KR20110036797A - 아다만틸 디아미드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20110036797A
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귀잉 리
다리오 돌러
미첼 그레논
앤드류 디 화이트
마오준 궈
길 마
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Abstract

본 발명은 R1 및 R2 가 본원에서 정의되는 바와 같은 하기 화학식 (I) 의 아다만틸-디아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

아다만틸 디아미드 유도체 및 이의 용도 {ADAMANTYL DIAMIDE DERIVATIVES AND USES OF SAME}
본 발명은 아다만틸 디아미드 유도체 및 약학 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 5 (mGlu5 수용체 또는 mGluR5) 의 알로스테릭 조절자로 작용하는 아다만틸 디아미드 유도체 및 약학 조성물, 및 이러한 화합물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추 신경계에서의 주요 흥분 신경전달물질이다. 글루타메이트 신경전달을 조절하는 한 가지 방법은 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 를 통한 것이고; 또다른 방법은 이온적인 수용체를 통하는 것이다. 현재, 8 개의 mGluR 이 클로닝되었고, 순서 상동성, 바람직한 신호 전달 경로 및 약리학을 기준으로 세 개의 군으로 분류되었다. mGluR 의 I 군은 mGluR1 및 mGluR5 수용체를 포함하는 반면, II 군은 mGluR2 및 mGluR3 수용체를 포함하고, III 군은 mGlu4, 6, 7 및 8 수용체를 포함한다.
mGlu 수용체는 정상 뇌 기능, 및 신경학적, 정신적 및 신경근적 장애에서 본질적인 역할을 갖는다. mGlu5 수용체는 본래 시냅스이후적으로 배치되고, 뇌변연 영역에서 고도로 발현된다. mGlu5 수용체는 또한 시상, 척수 및 미주신경계, 및 말초적으로는 신경 말단 및 C 섬유상의 피부에서 발현된다.
mGlu5 수용체에 대한 리간드는 말초 및 중추 신경계 장애에 대한 징후를 갖는 것으로 나타난다. 예를 들어, [G. Jaeschke et al ., "mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential," Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 2: 123-142] 를 참조한다. 그러나 일부는 상이한 mGluR 특수형에 비해 낮은 뇌 침투력 및 불충분한 선택성에 의해 오르토입체 결합 부위를 표적으로 하는 글루타메이트 유사체가 제한될 수 있다는 것을 제안하였다. 합성 아고니스트는 흔히 대사활동적으로 안정하도록 고안되므로 수용체의 지속적인 자극을 야기할 수 있다. 잠재적인 수용체 둔감화가 문제되기 때문에, 이러한 지속적인 자극이 반드시 요구되지는 않는다. 또한 수용체 수용능력에 대하여, 합성 길항제는 중추 신경계 장애 병리학의 동역학 (kinetic) 과 호환될 수 없는 수용체 기능의 장기적 차단을 야기할 수 있다.
그러나, mGlu5 수용체에서의 선택적 및 제어적 "미세-조정" 활동은 알로스테릭 조절을 통해 실행될 수 있다. 예를 들어, [P. Bach et al ., "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic application," Expert Opin.Ther. Patents, 2007, 17, 4: 371-381] 를 참조한다. 알로스테릭 조절은 오르토입체 1 차 기질 또는 리간드 결합 부위와는 상이한 수용체 상의 부위에, 조절자 리간드에 의해 결합하는 것을 나타낸다. 리간드 결합 방법은 단백질 기능에 깊이 영향을 줄 수 있는 입체 형태의 변화를 야기한다 (예를 들어, mGluR5 를 포함하는 mGluR 과 같은 G 단백질-커플링 수용체). 알로스테릭하게 mGlu5 수용체를 조절하는 신규한 mGluR5 리간드는 통상적인 중추 신경계 제제의 치료 범위 및/또는 중추 신경계 장애의 치료를 개선할 수 있다. 본 발명은 상기의 것, 및 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 임의로는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3, -C(O)NHR3, -C(O)N(알킬)R3, -NHC(O)R3, -N(알킬)C(O)R3, -OH 또는 -OR3 으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고:
R3 는 임의로는 할로겐, C1-C3알콕시, OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH, 또는 -O-C1-C6알킬로 치환되는 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고;
단, 화학식 (I) 의 화합물은 하기의 것이 아님:
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-메톡시-벤즈아미드);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(4-에톡시-벤즈아미드);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(4-메톡시-벤즈아미드);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(2-요오도-벤즈아미드);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스-벤즈아미드;
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-니트로벤즈아미드); 및
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스-(3-피리딘카르복사미드)].
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애가 중추 신경계 질환 또는 장애인, 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
한 가지 측면에서, 본 발명은 아다만틸 디아미드 유도체를 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00002
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 임의로는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3, -C(O)NHR3, -C(O)N(알킬)R3, -NHC(O)R3, -N(알킬)C(O)R3, -OH 또는 -OR3 으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고:
R3 는 임의로는 할로겐, C1-C3알콕시, OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH 또는 -O-C1-C6알킬로 치환되는 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고;
단, 화학식 (I) 의 화합물은 하기의 것이 아님:
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-메톡시-벤즈아미드) (즉, CAS 등록 번호 제 899289-36-2 호를 갖는 화합물);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(4-에톡시-벤즈아미드) (즉, CAS 등록 번호 제 899289-24-8 호를 갖는 화합물);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(4-메톡시-벤즈아미드) (즉, CAS 등록 번호 제 899259-96-2 호를 갖는 화합물);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드) (즉, CAS 등록 번호 제 173068-46-7 호를 갖는 화합물);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(2-요오도-벤즈아미드) (즉, CAS 등록 번호 제 899259-92-8 호를 갖는 화합물);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스-벤즈아미드 (즉, CAS 등록 번호 제 103307-81-9 호를 갖는 화합물);
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-니트로벤즈아미드) (즉, CAS 등록 번호 제 350024-39-4 호를 갖는 화합물); 및
N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스-(3-피리딘카르복사미드) (즉, CAS 등록 번호 제 371933-95-8 호를 갖는 화합물)].
본원에서 단독 또는 기의 일부로서 사용되는 "알킬" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 1 내지 8 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소로 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 개의 탄소 원자를 함유한다. 본원에서 탄소 원자 범위 없이 "알킬" 이라는 용어가 나타나는 경우, 이는 C1-C8 의 범위를 의미한다. 포화 탄화수소 알킬 부분의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "알콕시" 라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, "알킬" 이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬로 정의된다. 알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 유사체, 이성질체 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시는 또한 제한 없이 하기를 포함하는, 알킬기가 히드록시, 시아노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미드, 디알킬아미드 등으로 치환되는 -O-알킬 부분을 나타낸다: -OC1-C4알킬-OH, -OC1-C4알킬-OCH3, -OC1-C4알킬-NHCH3, -OC1-C4알킬-N(CH3)2, -OC1-C4알킬-CONHCH3, -OC1-C4알킬-CON(CH3)2, -OC1-C4알킬-NHCOCH3 및 -OC1-C4알킬-N(CH3)COCH3.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "시클로알킬" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, "알킬" 이 본원에서 정의된 바와 같은 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클화 알킬기로 정의된다. 시클로알킬 부분의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "케토시클로알킬" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 정의되는 바와 같은 "시클로알킬" 에 부착된 케토 라디칼을 갖는 시클로알킬로 정의된다. 예는 시클로펜타논 또는 시클로헥사논을 포함한다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "할로" 또는 "할로겐" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 정의된다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "아릴" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 서로 융합되거나 공유결합적으로 연결된 단일 고리 (모노시클릭) 또는 다중 고리 (예를 들어 비시클릭, 트리시클릭, 폴리시클릭) 일 수 있는 14 개 이하의 탄소 원자의 방향족 탄화수소로 정의된다. 아릴 부분의 임의의 적합한 고리 위치는, 정의된 화학적 구조에 공유결합적으로 연결될 수 있다. 아릴 부분의 예는 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 아릴기는 본원에서 기재되는 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "헤테로아릴" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (서로 융합되거나 공유결합적으로 연결됨) 방향족 탄화수소 고리로 정의된다. 헤테로아릴기는 14 개 이하의 탄소 원자, 및 1 내지 6 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3,)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 3-페닐-2-퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기는 본원에서 기재되는 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "헤테로시클릴" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클의 임의의 고리 원자로부터 수소원자를 제거함으로써 형성되는 1 가 기로 정의된다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "아실" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 알킬이 본원에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 -C(O)-알킬의 기; 즉 포르밀, 아세틸 등과 같은 알킬카르보닐로 정의된다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "아미노알킬" 이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬" 이 본원에서 상기 정의되는 바와 같고 용어 "아미노" 가 -NH2, -NH- 또는 -N< 인 알킬-아미노로 정의된다. 비제한적인 예는 -CH3NH-, CH3CH2NH-, (C1-C3알킬)NH-, (C1-C3알킬)2N- 등을 포함한다.
본원에서 단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 "알킬아미노" 라는 용어는 달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬" 이 본원에서 상기 정의된 바와 같고 용어 "아미노" 가 -NH2, -NH- 또는 -N< 인 아미노-알킬로 정의된다. 비제한적인 예는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2 등을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 모두 아릴이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 모두 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 은 아릴이고 R2 는 헤테로아릴이다. 본 발명의 일부구현예에서, 하나 이상의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 또는 벤조푸라닐이다. 일부 구현예에서, 모든 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 모든 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티오페닐, 푸라닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴은 상기 기재되는 바와 같이 치환된다. 일부 상기 구현예에서, 1, 2 또는 3 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 디메틸아미노-에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 클로로, 플루오로, 푸라닐 및 티오페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 페닐, 3 또는 4-메틸-페닐, 3 또는 4-클로로-페닐, 3 또는 4-플루오로-페닐, 3 또는 4-디메틸아미노-에톡시-페닐, 3 또는 4-디메틸아미노-페닐, 3 또는 4-시아노-페닐, 3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-벤지미다졸-5-일, 피리딜, 2-피리딜, 4-피리딜, 4- 또는 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 티아졸-2-일, 5-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-5-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-일, 5-(푸란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 인다졸-3-일, 2-메틸-2H-인다졸-3-일, 벤조푸라닐, 벤조푸란-5-일.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 화합물은 하기 표 1, 2, 3 또는 4 로부터의 것이다.
본 발명의 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 모두 아릴이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 모두 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 은 아릴이고 R2 는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 아릴이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하나 이상의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 헤테로아릴은 벤조푸라닐, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로[3,2-c]피리딘, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이다.
일부 구현예에서, 모든 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 모든 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 하기인 것으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 벤조푸라닐, 벤조[c]이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴 또는 티오페닐.
일부 구현예에서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같이 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 피리디닐이다. 일부 상기 구현예에서, 모노-, 디- 또는 트리-치환기는 독립적으로 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3 (식 중, R3 는 상기 정의된 바와 같음) 이다.
본 발명의 일부 구현예에서, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고 R2 는 시클로알킬, 케토시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 상기 정의된 트리-치환기를 넘어 추가로 치환, 즉 시클로알킬이 상기 정의된 바와 같은 3 회를 초과하여 치환되고; 예를 들어, 시클로알킬은 불소로 테트라-치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하나 이상의 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 상기 기재된 바와 같이 치환된다. 일부 상기 구현예에서, 1, 2 또는 3 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 디메틸아미노-에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 클로로, 플루오로, 푸라닐 및 티오페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 모노-, 디- 또는 트리-치환기는 독립적으로 아미노, 클로로, 시아노, 디메틸아미노, 디메틸아미노-에톡시, 메틸, 메틸아미노, 메톡시, 플루오로, -C(O)NHCH3, 푸라닐, 피롤리디닐, 티오페닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 화합물은 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4 로부터의 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 본 발명에 따른 화합물의 약학적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 조성물은 예컨대 경구로 (설하 포함), 삽입물을 통해, 비경구로 (정맥내, 복강내, 관절내 및 피하 주사 포함), 직장으로, 비강내, 국소적으로, 안구로 (안약을 통함), 질로 및 경피로의 임의의 투여 방식에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 자유 염기, 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 염은 제한 없이 하기를 포함한다: 무기산 (예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산) 및 유기산 (예를 들어 아세트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 벤조산, 벤젠 술폰산, 푸마르산, 말산, 메탄 술폰산, 파모인산 및 파라-톨루엔 술폰산) 과의 염. 기타 염은 4 차 암모늄염을 포함하여, 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속 (예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 또는 유기 염기와의 염을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 첨가염의 비제한적 예는 [S.M. Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1: 2, and G.S. Paulekuhn, et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 26: 6665-6672] 에 열거된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 생체내에서 활성 부분으로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 관능성 유도체인 에스테르, 카바메이트의 형태 및 기타 통상적인 전구약물 형태로 또한 사용될 수 있다. 또한, 포함되는 것은 생물학적 시스템 내로 화합물을 도입함에 따라 생성되는 활성 종으로 정의되는 본 발명의 화합물의 대사 산물이다.
본 발명의 화합물이 상기 기재된 바와 같이 사용되는 경우, 이는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 용매, 희석제 등과 배합될 수 있다. 상기 약학적 제제는 정제, 캡슐 (예를 들어 지연 방출형 및 서방형 제형을 포함), 알약, 로렌지, 에어로졸, 분산성 분말, 과립, 용액, 현탁액 (예를 들어 현탁제, 예를 들어 약 0.05 내지 약 5% 의 현탁제를 함유), 시럽 (예를 들어, 설탕 또는 아스파탐과 같은 설탕 대체제, 예를 들어 약 10 내지 약 50% 의 설탕 또는 설탕 대체제를 함유), 엘릭시르 등과 같은 형태로 경구 투여, 또는 예를 들어 약 0.05 내지 약 5% 의 등장성 매질 중의 현탁제를 함유하는 무균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 상기 제제는 예를 들어 담체와의 조합으로 약 25 내지 약 90 중량%, 더 통상적으로 약 5 중량% 내지 약 60 중량% 의 활성 성분을 함유할 수 있다. 사용되는 활성 성분 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 염, 및 전구약물 또는 이의 대사 산물) 의 유효 투약량은 사용된 특정 화합물, 염, 전구약물 또는 대사 산물, 투여 방식, 환자의 나이, 체중, 성별 및 의학적 환경, 및 치료될 질환, 장애, 상태 및/또는 시스템의 중증도에 따라 변형될 수 있다. 개별적인 포유류에 대한 적합한 투여 및 투약량의 선택은 당업자에게 명백하다. 상기 결정은 통상의 당해 기술 분야의 내과 의사, 수의사 또는 임상의학자에게 일상적이다 (예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine, Anthony Fauci et al. (eds.) 14th ed. New York: McGraw Hill (1998) 참조). 또한, 투약량 처방 계획은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 수개의 분할된 복용량이 매일 투여되거나, 복용량이 치료 상황의 필요에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다.
고체 담체 예를 들어 전분, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 미세결정 셀룰로스, 수크로스 및 카올린, 액체 담체 예를 들어 무균수, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 비이온성 계면활성제 및 식용유 (예컨대 옥수수, 땅콩 및 참기름) 가 활성 성분의 성질 및 원하는 특정 투여 형태에 적합하게 사용될 수 있다. 유리하게는 약학 조성물 제제에서 통상적으로 사용되는 보강제가 포함될 수 있다. 보강제의 비제한적인 예는 방향제, 색소제, 보존제 및 산화방지제, 예컨대 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA 를 포함한다.
활성 화합물은 또한 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 자유 염기로서의 활성 화합물, 중성 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산물은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물에서 제조될 수 있다. 이러한 제제는 보존제를 함유하여, 저장 및 사용의 통상적 환경 하에서의 미생물의 증식을 방지할 수 있다.
주사가능 또는 주입 용도에 적합한 약학적 형태는 무균 수용액, 현탁액 또는 분산제, 및 무균 주사가능 또는 주입 용액, 현탁액 또는 분산제의 임시 제제용 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 무균적이어야 하고, 손쉬운 주사가능성 및 주입성이 존재하는 정도로 유체여야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야하고, 미생물의 오염 반응에 대항해 보존되어야 한다. 담체는 용매 또는 예를 들어 물, 에탄올 및 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 을 함유하는 분산 매질, 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일일 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 화합물은 당해 기술 분야에 통상적으로 공지된 비강내 또는 경피 전달에 적합한 비히클을 사용하여 비강내 또는 경피로 투여될 수 있다. 경피 투여는 로션, 크림, 거품, 페이스트, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약 (직장 및 질) 과 같은 담체 시스템을 사용하여 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체의 표면 및 신체 통로의 내부 내장을 가로지르는 모든 투여를 포함한다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 점착성 액체 또는 반고체 에멀전일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡수성 분말로 구성되는 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 혈류 내로 활성 성분을 방출하기 위해, 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분을 함유하는 저장소 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 포함하는 반-투과성 막과 같은 다양한 폐쇄성 장치가 사용될 수 있다. 기타 폐쇄성 장치는 문헌에 공지되어 있다. 경피 운반 시스템을 사용하는 경우, 투약량 투여는 단일 또는 분할된 1 일 복용량보다는 지속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 리포솜성 지질 이중층이 다양한 인지질로부터 형성되는 리포솜 운반 시스템의 형태로 또한 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화합물이 연결되는 단일 클론 항체와 같은 담체를 사용함으로써 운반될 수 있다. 본 발명의 화합물이 또한 커플링될 수 있는 기타 담체는 활성 성분의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 가용성 중합체 또는 생분해성 중합체이다.
본 발명의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 야기할 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해된다. 본 발명은 지시된 활성을 지니는, 개별적 부분입체 이성질체 및 분해된, 거울상 이성질체적으로 순수한 입체 이성질체, 및 라세믹 혼합물, 및 입체 이성질체의 모든 기타 변형, 및 혼합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 광학 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있고, 키랄 크로마토그래피 분리, 부분입체 이성질체성 염 형성, 속도론적 광학분할 및 비대칭 합성을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명이 지시된 활성을 지니는 모든 가능한 위치이성질체, 엔도-엑소 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다는 것이 또한 이해된다. 상기 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있고, 컬럼 클로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 일부가 부자유 회전으로 인해 키랄일 수 있으며, 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 순수한 형태로 분해되고 수득될 수 있는 회전장애 이성질체를 야기한다는 것은 당업자에 의해 이해된다. 본 발명의 화합물의 일부가 호변이성질체를 포함하는 구조적 이성질체를 포함한다는 것이 또한 당업자에 의해 이해된다.
본 발명에 포함된 것은 또한 본 발명의 화합물의 모든 다형체 및 수화물이다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물을 사용하는 방법이다. 본 발명은 본원에서 기재되는 방법에 유용한 임의의 약학 조성물과 본 발명의 화합물의 임의의 조합물의 동시, 순차적 또는 분리 사용을 모두 포함하는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 방법은 둘 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다 이는 명확하게 "둘 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 조합물" 또는 "하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염" 이라는 어구, 또는 특정 화합물로 기재되는 유사한 언어는 임의의 비율, 및 염, 중성 또는 자유 염기 형태의 조합으로의 상기 화합물의 투여를 포함하고; 즉, 중성 및/또는 염기성 화합물 및/또는 염의 임의의 비율로, 각각 염기 형태, 각각 중성 형태 또는 각각 염 형태, 또는 하나 이상의 염기 형태 및 하나 이상의 중성 형태, 또는 하나 이상의 염기 형태 및 하나 이상의 염 형태, 또는 하나 이상의 중성 형태 및 하나 이상의 염 형태로의 상기 화합물의 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 본 발명의 화합물에 적용될 때의 "유효량" 이라는 어구는 의도된 생물학적 효과를 야기하는데 충분한 양을 나타내도록 의도된다. 본 발명의 화합물에 적용되는 경우, "치료적 유효량" 이라는 어구는 장애 또는 질환 상태의 진행, 또는 장애 또는 질환의 증상을 개선, 일시적 완화, 안정화, 둔화 또는 지연하는데 충분한 화합물의 양을 나타내도록 의도된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 화합물의 조합물의 투여를 제공한다. 상기 사례에서, "유효량" 은 의도된 생물학적 효과를 야기하는데 충분한 조합물의 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 질환 또는 장애의 진행의 치료, 개선 또는 역전, 또는 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 부작용의 개선 또는 역전을 의미한다. 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는" 은 질환 또는 장애의 시스템, 상태 또는 양상의 진행을 저해, 저지, 억제, 방해 또는 차단의 경우에서와 같이 저해 (inhibit) 하거나 막는 것 (block) 을 또한 의미한다. 본 발명의 목적의 경우, "치료" 또는 "치료하는" 은 또한 유익하거나 원하는 임상 결과를 수득하는 것에 대한 접근을 의미하고, 이때 "유익하거나 원하는 임상 결과" 는 제한 없이 부분적 또는 전체적, 측정가능 또는 비측정가능한 증상의 완화, 장애 또는 질환 범위의 감축, 안정된 (즉, 악화되지 않음) 질환 또는 장애 상태, 질환 또는 장애 상태의 지연 또는 둔화, 질환 또는 장애 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 질환 또는 장애의 경감을 포함한다.
본원에서 사용되는 "방지" 또는 "방지하는" 이라는 용어는 발생 또는 존재하지 않도록 막는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "투여" 라는 용어는 본 발명의 화합물의 직접적 투여, 또는 전구 약물, 유도체 또는 이의 유사체의 투여를 나타내고, 이는 화합물의 포유류 내에서의 유효량을 형성한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환 또는 장애인 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 mGlu5 수용체를 알로스테릭하게 조절할 수 있다. mGluR5 수용체에 대한 오르토입체 리간드의 친화력을 높이거나 강력하게 하고/하거나 오르토입체 아고니스트의 효능을 높이거나 강력하게 하는 알로스테릭 조절자는 알로스테릭 증강인자 (또는 증강제) 또는 양성 알로스테릭 조절자 (PAM) 이다. 예를 들어 [May, L.T. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47, 1-51] 를 참조한다. mGluR5 수용체에 대한 오르토입체의 친화력을 감소시키거나 낮추고/낮추거나 오르토입체 아고니스트의 친화력을 감소시키거나 낮추는 알로스테릭 조절자는 알로스테릭 길항제 (또는 저해제) 또는 음성 알로스테릭 조절자 (NAM) 이다 (앞서 언급한 바와 같음).
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 포유류는 인간이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 중추 신경계 질환 또는 장애는 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애이다. 일부 상기 구현예에서, 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 기분 장애, 불안, 정신분열증 (분열정동 장애 포함), 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발경화증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 축삭 경화증, 크로이츠펠트-야콥 질환, 외상-유발성 신경퇴행증, AIDS-유발성 뇌병, 기타 감염-관련 뇌병 (즉, 비-AIDS-유발성 뇌병), 취약 X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "기분 장애" 라는 어구는 제한 없이 양극성 장애, 우울 장애, 순환성 장애, 기분저하 장애, 전반적 의학적 상태로 인한 기분 장애, 달리 명기되지 않은 기분 장애 및 물질-유발성 기분 장애와 같은 감정 상태의 비정상을 특징으로 하고; [the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) (American Psychiatric Association: Arlington, VA, 1994)] 을 특징으로 하는 임의의 여러 정신적 장애를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "자폐 스펙트럼 장애" (ASD) 는 종종 이른 소아기에 처음으로 진단되며, 다르게 나타내지 않는 전반 발달 장애 (PDD-NOS) 를 통한 자폐 장애 ("고전적" 자폐증) 로 불리는 심각한 형태로부터 훨씬 온건한 형태인 아스퍼거 증후군까지의 범위인, 생각, 느낌, 언어 및 타인과 관련한 능력에서 심각하고 전반적인 장애를 야기하는 장애를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은 어구는 또한 레트 증후군을 포함하고, 본원에서 사용되는 바와 같은 소아기 붕괴성 장애는 "전반 발달 장애" (PDD) 어구와 동의어이다.
일부 상기 구현예에서, 기분 장애는 우울증 (즉, 우울 장애) 이다. 일부 상기 구현예에서, 우울증은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 비정형 우울증, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 주요 우울증, 내인성 우울증 (즉, 명백한 원인이 없는 급성 우울증), 갱년기 우울증 (즉, 중년 또는 노년에 발생하는 우울증), 반응성 우울증 (즉, 명백한 외상성 삶의 에피소드로 인해 야기되는 우울증), 산후 우울증, 1 차성 우울증 (즉, 의학적 병 또는 장애와 같은 명백한 신체적 또는 정신적 원인을 갖지 않는 우울증), 정신병적 우울증 및 2 차성 우울증 (즉, 다른 의학적 병 또는 장애의 일부 기타 기저 원인에 의해 야기되는 것으로 보이는 우울증).
일부 상기 구현예에서, 불안 질환 또는 장애는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다: 범불안 장애, 공황 불안, 강박반응성 장애, 사회공포, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 조절 장애, 건강염려성 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증, 특정공포증, 전반적 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발성 불안 장애, 알코올 금단-유발성 불안 및 이의 조합.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 중추 신경계 질환 또는 장애는 발작 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 발작 질환 또는 장애는 경련, 간질, 간질 지속증 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 중추 신경계 질환 또는 장애는 염증성 통증, 신경병 통증 및 편두통 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 통증 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 신경병 통증 또는 편두통 통증 질환 또는 장애는 이질통증, 통각과민 통증, 환상 통증, 당뇨병신경병증 관련 신경병 통증, 편두통 관련 신경병 통증 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 중추 신경계 질환 또는 장애는 신경세포성 과도 흥분 상태 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 신경세포성 과도 흥분 상태 질환 또는 장애는 약제 금단시의 신경세포성 과도 흥분 상태, 중독 시의 신경세포성 과도 흥분 상태 또는 이의 조합이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 인지 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애의 증상이 치료된다.
일부 구현예에서, 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 우울증이다. 일부 상기 구현예에서, 우울증의 하나 이상의 증상은 우울한 느낌, 우울한 기분, 일부 또는 모든 활동에서의 흥미 또는 기쁨의 상실, 식욕 변화, 체중 변화, 수면 패턴 변화, 에너지 결핍, 피로, 낮은 자아 존중감, 감소된 생각력, 집중력 또는 결단력, 절망 또는 상실의 느낌, 정신운동 초조 또는 지체, 자책, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살에 대한 빈번한 생각, 자살 계획 또는 시도 또는 이의 조합.
일부 구현예에서, 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 불안이다. 일부 상기 구현예에서, 불안의 하나 이상의 증상은 염려, 두려움, 떨림, 근육통, 불면증, 복부 이상항진, 현기증, 과민성, 지속성, 반복적 생각, 강박행위, 심계 항진, 가슴 통증, 가슴 불편감, 발한, 자통각, 숨막히는 느낌, 정신잃음에의 두려움, 환각의 재발, 악몽, 침투 사고, 퇴행적 회상, 회피 행동, 감정적 마비, 수면 불가능, 불안한 느낌, 과활동성 놀람 반응, 과다경계, 분노 폭발, 실신, 홍조, 과다 발한 또는 이의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 정신분열증이다. 일부 상기 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 증상은 환각, 망상, 편집증 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양성 증상이다. 일부 상기 구현예에서, 정신분열증의 증상은 사회적 위축, 정동둔마, 무쾌감증, 동기의식 감소 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 음성 증상이다. 일부 상기 구현예에서, 정신분열증의 증상은 심각한 주의력 결핍, 심각한 객체 명명력 결핍, 심각한 작동 기억 결핍, 심각한 장기 기억 저장 결핍, 심각한 실행 기능 결핍, 정보처리 둔화, 신경활성 둔화, 장기 우울증 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인지 증상이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병이다. 일부 상기 구현예에서, 파킨슨병의 하나 이상의 증상은 레보도파-유발성 운동이상증, 불량한 균형, 파킨슨병 보행, 운동완만증, 경직, 떨림, 언어 변화, 안면 표정 상실, 소서증, 연하 곤란, 침흘림, 통증, 치매, 혼동, 수면 방해, 변비, 피부 문제, 우울증, 두려움, 불안, 기억 곤란, 생각 둔화, 성기능 장애, 비뇨기 문제, 피로, 쑤심, 에너지 손실 또는 이의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 상기 구현예에서, 알츠하이머병의 하나 이상의 증상은 기억 장애, 주의 장애, 판단 장애, 결정 장애, 물리적 환경에 대한 방향 장애, 언어 장애, 속도-의존성 활동 장애, 추상 추론 장애, 시공간 능력 장애, 실행 기능 장애, 행동 교란 장애, 무관심 및 수동성, 무감동, 부적절한 의상착용, 불량한 자기관리, 초조, 폭력 폭발, 공격, 우울증, 불안, 환각, 망상, 인격 변화, 기분 변화, 치매 또는 이의 조합이다.
일부 구현예에서 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 다발경화증이다. 일부 상기 구현예에서, 다발경화증의 하나 이상의 증상은 시신경염 시력 불선명, 안구 통증, 색각 상실, 시각 상실, 겹보임 복시, 충동안진 안구 운동, 안구운동 조절이상, 지속적 언더- 또는 오버슈팅 안구 운동, 핵간 안근마비, 눈떨림, 겹보임, 운동 및 소리 섬광시, 겹보임, 구심성 동공운동장애, 운동 불완전마비, 단부전마비, 하반신부전마비, 반부전마비, 사지부전마비 완전마비, 하반신마비, 반마비, 사지마비, 사지완전마비, 강직, 조음장애, 근위축, 연축, 경련, 근육 긴장저하, 클루누스 (clonus), 미오클루누스 (myoclonus), 근육잔떨림, 하지불편증후군, 족하수 기능장애 반사 (MRS, 바빈스키, 호프만, 차도크), 지각착오, 무감각, 신경통, 신경병 통증, 신경성 통증, 레르미트 (l'hermitte's), 고유감각 기능장애, 삼차 신경통, 실조, 의도 떨림, 운동거리 조절이상, 전정성 운동실조, 현기증, 언어 실조, 근육긴장이상, 상반운동 반복장애, 빈번한 방뇨, 방광 강직, 이완 방광, 배뇨근조임근 협동장애, 발기기능장애, 이상성감증, 역행사정, 불감증, 변비, 대변절박, 우울증, 인지 기능장애, 치매, 기분 동요, 정서적 불안정, 다행감, 양극성 증후군, 불안, 실어증, 부전실어증, 피로, 유토프 증후군 (uhthoffs symptom), 위식도 역류, 수면 장애 또는 이의 조합이다.
본 발명은 또한 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 위식도 역류의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 의존의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 중추 신경계 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제제에 사용된다. 일부 구현예에서, 중추 신경 질환 또는 장애는 본원에서 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 개요를 나타낸 일반적 방법 중 하나에 따라, 제한 없이, 제조할 수 있다. 예를 들어, 하기 도식 1-11 은 본 발명의 일부 구현예를 설명하기 위한 것이며 이로 인해 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
특별한 경우에 달리 나타내지 않는 한 하기는 본원에서 사용되는 약자를 정의한다.
BOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CAS 제 56602-33-6 호
DCM = 디클로로메탄 또는 염화메틸렌
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민, CAS 제 7087-68-5 호
DMA = N,N-디메틸아세트아미드, CAS 제 127-19-5 호
DMC = 디메틸이미다졸리늄 클로라이드
DMF = N,N-디메틸포름아미드, CAS 제 68-12-2 호
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드, CAS 제 26386-88-9 호
EDCI = N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, CAS 제 93128-40-6 호
HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, CAS 제 94790-37-1 호
NMP = N-메틸-피롤리돈, CAS 제 872-50-4 호
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CAS 제 128625-52-5 호
RT 또는 rt = 상온
TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, CAS 제 125700-67-6 호
TEA = 트리에탄올아민, CAS 제 102-71-6 호
THF = 테트라히드로푸란, CAS 제 109-99-9 호
도식 1 에서 개요를 나타낸 과정을 통해 통상적 아미드화 과정을 사용하여 상업적으로 입수가능한 화합물 1, 아다만탄-1,3-디아민으로부터 화학식 (I) 의 대칭 아미드 (R1 = R2) 를 제조할 수 있고, 이때 R1 은 R2 와 동일하고, R1 및 R2 는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
도식 1
Figure pct00003
화학식 (I) 의 비대칭 아미드 (R1 ≠ R2) 를 또한 도식 2 및 3 에서 개요를 나타낸 과정을 통해 제조할 수 있고, 이때 R1 및 R2 는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
도식 2
Figure pct00004
통상적 아미드화 과정을 사용하는 R1COCl 및 R2COCl 의 혼합물, 또는 R1CO2H 및 R2CO2H 의 혼합물로의 화합물 1 의 아미드화는 화학식 (I) 의 비대칭 아미드를 제공한다.
도식 3
Figure pct00005
통상적 아미드화 과정을 사용하는 R2CO2H 또는 R2COCl 로의 중간체 A 의 아미드화는 화학식 (I) 의 비대칭 아미드를 제공한다.
중간체 A 를 도식 4-6 에서 개요를 나타낸 방법을 통해 제조할 수 있다.
도식 4
Figure pct00006
통상적 아미드화 과정을 사용하는 R1CO2H 또는 R1COCl 에 의한 화합물 1 의 아미드화는 중간체 A 를 제공한다. 이 경로의 수율은 비스-아미드의 형성으로 인해 낮다.
도식 5
Figure pct00007
리터 반응 (Ritter reaction) 을 통해 시판 1-아다만탄카르복실산 (화합물 2) 을 아세트아미드 3 으로 전환할 수 있다. 산성 조건 하의 화합물 3 의 가수분해는 상응하는 아민 염을 제공하고, 이를 그후 메틸 에스테르 4 로 전환한다. 화합물 4 의 통상적 아미드화는 화합물 5 를 제공한다. 표준 쿠르티우스 재배열 (Curtius rearrangement) 에 뒤이은 에스테르 5 의 가수분해는 중간체 A 를 생성한다.
도식 6
Figure pct00008
시판 3-아미노-아다만탄-1-올 (화합물 6) 의 통상적 아미드화는 모노아미드 7 을 제공하고, 이를 이후 리터 반응을 통해 화합물 8 로 전환한다. 화합물 8 의 가수분해는 중간체 A 를 제공한다.
용해화기 (화학식 I-A, I-B 및 I-C) 를 갖는 아미드를 도식 7-9 에서 개요를 나타낸 과정을 통해 제조할 수 있다.
도식 7
Figure pct00009
염기성 조건 하의 마이크로파 조사로, 중간체 B 의 클로라이드의 아민 (R20)NH(R21) 으로의 대체는 화학식 (I-A) 의 화합물을 제공하고, 이때 R20 및 R21 은 알킬 또는 서로 연결되어 헤테로시클을 형성 (이는 임의로는 히드록실, 알콕시, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(디알킬), -NHC(O)-알킬, -N(알킬)-C(O)-알킬로 치환됨) 하거나; 또는 R20 및 R21 중 하나는 H 이고 다른 하나는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클 (이는 임의로는 히드록실, 시아노, 알콕시, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, -C(O)-NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(디알킬), -NHC(O)-알킬, -N(알킬)-C(O)-알킬로 치환됨) 이고; Q, Y 및 W 는 H, 알킬 또는 시클로알킬인 CR23 이고; 또는 Q, Y 및 W 중 하나는 질소이다.
도식 8
Figure pct00010
DMF 중 K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기성 조건 하의 R24Br, R24OMs 또는 R24OTs 로의, 시판 화합물 9 의 알킬화는 화합물 10 을 제공한다. R24OMs 또는 R24OTs 는 상응하는 R24OH 및 MeSO2Cl 또는 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 용이하게 제조할 수 있다. 에스테르 10 의 사포닌화는 카르복실산 11 을 생성한다. 통상적 과정을 사용하는 중간체 A 로의 화합물 11 의 아미드화는 화학식 (I-B) 의 화합물을 생성할 수 있고, 이때 R24 는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클 (이는 임의로는 히드록실, 알콕시, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(디알킬), -NHC(O)-알킬, -N(알킬)-C(O)-알킬로 치환됨) 이다.
도식 9
Figure pct00011
중간체 A 로의 시판 카르복실산 12 의 통상적 아미드화는 화합물 13 을 제공하고, 이를 디메틸화하여 화합물 14 를 수득한다. R24OH 로의 화합물 14 의 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction), 또는 DMF, THF 또는 CH3CN 중의 K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기성 조건 하의 R24Br, R24OMs 또는 R24OTs 로의 화합물 14 의 알킬화는 화학식 (I-C) 의 화합물을 생성하고, 이때 U 는 CH 또는 N 이고, R24 는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
중간체 B 는 도식 10 에서 개요를 나타낸 과정을 통해 제조할 수 있다.
도식 10
Figure pct00012
카르복실산 15 로의 중간체 A 의 통상의 아미드화는 중간체 B 를 제공한다. 시판되지 않는 카르복실산은 도식 11 에서 개요를 나타낸 과정을 통해 제조할 수 있다.
도식 11
Figure pct00013
100 ℃ 에서 DMF 중의 Zn(CN)2, 및 촉매 Ph2-펜테디에논 Pd 와 리간드 (Ph2P)2-페로센과 같은 통상적 과정을 사용하여, 화합물 16 의 할로겐 X (X= F, Cl, Br 또는 I) 를 시아노로 대체하여 화합물 17 을 제공하고, 이를 산성 또는 염기성 조건 하에 가수분해함으로써 중간체 C 를 생성한다.
실험 부분
1. 일반적 방법
특별히 달리 언급하지 않는 한, 하기 조건 하에 실험 과정을 수행하였다. 모든 공정을 실온 (약 18 ℃ 내지 약 25 ℃) 에서 질소 대기 하에 수행하였다. 용매의 증발을 감압 하의 회전 증발기를 사용하거나 고성능 용매 증발 시스템 HT-4X (Genevac Inc., Gardiner, NY, USA) 에서 수행하였다. 반응 과정 후에 박막 크로마토그래피 (TLC) 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LC-MS) 을 수행하였고, 반응 시간은 오직 설명을 위해서만 제공하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 CombiFlash® 시스템 (Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE, USA) 상에서 미리 포장된 실리카 겔 카트리지로 수행하거나 Merck 실리카 겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 수행하였다. 모든 최종 생성물의 구조 및 순도를 하나 이상의 하기 분석 방법에 의해 확인하였다: 핵 자기 공명 (NMR) 및 LC-MS. NMR 스펙트럼을 Bruker AvanceTM 300 분광계 (Bruker BioSpin Corp., Billerica, MA, USA) 또는 Varian UNITY INOVA® 400 (Varian, Inc., Palo Alto, CA, USA) 상에서 지시된 용매를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동 (δ) 를 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS) 에 대한 백만분율 (ppm) 로 나타냈다. 커플링 상수 (J) 를 헤르츠 (Hz) 로 표현하고, 기호 형태에 사용된 통상의 약어는 하기와 같다: s = 1 중항; d = 2 중항; t = 3 중항; m = 다중항; br = 광역; 등. 달리 언급하지 않는 한, Micromass® 플랫폼 II 시스템 또는 Quattro microTM 시스템 (모두 Waters Corp., Milford, MA, USA 사 제조) 을 통해 전기분사 이온화법 (ESMS) 을 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였고, (M+H)+ 을 보고하였다.
2. 본 발명의 중간체의 제조
달리 나타내지 않는 한, 중간체를 포함하여 본 발명의 화합물의 제조에 사용한 시약은 Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO, USA) 로부터 구입하였다.
중간체 1: 6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00014
상기 도식 4 의 과정을 통해 중간체 1 을 하기와 같이 제조하였다:
DCM (75 ㎖) 중 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 및 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드 (1.0 g, 7 mmol) 를 함유하는 플라스크에, DIEA (2 ㎖, 10 mmol), 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (3.2 g, 7.3 mmol) 를 첨가한 후, DCM (25 ㎖) 중 아다만탄-1,3-디아민 (1.3 g, 8 mmol, Zerenex Molecular Ltd., Greater Manchester, UK) 의 용액을 적하하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 화합물을 포화 중탄산나트륨로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 18-95%, 사이클 시간 5 분으로의 3.9 분. 19-30% 사이의 얕은 구배의 아세토니트릴을 0.7-2.5 분 사이에서 사용하여 클로즈-용출하는(close-eluting) 불순물을 분리하였다. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil® C18, 30 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여, 0.5 g (20%) 의 표제 화합물, 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.81 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44-2.06 (m, 6H), 2.09-1.67 (m, 8H). ESI-MS m/z: 286.1 (M+H)+.
중간체 2 (하기 참조) 와 동일한 합성 과정을 통해 중간체 1 을 또한 제조하였다. 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (14.9 g, 60.8 mmol) 로부터 출발하여, 6-메틸-피리딘-2-카르복실산과 커플링하여 3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (14.9 g, 75%) 를 생성하였다. 상기 메틸 에스테르를 이후 가수분해하여 3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 (12.2 g, 86%) 을 수득하였다. 마지막으로, 3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 (10.0 g, 31.8 mmol) 의 쿠르티우스 재배열은 중간체 1 (8.48 g, 93%) 을 제공하였다.
중간체 2: 피리딘-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00015
중간체 2 를 상기 도식 5 의 과정을 통해 하기와 같이 합성하였다:
단계 1: 3- 아세틸아미노 - 아다만탄 -1- 카르복실산
Figure pct00016
10-ℓ 반응기에 1-아다만탄카르복실산 (503 g, 2.79 mol; TCI America, Wellesley Hills, MA, USA) 및 70% 질산 (400 ㎖, 6.72 mol) 을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0 ℃ 에서 재순환 냉각기로 냉각시켰다. 혼합물에 98% 황산 (3.00 L, 55.5 mol) 을 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 아세토니트릴을 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되는 속도에서 첨가하였다. 모든 아세토니트릴을 첨가한 후, 반응물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 그후 적은 양의 물과 혼합된 약 10-ℓ 의 얼음으로 채워진 20-ℓ 반응기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고 실온으로 가온되게 하였다. 고체를 이후 여과하고, 물로 세척하였다. 산성 수성층으로부터 더 많은 고체가 침전되었고 이를 또한 여과하고, 물로 세척하였다. 조합된 고체 물질을 이후 고 진공 하 50 ℃ 에서 2 일 동안 건조시켜 432 g (73%) 의 표제 화합물, 3-아세틸아미노-아다만탄-1-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-아미노- 아다만탄 -1- 카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00017
환류 응축기, 기계적 교반기 및 온도 탐침이 장착된 3 구 5-ℓ 플라스크에, 3-아세틸아미노-아다만탄-1-카르복실산 (432 g, 1.82 mol), 물 (1.00 ℓ) 및 농축 염산 (2.44 ℓ) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 95 ℃ 에서 6 일 동안 가열하였다. 이 시간 동안, 고체 물질이 용액으로부터 침전되었다. 0 ℃ 에서 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 고체를 이후 고 진공 하 50 ℃ 에서 약 2 시간 동안 건조시켜, 328 g (78%) 의 표제 화합물, 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (br s, 1H), 8.27 (br s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 6H), 1.69-1.48 (m, 4H).
단계 3: 3-아미노- 아다만탄 -1- 카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure pct00018
환류 응축기 및 온도 탐침이 장착된 3 구 2-ℓ 플라스크에 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 히드로클로라이드 (100 g, 432 mmol) 및 메탄올 (1.0 ℓ) 을 첨가하였다. 이 용액에 티오닐 클로라이드 (15.7 ㎖, 216 mmol) 를 서서히 첨가하고, 반응물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 미정제 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하였다. 헵탄 (약 1-ℓ) 을 이후 첨가하고, 혼합물을 다시 한 번 감압 하에 농축했고, 이 시점에 고체가 침전되기 시작하였다. 이러한 과정을 3 회 더 반복한 후, 고체를 여과해내고, 헵탄으로 세척하고, 공기 중에서 건조되게 두어 97.2 g (92%) 의 표제 화합물, 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (br s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 2H).
단계 4: 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00019
둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (20.0 g, 81.4 mmol) 및 염화메틸렌 (500 ㎖) 를 첨가하고 용액을 0 ℃ 에서 냉각시켰다. 용액에 이후 트리에틸아민 (57 ㎖, 0.41 mol) 및 이후 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드 (15.2 g, 85.4 mmol; TCI America, Wellesley Hills, MA, USA) 를 첨가하고, 반응물을 0 ℃ 에서 30 분 동안, 이후 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 중탄산나트륨 (500 ㎖) 를 첨가하고 2상 혼합물을 수 분 동안 강하게 교반한 후, 2-ℓ 분별 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 추출하고, 층을 분리하고 수성 층을 염화메틸렌 (2 x 200 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (300 ㎖) 로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 24.8 g (97%) 의 표제 화합물, 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르를 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.49 (m, 1H), 8.16 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 4H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 2H). ESI-MS m/z: 315.0 (M+H)+.
단계 5: 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1- 카르복실산
Figure pct00020
둥근 바닥 플라스크에 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (24.8 g, 78.9 mmol), 테트라히드로푸란 (250 ㎖), 물 (250 ㎖) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (14.9 g, 355 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 강하게 교반하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거한 후, 수용액을 물 (200 ㎖) 로 희석하고, 고체 시트르산 모노히드레이트를 첨가함으로써 pH 를 약 3-4 로 조정하였다. 부피가 큰 백색 침전물이 나타났고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 50 ℃ 에서 건조시켜 22.1 g (93%) 의 표제 화합물, 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.50 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.85 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 2H). ESI-MS m/z: 301.0 (M+H)+.
단계 6: 피리딘-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00021
둥근 바닥 플라스크에 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 (10.0 g, 33.3 mmol) 및 톨루엔 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 현탁액에 트리에틸아민 (5.6 ㎖, 40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 수 분 동안 교반하였다. 혼합물에 이후 디페닐포스포닉 아지드 (7.9 ㎖, 37 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 첨가 깔때기로 옮기고, 90 ℃ 에서 가열된 톨루엔 (70 ㎖) 을 함유하는 환류 응축기가 장착된 3 구 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 90 ℃ 에서 2 시간 더 교반한 후, 실온으로 냉각되게 두었다. 반응 혼합물을 이후 6.0 N 수성 염산 (55 ㎖, 330 mmol) 을 함유하는 플라스크에 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 강하게 교반하였다. 2 상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 톨루엔 층을 폐기하였다. 산성 수성층을 이후 pH 10 이 수득될 때까지 고체 탄산 나트륨으로 서서히 처리하였다. 수성층을 500-㎖ 분별 깔때기로 옮기고 염화메틸렌 (3 x 100 ㎖) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 이후 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8.38 g (93%) 의 표제 화합물, 피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드를 고무질 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.50 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 6H), 1.71-1.51 (m, 6H). ESI-MS m/z: 272 (M+H)+.
중간체 2 를 또한 상기 도식 6 의 과정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
단계 1: 피리딘-2- 카르복실산 (3-히드록시- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00022
40 ㎖ 바이알에 피콜린산 (0.68 g, 5.5 mmol), DMF (15 ㎖), 트리에틸아민 (0.90 ㎖, 6.4 mmol), 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N'테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 2.3 g, 6.0 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 3-아미노-아다만탄올 (0.84 g, 5.0 mmol; AK Scientific, 897-4G Independence Ave., Mountain View, CA 94043) 을 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF 를 Genevac 에서 제거하고 잔류물을 DCM (20 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.32 g (97%) 의 미정제 표제 화합물, 피리딘-2-카르복실산 (3-히드록시-아다만탄-1-일)-아미드를 오일로서 수득했고, 이를 실온에 정치시 무색 고체로 변하였다. LC/MS (구배: 수중 아세토니트릴, 20-85%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil® ODS-3, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)): 체류 시간: 0.79 분; 순도 (UV254): 100%; ESI-MS m/z: 273 (M+H)+. 상기를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 피리딘-2- 카르복실산 [3-(2- 클로로 - 아세틸아미노 )- 아다만탄 -1-일]-아미드
Figure pct00023
클로로아세토니트릴 (2.0 ㎖, 32 mmol) 을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 황산 (1.0 ㎖, 19 mmol) 을 0 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 피리딘-2-카르복실산 (3-히드록시-아다만탄-1-일)-아미드 (0.42 g, 1.56 mmol, 단계 1 로부터) 를 조금 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 걸쭉한 용액을 얼음물 (10 ㎖) 에 부었다. DCM (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 얼음조로 냉각시키는 한편, 10 N 수성 NaOH 로 수성 상 (상부) 의 pH 를 10-13 으로 조정하였다. 수성 층을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 0.53 g (96.9%) 의 미정제 표제 화합물, 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로-아세틸아미노)-아다만탄-1-일]-아미드를 오일로서 수득했고, 이를 실온에 정치시 무색 고체로 변하였다. LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 20-85%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®ODS, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)): 체류 시간: 1.08 분; 순도 (UV254): 100%; ESI-MS m/z: 348 (M+H)+. 상기를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 피리딘-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00024
피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로-아세틸아미노)아다만탄-1-일]-아미드 (1.69 g, 4.85 mmol, 단계 2 로부터) 및 티오우레아 (0.56g, 7.4 mmol) 를 포함하는 40 ㎖ 바이알에, 에탄올 (20.0 ㎖) 및 아세트산 (4.0 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 78 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ㎖) 에 붓고, 10 N 수성 NaOH 를 사용하여 용액의 pH 를 10-13 으로 조정하였다. 혼합물을 분별 깔때기 내로 옮기고, DCM (3 x 150 ㎖) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.35 g (95.4%) 의 미정제 표제 화합물, 피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드를 오일로서 수득했고, 이를 실온에 정치시 무색 고체로 변하였다. LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 10-85%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)): 체류 시간: 0.63 분; 순도 (UV254 ): 93%; ESI-MS m/z: 272 (M+H)+. 상기를 다음 단계, 추가 정제 없이 아미드화에 사용하였다.
중간체 3: N-(3-아미노- 아다만탄 -1-일)-3- 플루오로 - 벤즈아미드
Figure pct00025
중간체 2 의 합성과 동일한 과정을 사용하여, 중간체 3 을 4.33 mmol 반응 규모로 제조했고, 1.26 g (95.6%) 의 미정제 생성물을 수득하였다. LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 10-85%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)): 체류 시간: 0.70 분; 순도 (UV254): 95%. ESI-MS m/z: 289 (M+H)+. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 4: 6- 클로로 -피리딘-2- 카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드
Figure pct00026
중간체 4 를 중간체 2 로부터 상기 도식 10 의 과정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
40 ㎖ 바이알에 6-클로로피리딘-2-카르복실산 (0.79 g, 5.0 mmol), DMF (15 ㎖), 트리에틸아민 (0.90 ㎖, 6.4 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N'테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.3 g, 6.0 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드 (중간체 2, 1.38 g, 4.73 mmol) 를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF 를 Genevac 내에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (20 ㎖) 에 용해시키고, 수성 1 N NaOH (15 ㎖), 물 (15 ㎖) 및 염수 (15 ㎖) 으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 1.85 g (95.2%) 의 미정제 표제 화합물, 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 수득하였다. LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 30-90%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)): 체류 시간: 1.17 분; 순도 (UV254): 100%. ESI-MS m/z: 411 (M+H)+. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 5: 6- 클로로 -피리딘-2- 카르복실산 {3-[(6- 메틸피리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00027
중간체 4 와 유사한 방식으로, 중간체 5 를 중간체 1 (2.00 g, 7.01 mmol) 로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 중간체 5 (1.94 g, 65%) 를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84-7.69 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.60-2.55 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.31-2.12 (m, 8H), 1.76-1.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 425.0 (M+H)+.
중간체 6: 6- 클로로 -피리딘-2- 카르복실산 [3-(3- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 아다만탄 -1-일]-아미드
Figure pct00028
중간체 4 와 유사한 방식으로, 중간체 6 을 중간체 3 으로부터 4.6 mmol 반응 규모로 제조하였다. 미정제 생성물 (1.99 g, 97%) 을 수득하였다. LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 30-90%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)): 체류 시간: 1.21 분; 순도 (UV254 ):100%. ESI-MS m/z: 428 (M+H)+. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 7: 피라진-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00029
중간체 7 을 화합물 4 로부터 도식 5 의 과정을 통해 하기와 같이 합성하였다:
단계 1: 3-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1- 카르복실산
Figure pct00030
둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (7.00 g, 28.5 mmol), 2-피라진카르복실산 (3.71 g, 29.9 mmol) 및 염화메틸렌 (200 ㎖) 를 첨가하였다. 혼합물을 강하게 교반하고 PyBOP®(15.6 g, 29.9 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (9.9 ㎖, 71 mmol) 으로 처리한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 중탄산나트륨 (200 ㎖) 을 첨가하고, 2 상 혼합물을 수 분 동안 강하게 교반한 후, 1-ℓ 분별 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 추출하고, 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌 (200 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이후 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, 물 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 2 상 혼합물에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (5.38 g, 128 mmol) 를 첨가하고, 생성물을 실온에서 22 시간 동안 강하게 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수득한 수용액을 500-㎖ 분별 깔때기로 옮기고, 염화메틸렌 (3 x 150 ㎖) 로 세척하였다. 수성층을 물 (200 ㎖) 로 희석하고, 고체 시트르산 모노히드레이트를 첨가함으로써 pH 를 약 3-4 로 조정하였다. 부피가 큰 백색 침전물이 나타났고, 이를 여과하고, 물로 세척하고 고 진공 하에 50 ℃ 에서 건조시켜 8.11 g (95%) 의 표제 화합물, 3-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.14-10.07 (br s, 1H), 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.81-1.64 (m, 2H). ESI-MS m/z: 301.9 (M+H)+.
단계 2: 피라진-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00031
단계 6 에서 중간체 2 의 제조에 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여, 3-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 (4.00 g, 13.3 mmol) 으로부터, 쿠르티우스 재배열로 3.56 g (99%) 의 표제 화합물, 피라진-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 6H), 1.71-1.51 (m, 6H) (주의: -NH2 는 2.52-1.78 ppm 사이에 숨겨져 있음). ESI-MS m/z: 273.0 (M+H)+.
중간체 8: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00032
중간체 8 을 화합물 4 로부터 상기 도식 5 의 과정을 통해 하기와 같이 합성하였다:
단계 1: 3-[(6- 메틸 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1- 카르복실산
Figure pct00033
단계 1 에서 중간체 7 의 제조에 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여, 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (7.00 g, 28.5 mmol) 및 6-메틸피라진-2-카르복실산 (4.13 g, 29.9 mmol, RihaChem, Kostalov Czech Republic) 으로부터, PyBOP® 와의 커플링 반응에 뒤이은 메틸 에스테르기의 염기성 가수분해로 8.01 g (89%) 의 표제 화합물, 3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.03-10.32 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H). ESI-MS m/z: 316.0 (M+H)+.
단계 2: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일) 아미드
Figure pct00034
단계 6 에서 중간체 2 의 제조에 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여, 3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-카르복실산 (3.00 g, 9.51 mmol) 으로부터, 쿠르티우스 재배열로 2.65 g (97%) 의 표제 화합물, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일) 아미드를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 6H), 1.70-1.52 (m, 6H) (주의: -NH2 는 2.41-1.29 ppm 사이에 숨겨져 있음). ESI-MS m/z: 287.0 (M+H)+.
중간체 9: 피리미딘-4- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00035
중간체 7 의 합성과 동일한 과정을 사용하여, 중간체 9 를 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 및 피리미딘-4-카르복실산 (Ark Pharm Inc., Libertyville, IL, USA) 으로부터 16.8 mmol 반응 규모로 제조하고, 4.00 g (88%) 의 미정제 생성물을 수득하였다. LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 20-85%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®ODS, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences)): 체류 시간: 0.24 분; 순도 (UV254): 95%. ESI-MS m/z: 273 (M+H)+. 상기를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 10: 2- 메틸 -피리미딘-4- 카르복실산 (3-아미노- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00036
중간체 7 의 합성과 동일한 과정을 사용하여, 중간체 10 을 3-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 및 2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 (Ark Pharm Inc.) 으로부터 15.8 mmol 반응 규모로 제조하고, 4.6 g (100%) 의 미정제 생성물을 수득하였다. LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 20-85%, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®ODS, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences)): 체류 시간: 0.30 분; 순도 (UV254): 82%. ESI-MS m/z: 287 (M+H)+. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 11: 4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 카르복실산
Figure pct00037
중간체 11 을 상기 도식 11 의 과정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
단계 1: 4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 카르보니트릴
Figure pct00038
디메틸 술폭시드 (25 ㎖) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5.00 g, 27.4 mmol) 용액에 나트륨 시아나이드 (1.68 g, 34.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 차가운 포화 NaHCO3 수용액에 부었다. 혼합물을 100 ㎖ 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 에테르 (3 x 50 ㎖) 로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (50 ㎖) 으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물, 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르보니트릴을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.1 Hz, 1H).
단계 2: 4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 카르복실산
Figure pct00039
단계 1 로부터의 미정제 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르보니트릴을 물 중 염화 수소 용액 (6 M, 20.0 ㎖) 내에 용해시키고, 환류 온도에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 (20 ㎖) 을 이후 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 과정을 1,4-디옥산 및 에틸 에테르로 반복한 후, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 4.80 g (82.1%) 의 표제 화합물, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산을 갈색 고체로서 수득했고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.1 Hz, 1H).
중간체 12: 4- 메틸 -피리미딘-2- 카르복실산
Figure pct00040
단계 1: 4- 메틸 -피리미딘-2- 카르보니트릴
Figure pct00041
에틸 에테르 (24 ㎖) 중 2-클로로-4-메틸피리미딘 (3.00 g, 23.3 mmol; 3B Pharmachem International, China) 의 용액에 트리메틸아민 용액 (1:3, 트리메틸아민:물, 24.0 ㎖) 중 나트륨 시아나이드 (2.86 g, 58.3 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 에테르 (3 x 20 ㎖) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물, 4-메틸-피리미딘-2-카르보니트릴 (1.80 g; 64.8%) 을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.64 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.5 Hz, 1H).
단계 2: 4- 메틸 -피리미딘-2- 카르복실산
Figure pct00042
물 (12.5 ㎖) 중 4-메틸-피리미딘-2-카르보니트릴 (500 ㎎, 4.20 mmol) 및 수산화 나트륨 (504 ㎎, 12.6 mmol) 의 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시트르산으로 pH ~2 로 산성화시키고, CHCl3:i-PrOH (3:1, 2 x 20 ㎖) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 0.294 g 의 표제 화합물, 4-메틸-2-피리미딘카르복실산 (51%) 을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H).
3. 본 발명의 화합물의 제조
달리 나타내지 않는 한, 중간체를 포함하여 본 발명의 화합물의 제조에 사용한 시약은 Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO, USA) 으로부터 구입하였다.
실시예 1: N, N' -(1,3- 아다만틸렌 ) 비스 (6- 메틸 -피리딘-2- 카르복사미드 )
Figure pct00043
실시예 1 을 상기 도식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
6-메틸 피콜린산 (40 ㎎, 0.3 mmol), 염화메틸렌 (10 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 ㎎, 0.5 mmol) 을 함유하는 바이알에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (60 ㎎, 0.3 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 아다만탄-1,3-디아민 히드로클로라이드 염 (20 ㎎, 0.1 mmol; ZerenexTM Molecular Ltd., Greater Manchester, UK) 을 첨가하고, 반응이 16 시간 동안 진행되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 25-95%, 사이클 시간 5 분으로의 3.9 분. 28-58% 사이의 얕은 구배의 아세토니트릴을 0.75-3.5 분 사이에서 사용하여 클로즈-용출 불순물을 분리하였다. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 아세트산암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 30 x 50 mm, 5 um 입자 크기) 으로 정제하여 표제 화합물 (33 ㎎, 80%) 을 황백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s,br, 2H), 7.96 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.70 (t, J =7.70 Hz, 2 H), 7.27-7.22 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 10H). 1.75-1.71 (m, 2H). ESI-MS m/z: 405.0 (M+H)+.
실시예 2: N, N' -(1,3- 아다만틸렌 ) 비스 (2- 피리딘카르복사미드 )
Figure pct00044
실시예 2 를 상기 도식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
아다만탄-1,3-디아민 (50 ㎎, 0.3 mmol; ZerenexTM Molecular Ltd., Greater Manchester, UK) 및 염화메틸렌 (10 ㎖) 를 함유하는 바이알에 0 ℃ 에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 ㎎, 2 mmol; Alfa Aesar® Ward Hill, MA, USA) 을 첨가하였다. 상기 반응물에 피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (60 ㎎, 0.4 mmol; TCI America, Wellesley Hills, MA, USA) 를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 30-95%, 사이클 시간 5 분으로의 3.9 분. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 30 x 50 mm, 5 um 입자 크기) 으로 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 오일로서 수득하였다.(58 ㎎, 50%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=4.86 Hz, 2H), 8.15 (d, J=7.85 Hz, 2H), 8.03 (s, br 2H), 7.83 (d, J=7.70 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 2.58 (s, br, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H). 2.20-2.13 (m, 8H), 1.76-1.71 (m, 2H). ESI-MS m/z: 377.0 (M+H)+.
실시예 2 와 유사한 방식으로, 시판 아릴 또는 헤테로아릴 카르보닐 클로라이드로부터 0.1 내지 0.3 mmol 반응 규모로 표 1 (하기) 의 실시예 3-5 를 제조하였다.
실시예 6: 피리딘-2- 카르복실산 [3-(3- 클로로 - 벤조일아미노 )- 아다만탄 -1-일]-아미드
Figure pct00045
실시예 6 을 상기 도식 4 및 3 의 과정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
아다만탄-1,3-디아민 (50 ㎎, 0.3 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 을 함유하는 바이알에 5M 수성 NaOH (0.6 ㎖, 3 mmol) 를 적하하였다. 강하게 교반하면서, 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드 (50 ㎎, 0.3 mmol) 를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨로 분획하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 ㎖ 의 DCM (디클로로메탄) 에 다시 녹였다. 현탁액에 DIEA (N,N-디이소프로필-에틸아민) (160 ㎎, 1.2 mmol) 및 3-클로로-벤조일 클로라이드 (79 ㎎, 0.45 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 25-95%, 사이클 시간 5 분으로의 9 분. 35-65% 사이의 얕은 구배의 아세토니트릴을 0.75-3.5 분 사이에서 사용하여 클로즈-용출 불순물을 분리하였다. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 아세트산암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 30 x 50 mm, 5 um 입자 크기) 으로 정제하여 표제 화합물 (28 ㎎, 22%) 을 황백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=4.75 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.84 Hz, 1H), 8.03 (s, br 1H), 7.83 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.69 (t, J=1.82 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 5.87 (s,br 1H), 2.56 (s, br, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H). 2.24-2.12 (m, 8H), 1.76-1.69 (m, 2H). ESI-MS m/z: 410.0 (M+H)+.
실시예 6 과 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 의 실시예 7-10 을 시판 아릴 또는 헤테로아릴 카르보닐 클로라이드로부터 0.3 mmol 반응 규모로 제조하였다.
실시예 11: N, N' -(1,3- 아다만틸렌 ) 비스 (4- 메틸 -피리딘-2- 카르복사미드 )
Figure pct00046
실시예 11 을 상기 도식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 합성하였다:
DMF (1 ㎖) 중 4-메틸-피리딘-2-카르복실산 (30 ㎎, 0.22 mmol) 을 함유하는 바이알에, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (97 ㎎, 0.22 mmol), DIEA (40 ㎎, 0.3 mmol; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA), 및 이후 아다만탄-1,3-디아민 (20 ㎎, 0.1 mmol in 1 ㎖ of THF; Zerenex Molecular Ltd., Greater Manchester, UK) 을 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 내로 분획하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 30-95%, 사이클 시간 5 분으로의 3.7 분. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 30 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 18 ㎎ (40%) 의 표제 화합물, N, N'-(1,3-아다만틸렌)비스(4-메틸-피리딘-2-카르복사미드를 황백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.02 (s, br, 2H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 8H), 1.74-1.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 405.0 (M+H)+.
실시예 11 과 유사한 방식으로, 시판 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산으로부터 0.1 내지 0.3 mmol 반응 규모로 표 1 (하기) 의 실시예 12-16 을 제조하였다.
실시예 17: N, N' -(1,3- 아다만틸렌 ) 비스 (1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르복사미드 )　
Figure pct00047
실시예 17 을 헤테로아릴 카르보닐 클로라이드로부터 상기 도식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 합성하였다:
THF (4 ㎖) 중 아다만탄-1,3-디아민 (20 ㎎, 0.1 mmol; Zerenex Molecular Ltd., Greater Manchester, UK) 의 용액에, 1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (40 ㎎, 0.3 mmol) 및 DIEA (40 ㎎, 0.3 mmol) 를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 내로 분획하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 18-95%, 사이클 시간 5 분으로의 3.9 분.　유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 아세트산암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 30 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 19 ㎎ (50%) 의 표제 화합물, N,N-(1,3-아다만틸렌)비스(1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드를 무색 오일로서 수득하였다 . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.74-6.71 (m, 4H), 3.89 (s, 6H), 2.49 (s, br, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 8H), 1.72-1.64 (m, 2H). ESI-MS m/z: 383.1 (M+H)+.
실시예 18: 5- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {3-[(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00048
시판 카르복실산을 사용하여 도식 2 의 과정을 통해 실시예 18 을 하기와 같이 합성하였다:
DCM 중 (2 ㎖) 아다만탄-1,3-디아민 (20 ㎎, 0.1 mmol; Zerenex Molecular Ltd., Greater Manchester, UK) 의 용액에 DIEA (26 ㎎, 0.15 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (14 ㎎, 0.11 mmol), 5-메틸-피라진-2-카르복실산 (15 ㎎, 0.11 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (110 ㎎, 0.20 mmol) 를 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨로 분획하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 25-95%, 사이클 시간 5 분으로의 3.4　분. 25-50% 사이의 얕은 구배의 아세토니트릴을 0.75-3.3 분 사이에서 사용하여 클로즈-용출 불순물을 분리하였다. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 30 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 15 ㎎ (37%) 의 표제 화합물, 5-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 7.67 (s, br, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (s, br, 2H), 2.37-2.09 (m, 10H), 1.73-1.68 (m, 2H). ESI-MS m/z: 395.0 (M+H)+.
실시예 19: 티아졸-2- 카르복실산 {3-[(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00049
실시예 19 를 시판 카르복실산 클로라이드를 사용하여 도식 2 의 과정을 통해 하기와 같이 합성하였다:
DCM (2 ㎖) 중 아다만탄-1,3-디아민 (17 ㎎, 0.1 mmol, Zerenex Molecular Ltd., Greater Manchester, UK) 의 용액에 DIEA (20 ㎎, 0.15 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (16 ㎎, 0.11 mmol; Maybridge Chemical Co., Cornwall, UK) 및 티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (16 ㎎, 0.11 mmol; Maybridge Chemical Co., Cornwall, UK) 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨로 분획하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 25-95%, 사이클 시간 5 분으로의 3.9 분. 27-53% 사이의 얕은 구배의 아세토니트릴을 0.75-3.3 분 사이에서 사용하여 클로즈-용출하는 불순물을 분리하였다. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil®C8, 30 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 15 ㎎ (38%) 의 표제 화합물, 티아졸-2-카르복실산 {3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 8H), 1.71-1.67 (m, 2H), ESI-MS m/z: 386.0 (M+H)+.
실시예 20: 6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 {3-[(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00050
상기 도식 3 의 과정을 통해 중간체 1 로부터 실시예 20 을 하기와 같이 합성하였다:
DCM (5 ㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드 (중간체 1, 20 ㎎, 0.07 mmol) 용액에 DIEA (30 ㎎, 0.2 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (20 ㎎, 0.1 mmol, Maybridge Chemical Co., Cornwall, UK) 를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨으로 분획하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 25-95 %, 사이클 시간 5 분으로의 3.9 분, 유속: 100 ㎖/분, 이동상 첨가제: 25 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 10 ㎎ (30 %) 의 표제 화합물, 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, br, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.35-2.08 (m, 10H ), 1.72-1.69 (m, 2H). ESI-MS m/z: 394.1 (M+H)+.
실시예 20 과 유사한 방식으로, 0.05-7.0 mmol 반응 규모에서 시판 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르복실산, 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르보닐 클로라이드로부터 하기 표 1 의 실시예 21-57 을 제조하였다.
실시예 20 과 유사한 방식으로, 시판 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르복실산, 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르보닐 클로라이드로부터 하기 표 1 의 실시예 114-130, 132-139 및 142 를 제조하였다.
실시예 20 과 유사한 방식으로, 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 11) 및 4-메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 12) 로부터 하기 표 1 의 실시예 131 및 141 을 제조하였다.
실시예 58: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드
Figure pct00051
상기 도식 3 의 과정을 통해 중간체 2 로부터 실시예 58 을 하기와 같이 제조하였다:
둥근 바닥 플라스크에 피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드 (3.10 g, 11.0 mmol, 중간체 2), 6-메틸피라진-2-카르복실산 (1.83 g, 13.3 mmol; RihaChem, Kostalov, Czech Republic) 및 염화메틸렌 (120 ㎖) 을 첨가하였다. 상기 용액에 PyBOP® (6.90 g, 13.3 mmol) 에 이어서 트리에틸아민 (3.85 ㎖, 27.6 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 반응물을 교반하였다. 이 반응물을 염화메틸렌 (50 ㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (150 ㎖) 이 담긴 500-㎖ 분별 깔때기로 옮기고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다시 염화메틸렌 (2 x 75 ㎖) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (150 ㎖) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 27-95 %, 사이클 시간 5 분 및 0.75-3.4 분 사이에서의 30-60 % 로부터의 얕은 구배로의 3.5 분, 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 38 mM 의 아세트산암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan). 이동상 및 컬럼 온도: 50℃) 에서 정제하였다. 그리고 나서 분획을 감압 하에 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 생성된 수성층을 고체 탄산나트륨 (pH > 10) 을 사용하여 염기성으로 만들고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 ㎖) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축시켜 3.21 g (74%) 의 표제 화합물, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 5H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 2H). ESI-MS m/z: 392.0 (M+H)+.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 0.05-0.5 mmol 반응 규모에서 시판 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르복실산, 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르보닐 클로라이드로부터 하기 표 1 의 실시예 59-92 를 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 시판 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르복실산, 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 카르보닐 클로라이드로부터 하기 표 1 의 실시예 105-111 을 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 11) 로부터 하기 표 1 의 실시예 113 을 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 0.05-0.5 mmol 반응 규모에서 중간체 3, N-(3-아미노-아다만탄-1-일)-3-플루오로-벤즈아미드, 및 시판 헤테로아릴 카르복실산으로부터 하기 표 1 의 실시예 93-104 를 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 중간체 3, N-(3-아미노-아다만탄-1-일)-3-플루오로-벤즈아미드, 및 4-메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 12) 및 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 11) 으로부터 실시예 182 및 184 를 각각 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 중간체 3, N-(3-아미노-아다만탄-1-일)-3-플루오로-벤즈아미드, 및 시판 헤테로아릴 카르복실산으로부터 하기 표 1 의 실시예 183 을 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 중간체 8, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드, 및 시판 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산으로부터 하기 표 1 의 실시예 145-179 를 제조한 반면, 중간체 8 및 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 11) 으로부터 하기 표 1 의 실시예 181 을 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 중간체 7, 피라진-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드, 및 시판 헤테로아릴 카르복실산으로부터 하기 표 1 의 실시예 185-188 을 제조하였다; 중간체 7 및 4-메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 12) 으로부터 실시예 189 를 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 중간체 10, 2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드, 및 시판 5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 (Beta Pharm, Inc., New Haven, CT, USA), 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 11) 또는 4-메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 12) 으로부터 하기 표 1 의 실시예 191-193 을 제조하였다.
실시예 58 과 유사한 방식으로, 중간체 9, 피리미딘-4-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드, 및 4-메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 12), 시판 5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 또는 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산 (중간체 11) 으로부터 하기 표 1 의 실시예 194-196 을 제조하였다.
실시예 143: 6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 {3-[(6-(1-히드록시-에틸)-피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00052
상기 NaBH4 환원을 통해 실시예 142 로부터 하기 표 1 의 실시예 143 을 하기와 같이 제조하였다:
MeOH (2 ㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[(6-아세틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드 (50 ㎎, 0.1 mmol, 실시예 142) 를 함유하는 바이알에 수소화붕소나트륨 (6 ㎎, 0.17 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨으로 분획하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 25-95 %, 사이클 시간 5 분 및 0.75-3.3 분 사이에서의 아세토니트릴의 33-63 % 로부터의 얕은 구배로의 3.5 분, 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil® C18, 30 x 50 ㎜, 5 um 입자 크기) 으로 정제하여 45 ㎎ (90 %) 의 표제 화합물, 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[(6-(1-히드록시-에틸)-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.00 (m, 2H), 7.90-(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, b, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8, Hz 1H), 7.20-7.06 (m, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 2.50 (s, b, 5H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 8H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 3H). ESI-MS m/z: 435.0 (M+H)+.
실시예 144: 6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 (3-{[6-(1-히드록시-1- 메틸 -에틸)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}- 아다만탄 -1-일)-아미드
Figure pct00053
상기 그리냐드 반응을 통해 실시예 142 로부터 하기 표 1 의 실시예 144 를 하기와 같이 제조하였다:
THF (2 ㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[(6-아세틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드 (35 ㎎, 0.08 mmol, 실시예 142) 를 함유하는 바이알에 1 M 메틸리튬 (0.4 ㎖) 을 -40℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 저온수로 켄치하고, 농축하여, 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨으로 분획하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 28-95 %, 사이클 시간 5 분 및 0.75-3.4 분 사이에서 아세토니트릴 33-60 % 로부터의 얕은 구배로의 3.6 분, 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 30 x 50 ㎜, 5 um 입자 크기) 으로 정제하여 25 ㎎ (69%) 의 표제 화합물, 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{[6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-일)-아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 5H), 2.39-2.13 (m, 10H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.59 (s, 6H). ESI-MS m/z: 449.0 (M+H)+.
실시예 180: 2- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 카르복실산 {3-[(6- 메틸 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00054
상응하는 에스테르로부터 제조된 2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 중간체 8 로부터 도식 3 의 과정을 통해, 하기 표 1 의 실시예 180 을 하기와 같이 제조하였다:
Figure pct00055
200 ㎕ 의 물 중의 2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (110 ㎎, 0.52 mmol, CNH Tech, MA), THF (2 ㎖), 및 수산화리튬 (18 ㎎, 0.75 mmol) 을 전자레인지용 바이알에 첨가하였다. 이 혼합물을 전자레인지에서 5 분 동안 100℃ 로 가열한 후, 농축하여 감압 하에 건조시켰다. 잔류물에 중간체 8, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드 (100 ㎎, 0.4 mmol), THF (5 ㎖), DIEA (90 ㎎, 0.7 mmol) 및 TBTU (140 ㎎, 0.42 mmol, AKSCI, CA) 를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 DCM 및 포화 중탄산나트륨으로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 감압 하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 RP-HPLC/MS 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 30-95 %, 사이클 시간 5 분으로의 3.6 분, 0.75-3.4 분 사이에서의 40-68 % 의 아세토니트릴의 얕은 구배, 유속: 100 ㎖/분, 이동상 첨가제: 48 mM 의 포름산 암모늄 컬럼: Inertsil® C8, 30 x 50 ㎜, 5 um 입자 크기) 에서 정제하여 60 ㎎ (40 %) 의 표제 화합물, 2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산 {3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 9.12 (d, J =5.0, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.28 (d, J =5.0, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 2.6 (s, b, 5H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 8H), 1.77-1.73(m, 2H). ESI-MS m/z: 460.9 (M+H)+.
실시예 180 과 유사한 방식으로, 중간체 2, 피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드, 중간체 1, 6-메틸- 피리딘-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드, 및 중간체 7, 피라진-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드로부터 하기 표 1 의 실시예 112, 140 및 190 을 각각 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 197: 6-모르폴린-4-일-피리딘-2- 카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00084
상기 도식 7 의 과정을 통해 하기 표 2 의 실시예 197 를 중간체 4 로부터 하기와 같이 합성하였다:
전자레인지용 바이알에 교반 막대, 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드 (중간체 4, 20 ㎎, 0.05 mmol), DMA (1.0 ㎖), 모르폴린 (0.05 ㎖) 및 탄산세슘 (60 ㎎, 0.15 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 전자레인지 광선 하에 180℃ 에서 15 분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고성능 용매 증발 시스템 HT-4X (상기 Genevac Inc.) 에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중에 용해시키고, 수성 1 N NaOH (2 ㎖) 및 물 (2 x 2 ㎖) 로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 사이클 시간 5 분, 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 아세트산암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 1.3 ㎎ 의 표제 화합물, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 수득하였다. 생성물의 품질 검사 (QC) 를 LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 30-90 %, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분, 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 50 x 4.6 ㎜, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 수행하였다: 체류 시간: 1.26 분; 순도 (UV254): 95 %; ESI-MS m/z: 462.1 (M+H)+.
실시예 197 과 유사한 방식으로, 0.05-0.3 mmol 규모에서 중간체 4 및 시판 아민으로부터 하기 표 2 의 실시예 198-203 을 합성하였다; 0.05 mmol 규모에서 중간체 5 및 시판 아민으로부터 하기 표 2 의 실시예 204-211 을 합성하였다; 0.05 mmol 규모에서 중간체 6 및 시판 아민으로부터 하기 표 2 의 실시예 212-219 를 합성하였다.
실시예 220: 6-(3- 메톡시 - 프로필아미노 )-피리딘-2- 카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00085
상기 도식 7 을 통해 중간체 4 로부터 하기 표 2 의 실시예 220 을 하기와 같이 합성하였다:
전자레인지용 바이알에 교반 막대, 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드 (중간체 4, 20 ㎎, 0.05 mmol), 산화구리 (II) (20 ㎎, 0.2 mmole), DMA (1 ㎖), 3-메톡시-프로필아민 (0.05 ㎖) 및 탄산세슘 (120 ㎎, 0.3 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 230℃ 에서 전자레인지 광선 하에 30 분 동안 가열하였다. 용매를 Genevac 에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중에 용해하고, 수성 1 N NaOH (2 ㎖) 및 물 (2 x 2 ㎖) 로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 RP-HPLC/MS 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 사이클 시간 5 분, 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 아세트산암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 3.9 ㎎ 의 표제 화합물, 6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 수득하였다. 생성물의 품질 검사 (QC) 를 LC-MS (구배: 수중 아세토니트릴, 30-90 %, 사이클 시간 2 분으로의 1.7 분, 유속: 5.0 ㎖/분. 이동상 첨가제: 30 mM 의 포름산 암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 50 x 4.6 ㎜, 3 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 수행하였다: 체류 시간: 1.29 분; 순도 (UV254): 94 %; ESI-MS m/z: 464.6 (M+H)+.
실시예 220 과 유사한 방식으로, 0.05-0.3 mmol 규모에서 중간체 4 및 시판 아민으로부터 하기 표 2 의 실시예 219-230 을 합성하였다; 0.05 mmol 규모에서 중간체 5 및 시판 아민으로부터 하기 표 2 의 실시예 231-240 을 합성하였다; 0.05 mmol 규모에서 중간체 6 및 시판 아민로부터 하기 표 2 의 실시예 241-252 를 합성하였다.
실시예 253: 6- 이미다졸 -1-일-피리딘-2- 카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00086
상기 도식 7 의 과정을 통해 중간체 4 로부터 하기 표 2 의 실시예 253 을 하기와 같이 합성하였다:
전자레인지용 바이알에 교반 막대, 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드 (중간체 4, 20 ㎎, 0.05 mmol), 구리 (II) 아세토아세토네이트 (20 ㎎), DMA (1 ㎖), 이미다졸 (50 ㎎, 0.73 mmol) 및 탄산세슘 (60 ㎎, 0.15 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 180℃ 에서 전자레인지 광선 하에 15 분 동안 가열하였다. 용매를 고성능 용매 증발 시스템 HT-4X (상기 Genevac, Inc.) 에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중에 용해시키고, 수성 1 N NaOH (2 ㎖), 및 물 (2 x 2 ㎖) 로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 RP-HPLC/MS 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 사이클 시간 5 분, 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 25 mM 의 아세트산암모늄. 컬럼: Inertsil® C8, 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 4.5 ㎎ 의 표제 화합물, 6-이미다졸-1-일-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 제공하였다. ESI-MS m/z: 443.5 (M+H)+.
실시예 253 과 유사한 방식으로, 0.05 mmol 반응 규모에서 중간체 5 및 6 로부터 하기 표 2 의 실시예 254-255 를 각각 합성하였다.
[표 2]
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
0.05 mmol 규모에서 도식 3 을 통해 중간체 8 및 시판 6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 및 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산으로부터 하기 표 3 의 실시예 256 및 257 를 각각 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00094
4. 본 발명의 가상의 화합물
실시예 58 과 유사한 방식으로, 도식 3 및 5 의 과정을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산으로부터 하기 표 4 의 실시예 258-279 를 제조하였다. 시판되지 않는 카르복실산, 예컨대 4-메틸-피리미딘-2-카르복실산, 2-메틸-피리미딘-4-카르복실산, 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산, 2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산, 6-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산, 및 5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산을, 도식 11 의 과정을 통해 중간체 11, 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산, 및 중간체 12, 4-메틸-피리미딘-2-카르복실산의 합성과 유사한 방식으로, 시판 헤테로아릴-클로라이드, 예컨대 2-클로로-4-메틸-피리미딘, 4-클로로-2-메틸-피리미딘, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-피리미딘, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-피라진, 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피라진으로부터 쉽게 제조할 수 있다.
실시예 280: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {3-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00095
상기 도식 9 의 과정을 통해 실시예 280 을 하기와 같이 제조할 수 있다:
단계 1: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 [3-(3- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 아다만탄 -1-일]-아미드
Figure pct00096
6-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(3-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드를 시판 3-메톡시벤조산 및 중간체 8, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 (3-아미노-아다만탄-1-일)-아미드의 통상의 아미드화로부터 제조할 수 있다.
단계 2: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 [3-(3-히드록시- 벤조일아미노 )- 아다만탄 -1-일]-아미드
Figure pct00097
6-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(3-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드를 DCM 중의 BBr3 로 처리함으로써 6-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(3-히드록시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드를 쉽게 제조할 수 있다.
단계 3: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {3-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00098
6-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(3-히드록시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드 및 2-(t-부틸디메틸실록시)-에탄올의 통상의 미츠노부 (Mitsunobu) 반응에 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 의 처리에 의한 t-부틸디메틸실록시기의 탈보호는 표제 화합물, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤조일아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 제공할 수 있다.
하기 표 4 의 실시예 281 을 실시예 280 과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 282: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {3-[3-(2-히드록시-2- 메틸 - 프로폭시 )- 벤조일아미노 ]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00099
실시예 282 를 6-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(3-히드록시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드로부터 제조할 수 있다 (단계 2, 실시예 280):
단계 1: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {3-[3-(2-옥소- 프로폭시 )- 벤조일아미노 ]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00100
염기 조건, 예컨대 Cs2CO3 하에 60℃ 에서 DMF 중의 1-브로모-프로판-2-온과 6-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(3-히드록시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드 (단계 2, 실시예 280) 의 알킬화는 표제 화합물, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[3-(2-옥소-프로폭시)-벤조일-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 제공할 수 있다.
단계 2: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {3-[3-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )- 벤조일아미노 ]- 아다만탄 -1-일}-아미드
Figure pct00101
0℃ 에서 THF 또는 에테르 중의 MeMgBr 과 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[3-(2-옥소-프로폭시)-벤조일-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드의 반응은 표제 화합물, 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-벤조일아미노]-아다만탄-1-일}-아미드를 제공할 수 있다.
하기 표 4 의 실시예 283 을 실시예 282 와 유사한 방식으로 제조하였다.
[표 4]
가상의 화합물
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
5. 본 발명의 화합물의 약리학적 평가
본 발명의 화합물은 하기 기재한 바와 같은 검정에서 시험관내 및 생체내 처리될 수 있다.
시험관내 검정법
방사성 리간드 결합 검정
[J. A. O’Brien et al. Mol Pharmacol., 2003, 64, 731-740] 에 기재한 바에서 약간 변경하여 결합 검정을 수행하였다. 간단하게, 해동 후, 막 호모제네이트를 50 mM Tris-HCl, 0.9 % NaCl 결합 완충액 중에 pH 7.4 로 재현탁시켜, [3H] 메톡시-5-(2-피리디닐에티닐)피리딘 ([3H] MPEP) (American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO) 여과 결합에 대한 최종 검정 농도 40 μg 단백질/웰이 되게 하였다. 인큐베이션에는 5 nM [3H] MPEP, 막 및 완충액 또는 다양한 농도의 화합물이 포함되어 있었다. 60 분 동안 실온에서 진탕시키면서 시료를 인큐베이션시켰다. 10 ㎛ MPEP 으로 비특이적 결합을 정의하였다. 인큐베이션 후, 시료를 GF/C 필터 (0.25 % 폴리에틸렌이민 (PEI) 에 예침됨) 로 여과시킨 후, Tomtec® Harvester 96® Mach III 세포 수집기 (Tomtec, Hamden, CT) 를 사용하여 0.5 ㎖ 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 로 4 회 세척하였다.
제어 곡선으로부터 IC50 값을 유도하였고, Ki 값은 [Y. Cheng and W.H. Prusoff Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108] 에 기재된 Cheng and Prusoff 방정식 Ki = IC50/(1+ [L]/Kd) (식중, [L] 은 방사성 리간드의 농도이고, Kd 는 포화 등온선으로부터 유도되는 수용체에서의 해리 상수임) 에 따라 계산하였다. 실시예 1 및 2 에 대한 Ki 값은 각각 6.7 및 40 nM 였다. 실시예 19, 42, 44, 58, 65, 67, 69, 72, 74, 79, 93, 94, 95, 96, 105, 107, 119 및 120 의 Ki 값은 6 내지 700 nM 범위였다.
음성 또는 양성 알로스테릭 활성 시험에 대한 칼슘 이동화 검정법
래트 대사성 글루타메이트 수용체 5 (rmGluR5) 의 cDNA 는 S. Nakanishi (Kyoto University, Kyoto, Japan) 의 풍부한 산물이었다. rmGluR5 는 HEK 293 세포주에서 안정적으로 발현하였고, 37℃, 5% CO2 에서 보충물 (10 % 송아지 혈청, 4 mM 글루타민, 100 단위/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 0.75 mM G1418) 을 갖는 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) 에서 성장하였다. 검정 24 시간 전에, 폴리-D-라이신으로 코팅된 384-웰 흑색 벽 마이크로타이터 플레이트에 세포를 파종하였다. 검정 직전에, 매질을 흡입시켰고, 검정 완충액 (Hank's Balanced Saline Solution (HBSS): 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 + 20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES), pH 7.4, 0.1 % 소혈청 알부민 (BSA) 및 2.5 mM 프로베니시드) 중의 3 ㎛ Fluo-4/0.01% 플루론산으로 1 시간 동안 5 % CO2 하에 37℃ 에서 세포를 염료 로딩하였다 (25 ㎕/웰). 과량의 염료를 버린 후, 세포를 검정 완충액으로 세척하고 층으로 쌓고, 최종 부피는 30 ㎕/웰이었다. 여기 파장이 488 nm 이고, 방출 범위가 500 내지 560 nm 인 형광 영상 플레이트 판독기 (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 에서 기저 형광을 모니터하였다. 레이저 여기 에너지를 조절하여, 기저 형광 측정치가 대략 10,000 상대 형광 단위였다. 검정 완충액 중에 희석된, 시험하고자 하는 화합물의 존재 하에 EC20 또는 EC80 농도의 글루타메이트로 세포를 자극하고, 상대 형광 단위를 실온에서 3 분에 걸쳐 정해진 간격 (노출 = 0.6 초) 으로 측정하였다. 음성 대조군으로부터 유도된 기저 측정치를 모든 시료에서 뺐다. 형광에서 최대 변화를 각 웰에 대해 계산하였다. 형광에서 최대 변화로부터 유도된 농도-반응 곡선을 비선형 회귀 분석 하였다 (Hill 방정식). 화합물이 EC80 글루타메이트 반응의 농도 의존적 제어를 초래하는 경우 상기 농도-반응 곡선으로부터 음성 조절인자가 확인될 수 있다. 음성 알로스테릭 조절을 위한 상기 검정으로 예시된 화합물 실시예 1-10 을 시험하였다: FLIPR 최대 저해 범위는 90 % 내지 99 % 이고, FLIPR IC50 범위는 0.9 nM 내지 1300 nM 임. 실시예 11-163 를 또한 상기 검정으로 시험하였다. 실시예 11-104 의 경우, FLIPR 최대 저해 범위는 63 % 내지 99 % 이고, FLIPR IC50 범위는 0.7 nM 내지 600 nM 임; 실시예 105-163 의 경우, FLIPR 최대 저해 범위는 70 % 내지 99 % 이고, FLIPR IC50 범위는 0.7 nM 내지 1800 nM 임. 실시예 164-178, 181-182, 184-187, 189-194, 196, 197-255 를 음성 알로스테릭 조절을 위한 상기 검정으로 시험하였다: FLIPR 최대 저해 범위는 63 % 내지 99 % 이고, FLIPR IC50 범위는 0.4 nM 내지 1300 nM 임.
화합물이 EC20 글루타메이트 반응에서 농도 의존적 증가를 초래하는 경우 양성 조절인자가 상기 농도-반응 곡선으로부터 확인될 수 있다. 실시예 256-257 각각에서 FLIPR EC50 은 300 nM 및 830 nM 이고, 최대 조절은 170 % 및 120 % 인 양성 조절인자를 나타낸다.
생체내 검정
[K. Njung'e, K. and S.L. Handley, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 1991, 38, 63-67] 에 기재된 방법과 유사한 (1) 마우스 마블 매장 (mouse Marble Burying: mMB) 법 및 [N.A. Moore et al. Behavioural Pharmacology. 1994, 5, 196-202] 에 기재된 (2) 변형 겔러-세이프터 (Geller-Seifter) 갈등 시험을 사용하여 실시예 1, 2 및 58 을 불안 완화 효과에 대해 생체 내에서 평가하였다.
더욱 구체적으로는 mMB 시험을 위해, 성체 수컷 CD1 마우스 (Charles River Laboratories (Kingston, NY)) (체중 25 내지 30 g) 를 사용하였다. 적어도 시험 1 주일 전 12:12 광/암 사이클 (6:00 am 에 불을 켬) 이 있는 표준 집락 공간에 모든 동물을 그룹을 지어 거주시켰다. 사료와 물은 자유롭게 제공되었다. 동물을 칭량하고, 꼬리에 표시를 하고, 시험 전 처리군을 랜덤으로 할당하였다.
각 시험에 대해, 비히클 또는 시험 화합물 주입 후 60 분, 또는 양성 대조군인 부스피론 주입 후 30 분에, 마우스를 개별적으로, 1.5 인치의 아스펜 (Aspen) 침구 (PWI 브랜드) 및 2 열의 10 개 마블 (총 시험 우리 당 20 개의 마블) 이 있는 시험 우리에 두었다. 각각의 시험 우리를 덮기 위해 필터 상부를 사용하였다. 30 분 후, 시험 우리에서 마우스를 제거하고, 원래의 거주 우리로 돌려보냈다. 완전히 가시적인 마블 (침구로 2/3 미만이 덮인) 의 수를 세고, 20 에서 빼서 매장된 마블의 수를 산출하였다. 그룹 당 12 마리의 마우스를 시험하였다.
시험에는 부스피론 히드로클로라이드 (BUS; Sigma Aldrich) (양성 대조군) 및/또는 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 수행된 각 시험이 있는 복합 시험이 포함되었다. 각 화합물을 시험 바로 직전에 20% 베타-시클로덱스트린 (본 발명의 화합물) 또는 증류수 (BUS) 에 용해하고, 표시된 전처리 시간 (즉, 30, 60, 또는 120 분 전처리) 에 피하 (SC) 또는 복강내 (IP) 주입을 통해 1 이상의 투여량 (예컨대 3, 10, 및/또는 30 ㎎/㎏) 으로 투여하였다. 투여량은 ㎎ 약물 (염 형태)/㎏ 체중으로 측정하였다. 사후분석 던넷 검정 (Dunnett's test) 의 1-방향 ANOVA 를 사용하여 데이터를 분석하였다.
더욱 구체적으로는 겔러-세이프터 갈등 (Geller-Seifter Conflict) 시험을 위해, 설치류 조건부여실 (ENV-007CT, Med Associates Inc. (Georgia, VT)) 및 소음저감실 (ENV-018MD, Med Associates Inc.) 을 사용하였다. 각 챔버에는 거주광, 신호광, 프로그램 충격기를 통해 발바닥 충격을 주는 격자 바닥 (ENV-414, Med Associates, Inc.) 및 사료 호퍼가 장착되어 있었다. 사료 호퍼의 각 면 상에 2 개의 레버가 위치하고 있다. 래트를 오직 좌측 레버에만 반응하도록 훈련시켰다. 사료 강화를 사용하였다 (Dustless Precision Pellets, 45 ㎎, BioServ, (Frenchtown, NJ)). MED-PCIV 소프트웨어 (Med Associates) 를 사용하여 실험 세션을 수행하고 데이터를 수집하였다.
갈등 과정을 시작하기 전에, 동물을 먼저 고정비 스케쥴 (FR 1, 2, 5, 및 10) 에 대한 레버 프레스를 훈련시켰다. 일단 동물이 연속 2 일 동안 FR 10 스케쥴에 대해 25 보상을 수득하면, 동물을 3 가지 요소 갈등 스케쥴에 대해 훈련하기 시작하였다. 3 가지 요소는 다음과 같았다: (1) 평균 30 초의 가변 시간 스케쥴에 대해 레버 프레스를 강화하기 위한 사료 강화의 미처벌, 가변 간격 30 초 (VI30) 스케쥴; 이 기간은 9 분의 지속기간을 가지며, 오직 후반 거주광의 조명에 의해서만 신호를 주었음; (2) 이 바로 즉시 총체적인 어둠에 의해 신호를 주는 3 분의 타임 아웃 기간 (TO) 이 있었음; 반응은 기록되나, 보상이나 처벌은 없었음; (3) 3 분 기간 동안 매 10 번째 레버 프레스에 대해 사료 및 사료 쇼크 (0.3 mA, 500 ms) 를 동시에 제시하는 강화의 처벌, 고정비 10 (FR10) 스케쥴; 이 요소는 후반 거주광의 조명 및 각 레버 상의 신호광에 의해 신호를 받았다. 상기 3 가지 요소를 1 일 30 분 세션 동안 동일한 순서로 2 회 반복하였다.
안정적인 반응률이 5 일 동안 관찰되었을 때 (유의한 상향 또는 하향 경향이 없음) 시험을 시작하였다. 동물을 수요일 및 금요일에 라틴-방격 디자인을 사용하여 시험하였다. 동물은 대조군 역할을 하고, 모든 처리를 받았다. 기준 수행력을 유지하기 위해, 또한 동물을 나머지 3 주 동안 훈련시켰다.
12 마리의 성체, 수컷 Sprague-Dawley 래트 (체중 426-567 g) (Charles River Laboratories (Kingston, NY)) 를 사용하여 시험을 수행하였다. 동물을 조절된 온도 (68-72°F) 및 12-h 광/암 사이클 (06:00 에 불을 켬) 로 유지된 집락 공간에 쌍을 지어 거주시켰다. 동물은 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였으나, 사료는 월요일부터 목요일까지의 훈련/시험 후 15 g 의 Bacon Lover's Treats (BioServ) 로 제한하였다. 금요일에서 일요일에는, 일요일에 우리를 바꾸고 사료를 제거할 때까지 동물이 Lab Diet 5012 Rat Diet (PMI Nutrition International, LLC, Brentwood, MO) 에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다.
시험에는 참조 화합물 또는 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 각각의 시험을 수행하는 복합 시험이 포함되었다. 참조 불안 완화제에는 클로르디아제폭시드, 디아제팜 및 부스피론이 포함되어 있었고, 이것은 식염수 또는 물에 용해되고 SC, IP, 및/또는 PO 를 통해 투여되었다. 시험 화합물을 20% 베타-시클로덱스트린에 용해하고, NaHCO3 으로 pH 를 7 로 조절하였다. 각 시험을 위해, 평가할 화합물을, 비히클 대조군과 비교하여 2 ㎖/㎏ 의 주입 부피를 사용하는 시험 전 60 분에 p.o. 투여를 통해 1 이상의 투여량 (예컨대 10, 20, 30 및/또는 50 ㎎/㎏) 으로 시험하였다. 투여량은 ㎎ 약물 (염 형태)/㎏ 체중으로 측정하였다. 사후분석 던넷 검정의 반복 측정 ANOVA 를 사용하여 데이터를 분석하였다.
본 발명의 화합물은 유의한 불안 완화 활성을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1 은 모든 검정 (mMB EDmin 3 ㎎/㎏; Geller-Seifter EDmin 10 ㎎/㎏) 에서 유의한 활성을 보였다. 실시예 2 도 또한 모든 검정 (mMB EDmin 30 ㎎/㎏, Geller-Seifter EDmin 20 ㎎/㎏) 에서 유의한 활성을 보였다. 실시예 58 은 모든 검정 (mMB EDmin 10 ㎎/㎏, SC; Geller-Seifter EDmin 10 ㎎/㎏, PO) 에서 유의한 활성을 보였고; 하기 표에 나타내었다.
[표 5]
마우스 마블 매장 검정에서의 본 발명의 대표적인 화합물의 통계적으로 유의한 활성 투여량
Figure pct00106
[표 6]
겔러 - 세이프터 ( Geller - Seifter ) 검정에서의 본 발명의 대표적인 화합물의 통계적으로 유의한 활성 투여량
Figure pct00107
본 발명의 화합물을 항우울 효과에 대해 생체 내에서 평가하였다. [J.F. Cryan, et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005, 29, 547?569] 에 기재된 방법과 유사한 강제 수영 시험을 사용하여 우울-유사 작용의 평가를 측정하였다. 시험에 사용된 동물은 성체, 수컷 NIH Swiss Webster 마우스 (Harlan Laboratories (Frederick, MD)) (체중 22 내지 24 g) 였고, 이들을 mMB 시험에 사용되는 마우스에 대해 상기 기재된 바와 같이 적응시키고 거주시켰다.
마우스 강제 수영 시험 (mouse Forced Swim Test: mFST) 을 위해, 마우스를 개별적으로, 비히클 또는 시험 화합물의 주입 60 분 후, 또는 양성 대조군인 이미프라민 히드로클로라이드 (IMI; Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 의 주입 30 분 후에 11 ㎝ 깊이의 수돗물 (23-25 ℃) 이 담겨 있는 깨끗한 Pyrex® 실린더 (11 ㎝ 직경, 16.5 ㎝ 높이) 에 두었다. 이미프라민을 등장 식염수로 조제하고, 시험 화합물을 mMB 시험에 대해 상기 기재된 바와 같이 조제하였다. 사용된 투여량은 mMB 시험에 대해 상기 기재된 바와 같았다. 6 분 세션 동안 부유, 수영 및 발버둥 ("기어오름") 소비 시간% 를 특정하였다. FST 기기 및 소프트웨어 (Biobserve GmbH, Bonn, Germany) 를 사용하여 수영 세션을 비디오로 모니터링하고 실시간으로 분석하였다. 그룹 크기는 12 마리 ~ 13 마리 마우스 범위였다. 투여량은 ㎎ 약물 (염 형태)/㎏ 체중으로 측정하였다. 사후분석 던넷 검정과 함께 1-방향 ANOVA 를 사용하여 데이터를 분석하였다.
본 발명의 화합물은 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 또는 이의 조합으로 mFST 에서 유의한 항우울 효과를 보였다 (통계적 유의성 (p<0.05) 은 사후분석 던넷 검정과 함께 1-방향 ANOVA 를 사용하여 측정하였다).
본 발명의 화합물의 생체 내 효과를 또한 생체 내 행동 동물 모델의 하기의 비-제한적인 예를 사용하여 평가할 수 있다. 하기 행동 모델은 상응하는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 효능을 측정하는데 유용한 유일한 모델로서 의도되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 [Walker and Davis. Biol. Psychiatry, 1997, 42, 461-471] 에 기재되어 있는 광-강화 놀람 (light-enhanced startle: LES) 반사 방법을 사용하여 불안 완화 효과에 대해 생체 내에서 평가할 수 있다. 놀람 반응은 고강도의 예상치 못한 자극에 대한 반응으로 골격근 그룹의 공동작용되는 수축이다. 대부분의 감각 양상이 사용될 수 있으나, 소리가 쉽게 통제될 수 있기 때문에 가장 흔하게 사용된다. 그러므로, 충분한 강도의 짧은 파열음 (예를 들어, 115 dB) 이 발생하는 경우 본의 아닌 놀람 반응이 일어난다. 높은 광 수준은 래트와 같은 야행성 종에서 놀람 반응을 증가시키고, 이 효과는 임의의 전-조건화를 필요로 하지 않는다. 불안을 경감시키는 작용제인 불안 완화제는 광-강화 놀람을 감소시킨다.
LES 시험을 위해, 시판 방음장치가 있는 놀람실 (예를 들어, SR-LAB™ Startle Response System, San Diego Instruments, San Diego, CA) 로 이루어지는 기기가 사용될 수 있다. 모든 실험 및 데이터 기록은 컴퓨터 프로그램 (예를 들어, SR-LAB™ 통제 유닛) 에 의해 통제될 수 있다. 래트를 래트보다 약간 큰 작은 Perspex® 실린더 내 놀람실 내에 두었고, 이것은 변형계가 있는 베이스 플레이트에 부착되었다. 예컨대 놀람 반응 동안 발생하는 래트의 수직 운동은 베이스 플레이트의 변형을 야기하고, 이것은 운동 크기, 즉 놀람 반응의 크기와 비례하는 변형계 내 전류를 발생시킨다. 래트 바로 위에 확성기를 두어 배경음 및 자극을 제공하였다. 각각의 놀람실에 광원 (2500 - 3500 Lux) 을 위치시켰다.
LES 시험은 2 회의 20 분 세션 (처음 불을 끈 다음, 불을 킴) 으로 이루어지고, 처음 5 분은 습관화를 위한 시간이고, 이 동안 70 dB 강도의 배경 소음이 챔버 내에 제공된다. 각각의 습관화 기간 마지막에, 110 dB 의 10 회 자극이 제시되어 동물을 습관화하였다. 그 후에, 3 회의 시도 유형을 유사 랜덤 순서로, 각각 8 회 제시하였다. 시도는 15-25 초에 의해 분리되었다. 시도 유형은 100, 105 또는 110 dB 에서의 백색 소음의 40 ms 파열음이 제시되는 동안의 100, 105 또는 110 dB 놀람이고, 놀람 반응을 야기하였다. 광 또는 소음이 없는 5 분의 기간은 2 세션으로 분리되었다. 사용될 수 있는 적합한 래트 종에는 수컷 Rj: Wister (Hans) 래트 (시험 시작시 180-280 g 체중, 시험 당 최대 체중 범위 50 g) (Elevage Janvier, Le Genest-Saint-Isle, France) 가 포함된다. 래트는 실험 전 적어도 5 일 동안 실험실 조건에 익숙해져야만 하고 사료와 물에 자유롭게 접근이 가능하였다. 적응 조건은 과학 문헌에 기재된 바 및/또는 당업자에게 알려진 바에 필적해야만 한다.
놀람 플랫폼으로부터의 출력은 놀람 자극 개시로부터 시작 40 ms 동안 기록하였다. 각 시험 동안 3 가지 변수: 전체 기록 기간에 걸친 평균 반응, 피크 반응 및 피크 반응 시간을 기록하였다. 놀람 강도를, 암 또는 광 조건 하에서 각각의 유형의 8 회 시도를 평균내고, 광 (LES) 에 의해 야기되는 놀람 진폭 (평균 및 피크 값) 의 증가% 를 계산함으로써 각각의 래트에 대해 계산하였다. 피크 반응 시간은 반응 시간의 측정값이다.
시험은 예를 들어, 그룹 당 12 마리의 래트를 사용하여 비-맹검으로 수행하였다. 시험에는 각각의 시험이 참조 화합물 (예를 들어, 클로르디아제폭시드), 비교 화합물 (예를 들어, 프레가발린) 및/또는 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 수행되는 복합 시험이 포함되었다. 예를 들어, 시험 1 에서, 공지된 불안 완화제, 예컨대 클로르디아제폭시드 및 프레가발린을 사용한 후, 시험 2 에서 mGluR5 길항제 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 (MPEP) 을 사용하고, 시험 3 은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행되었다. 대안적으로는, 각각의 시험은 동시에, 또는 순차적 및 동시의 일부 조합으로 수행될 수 있다. 각각의 실험을 위해, 평가될 화합물을, 비히클 대조군과 비교하여 시험 전 60 분에 p.o. 투여를 통해 1 이상의 투여량 (예컨대 1, 3, 10, 30 및/또는 100 ㎎/㎏) 으로 시험하였다. 시험 전에, 시험 화합물을 증류수에서 10 분 동안 최대 의도 투여량의 냉각 교반에 의해 가용성에 대해 시험할 수 있다. 가용성인 경우, 증류수는 비히클로서 담당할 수 있다. 불용성인 경우, 시험 화합물을 증류수 중 0.2% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 에 현탁시킬 수 있다. 투여량은 중량 대 부피 (W/V) 저장액으로 제조된 다음, 용액 중 화합물의 경우 연속 희석 (V/V) 또는 현탁액 중 화합물의 경우 별도로 칭량 (W/V) 될 수 있다.
각각의 시험을 위해, 비-쌍방식 스튜던트 t-검정 (Student's t-tests) 을 사용하여 비히클 대조군으로 처리된 그룹과 비교하여 데이터를 분석하였다. 각각의 그룹에서 LES 는 쌍방식 스튜던트 t-검정을 사용하여 암 및 광 조건 하에서 놀람 반응의 강도를 각각의 처리된 그룹 내에서 비교함으로써 분석될 것이다.
보겔 (Vogel) 등 (Psychopharmacologia, 1971, 21, 1-7) 에 의해 기재된 "보겔 갈등 시험 (Vogel Conflict Test)" 은 불안 완화는 처벌 음료섭취를 증가시키기 때문에 화합물의 불안 완화 활성을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 이 시험에서, 래트에게 대략 48 시간 동안 물을 금한 다음, 1 ㎝ 간격이 있는 스테인레스 스틸 막대 (0.4 ㎝) 로 이루어진 바닥의, 투명 Plexiglas® 울타리 (15 x 32 x 34 ㎝) 내로 개별적으로 두었다. 울타리의 뒤쪽 벽은 불투명 Plexiglas® 로 만들어져, 관찰자가 실험 동물로부터 숨을 수 있다. 반대 벽 중심에, 바닥으로부터 5 ㎝ 위에, 금속 물 기둥이 우리 내에 돌출되어 있고, 쇼크 발생기 (Apelex: Type 011346) 의 하나의 기둥과 연결되어 있다. 쇼크 발생기의 다른 기둥은 금속 격자 바닥과 연결되어 있다.
래트가 물 기둥을 찾을 때까지 돌아다니도록 방치하였다. 그 다음, 매번 물을 먹을 때마다, 핥기 시작하면 약한 전기적 쇼크 (1.7 mA, 1 초) 가 2 초 가해진다. 처벌 음료 섭취 횟수를 3 분 시험 동안 계수하였다.
시험은 예를 들어, 그룹 당 10 마리 래트로 맹검으로 수행하였다. 시험에는 상기 기재된 LES 시험과 같이 조제되고 투여되는 참조 화합물 및 본 발명의 화합물을 사용하는 복합 시험이 포함되었다. 적응 조건으로 시험하기에 적합한 동물은 예를 들어, LES 시험에 대해 상기 기재된 바와 같은 수컷 Rj: Wistar (Hans) 래트이다. 비-쌍방식 스튜던트 t-검정을 사용하여 적합한 대조군으로 처리된 군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
항우울 효과는 [D.H. Overstreet and G. Griebel Pharmacol Biochem Behav., 2005, 82, 1: 223-227] 에 기재되는 바와 같은 FST 및 사회적 상호작용 시험에서 파편 민감 라인 (Flinders Sensitive Line: FSL) 래트를 사용하여 평가할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 비히클 대조군에 대해 그리고 20% HP-베타-시클로덱스트린에서 조제함으로서 복합 투여량 (예를 들어, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 등) 으로 시험하였다. FSL 비히클 대조군 외에, 파편 내성 라인 (Flinders Resistant Line) 래트의 비히클 대조군을 시험하였다. 시험 화합물을 14 일 동안 IP 주입 (2 ㎎/㎏ 주입 부피) 에 의해 매일 투여하였다. 동물을 [Overstreet and Griebel 2005] 에 기재된 바와 같이, 제 14 일에 주입 후 22-24 시간인 제 15 일에 사회적 상호작용 및 강제 수영 시험에서 시험하였다. 그룹 당 6 ~ 8 마리 동물을 시험하였다.
불안 완화 및 항우울 효과는 또한 감소된 HPA 축 피드백에 대한 패러다임 (David et al., 2007, SFN 학회, San Diego) 을 사용하여 평가할 수 있다. 이 모델은 식수 내 코르티코스테론의 만성적 전달에 근거하며, 마우스에서 불안- 및 우울-유사 행동을 유발한다. 이 모델은 4 또는 7 주 동안 코르티코스테론의 고용량 (35 μg/㎖) (그러나 저용량 (7 μg/㎖) 은 아님) 의 지속 투여로 이루어진다. 이러한 치료는 30 분 개방 필드 시험 (OF) 동안 무대 중심으로 입장하는 소모 시간 및 횟수 감소에 의해 나타나는 바와 같이 C57Bl6/NTac 마우스 균주에서 불안- 및 우울-유사 행동을 유도하였으나, 총 이동은 변하지 않았다. 또한, 새로운 환경-섭식 억제 (novelty suppressed feeding: NSF) 패러다임에 노출된 코르티코스테론-처리 마우스에서 먹이를 먹는 데까지 걸리는 시간 (latency to feed) 이 증가하였다. 코르티코스테론 처리가 집 우리 (친숙한 환경) 에서 먹이 섭취를 변경하지 않았듯이, 먹이를 먹는 데까지 걸리는 시간의 변화는 식욕의 변화 또는 근본적인 대사 비정상으로 인한 것이 아니었다. 중요하게는, 혈장-농도에 의해 측정되는 바와 같은 급성 스트레스인자 (6 분 강제 수영 시험 (FST)) 에 대한 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 및 코르티코스테론 (CORT) 반응이 C57BL/6NTac 마우스에서 무뎌졌다. 이 결과는 CD1 균주 마우스에서 재확인되었다. 항우울제 이미프라민 (40 ㎎/㎏/일 ip) 및 플루옥세틴 (18 ㎎/㎏/일 ip) 로의 3 주 처리는 OF, NSF 및 FST 에서 7 주 코르티코스테론 처리에 의해 야기되는 불안- 및 우울-유사 효과를 역전시켰다.
이러한 시험에서, 8-10 주령인 C57Bl/6Ntac 종 (Taconic Farms (Denmark)) 의 240 마리 성체 수컷 마우스를, 시험 전 1 주 이상 동안 사료 및 물에 자유롭게 접근 가능한 시설 (예를 들어 22℃ 에서 12 시간 (06:00-18:00) 암-광 주기 하의 케이지 당 5 마리) 에서 길들였다.
발명의 화합물 (음식물 중 1 일 당 30 또는 60 ㎎/㎏), 플루옥세틴 (식수 중 1 일 당 18 ㎎/㎏) 또는 비히클 (0.45% β-시클로덱스트린, βCD (식수 중)) 을 비히클 또는 코르티코스테론 (35 ㎍/㎖) 과 함께 식수를 통해 치료 마우스에 투여하였다. 하기 나타낸 바와 같은 치료 7 주 후, 마우스를 하기 행동 시험에서 시험하였다: OF, NSF, FST 및 수크로오스 스플래시 그루밍 시험 (sucrose splash grooming test). 3 주 동안 식수를 통해 주어진 βCD 또는 코르티코스테론 (35 ㎍/㎖) 으로 치료를 시작하였다 (군 당 n=200 마우스). 그 후, βCD 또는 코르티코스테론으로의 투여를 지속하고, 추가적인 4 주 동안 하기 나타낸 바와 같이 30 마리 마우스의 8 개 군으로 마우스를 나누었다.
1-8 주 3-7 주
비히클 (βCD) 비히클
비히클 (βCD) 플루옥세틴, 18 ㎎/㎏
비히클 (βCD) 시험 화합물, 30 ㎎/㎏
비히클 (βCD) 시험 화합물, 60 ㎎/㎏
35 ㎍/㎖/일 코르티코스테론 비히클
35 ㎍/㎖/일 코르티코스테론 플루옥세틴, 18 ㎎/㎏
35 ㎍/㎖/일 코르티코스테론 시험 화합물, 30 ㎎/㎏
35 ㎍/㎖/일 코르티코스테론 시험 화합물, 60 ㎎/㎏
마우스를 다음의 순서로 행동 패러다임에서 시험하였다: OF, NSF, 수크로오스 스플래시 시험, 및 이후 마우스 FST (15 마리 동물/군).
오픈 필드 시험 (Open-field test)
운동 활성을 Plexiglas® 오픈 필드 박스 43 x 43 ㎠ (MED associates, Georgia, VT) 에서 10 분 세션에 걸쳐 정량화하였다. x-y 보행 이동을 기록하기 위해 16 펄스-조절 적외선 광 빔의 2 세트를 반대편 벽에서 2.5 ㎝ 떨어지게 두었다. 40-W 백색 전구를 바닥 수준에서 약 200-lx 조도가 제공되는 방의 중앙에 두었다. 활성 챔버는 100 ms 분해능에서 데이터 샘플링을 위해 컴퓨터 연결되었다. 컴퓨터는 각각의 오픈 필드를 중앙 및 주변 부위로 나누는, 각각의 4 개 선이 각각의 벽으로부터 11 ㎝ 인 격자 선을 정의하였다. 의존적 측정은 중앙에서 소비한 총 시간, 중앙으로의 입구 수 및 중앙에서 이동한 거리를 이동한 총 거리로 나눈 것이다. 전체 운동 활성을 이동한 총 거리 (㎝) 로서 정량화하였다.
신규성-억제 사육 (Novelty-Suppressed Feeding)
신규성 억제 사육 (NSF) 은 다음의 경쟁 동기 부여를 확실히 하는 갈등 시험이다: 밝게 밝혀진 시험장의 중앙으로 나아가는 것에 대한 공포 및 섭식 욕구. 섭식하기 시작하는 대기 시간은, 고전적 불안 완화제 약물이 이를 감소시키기 때문에, 불안성 행위의 지표로서 사용된다. 이전에 기재한 바와 같이 5 분 기간 동안 NSF 를 실행하였다 (Santarelli et al., 2003). 간략하게, 시험 장치는 50x50x20 ㎝ 플라스틱 박스로 구성되었다. 바닥을 약 2 ㎝ 의 나무 베딩으로 덮었다. 행동 시험 24 시간 전에, 홈 케이지로부터 모든 사료를 제거하였다. 시험 시, 단일 펠렛의 사료 (정기적 음식물) 를 박스의 중앙에 위치한 백색 종이 플랫폼 위에 두었다. 동물을 미로의 구석에 위치시키고 스톱워치를 즉시 시작시켰다. 마우스가 웅크리고 앉고 앞발을 사용하여 깨물 때, 관심도 측정 (식사) 의 점수를 기록하였다. 상기 시험 직후에, 마우스를 홈 케이지로 옮기고 5 분 내 소비된 사료량을 측정하였다 (홈 케이지 사료 소비). 광 기간 동안 마우스를 시험하였다. 항우울증제가 식욕에 대해 다양한 효과를 갖는 것으로 알려져 있기 때문에, 시험 직후 동물을 홈 케이지 (익숙한 환경) 에 되돌려놓음으로써 사료 섭취 욕구를 평가하였다. 이후, 5 분에 걸쳐 소비된 사료량을 측정하였다.
스플래시 시험 (Splash test)
그루밍 대기 시간 (grooming latency) 을 플루옥세틴 치료 3 주의 존재 또는 부재 하에 코르티코스테론 투약의 종료시 (제 7 주의 끝) 평가하였다. 상기 시험은 마우스의 주둥이에 10% 수크로오스 용액 200 ㎕ 를 짜 넣는 것으로 이루어졌다. 이후 그루밍 빈도를 기록하였다.
마우스 강제 수영 시험 (Forced Swim Test)
[Dulawa et al., Neuropsychopharmcol., 2004, 29, 1321-1330; Holick et al., Neuropsychopharmcol., 2008, 33, 2: 406-417] 에서 기재된 바와 같은 변형된 강제 수영 시험 방법을 사용하였다. 마우스를 23-25℃ 에서 유지되는 18 ㎝ 물 함유 유리 실린더 (높이: 25 ㎝, 직경: 10 ㎝) 에 개별적으로 위치시키고, 실린더 쪽에 직접적으로 위치한 삼각대 설치된 카메라를 통해 6 분 동안 비디오테이프에 촬영하였다. 수영 및 기어오름의 증가는 각각 래트 [예를 들어, Cryan and Lucki, Pharmcol. & Exp. Therap., 2000, 295, 3, 1120-1126 참조] 및 마우스에서의 [예를 들어, Dulawa et al. (2004); Holick et al., (2008) 참조] 세로토닌성 및 노르아드레날린성 시스템의 활성과 연결되었다. 그러므로, 6 분 시험 기간의 마지막 4 분 동안 우세한 활동 (수영, 부동 또는 기어오름) 의 점수를 여기서 기록하였다.
불안 완화성 특성은 또한 다음의 추가적 시험을 사용하여 평가될 수 있다: (1) [S.E. File and P. Seth, European Journal of Pharmacology, 2003. 463, 35-53] 에서 기재된 사회적 상호작용, 및 (2) [S.M. Korte and S.F. De Boer European Journal of Pharmacology, 2003, 463, 163-175] 에서 기재된 고가 미로 (elevated plus-maze).
파킨슨병 (PD) 은 [E. H. Lee et al. Chin. J. Physiol., 1992, 35, 4: 317-36] 에서 기재된 바와 같이 래트에서의 MPTP 의 신경독성을 측정하여 평가될 수 있다. 또한, 동물에서 실험적으로 유도된 선조체 DA 고갈은 [W. Schultz Prog. Neurobiol., 1982, 18, 2-3: 121-66] 에서 기재된 바와 같이 파킨슨병의 유효한 모델이다. 카테콜아민성 뉴런을 손상시키기 위한 특정 물질의 수용력은 [L. E. Annett et al. Exp. Neurol., 1994, 125, 2: 228-46] 에서 기재된 바와 같이 동물에서 DA 결핍을 생성해내는데 광범위하게 사용되었다. PD 는 또한 [N. Breysse et al. J. Neurosci., 2002, 22, 13: 5669-5678; D. Rylander et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330, 1: 227-235; 및 L. Chen et al. Brain Res., In Press, Uncorrected Proof, 온라인으로 이용가능, 2009 년 6 월 21 일, doi:10.1016/j.brainres.2009.06.040] 에서 기재된 바와 같이 6-히드록시도파민 (6-OHDA) 에 의해 유도되는 신경독성을 측정하여 평가될 수 있다.
취약 X 증후군은 [Q.J. Yan et al. Neuropharmacol., 2005, 49, 1053-1066] 에서 기재된 바와 같은 fmr1 tm1Cgr 마우스 모델 뿐 아니라 [G. Dolen et al. Neuron, 2007, 56, 955-962] 에서 기재된 바와 같은 mGluR5 발현에 있어서의 선택적 감소를 갖는 Fmr1 녹아웃 마우스를 사용하여 평가될 수 있다.
전임상적으로, 동물은 또한 정신분열증과 연관된 폐색/쇠퇴에 대해 평가될 수 있다. 정신분열증 동물 모델에서의 양성 증상은 [R. Depoortere et al. Neuropsychopharmacology, 2003, 28, 11: 1889-902] 에서 기재된 바와 같이 운동 활성에서의 부수적 대응 변화를 갖는 도파민 (DA) 활성, [W. J. Freed et al. Neuropharmacology, 1984, 23, 2A: 175-81; F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology, 1998 19, 1: 18-25] 에서 기재된 바와 같이 운동 과다활성 또는 정신병 모델의 유도를 통한 D-암페타민 (AMPH) 및 펜시클리딘 (PCP) 의 활성의 전체 수준에서의 변화를 측정하여 평가될 수 있다. 예를 들어, [Depoortere et al., 2003] 은 전형적이고 변칙적인 항정신병 효능을 갖는 화합물을 분석함으로써, 양성 증상 및 부작용 프로필과 연관되는 운동 활성, 강경증, 기어오름 및 상동증을 평가하기 위한 시험을 기재하였다. 아포모르핀-유도 상승, 상동증 및 강경증 (AIC) 에서의 쇠퇴는 [Y. K. Fung et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 1986, 24, 1: 139-41 및 Y. K. Fung et al. Steroids, 1987, 49, 4-5: 287-94] 에서 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 추가적으로, 정신분열증의 음성 증상은 상기 [F. Sams-Dodd, 1998] 에 기재된 바와 같이 PCP 와 같은 NMDA 길항제의 영향 하 사회적 상호작용을 측정하여 평가될 수 있다.
알츠하이머병의 증상을 포함하는 기억의 인지 증상은 [T. J. Gould et al. Behav. Pharmacol., 2002, 13, 4: 287-94, 및 A. O. Hamm et al. Brain, 2003, 126, Pt 2: 267-75] 에서 기재된 공포 조건화 패러다임 (Fear Conditioning Paradigm) 및 [J. P. Aggleton et al. Behav. Brain Res., 1996, 19, 2: 133-46] 에서 기재된 방사상 시험 (Radial Arm Test) 과 같은 모델에 의해 평가될 수 있는 한편, 공간 참조 기억 및 학습은 [Morris. Learn. Motiv., 1981, 12, 239-260; B. Bontempi et al. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 11: 2348-60] 에서 기재된 바와 같은 모리스 수중 미로 시험 (Morris watermaze test) 에서 평가될 수 있다. 보다 구체적으로는, 모리스 수중 미로 시험에서, 주변으로부터 18 ㎝ 이며 항상 물 표면 밑 1.5 ㎝ 의 동일한 위치에 있는 탈출 플랫폼 (15 ㎝ 직경) 을 갖는 원형 물 탱크 (150 ㎝ 직경 및 45 ㎝ 높이) 를 약 30 ㎝ 물로 채우고 26-28℃ 에서 유지시켰다. 플랫폼이 보이지 않도록 하는 무독성 착색제 (예를 들어 우유 분말) 를 첨가하여 물을 불투명하게 만들었다. 1 일에 걸쳐 단일 훈련 세션을 동물에게 제공하였다. 훈련 세션은 수중 미로에서의 각각 60 초로 분리되는 4 연속 시험으로 이루어졌다. 각각의 시험에 대해, 탈출 플랫폼으로부터 등거리인 2 개 출발점 중 하나에서 동물을 수중 미로에 위치시키고 탈출 플랫폼을 발견하도록 하였다. 새로운 시험 시작 전 60 초 동안 동물이 탈출 플랫폼을 떠나게 하였다. 동물이 120 초 내에 플랫폼을 발견하지 못하는 경우, 동물을 물에서 꺼내고 60 초 동안 플랫폼 상에 위치시켰다. 4 회 시험 동안, 동물은 동물 당 무작위하게 결정된 순서로 각각의 출발점에서 2 회 수중 미로를 출발하였다. 환경 순화 (acclimatization) 조건으로 시험하기 위한 적절한 동물은, 예를 들어 LES 시험에 대해 상기 기재된 바와 같은 수컷 Rj: Wistar (Hans) 래트이다.
시험을 비디오 촬영하고, 비디오-트래킹 시스템 (SMART, Panlab, S.L., Cornella (Barcelona), Spain) 을 사용하여 동물의 행동을 분석하였다. 각 시험에서 취한 제 1 측정은 플랫폼을 발견하기 위해 이동한 거리였다. 취한 제 2 측정은 수영 속도 및 탈출 대기 시간이었다. 예를 들어 시험군 당 12 마리 래트를 사용하여 시험을 맹검으로 수행하였다. 시험은 상기 기재된 LES 시험에서와 같이 제조되고 투여된 본 발명의 화합물 및 참조 화합물을 사용하는 다중 시험을 포함하였다. 각 시험에 대해, 1-방향 ANOVA 이후 던넷 t 검정 (Dunnett's t test) 을 사용하여 치료군을 비히클 대조군과 비교하여 데이터를 분석하였다. 전술한 보겔 갈등 시험과의 공통점을 증가시키기 위해, 모든 시험에서 래트를 시험 전 약 24 시간 동안 물을 결핍시켰으나 (제 1 일); 물이 결핍되지 않은 래트에서 시험을 수행하였다 (제 2 일).
추가적으로, 인지와 관련하여, [M. Day and M. Good Neurobiol. Learn. Mem., 2005, 83, 1: 13-21] 에서 기재된 바와 같이 난소 적출된 (OVX) 암컷 래트에서의 시냅스 가소성의 복구를 측정하여 기억 및 해마회 기능 저하를 평가할 수 있다. 또한, 정신분열증으로 인한 주의력 기능에서의 변화는 [J. L. Muir et al . Psychopharmacology (Berl), 1995, 118, 1: 82-92 및 Robbins et al. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, 846, 222-37] 에서 기재된 5 선택 연속 반응 시간 시험 (Five (5) Choice Serial Reaction Time Test (5CSRT)) 에 의해 검사될 수 있다.
당업자의 지식 내의 임의의 시험으로, 인지 질환 또는 장애에 대해 인간 환자를 평가할 수 있다.
[Kim and Chung, Pain, 1992, 50, 355-363] 에서 기재된 바와 같이 신경병 통증 모델 ("Chung 모델 (Chung model)") 에 의해 진통 활성을 평가할 수 있다. 래트에서의 척수 신경의 단단한 결찰은 통각 과민증, 이질통 및 자발통과 연관되므로, 인간에서의 말초 신경병 통증에 대한 모델을 이룬다. 항-통각 과민제는 통증 과민성의 이러한 만성적 징후를 감소시킨다. 따라서, Chung 모델에서, 래트를 마취하고 (나트륨 펜토바르비탈 50 ㎎/㎏ i.p.), 클로르헥시딘을 분무하여 옆구리를 세정한 후 좌측 L5 신경이 노출되도록 L4-S2 수준에서의 절개를 수행하였다. 순수 알코올로 소독한 면사 (표준품, 비-수술 품질) 를 L5 신경 근처에 두고 단순 결찰을 L5 신경 근처에 단단히 묶었다. 이후 상처를 봉합하고 CothiVet® (히드로코틸 팅크제 스프레이) (Neogen® Corp., Lexington, KY) 를 분무하였다. 래트에게 Clamoxyl (0.67 ㎖/㎏) 을 s.c. 주사하고 회복되도록 하였다. 수술 2 주 이상 후, 만성 통증 상태가 완전히 정착될 때, 래트에게 양 뒷발의 촉감 및 열 자극을 연속적으로 가하였다.
촉각 자극에 대해, 격자 바닥 상 거꾸로 된 아크릴 플라스틱 박스 (18 x 11.5 x 13 ㎝) 아래에 동물을 위치시켰다. 이후, 전자 Von Frey 탐침 (모델 1610, BIOSEB, Vitrolles Cedex, France) 의 끝을, 증가하는 힘으로 처음에는 상해가 없는 뒷발에 적용한 후 상해가 있는 뒷발에 적용하고, 발 회수 (paw-withdrawal) 를 유도하기에 필요한 힘을 자동으로 기록하였다. 이러한 과정을 3 회 수행하고, 발 당 평균 힘을 계산하였다.
열 자극에 대해, 개별적 아크릴 플라스틱 박스 (17 x 11 x 13 ㎝) 로 이루어지는 장치 (No. 7371, Ugo Basile, Comerio VA, Italy) 를 상승된 유리 바닥 상에 위치시켰다. 래트를 상자에 넣고 10 분 동안 익숙해지도록 자유롭게 두었다. 이후 이동 적외선 방사원 (96 ± 10 mW/㎠) 을 처음에는 상해가 없는 뒷발 아래에 집중시킨 후 상해가 있는 뒷발에 집중시키고, 발 회수 대기 시간을 자동으로 기록하였다. 조직 손상을 방지하기 위해, 열원을 45 초 후 자동으로 껐다.
화합물 치료를 받기 전 모든 동물에게 뒷발의 촉각 자극을 가하고, 상해가 있는 뒷발의 통증 반응을 기준으로 매치된 치료군에 배정하였다. 예를 들어 군 당 10 마리의 물 결핍 래트를 사용하여 시험을 맹검으로 수행하였다. 시험을 위한 적절한 동물은 예를 들어 LES 시험에 대해 상기 기재된 바와 같은 수컷 Rj: Wistar (Hans) 래트이다. 시험은 본 발명의 화합물 및 참조 화합물을 사용하는 다중 시험을 포함하였다. LES 시험에 대해 상기 기재된 바와 같은 프레가발린 및 MPEP 에 추가로, 두록세틴을 참조 화합물로서 사용할 수 있는데, 이것이 당뇨병 및 섬유근통증과 연관된 신경병 통증에 대해 항-통각 과민제이기 때문이다. 상기 기재된 LES 시험에서와 같이 화합물을 제조하고 투여하였다. 처리 사이에 최소 1 주의 유실과 함께, 동일 뱃치의 조작 마우스를 반복적으로 사용하여 시험을 수행할 수 있다. 또한, 전술한 보겔 갈등 시험과의 공통점을 증가시키기 위해, 모든 시험에서 래트를 각 시험 전 약 48 시간 동안 물을 결핍시켰다. 각각의 Chung 모델 시험에 대해, 데이터는 비-쌍방식 스튜던트 t 검정 (unpaired Student's t test) 을 사용하여 치료군을 적절한 대조군과 비교하여 분석될 것이다.
추가적으로, 진통/항-염증 활성은 [Wheeler-Aceto et al, Psychopharmacology, 1991, 104, 35-44] 에 의해 기재된 것과 같이 마우스에서의 포르말린 발 시험 (Formalin Paw Test) 을 사용하여 생체내 평가될 수 있다. 시험을 위해, 마우스에 5% 포르말린 (25 ㎕) 을 좌측 뒷발에 말초 주사하였다. 이러한 처리는 대조군 동물에서의 발 핥기를 유도하였다. 핥기에 소비한 시간을 포르말린 주사 직후에 시작하여 5 분 (초기상) 동안, 및 포르말린 주사 15 분 후 시작하여 15 분 (후기상) 동안 계산하였다.
예를 들어 군 당 10 마리 마우스를 사용하여 시험을 맹검으로 수행하였다. 시험을 위한 적절한 동물은 예를 들어 시험 시작시 20-30 g 체중 (실험 당 최대 범위 = 5 g) 의 수컷 Rj: NMRI 마우스 (Elevage Janvier) 이다. 동물을 LES 시험에서 사용된 동물에 대해 기재된 바와 같이 환경에 길들였다. 시험은 참조 화합물 (예를 들어 모르핀), 비교 화합물 (예를 들어 가바펜틴 및 두록세틴), 및 본 발명의 화합물을 사용하는 다중 시험을 포함하였다. 발명의 화합물은 LES 시험에서 상기 기재된 바와 같이 다중 투약으로 평가될 수 있으며 비히클 대조군과 비교하여 포르말린 60 분 전에 s.c. 투여되는 한편, 모르핀 (64 ㎎/㎏ p.o.), 가바펜틴 (300 ㎎/㎏ p.o.) 및 두록세틴 (10 ㎎/㎏ p.o.) 은 포르말린 60 분 전에 p.o. 투여되었다. 비-쌍방식 만-휘트니 유 시험 (unpaired Mann-Whitney U test) 을 사용하여 치료군을 비히클 대조군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
다발성 경화증은 [H. Y. Liu et al. J. Neurosci. Res., 2002, 70, 2: 238-48] 에서 기재된 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE) 모델에 의해 평가될 수 있다.
당업자는 본 발명의 양상 또는 구현예에 대해 다양한 변화 및/또는 변형이 이루어질 수 있으며 이러한 변화 및/또는 변형이 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 그러므로, 첨부된 청구항이 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 것으로서 이러한 모든 동등한 변화를 포함하는 것으로 의도된다.
참고 문헌, 책, 특허 및 특허 출원을 포함하는 본 출원에 인용된 각각의 참조는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본 출원은 각각 그 전체가 참조로 본원에 포함되는, 각각 2008 년 7 월 25 일 및 2009 년 3 월 17 일에 출원한 미국 가출원 제 61/083563 호 및 제 61/160804 호의 이득을 주장하는 미국 정식 특허 출원이다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00108

    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 임의로는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3, -C(O)NHR3, -C(O)N(알킬)R3, -NHC(O)R3, -N(알킬)C(O)R3, -OH 또는 -OR3 으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고:
    R3 는 임의로는 할로겐, C1-C3알콕시, OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH 또는 -O-C1-C6알킬로 치환되는 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고;
    단, 화학식 (I) 의 화합물은 하기의 것이 아님:
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-메톡시-벤즈아미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(4-에톡시-벤즈아미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(4-메톡시-벤즈아미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(2-요오도-벤즈아미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스-벤즈아미드;
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-니트로벤즈아미드); 및
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스-(3-피리딘카르복사미드)].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 모두 아릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 모두 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 아릴이고 R2 가 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴이고 R2 가 시클로알킬, 케토시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 가 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 가 아릴인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 가 시클로알킬인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 아릴이 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 헤테로아릴이 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조[c]이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴 또는 티오페닐인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 시클로알킬이 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 시클로프로필인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같이 치환되는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 모노-, 디- 또는 트리-치환기가 독립적으로 메틸, 메톡시, 디메틸아미노-에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 클로로, 시아노, 디메틸아미노, 디메틸아미노-에톡시, 메틸, 메틸아미노, 메톡시, 플루오로, -C(O)NHCH3, 푸라닐, 피롤리디닐, 티오페닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같은 모노-, 디-, 또는 트리-치환되는 피리디닐인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 모노-, 디- 또는 트리-치환기가 독립적으로 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3 (식 중, R3 는 상기 정의된 바와 같음) 인 화합물.
  16. 제 8 항에 있어서, 시클로알킬이 불소로 테트라-치환되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N, N'-(1,3-아다만틸렌)비스(6-메틸-피리딘-2-카르복사미드);
    N, N'-(1,3-아다만틸렌)비스(2-피리딘카르복사미드);
    N, N'-(1,3-아다만틸렌)비스(3-클로로-벤즈아미드);
    N, N'-(1,3-아다만틸렌)비스(4-피리딘카르복사미드);
    N, N'-(1,3-아다만틸렌)비스(3-시아노-벤즈아미드);
    피리딘-2-카르복실산[3-(3-클로로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(3-시아노-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(1-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(5-푸란-2-일-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산(3-벤조일아미노-아다만탄-1-일)-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(4-디메틸아미노-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(3-시아노-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(벤조푸란-5-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조일아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(4-메틸-피리딘-2-카르복사미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(퀴놀린-2-카르복사미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(퀴녹살린-2-카르복사미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(티오펜-2-카르복사미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-플루오로벤즈아미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(3-메틸벤즈아미드);
    N, N' -(1,3-아다만틸렌)비스(1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드);
    5-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    티아졸-2-카르복실산{3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산-{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리다진-3-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-시아노메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]
    -아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(5-시클로프로필-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    [1,8]나프티리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(2-메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(3-시아노-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(벤조푸란-5-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    퀴녹살린-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    벤조티아졸-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]다이옥신-5-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(5-메틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(티아졸-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피라진-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(1-에틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(3-피리미딘-2-일-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(3-클로로메틸-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(시클로부탄카르보닐-아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(3,3-디플루오로-시클로부탄카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(2-메틸-시클로프로판카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-클로로-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리미딘-4-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    벤조[c]이속사졸-3-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2,6-디카르복실산 2-메틸아미드 6-({3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드);
    2-메틸-벤족사졸-6-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메톡시-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일-카르바모일}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    피리딘-2-카르복실산(3-벤조일아미노-아다만탄-1-일)-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(5-메틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(티아졸-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(3-메틸-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(시클로부탄카르보닐-아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(2,2-디플루오로-시클로프로판카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산[3-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-4-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    5-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    피라진-2-카르복실산 [3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 [3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-히드록시-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피리디닐-6-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-히드록시-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-히드록시-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산 {3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산 {3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-히드록시-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(3-히드록시-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    4-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-((S)-2-카르바모일-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산 {3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-((S)-2-카르바모일-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산 {3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(2-카르바모일-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-((S)-2-카르바모일-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(2-카르바모일-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-이미다졸-1-일-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-이미다졸-1-일-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-이미다졸-1-일-피리딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-페닐-피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-2-카르복실산 {3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피라진-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-4-카르복실산{3-[(5-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    4-메틸-피리미딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤조일아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산(3-{[4-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-일)-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[3-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-벤조일아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산(3-{[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-일)-아미드;
    피라진-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2,6-디메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-플루오로-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2-카르복실산{3-[(2-메틸-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산[3-(3-디메틸아미노-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-아미노피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2,6-디메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    벤족사졸-5-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    [1,6]나프티리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(4-플루오로피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4,6-디메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(4-메톡시피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(3-플루오로피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(5-메틸피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(4-히드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리딘-2,6-디카르복실산 2-아미드 6-({3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드);
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-히드록시메틸피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-플루오로피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(2-메틸-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(4-브로모피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-{3-[(6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일카르바모일}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-아세틸피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-(1-히드록시-에틸)-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산{3-[(6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    N, N'-(1,3-아다만틸렌)비스(6-메틸-피라진-2-카르복사미드);
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-에톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(2,5-디플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(6-메톡시-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(4-메톡시-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(2-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(2-에톡시-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(2-메틸-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(2-메틸-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(4-플루오로-3-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(2-플루오로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(5-클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-디플루오로메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(3-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(6-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(4-플루오로-3-메틸-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(2-플루오로-3-메톡시-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(2-플루오로-5 트리플루오로메틸-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(5-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(4-플루오로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피리미딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    [1,6]나프티리딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    벤족사졸-5-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(4-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-아다만탄-1-일]-아미드;
    6-메틸-피라진-2-카르복실산{3-[(2-브로모-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피라진-2-카르복실산{3-[(2-브로모-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피라진-2-카르복실산{3-[(2-메틸-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    피라진-2-카르복실산{3-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-메틸-피리미딘-2-카르복실산 {3-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(2-메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복실산{3-[(4-메틸-피리미딘-2-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-카르복실산{3-[(피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아다만탄-1-일}-아미드.
  18. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환 또는 장애의 치료 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 표유류가 인간인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 중추 신경계 질환 또는 장애가 인지, 퇴행성 신경, 정신 또는 신경 질환 또는 장애인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 인지 또는 퇴행성 신경 질환 또는 장애가 기분 장애, 불안, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발경화증, 헌팅톤 무도병, 근위축성 축삭 경화증, 크로이츠펠트-야콥 질환, 외상-유발성 신경퇴행증, AIDS-유발성 뇌병, 비-AIDS-유발성 뇌병, 취약 X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 기분 장애가 우울증인 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 우울증이 비정형 우울증, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 주요 우울증, 내인성 우울증, 갱년기 우울증, 반응성 우울증, 산후 우울증, 1 차성 우울증, 정신병적 우울증, 2 차성 우울증 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 불안 질환 또는 장애가 범불안 장애, 공황 불안, 강박반응성 장애, 사회공포, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 조절 장애, 건강염려성 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증, 특정공포증, 전반적 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발성 불안 장애, 알코올 금단-유발성 불안 및 이의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 19 항에 있어서, 중추 신경계 질환 또는 장애가 염증성 통증, 신경병 통증 및 편두통 통증로 이루어지는 군으로부터 선택되는 통증 질환 또는 장애인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 신경병 통증 또는 편두통 통증 질환 또는 장애가 이질통증, 통각과민 통증, 환상 통증, 당뇨병신경병증 관련 신경병 통증, 편두통 관련 신경병 통증 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 19 항에 있어서, 중추 신경계 질환 또는 장애가 신경세포성 과도 흥분 상태 질환 또는 장애인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 신경세포성 과도 흥분 상태 질환 또는 장애가 약제 금단 시의 신경세포성 과도 흥분 상태, 중독 시의 신경세포성 과도 흥분 상태, 또는 이의 조합인 방법.
  30. 제 21 항에 있어서, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 질환 또는 장애가 우울증인 방법.
  32. 제 32 항에 있어서, 우울증의 하나 이상의 증상이 우울한 느낌, 우울한 기분, 일부 또는 모든 활동에서의 흥미 또는 기쁨 상실, 식욕 변화, 체중 변화, 수면 패턴 변화, 에너지 결핍, 피로, 낮은 자아 존중감, 감소된 생각력, 집중력 또는 결단력, 절망 또는 상실의 느낌, 정신운동 초조 또는 지체, 자책, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살에 대한 빈번한 생각, 자살 계획 또는 시도 또는 이의 조합인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 질환 또는 장애가 불안인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 불안의 하나 이상의 증상이 염려, 두려움, 떨림, 근육통, 불면증, 복부 이상항진, 현기증, 과민성, 지속성, 반복적 생각, 강박행위, 심계 항진, 가슴 통증, 가슴 불편감, 발한, 자통각, 숨막히는 느낌, 정신잃음에의 두려움, 환각의 재발, 악몽, 침투 사고, 퇴행적 회상, 회피 행동, 감정적 마비, 수면 불가능, 불안한 느낌, 과활동성 놀람 반응, 과다경계, 분노 폭발, 실신, 홍조, 과다 발한, 위식도 역류 또는 이의 조합인 방법.
  35. 제 30 항에 있어서, 질환 또는 장애가 정신분열증인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 정신분열증의 하나 이상의 증상이 환각, 망상, 편집증 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양성 증상인 방법.
  37. 제 35 항에 있어서, 정신분열증의 하나 이상의 증상이 사회적 위축, 정동둔마, 무쾌감증, 동기의식 감소 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 음성 증상인 방법.
  38. 제 35 항에 있어서, 정신분열증의 하나 이상의 증상이 심각한 주의력 결핍, 심각한 객체 명명력 결핍, 심각한 작동 기억 결핍, 심각한 장기 기억 저장 결핍, 심각한 실행 기능 결핍, 정보처리 둔화, 신경활성 둔화, 장기 우울증, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인지 증상인 방법.
  39. 제 30 항에 있어서, 질환 또는 장애가 파킨슨병인 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 파킨슨병의 하나 이상의 증상이 레보도파-유발성 운동이상증, 불량한 균형, 파킨슨병 보행, 운동완만증, 경직, 떨림, 언어 변화, 안면 표정 상실, 소서증, 연하 곤란, 침흘림, 통증, 치매, 혼동, 수면 방해, 변비, 피부 문제, 우울증, 두려움, 불안, 기억 곤란, 생각 둔화, 성기능 장애, 비뇨기 문제, 피로, 쑤심, 에너지 손실 또는 이의 조합인 방법.
  41. 제 30 항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병인 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 알츠하이머병의 하나 이상의 증상이 기억 장애, 주의 장애, 판단 장애, 결정 장애, 물리적 환경에 대한 방향 장애, 언어 장애, 속도-의존성 활동 장애, 추상 추론 장애, 시공간 능력 장애, 실행 기능 장애, 행동 교란 장애, 무관심 및 수동성, 무감동, 부적절한 의상착용, 불량한 자기관리, 초조, 폭력 폭발, 공격, 우울증, 불안, 환각, 망상, 인격 변화, 기분 변화, 치매 또는 이의 조합인 방법.
  43. 제 30 항에 있어서, 인지 또는 퇴행성 신경 질환 또는 장애가 다발경화증인 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 다발경화증의 하나 이상의 증상이 시신경염 시력 불선명, 안구 통증, 색각 상실, 시각 상실, 겹보임 복시, 충동안진 안구 운동, 안구운동 조절이상, 지속적 언더- 또는 오버-슈팅 안구 운동, 핵간 안근마비, 눈떨림, 겹보임, 운동 및 소리 섬광시, 겹보임, 구심성 동공운동장애, 운동 불완전마비, 단부전마비, 하반신부전마비, 반부전마비, 사지부전마비 완전마비, 하반신마비, 반마비, 사지마비, 사지완전마비, 강직, 조음장애, 근위축, 연축, 경련, 근육 긴장저하, 클루누스, 미오클루누스, 근육잔떨림, 하지불편증후군, 족하수 기능장애 반사 (MRS, 바빈스키, 호프만, 차도크), 지각착오, 무감각, 신경통, 신경병 통증, 신경성 통증, 레르미트 (l'hermilte's), 고유감각 기능장애, 삼차 신경통, 실조, 의도 떨림, 운동거리 조절이상, 전정성 운동실조, 현기증, 언어 실조, 근육긴장이상, 상반운동 반복장애, 빈번한 방뇨, 방광 강직, 이완 방광, 배뇨근조임근 협동장애, 발기기능장애, 이상성감증, 역행사정, 불감증, 변비, 대변절박, 우울증, 인지 기능장애, 치매, 기분 동요, 정서적 불안정, 다행감, 양극성 증후군, 불안, 실어증, 부전실어증, 피로, 유토프 증후군 (uhthoffs symptom), 위식도 역류, 수면 장애 또는 이의 조합인 방법.
  45. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 위식도 역류의 치료 방법.
  46. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 의존의 치료 방법.

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