JP6013488B2 - 炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
(式中:
R1およびR2は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
n=0および1であるとき、XおよびYはHであり;
n=1であるとき、XおよびYは両方とも−CH2−に連結して三環式アダマンチルコアを形成する結合である)
の化合物;
またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
(式中:
R1およびR2は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
n=0および1であるとき、XおよびYはHであり;
n=1であるとき、XおよびYは両方とも−CH2−に連結して三環式アダマンチルコアを形成する結合である)
の化合物;
またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、以下に概要を示す一般的な方法に従って製造され得るが、これに限定されない。たとえば、以下に続くスキーム1〜4は、本発明の幾つかの実施形態の例示として意図され、それらにより本発明を限定することは、示されない。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
具体的に特に明記しない限り、実験手順は、以下の条件下に行った。すべての操作は、窒素雰囲気下に室温(約18℃〜約25℃)で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下にロータリーエバポレーターを用いてかまたは高性能溶媒蒸発システムHT−4X(Genevac Inc.,Valley Cottage,NY,USA)で実施した。使用される電子レンジは、Biotage(Initiator)製の装置である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)または液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)によって追跡し、反応時間は例示のみのために与えられる。シリカゲルクロマトグラフィーは、プレパックドシリカゲルカートリッジのCombiFlash(登録商標)システム(Teledyne Isco,Inc.,Lincoln,NE,USA)で実施するか、またはMerckシリカゲル60(230〜400メッシュ)で行った。すべての最終生成物の構造および純度は、次の分析方法の少なくとも1つによって確認した:核磁気共鳴(NMR)およびLC−MS。NMRスペクトルは、示される溶媒を使用してBruker Avance(商標)300分光計(Bruker BioSpin Corp.,Billerica,MA,USA)またはVarian UNITY INOVA(登録商標)400(Varian,Inc.,Palo Alto,CA,USA)またはBruker ADVANCE III 500 MHz UltraShield−PlusTM Digital NMR分光計で記録した。化学シフト(□)は、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万当たりの部(ppm)単位で与えられる。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)単位で表され、シグナル形状について用いられる通常の省略形は:s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=多重線;br=幅広いなどである。特に明記しない限り、質量スペクトルは、Micromass(登録商標)Platform IIシステムもしくはQuattro micro(商標)システム(両方ともWaters Corp.,Milford,MA,USA製)または1200RRLC/6164 SQシステム(Agilent technologies,Santa Clara,CA,USA)によるエレクトロスプレイイオン化(ESMS)を用いて得られ、(M+H)+が報告される。
中間体1:N−(5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
ステップ1:シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチル
MeOH(250mL)中のシクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸(25g、0.145モル)の溶液に、濃H2SO4(5mL)を加え、反応液を一晩還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解させた。生じた溶液を飽和Na2CO3(2×300mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して27.4g(94%)の表題化合物、シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチルを淡黄色オイルとして得た。ESI−MS m/z:201(M+H)+。
無水THF(250mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(94mL、188ミリモル)のあらかじめ冷却された(−78℃)溶液に、温度が−65℃を超えないように、DMPU(76g、600ミリモル)を滴加し、次いで20分にわたって−78℃での無水THF(50mL)中のシクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチル(25g、125ミリモル)の溶液を添加した。−78℃で1時間攪拌した後、1−ブロモ−2−クロロエタン(25g、175ミリモル)を加え、反応物を一晩で室温にゆっくり暖めた。飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、次に水(200mL)で希釈した。生じた水性混合物をDCM(4×100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20/1)によって精製して23g(70%)の表題化合物、1−(3−クロロプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチルを黄色オイルとして得た。ESI−MS m/z:263(M+H)+。
テトラヒドロフラン(400mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(86mL、172ミリモル)のあらかじめ冷却された(−78℃)溶液に、DMPU(70.4g、550モル)を滴加し、次いで20分以内の無水THF(50mL)中の1−(3−クロロプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチル(30g、114.5ミリモル)を添加した。−78℃で30分間攪拌した後、反応物を1.5時間の期間にわたって室温まで昇温させ、次に飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした。混合物を減圧下に濃縮し、次に水(300mL)で希釈した。生じた水性混合物をDCM(4×100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=30/1)によって精製して15.5g(60%)の表題化合物、ビシクロ[3.3.1]ノナン−1,5−ジカルボン酸ジメチルを淡黄色オイルとして得た。ESI−MS m/z:227(M+H)+。
エタノール(200mL)およびH2O(40mL)中のビシクロ[3.3.1]ノナン−1,5−ジカルボン酸ジメチル(20g、88ミリモル)およびBa(OH)2・8H2O(13.95g、44ミリモル)の溶液を一晩還流させた。室温に冷却した後、反応物を減圧下に濃縮した。生じた残留物を水(100mL)で希釈し、水性混合物をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮してビシクロ[3.3.1]ノナン−1,5−ジカルボン酸ジメチルを橙色オイルとして回収した。水相を2N HClでpH=1〜2に調整し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して粗13g(70%、二酸と混合した)の表題化合物、5−(メトキシカルボニル)ビシクロ[3.3.1]ノナン−1−カルボン酸を白色固体として得た。ESI−MS m/z:213(M+H)+。それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
トルエン(200mL)中の5−(メトキシカルボニル)ビシクロ[3.3.1]ノナン−1−カルボン酸(19g、90ミリモル)、ジフェニルホスホン酸アジド(29.6g、107.5ミリモル)およびTEA(36.4mL、360ミリモル)の溶液を室温で1時間攪拌し、次に3時間還流させた。ベンジルアルコール(11.6g、107.5ミリモル)を加え、溶液を続行して一晩還流させた。室温に冷却した後、反応物を減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して10g(幾らかのBnOHを含有する)の表題化合物、5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチルを茶色オイルとして得た。ESI−MS m/z:318(M+H)+。
0℃でTHF(20mL)中の5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル(1.0g、3.15ミリモル)の攪拌溶液に、N2下にLiBH4(THF中2M、3mL、6ミリモル)を滴加した。0℃で30分間攪拌した後、反応物を一晩で室温まで昇温させた。反応を飽和NH4Clでクエンチし、生じた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して750mg(81%)の表題化合物、N−(5−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)アセトアミドを無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:290(M+H)+。
エタノール(30mL)中のN−(5−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)アセトアミド(3.70g、12.8ミリモル)の溶液に、Pd/C(371mg)を加え、反応混合物を一晩室温(1気圧)で水素化した。触媒を次に濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して1.88g(95%)の表題化合物、(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)メタノールを茶色オイルとして得た。ESI−MS m/z:156(M+H)+。
DMF(10mL)中の(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)メタノール(327g、2.1ミリモル)およびピラジン−2−カルボン酸(260mg、2.1ミリモル)の溶液に、DIEA(680mg、5.22ミリモル)、引き続きHATU(800mg、2.1ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して540mg(100%)の表題化合物、N−(5−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミドを無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:262(M+H)+。
DCM(20mL)中のN−(5−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(540mg、2.1ミリモル)の溶液に、PCC(670mg、3.1ミリモル)を分割して加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して350mg(65%)の表題化合物、N−(5−ホルミルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミドを白色固体として得た。ESI−MS m/z:260(M+H)+。
N2下のメタノール(25mL)中のN−(5−ホルミルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(350mg、1.35ミリモル)とK2CO3(370mg、2.7ミリモル)との攪拌混合物に、(1−ジアゾ−2−オキソロピル)ホスホン酸ジメチル(310mg、1.62ミリモル)を加えた。室温で3時間攪拌した後、無色透明の反応液を、酢酸エチル(20mL)と5%NaHCO3(20mL)との間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して210mg(61%)の粗表題化合物、N−(5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z:256(M+H)+。それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
中間体2は、以下の通り、上記スキーム2の方法によって5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキシレ−トから製造した:
EtOH(50mL)中の5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキシレート(10g、31.5ミリモル)の溶液に、室温でH2雰囲気下にPd/C(900mg)を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して5.5g(96%)の表題化合物、5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチルを無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:184(M+H)+。
THF(60mL)中の5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル(5.5g、30.1ミリモル)の溶液に、N2下にTEA(7.6g、75.3ミリモル)および(Boc)2O(8g、36.1ミリモル)を加えた。室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。生じた残留物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=8/1)によって精製して7.8g(92%)の表題化合物、5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチルを白色オイルとして得た。ESI−MS m/z:228(M−55)+.
THF(65mL)中の5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル(7.8g、27.6ミリモル)の溶液に、N2下に0℃でLiBH4(THF中2.0M、28mL、56.0ミリモル)を滴加した。溶液を徐々に室温に暖め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して7.0g(90%)の粗表題化合物、5−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルを無色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ESI−MS m/z:200(M−55)+。
DCM(50mL)中の5−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(7.0g、24.8ミリモル)の攪拌溶液に、N2下にPCC(8.0g、37.2ミリモル)を分割して加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して6.44g(92%)の粗表題化合物、5−ホルミルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルを茶色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ESI−MS m/z:198(M−55)+。
N2下のメタノール(200mL)中の5−ホルミルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(6.4g、25.3ミリモル)およびK2CO3(7.1g、50.6ミリモル)の溶液に、1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホン酸ジメチル(6.0g、30.3ミリモル)を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物は無色透明の溶液になった。酢酸エチル(300mL)および5%NaHCO3(300mL)を加えた。水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して5.8g(90%)の粗表題化合物、5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルを無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:194(M−55)+。
N2下のTEA(30mL)およびアセトニトリル(150mL)中の5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(5.8g、23.3ミリモル)および2−クロロピリジン(3.18g、28ミリモル)の攪拌溶液に、Pd(PPh3)4(266mg、0.23ミリモル)、引き続いてCuI(266mg、1.4ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(150mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して5.8g(76%)の表題化合物、5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルを白色固体として得た。ESI−MS m/z:298(M−55)+。
DCM(5.0mL)中の5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(1.1g、3.37ミリモル)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、エチルエーテル(10mL)で抽出して非アミン有機不純物を除去した。水層をNaOHでpH=12に塩基性化し、次にDCM(3×10mL)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して600mg(78%)の表題化合物、5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イルアミンを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.59〜7.56(m,1H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.16〜7.13(dd,J=7.0,5.0Hz,1H),2.42(s,2H),2.15〜1.54(m,12H);ESI−MS m/z:227(M+H)+。
5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イルアミン(2.0g)を、2つの鏡像異性体(800mg、それぞれ)へSFC分取分離(preparative separation)システムで分割した。フロントピークを任意に(1R,5S)−5−ピリジン−2−イルエチニル−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イルアミン(2−A)として帰属させ、バックピークを任意に(1S,5R)−5−ピリジン−2−イルエチニル−ビシクロ[3.2.1]オクチルアミン(2−B)として帰属させた。
中間体3−A(1.6g)および3−B(1.5g)は、中間体2−Aおよび2−Bの合成で記載された手順に従って5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体4−A(100mg)および4−B(100mg)は、中間体2−Aおよび2−Bの合成で記載された手順に従って5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体5−A(110mg)および5−B(100mg)は、中間体2−Aおよび2−Bの合成で記載された手順に従って5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体6−A(1.3g)および6−B(1.2g)は、中間体2−Aおよび2−Bの合成で記載された手順に従って5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体7−A(0.13g)および7−B(0.12g)は、中間体2−Aおよび2−Bの合成で記載された手順に従って5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体8は、以下の通り、上記スキーム3の方法によって3−アミノ−アダマンタン−1−カルボン酸メチルエステルHCl塩(Hermogenes N.J.ら;米国特許第7947680 B2号明細書)から製造した:
DMF(5mL)中の3−アミノ−アダマンタン−1−カルボン酸メチルエステルHCl塩(Hermogenes N.J.ら;米国特許第7947680 B2号明細書)(160mg、0.65ミリモル)および3−クロロ安息香酸(130mg、0.78ミリモル)の溶液に、N2下にDIEA(340mg、2.6ミリモル)およびHATU(300mg、0.78ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応をブラインでクエンチし、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して220mg(97%)の表題化合物、3−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸メチルを白色固体として得た。ESI−MS m/z:348(M+H)+。
0℃でのTHF(15mL)中の3−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸メチル(220mg、0.63ミリモル)の溶液に、N2下にLiBH4(THF中2.0M、0.6mL、1.2ミリモル)を滴加した。0℃で30分間攪拌した後、反応混合物を一晩で室温まで昇温させた。反応を飽和NH4Clでクエンチし、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して200mg(99%)の表題化合物、3−クロロ−N−[3−(ヒドロキシメチル)−1−アダマンチル]ベンズアミドを無色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ESI−MS m/z:320(M+H)+。
DCM(15mL)中の3−クロロ−N−[3−(ヒドロキシメチル)−1−アダマンチル]ベンズアミド(200mg、0.63ミリモル)の溶液に、PCC(200mg、0.93ミリモル)を一度に加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を次に、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して200mg(100%)の粗表題化合物、3−クロロ−N−(3−ホルミル−1−アダマンチル)ベンズアミドを茶色オイルとして得た。ESI−MS m/z:318(M+H)+。
N2下のメタノール(25mL)中の3−クロロ−N−(3−ホルミル−1−アダマンチル)ベンズアミド(350mg、1.35ミリモル)とK2CO3(370mg、2.7ミリモル)との攪拌混合物に、(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(310mg、1.62ミリモル)を加えた。室温で3時間攪拌した後、無色透明の反応液を酢酸エチル(20mL)と5%NaHCO3(20mL)との間で分配させ、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して210mg(61%)の表題化合物、3−クロロ−N−(3−エチニル−1−アダマンチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z:256(M+H)+。
中間体9(220mg)は、中間体8の合成で記載された手順に従って3−アミノ−アダマンタン−1−カルボン酸メチルエステルHCl塩から製造した。
中間体10(280mg)は、中間体8と類似の方法で製造した。
中間体11は、以下の通り、上記スキーム4の方法によって3−アミノ−アダマンタン−1−カルボン酸メチルエステルHCl塩(Hermogenes N.J.ら;米国特許第7947680 B2号明細書)から製造した:
THF(60mL)中の3−アミノ−アダマンタン−1−カルボン酸メチルエステルHCl塩(1.0g、4.1ミリモル)の溶液に、N2雰囲気下にTEA(1.0g、9.9ミリモル)および(Boc)2O(975mg、4.4ミリモル)を加えた。室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。生じた残留物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=8/1)によって精製して1.2g(95%)の表題化合物、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アダマンチン−1−カルボン酸メチルを白色固体として得た。ESI−MS m/z:254(M−55)+。
THF(65mL)中の3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アダマンチン−1−カルボン酸メチル(1.2g、3.8ミリモル)の溶液に、N2雰囲気下に0℃でLiBH4(THF中2.0M、4mL、8ミリモル)を滴加した。添加の完了後に、反応物を一晩で室温まで昇温させた。反応を飽和NH4Clでクエンチし、水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して1.2g(100%)の表題化合物、3−(ヒドロキシメチル)−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルを無色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ESI−MS m/z:226(M−55)+。
DCM(50mL)中の3−(ヒドロキシメチル)−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチル(1.2g、4.3ミリモル)の攪拌溶液に、N2雰囲気下にPCC(1.4g、6.5ミリモル)を分割して加えた。室温で2時間攪拌した後、混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して1.1g(92%)の表題化合物、3−ホルミル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルを茶色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ESI−MS m/z:224(M−55)+。
N2雰囲気下のメタノール(60mL)中の3−ホルミル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチル(600mg、2.1ミリモル)およびK2CO3(590mg、4.2ミリモル)の溶液に、(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(490mg、2.5ミリモル)を加えた。室温で3時間攪拌した後、無色透明の反応液を酢酸エチル(100mL)と5%NaHCO3(100mL)との間で分配させ、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して600mg(100%)の表題化合物、3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルを無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:220(M−55)+。
TEA(3mL)およびアセトニトリル(15mL)中の3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチル(120mg、0.44ミリモル)および2−クロロピラジン(120mg、1.05ミリモル)の攪拌溶液に、N2雰囲気下でPd(PPh3)4(5mg、0.04ミリモル)を加え、次いでCuI(5mg、0.026ミリモル)を添加した。70℃で3時間攪拌した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して108mg(70%)の表題化合物、3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルを白色固体として得た。ESI−MS m/z:298(M−55)+。
DCM(3mL)中の3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチル(108mg、0.31モル)の攪拌溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応物を減圧下に濃縮した。生じた残留物をDCM(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して60mg(78%)の表題化合物、3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチルアミンを白色固体として得た。ESI−MS m/z:254(M+H)+。
中間体12(150mg)は、中間体11の合成で記載された手順に従って3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体13(1.1g)は、中間体11の合成で記載された手順に従って3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体14(950mg)は、中間体11の合成で記載された手順に従って3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体15(105mg)は、中間体11の合成で記載された手順に従って3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体16(135mg)は、中間体11の合成で記載された手順に従って3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
中間体17(1.0g)は、中間体11の合成で記載された手順に従って3−エチニル−1−アダマンチルカルバミン酸tert−ブチルから製造した。
特に明記しない限り、すべての出発原料および試薬は、Sigma−Aldrich Corp.(St.Louis,MO,USA)およびその子会社などの、商業的供給業者から入手し、さらなる精製なしに使用した。
実施例1は、以下の通り、上記スキーム1の方法によって中間体1から製造した:
TEA(0.5mL)およびアセトニトリル(2mL)中の中間体1、N−(5−エチニルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(40mg、0.16ミリモル)と2−ブロモ−6−メチルピリジン(30mg、0.18ミリモル)との攪拌混合物に、Pd(PPh3)4(2mg、0.02ミリモル)を加え、次いでCuI(4mg、0.02ミリモル)を添加した。70℃で3時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をPrep(分取)HPLCによって精製して20mg(36%)の表題化合物、ピラジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミドを白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.40(s,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),7.91(s,1H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),2.55〜2.52(m,4H),2.29〜1.76(m,11H);ESI−MS m/z:347(M+H)+。
実施例14は、以下の通り、6−メチルピラジン−2−カルボン酸でのアミド化反応によって中間体2−Aから製造した:
DMF(5mL)中の2−A(80mg、0.35ミリモル)および6−メチルピラジン−2−カルボン酸(58mg、0.42ミリモル)の溶液に、N2下にDIEA(92mg、0.70ミリモル)およびHATU(338mg、0.70ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応をブラインでクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をPrep HPLCによって精製して78mg(64%)の表題化合物、6−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.18(s,1H),8.60(s,1H),8.55(d,J=4.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.62(m,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.19(m,1H),2.60(s,3H),2.53(d,J=10.7Hz,1H),2.25(m,1H),2.18〜1.70(m,10H);ESI−MS m/z:347(M+H)+。
実施例54は、以下の通り、上記スキーム3の方法によって中間体8から製造した:
トリエチルアミン(0.5mL)およびアセトニトリル(2mL)中の中間体8、3−クロロ−N−(3−エチニル−アダマンタン−1−イル)−ベンズアミド(60mg、0.19ミリモル)と2−クロロ−6−メチルピラジン(60mg、0.47ミリモル)との攪拌混合物にPd(PPh3)4(3mg、0.02ミリモル)を加え、次いでCuI(3mg、0.016ミリモル)を添加した。70℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(50mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をPrep HPLCによって精製して30mg(38%)の表題化合物、3−クロロ−N−[3−(6−メチル−ピラジン−2−イルエチニル)−アダマンタン−1−イル]−ベンズアミドを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.57(brs,1H),7.69(t,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),5.78(s,1H),2.57(s,3H),2.40(s,2H),2.25(s,2H),2.17〜2.15(m,2H),2.06〜1.96(m,6H),1.73〜1.70(m,2H);ESI−MS m/z:406(M+H)+。
実施例61は、以下の通り、上記スキーム4の方法によって中間体11から製造した:
DMF(2mL)中の中間体11、3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチルアミン(30mg、0.12ミリモル)およびピコリン酸(18mg、0.15ミリモル)の溶液に、N2下にDIEA(50mg、0.38ミリモル)およびHATU(60mg、0.12ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応をブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して残留物を得、それをPrep HPLCによって精製して50mg(95%)の表題化合物、ピリジン−2−カルボン酸(3−ピラジン−2−イルエチニル−アダマンタン−1−イル)−アミドをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.60〜8.43(m,4H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.85〜7.82(m,1H),7.42〜7.39(m,1H),2.45(s,2H),2.26〜2.20(m,4H),2.11〜1.97(m,6H),1.76〜1.69(m,2H);ESI−MS m/z:359(M+H)+。
表2の実施例82〜86は、スキーム3〜4の方法によって製造することができる。
本発明の化合物は、インビトロで試験されており、下に記載されるようなアッセイで、インビトロおよびインビボで試験することができる。
i)放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイは、メチル−5−(2−ピリジニルエチニル)ピリジン(MPEP)結合部位に結合する放射性リガンドを[3H]MPEPの代わりに使用することなどの、わずかな修正を加えて[J.A.O’BrienらMol Pharmacol.、2003、64、731〜740]に記載されているように実施した。簡潔に言えば、解凍後に、膜ホモジネートをpH7.4での50mMのTris−HClおよび0.9%NaCl結合バッファーに再懸濁させて放射性リガンド濾過結合用の20μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度にした。インキュベーションは、5nM放射性リガンドと、膜とバッファーか様々な濃度の化合物かのいずれかとを含んだ。試料を振盪しながら室温で60分間インキュベーションした。非特異性結合は、放射性リガンドを使用するときに10μMの冷MPEPで規定された。インキュベーション後に、試料をGF/Cフィルター(0.25%のポリエチレンイミン(PEI)中にあらかじめ浸漬された)上で濾過し、次にTomtec(登録商標)Harvester 96(登録商標)Mach III細胞収穫機(Tomtec,Hamden,CT)を用いて0.5mLの氷冷50mMのTris−HCl(pH 7.4)で4回洗浄した。
ラットおよびヒト代謝調節型グルタメート受容体5(それぞれ、rmGluR5およびhmGluR5)についてのcDNAは、S.Nakanishi(京都大学、日本国、京都)からの寛大な提供によるものであった。rmGluR5またはhmGluR5を、HEK 293細胞株で安定して発現させ、37℃、5%CO2で栄養補助剤(10%仔牛血清、4mMグルタミン、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび0.75mMのG1418)を伴うDulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中で増殖させた。アッセイの24時間前に、細胞を、ポリ−D−リジンでコートされた384ウェル黒壁マイクロタイタープレート中へ播種した。アッセイの直前に、培地を吸引し、アッセイバッファー(Hank’s Balanced Saline Solution(HBSS)):150mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、プラス20mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、pH 7.4、0.1%牛血清アルブミン(BSA)および2.5mMプロベネシド)中の3μMのFluo−4/0.01%プルロン酸で、37℃、5%CO2で1時間、細胞に色素をロードした(25μL/ウェル)。過剰の色素を廃棄した後、細胞をアッセイバッファー中で洗浄し、30μL/ウェルに等しい最終容積で重ねた。基礎蛍光を、488nmの励起波長および500〜560nmの発光範囲で蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)で監視する。レーザー励起エネルギーを、基礎蛍光測定値がおおよそ10,000相対蛍光単位であるように調整した。細胞を、試験されるべき化合物の存在下にEC20またはEC80濃度のグルタメートで刺激し(両方ともアッセイバッファーで希釈される)、相対蛍光単位を、室温で3分期間にわたって規定の間隔(露光=0.6秒)で測定した。陰性対照に由来する基礎測定値をすべての試料から差し引いた。蛍光の最大変化を各ウェルについて計算した。蛍光の最大変化から導かれる濃度反応曲線を、非線形回帰(Hill方程式)によって解析した。
本発明の化合物のインビボ効果はまた、インビボ行動動物モデルの以下の、非限定的な実施例を用いることによって評価されてもよい。以下の行動モデルは、相当する障害または疾病を治療するための式(I)の化合物の効力を測定するのに有用なただ一つのモデルとして意図するものではない。
れ得ること、ならびにかかる変更および/または修正が本発明の主旨から逸脱することな
く行われ得ることを認めるであろう。それ故、添付の特許請求の範囲は、本発明の主旨お
よび範囲内に入るであろうようなすべての均等な変形形態に及ぶことが意図される。
本発明は、以下の態様を含み得る。
[請求項1]
式(I):
(式中:
R 1 およびR 2 は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロ
メチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリルであり、
n=0および1であるとき、XおよびYはHであり;
n=1であるとき、XおよびYは両方とも−CH 2 −に連結して三環式アダマンチルコ
アを形成する結合である)
の化合物;
または薬学的に許容されるその塩。
[請求項2]
R 1 およびR 2 が両方ともヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
R 1 かR 2 のいずれかがヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項4]
R 1 かR 2 のいずれかが置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の
化合物。
[請求項5]
R 1 およびR 2 がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項6]
R 1 がハロゲン置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項7]
前記ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項6に記載の化合物。
[請求項8]
R 2 がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項9]
前記アルキルがメチルである請求項8に記載の化合物。
[請求項10]
R 1 がアリールであり、R 2 がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項11]
少なくとも1つのアリールがフェニルである、請求項10に記載の化合物。
[請求項12]
前記モノ−、ジ−、またはトリ−置換基が独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、
[請求項1]
式(I):
(式中:
R 1 およびR 2 は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロ
メチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリルであり、
n=0および1であるとき、XおよびYはHであり;
n=1であるとき、XおよびYは両方とも−CH 2 −に連結して三環式アダマンチルコ
アを形成する結合である)
の化合物。
[請求項2]
R 1 およびR 2 が両方ともヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
R 1 かR 2 のいずれかがヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項4]
R 1 かR 2 のいずれかが置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の
化合物。
[請求項5]
R 1 およびR 2 がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項6]
R 1 がハロゲン置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項7]
前記ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項6に記載の化合物。
[請求項8]
R 2 がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項9]
前記アルキルがメチルである請求項8に記載の化合物。
[請求項10]
R 1 がアリールであり、R 2 がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項11]
少なくとも1つのアリールがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
[請求項12]
前記モノ−、ジ−、またはトリ−置換基が独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキ
ル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルからな
る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
[請求項13]
前記化合物が、
ピラジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシ
クロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルエチニル)−ビ
シクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ビシクロ[3
.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ビシクロ[3.
2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルエチニル)−ビ
シクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−
ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−ピリジン−2−イルエチニル−ビシクロ
[3.2.1]オクト−1−イル)−アミド;
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−メチル−ピリミジン−4−イルエ
チニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシ
クロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピラジン−2−イルエチニル)−ビシ
クロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−ピリジン−2−イルエチニル−ビシクロ
[3.2.1]オクト−1−イル)−アミド;
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピリジン−2−イルエチ
ニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
3−クロロ−N−(5−ピラジン−2−イルエチニル−ビシクロ[3.2.1]オクト
−1−イル)−ベンズアミド;
6−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
5−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−フルオロ−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
6−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
5−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−フルオロ−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1S,5R)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−((6−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシク
ロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((6−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシク
ロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシク
ロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシク
ロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
6−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
6−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)エチニル)ビシク
ロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)エチニル)ビシク
ロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチ
ル]ベンズアミド;
3−クロロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベンズ
アミド;
3−フルオロ−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマン
チル]ベンズアミド;
3−フルオロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベン
ズアミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−3−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジ
ン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−4−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジ
ン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジ
ン−2−カルボキサミド;
N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カル
ボキサミド;
5−フルオロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ニコ
チンアミド;
2−メチル−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリミ
ジン−4−カルボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジ
ン−2−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリ
ジン−2−カルボキサミド;
1−メチル−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]−1H
−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−シアノ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベンズ
アミド;
2−メチル−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチ
ル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン
−2−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマン
チル]ニコチンアミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カル
ボキサミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カル
ボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジ
ン−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリミ
ジン−4−カルボキサミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリミジン−4−カ
ルボキサミド;
1−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]−1H
−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]イソオキサゾール−
5−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチルピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン
−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−メチルピリジン−4−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン
−2−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチルピリジン−3−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン
−2−カルボキサミド;および
1−メチル−N−[3−(4−メチルチアゾール−2−イルエチニル)−1−アダマン
チル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。
[請求項14]
請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物。
[請求項15]
mGlu5受容体媒介疾病または障害の治療方法であって、前記疾病または障害を治療
するのに十分な治療的有効量の請求項1の化合物を、それを必要としている対象に投与す
る工程を含む方法。
Claims (15)
- 式(I):
(式中:
R1およびR2は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
n=0であるとき、YはHであり;
n=1であるとき、XおよびYは両方とも−CH2−に連結して三環式アダマンチルコアを形成する結合である)
の化合物;
または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2が両方ともヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1かR2のいずれかがヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1かR2のいずれかが置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1がハロゲン置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項6に記載の化合物。
- R2がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アルキルがメチルである請求項8に記載の化合物。
- R1がアリールであり、R2がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのアリールがフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- 前記モノ−、ジ−、またはトリ−置換基が独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、
ピラジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−ピリジン−2−イルエチニル−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル)−アミド;
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−メチル−ピリミジン−4−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピラジン−2−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−ピリジン−2−イルエチニル−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル)−アミド;
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[5−(6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル]−アミド;
3−クロロ−N−(5−ピラジン−2−イルエチニル−ビシクロ[3.2.1]オクト−1−イル)−ベンズアミド;
6−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
5−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−フルオロ−N−((1R,5S)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
6−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
5−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−フルオロ−N−((1S,5R)−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1S,5R)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((6−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
N−((1R,5S)−5−((6−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((6−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
6−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1R,5S)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
6−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピコリンアミド;
1−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−((1S,5R)−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−((1R,5S)−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,5R)−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)エチニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベンズアミド;
3−クロロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベンズアミド;
3−フルオロ−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベンズアミド;
3−フルオロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベンズアミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−3−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−4−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ニコチンアミド;
2−メチル−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
1−メチル−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−シアノ−N−[3−(ピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ベンズアミド;
2−メチル−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[3−(6−メチルピラジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ニコチンアミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
1−メチル−N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]イソオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチルピリジン−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−メチルピリジン−4−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチルピリジン−3−イルエチニル)−1−アダマンチル]ピラジン−2−カルボキサミド;および
1−メチル−N−[3−(4−メチルチアゾール−2−イルエチニル)−1−アダマンチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、mGlu5受容体媒介疾病または障害の治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2012/055689 WO2013040535A2 (en) | 2011-09-16 | 2012-09-17 | Bicarbocyclic and tricarbocyclic ethynyl derivatives and uses of same |
Publications (4)
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JP2014533657A (ja) | 2014-12-15 |
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