 수소화나트륨(오일 내에 60% 분산, 0.29g, 7.28mmol)이 건조 DMF(35mL) 내의 4-브로모-2-클로로-N-시클로프로필아닐린(1.4g, 5.68mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 일부로서 첨가되었으며, 결과물인 용액은 5분 동안 교반되었다. 이러한 시간 후, 아이도메탄(iodomethane)(0.35mL, 5.62mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온까지 데워지기 전에 10분 동안 교반되었으며, 질소 분위기 하에서 6시간 동안 더 교반되었다. 결과물인 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출되었고 유기막은 건조되기(MgSO4) 전에 물(75mL) 및 브라인(75ml)으로 연속하여 세척되었으며, 여과되었고 농축되었다. 결과물인 잔여물은 건조 플래시 크로마토그래피(용리액: 100% 헵탄)에 의해 정제되어 무색의 오일로서 원하는 화합물(1.44g, 78% 수율)이 수득되었다. δH(500㎒, DMSO) 7.56(d, J=2.36㎐, 1H), 7.46(dd, J=8.67, 2.36㎐, 1H), 7.31(d, J=8.67㎐, 1H), 2.81(s, 3H), 2.53-2.58(m, 1H), 0.63-0.69(m, 2H), 0.27-0.33(m, 2H).
반응 모델 25를 참조하면, 단계들 3, 4 및 5는 반응 모델 15에서 기술한 바와 같이 수행되었다.
다음 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
구조 분자량 질량 분석 결과
Figure 112014014842110-pct00099
 289.72 [M+H]+=290/292, 98%@rt=3.77분
Figure 112014014842110-pct00100
 303.75 [M+H]+=304/306, 100%@rt=4.40분
실험예 26
반응 모델 26
Figure 112014014842110-pct00101
반응 모델 26을 참조하면, 단계 1에서, 브로마인(bromine)0.54mL, 10.4mmol)이 DCM(50mL) 내의 2-아미노-3-클로로페놀(1.0g, 6.97mmol)의 냉각되고(0℃), 교반된 용액에 방울씩 첨가되었으며, 결과물인 용액은 실온까지 데워졌고 16시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 아이스-배스에서 냉각되었고, 실온까지 데워지기 전에 브로마인(0.11mL, 2.09mmol)이 첨가되었으며, 1시간 동안 더 교반되었다. 결과물인 고체 침전물이 여과에 의해 수집되었고, DCM(100mL) 내에 현탁되었으며, 포화 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)(50mL)으로 세척되었다. 유기막이 제거되었고, 건조되기(MgSO4) 전에 연속하여 물(10mL)과 브라인(brine)(10mL)으로 세척되었으며, 여과되었고 농축되어 적색 고체로서 원하는 화합물(1.0g, 64% 수율)을 얻었다. δH(500㎒, DMSO) 10.13(br. s., 1H), 6.89(d, J=2.21㎐, 1H), 6.75(d, J=2.21㎐, 1H), 4.82(br. s., 2H).
반응 모델 26을 참조하면, 단계 2에서, p-톨루엔 술폰산(toluene sulfonic acid)(0.02g, 0.12mmol)이 일부로서 트리에틸오르소아세테이트(triethylorthoacetate)(10mL) 내의 2-아미노-5-브로모-3-클로로페놀(0.9g, 4.05mmol)의 교반된 용액에 첨가되었으며, 결과물인 반응 혼합물은 140℃까지 가열되었고 이 온도에서 18시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고 물(10mL)과 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(20mL) 사이에서 분할되었다. 유기막이 제거되었고, 건조되기(MgSO4) 전에 물(10mL), 포화 중탄산나트륨(2 x 20mL) 및 브라인(10mL)으로 연속하여 세척되었으며, 여과되었고 농축되었다. 결과물인 잔여물은 정제되어 바이오태그 이솔레라(0% 에틸 아세테이트, 100% 헵탄 내지 40% 에틸 아세테이트, 60% 헵탄) 상에서 정제되어 적색 고체로서 원하는 화합물(0.68g, 48% 수율)이 수득되었다. δH(500㎒, CDCl3) 7.58(d, J=1.42㎐, 1H), 7.50(d, J=1.58㎐, 1H), 2.61-2.73(m, 3H).
반응 모델 26을 참조하면, 단계들 3, 4 및 5는 반응 모델 15에서 기술한 바와 같이 수행되었다.
다음 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
구조 분자량 질량 분석 결과
Figure 112014014842110-pct00102
 289.67 [M+H]+=290/292 100%@rt=3.26분
실험예 27
다음 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112014014842110-pct00103
 6-(3-클로로-4-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]옥시페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00104
 6-[3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00105
 6-[3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00106
 6-[3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00107
 6-[3-클로로-4-(시클로프로판술피닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00108
 6-[3-클로로-4-(시클로프로판술포닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00109
 6-3-클로로-4-[시클로프로필(히드록시)메틸]페닐피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00110
 6-[3-클로로-4-(1-시클로프로폭시에틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00111
 6-(3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00112
 6-(3-클로로-4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00113
 6-[4-(아지리딘-1-일메틸)-3-클로로페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00114
 6-3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00115
 6-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00116
 6-3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00117
 6-3-클로로-4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00118
 6-(3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]메틸페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00119
 6-(7-클로로-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00120
 6-[3-클로로-4-(푸란-2-일)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00121
 6-[3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00122
 6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00123
 6-(7-클로로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00124
 6-(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00125
 6-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00126
 6-(7-클로로-2-시클로프로필-1,3-벤조옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00127
 6-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00128
 6-(4-클로로-1,3-벤조옥사졸-6-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00129
 6-(퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00130
 6-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00131
 6-(4-클로로-3-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00132
 6-(4-클로로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00133
 6-[4-클로로-3-(프로판-2-일옥시)페닐l]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00134
 6-[4-클로로-3-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00135
 6-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00136
 6-4-클로로-3-[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]페닐피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00137
 6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00138
 6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00139
 6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00140
 6-(7-클로로벤조[b]티오펜-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00141
 6-(7-클로로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00142
 6-(7-클로로벤조[d]옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00143
 6-(7-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00144
 6-(7-클로로-2,3,3a,7a-테트라히드로벤조푸란-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00145
 6-(7-클로로-3a,7a-디히드로-1H-인돌-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00146
 6-(7-클로로-1-메틸-3a,7a-디히드로-1H-인다졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00147
 6-(8-클로로퀴나졸린-6-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00148
 6-(5-chloroquinazolin-7-yl)피리미딘pyrimidine-4-carboxylic aci
Figure 112014014842110-pct00149
 6-(8-클로로퀴녹살린-6-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00150
 6-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00151
 6-(3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00152
 6-(3-클로로-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00153
 6-(3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00154
 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00155
 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-3-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00156
 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00157
 6-(3-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00158
 6-(3-클로로-4-(1H-피롤-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00159
 6-(4-삼차 부틸-3-클로로페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112014014842110-pct00160
 7-클로로-8-시클로프로폭시-5H-크로메노[4,3-d]피리미딘-4-카르복실산
실험예 28
LC/MS에 의해 생성물 3-히드록시(hydroxy)-키뉴레닌(Kynurenine)(3OH-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화(hydroxylation)를 모니터링하기 위한 일반화된 과정이 다음에 기술된다. 생성물은 MS를 이용하는 다중 반응 모니터링에 의해 정량화된다.
검색표 시약들(key reagents):
화합물: 저장 농도들(stock concentrations): 100% DMSO 내 lOmM
세포주(cell line): CHO GST HIS KMO 세포주, 96웰 세포판(cell plate) 내 1E4 세포들/웰/100μl
기재: L-키뉴레닌(시그마(Sigma): Cat# K3750, 저장 농도: 100mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4 내 lOmM)
분석 조건들(assay conditions):
매체: 옵티멤(OptiMem)(감소된 세륨 매체(Reduced Serum Medium) lx, +L-글루타민(Glutamine)+HEPES-페놀 레드(Phenol Red); GIBCO: Cat# 11058)
분석 부피: 200μl
플레이트 포맷(Plate Format): 96웰 플레이트, 투명한(코닝(Corning))
판독 출력(Read-Out): 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(30H-KYN) 정량화
판독기(Reader): LC/MS/MS
분석 프로토콜(assay protocol):
o 100% DMSO(최고 농도＝6.67mM, 100% DMSO) 내 화합물의 연속적 희석(인자 3)의 제조
[8 포인트들: 6.67mM; 2.22mM; 0.74mM; 0.247mM; 0.082mM; 0.027mM; 0.009mM; 0.003mM]
o 옵티멤 매체(OptiMem medium) 내에 각 화합물 농도의 300-폴드(fold) 농축 용액(최고 농도 22.22μM, 0.3% DMSO)의 제조
[22.2μM; 7.41μM; 2.47μM; 0.82μM; 0.27μM; 0.09μM; 0.03μM; 0.01μM]
o 매체 내의 1.1mM의 농도에서 기재(1OmM)의 제조
o 세포판의 매체를 덜어냄
o 세포들을 옵티멤(100μl/웰)으로 세척하고 다시 덜어냄.
o 분석 혼합(assay mix): 90μ1 옵티멤/웰＋90μ1 화합물/각 농도의 웰
[최종 화합물 최고 농도: 10μM; 0.15% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.004μM; 0.15% DMSO]
o 예비 배양(pre-incubation): 37℃에서 30분
o l.lmM 기재 용액의 20μl/웰 첨가(최종 분석 농도: 100μM)
o 양성 대조군(positive control): 200μl 옵티멤
o 음성 대조군(negative control): 180μl 옵티멤＋20μl l.lmM 기재
o 37℃에서 24시간까지 배양
o 100μl의 각 웰을 투명한 96웰 플레이트(코닝) 내에 이송
o 물 내에 100μl/웰 10% 트리클로로 아세트산(trichloro acetic acid: TCA)을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의해 생성물을 검출(50μl/웰의 주사; 20μl 샘플 루프(loop)의 2.5폴드 과충진)
데이터 분석(data analysis): IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+ Analysis)을 이용하여 계산됨.
실험예 29
LC/MS에 의해 생성물 3-히드록시-키뉴레닌(30H-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화를 모니터링하는 방법이 다음에 기술된다. 생성물은 다중 반응 모니터링에 의해 정량화된다.
검색표 시약들:
화합물: 저장 농도들: 100% DMSO 내 lOmM
효소: CHO-GST HIS KMO 세포들로부터 미토콘드리아 분리를 통한 Evotec에서 제조된 KMO 효소
기재: L-키뉴레닌(시그마: Cat# K3750)
[저장 농도: 100mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4 내 lOmM]
분석 조건들:
완충제: 100mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH(글루코스(glucose) 6-포스페이트 디하이드로게나제(phosphate dehydrogenase), 3mM G6P(D-글루코스 6-포스페이트)
분석 부피: 40μl
플레이트 포맷: 384웰 플레이트, 투명(매트릭스(Matrix))
판독 출력: 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(30H-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO(최고 농도＝lOmM, 100% DMSO) 내에 화합물의 연속적인 희석(인자 3)의 제조
[8 포인트들: lOmM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충제 내에 각 화합물 농도의 3.33-폴드 농축된 용액(최고 농도 300μM, 3% DMSO)을 제조
[농도들: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충제 내에 1mM의 농도에서 기재(lOmM)를 제조
o 분석 혼합: 4μl 화합물/각 농도의 웰＋24μl 분석 완충제/웰＋8μl KMO 인간 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3% DMSO]
o 양성 대조군: 분석 완충제[0.5% DMSO] 내의 4μl 50μM FCE28833(최종 농도＝5μM)＋241 분석 완충제/웰＋8μl KMO 인간 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
o 음성 대조군: 28μ1 분석 완충제/웰＋8μl KMO 인간 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
o RT에서 400분 동안 배양
o 분석과 침전 단백질을 정지하도록 물 속에 4μl/웰 10% 트리클로로 아세트산을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의한 생성물 검출(50μl의 주사/웰; 20μl의 샘플 루프의 2.5 폴드 과충진)
데이터 분석: IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+Analysis)을 이용하여 계산됨.
실험예 30
LC/MS에 의해 3-히드록시-키뉴레닌(30H-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화를 모니터링하는 방법이 다음에 기재된다. 생성물은 다중 반응 모니터링(MRM 방법)에 의해 정량화된다.
검색표 시약들:
화합물: 저장 농도들: 100% DMSO 내 lOmM
효소: 문헌에서 기재된 바와 같이 미토콘드리아 분리를 통해 쥐의 간(4-6주 성숙)으로부터 Evotec에서 KMO 효소를 제조
기재: L-키뉴레닌(시그마: Cat# K3750, 저장 농도: 100mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4 내 lOmM)
분석 조건들:
완충제: 100mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH(글루코스 6-포스페이트 디하이드로게나제), 3mM G6P(D-글루코스 6-포스페이트)
분석 부피: 40μl
플레이트 포맷: 384웰 플레이트, 투명(매트릭스)
판독 출력: 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(3OH-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO 내에 화합물의 연속적인 희석(인자 3)의 제조(최고 농도＝lOmM, 100% DMSO)
[8 포인트들: lOmM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충제 내에 3.33-폴드 농축된 용액의 각 화합물 농도를 제조(최고 농도: 300μM, 3% DMSO)
[농도들: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충제 내에 1mM의 농도에서 기재(lOmM)의 제조
o 분석 혼합: 4μl 화합물/각 농도의 웰＋24μl 분석 완충제/웰＋8μ1 KMO 쥐 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3% DMSO]
o 양성 대조군: 완충제 내의 4μl 50μM FCE28833, 0.5% DMSO[최종 분석 농도＝5μM]＋24μl 분석 완충제/웰＋8μl KMO 쥐의 효소＋4μl 1mM 기재[최종 농도＝100μM]
o 음성 대조군: 28μl 분석 완충제/웰＋8μl KMO 쥐의 효소＋4μl 1mM 기재 [최종 농도＝100μM]
o RT에서 40분 동안 배양
o 분석 및 침전 단백질이 정지되도록 물 속에 40μl/웰 10% 트리클로로 아세트산을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의한 생성물 검출(20μl의 주사/웰, 10μl 샘플 루프의 2 폴드 과충진)
데이터 분석: IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+ Analysis)을 이용하여 계산됨.
실험예 31
여기서 상술한 바들과 유사한 과정들을 이용하여, 다음 화합물들이 활성을 위하여 분석되었다.
IUPAC 명칭 10μM에서 %억제*
6-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 99.62
6-(3-아미노-4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 101.01
6-[4-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 88.39
6-[4-클로로-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산하이드로클로라이드 염(hydrochloride salt) 61.41
6-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 70
6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 96
6-(3-클로로-4-시클로펜틸록시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 97
6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(3-플루오로-4-이소프로필-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 85
6-(4-(R)-이차(sec)-부톡시-3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(4-(S)-이차-부톡시-3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 94
4-(3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 100
6-(4-(R)-이차-부톡시-3-클로로-페닐)-피리딘-4-카르복실산 50
6-(4-(S)-이차-부톡시-3-클로로-페닐)-피리딘-4-카르복실산 82
4-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 80
4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 89
6-(3-클로로-4-시클로부톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-[3-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 90
6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(8-클로로-크로만(chroman)-6-일)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-(7-클로로-벤조푸란-5-일)-피리미딘-4-카르복실산 100
6-[3-클로로-4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 80
6-(8-클로로-1-메틸l-1,2,3,4-테트라히드로퀴
놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산		 100
6-(8-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산염(carboxylate) 100
N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]벤조술폰아미드 73
N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미
딘-4-일]-4-플루오로벤젠-1-술폰아미드		 98
N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미
딘-4-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술폰아미드		 88
N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미
딘-4-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술폰아미드		 77
N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미딘-4-일]-2-
플루오로벤젠-1-술폰아미드		 96
N-[6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)피리미
딘-4-일]시클로프로판술폰아미드		 33
6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)피리미딘-4-카르복실산염 100
6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5-메틸피리미딘-4-카르복실산염 100
6-3-클로로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐피리미딘-4-카르복실산염 99
6-[3-클로로-4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-카르복실산염 101
6-[3-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]피리미딘-4-카르복실산염 100
4-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5H,7H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-원 100
6-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-카르복실산 100
4-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-5H,6H,8H-피라노[3,4-d]피리미딘-
8-원		 100
[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라히드록시옥산-2-일]메틸
6-(3-클로로-4-시클로프로록시페닐)피리미딘-4-카르복실산염		 102
6-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산 103
6-[3-클로로-4-(메틸술피닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산 100
6-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]피리미딘-4-카르복실산 100
6-3-클로로-4-[시클로프로필(히드록시)메틸]페닐피리미딘-4-카르복실산 90
6-(3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐)피리미딘-4-카르복실산 101
6-[3-클로로-4-(메톡시메틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산 105
6-[3-클로로-4-(1-메톡시에틸)페닐]피리미딘-4-카르복실산 101
6-3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐피리미딘-4-카르복실산 65
6-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐]피리미딘-4-카르복실산 101
6-3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐피리미딘-4-카르복실산 96
6-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)피리미딘-4-카르복실산 100
6-(7-클로로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산 102
6-(8-클로로퀴녹살린-6-일)피리미딘-4-카르복실산 102
6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-4-카르복실산 102
6-(7-클로로-2-시클로프로필-1,3-벤조옥사졸-
5-일)피리미딘-4-카르복실산		 100
6-(4-클로로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)피리미딘-4-카르복실산 102
6-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-
벤조옥사졸-5-일)피리미딘-4-카르복실산		 100
6-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리미딘-4-카르복실산 101
* 아미드들의 활성의 일부는 산 전구체(acid precursor)의 기여에 기인할 수 있다.
실험예 32: 일반적인 과정들
방법 A. 아미드 결합(amide coupling). DMF 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 EDC.HCl(1eq) 및 HOBt(1 내지 1.2eq) 또는 HATU(1 내지 1.2eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반되었고, 그 이후에 적절한 아민(1eq)이 첨가되었다. 반응은 완료되어 상기 반응 혼합물이 물에 부어질 때까지 LCMS에 의해 모니터되었다. 결과물인 침전물은 여과되었고, 물(x2), 헵탄(x2)으로 세척되었으며 진공 중에서 건조되어 목표 화합물을 생성하였다. 침전물이 형성되지 않았을 경우, 상기 반응 혼합물은 EtOAc(x3)로 추출되었고 결합된 유기막들은 물(x2), 포화 수성 NaCl(x2)로 세척되었으며, 건조되었고(Na2SO4 또는 MgSO4), 용매는 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC) 또는 모두의 결합에 의해 수행되었다.
방법 B. 아미드 결합. 질소 분위기 하에서 DCM(20vol) 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)(3eq) 및 1 방울의 DMF(cat.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반되었고, 그 이후에 용매가 진공 중에서 제거되었다. 요구되는 아민(1 내지 3eq) 및 트리에틸아민(2eq) 또는 DIPEA(1.5eq)에 이어 DCM(20vol) 또는 THF(20vol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반되었다. 반응은 완료되어 물이 첨가될 때까지 LCMS에 의해 모니터되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 DCM으로 추출되었고 유기막은 물, 포화 수성 NaCl로 세척되었으며, Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC), 이들 모두의 결합, 또는 적절한 용매와 함께 마쇄(trituration)에 의해 수행되었다.
방법 C. 아미드 결합. DMF 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 EDC.HCl(1eq) 및 HOBt(1eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반되었고, 그 이후에 적절한 아민이 첨가되었다. 반응은 LCMS에 의해 모니터되었다. 완료 후, 상기 반응 혼합물이 물속에 부어졌고, 이후에 침전물이 용액으로부터 석출되었고 여과되었으며, 물, 헵탄으로 세척되었고 진공 중에서 건조되어 목표 화합물을 산출하였거나, 침전물이 형성되지 않았을 경우에는 상기 반응 혼합물이 EtOAc(3X)로 추출되었고 결합된 유기막들은 물, 포화 수성 NaCl로 세척되었으며, 건조되었고(Na2SO4 또는 MgSO4), 용매가 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC) 또는 이들 모두의 결합에 의해 수행되었다.
방법 D. 아미드 결합. 질소 분위기 하에서 DCM (20vol) 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 옥삭릴 클로라이드(3eq) 및 DMF(cat)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반되었으며, 그 이후에 용매들이 진공 중에서 제거되었다. 요구되는 아민(1 내지 3eq) 및 트리에틸아민(2eq)에 이어 DCM(20vol) 또는 THF(20vol)이 첨가되었으며, 상기 반응 혼합물이 주위 온도에서 교반되었다. 반응은 물리 첨가되었던 완료까지 LCMS에 의해 모니터되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 DCM으로 추출되었고, 유기막은 물, 포화 수성 NaCl로 세척되었으며, Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조되었고, 용매가 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC) 또는 이들 모두의 결합 또는 적절한 용매와 함께 마쇄에 의해 수행되었다.
일부 실시예들을 도시하고 설명하였지만, 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않고 이에 대한 다양한 변형들과 대체들이 가능할 것이다. 예를 들면, 특허청구범위의 구성 목적들을 위하여, 어떠한 경우라도 여기에 기재되는 청구범위가 이의 문자 적인 의미보다 좁게 해석되게 의도된 것은 아니며, 본 명세서로부터 예시적인 실시예들이 특허청구범위 내로 해석되게 의도되지는 않는다. 따라서, 본 발명이 예시적으로 설명된 것이며 특허청구범위의 범주를 제한하려는 것이 아닌 점이 이해될 것이다.

Claims (39)

  1. 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018130906282-pct00164
  2. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 헌팅턴 병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
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