EA032526B1 - Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы - Google Patents

Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы Download PDF

Info

Publication number
EA032526B1
EA032526B1 EA201790406A EA201790406A EA032526B1 EA 032526 B1 EA032526 B1 EA 032526B1 EA 201790406 A EA201790406 A EA 201790406A EA 201790406 A EA201790406 A EA 201790406A EA 032526 B1 EA032526 B1 EA 032526B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
chemical compound
activity
brain
compound
Prior art date
Application number
EA201790406A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790406A1 (ru
Inventor
Стефен Мартин Кортни
Майкл Прайм
Уильям Митчелл
Кристофер Джон Браун
Паула С. Де Агуиар Пена
Питер Джонсон
Селия Домингез
Летиция М. Толедо-Шерман
Игнасио Мунос
Original Assignee
Схди Фаундейшн, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Схди Фаундейшн, Инк. filed Critical Схди Фаундейшн, Инк.
Publication of EA201790406A1 publication Critical patent/EA201790406A1/ru
Publication of EA032526B1 publication Critical patent/EA032526B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Данное изобретение относится к применению соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний или состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы. Эти заболевания и состояния включают нейродегенеративные заболевания, спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, ишемическое расстройство, острый некротизирующий панкреатит, воспаление, отторжение трансплантата и др.

Description

Данное изобретение относится к применению соединения формулы
Ν^Ν
032526 Β1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний или состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы. Эти заболевания и состояния включают нейродегенеративные заболевания, спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, ишемическое расстройство, острый некротизирующий панкреатит, воспаление, отторжение трансплантата и др.
Данная заявка испрашивает преимущество приоритета заявки в США № 61/528,998, поданной 30 августа 2011, которая включена сюда полностью путем ссылки на нее.
В данной заявке предложено применение конкретного ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, опосредованных активностью кинуренин-3 -монооксигеназы.
Кинуренин-3-монооксигеназа (КМО) представляет собой фермент, участвующий в процессе разрушения триптофана, который катализирует превращение кинуренина (ΚΥΝ) в 3-гидроксикинуренин (3НК), который затем разрушается до эксайтотоксичного агониста ΝΜΌΑ рецептора ρυΐΝ (3гидроксиантранилат оксигеназы). 3-ΟΗ-ΚΥΝ и ρυΐΝ действуют синергетически, т.е. 3-ΟΗ-ΚΥΝ значительно усиливает эксайтотоксичные эффекты ρυΐΝ. Исследования в некоторых лабораториях доказали, что сдвиг ΚΥΝ в ходе метаболизма от линии 3-ΟΗ-ΚΥΝ/ρυΐΝ до увеличения образования нейропротектора ΚΥΝΑ в головном мозге приводит к нейропротекции. В дополнение к влиянию на головной мозг, кроме того, предполагается, что ингибирование КМО воздействует на периферийные ткани. Таким образом, ингибирование КМО может быть полезно в лечении заболеваний периферийных тканей, а также заболеваний головного мозга. Кроме того, взаимосвязь между ингибированием КМО и увеличением АК (антраниловой кислоты) могла бы также оказывать значительные биологические действия.
Также сообщалось, что экспрессия КМО увеличивается при воспалительных состояниях или после иммуностимуляции. 3-ΟΗ-ΚΥΝ, продукт собственной активности, накапливается в головном мозге неонатальных крыс с дефицитом витамина В-6, и он вызывает цитотоксичность при добавлении в нейроны в первичных культурах, или когда локально вводится в головной мозг. В последнее время сообщалось, что относительно низкие концентрации (наномолярные) 3-ΟΗ-ΚΥΝ могут вызывать апоптотичекую гибель нейронов в первичных нейронных культурах. Изучения структуры-активности в действительности показали, что 3-ΟΗ-ΚΥΝ и другие о-аминофенолы могут подвергаться реакциям окисления, вызванным их превращением в хинонимины, способом, связанным с сопутствующей выработкой свободных радикалов кислорода. Включение этих реакционноспособных частиц в патогенез гибели нейронов при ишемии широко изучалось в последние несколько лет, и было показано, что свободные радикалы кислорода и глутамат опосредовали нейропередачу совместного действия в развитии гибели нейронов при ишемии.
Также недавно показали, что активность КМО чрезвычайно повышена в радужной оболочке и ресничном теле, и что новообразованный 3-ΟΗ-ΚΥΝ секретируется в жидкой среде хрусталика. Повышенное накопление 3-ΟΗ-ΚΥΝ в хрусталике может вызвать катаракту.
ОЫХ является агонистом подгруппы ΝΜΌΑ рецепторов и при непосредственном введении в области головного мозга он разрушает большинство нейронных клеточных тел, щадя, между прочим, волокна и нейронные окончания. ρυΐΝ представляет собой относительно плохой агонист ΝΜΌΑ рецепторного комплекса, содержащего либо ΝΚ.2ί.'. либо ΝΚ2Ό субъсоединения, несмотря на то, что он взаимодействует с относительно высоким сродством с ΝΜΌΑ рецепторным комплексом, содержащим ΝΚ2Α и ΝΚ2Β субъсоединения. Профиль нейротоксичности, полученный после интрастриарного введения ΟυΐΝ, сходен с тем, что обнаружен в базальных ядрах у пациентов с болезнью Хантингтона: несмотря на то, что большинство истинных стриарных нейронов разрушается, НАДН-диафораза-окрашивающие нейроны (которые, как считается в настоящее время, способны экспрессировать синтетазу оксида азота) и нейроны, содержащие нейропептид Υ, по-видимому, щадят, между прочим, вместе с концевыми ветвями аксона и волокна.
Показано, что ίη νίνο инфузия ΚΥΝΑ регулирует синаптическое высвобождение решающих нейромедиаторов, участвующих в когнитивных процессах и аффективных умственных способностях, таких как ацетилхолин, дофамин и глутамат; следовательно, увеличение ΚΥΝΑ в головном мозге может влиять на когнитивные расстройства и расстройства, обусловленные или находящиеся под влиянием изменений в уровнях нейромедиаторов глутамата, дофамина или Лей (такие как болезнь Альцгеймера, ΜίΊ (умеренные когнитивные нарушения), ΡΌ (болезнь Паркинсона), шизофрения, ΗΌ (болезнь Хантингтона), ΟΟ'Ό (обсессивно-компульсивное расстройство) и синдром Туретта).
ΐη νίίτο были изучены нейротоксические эффекты соединения на разных модельных системах с переменными результатами: хроническое облучение органотипических кортикостриарных культур до субмикромолярной концентрации ρυΐΝ вызывает гистологические признаки патологии, похожие результаты получены после хронического облучения культивируемых нейронов.
В моделях воспалительных неврологических расстройств, таких как экспериментальный аллергический энцефалит, бактериальные и вирусные инфекции, общая ишемия переднего мозга или травма спины, уровни ρυΐΝ в головном мозге чрезвычайно повышены. Эта увеличенная концентрация ρυΐΝ в головном мозге может быть вследствие либо высокой циркулирующей концентрации эксайтотоксина, либо повышенного новообразования в активированной микроглии или в инфильтрованных макрофагах. Предполагалось, что у макак, зараженных ретровирусом, большая часть повышенного содержания ρυΐΝ в головном мозге (приблизительно 98 %) обусловлена местной выработкой. В действительности сильное увеличение в активностях ΓΌΟ, КМО и кинурениназы обнаружено в областях воспаления головного мозга.
Предыдущие изучения показали, что агенты, способные увеличить содержание ΚΥΝΑ в головном
- 1 032526 мозге, вызывают седативный эффект, умеренную анальгезию, увеличение в судорожном пороге и нейропротекцию относительно эксайтотоксичного или ишемического повреждения. В дополнение к представленным выше доказательствам в последнее время было показано, что ряд соединений, способных повышать образование ΚΥΝΑ в головном мозге, может вызывать сильное уменьшение в глутамат (СЬИ) опосредованной нейропередачи, снижая концентрации СЬИ во внеклеточных пространствах головного мозга.
Это сохраняет потребность в соединениях, которые являются эффективными ингибиторами КМО и могут быть использованы в лечении нейродегенеративных расстройств.
Предложено применение соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы, где заболевание или состояние выбрано из следующих: спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вызванная травмой нейродегенерация, неврологический синдром высокого давления, дистония, оливопонтоцеребеллярная атрофия, множественный склероз, эпилепсия, последствия инсульта, ишемия головного мозга, ишемическое расстройство, гипоксия, мультиинфарктная деменция, последствия черепно-мозговой травмы или повреждения, повреждение спинного мозга, слабоумие, старческое слабоумие, комплекс СПИДдеменция, вызванная СПИДом энцефалопатия, острый некротизирующий панкреатит, заболевание головного мозга, воспаление, воспалительные заболевания центральной и/или периферической нервной системы, отторжение трансплантата и воспалительные заболевания головного мозга.
В одном варианте осуществления предложено применение соединения, описанного в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения острого некротизирующего панкреатита, болезни Альцгеймера, воспаления или отторжения трансплантата.
В одном варианте осуществления предложено применение соединения, описанного в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения инсульта.
В одном варианте осуществления предложено применение соединения, описанного в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения синдрома системной воспалительной реакции.
Также предложено применение соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы.
Как используется в настоящем описании, как правило, подразумевается, что следующие слова, фразы и символы имеют приведенные ниже значения, кроме случаев, когда в контексте, в котором они используются, не указано иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют в данном описании указанные значения.
Штрих (-), который не находится между двух букв или символов, используется для указания точки присоединения заместителя. Например, -СОЫН2 присоединен через атом углерода.
Описанное в данном документе соединение включает, но не ограничивается этим, его оптические изомеры, рацематы и другие смеси. В этих случаях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены в ходе асимметрического синтеза или в ходе повторного растворения рацематов. Повторное растворение рацематов может быть выполнено, например обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография, используя, например колонку для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Химическое соединение, описанное в данном документе, включает также все его фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединения, описанного в данном документе, включают фармацевтически приемлемые соли и их смеси. В некоторых воплощениях соединение, описанное в данном описании, находится в форме фармацевтически приемлемых солей. Поэтому термин химическое соединение также охватывает фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и подобные соли; а также соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН2)П-СООН, где η представляет собой 0-4, и подобные соли. Подобным образом фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются этим, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, если соединение, описанное в данном документе, получают в виде кислотноаддитивной соли, то свободное основание может быть получено при повышении основности раствора кислой соли. Напротив, если продукт представляет собой свободное основание, то соль присоединения,
- 2 032526 особенно фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена в ходе растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с общепринятыми способами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалисты в данной области техники знают разные синтетические методики, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Сольват образуется в ходе взаимодействия растворителя и соединения. Считается, что термин соединение включает сольваты соединения. Подобным образом соли включают сольваты солей. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, включая моногидраты и полугидраты.
Хелат образуется в ходе координации соединения с ионом металла в двух (или более) точках. Считается, что термин соединение включает хелаты соединения. Подобным образом соли включают хелаты солей.
Термин активный агент используется для обозначения химического соединения, которое обладает биологической активностью. В некоторых воплощениях активный агент представляет собой соединение, имеющее фармацевтическую ценность. Например, активный агент может представлять собой антинейродегенеративное терапевтическое средство.
Термин терапевтически эффективное количество химического соединения, описанного в данном описании, означает количество, эффективное при введении человеку или не относящемуся к человеку субъекту для обеспечения терапевтической пользы, такой как улучшение симптомов, замедление развития болезни или предотвращение заболевания, например, терапевтически эффективным количеством может быть количество, достаточное для уменьшения симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию активности КМО и регулированию метаболитов кинуренина в ходе метаболизма (таких как кинуренин, кинуреновая кислота, антраниловая кислота, 3-ОН-кинуренин, 3-ОН-антраниловая кислота или хинолиновая кислота). В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для лечения симптомов нейродегенеративного пути или заболевания. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для уменьшения признаков или побочных эффектов нейродегенеративного заболевания. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительного сокращения уровня гибели нейронов. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительного сокращения уровня ρυΐΝ. связанного с гибелью нейронов. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для влияния на увеличение уровня ΚΥΝΑ, связанной со здоровым состоянием нейронов. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для увеличения противосудорожных и нейропротективных свойств, связанных с пониженными уровнями ρυΐΝ и увеличенными уровнями ΚΥΝΑ. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для регулирования воспалительного процесса в теле, включая, но не ограничиваясь этим, воспаление в головном мозге, спинном мозге и периферической нервной системе, или оболочках головного мозга. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для регулирования выработки цитокинов, ответственных за установку эффективного иммунного ответа (таких как ИЛ-1 бета или ФНО-альфа), или количество, достаточное для влияния на провоспалительную активность моноцитов/макрофагов на периферии или в головном мозге в условиях, когда гематоэнцефалический барьер нарушен, таких как при множественном склерозе.
В описанных в данном описании способах лечения нейродегенеративного заболевания терапевтически эффективным количеством также может быть количество, достаточное при введении пациенту для поддающегося обнаружению замедления развития нейродегенеративного заболевания или предотвращения у пациента, который получает химическое соединение, изложенных симптомов нейродегенеративного заболевания. В некоторых описанных в данном описании способах лечения нейродегенеративного заболевания терапевтически эффективным количеством также может быть количество, достаточное для поддающегося обнаружению уменьшения уровня гибели нейронов. Например, в некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество химического соединения, описанного в данном описании, достаточное для значительного снижения уровня гибели нейронов, заключающееся в поддающемся обнаружению уменьшении количества ρυΐΝ и увеличении количества кинуренина, ΚΥΝΑ или антраниловой кислоты.
Кроме того, считается, что количество является терапевтически эффективным количеством, если оно характеризуется по меньшей мере одним из вышеприведенных показателей или экспериментальных условий независимо от каких-либо несовместимых или противоречивых результатов в ходе разного набора критериев или экспериментальных условий.
Термин ингибирование означает значительное уменьшение основной активности биологической активности или процесса. Ингибирование активности КМО относится к уменьшению активности КМО
- 3 032526 в виде прямого или косвенного отклика на присутствие по меньшей мере одного химического соединения, описанного в данном документе, относительно активности КМО при отсутствии по меньшей мере одного химического соединения. Уменьшение активности может быть связано с непосредственным взаимодействием соединения с КМО, или связано с взаимодействием химического соединения(ий), описанных в данном документе, с одним или более чем одним другим фактором, который в свою очередь воздействует на активность КМО. Например, присутствие химических соединений может уменьшать активность КМО, непосредственно связываясь с КМО, заставляя (прямо или косвенно) другой фактор уменьшать активность КМО, или (прямо или косвенно) уменьшая количество КМО, находящейся в клетках или организме.
Ингибирование активности КМО относится к уменьшению активности КМО в виде прямого или косвенного отклика на присутствие по меньшей мере одного химического соединения, раскрытой в данном описании, относительно активности КМО при отсутствии по меньшей мере одного химического соединения. Уменьшение активности может быть связано с непосредственным взаимодействием соединения с КМО или с одним или более чем одним другим фактором, который в свою очередь воздействует на активность КМО.
Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому ингибированию выработки 3НК и ОЫ\ в стандартном анализе, таком как анализ, описанный ниже. Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому увеличению выработки ΚΥΝΑ. В некоторых воплощениях химическое соединение, раскрытое в данном описании, имеет значение ИК50 меньше или равное 1 микромолю. В некоторых воплощениях химическое соединение имеет значение ИК50 меньше или равное 100 микромолям. В некоторых воплощениях химическое соединение имеет значение ИК50 меньше или равное 10 наномолям.
Активность КМО также включает активацию, перераспределение, преобразование или кэппинг одного или более разных КМО мембраноассоциированных белков (таких как те рецепторы, что находятся в митохондрии), или сайты связывания могут подвергаться перераспределению и кэппингу, которые могут вызывать передачу сигналов. Активность КМО также может регулировать доступность кинуренина, который может влиять на синтез или выработку ρυΐΝ. ΚΥΝΑ, антраниловой кислоты и/или 3-НК.
Заболевание, реагирующее на ингибирование активности КМО является заболеванием, при котором ингибирование КМО приводит к терапевтической пользе, такой как улучшение симптомов, уменьшение развития заболевания, предотвращение или замедление начала заболевания, предотвращение или улучшение воспалительной реакции, или ингибирование аберрантной активности и/или гибели конкретных типов клеток (таких как нейроны).
Лечение или лечить означает любое лечение заболевания у пациента, включая:
a) предотвращение заболевания, иными словами, клинические симптомы заболевания не развиваются;
b) ингибирование развития заболевания;
c) замедление или прекращение развития клинических симптомов; и/или
б) облегчение заболевания, иными словами, регрессия клинических симптомов.
Субъект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее, которое было или будет субъектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, описанные в данном описании, могут быть полезными как в лечении людей, так и ветеринарии. В некоторых воплощениях субъектом является млекопитающее; и в некоторых воплощениях субъектом является человек.
Способы получения химического соединения, раскрытого в данном описании, очевидны квалифицированным специалистам в данной области техники, подходящие способы описаны, например, в примерах ниже и в приводимых в данном описании ссылках.
Предложен способ ингибирования каталитической активности КМО, согласно которому подвергают взаимодействию указанную КМО с эффективным количеством по меньшей мере одного химического соединения, раскрытого в данном описании.
Также предложен способ лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью КМО, у субъекта, нуждающегося в подобном лечении, согласно которому вводят субъекту терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного химического соединения, раскрытого в данном описании.
Также предложен способ лечения нейродегенеративной патологии, опосредованной активностью КМО, у субъекта, нуждающегося в подобном лечении, согласно которому вводят субъекту терапевтически эффективное количество по меньшей мере одной химического соединения, раскрытого в данном описании.
Также предложен способ лечения расстройств, опосредованных (или по меньшей мере частично) присутствием 3-ΟΗ-ΚΥΝ, ρυΐΝ и/или ΚΥΝΑ. Также предложен способ лечения дегенеративного или воспалительного состояния, при котором происходит повышенный синтез в головном мозге ρυΐΝ, 3ΟΗ-ΚΥΝ или повышенное выделение СЬИ и которое может вызывать повреждение нейронов.
Подобные заболевания включают, например, болезнь Хантингтона и другие полиглутаминовые расстройства, такие как спиноцеребеллярная атаксия, нейродегенеративные заболевания, психиатриче
- 4 032526 ские неврологические заболевания или расстройства, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вызванная травмой нейродегенерация, неврологический синдром высокого давления, дистония, оливопонтоцеребеллярная атрофия, множественный склероз, эпилепсия, последствия инсульта, ишемия головного мозга, ишемические расстройства, включая инсульт (очаговую ишемию), гипоксия, мультиинфарктная деменция, последствия черепномозговой травмы или повреждения, повреждение спинного мозга, слабоумие, такое как старческое слабоумие и слабоумие при СПИДе, вызванная СПИДом энцефалопатия, другая связанная с инфекцией энцефалопатия, вирусный или бактериальный менингит, инфекционные заболевания, вызванные вирусами, бактериями и другими паразитами, например, инфекциями общей центральной нервной системы (ЦНС), такими как вирусы, бактерии или паразиты, например, полиомиелит, септический шок при болезни Лайма (инфекционном заболевании, вызываемом Вотгейа ЬигдбогГеп) и малярия, рак, рак с локализацией в головном мозге, печеночная энцефалопатия, системная волчанка, аналгезия и симптомы опиатной абстиненции, пищевое поведение, психические расстройства, такие как бессонница, депрессия, шизофрения, жестокий дефицит кратковременной памяти, жестокий дефицит хранения информации в долговременной памяти, ослабление познавательной способности, жестокий дефицит внимания, жестокий дефицит исполнительного функционирования, замеделение обработки информации, замедление нервной активности, тревога, генерализованные тревожные расстройства, паническая тревога, обсессивнокомпульсивные расстройства, социофобия, страх перед возможной неудачей, посттравматическое стрессовое расстройство, острая стрессовая реакция, реакция адаптации, тревожное расстройство, вызванное разлукой, тревога, вызванная синдромом похмелья, депрессивные расстройства, расстройства развивающегося или стареющего головного мозга, диабет и его осложнения, синдром Туретта, синдром ломкой Ххромосомы, расстройства аутистического спектра, расстройства, которые вызывают тяжелое и глубокое нарушение в мышлении, речи и способности устанавливать отношения с другими, расстройства настроения, психологические расстройства, характеризующиеся нарушениями в эмоциональном состоянии, такие как, без ограничения, биполярное расстройство, униполярная депрессия, глубокая депрессия, эндогенная депрессия, инволюционная депрессия, реактивная депрессия, психотическая депрессия, депрессия, вызванная фоновыми заболеваниями, депрессивные расстройства, циклотимические расстройства, дистимические расстройства, расстройства настроения, связанные с общим состоянием здоровья, расстройства настроения, определенно не указанные, и расстройства настроения, вызванные химическими веществами. Подобные заболевания также включают, например, острый некротизирующий панкреатит, СПИД (заболевание), аналгезию, асептический менингит, заболевание головного мозга, например, синдром Жилль де ла Туретта, синдром Аспергера, синдром Ретта, первазивные расстройства развития, заболевание головного мозга, связанное со старением, и заболевание головного мозга, связанное с развитием, синдром эмоционального выгорания, отравление угарным газом, остановку сердца или сердечную недостаточность и геморрагический шок (глобальная ишемия головного мозга), образование катаракты и старение глаз, заболевание центральной нервной системы, цереброваскулярное заболевание, синдром хронической усталости, хронический стресс, когнитивные расстройства, судорожные расстройства, такие как варианты припадка эпилепсии и малый эпилептический припадок, и сложные парциальные припадки, сахарный диабет, заболевание нервной системы (например, дискинезия, Ь-ДОФА вызванные двигательные расстройства, лекарственное привыкание, боль и катаракта), лекарственную зависимость, заболевания, связанные с отменой лекарственного средства, расстройства приема пищи, синдром ГийенаБарре и другие нейропатии, печеночную энцефалопатию, иммунное заболевание, иммунные расстройства и терапевтическое лечение, направленное на изменение биологических реакций (например, введение интерферонов или интерлейкинов), воспаление (синдром системной воспалительной реакции), воспалительные заболевания центральной и/или периферической нервной системы, повреждение (травма, политравма), психические расстройства и расстройства поведения, нарушение обмена веществ, боль или расстройство, выбранное из группы воспалительной боли, нейропатической боли или мигрени, аллодинии, гипералгезии, фантомной боли, нейропатической боли, связанной с диабетической нейропатией, полиорганную недостаточность, близкую к утоплению, некроз, новообразования головного мозга, неопластические расстройства, включая лимфомы и другие злокачественные заболевания крови, заболевание нервной системы (нервный синдром повышенного давления, инфекцию), никотиновую зависимость и другие расстройства, связанные с зависимостью, включая алкоголизм, зависимость от конопли, бензодиазепина, барбитуратов, морфина и кокаина, изменение в аппетите, расстройства сна, изменения в характере сна, упадок сил, усталость, заниженную самооценку, самообвинение в неуместном чувстве вины, частые мысли о смерти или суициде, планы или попытки совершить самоубийство, ощущения безвыходности и несостоятельности, психомоторное возбуждение или торможение, ограниченную способность думать, концентрироваться или принимать решения, боль, посттравматическое стрессовое расстройство, сепсис, заболевание спинного мозга, спиноцеребеллярную атаксию, системную красную волчанку, травматическое повреждение головного мозга и спинного мозга, и сидромы тремора, и разные двигательные расстройства (дискинезию), плохое душевное равновесие, брадикинезию, оцепенелость, тремор, изменение в речи, потерю мимики, мелкий неразборчивый почерк, затрудненное глотание, слюнотечение, слабоумие, спутанность сознания, страх, сексуальную дисфункцию, нарушение речи, нарушение процесса
- 5 032526 принятия решений, вспышки ярости, агрессию, галлюцинации, апатию, нарушение в абстрактном мышлении.
Подобные заболевания включают, например, сердечно-сосудистые заболевания, которые относятся к заболеваниям и расстройствам сердца и кровеносной системы. Эти забоевания часто связаны с дислипопротеинемиями и/или дислипидемиями. Сердечно-сосудистые заболевания включают, но не ограничиваются этим, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, коронарную болезнь сердца, гипертонию и гипотонию.
Другие подобные заболевания включают гиперпролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, при которых клетки разных тканей и органов проявляют аберрантные схемы роста, пролиферации, перемещения, передачи сигналов, старения и отмирания. Как правило, гиперпролиферативное заболевание относится к заболеваниям и расстройствам, связанным с неконтролируемой пролиферацией клеток, включая, но не ограничиваются этим, неконтролируемый рост клеток органа и ткани, приводящий к раку и доброкачественным опухолям. Гиперпролиферативные заболевания, связанные с эндотелиальными клетками, могут приводить к заболеваниям ангиогенеза, таким как ангиомы, эндометриоз, ожирение, возрастная дегенерация макулы и разные ретинопатии, а также пролиферации ЕСк (эндотелиальных клеток) и клеток гладкой мускулатуры, что вызывает рестеноз в результате стентирования при лечении атеросклероза. Гиперпролиферативные заболевания, включая фибробласты (т.е. фиброгенез), включают, но не ограничиваются этим, расстройства чрезмерного рубцевания (т.е. фиброз), такие как возрастная дегенерация макулы, ремоделирование сердца и нарушение, связанное с инфарктом миокарда, чрезмерное заживление ран, которые обычно имеют место в результате операции или повреждения, ожоговых рубцов и фиброзных опухолей, и стентирования.
Дополнительные заболевания включают отторжение трансплантата (супрессия Т-клеток) и болезнь трансплантат против хозяина, хроническое заболевание почек, систематические воспалительные заболевания, воспалительные заболевания головного мозга, включая малярию и африканский трипаносомоз, инсульт и пневмококковый менингит.
Также предложены способы лечения, в которых химическое соединение, раскрытое в данном описании, представляет собой единственный активный агент, даваемый субъекту, и также включены способы лечения, в которых по меньшей мере одно химическое соединение, описанное в данном описании, дают субъекту в сочетании с одним или более дополнительными активными агентами.
В общем, химическое соединение, раскрытое в данном описании, будут вводить в терапевтически эффективном количестве любым из принятых способов введения агентов, которые обладают подобной пользой. Действующее количество соединения, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от ряда факторов, таких как тяжесть подвергаемого лечению заболевания, возраст и относительное здоровье субъекта, эффективность используемого соединения, способ и форма введения, и других факторов, известных специалисту в данной области. Лекарство можно вводить по меньшей мере один раз в день, так один или два раза в день.
В некоторых воплощениях химическое соединение, описанное в данном описании, вводят в виде фармацевтической композиции. Соответственно, предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем, выбранным из носителей, адъювантов и эксципиентов.
Фармацевтически приемлемые наполнители должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы подойти для введения подвергаемому лечению животному. Наполнитель может быть инертным или он может иметь фармацевтическую пользу. Количество наполнителя, используемого вместе с химическим соединением, достаточно для обеспечения действительного количества вещества при введении однократной дозы химического соединения.
Примерными фармацевтически приемлемыми носителями или их компонентами являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; синтетические масла; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красящие агенты; ароматизирующие агенты; таблетирующие агенты; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и фосфатно-буферные растворы.
В фармацевтическую композицию могут быть включены возможные активные агенты, которые по существу не мешают активности химического соединения, раскрытого в данном описании.
Эффективные концентрации химического соединения, раскрытого в данном описании, смешивают с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем. В случаях, когда химическое соединение проявляет недостаточную растворимость, можно использовать способы повышения растворимости соединений. Подобные способы известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются этим, использование совместных растворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО),
- 6 032526 использование поверхностно-активных веществ, таких как Твин, или растворение в водном гидрокарбонате натрия.
После смешивания или добавления химического соединения, раскрытого в данном описании, полученная в результате смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или подобное. Форма полученной в результате смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость химического соединения в выбранном наполнителе. Эффективную концентрацию, достаточную для улучшения симптомов подвергаемого лечению заболевания, можно определить опытным путем.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, можно вводить перорально, местно, парентерально, внутривенно, в ходе внутримышечной инъекции, в ходе ингаляции или впрыскивания, под язык, трансдермально, посредством буккального введения, ректально, в виде офтальмологического раствора или другими способами в составе единиц дозирования.
Фармацевтические композиции могут быть разработаны для перорального использования, в виде, например таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники, для изготовления фармацевтических композиций, и подобные композиции могут содержать один или более агентов, таких как подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения фармацевтически превосходных и приятных на вкус препаратов. В некоторых воплощениях пероральные фармацевтические композиции содержат от 0,1 до 99 % химического соединения, раскрытого в данном описании. В некоторых воплощениях пероральные фармацевтические композиции содержат по меньшей мере 5% (мас.%) химического соединения, раскрытого в данном описании. Некоторые воплощения содержат от 25 до 50% или от 5 до 75% химического соединения, раскрытого в данном описании.
Перорально вводимые фармацевтические композиции также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения подобных композиций, известны в данной области техники. Пероральные фармацевтические композиции могут содержать консерванты, ароматизаторы, подсластители, такие как сахароза или сахарин, корригенты и красители.
Обычные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Сиропы и эликсиры могут быть получены с посластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие фармацевтические композиции также могут содержать смягчающее средство.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, может быть включено в пероральные жидкие препараты, такие как, например водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, фармацевтические композиции, содержащие это химическое соединение, могут быть приготовлены в виде сухого продукта для разбавления с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Подобные жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик), неводные наполнители, которые могут включать пищевые масла (например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силиловые эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт), и консерванты (например метил или пропил п-гидроксибензоат и сорбиновая кислота).
Для суспензии обычные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, авицел ВС-591, трагакант и альгинат натрия; обычные увлажняющие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и обычные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Подобные эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты; могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как заместитель сорбита полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, заместитель сорбитана полиэтилена. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил или н-пропил-п-гидроксибензоат.
Масляные суспензии можно получать суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, на
- 7 032526 пример пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как те, что приведены выше, и вкусовые добавки можно добавлять для получения обладающих приятным вкусом пероральных препаратов. Эти фармацевтические композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции также могут быть в виде эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например вазелиновое масло, или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть камеди природного происхождения, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, ангидридов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. В качестве примеров подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов приведены уже упомянутые выше вещества.
Таблетки обычно включают общепринятые фармацевтически приемлемые адъюванты в виде инертных разбавителей, таких как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующих веществ, таких как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлителей, таких как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающих веществ, таких как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Скользящие вещества, такие как диоксид кремния, можно использовать для улучшения характеристик текучести порошкообразной смеси. Красители, такие как красители для химической и пищевой промышленности, можно добавить для улучшения наружного вида. Подсластители и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, мята и фруктовые корригенты, могут быть полезными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы (включая составы с медленным высвобождением и замедленным высвобождением) обычно включают один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителей часто зависит от вторичных признаков, подобных вкусу, стоимости и сроку хранения.
Подобные фармацевтические композиции также могут быть покрыты оболочкой общепринятыми способами, обычно рН или время-зависимыми оболочками, так что химическое соединение высвобождается в желудочно-кишечном тракте рядом с требуемым местом применения, или в разное время для продления требуемого действия. Подобные лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются этим, один или более чем один ацетат фталат целлюлозы, поливинилацетат фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, эудрагиты, воски и шеллак.
Фармацевтические композиции для перорального применения также могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Данную суспензию можно получить в соответствии с известной областью техники, используя те подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые указаны выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом наполнителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью любое безвкусное жирное масло можно использовать, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут быть пригодными при получении инъецируемых препаратов.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, можно вводить парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интратекальную инъекцию или инфузионные методики. Химическое соединение, раскрытое в данном описании, в зависимости от используемых наполнителя и концентрации может быть либо суспендировано, либо растворено в наполнителе. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в наполнителе. Во многих фармацевтических композициях для парентерального введения носитель составляет по меньшей мере 90 % от массы всей композиции. В некоторых воплощениях носитель для парентерального введения выбран из пропиленгликоля, этилолеата, пирролидона, этанола и кунжутного масла.
Химическое соединение, описанное в данном описании, также может быть введено в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти фармацевтические композиции могут
- 8 032526 быть получены в ходе смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, и жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Подобные вещества включают какао-масло и полиэтиленгликоли.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, может быть разработано для локального или местного применения, например, для местного применения на коже и слизистых оболочках, например, в виде гелей, кремов и лосьонов и для применения на глаза. Местные фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, включая, например растворы, крема, мази, гели, лосьоны, молочко, очищающие средства, увлажняющие средства, спреи, трансдермальные пластыри и подобное.
Подобные растворы могут быть разработаны в виде 0,01-10% изотонических растворов, рН 5-7, с соответствующими солями. Химическое соединение, раскрытое в данном описании, также может быть разработано для трансдермального введения в виде трансдермального пластыря.
Местные фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, могут быть смешаны с рядом носителей, хорошо известных в данной области техники, таких как, например вода, спирты, гель с алоэ, аллантоин, глицерин, масла с витаминами А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, ППГ -2 миристилпропионат и подобные.
Другие вещества, подходящие для применения в местных носителях, включают, например смягчающие средства, растворители, увлажнители, загустители и порошки. Примеры каждого из этих типов веществ, которые можно использовать отдельно или в виде смесей одного или более веществ, выглядят следующим образом:
Репрезентативные смягчающие средства включают стеариловый спирт, глицерилмонорицинолеат, глицерилмоностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковый жир, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновую кислоту, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-н-бутилсебацат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные ланолиновые спирты, углеводороды, минеральное масло, бутилмиристат, изостеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты, такие как пропан, бутан, изобутан, диметиловый эфир, диоксид углерода и оксид одновалентного азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажнители, такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошки, такие как мел, тальк, фуллерова земля, каолин, крахмал, смолы, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, тетраалкиламмониевые смектиты, триалкилариламмониевые смектиты, химически модифицированный силикат магния-алюминия, органически модифицированная монтмориллонитовая глина, гидратированный силикат алюминия, пирогенный кремнезем, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилцеллюлоза натрия и этиленгликольмоностеарат.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, также можно вводить местно в виде липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть получены из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Другие фармацевтические композиции, пригодные для достижения систематической доставки химического соединения, включают подъязычные, буккальные и назальные лекарственные формы. Подобные фармацевтические композиции обычно содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующих веществ, таких как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, раскрытые выше.
Фармацевтические композиции для ингаляции обычно могут быть созданы в виде раствора, суспензии или эмульсии, которые могут быть введены в виде сухого порошка или в виде аэрозоля при использовании общепринятого пропеллента (например дихлордифторметана или трихлорфторметана).
Фармацевтические композиции также возможно содержат активный усилитель. Активный усилитель может быть выбран из большого числа молекул, которые действуют по-разному для усиления, или не зависят от терапевтических эффектов химического соединения, раскрытого в данном описании. Особые классы активных усилителей включают усилители, проникающие через кожу, и абсорбционные усилители.
Фармацевтические композиции также могут содержать дополнительные активные агенты, которые могут быть выбраны из большого числа молекул, которые могут действовать по-разному для увеличения терапевтических эффектов химического соединения, раскрытого в данном описании. Эти возможные другие активные агенты, при наличии, обычно используются в фармацевтических композициях на уровне, изменяющемся от 0,01 до 15%. Некоторые воплощения содержат от 0,1 до 10% от массы композиции.
- 9 032526
Другие воплощения содержат от 0,5 до 5% от массы композиции.
Также предложены упакованные фармацевтические композиции. Подобные упакованные композиции включают фармацевтическую композицию, содержащую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и инструкции по использованию композиции для лечения субъекта (обычно человека). В некоторых воплощениях инструкции предназначены для использования фармацевтической композиции для лечения субъекта, страдающего от состояния или заболевания, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы. Упакованная фармацевтическая композиция может включать вкладыш по применению препарата; например пациентом или лечащим врачом, или этикетку на упакованной фармацевтической композиции. Вкладыш по применению препарата может включать, например эффективность, дозировку и способ введения, противопоказания и информацию о побочных реакциях, касающихся фармацевтической композиции.
Во всех вышеизложенных вариантах химическое соединение может быть введено отдельно, в виде смесей или в сочетании с другими активными агентами.
Способы, описанные в данном описании, включают способы лечения болезни Хантингтона, включая лечение нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с болезнью Хантингтона, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении болезни Хантингтона, таких как, но не ограничиваясь этим, амитриптилин, имипрамин, деспрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сертралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. В результате также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Хантингтона, таких как, но не ограничиваясь этим, амитриптилин, имипрамин, деспрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сертралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон. Подобным образом, также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Хантингтона, таких как, но не ограничиваясь этим, амитриптилин, имипрамин, деспрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сертралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон.
Также предложены способы лечения болезни Паркинсона, включая лечение нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с болезнью Паркинсона, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении болезни Паркинсона, таких как, но не ограничиваясь этим, леводопа, парлодел, пермакс, мирапекс, тасмар, контан, кемадрин, артан и когентин. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Паркинсона, таких как, но не ограничиваясь этим леводопа, парлодел, пермакс, мирапекс, тасмар, контан, кемадрин, артан и когентин. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Паркинсона, таких как, но не ограничиваясь этим, леводопа, парлодел, пермакс, мирапекс, тасмар, контан, кемадрин, артан и когентин.
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении болезни Альцгеймера, таких как, но не ограничиваясь этим, реминил, когнекс, арисепт, экселон, акатинол, неотропин, элдеприл, эстроген и клиохинол. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Альцгеймера, таких как, но не ограничиваясь этим, реминил, когнекс, арисепт, экселон, акатинол, неотропин, элдеприл, эстроген и клиохинол. Подобным образом, также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Альцгеймера, таких как, но не ограничиваясь этим, реминил, когнекс, арисепт, экселон, акатинол, неотропин, элдеприл, эстроген и клиохинол.
- 10 032526
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного со слабоумием или когнитивным нарушением, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении слабоумия, таких как, но не ограничиваясь этим, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, когнекс, арисепт и экселон. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении слабоумия, таких как, но не ограничиваясь этим, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, когнекс, арисепт и экселон. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении слабоумия, таких как, но не ограничиваясь этим, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, когнекс, арисепт и экселон.
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с эпилепсией, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении эпилепсии, таких как, но не ограничиваясь этим, дилантин, люминол, тегретол, депакот, депакин, заронтин, нейронтин, ВатЬйа, солфотон и фелбатол. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении эпилепсии, таких как, но не ограничиваясь этим, дилантин, люминол, тегретол, депакот, депакин, заронтин, нейронтин, ВатЬйа, солфотон и фелбатол. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении эпилепсии, таких как, но не ограничиваясь этим, дилантин, люминол, тегретол, депакот, депакин, заронтин, нейронтин, ВатЬйа, солфотон и фелбатол.
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с множественным склерозом, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении множественного склероза, таких как, но не ограничиваясь этим, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетаферон, авонекс, азатиоприн, метотрексат и копаксон. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении множественного склероза, таких как, но не ограничиваясь этим, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетаферон, авонекс, азатиоприн, метотрексат и копаксон. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении множественного склероза, таких как, но не ограничиваясь этим, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетаферон, авонекс, азатиоприн, метотрексат и копаксон.
При использовании в сочетании с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами раскрытое в данном описании химическое соединение может быть введено перед, одновременно или после введения дополнительного фармацевтического агента или агентов.
Дозировки соединений, описанных в данном описании, зависят от ряда факторов, включая конкретный синдром, подвергаемый лечению, тяжесть симптомов, способ введения, периодичность интервалов между введениями, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль, фармакокинетический профиль соединения и наличие вредных побочных эффектов, наряду с другими факторами.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, обычно вводят на уровнях доз и способом, характерным для ингибиторов КМО. Например, химическое соединение можно вводить в виде однократных или многократных доз в ходе перорального введения при уровне дозировки обычно 0,001-100 мг/кг/день, например 0,01-100 мг/кг/день, такой как 0,1-70 мг/кг/день, например 0,5-10 мг/кг/день. Стандартные лекарственные формы могут содержать, как правило, 0,01-1000 мг химического соединения, раскрытого в данном описании, например, 0,1-50 мг химического соединения, раскрытого в данном описании. Для внутривенного введения соединение может быть введено в виде однократных или многократных доз при уровне дозировки, например 0,001-50 мг/кг/день, такой как 0,001-10 мг/кг/день, например 0,01-1 мг/кг/день. Стандартные лекарственные формы могут содержать, например 0,1-10 мг химического соединения, раскрытого в данном описании.
Меченая форма химического соединения, раскрытого в данном описании, может быть использована в качестве диагностики для выявления и/или получения соединений, которые выполняют функцию мо
- 11 032526 дуляции активности КМО, как описано в данном описании. Химическое соединение, раскрытое в данном описании, кроме того, может быть использовано для подтверждения, оптимизации и стандартизации биоанализов.
Под меченый в данном описании понимают, что соединение либо непосредственно, либо опосредовано помечено маркером, который обеспечивает детектируемый сигнал, например радиоизотопом, флуоресцентным маркером, ферментом, антителами, частицами, такими как магнитные частицы, хемилюминесцентным маркером или специфическими связывающими молекулами и т.д. Специфические связывающие молекулы включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. Для членов специфического связывания дополнительный член обычно метят молекулой, которая обеспечивает детектирование, в соответствии с известными процедурами, как изложено выше. Метка может непосредственно или опосредовано обеспечивать детектируемый сигнал.
При осуществлении процедур способов, описанных в данном описании, конечно, следует понимать, что ссылка на конкретные буферы, среду, реагенты, клетки, условия культивирования и подобное не предназначена для ограничения, а подлежит прочтению, чтобы включить все сопутствующие вещества, которые один из средних специалистов в данной области техники может признать интересными или ценными в определенном контексте, в котором ведется данное обсуждение. Например, часто возможно заменить одну буферную систему или культуральную среду на другую и все же достигнуть подобных, если не одинаковых, результатов. Специалисты в данной области техники обладают достаточными знаниями подобных систем и методик, чтобы без чрезмерного экспериментирования осуществить подобные замещения, которые будут оптимально соответствовать своему назначению при использовании способов и процедур, раскрытых в данном описании.
Примеры
Химическое соединение, композиции и способы, описанные в данном описании, дополнительно проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами.
Как используется в данном описании, следующие аббревиатуры имеют нижеприведенные значения. Если аббревиатура не определена, то она обычно имеет свое общепринятое значение.
СЁ)1 = карбонилдиимидазол
ДХМ = дихлорметан
ДМЭ = диметиловый эфир ϋΜΕΜ = модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ΕϋΟΉΟΙ = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид
ЕЮН = этанол
Е12О = диэтиловый эфир
ЕЮАс = этилацетат г = грамм ч = час
НОВ! = 1-гидроксибензотриазол
Ι_ίΗΜϋδ = гексаметилдисилазид лития
ЖХ/МС = жидкостная хроматография / масс-спектрометрия мг = миллиграмм мин = минуты мл = миллилитр ммоль = миллимоли мМ = миллимолярный нг = нанограмм нм = нанометр нМ = наномолярный
ФБСР = фосфатно-буферный солевой раствор
к.т. = комнатная температура
ТБМЭ = трет-бутилметиловый эфир
ТГФ = тетрагидрофуран
ТМОЕ = триметилортоформиат мкл = микролитр мкМ = микромолярный
1г/1мл = 1 об
- 12 032526
Экспериментальный раздел
Имеющиеся в продаже реагенты и растворители (квалификация для ВЭЖХ) использовали без дополнительной очистки.
Анализ тонкослойной хроматографии (ТСХ) проводили на пластинах К1е8е1де1 60 Е254 (Мегск) и проявляли, используя УФ излучение. Реакции под воздействием микроволнового излучения проводили, используя СЕМ с фокусированным микроволновым излучением.
Аналитическую ВЭЖХ-МС проводили на системах Адйеп! НР1100 и 8Ытаб/и 2010, используя обращенно-фазовые колонки Л11аи118 6С18 (5 мкм, 2,1x50 мм), градиент 5-100 % В (А = вода/0,1 % муравьиная кислота, В = ацетонитрил /0,1% муравьиная кислота) в течение 3 мин, объем вводимой пробы 3 мкл, скорость потока =1,0 мл/мин. УФ спектры регистрировали при 215 нм, используя двухволновый УФ детектор Ка1ег8 2487 или систему 8Ытаб/и 2010. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ 150 до 850 при частоте регистрации 2 снимка в секунду, используя Ка1ег8 ΖΜΏ, и в диапазоне т/ζ 100 до 1000 при частоте регистрации 2 Гц, используя ионизацию электрораспылением, с помощью ЖХ-МС системы 8Ытаάζπ 2010, или аналитическую ВЭЖХ-МС проводили на системах Лдйеи! НР1100 и 8Ытаάζи 2010, используя обращенно-фазовые колонки Ка1ег ЛИапНз 6С18 (3 мкм, 2,1x100 мм), градиент 5-100% В (А = вода / 0,1% муравьиная кислота, В = ацетонитрил /0,1% муравьиная кислота) в течение 7 мин, объем вводимой пробы 3 мкл, скорость потока = 0,6 мл/мин. УФ спектры регистрировали при 215 нм, используя Ка1ег8 2996 с фотодиодной матрицей или систему 8Ь^таάζи 2010. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ 150 до 850 при частоте регистрации 2 снимка в секунду, используя Ка1ег8 Ζρ, и в диапазоне т/ζ 100 до 1000 при частоте регистрации 2 Гц, используя ионизацию электрораспылением, с помощью ЖХ-МС системы 8Ытаάζи 2010. Данные объединяли и записывали, используя программное обеспечение ОрепЬупх и ОрепЬупх Вгтххег, или посредством программного обеспечения 8Ытаάζи ΡδΐΡοΓΐ.
Пример 4.
Стадия 1.
В реактор высокого давления загружали 4-бром-2-хлорфенол, карбонат цезия (2,7 экв.) и диметилацетамид. Затем одной порцией добавляли бромциклопропан (4 экв.) (при добавлении не было экзотермического эффекта). Реактор закрывали и нагревали при 130-135°С и выдерживали при этой температуре в течение 48 ч.
Реакционную смесь охлаждали до 25°С и переносили в реактор, содержащий холодную воду и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ); затем смесь перемешивали. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали МТБЭ. Объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором, а впоследствии рассолом. Органические слои сушили над безводным Мд8О4, фильтровали с использованием целита, а затем концентрировали с получением целевого соединения.
Стадия 2.
В реактор загружали 4-бром-2-хлор-1-циклопропоксибензол, бис-(пинаколато)дибор (1,2 экв.), ацетат калия (3 экв.) и диметилсульфоксид (ДМСО). Смесь дегазировали с использованием способа высвобождения азота в вакууме до добавления Рб(брр1)С12 (4 мол.%). Внутреннюю температуру реакционной смеси доводили до 75-80°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С и переносили посредством вакуума в реактор, содержащий этилацетат (ЕЮЛс) и воду. Разделяли две фазы, и водную фазу дважды экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором и фильтровали. Органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Мд8О4 и фильтровали с использованием целита. Органические слои концентрировали с получением неочищенного целевого соединения, которое растворяли в ДХМ и очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 100% гептана до 20% ЕЮЛс в гептане) с получением целевого соединения.
Стадия 3.
В реактор, снабженный нагревательным кожухом, загружали 2-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 4,6-дихлорпиримидин (1,4 экв.), 1,4-диоксан и 2 М водного раствора К2СО3 (2,85 экв.). Смесь дегазировали с использованием способа высвобождения азота в вакууме
- 13 032526 до добавления Рб(РРй3)4 (7 мол.%). Внутреннюю температуру реакционной смеси доводили до 87-90°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С и концентрировали. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (ДХМ) и промывали водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над М§804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 100% гептана до 20% ЕЮАс в гептане) с получением целевого соединения.
Стадия 4.
В сосуд высокого давления загружали 4-хлор-6-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)пиримидин, Рб(брр1)С1(2 4 мол.%), триметиламин (1,58 экв.) и метанол. Сосуд вакуумировали и троекратно повышали давление до 80 фунтов/кв.дюйм газообразным монооксидом углерода. Реакционную смесь нагревали до 50°С, и устанавливали давление на значении 80 фунтов/кв.дюйм. Реакционную смесь перемешивали при этих значениях температуры и давления в течение 12 ч. Реакционный сосуд охлаждали, и атмосферу монооксида углерода заменяли аргоном. Метанол удаляли и замещали ЕЮАс, сохраняя приблизительно 5 объемов во время замены растворителей. Для этого добавляли ЕЮАс, и органические слои промывали водой, а затем рассолом. Органический слой сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 30% гептана до 100% ЕЮАс) с получением целевого соединения.
Стадия 5.
Смешивали метил-6-(3-хлор-4-пропоксифенил)пиримидин-4-карбоксилат и изопропиловый спирт и нагревали до 50-55°С. Добавляли водный гидроксид натрия (2 М, 1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 12-18 ч. Осадок отфильтровывали, отфильтрованный осадок дважды промывали изопропиловым спиртом и сушили с получением целевого соединения.
Следующее соединение получали, по существу, как описано выше.
Структура Молекулярная масса Результат масс- спектра
Ν^Ν С1 290,71 [М+Н]+ = 291/293, 100% при к.т. = 3,93 мин
Пример 28.
Обобщенная процедура контроля гидроксилирования И-кинуренина (ΚΥΝ) с образованием продукта 3-гидрокси-кинуренина (3-0Η-ΚΥΝ) с помощью ЖХ/МС описана ниже. Количество продукта определяют в ходе мониторинга множественных реакций (ММР), используя МС.
Основные реагенты:
Соединение: Исходные концентрации: 10 мМ в 100% ДМСО
Клеточная линия: СНО С8Т ΗΙ8 КМО клеточная линия, 1Е4 клеток/лунка/100 мкл в 96-ти луночном клеточном планшете
Субстрат: Ь-кинуренин (8|дта: кат. № К3750, исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ буфере фосфата калия, рН 7,4)
Условия анализа:
Среда: ОрйМет (восстановительная сывороточная среда 1х, + Ь-глутамин + НЕРЕЗ - феноловый красный; (31ВСО: кат. № 11058)
Аналитический объем: 200 мкл
Структура планшета: 96-ти луночный планшет, прозрачный (Согп1пд)
Представление данных: определение количества продукта (ЗОН-ΚΥΝ) при использовании специфического к продукту ММР
Считывающее устройство: ЖХ/МС/МС.
Протокол анализа:
готовят последовательно разбавленные (делитель 3) растворы соединения в 100% ДМСО (верхняя концентрация = 6,67 мМ, 100 % ДМСО) [8 точек: 6,67 мМ; 2,22 мМ; 0,74 мМ; 0,247 мМ; 0,082 мМ; 0,027 мМ; 0,009 мМ; 0,003 мМ];
готовят 300-кратный раствор каждой концентрации соединения (верхняя концентрация 22,22 мкМ, 0,3% ДМСО) в среде ОрйМеш [22,2 мкМ; 7,41 мкМ; 2,47 мкМ; 0,82 мкМ; 0,27 мкМ; 0,09 мкМ; 0,03 мкМ;
- 14 032526
0,01 мкМ];
готовят субстрат (10 мМ) в концентрации 1,1 мМ;
в среде среду клеточного планшета отсасывают;
клетки промывают ОрИМет (100 мкл/лунка) и отсасывают снова; аналитическая смесь: 90 мкл ОрйМет/лунка + 90 мкл соединения/лунка каждой концентрации; [конечная верхняя концентрация соединения: 10 мкМ; 0,15 % ДМСО];
[конечная нижняя концентрация соединения: 0,004 мкМ; 0,15 % ДМСО]; предварительная инкубация: 30 мин при 37°С;
добавляют 20 мкл/лунка 1,1 мМ раствор субстрата (конечная аналитическая концентрация: 100 мкМ);
положительный контроль: 200 мкл ОрйМет;
отрицательный контроль: 180 мкл ОрйМет + 20 мкл 1,1 мМ субстрата;
инкубируют ~24 ч при 37°С;
переносят по 100 мкл из каждой лунки в прозрачный 96-ти луночный планшет (Согшпд); добавляют 100 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты (ТХК) в воде;
центрифугируют планшет в течение 3 мин при 4000 об/мин;
детектируют продукт с помощью ЖХ/МС (вводимый объем 50 мкл/лунка; 2,5-кратное переполнение 20 мкл пробоотборной петли)
Анализ данных: ИК50 вычисляют, используя автоматический алгоритм аппроксимации (А+ анализ).
Пример 29. Способ контроля гидроксилирования Б-кинуренина (ΚΥΝ) с образованием продукта 3гидрокси-кинуренина (3ΑΗ-ΚΥΝ) с помощью ЖХ/МС описан ниже.
Количество продукта определяют в ходе мониторинга множественных реакций.
Основные реагенты:
Исходные концентрации: 10 мМ в 100 % ДМСО фермент КМО, полученный от Ενοΐβο посредством выделения митохондрий из клеток СНО-О8Т ΗΙ8 КМО Ь-кинуренин (8|дта: кат. № К3750) [исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ буфере фосфата калия, рН 7,4]
Соединение:
Фермент:
Субстрат:
Условия анализа:
Буфер:
Аналитический объем:
100 мМ фосфат калия, рН 7,4, 200 мкМ НАДФН, 0,4 Ед/мл О6Р-ОН (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа), 3 мМ О6Р (О-глюкозо-6-фосфат) мкл
Структура планшета: Представление данных: 384-ех луночный планшет, прозрачный (Ма1пх) определение количества продукта (ЗОН-ΚΥΝ) при использовании специфического к продукту ММР
Считывающее устройство: ЖХ/МС/МС.
Протокол анализа:
готовят последовательно разбавленные (делитель 3) растворы соединения в 100 % ДМСО (верхняя концентрация = 10 мМ, 100 % ДМСО) [8 точек: 10 мМ; 3,33 мМ; 1,11 мМ; 0,37 мМ; 0,12 мМ; 0,04 мМ; 0,0137 мМ; 0,0045 мМ, 0,0015 мМ];
готовят 3,33-кратный раствор каждой концентрации соединения (верхняя концентрация 300 мкМ, 3 % ДМСО) в аналитическом буфере;
[концентрации: 300 мкМ; 100 мкМ; 33,3 мкМ; 11,1 мкМ; 3,70 мкМ; 1,23 мкМ; 0,41 мкМ; 0,137 мкМ];
готовят субстрат (10 мМ) в концентрации 1 мМ в аналитическом буфере;
аналитическая смесь: 4 мкл соединения/лунка каждой концентрации + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента человека + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100 мкМ);
[конечная верхняя концентрация соединения: 30 мкМ; 0,3 % ДМСО];
[конечная нижняя концентрация соединения: 0,0137 мкМ; 0,3 % ДМСО];
положительный контроль: 4 мкл 50 мкМ РСБ28833 в аналитическом буфере [0,5 % ДМСО] (конечная аналитическая концентрация = 5 мкМ) + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента человека + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100 мкМ);
отрицательный контроль: 28 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента человека + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100 мкМ);
инкубируют 400 мин при к.т.;
добавляют 40 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты в воде для завершения анализа и осаждения белка;
- 15 032526 центрифугируют планшет в течение 3 мин при 4000 об/мин;
детектируют продукт с помощью ЖХ/МС (вводимый объем 50 мкл/лунка; 2,5-кратное переполнение 20 мкл пробоотборной петли).
Анализ данных: ИК50 вычисляют, используя автоматический алгоритм аппроксимации (А+ анализ).
Пример 30.
Описан способ контроля гидроксилирования Б-кинуренина (ΚΥΝ) с образованием 3-гидроксикинуренина (3-ΟΗ-ΚΥΝ) с помощью ЖХ/МС. Количество продукта определяют в ходе мониторинга множественных реакций (способ ММР).
Основные реагенты:
Соединение:
Фермент:
Субстрат:
Исходные концентрации: 10 мМ в 100 % ДМСО фермент КМО, полученный от Ενοΐβο, из печени мышей (возраста 4-6 недель) посредством выделения митохондрий, как описано в литературе
Ь-кинуренин (3|дта: кат. № К3750, исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ буфере фосфата калия, рН 7,4)
Условия анализа:
Буфер: 100 мМ фосфат калия, рН 7,4, 200 мкМ НАДФН, 0,4 Ед/мл С6Р-ОН (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа), 3 мМ С6Р (ϋ-глюкозо-б-фосфат)
Аналитический объем: 40 мкл
Структура планшета: 384-ех луночный планшет, прозрачный (Ма1пх)
Представление данных: определение количества продукта (ЗОН-ΚΥΝ) при использовании специфического к продукту ММР
Считывающее устройство: ЖХ/МС/МС.
Протокол анализа:
готовят последовательно разбавленные (делитель 3) растворы соединения в 100% ДМСО (верхняя концентрация = 10 мМ, 100% ДМСО) [8 точек: 10 мМ; 3,33 мМ; 1,11 мМ; 0,37 мМ; 0,12 мМ; 0,04 мМ; 0,0137 мМ; 0,0045 мМ, 0,0015 мМ];
готовят 3,33-кратный раствор каждой концентрации соединения (верхняя концентрация 300 мкМ, 3 % ДМСО) в аналитическом буфере [концентрации: 300 мкМ; 100 мкМ; 33,3 мкМ; 11,1 мкМ; 3,70 мкМ; 1,23 мкМ; 0,41 мкМ; 0,137 мкМ];
готовят субстрат (10 мМ) в концентрации 1 мМ в аналитическом буфере аналитическая смесь: 4 мкл соединения/лунка каждой концентрации + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента мыши + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100 мкМ);
[конечная верхняя концентрация соединения: 30 мкМ; 0,3 % ДМСО];
[конечная нижняя концентрация соединения: 0,0137 мкМ; 0,3 % ДМСО];
положительный контроль: 4 мкл 50 мкМ РСБ28833 в аналитическом буфере, 0,5 % ДМСО [конечная аналитическая концентрация = 5 мкМ] + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента мыши + 4 мкл 1 мМ субстрата [конечная концентрация =100 мкМ];
отрицательный контроль: 28 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента мыши + 4 мкл 1 мМ субстрата [конечная концентрация = 100 мкМ] инкубируют 40 мин при к.т.;
добавляют 40 мкл/лунка 10 % трихлоруксусной кислоты в воде для завершения анализа и осаждения белка;
центрифугируют планшет в течение 3 мин при 4000 об/мин;
детектируют продукт с помощью ЖХ/МС (вводимый объем 20 мкл/лунка; 2-кратное переполнение 10 мкл пробоотборной петли).
Анализ данных: ИК50 вычисляют, используя автоматический алгоритм аппроксимации (А+ анализ).
Пример 31.
Используя процедуры подобные тем, что в данном описании описаны, соединение исследовали на активность.
Название ИЮПАК % Ингибирования при 10 мкМ*
6-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)-пиримидин-4карбоновая кислота 100
*Некоторая доля активности амидов может быть связана с вкладом предшественника кислоты.
- 16 032526
Пример 32. Общие методики.
Способ А. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДМФА добавляли ЕЭС-НС1 (1 экв.) и ΗΟΒΐ (1 до 1,2 экв.) или ΗΑΤυ (1 до 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего добавляли соответствующий амин (1 экв.). Реакцию контролировали с помощью ЖХМС до завершения, после чего реакционную смесь выливали в воду. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой (х2), гептаном (х2) и сушили в вакууме, что давало заданное соединение. Если осадок не образовывался, то реакционную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (х3) и объединенные органические слои промывали водой (х2), насыщенным водным \аС1 (х2), сушили (Να28Ο4 или Μ§8Ο4) и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ или в ходе сочетания обоих методов.
Способ В. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДХМ (20 об) в азоте добавляли оксалилхлорид (3 экв.) и 1 каплю ДМФА (кат.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего растворители удаляли в вакууме. Добавляли ДХМ (20 об) или ТГФ (20 об), затем требуемый амин (1 до 3 экв.) и триэтиламин (2 экв.) или ДИПЭА (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС до завершения, после чего добавляли воду. Затем реакционную смесь экстрагировали ДХМ и органический слой промывали водой, насыщенным водным №С1, сушили над Να28Ο4 или Μ§8Ο4 и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку выполняли с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ, сочетанием обоих методов или в ходе растирания с соответствующим растворителем.
Способ С. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДМФА добавляли ΕϋΟΗΟ (1 экв.) и ΗΟΒΐ (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего добавляли соответствующий амин. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС. После завершения реакционную смесь выливали в воду, после чего осадок выпадал из раствора, и его фильтровали, промывали водой, гептаном и сушили в вакууме, что давало заданное соединение, или, если осадок не образовывался, реакционную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (3х) и объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным №С1, сушили (Να28Ο4 или Μ§8Ο4) и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ или в ходе сочетания обоих методов.
Способ Ό. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДХМ (20 об) в азоте добавляли оксалилхлорид (3 экв.) и ДМФА (кат). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего растворители удаляли в вакууме. Добавляли ДХМ (20 об) или ТГФ (20 об), затем требуемый амин (1 до 3 экв.) и триэтиламин (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС до завершения, после чего добавляли воду. Затем реакционную смесь экстрагировали ДХМ и органический слой промывали водой, насыщенным водным №С1, сушили над Να28Ο4 или Μ§8Ο4 и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку выполняли с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ, сочетанием обоих методов или в ходе растирания с соответствующим растворителем.
Хотя некоторые воплощения показаны и описаны, различные модификации и замещения могут быть сделаны, не отклоняясь от сущности и объема изобретения. Например, в целях составления пунктов формулы изобретения, не предполагается, что приведенные ниже пункты формулы изобретения будут истолкованы любым образом уже, чем их буквальное выражение, и таким образом не предполагается, что примерные воплощения из описания надо читать в пунктах формулы изобретения. Соответственно, следует понимать, что настоящее изобретение описано посредством иллюстраций и отсутствуют ограничения объема пунктов формулы изобретения.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы, где заболевание или состояние выбрано из следующих: спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вызванная травмой нейродегенерация, неврологический синдром высокого давления, дистония, оливопонтоцеребеллярная атрофия, множественный склероз, эпилепсия, последствия инсульта, ишемия головного мозга, ишемическое расстройство, гипоксия, мультиинфарктная деменция, последствия черепно-мозговой травмы или
    - 17 032526 повреждения, повреждение спинного мозга, слабоумие, старческое слабоумие, комплекс СПИДдеменция, вызванная СПИДом энцефалопатия, острый некротизирующий панкреатит, заболевание головного мозга, воспаление, воспалительные заболевания центральной и/или периферической нервной системы, отторжение трансплантата и воспалительные заболевания головного мозга.
  2. 2. Применение по п.1, где заболевание или состояние представляет собой острый некротизирующий панкреатит, болезнь Альцгеймера, воспаление или отторжение трансплантата.
  3. 3. Применение по п.1, где ишемическое расстройство представляет собой инсульт.
  4. 4. Применение по п.1, где воспаление представляет собой синдром системной воспалительной ре акции.
  5. 5. Применение соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы.
    О
EA201790406A 2011-08-30 2012-08-28 Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы EA032526B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161528998P 2011-08-30 2011-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790406A1 EA201790406A1 (ru) 2017-11-30
EA032526B1 true EA032526B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=47756807

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790406A EA032526B1 (ru) 2011-08-30 2012-08-28 Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы
EA201490277A EA027451B1 (ru) 2011-08-30 2012-08-28 Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490277A EA027451B1 (ru) 2011-08-30 2012-08-28 Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9981918B2 (ru)
EP (2) EP2750677B1 (ru)
JP (2) JP6038151B2 (ru)
KR (2) KR102027287B1 (ru)
CN (1) CN106518845B (ru)
AR (1) AR087710A1 (ru)
AU (2) AU2012302144B2 (ru)
BR (1) BR112014004741B1 (ru)
CA (1) CA2844128C (ru)
CL (1) CL2014000447A1 (ru)
CO (1) CO7020907A2 (ru)
DK (1) DK2750677T3 (ru)
EA (2) EA032526B1 (ru)
ES (2) ES2629194T3 (ru)
HK (2) HK1199705A1 (ru)
HR (1) HRP20170928T1 (ru)
HU (1) HUE034802T2 (ru)
IL (2) IL231270A (ru)
MX (1) MX364378B (ru)
MY (1) MY166890A (ru)
PE (1) PE20142081A1 (ru)
PH (1) PH12017502049A1 (ru)
PL (1) PL2750677T4 (ru)
PT (1) PT2750677T (ru)
SG (1) SG2014012926A (ru)
SI (1) SI2750677T1 (ru)
TW (2) TWI592400B (ru)
WO (1) WO2013033085A1 (ru)
ZA (1) ZA201401097B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0916576A2 (pt) 2008-08-04 2017-06-27 Chdi Inc pelo menos uma entidade química, composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição ou distúrbio.
MX364378B (es) 2011-08-30 2019-01-21 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP2751086A4 (en) 2011-08-30 2015-09-16 Chdi Foundation Inc KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF
SG11201406311UA (en) 2012-04-05 2014-11-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2016536350A (ja) 2013-09-26 2016-11-24 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
EP3049389B1 (en) * 2013-09-26 2019-08-07 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
GB201322512D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10047075B2 (en) * 2014-01-24 2018-08-14 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
MX2017000779A (es) * 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.
MX2020003488A (es) 2015-02-02 2022-05-24 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac).
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
KR20180002730A (ko) * 2015-05-07 2018-01-08 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법
US10053434B2 (en) * 2015-05-07 2018-08-21 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
US11896615B2 (en) 2016-10-13 2024-02-13 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
WO2020252047A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Chdi Foundation, Inc. Solid forms of a kynurenine-3-monooxygenase inhibitor
US11911376B2 (en) 2020-03-30 2024-02-27 The Regents Of The University Of Colorado Methods for preventing and treating retinal damage

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080070937A1 (en) * 2006-08-16 2008-03-20 J. David Gladstone Institutes Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20110183957A1 (en) * 2008-08-04 2011-07-28 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3908012A (en) 1970-10-05 1975-09-23 Pfizer Arylpyrimidines-inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators
US3707560A (en) 1970-10-05 1972-12-26 Pfizer Certain 4-amino-6-aryl-pyrimidines
FR2204406A1 (en) 1972-10-26 1974-05-24 Delalande Sa 1-Phenyl-3-aminocarbonylpropan-1-one oxime carbamates - with analgesic, antiinflammatory, hypotensive and sedative activities etc.
US3950525A (en) 1973-06-19 1976-04-13 Pfizer Inc. Relaxation of smooth muscle in a mammal
US3935202A (en) 1974-03-18 1976-01-27 American Home Products Corporation 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionamido cephalosporin derivatives
US4634689A (en) 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
DE3609596A1 (de) 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
US4931443A (en) 1986-10-27 1990-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical use thereof
ZW21687A1 (en) 1986-12-12 1988-07-20 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
GB8629711D0 (en) * 1986-12-12 1987-01-21 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
JPH01113377A (ja) 1987-10-23 1989-05-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピペラジン化合物
MX16687A (es) 1988-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Compuestos de biarilo y procedimiento para su preparacion.
US5102904A (en) 1989-12-08 1992-04-07 American Cyanamid Company N-oxygenated arylpyrrole insecticidal, acaricidal and nematicidal agents and use thereas
AU644159B2 (en) 1990-05-17 1993-12-02 Novartis Ag 2-anilino-4-cyanopyrimidine derivatives
DE4103695A1 (de) 1991-02-07 1992-08-13 Basf Ag Oximether und diese enthaltende fungizide
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
JPH0741459A (ja) 1993-07-29 1995-02-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規エラスターゼ阻害剤
DE59409322D1 (de) 1993-12-03 2000-06-08 Hoffmann La Roche Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5338739A (en) 1994-03-10 1994-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Pyrrolidinyl)phenyl carbamates, compositions and use
DE4430639A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
FR2732017B1 (fr) 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
AU711483B2 (en) 1995-11-17 1999-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl etheroxazolines and their use as pest control agents
CZ287868B6 (en) 1995-12-22 2001-02-14 Warner Lambert Co Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5877193A (en) * 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
WO1998009940A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ334897A (en) 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
DE69727695T2 (de) 1996-12-17 2005-02-10 Warner-Lambert Co. Llc Verwendung von matrix-metalloproteinase inhibitoren zur förderung der wundheilung
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
DE69836422T2 (de) 1997-02-19 2007-06-14 Berlex, Inc., Richmond N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren
US5925639A (en) 1997-06-17 1999-07-20 Schering Corporation Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US6399612B1 (en) 1997-10-06 2002-06-04 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AU1110799A (en) 1997-10-29 1999-05-17 Warner-Lambert Company Method of inhibiting metastases of cancer cells
AU751701B2 (en) 1997-12-23 2002-08-22 Warner-Lambert Company Ace inhibitor-MMP inhibitor combinations
US6169103B1 (en) 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AR029876A1 (es) 1998-05-11 2003-07-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso
US6288063B1 (en) 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
DE69912823T2 (de) 1998-09-25 2004-09-23 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
JP4183350B2 (ja) 1998-10-28 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェニルピロリジノン誘導体
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2001032608A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procédé de préparation de dérivés d'acide oxyminoalcanoïque
AU1303301A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Body weight gain inhibitors
EP1229026A4 (en) 1999-11-10 2003-09-24 Takeda Chemical Industries Ltd ALKOXYIMINOALKANSÄURE DERIVATIVES
GB0003671D0 (en) 2000-02-17 2000-04-05 Univ Cardiff Diphenyl-substituted lower alkanes
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
EP1340749A4 (en) 2000-11-17 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical isoxazole
AU2002217277B2 (en) 2000-12-21 2005-06-16 Glaxo Group Limited Macrolide antibiotics
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
JP2002241358A (ja) 2001-02-15 2002-08-28 Nippon Soda Co Ltd オキシム基を有する化合物及び殺虫・殺ダニ剤
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
JPWO2002098840A1 (ja) 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
AU2002314944B2 (en) 2001-06-08 2008-03-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having MIF antagonist activity
US6552188B2 (en) 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AU2002341921B2 (en) 2001-10-04 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2003051833A2 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
AU2003266528A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound, process for producing the same, and use
AU2003280558A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Kowa Co., Ltd. Method for treatment of cancer
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
HU230612B1 (hu) 2002-11-27 2017-04-28 Incyte Corporation Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
AU2003297431A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
EP1581493A1 (en) 2002-12-30 2005-10-05 Eli Lilly And Company Factor xa inhibitors
EP1608622A4 (en) 2003-03-24 2009-04-01 Merck & Co Inc BIARYLSUBSTITUTED 6-LOW HETEROCYCLES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
AU2003902860A0 (en) * 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
CN1566065A (zh) 2003-06-27 2005-01-19 中国医学科学院药物研究所 α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途
SE0301963D0 (sv) 2003-07-02 2003-07-02 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005012286A1 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Amgen Inc. Substituted pyridones and pyrimidinones with antiinflammatory properties
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
GB0323581D0 (en) 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
EP1678149A2 (en) 2003-10-31 2006-07-12 Neurogen Corporation 4-amino(aza)quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
MXPA06010793A (es) 2004-03-26 2006-12-19 Cytokine Pharmasciences Inc Compuestos composiciones, procesos de elaboracion, y metodos de uso relacionados a la inhibicion del factor inhibidor de migracion de macrofago.
PL2332940T3 (pl) 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
AU2005256442B2 (en) 2004-06-28 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 11beta-HSD1 inhibitors
JP2008510766A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 ゲーペーツェー ビオテック アーゲー ピリミジン誘導体
CA2578168A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Astellas Pharma Inc. 2-phenylpyridine derivative
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
ZA200704789B (en) 2004-12-07 2008-11-26 Toyoma Chemical Co Ltd Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN101142194B (zh) 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
US20100119489A1 (en) 2005-06-07 2010-05-13 Markus Stoffel Stimulation of Pancreatic Beta Cell Proliferation
CA2617557A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
CA2618888A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acyltryptophanols for fertility control
MX2008002540A (es) 2005-08-23 2008-03-14 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones.
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
WO2007067836A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2007087637A2 (en) 2006-01-26 2007-08-02 Washington State University Research Foundation Compositions and methods using matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors for treating cognitive impairment characterized by persistent or sustained mmp expression and/or activity
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
ES2303758B1 (es) 2006-02-20 2009-08-13 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridin-3-amina.
CN101389352B (zh) 2006-02-24 2012-09-19 安斯泰来制药株式会社 治疗或预防消化道溃疡的药物
JP2007230963A (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Daiso Co Ltd ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
CA2659682C (en) 2006-06-26 2010-12-21 The Procter & Gamble Company Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
WO2008017691A1 (en) 2006-08-10 2008-02-14 Glaxo Group Limited Pyridine derivatives as sodium channel blockers
WO2008022281A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
WO2008023720A1 (fr) 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. COMPOSÉ D'URÉE OU SEL DUDIT COMPOSé
CA2662112A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivatives and their use as cannabinoid type 2 (cb2) receptor modulators
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20080077419A1 (en) 2006-09-27 2008-03-27 Santiago Pamela M System And Method For Training Employees Of An Organization To Align Their Job Activities To Achieving The Organization's Strategic Objectives
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
AU2007307763A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Novartis Ag Pyrrolydine derivatives as IAP inhibitors
WO2008095852A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Respiratorius Ab Bronchorelaxing arylamides
WO2008120810A1 (ja) 2007-03-29 2008-10-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 化合物、光電変換素子及び光電気化学電池
JP2008266634A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光電変換素子及び光電気化学電池
CN101668732A (zh) 2007-04-02 2010-03-10 同一世界健康研究院 Cftr抑制剂化合物及其用途
EP2002834A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
PE20091309A1 (es) 2007-12-21 2009-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de ciclohexilo como inhibidores de acetil coenzima a carboxilasa
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2009280521A (ja) 2008-05-22 2009-12-03 Daiso Co Ltd ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
JP2011184298A (ja) 2008-06-02 2011-09-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規化合物及びその医薬用途
WO2010005783A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2010011302A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR20110036797A (ko) 2008-07-25 2011-04-11 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 아다만틸 디아미드 유도체 및 이의 용도
US8691824B2 (en) 2008-08-04 2014-04-08 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
GB0815369D0 (en) * 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010044404A1 (ja) 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
EP2340243B1 (en) 2008-10-17 2014-10-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
KR20110091537A (ko) 2008-11-13 2011-08-11 바이엘 크롭사이언스 아게 살진균제로서의 치환 (피리딜)-아지닐아민 유도체
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
UY32543A (es) 2009-04-07 2010-11-30 Astrazeneca Ab Análogos de isoxazol-3(2h)-ona como agentes terapéuticos
AU2010243353B2 (en) * 2009-04-30 2014-09-11 Astex Therapeutics Limited Imidazole derivatives and their use as modulators of Cyclin dependent Kinases
US20120041009A1 (en) 2009-05-18 2012-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compound and its use in pest control
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
EP2490530A4 (en) 2009-10-22 2014-01-22 Univ Washington COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG182534A1 (en) * 2010-01-25 2012-08-30 Chdi Foundation Inc Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AU2011219746B2 (en) 2010-02-27 2015-04-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
JP5705314B2 (ja) 2010-07-02 2015-04-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤
CA2811479A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
MX2013006467A (es) 2010-12-09 2013-10-01 Amgen Inc Compuestos biciclicos como inhibidores pim.
WO2013016488A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Celia Dominguez Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX364378B (es) 2011-08-30 2019-01-21 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP2751086A4 (en) 2011-08-30 2015-09-16 Chdi Foundation Inc KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF
SG11201406311UA (en) 2012-04-05 2014-11-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2016536350A (ja) 2013-09-26 2016-11-24 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
EP3049389B1 (en) 2013-09-26 2019-08-07 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX2017000779A (es) 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080070937A1 (en) * 2006-08-16 2008-03-20 J. David Gladstone Institutes Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20110183957A1 (en) * 2008-08-04 2011-07-28 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014000447A1 (es) 2014-11-21
US20160251318A1 (en) 2016-09-01
AU2012302144A1 (en) 2014-03-13
KR20140072022A (ko) 2014-06-12
CN103957913A (zh) 2014-07-30
JP6038151B2 (ja) 2016-12-07
PH12017502049A1 (en) 2018-08-29
EP2750677A1 (en) 2014-07-09
NZ621471A (en) 2016-04-29
SG2014012926A (en) 2014-06-27
TWI592400B (zh) 2017-07-21
PL2750677T3 (pl) 2017-12-29
EP3243515A1 (en) 2017-11-15
ES2765805T3 (es) 2020-06-11
JP2014525445A (ja) 2014-09-29
CN106518845B (zh) 2019-09-13
EP3243515B1 (en) 2019-10-16
MX2014002460A (es) 2014-08-01
MX364378B (es) 2019-01-21
EP2750677A4 (en) 2015-05-27
AU2012302144B2 (en) 2017-06-15
IL231270A (en) 2017-08-31
WO2013033085A1 (en) 2013-03-07
HK1246674A1 (zh) 2018-09-14
PL2750677T4 (pl) 2017-12-29
KR102027287B1 (ko) 2019-10-01
ZA201401097B (en) 2015-10-28
DK2750677T3 (en) 2017-07-10
TW201740950A (zh) 2017-12-01
CO7020907A2 (es) 2014-08-11
AU2017203454B2 (en) 2019-06-13
MY166890A (en) 2018-07-24
SI2750677T1 (sl) 2017-10-30
CA2844128A1 (en) 2013-03-07
US9981918B2 (en) 2018-05-29
HK1199705A1 (en) 2015-07-17
NZ718150A (en) 2017-12-22
PT2750677T (pt) 2017-07-03
EA027451B1 (ru) 2017-07-31
IL231270A0 (en) 2014-04-30
CN106518845A (zh) 2017-03-22
KR20190115096A (ko) 2019-10-10
HRP20170928T1 (hr) 2017-09-22
EA201790406A1 (ru) 2017-11-30
TW201326126A (zh) 2013-07-01
ES2629194T3 (es) 2017-08-07
KR102181011B1 (ko) 2020-11-20
BR112014004741A2 (pt) 2017-03-28
AR087710A1 (es) 2014-04-09
IL253911A0 (en) 2017-10-31
EA201490277A1 (ru) 2014-08-29
PE20142081A1 (es) 2014-12-18
BR112014004741B1 (pt) 2021-10-13
EP2750677B1 (en) 2017-03-22
CA2844128C (en) 2020-09-01
TWI617308B (zh) 2018-03-11
AU2017203454A1 (en) 2017-06-08
JP6330011B2 (ja) 2018-05-23
HUE034802T2 (en) 2018-02-28
JP2017081918A (ja) 2017-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032526B1 (ru) Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы
US10442782B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
TW201326138A (zh) 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法
EP3572404B1 (en) Butylphthalide-telmisartan heterocomplex, preparation method and application thereof
TW200304910A (en) Acetylene derivatives having MGluR5 antagonistic activity
JP5572154B2 (ja) テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
US10456405B2 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule of substituted quinazolines
JP7025555B2 (ja) 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害
CN104053439A (zh) 1-(5,6-二氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸的葡甲胺盐制剂
JPWO2010053120A1 (ja) カルバメート化合物又はその塩
TWI771251B (zh) 作為鉀通道調節劑的化合物及其製備和應用
US11028111B2 (en) Compound for treating metabolic diseases and preparation method and use thereof
CN111253412B (zh) α-倒捻子素衍生物及其应用
WO2018068357A1 (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途
CN113387909B (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
WO2022063197A1 (zh) 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
WO2017004797A1 (en) Pyrrolidinone compounds
CN113214097A (zh) 治疗阿尔茨海默病的化合物
CN114315689B (zh) 二硫烷基邻苯二甲酰亚胺类化合物、其制备方法和用途
CN111108083A (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
CN114685519B (zh) 一类吡喃并咔唑生物碱衍生物及其治疗阿尔茨海默症的用途
WO2024024961A1 (ja) ２（１ｈ）－ピリジンイミン誘導体
WO2017005069A1 (en) Pyrrolidinone compounds
EP4043436A1 (en) Magl inhibitor, preparation method therefor and use thereof
JP2005510559A (ja) Ａｓｐ２阻害剤活性を有するヒドロキシエチレン化合物