TW201014824A - Adamantyl diamide derivatives and uses of same - Google Patents

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TW201014824A
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pyridine
methyl
carbonyl
carboxylic acid
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Hermogenes N Jimenez
Guiying Li
Dario Doller
Michel Grenon
Andrew D White
Gil Ma
Maojun Guo
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Lundbeck & Co As H
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Description

201014824 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供金剛烷二醯胺衍生物以及使用其之醫藥組 成物及治療方法。 【先前技術】 本發明係關於充當代謝型麩胺酸受體5 ( mGlu5受體或 mGluR5 )之異位調節劑的金剛烷二醯胺衍生物，以及使用 此等化合物之醫藥組成物及治療方法。 麵胺酸為哺乳動物中樞神經系統中之主要興奮性神經 傳遞質。一種調節麩胺酸神經傳遞之方式係經由代謝型麩 胺酸受體（mGluR );另一種方式係經由離子移變受體。目 前，已選殖出八種mGluR，且基於序列同源性、較佳信號 轉導路徑及藥理學將該等mGluR分成三組。第I組mGluR 包括 mGluRl及 mGluR5，而第 II組包含mGluR2及 mGluR3，且第 III 組包含 mGlu4、mGlu6、mGlu7 及 mGlu8 受體。 mGlu受體在正常腦功能以及神經病症、精神異常及神 經肌肉性失常方面具有必不可少的作用。mGlu5受體主要位 於突觸後且在腦邊緣區中高度表現。mGlu5受體亦在丘腦、 脊髓及迷走神經系統中表現以及皮膚周邊之神經末梢及C 纖維上表現。 已展示mGlu5受體之配位體對周邊神經系統及中樞神 經系統病症具前景。參見，例如G. Jaeschke等人，「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential」， 201014824 T^er. Paiewh，2008，/5, 2: 123-142。然而，一些人提 出以正位結合位點為目標之麩胺酸類似物可能因腦滲透性 低及對不同mGluR亞型之選擇性不足而受限制。合成促效 劑因其通常經設計以具有代謝穩定性而可能導致對受體之 連續刺激。此連續刺激因潛在的受體去敏問題而未必需 要。又，就受體佔有率而言，合成拮抗劑可能導致受體功 能持久阻斷，此可能與中樞神經系統病症之病理動力學不 相容。 然而，對mGlu5受體較具選擇性且受控之「微調 (fine-tuning )」作用經由異位調節而可行。參見，例如P. Bach 等人， 「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications」，Ejcperi Ther.
Paiewh, 2007, /7, 4: 371-381。異位調節係指調節配位體與 受體上不同於正位初級受質或配位體結合位點的位點結 合。此配位體結合過程產生構形變化，該等構形變化可顯 著影響蛋白質（例如G蛋白偶合受體，諸如mGluR，包括 mGluR5 )之功能。異位調節mGlu5受體之新顆mGluR5酉己 位體可改良傳統中樞神經系統藥劑之治療範圍（therapeutic window )及/或中樞神經系統病症之治療。本發明係針對此 等及其他重要目的。 【發明内容】 本發明提供一種式（I)化合物： 5 201014824
其中： R1及R2各獨立地為烷基、環烷基、酮基環烷基、雜環 基、芳基或雜芳基，其視情況獨立地經以下基團單取代、 二取代或三取代：烷基、烷氧基、齒素、氰基、硝基、三 氟烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、酿基、芳基、雜 芳基、雜環基、雜環基-R3、-NHR3、-N(烷基）R3、-C(〇)NHR3、 -C(0)N(烷基）R3、-NHC(0)R3、-N(烷基）C(0)R3、-〇H 或 -OR3，其中： R3為CrQ烷基或CrQ環烷基，其視情況經以下基團 取代：鹵素、Ci-C3 烷氧基、OH、-CN、-NH2、-NHCCi-C^ 烷基）、-NCCi-C^烷基）2、Cw烷基雜環基、CVCs烷基胺基 甲酸酯基、-C^CONHCCVC^ 烷基）、-c^coiskcvc^ 烷基）2、 -NHC^OXrCs 烷基、-NCCVCs 烷基）-CCCO-Ci-Cs 烷基、OH 或-〇-cvc6烷基； 其限制條件為該式（I)化合物不為： 愚^-(1,3-伸金剛烷基）雙（3-甲氧基-苯甲醯胺）； #,Λ^-(1，3-伸金剛烷基）雙（4-乙氧基-苯甲醯胺）； W-(i，3_伸金剛烷基）雙（4-甲氧基·苯甲醯胺）； Wl(i,3-伸金剛烷基）雙（3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺）； 201014824 i^W-(l，3-伸金剛烷基）雙（2-碘-苯甲醯胺）； W-(l，3-伸金剛烷基）雙苯甲醯胺； W-(l，3-伸金剛烷基）雙（3-硝基苯甲醯胺）；及 MW-(1，3-伸金剛烧基）雙（3-吡淀甲醯胺）；或 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本發 明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少_種醫藥學上可 接受之載劑。 本發明亦提供一種治療疾病或病症之方法，該方法包 含向有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一種本發明 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為中 樞神經系統疾病或病症。在該方法之一些具體實例中，治 療該疾病或病症之症狀。 【實施方式】 在一態樣中，本發明提供金剛烷二醯胺衍生物。本發 明包含一種式（I)化合物：
其中： R1及R2各獨立地為烷基、環烷基、酮基環烷基、雜環 7 201014824 基、芳基或雜芳基，其視情況獨立地經以下基團單取代、 二取代或三取代：烷基、烷氧基、_素、氰基、硝基、三 1烧基'胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基、芳基、雜 芳基、雜環基、雜環基_R3、_NHR3、-N(烷基）R3、-C(0)NHR3、 -C(0)N(烷基）r3、_NHC(〇)R3、_N(烷基）c(〇)R3、_〇h 或 -OR3 ’其中： &為CrCe烷基或CrCe環烷基，其視情況經以下基團 取代：鹵素、Ci-Cs 烷氧基、OH、-CN、-NH2、-NI^Cj-C^ 烧基）、-l^CVCs烷基）2、CVC3烷基雜環基、（VC3烷基胺 基甲酸酯基、-C^CONI^C^-Cs 烷基）、-C^CONCCrC^ 烷基）2、 -NHC(〇)_Cl_C3 烷基、_n(Ci_C3 烷基）_C(0)_Ci_C3 烷基、〇H 或-0-CVC6烷基； 其限制條件為該式（I )化合物不為： #，^^-(1，3-伸金剛烷基）雙（3-甲氧基·笨曱醯胺）（亦即， C AS登記號為899289-36-2之化合物）； #，^-(1，3-伸金剛烷基）雙（4-乙氧基-苯甲醯胺）（亦即， CAS登記號為899289-24-8之化合物）； %^-(1，3-伸金剛烷基）雙（4-甲氧基-笨甲醯胺）（亦即， CAS登記號為899259-96-2之化合物）； MW_(1，3-伸金剛烷基）雙（3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺）（亦 即’ CAS登記號為173 06 8-46-7之化合物）； 伸金剛烷基）雙（2-蛾-苯甲醯胺）（亦即，CAS 登記號為899259-92-8之化合物）； #，^-(1，3-伸金剛烷基）雙苯曱醯胺（亦即，cAS登記號 201014824 為103307-81-9之化合物）； MAT-(1，3-伸金剛烷基）雙（3-硝基苯曱醯胺）（亦即，cas 登記號為350024-39-4之化合物）；及 iV，AT-(l，3-伸金剛烷基）雙（3-吡啶甲醯胺）（亦即， 登記號為371933-95-8之化合物）；或 其醫藥學上可接受之鹽。 除非另作說明，否則單獨或作為基團之一部分使用的 術語「烷基（alky。」在本文中定義為具有i至8個碳原子 雩之直鏈或分支鍵飽和烴。在-些具體實例中，燒基部分含 有8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個或丄個碳原子。 若術語「烧基」在本文中以無碳原子範圍之形式呈現，則 其意謂C丨-CS之範圍。飽和烴烷基部分之實例包括（但不限 於）以下化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基正己基 及其類似基團。 參 除非另作說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術 語「烷氧基（alkoxy)」在本文中定義為烷基，其中「烷 基」如本文先前所定義。烷氧基部分之實例包括（但不限 於）以下化學基團，諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第 一丁氧基、第三丁氧基及其同系物、異構體及類似基團。 烷氧基亦係指-〇_烷基部分，其中烷基經羥基、氰基、烷氧 基烷基胺基、二烷基胺基、烷基酿胺基、二烷基醯胺基 及其類似基團取代，此類烷氧基包括（但不限於）-OC丨-C4 燒基 OH、-oq-c：4 烷基 _〇ch3、-OCVC4 烷基-NHCH3、 201014824 -OCi-CU 烷基-N(CH3)2、-OCVC4 烷基-CONHCH3、-OCVC4 烷基-CON(CH3)2、-0CVC4 烷基-NHC0CH3 及-OCVC4 貌基 -N(CH3)COCH3。 除非另作說明，否則如本文所用之單獨或與其他術語 組合使用的術語「環烧基（cycloalkyl )」在本文中定義為具 有3至8個環碳原子之環化烷基，其中「烷基」如本文所 定義。環烷基部分之實例包括（但不限於）以下化學基團， 諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 除非另作說明，否則如本文所用之單獨或與其他術語 組合使用的術語「_基環燒基（ketocycloalkyl )」在本文中 定義為連接有酮基之環烷基，其中「環烷基」如本文所定 義。實例包括環戊酮或環己酮。 除非另作說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術 °°齒基（hal0 )」或「鹵素（halogen )」在本文中定義為 氟基、氣基、溴基或碘基。 ^除非另作說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術 语「芳基（aryl)」在本文中定義為具有最多14個碳原子之 ^族烴，其可為稠合在一起或共價鍵聯之單個環（單環） ^個環（例如雙環、二環、多環芳基部分之任何適宜 置旮可與指定化學結構共價鍵聯。芳基部分之實例包 :(但不限於)以下化學基團，諸如苯基、苯甲基、(萘基、 ’、基及其類似基團。芳基可未經取代或如本文所述經取 代。 ' _另作說月否則單獨或與其他術語組合使用的術 201014824 語「雜芳基（heteroaryl)」在本文中定義為包含一或多個獨 立地選自氮、氧及硫之雜原子的單環或多環（稠合在一起 或/、價鍵聯）芳族煙環。雜芳基包含最多14個碳原子及^ 至6個雜原子。雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基、 二畊基、二畊基、吼咯基、吡唑基、咪唑基、（1，2,3)三唑 基及（1，2,4)-三唑基、吡畊基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、 噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、2_喹啉基、2_喹唑啉 基3_笨基-2·喹啉基及其類似基團。雜芳基可未經取代或 如本文所述經取代。 除非另作說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術 語「雜環基（heterocyclyl)」在本文中定義為藉由自雜環之 任何環原子移除一個氫原子而形成之單價基團。 除非另作說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術 語「醯基（acyl)」在本文中定義為式_c(〇)_烷基之基團， 其中烷基如本文先前所述；亦即烷基羰基，諸如甲醯基、 乙醯基及其類似基團。 除非另作說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術 語「胺基烷基（aminoalkyl)」在本文中定義為烷基_胺基， 其中術語「烷基」如本文先前所定義，且術語「胺基（amin〇)」 為-NH2、-NH-或-N〈。非限制性實例包括_ch3nH-、 CH3CH2NH·、（Cl-c3 烷基）NH_、（Ci_C3 烷基）2N-及其類似基 團。 除非另作說明’否則單獨或與其他術語組合使用的術 语「烷基胺基（alkylamino )」在本文中定義為胺基_烷基’ 11 201014824 且術語「胺基」為 例包括·ΝΗ(^Η3、 3烷基）2及其類似基 其中術語「烷基」如本文先前所定義， -NH2、-NH-或-N<。非限制性實
-nhch2ch3、-NH(Cl-c3 烷基）、_N(Ci C 團。 1 在本發明之一些具體實例中’…與 些具體實例中，R、R2均為雜芳基。在—此1=°在_ R1為芳基且R2為雜芳基。在本 …、體實例中 少-個芳基為苯基。在一些具體實；；些具體實例中1 為啦咬基、㈣基、塔啡基、 中，至〉、-個雜芳邊
吞嘴暴、吡唑基、、 嗟吩基、咬喃基或苯并吱靖基。在土 芳基均為苯基。在4具體實财^具體實例中，兩值 ㈣基、健基、切基、㈣㈣基均選自由 v w ^基'心基、十坐基、嗟 %基、吱喃基及苯并吱喃基組成之群。 在本發m具體㈣中，至少—個芳基或雜芳基 如先前所述經取代。在—些此類具體實例中， 3個取代基係獨立地選自由甲基、甲氧基、二甲基胺基-乙
氧基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、氣基、氣基、 ° 夫喃基及噻吩基組成之群。 在一些具體實例中，尺1及R2各獨立地選自由以下組成 之群.苯基、3-甲基-苯基或4_甲基苯基、3氣苯基或4_ 氣-苯基、3-氟-苯基或4_氟_苯基、3二甲基胺基乙氧基_ 笨基或‘ 一曱基胺基_乙氧基_苯基、3二甲基胺基苯基或 4-二甲基胺基-笨基、3_氰基_苯基或4氰基_苯基、3_(5甲 基·Π，2,4]噁二唑·3_基）_苯基、i丑吲哚_5基、i丑吲哚_6_ 12 201014824 基、1丑·苯并咪唑_5_基、吡啶基、2_ 〜疋暴、4-»比η定基、4-甲基一基或5-甲基-终2_基…基…基、… 氣-η比咬-2m2-基、心坐_2•基、5_(嗟吩·2丑_ «比唾冬基、Κ甲基-5-(終2.基）_心唾_3基m 基，*坐-3_基，_3_基、2•甲基_2…_3_ 基、笨并呋喃基、苯并呋喃-5-基。 ❹ ❹ 在一些具體實例中，本發明化合物為以下實驗部分中 所揭不之化合物。在一些具體實例中 主 1匕合物為來自以下 、表2、表3或表4之一種化合物。 此在本發明之一些具體實例中，為芳基。在一 二具體實例中，R1與R2均為雜芳基 R1 * ^ , 览坚具體實例中， R為方基且❼雜芳基。在—些具體實例中，R1抑或R2 為雜芳基。在一些具體實例中，r1抑或r2為芳基。 在本發明之一些具體實例中，至少—個芳基為苯基。 -些具體實例中’至少-個雜芳基為苯并呋喃基、苯并[c] ，基、笨并㈣基、苯并Μ基、二氫嘆吩并[3,4_叫14] 3雜環己二稀基、吱喃基ϋ#[1，2仲㈣基、十坐基、 ^基、㈣基、異料基、異㈣基、料基、嗯峻 〔吡畊基、吡唑基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并 ’：]:啶基、喹啉基、喹喏啉基、噻唑基或噻吩基。 實例—具體實例中’兩個芳基均為苯基。在一些具體 個雜：基：！：芳基均選自由以下組成之群中至少- 笨并售:基、本*嗔基、苯并⑷異1*惡"坐基、苯并噁唑基、 一氳噻吩并[3,4_b]n，4]二氧雜環己二烯基、呋 13 201014824 鳴基、咪唾并[1，2-a]β比。定基、吲。坐基、吲哚琳基、吲嘴基、 異喹啉基、異噁唑基、α奈啶基、噁唑基、吡畊基、吡唑基、 °荅讲基、η比咬基、嘴咬基、α比格并[3，2-C] η比咬基、嗜淋基、 喧°若淋基、嘆吐基或嘆吩基。 在一些具體實例中，雜芳基為。比啶基，且吡啶基如先 前所定義經單取代、二取代或三取代。在一些此類具體實 例中，單取代、二取代或三取代獨立地為雜芳基、雜環基、 雜環基-R3、-NHR3、-Ν(烷基）R3，其中R3如先前所定義。 在本發明之一些具體實例中，R1為芳基或雜芳基，且 R為環烧基、酮基環烧基或雜環基。在一些具體實例中， R抑或R為環烧基。在一些具體實例中’至少一個環烧基 為環丁基、環己基、環戊基或環丙基。在一些具體實例中， 環烷基超出先前所定義之三取代經進一步取代，亦即環烷 基之經取代次數超過如先前所述之三次；例如，環烷基經 氟四取代。 在本發明之一些具體實例中，至少一個環烷基、酮基 環烧基雜環基、^基或雜芳基如先前所述經取代。在一 些此類具體實例中，i冑、2個或3個取代基係獨立地選自 由甲基、甲氧基、二甲基胺基_乙氧基、胺基 '甲基胺基、 二甲基胺基、氟基、氣基、氟基“夫喃基及噻吩基組成之 群。 在一些具體實例中，單取代基、二取代基或三取代基 係獨立地選自由胺基、氣基、氰基、二甲基胺基、二甲基 胺基-乙氧基、甲基、甲基胺基、甲氧基、氟基、_c(〇)nhch3、 201014824 呋喃基、吼咯啶基、噻吩基及三氟曱基組成之群。 在一些具體實例中，本發明仆入犏 +赞月化合物為以下實驗部分中 所揭示之化合物。在一 4b具體眘也，丨士 „ Λ 一卉體貫例中，化合物為來自以下 表1、表2、表3或表4之一種化合物。 本發明之另一態樣為一箱纽占私 , ^檀組成物，其包含醫藥學上有 效量之本發明化合物及醫藥學上可桩典* I… w衆字上可接受之载劑或賦形劑。
本發明組成物可適於任何投藥模式，諸如經口（包括 舌下）、、經由植入物、非經腸（包括靜脈内、腹媒内、關節 内及皮下注射）、經直腸、鼻内、片邦、破00，2-1_ . , Ν 开1^ 局邵經眼（經由滴眼劑）、 經陰道及經皮。 本發明化合物可以自由驗形式或衍生自醫藥學上可接 受之酸或鹼的鹽形式使用。鹽包括（但不限於）以下：與 無機酸之鹽，該等無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸及磷酸；及與有機酸之鹽，該等有機酸為例如乙酸、草 酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯 嶒酸、反丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、雙羥萘酸及對甲 苯績酸。其他鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬（例如鈉、鉀、 弼及鎮）之鹽，或與有機驗之鹽，包括四級敍鹽。醫藥學 上可接受之無機酸加成鹽及有機酸加成鹽之其他非限制性 實例包括[S.Μ· Berge 等人，j. Scz·. 1977，<56, 1: 2 及 G.S· Paulekuhn 等人，乂 cAe/w. 2007，50，26· 6665-6672]中所列之鹽。 本發明化合物亦可以酯、胺基甲酸酯形式及一般為化 合物之官能衍生物的其他習知前藥形式使用，該官能衍生 15 201014824 亦包括本發明化合物之 生物系統後即產生之活 物易於在活體内轉化為活性部分。 代謝物，其定義為在將化合物引入 性物質。 上所述使用本發明化合物時，其可與一 藥學上可接受之賊#麻丨 ' 、或多種醫 似物）植人 （例如溶劑、稀釋劑及其類 如定昧摆“ 樂製劑了以諸如錠劑、膠囊（包括例 :配物及持續釋放調配物）、丸劑、Π含旋、氣 創'谷戍懸净液（含有例如懸浮 ::例約0·05%至約5%懸浮劑)、糖漿（含有例如糖或代 ^ ’諸如阿斯巴甜（aspamme)，例如約1G%至約50%糖 ❹ 或代糖品）、_及其類似物之形式經π投予，或以於等張 介質t含有例如約ΟΜΜ、約5%懸浮劑之無菌可注射溶 液、懸洋液或乳液形式非經腸投予。該等製劑可含有例如 約25重量％至約9〇重量％之活性成份以及較為通常約5重 量％至約6G重量％之載劑。所用活性成份（例如本發明之 化合物或鹽及其冑藥或代謝物）之有效劑量可視以下因素 而變：所用特定化合物、鹽、前藥或代謝物’投藥模式， 患者年齡、體重、性別及醫學狀況，及疾病'病症、病狀 之嚴重性’及/或治療中之系統。針對個別哺乳動物選擇適 當投藥形式及劑型將為熟習此項技術者顯而易見。該等確 定因素為一般熟習此項技術之醫師、獸醫或臨床醫師的常 说確定因 I (參見’例如 HarHS〇n，s PrincipUs Qf MWc⑻，Anthony Fauci 等人（編），第 14 版，New Y〇rk:
McGraw Hill (1998))。此外，可調整給藥方案以提供最佳治 16 201014824 療反應。舉例而言’可每日數次投予分次劑量或可視治 療情況需要而按比例地降低劑量。 可使用適於活性成份之性質及所要特定投藥形式的固 體載劑’例如澱粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、簾糖 及高嶺土；液體載劑，例如無菌水、聚乙二醇、甘油、非 離子界面活性劑及可食用油（諸如玉米油、花生油及芝麻 油）。製備醫藥組成物通常所用之佐劑宜包括在^佐劑之 ❹非限制性實例包括調味劑、著色劑、防腐劑及抗氧化劑， 諸如維生素E、抗壞血酸、BHT及BHA。 活性化合物亦可非經腸或腹膜内投予。可於水中與界 面活性劑（諸如經丙基纖維素）適當混合來製備呈自由驗、 中性化合㈣藥理學上可接受之鹽形式的活性化合物之溶 液或懸浮液。亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混 合物中製備分散液。此等製劑可含有防腐劑以防止微生物 在—般儲存及使用條件下生長。 m 適於可注射或輸注用法之醫藥形式包括無菌水性溶 液、懸浮液或分散液及用⑨即時製備纟菌可注射或輸注落 液、、懸浮液或分散液的無菌散劑。在所有情況下，此類形 式必須無菌且必須具有流動性以達到易於注射及輸注之程 $ °其必須在製造及儲存條件下敎且必須加以保存以免 又微生物之污染作用。載劑可為溶劑或分散介質，其含有 例如水、乙醇及多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二 醇）其適宜之混合物及植物油。 此外，本發明之活性化合物可使用一般熟習此項技術 17 201014824 者已知的適於鼻内或經皮傳遞之媒劑來鼻内或經皮投予。_ 經皮投藥包括使用諸如洗劑、乳膏、泡沫、糊劑、貼片、 懸浮液、溶液及栓劑（經直腸及經陰道）之載劑系統跨越 身體表面及身艎通路之内襯層（包括上皮組織及黏膜組織） 的所有投藥。乳膏及軟膏可為水包油型或油包水型黏性液 體或半固體乳液。包含分散於石油或親水性石油中之吸附 性粉末且含有活性成份之糊劑亦適宜。可使用多種閉塞裝 置將活性成份釋放至血流中，該等閉塞裝置為諸如覆蓋含 有活性成份且有或無載劑之貯器或含有活性成份之基質的❹ 半透膜。其他閉塞裝置在文獻中已知。當使用經皮傳遞系 統時，劑量將連續投予，而非以單次或分次日劑量投予。 本發明化合物亦可以脂質體傳遞系統之形式投予，其 中脂質體脂質雙層由多種磷脂形成。本發明化合物亦可藉 由使用該化合物所偶合之載劑（諸如單株抗體）來傳遞。 本發明化合物亦可偶合之其他載劑為適用於達成活性成份 之控制釋放的可溶性聚合物或生物可降解聚合物。 實施此項技術者應瞭解，一些本發明化合物可含有一 〇 或多個不對稱中心，且因此可產生對映異構體及非對映異 構體。本發明包括具有指定活性之所有立體異構體，其包 括個別非對映異構體，及經解析之對映異構純立體異構體 以及外消旋帛，及立體異構冑之所有其他變體及其混合 物及醫藥學上可接受之鹽。可藉由熟習此項技術者已知I 包括（但不限於）手性層析分離、非對映異構鹽形成、動 力學解析及不對稱合成之習用程序獲得純淨形式之光學異 18 201014824 位異構體1 涵蓋具有指定活性之所有可能區 技術者已知且包括（但不限於）管柱層析、薄層層析及！ 效液相層析m料獲得純淨形式之料異構體。實: 此項技術者應瞭解，_些本發明化合物可因受阻旋轉而具 有手性且產生滞轉異構體，其可進行解析且藉由熟習此項 技術者已知之習用程序以純淨形式獲得。此外，實施此項 ❹ 技術者應瞭解’ 一些本發明化合物包括結構異構體 括互變異構體。 、 本發明亦包括本發明化合物之所有多晶型物及 物。 〇 本發明之另一態樣為一種使用本發明化合物之方法。 本發明應理解為涵蓋本發明化合物與適用於本文所述方法 之任何醫藥組成物之任何組合的所有同時、依序或獨立使 用。 在一些具體實例中，該方法包括投予有效量之兩種或 兩種以上本文所述化合物或其鹽之組合。特定言之，「兩種 或兩種以上本文所述化合物或其鹽之組合（combinati〇n 〇f two or more of the compounds described herein, 〇r salts thereof)」或「至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接 受之鹽（at least one compound as described herein 〇r a pharmaceutically acceptable salt thereof)」等詞或描述特定 化合物之類似語言欲包括該等化合物以鹽、中性或自由驗 形式之任何比例及組合投予；亦即包括該等化合物各以驗 201014824 形式、各以中性形式或各以鹽形式，或該等化合物中之一 或多者以鹼形式且一或多者以中性形式，或該等化合物中 之一或多者以鹼形式且一或多者以鹽形式，或該等化合物 中之一或多者以中性形式且一或多者以鹽形式，按中性化 合物及/或驗性化合物及/或鹽之任何比例投予。 如本文所用之「有效量（effectiveamount)」一詞當應 用於本發明化合物時欲表示足以產生預期生物效應之量。 「治療有效量（therapeuticaUy effective am〇unt)」一詞當應 用於本發明化合物時欲表示足以改善、緩和、穩定、逆轉、❹ 減緩或延緩病症或疾病病況或病症或疾病症狀之進程的化 合物量。在一些具體實例中，本發明方法提供化合物組合 之投予。在該等情況下，「有效量」為足以產生預期生物效 應之組合量。 如本文所用之術語「治療（treatment/treating)」意謂 治癒、改善或逆轉疾病或病症之進程，或改善或逆轉該疾 病或病症之一或多種症狀或副作用。如本文所用之「治療」 亦意謂抑制或阻斷，如延遲、遏止、限制、阻止或阻礙疾 〇 病或病症之系統、病狀或病況之進程。出於本發明之目的， ⑺療」進一步意謂獲得有益或所要臨床結果之方法，其中 「有益或所要臨床結果（bene^W的心士以 results)」包括（但不限於）部分抑或總體、可偵測抑或不 可偵測地減輕症狀，降低病症或疾病之程度，使疾病或病 症病況穩定（亦即不會惡化）’延緩或減緩疾病或病症病 況，改善或緩和疾病或病症病況，及緩解疾病或病症。 20 201014824 如本文所用之術§吾「預防（prevent/preventing )」意謂 避免發生或存在。如本文所用之術語「投予（administer)」 係指直接投予本發明化合物或投予其前藥、衍生物或類似 物’該前藥、衍生物或類似物將在哺乳動物體内形成有效 量之化合物。 本發明亦提供一種治療疾病或病症之方法，該方法包 含向有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一種本發明 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為中 ® 樞神經系統疾病或病症。 本發明化合物可異位調節mGlu5受體。增強或加強正 位配位體對mGluR5受體之親和力及/或增強或加強正位促 效劑之功效的異位調節劑為異位增強劑（或增效劑）或正 向異位調節劑（PAM )。參見，例如May，L t. j㈣M及〜 PAarmaco/. 2007, 4 7，1-51。降低或減小正位配位體 對mGluR5受體之親和力及/或降低或減小正位促效劑之功 效的異位調節劑為異位拮抗劑（或抑制劑）或負向異位調 ®節劑（NAM )。同上。 在一些具體實例中，本發明方法中之哺乳動物為人類。 在本發明方法之一些具體實例中，中樞神經系統疾病 或病症為認知、神經退化、精神或神經疾病或病症。在一 些此類具體實例中，認知、神經退化、精神或神經疾病或 病症係選自由以下組成之群：情感障礙、焦慮、精神分裂 症（包括分裂情感性精神障礙）、阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)、帕金森氏病（parkins〇n,s disease)、多發性硬化 21 201014824 症、予廷頓氏舞蹈病（Huntington's chorea )、肌萎縮性側索 硬化症、克-亞二氏病（Creutzfeld-Jakob disease)、創傷誘 發性神經退化、AIDS誘發性腦病、另一感染相關之腦病（亦 即非AIDS誘發性腦病）、脆弱X染色體症候群（Fragile X syndrome )、泛自閉症及其組合。 如本文所用之「情感障礙（mood disorder )」一詞係指 特性為情緒狀態異常之若干心理病症中之任一者，諸如（但 不限於）雙極性病症、抑鬱症、循環情感性精神障礙、低 落性情感疾患'一般醫學狀況所致之情感障礙、未另作說❹ 明之情感障礙及物質誘發性情感障礙；及由乃“"Μ…
Afawwa/ 〇/ D&ori/er*?，第 4 版（DSM-IV) (American Psychiatric Association: Arlington，VA，1994)特 性化之若干心理病症中之任一者。 如本文所用之「泛自閉症（autism spectrum dis〇rder)」 (ASD) -詞係指造成思維、感覺、語言及與他人建立關係 之能力方面有嚴重且廣泛障礙之病症，其通常首先在幼兒 期診斷出，且範圍自稱作自閉症（「典型」自閉症）之嚴重❹ 形式，經由未另作說明之廣泛性發展障礙（pDD_N〇s )，變 至輕微得多的形式·亞斯伯格症候群（八响柯_職^ 。 如本文所用之該詞亦包括蕾特症候群（_ ^油贿）及 兒童期崩解症，且如本文所用之該詞與「廣泛性發展障礙 (pervasive developmentaldis〇rder)」（pDD) 一詞同義。 在-些此類具體實例中’情感障礙為抑镫（亦即抑鬱 性病症）。在-些此類具體實例中，抑繫係選自由以下組成 22 201014824 之群：非典型抑鬱、雙極性抑鬱、單極性抑鬱、嚴重抑鬱、 内因性抑鬱（亦即無明顯原因之急性抑鬱）、更年期抑鬱（亦 即在中年或老年發生之抑鬱）、反應性抑鬱（亦即明顯創傷 性人生經歷所致之抑鬱）、產後抑繫、原發性抑鬱（亦即無 明顯身體或心理原因（諸如醫學疾患或病症）之抑鬱）、精 神病性抑鬱及繼發性抑鬱（亦即似乎由某種其他潛在病狀 (諸如另一醫學疾患或病症）所致之抑鬱）。 Φ 在一些此類具體實例中，焦慮疾病或病症係選自包含 以下之群：廣泛性焦慮症、恐慌焦慮、強迫症、社交恐懼 症、表現焦慮、創傷後壓力症、急性壓力反應、適應障礙、 疑病障礙、为離焦慮症、懼空瞻症、特定恐懼症、一般醫 學狀况所致之焦慮症、物質誘發性焦慮症、酒精戒斷誘發 性焦慮及其組合。 在-些具體實例中，本發明方法之中樞神經系統疾病 $病症為發作性疾病或病症^在—些具體實例中，發作性 ❹=或病症係選自由痙攣、癲癇症、持續性癲癇及其組合 、组成之群。 =些具體實财，本發明方法之中㈣㈣統疾病 成=選自由發炎性疼痛、神經病變性疼痛及偏頭痛組 ==疾病或病症。在_些具體實例中，神經病變 痛：=偏頭痛疾病或病症係選自由以下組成之群：觸摸 變性疼痛過敏、幻覺痛、與糖尿病神經病變相關之神經病 2痛、與偏頭痛相關之神經病變性疼痛及其組合。 些具體實例中，本發明方法之中梅神經系統疾病 23 201014824 或病症為神經元過度興奮狀態疾病或病症。在一些具體實 例中，神經元過度興奮狀態疾病或病症為藥物戒斷時之神 經元過度興奮狀態、醉酒時之神經元過度興奮狀態或其址 合。 在本發明方法之一些具體實例中，治療認知、神經退 化、精神或神經疾病或病症之至少一種症狀。 在一些具體實例中’認知、神經退化、精神或神經疾 病或病症為抑鬱。在一些此類具體實例中，抑鬱之至少— 種症狀為感覺抑鬱，情緒抑鬱，在一些或所有活動中喪失❹ 興趣或愉悅’食慾變化，體重變化，睡眠模式變化，能量 缺乏，疲乏，低自尊，思維、集中或決斷能力下降，感覺 絕望或無足輕重’精神運動性激動或遲緩，自責，不當負 罪感，死亡或自殺想法頻繁’計劃或試圖自殺，或其組合。 在一些具體實例中，認知、神經退化、精神或神經疾 病或病症為焦慮。在一些此類具體實例中，焦慮之至少一 種症狀為憂慮、恐懼、顫抖、肌肉酸痛、失眠、腹部不適、 眩暈、煩躁、持久的重現性想法、強迫行為、心悸、胸痛、〇 胸部不適、發汗、麻刺感、感覺窒息、害怕失控、履歷現 象（flashback )、惡夢、侵入性想法、侵入性回憶、回避行 為、情感麻痹、不能入睡、感覺焦慮' 過度驚嚇反應、過 度警覺、怒氣迸發、虛弱、臉紅、大汗或其組合。 在一些具體實例中，認知、神經退化、精神或神經疾 病或病症為精神分裂症。在一些此類具體實例中，精神分 裂症之至少一種症狀為選自由幻覺、錯覺、妄想及其組合 24 201014824 組成之群的陽性症狀。在一些此類具體實例中，精神分裂 症之症狀為選自由社交退縮、情感平淡、興致缺乏、動機 減少及其級合組成之群的陰性症狀。在一些此類具體實例 中’精神分裂症之症狀為選自由以下組成之群的認知症 狀·注意力嚴重缺乏、說出物體名稱之能力嚴重缺乏、工 作記憶嚴重缺乏、長期記憶儲存嚴重缺乏、執行功能嚴重 缺乏、資訊處理減緩、神經活動減緩、長期抑鬱及其組合。 在本發明方法之一些具體實例中，認知、神經退化、 ❹精神或神經疾病或病症為帕金森氏病。在一些此類具體實 例中，帕金森氏病之至少一種症狀為左旋多巴（lev〇d〇pa) 誘發性運動困難、平衡力差、帕金森氏步態（Parkinsonian gait)、運動徐緩、僵硬、震顫、言語變化、面部表情喪失、 寫字過小、吞咽困難、流涎、疼痛、癡呆、精神混亂、睡 眠紊亂、便秘、皮膚問題、抑鬱、恐懼、焦慮、記憶困難、 思維緩慢、性功能障礙、泌尿問題、疲乏、酸痛、能量喪 失或其組合。 ❹ 在些具體實例中，認知、神經退化、精神或神經疾 病或病症為阿茲海默氏病。在一些此類具體實例中，阿茲 、、”、、氏病之至^ 一種症狀為記憶障礙、注意力障礙、判斷 障礙、決策障礙、實體環境定位障礙、語言障礙、速度依 賴性活動障礙、抽象推理障礙、視覺空間能力障礙、執行 功能障礙、行為紊亂障礙、無興趣及被動、冷漠、不當著 裝、自我照顧能力差、激動 '暴烈迸發、攻擊行為、抑誉、 …、慮幻覺、錯覺、個性變化、情緒變化、癡呆或其組合。 25 201014824 在一些具體實例中，認知、神經退化、精神或神經疾 病或病症為多發性硬化症。在一些此類具體實例中，多發 性硬化症之至少一種症狀為視神經炎性視力模糊、眼痛、 色覺喪失 '失明、複視（diplopia double vision )、眼球急額 性眼運動、眼辨距不良、持久下跳（undershooting )或上跳 (overshooting )眼運動、核間性眼肌麻痹、眼球震顫、複視、 運動及聲音光幻視（movement and sound phosphene)、複 視、瞳孔傳入缺陷、運動麻痹、單肢輕癱、下肢輕癱、半 身輕癱'四肢不全麻痒、截癱、偏癱、四肢麻痹、四肢癱 ❹ 瘓、強直、發音困難 '肌肉萎縮、痙攣、痛痙、低張症、 陣攣、肌陣攣、肌纖維顫搐、腿不寧症候群、足下垂異常 反射（MRS、巴屏斯基氏反射（Babinski’s )、霍夫曼氏反射 (Hoffman’s)、查多克氏反射（Chaddock，s))、感覺異常、麻 木、神經痛、神經病變性疼痛、神經性疼痛、力米特氏症 (rhermitte’s )、本體感覺障礙、三又神經痛、共濟失調、意 向性震顫、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟 失調、肌張力障礙、輪替運動障礙、尿頻、膀胱痙攣、弛❹ 緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同困難、勃起困難、性快感缺 失、逆行性射精、性冷感、便秘、大便急迫感、抑鬱、認 知功能障礙、癡呆、情緒起伏、情緒不安、欣快症 '雙極 性症候群、焦慮、失語症、言語困難、疲乏、烏托夫氏症 狀（uhthoffs symptom )'胃食道逆流、睡眠障礙或其組合。 本發明另外提供一種治療胃食道逆流之方法，該方法 包含向有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一種如技 26 201014824 術方案1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明另外提供一種治療酒精依賴之方法，該方法包 含向有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一種如技術 方案1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些具體實例中，本發明化合物用於製備供治療中 樞神經系統疾病或病症用之藥物。在一些具體實例中，中 樞神經疾病或病症如本文先前所揭示。 本發明之另一態樣為一種製備本發明化合物之方法。 ® 製備本發明化合物 本發明化合物可根據以下所概述之通用方法之一來製 備，但不限於此。舉例而言，以下流程1 -11意欲說明本發 明之一些具體實例，但並非暗示其限制本發明受其限制。 除非在特定情況下另作規定，否則如本文所用之縮寫 字定義如下。 BOP=六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參（二曱基胺基）-鱗，CAS 編號 56602-33-6 鬱 DCM =二氣曱烧（dichloromethane/methylene chloride ) DIEA =兄TV-二異丙基乙胺，CAS編號7087-68-5 DMA = 二甲基乙醯胺，CAS 編號 127-19-5 DMC =氣化二甲基咪唑鑌 DMF = W-二甲基曱醢胺，CAS編號68-12-2 DPPA =二苯基磷醢基疊氮化物，CAS編號26386-88-9 EDCI = A/"-乙基- W-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 27 201014824 酸鹽 ’ CAS 編號 93128-40-6 HBTU =六氟磷酸2-(1丑-苯并三唑·ι_基）_l，l，3,3-四甲 基錄，CAS 編號 94790-37-1 NMP = #-曱基-吡咯啶酮，CAS編號872-50-4 PyBOP =六氟磷酸苯并三唑小基-氧基三(N-吡咯啶基） 鱗，CAS 編號 128625-52-5 RT或rt =室溫 TBTU =四氟硼酸〇-(苯并三唑小基）_ν，Ν，Ν’,Ν·-四甲 基铋，CAS 編號 125700-67-6 Ο ΤΕΑ=三乙醇胺’ CAS編號102-71-6 THF =四氫呋喃，CAS編號109-99-9 可經由流程1中所概述之方法，使用習用醯胺化程序 由市售化合物1金剛烷-1，3-二胺製備式（I)之對稱醯胺（R1 = R2)’其中Ri與R2相同，且Ri及R2如本文先前所定義。 流程1
亦可經由流程2及3中所概述之方法製備式（I)之不 對稱酿胺（R1 ?£R2)，其中R1及R2如本文先前所定義。 流程2 28 201014824
咖 3 o^nJQ_h (丨,R1 與 R2 不相同) R1 Γ a) 1·1 當量R1C02H, 1.1 當量R2C02H, DIEA, PyBOP(或BOP, DMC, EDCI), CH2CI2 b> 1.1 當量 R1COCI, 1.1 當量 R2COCI，DIEA, CH2CI2 使用習用醯胺化程序，以Ricoci與r2coci之混合物 或RiCC^H與R2C02H之混合物將化合物1醯胺化，得到式 (I )之不對稱醯胺。 φ 流程3
R1 中間物A a 或b
(，1^1與1^不相同) a>R2C02H,PyB0P (或BOP 或DMC 或EDCI 或HBTU 等),DIEA 或TEA,CH2CI2 (或THF 或DMF 或CH3CN 等〉; b) R2COCI, DIEA 或TEA, CH2CI2;或R2C0CI, NaOH水溶液，THF/CH2CI2 使用習用醯胺化程序，以r2co2h或r2coci將中間物 A醯胺化，得到式（I )之不對稱醯胺。 可經由流程4-6中所概述之方法製備中間物A。 流程4
* 〇丫 R1
NH2 (中間物A) a> R1C02H. PyBOP (或BOP, DMC, EDCI), DIEA或 TEA. CH2CI2 (或THF, DMF, CH3CN> b) R1COCI, DIEA , CH2CI2 或 R1COCI, NaOH水溶液.THF/CH2CI2 使用習用醯胺化程序，以RYChH或Rkoci將化合物 29 201014824 1醯胺化，得到中間物A。此途徑之產率因形成雙醯胺而較 低。 流程5
a) H2S04, HN03, MeCN; b> HCI, H20; c) SOCI2, MeOH; d) R1COCI, NEt3, DCM;或R1C02H, PyBOP, NEt3, DCM; e) LiOH, H20, THF; f) DPPA, NEt3,甲苯，隨後 HCI, H20 可經由里特反應（Ritter reaction)使市售1-金剛烧甲 酸（化合物2)轉化為乙醯胺3。使化合物3在酸性條件下 水解，得到相應胺鹽，隨後使其轉化為甲酯4。將化合物4 依習慣方式醯胺化，得到化合物5。使酯5水解，繼而進行 標準庫爾修斯重排（Curtius rearrangement )，得到中間物A 〇 流程6
a> R1C02H, HBTU, EtjN, DMF; b) CICH2CN，H2S04; c)硫脲，EtOH, HOAc, 80〇C 30 201014824 將市售3-胺基-金剛烷-i_醇（化合物6)依習慣方式醯 胺化，得到單醯胺7，隨後經由里特反應使其轉化為化合物 8。使化合物8水解，得到中間物a。 可經由流程7-9中所概述之方法製備具有助溶基之醯 胺（式 I-A、I-B 及 I-C )。 流程7
a> (R2〇)NH(R、,《2〇03 或 CSjCOj DMA 或NMP,微波,180〇C 在鹼性條件下於微波照射下，用胺（r20)NH(R21)置換中 間物B中之氣，得到式（I_A)化合物，其中及R21為 視情況經以下基團取代之烷基或一起鍵聯形成視情況經以 下基團取代之雜環：羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二 烷基胺基、-C(0)NH-烷基、-C(0)N(二烷基）、-NHC(O)-烷 基、N(烷基）-C(0)-烷基；或R20及R21之一為Η，且另一者 為視情況經以下基團取代之烷基、環烷基或雜環：羥基、 氰基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-c(o)-nh2、 -C(0)NH-烷基、-C(0)N(二烷基）、-NHC(O)-烷基、-N(烷 基）-C(O)-烷基；Q、Y及W為CR23，其中R23為Η、烷基 或環烷基；或Q、Y及W之一為氮。 流程8 31 201014824 /^0^X^Sj-R24 ho^n-r. 9 10 11 中間物A 3 °rK2〇-R^R (.-B) C R1 0
a> R24Br 或 R24OMs 或RMOTs,驗，DMF; b> NaOH水溶液,EtOH; c) EtaN, PyBOP, DCM 在鹼性條件（諸如於DMF中之K2C03或Cs2C03 )下， 用R24Br、R24OMs或R24OTs將市售化合物9烷基化，得到 化合物10。R24OMs或R24OTs可易於由相應R24OH及 MeS02Cl或4-甲基苯磺醯氣製備。將酯10皂化，得到羧酸 11。使用習用程序，以中間物A將化合物11醯胺化可得到 式（I-B )化合物，其中R24為視情況經以下基團取代之烷 基、環烷基或雜環：羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二 烷基胺基、-C(0)NH-烷基、-C(0)N(二烷基）、-NHC(O)-烷 基、-N(烷基）-C(0)-烷基。 流程9
a) PyBOP, E^N, DCM; b) BBr3, DCM;
c) R24OH,光延反應；(R24〇Ms 或R24〇Ts),鹼，DMF (或THF). 60-100°C 32 201014824 用中間物A將市售羧酸12依習慣方式醯胺化，得到化 合物13，脫除其甲基之後即得到化合物14。使化合物14 與R24OH進行光延反應，或在鹼性條件（諸如於DMF、THF 或 CH3CN 中之 K2C03 或 Cs2C03)下用 R24Br、R24OMs 或 R24OTs將化合物14烷基化，得到式（I-C )化合物，其中U 為CH或N，且R24如本文先前所定義。 可經由流程10中所概述之方法製備中間物B。 流程10 參
a) R1C02H, PyBOP (或BOP 或 HBTU 或EDC丨或 DMC), DIEA 或 EtgN, DCWI (或DWIF 或 CH3CN) 用羧酸15將中間物A依習慣方式醯胺化，得到中間物 B。 可經由流程11中所概述之方法製備非市售羧酸。 流程11 雜芳基-X _雜芳基-CN —b一 雜芳基-C02H (中間物C> 16 17
a) Zn(CN)2, Ph2-戊二烯酮 Pd 及(Ph2P)2-二茂鐵，DMF, 100〇C b) HCI,水，回流，或1) NaOH,水，90°C; 2) HCI 及水 在100°C下於DMF中，使用習用程序，諸如Zn(CN)2 及催化劑Ph2-戊二烯酮Pd以及配位體（Ph2P)2-二茂鐵，以 33 201014824 氰基置換化合物16中之鹵素Χ(Χ = F、C卜Br或I)，得 到化合物17，其在酸性或鹼性條件下水解之後即得到中間 物C。 實驗部分 1. 通用方法 除非另外特別說明，否則實驗程序在以下條件下進 行。所有操作皆在室溫（約18°C至約25°C)下於氮氣氛圍 下進行。在減壓下使用旋轉蒸發器或在高效溶劑蒸發系統 HT-4X ( Genevac 公司，Gardiner，NY，USA )中進行溶劑蒸 Θ 發。該反應過程後繼之以薄層層析（TLC )或液相層析-質 譜分析（LC-MS )，且所給反應時間僅供說明之用。於 CombiF/ij^A® 系統（Teledyne Isco 公司，Lincoln，NE，USA ) 上用預裝填矽膠筒進行矽膠層析或於Merck矽膠60 (230-400目）上進行矽膠層析。所有最終產物之結構及純 度係由至少一種以下分析方法來確定：核磁共振（NMR ) 及LC-MS。使用指定溶劑在Bruker AvanceTM 300光譜儀 (Bruker BioSpin 公司，Billerica，MA，USA )或 Varian ❹ UNITY iWOM® 400 ( Varian 公司，Palo Alto, CA，USA)上 記錄NMR光譜。化學位移（δ )係相對於内標四曱基矽烷 (TMS )以百萬分率（ppm)給出。耦合常數（·/)以赫茲（Hz) 表示，且信號形狀所用之習知縮寫為：s =單峰；d =雙重 峰；t =三重峰；m =多重峰；br=寬峰；等。除非另作 說明，否則經由 Micromass® Platform II 系統或 Quattro microTM 系統（均來自 Waters 公司，Milford, MA, USA)使 34 201014824 用電喷霧電離（ESMS )獲得質譜，且報導（m+H)+。 2. 製備本發明之中間物 除非另作規定，否則製備本發明化合物（包括中間物） 所用之試劑皆購自Sigma-Aldrich公司（st. Louis，MO, USA)。 中間物1 : 6-甲基-吡啶-2-甲酸（3-胺基-金剛烷-^基）· 醢胺
nh2 經由前述流程4之方法如下製備中間物1 : 向含有於DCM( 75 mL)中之6-甲基-吡啶-2-甲酸及（3_ 胺基-金剛烧-1-基）-醯胺（1.0 g ’ 7 mmol )的燒瓶中逐滴添 加DIEA ( 2 mL，10 mmol )及六氟構酸苯并三嗤-i_基氧基 參（二曱基胺基）-鱗（3.2 g ’ 7.3 mmo 1)，繼而逐滴添加金剛 炫二胺（1，3 g ’ 8 mmol ; Zerenex Molecular 有限公司 Greater Manchester，UK)於 DCM (25 mL)中之溶液。在 室溫下攪拌16小時後，用飽和碳酸氫鈉洗滌反應混合物。 將有機層經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮。於逆相液相層析/ 質譜分析（RP-HPLC/MS)純化系統（梯度：乙腈水溶液， 18-95% ’ 3.9分鐘，循環時間為5分鐘。在0.7-2.5分鐘之 間使用介於19-30%乙腈之間的平緩梯度（shallow gradient) 分離相近洗提之雜質。流速：1 〇〇 mL/min。移動相添加劑： 25 mM 曱酸銨。管柱：Inertsil® C18，30 X 50 mm，粒度 5 /tm 35 201014824 (GL Sciences，Tokyo，Japan))上純化殘餘物，得到 〇 5 g (20%)呈白色固體狀之標題化合物6_甲基_吡啶_2_甲酸（3_ 胺基-金剛烷-1-基）-醯胺。b NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.81 (m，2Η)，7.46-7.42 (m, 1Η), 2·59 (s，3Η)， 2.44-2.06 (m，6H)，2.09-1.67 (m，8H)。ESI-MS m/z: 286.1 (M+H)+。 亦經由用於中間物2之相同合成程序製備中間物i (參 見下文）。以3-胺基-金剛烷-1-甲酸曱酯鹽酸鹽（14.9 g，60.8 mmol )為起始物，與6-甲基比咬_2·甲酸偶合，得到3_[(6_ 甲基比咬-2-幾基）-胺基]-金剛烧曱酸曱醋（14.9 g， 75%)。隨後使甲酯水解，得到3_[(6_甲基_D比啶_2_幾基）_胺 基]-金剛烷-1-甲酸（12.2 g，86% )。最後，使3-[(6-甲基_ °比啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷·ΐ-甲酸（10 〇 g，31.8 mmol)進 行庫爾修斯重排，得到中間物1 ( 8.48 g，93% )。 中間物2 :吡啶-2-甲酸胺基_金剛烷基）_醸胺
經由前述流程5之方法如下合成中間物2: 步驟1 : 3-乙醢基胺基-金剛烷_ι_甲酸 ^Y〇H ~~~^ Λ^^υ〇η 〇 〇 36 201014824 向10 L反應器中添加1_金剛烷甲酸（503 g，2.79 mol ; TCI America，Wellesley Hills，MA，USA)及 70%硝酸（400 mL ’ 6.72 mol)，且在0°C下用再循環冷卻器冷卻所得懸浮 液。以使溫度保持低於10°C之速率向混合物中緩慢添加98% 硫酸（3.00 L，55.5 mol > —旦添加完成，即以使溫度保持 低於10。(：之速率添加乙腈（2.00 L，38.5 mol)。添加所有 乙腈後’在0°C下攪拌反應物1小時。隨後將粗反應物添加 至裝有約10 L冰與少量水之混合物的20 L反應器中，且攪 ❹ 拌所得混合物且使其升溫至室溫。隨後過濾固體且用水洗 滌。更多固體自酸性水層沈澱出’且亦過濾此等固體且用 水洗滌。隨後在50°C於高真空下乾燥經合併之固體物質2 曰，得到432 g ( 73%)呈白色固體狀之標題化合物3_乙醯 基胺基-金剛烷-1-曱酸。 步驟2 : 3-胺基-金剛烷-1-甲酸鹽酸鹽
向配備有回流冷凝器、機械攪拌器及溫度探針之三 頸燒瓶中添加3 -乙醢基胺基-金剛燒_ι_甲酸（432 g，182 mol)、水（1·〇〇 l)及濃鹽酸（2_44 L)，且在95°C下加熱 所得混合物6日。在此期間，固體物質自溶液沈澱出。在 下冷卻後，過濾固體且用丙酮洗滌。隨後在兄它於高真空 下乾燥固體約2小時，得到328 g ( 78% )呈白色固體狀之 標題化合物3-胺基-金剛烷_丨_甲酸鹽酸鹽。咕NMR (3〇〇 37 201014824 MHz, DMSO-i/6) δ 12.35 (br s, 1H), 8.27 (br s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 6H), 1.69-1.48 (m, 4H)。 步驟3 : 3-胺基-金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸盥
向配備有回流冷凝器及溫度探針之2 L三頸燒瓶中添 ❹ 加3-胺基-金剛烷μ-甲酸鹽酸鹽（1〇〇 g，432 mmol)及甲 醇（i.o L)。向此溶液中缓慢添加亞硫醯氣（15 7 mL，216 mm〇l )’且在60°c下加熱反應物4小時。一旦冷卻至室溫， 即在減壓下濃縮粗反應混合物以移除大多數甲醇。隨後添 加庚烧（約1 L )，且在減壓下再次濃縮混合物，屆時固體 開始沈殿。再重複此過程三次，隨後濾出固體，用庚烷洗 膝且露天乾燥，得到97.2 g ( 92% )呈白色固體狀之標題化 合物3-胺基-金剛烷a-甲酸甲酯鹽酸鹽。NMR (300 MHz, q c〇C13) δ 8.46 (br s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2-23-2.16 (ms 2H), 2.11-1.95 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1·75-1.62 (m，2H)。 步驟4 : 3-丨（吡啶-2-羰基）-胺基】-金剛烷-1-甲酸甲酯
38 201014824 向圓底燒瓶中添加3 -胺基-金剛烷_i -甲酸甲酯鹽酸鹽 (20.0 g，81.4 mmol)及二氣甲烷（5〇〇 mL)，且在 下冷 卻溶液。隨後向此溶液中添加三乙胺（57 ，0.41 mol)，
繼而添加曱基11比咬酿氣鹽酸鹽（152 g，85 4 mm〇l ; TCI
America，Wellesley Hills, MA，USA)，且在 〇°C 下授拌反應
物30分鐘’隨後在室溫下攪拌6小時。向反應物中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液（500 mL )，且劇烈攪拌兩相混合物數分 參 鐘，隨後轉移至2L分液漏斗中。萃取混合物，使各層分離， 且再用二氣甲烷（2 X 200 mL )萃取水層。用鹽水（300 mL ) 洗膝經合併之有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃 縮’得到24.8 g( 97%)呈淡棕色固體狀之標題化合物3_ [(吡 咬-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.54-8.49 (m, 1H), 8.16 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J Φ= 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 4H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 2H)。ESI-MS m/z: 315.0 (M+H)+。 步驟5 : 3-[(吡啶_2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-甲酸
向圓底燒瓶中添加3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯（24.8 g，78.9 mmol )、四氫呋喃（250 mL )、水 39 201014824 (250 mL)及單水合氫氧化鋰（14.9 g ’ 355 mmol)，且在室 溫下劇烈攪拌混合物25小時。在減壓下濃縮粗混合物以移 除大多數四氫呋喃，隨後用水（2〇〇 mL )稀釋水溶液且 藉由添加固體單水合檸檬酸調整pH值至約3-4。出現大量 白色沈澱物，將其過濾，用水洗滌且在50°C於高真空下乾 燥，得到22.1 g ( 93%)呈白色固體狀之標題化合物3_[(吡 啶-2-羰基）_胺基金剛烷卜曱酸。lH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) δ 8.55-8.50 (m, ιΗ), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), Ί.91 (br s，1H), 7.85 (td，/ = 7.8, i.8 Hz，1H)，7 42 (ddd, j = 7 6, 4-8, 1.3 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 2H) 〇 ESI-MS m/z: 301.0 (m + H)+。 步驟6 :吡啶-2-甲酸（3_胺基-金剛烷基）·醢胺
向圓底燒瓶中添加3_[(吡啶_2_羰基）_胺基]_金剛烷 甲酸（10.0 g，33.3 mmol)及甲苯（1〇〇 mL)。向懸浮液中 添加二乙胺（5.6 mL，40 mmol)’且攪拌混合物數分鐘直 至大多數固體溶解為止。隨後向混合物中添加二苯基膦醯 疊氮化物（7.9 mL，37 mmol ) ’且在室溫下攪拌反應物i 小時。將反應混合物轉移至加料漏斗中，且逐滴添加至配 備有回流冷凝器且含有在9(TC下加熱之甲苯（7〇 mL)的三 頸圓底燒瓶中。添加後，在90。(：下再攪拌反應物兩小時， 201014824 隨後冷卻至室溫。隨後將反應混合物缓慢添加至含有6·〇 n 鹽酸水溶液（55 mL，330 mmol )之燒瓶中，且劇烈擾拌1 小時。將兩相混合物轉移至分液漏斗中，且棄去甲苯層。 隨後用固體碳酸納緩慢處理酸性水層，直至pH值達到1 〇 為止。將水層轉移至500 mL分液漏斗中，且用二氣曱烧（3 X 1 00 mL )萃取。隨後用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸 納脫水’過渡且在減壓下濃縮，得到8.3 8 g ( 9 3 % )呈膠黏 泡沫狀之標題化合物吡啶_2_曱酸（3_胺基-金剛烷_丨基）醯 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.55-8.50 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J= 7.6, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 6H), 1.71-1.51 (m, 6H) 〇 ESI-MS m/z: 272 (M+H)+。 亦經由刖述流程6之方法如下製備中間物2 : 步驟1 ·吡啶-2·甲瞍（3_羥基_金剛烷j —基）醢胺
向40 ml小瓶中添加吡啶甲酸（〇 68
0.68 g > 5.5 mmol) '
(0.90 mL，6.4 mmol )及六氟磷酸 四甲基铋（HBTU，2.3 g，6.0 見合物5分鐘，得到澄清溶液。將 g ’ 5.0 mmol ; AK Scientific，897-4G 201014824
Independence Ave.，Mountain View，CA 94043 )添加至上述 ' 溶液中，且在室溫下授拌2小時。於Genevac中移除DMF， 且將殘餘物溶解於DCM( 20 mL )中，用1 N NaOH水溶液、 水及鹽水洗滌’經NazSO4脫水且在減壓下濃縮，得到i 32 g ( 97%)呈油狀之粗標題化合物吡啶_2_曱酸（3_羥基金剛 燒-1-基）-醯胺，其在室溫下靜置後即變成無色固體。lc/ms (梯度：乙腈水溶液，20-85%，1.7分鐘，循環時間為2分 鐘。流速：5_0 mL/min。移動相添加劑：30 mM甲酸銨。管 柱：Inertsil® ODS-3，50 X 4.6 mm，粒度 3 μιη( GL Sciences，❿
Tokyo, Japan)):滯留時間：0.79 分鐘；純度（UV254 ): 1 〇〇0/〇; ESI-MS m/z: 273 (M+H)+。其未經進一步純化即用於下一步 驟中》 步驟2:吡啶_2-甲酸[3-(2-氣·乙醢基胺基金剛烷 基]-醢胺
冷卻氣乙腈（2.0 mL，32 mmol)至〇。〇。在〇。〇下緩慢 添加硫酸（1.0 mL ’ 19 mmol)。添加完成後，在下授样 混合物5分鐘。整份添加吡啶_2_甲酸（3_羥基_金剛烷_丨基）_ 酿胺（0·42 g，1.56 mmo卜來自步驟1)，且在室溫下攪拌 混合物隔夜。將稠溶液傾入冰水（10 mL)中。添加dcm (10 mL )。在用冰浴冷卻混合物同時，用丨〇 n NaOH水溶液 42 201014824 調整水相（上層）之pH值至10-13。用DCM萃取水層。用 I & g t H M合併之有機層經叫8〇4脫水且在減壓下 彳于到0.53 g ( 96.9°/。）呈油狀之粗標題化合物„比咬_2_ 曱酸[3·(2·氣·乙醯基胺基）_金剛烧基]_醯胺，其在室溫下 靜置後即變成無色固體。lc_ms (梯度：乙腈水溶液， 20 85/。，1.7分鐘’循環時間為2分鐘。流速：〇 mL/min。
移動相添加劑.30 mM甲酸錄。管柱：Inertsil® 〇DS，5〇 X mm 粒度 3 pm ( GL Sciences, Tokyo, Japan )):滯留時 間· 1.08 分鐘；純度（UV254 ) : 1〇〇% ; ESI_MS m/z: 348 (M+H)。其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3 :吡啶-2-甲酸（3-胺基-金剛烷-^基）·醢胺
向含有吡啶-2-甲酸[3-(2-氣-乙醯基胺基）金剛烷基]_ 醯胺（1.69 g，4.85 mmol ’來自步驟2)及硫脲（0.56 g， 7.4 mmol)之40 ml小瓶中添加乙醇（20.0 mL )及乙酸（4.0 mL )。在78。(：下攪拌混合物隔夜。冷卻反應溶液至室溫，傾 入水（100 mL )中’且使用1 〇 N NaOH水溶液調整溶液之 pH值至10-13。將混合物轉移至分液漏斗中，用DCM ( 3 X 150 mL )萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層’經Na2S04 脫水且在減壓下濃縮，得到l35 g ( 95.4%)呈油狀之粗標 題化合物吡啶-2-甲酸（3_胺基-金剛烷-1·基）-酿胺’其在室溫 43 201014824 下靜置後即變成無色固體。LC_MS (梯度：乙腈水溶液， 10-85% ’ 1.7分鐘’循環時間為2分鐘。流速：5 〇 mL/min。 移動相添加劑：30 ηιΜ甲酸銨。管柱：Inertsil® C8，50 X 4.6 mm 粒度 3 μιη ( GL Sciences, Tokyo, Japan )):滯留時間： 〇·63 分鐘；純度（uv254 ) : 93% ; ESI-MS m/z: 272 (M+H)+。 其未經進一步純化即用於下一步驟醯胺化中。 中間物3 : N-(3-胺基_金剛烷基）_3_氟_苯甲醢胺
使用與合成中間物2相同之程序，以4.33 mmol之反應 規模製備中間物3 ’且獲得1 26 g ( 95.6% )粗產物。LC-MS (梯度：乙腈水溶液’ 10-85%，1.7分鐘，循環時間為2分 鐘。流速：5_0 mL/min。移動相添加劑：3〇 mM曱酸銨。管 柱· Inertsil® C8 ’ 50 X 4.6 mm，粒度 3 μιη ( GL Sciences,
Tokyo, Japan)):滯留時間：〇·7〇 min ;純度（uv254 ) : 95〇/〇。 ESI-MS m/z: 289 (M+H)+。其未經進一步純化即用於下一步 驟中。 中間物4 : 6·氣-吹啶_2_曱酸{3-[(吡啶·2·擬基）·胺基]_ 金剛烷-l-基}-醢胺
44 201014824 經由前述流程10之方法由中間物2如下製備中間物4: 向40 ml小瓶中添加6_氣吡啶_2_甲酸（〇 79 g，5 〇 mmol)、DMF ( 15 ml)、三乙胺(〇·9〇 扯，6 4 咖〇1)及六 氟磷酸0-(苯并三唑_1_基）四甲基纟尿（2.3 §，6〇 mm〇1)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，得到澄清溶液。將吡 咬-2 -曱酸（3 -胺基-金剛烧-i_基）_酼胺（中間物2， 4.73 mmol)添加至溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2 小時。於Genevac中移除DMF。將殘餘物溶解於dcm(2〇 mL)中，用1 NNaOH水溶液（15 mL)、水（15紅）及鹽 水（15 mL )洗滌，且經NaJO4脫水。在減壓下移除溶劑， 得到1.85 g(95.2%)粗標題化合物6_氯_吡啶_2_甲酸{3_[(吡 啶-2·羰基）-胺基]-金剛烷_丨_基卜醯胺。lc_ms (梯度：乙腈 水溶液，30-90%，7分鐘，循環時間為2分鐘。流速：5 〇 mL/min。移動相添加劑：30 mM甲酸銨。管柱：匕……⑧c8， 50 X 4_6 mm ’ 粒度 3 ㈣（GL T〇ky〇, Japan)):滞 留時間：1.17min;純度（UV254 ): 1 〇〇%〇ESI_MSm/z:4ii (M+H)。其未經進一步純化即用於下一步驟中。 中間物5 : 6-氯H2-甲酸{3_[(6_甲基吡咬-2_幾基）_ 胺基】_金剛燒-1 -基}-斑胺
藉由石夕膠層析純化後，獲得呈白色
以類似於中間物4之方式 mmol )製備中間物5。藉由石々E 45 201014824 固艎狀之中間物 5( 1.94 8,65%)^Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.13 (br s, 1H)，8.09 (d，《/ = 7.5 Hz，1H), 7.98 (d，·/ = 7.7 Hz, 1H), 7.84-7.69 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.60-2.55 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.31-2.12 (m, 8H)，1.76-1.70 (m, 2H)。ESI-MS m/z: 425.0 (M+H)+。 中間物6: 6-氯-吡啶·2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛 燒-1-基】-¾胺
以類似於中間物4之方式，以4.6 mm〇1之反應規模由 中間物3製備中間物6。獲得粗產物（j % g，97。/。）。[e-MS (梯度：乙腈水溶液，30-90%，i.7分鐘，循環時間為2分 鐘。流速：5.0 mL/min。移動相添加劑：3〇 mM甲酸銨。管 柱]nertsil⑧ C8，50 X 4_6 mm，粒度 3 μιη (紅 Tokyo, Japan )):滯留時間：i ·2 i 分鐘；純度（uv254 ):丨 。’ ❹ ESI-MS m/z: 428 (M+H)+。其未經進一步純化即用於下一步 驟中。 乂 中間物7 :吼讲-2_甲酸（3_胺基-金剛燒小基）隨联 經由前述流程5之方法由化合物4如下合成中間物7: 46 201014824 步驟1 : 3_[(吡畊-2-羰基）-胺基卜金剛烷-1-甲酸
向圓底燒瓶中添加3-胺基-金剛烷-1-曱酸甲酯鹽酸鹽 (7.00 g ’ 28.5 mmol)、2_吡畊甲酸（3.71 g，29 9 職〇1) 及二氣甲烧（200 mL)。劇烈攪拌混合物，且用PyB〇p®( 15 6 ❹ g ’ 29.9 mmol)、二乙胺（9·9 mL ’ 71 mmol )依序處理，隨 後在室溫下攪拌16小時。向反應物中添加飽和碳酸氩鈉水 溶液（200 mL )，且劇烈攪拌兩相混合物數分鐘，隨後轉移 至1 L·分液漏斗中。萃取混合物，使各層分離，且再用二氣 甲烧（200 mL )萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層， 經硫酸鈉脫水’過濾且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物溶解 於四氫吱喃（200 mL )中，且添加水（200 mL )。向兩相混 〇物中添加單水合氫氧化鐘（5.38 g，128 mmol )，且在室 ./jn•下劇烈授拌所得混合物22小時。在減壓下移除大多數揮 發物’且將所得水溶液轉移至5〇〇 mL分液漏斗中，且用二 氣曱烷（3 X 150 mL)洗滌。用水（200 mL)稀釋水層，且 藉由添加固體單水合檸檬酸調整pH值至約3-4。出現大量白 色沈澱物，將其過濾，用水洗滌且在50〇c於高真空下乾燥， 得到8.11 g (95%)呈白色固體狀之標題化合物(吡啡_2_ 羰基）-胺基]-金剛烧-1-甲酸。4 NMR (300 MHz，CDC1J δ 11.14-10.07 (br s, 1H), 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (br s 47 201014824 1H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.81-1.64 (m, 2H)。ESI-MS m/z: 301.9 (M + H)+。 步驟2 :吡畊-2-甲酸（3-胺基-金剛烷-1-基）-醢胺
nh2 使用與步驟6中製備中間物2相同之程序，以3-[(吡畊-2-叛基）-胺基]·金剛烧-1-甲酸（4.00 g，13.3 mmol )為起始物 進行庫爾修斯重排，得到3.56 g( 99% )呈灰白色固體狀之 標題化合物吡畊-2-甲酸（3-胺基-金剛烷·ι_基）_醯胺^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 6H), 1.71-1.51 (m, 6H)(注意.-NH2P惠藏在 2.52-1.78 ppm之間）。ESI-MS m/z: 273.0 (M+H)+。 中間物8 : 6-甲基-吡畊_2_甲酸（3_胺基金剛烷j基）_ aft w
nh2 ”里由刖述流程5之方法由化合物4如下合成中間物8 : 步麻1 · 3【(6_甲基’啡_2_擬基）胺基卜金剛烧工甲酸 48 201014824
使用與步驟丨中製備中間物7相同之程序，以3_胺基_ 金剛烧_1_曱酸曱酯鹽酸鹽（7.00 g，28.5 mmol)及6-甲基 0比啡-2-曱酸（4.13 g，29.9 mmol; RihaChem，Kostalov Czech Republic)為起始物與PyB〇p®進行偶合反應，繼而使曱酯 基驗水解’得到8〇1 g ( 89%)呈白色固體狀之標題化合物 ❻ 3_[(6_曱基-〇比畊-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-曱酸。巾NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.03-10.32 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.80-1.65 (m，2H)。ESI-MS m/z: 316.0 (M+H)+。 步驟2 : 6-甲基·吡畊_2-甲酸（3-胺基-金剛烷基）醢胺
nh2 使用與步驟6中製備中間物2相同之程序，以3_[(6· 甲基比口井_2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-曱酸（3.00 g，9.51 mm〇1)為起始物進行庫爾修斯重排，得到2.65 g( 97%)呈 灰白色固體狀之標題化合物6-甲基-η比啡-2-曱酸（3 _胺基·金 剛烷-1-基）醯胺。iH NMR (400 MHz，CDCl3) δ 9 17 (s，ιη)， 8·59 (s, 1Η), 7.69 (br s, 1Η), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H)，2.13-1.97 (m，6H)，1.70-1.52 (m，6H)(注意：_NH2 隱 49 201014824 藏在 2.41-1.29 ρριη 之間）。ESI-MS m/z: 287.0 (M+H)+。 中間物9 :嘧啶-4-甲酸（3-胺基-金剛烷-1-基）-醢胺 ν〇γ^μ^νη2 使用與合成中間物7相同之程序，以16.8 mmol之反應 規模由3_胺基-金剛烷-1-甲酸曱酯鹽酸鹽及嘧啶-4-甲酸 (Ark Pharm 公司，Libertyville，IL，US A )製備中間物 9，且 ❿ 獲得4.00 g ( 88% )粗產物。LC-MS (梯度：乙腈水溶液， 0 85 /。1·7分鐘’循環時間為2分鐘。流速：5.0 mL/min。 移動相添加劑：3〇 mM曱酸銨。管柱：inertsii® 〇DS，50 X 4.6 mm ’ 粒度 3 μιη ( GL Sciences)):滯留時間：〇 24 min ; 純度（UV254 ) : 95%。ESI-MS m/z: 273 (M+H)+。其未經進 一步純化即用於下一步驟中。 中間物10 : 2-甲基-嘧啶-4-甲酸（3-胺基-金剛烷_ι_基）— ❹ n^nJQ.NH2 使用與合成中間物7相同之程序，以15.8 mmol之反應 規模由3-胺基-金剛烷_ι_甲酸甲酯鹽酸鹽及2_甲基嘧啶_4_ 甲酸（Ark Pharm公司）製備中間物1〇，且獲得4 6 g( ι〇〇0/〇 ) 粗產物。LC-MS (梯度：乙腈水溶液，2〇_85〇/〇，1 7分鐘， 50 201014824 循環時間為2分鐘。流速：5 〇 ^ ^ , ·υ mL/min。移動相添加劑：30 mM甲酸銨。管柱：Inertsil® 〇DS，5〇 χ 4 6馳粒度3 _ (GL Sciences :滯留時間：〇·3〇 min ;純度（uv2“）： 82%。 ESI-MS m/z: 287 (M+H)+。其夫竭推 ^ „ 、 ) 丹木版進一步純化即用於下一步 驟中。 中間物11 : 4-三氟甲基-嘧啶_2_甲酸
co2h 經由前述流程11之方法如下製備中間物U 步驟1 : 4-三氟甲基-嘧啶_2_甲腈
CN 向2-氯-4-(三氟甲基）嘧啶（5 〇〇 g，27 4 mm〇1)於二 ❹甲亞踊1 ( 2 5 mL )中之溶液中添加氰化納（us g，34.2 mmol )。在室溫下攪拌反應物3〇分鐘，且傾入冷飽和 NaHCCh水溶液中β將混合物轉移至1〇〇社分液漏斗中， 且用乙醚（3 X 5〇 mL)萃取。用鹽水（5〇 mL)洗滌經合併 之有機層’經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈 棕色油狀之標題化合物4-三氟甲基-嘧啶_2_曱腈，其未經進 一步純化即用於下一步驟中。iH (4〇〇 mhz，CDC13) δ 9.16 (d，《/= 5.1 Ηζ，1Η)，7.88 (d，/= Ηζ，1Η)。 步称2 : 4-三氟甲基-嘧啶_2_甲酸 51 201014824 cf3
CN
將來自步驟1之粗4-=¾ e社 + 一氟甲基-嘧啶-2·曱腈溶解於氣化 氩水溶液（6 M，20.0 mL)中，且在回流溫度下加教隔夜。 冷卻反應混合物至室溫且在減壓下濃縮。隨後添加甲苯（2〇 ⑷且在減壓下濃縮混合物。用认二㈣及乙趟重複此 過程’隨後濾除固體。在減壓下濃㈣液，得_ 48〇 g (82.1%)呈棕色固體狀之標題化合物4_三氟甲基κ2_ 甲酸’其未經進-步純化即用於下_步驟中。1hnmr (彻 MHz5 DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5 1 Hz, 1H)。 中間物12: 4·曱基-嘴咬_2_甲酸
co2h 步称1 : 4-甲基-鳴咬·2-甲腈
向 2-氣-4·曱基嘧啶（3.00 g，23 3 mm()1;3B phafmaehem International，China)於乙醚（24 mL)中之溶液中添加氰 化鈉（2.86 g，58.3 mmol)於三甲胺溶液（1:3，三甲胺：水， 24.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用乙 52 201014824 醚（3 x 20 mL)萃取水層。將經合併之有機層經MgS〇4脫 水，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物4_甲基_嘧啶_2_ 甲腈（1.80 g，64.8% )’其未經進一步純化即用於下一步驟 中。1H NMR (400 MHz，D2〇) δ 8.64 (d, j = 5·4 Hz, 1H)， 7.59 (d，·/ = 5.5 Hz，1H)。 步驟2 : 4-曱基-嘧啶-2-甲酸
在60 C下將4-曱基-鳴啶-2-甲腈（5〇〇 mg，4.20 mmol) 及氫氧化鈉（504 mg，12.6 mmol)於水（12.5 mL)中之溶 液攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，用檸檬酸酸化至 pH值約為 2’ 且用 CHCl3:z_Pr〇H(3:1，2 x 20mL)萃取。 將經合併之有機層經MgS〇4脫水且在減壓下濃縮，得到 g ( 51%)標題化合物4_甲基_2嘧啶甲酸，其未經進 一步純化即用於下一步驟中。1H NMR (300 MHz，D20) δ 8.50 (d，J = 5 2 ΗΖ，1Η)，7 31 (d，j = 5 3 Ηζ，1Η)。 3 ·製備本發明化合物 除非另作規定，否則製備本發明化合物（包括中間物） 所用之試劑皆購自Sigma-Aldrich公司（St. Louis, ΜΟ, USA)。 ’ ， 實施例1 : 伸金剛烷基）雙（6-甲基-吡啶_2_甲 醣胺） 53 201014824
經由前述流程1之方法如下製備實施例i: 向含有6-甲基吡啶甲酸（40 mg，0.3 mmol)、二氣甲 烷（1〇 mL)及 二異丙基乙胺（60 mg，0.5 mmol)之 小瓶中添加#-(3-二曱基胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（60 mg，〇·3 mmol )。攪拌混合物5分鐘。添加金剛烧_丨，3_ 二胺鹽酸鹽（20 mg，0.1 mmol ; ZerenexTM Molecular 有限 ❹ 公司，Greater Manchester，UK)，且使反應進行16小時。用 飽和礙酸氫鈉洗蘇反應混合物，經硫酸納脫水且在減壓下 濃縮。於逆相液相層析/質譜分析（RP-HPLC/MS )純化系 統（梯度：乙腈水溶液，25-95%，3.9分鐘，循環時間為5 分鐘。在0.75-3.5分鐘之間使用介於28-58%乙腈之間的平 緩梯度分離相近洗提之雜質。流速：100 mL/min。移動相 添加劑：25 mM 乙酸銨。管柱：Inertsil® C8，30 X 50 mm， 粒度5 μιη )上純化殘餘物，得到呈灰白色油狀之標題化合 ® 物（33 mg，80% ) 〇 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.09 (s，br， 2H), 7.96 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 10H), 1.75-1.71 (m，2H)。ESI-MS m/z: 405.0 (M+H)+。 實施例2 : iV,iV，_(l，3-伸金剛烷基）雙（2-吡啶甲醢胺） 54 201014824
經由前述流程1之方法如下製備實施例2 : 在〇°C下’向含有金剛烧-1,3-二胺（50 mg，0.3 mmol ;
ZerenexTM Molecular 有限公司，Greater Manchester，UK)及
二氣甲烷（10 mL)之小瓶中添加兄iV-二異丙基乙胺（200 mg，2 mmol ; Alfa Aesar®，Ward Hill, MA，USA)。向反應物 中添加 °比咬-2-羰基氯（60 mg，0.4 mmol ; TCI America， Wellesley Hills，MA，USA)。在室溫下攪拌i6小時後，用 飽和碳酸鼠納洗務反應混合物’經硫酸納脫水且在減壓下 濃縮。於逆相液相層析/質譜分析（Rp_HpLC/MS )純化系 統（梯度.乙腈水溶液，30-95%，3.9分鐘，循環時間為5 为鐘。流速.100 mL/min。移動相添加劑：25 mM甲酸銨。 管柱：Inertsil® C8 ’ 30 X 50 mm，私麻 c 、，丄 川mm，粒度5 μιη)上純化殘餘 物’獲得呈淺掠色油狀之標顏彳μ人札,c。 r « 、1 加疇化合物（58 mg，50%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8 51 ΓΗ τ … ; 1 (d，J = 4.86 Ηζ，2Η)，8.15 (d，J = 7.85 Hz, 2H), 8.03 (s, br 2H) 7.43-7.37 (m, 2H), 2.58 (S} 2.20-2.13 (m, 8H), 1.76-l.?1 (M+H)+。 ,7.83 (d, J = 7.70 Hz, 2H), br, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), (m，2H)。ESI-MS m/z: 377.0 以類似於實施例2之方 規模由市售芳基羰基氣或雜 之實施例3-5。 式’以0.1至〇·3 mmol之反應 芳基羰基氣製備表1(以下）中 55 201014824 實施例6: «Λ咬-2-甲酸【3_(3-氯-苯甲醢胺基）_金剛烷a — 基】-醢胺
經由前述流程4及3之方法如下製備實施例6 : 向含有金剛院-1,3-_胺（50 mg，0.3 mmol )及四氫吱 味（5 mL· )之小瓶中逐滴添加5 μ NaOH水溶液（0.6 mL， 3 mmol )。在劇烈攪拌下，逐份添加甲基吡啶醯氣鹽酸鹽（5〇 mg，0.3 mmol )。在室溫下攪拌丨6小時後，使反應混合物 分配於二氣甲烷與飽和碳酸氫鈉中。將有機層經硫酸鈉脫 水且在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於5 mL DCM (二氣曱 烷）中。向懸浮液中添加二異丙基_乙胺）（16〇 mg’ Ummol)及 3-氣-笨甲醯氣（79mg，〇45 mm〇n。在
56 201014824 MHz，CDC13) δ 8.51 (d，j = 4.75 Hz，1H)，8.15 (d，J = 7·84 Hz, 1H)，8.03 (s，br 1H)，7.83 (t, J = 7.72 Hz，1H)，7.69 (t， J = 1.82 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.46-7.31 (ms 3H)，5.87 (s，br 1H)，2.56 (s，br，2H)，2.38-2.31 (m，2H)， 2.24-2.12 (m，8H)，1.76-1.69 (m，2H)。ESI-MS m/z: 410.0 (M+H)+。 以類似於實施例6之方式，以0.3 mmol之反應規模由 市售芳基叛基氣或雜芳基羰基氯製備表1(以下）中之實施 籲例7-10 。 實施例11 : ^r,7V^·(l，3-伸金剛烷基）雙（4-甲基-吡啶-2-甲醯胺）
經由前述流程1之方法如下合成實施例11: 向含有於DMF ( 1 mL )中之4-甲基-吡啶-2-甲酸（30 mg ’ 0.22 mmol)的小瓶中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧 基-參（二甲基胺基）_鱗（97 mg，0.22 mmol )、DIE A ( 40 mg， 0.3 mmol ; Alfa Aesar，Ward Hill，MA，USA)，繼而添加金 剛烷-1，3-二胺（20 mg，0.1 mmo卜於 1 mL THF 中；Zerenex Molecular 有限公司，Greater Manchester，UK)。在室溫下攪 拌16小時後，使反應混合物分配於二氣甲烧與飽和碳酸氫 鈉中。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。於 57 201014824 逆相液相層析/質譜分析（RP-HPLC/MS )純化系統（梯度： 乙腈水溶液，30-95%，3.7分鐘，循環時間為5分鐘。流速： 100 mL/min。移動相添加劑：25 mM甲酸銨。管柱：Inertsil® C8 ’ 30 X 50 mm，粒度 5 μιη ( GL Sciences，Tokyo, Japan)) 上純化殘餘物’得到1 8 mg ( 40% )呈灰白色油狀之標題化 合物ΑΓ，ΛΓ-(1，3-伸金剛烷基）雙（4-甲基-吡啶_2_甲醯胺咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.02 (s, br, 2H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 8H), 〇 1.74-1.70 (m，2H)。ESI-MS m/z: 405.0 (M+H)+。 以類似於實施例丨丨之方式’以〇丨至〇 3 mmol之反應 規模由市售芳基羧酸或雜芳基羧酸製備表1(以下）中之實 施例12-16。 實施例17 : %7\^-(1，3-伸金剛烷基）雙（1_甲基_1孖_吡唑 -3-甲酱胺）
經由前述流程丨之方法由雜芳基羰基氣如下合成 例17 : 向金剛烷-1，3·二胺 20 mg > 0.1 mmol ； Zerenex
Molecular有限公司， mL)中之溶液中添加
Greater Manchester, UK)於 THF ( 4 1-曱基-1孖-吡唑-3-羰基氣（4〇 mg， 58 201014824 0.3 mmol )及 DIE A ( 40 mg，0.3 mmol)。在室溫下携掉 小時後’使反應混合物分配於二氣甲烷與飽和碳酸氣納 中。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下漢縮。於 RP-HPLC/MS純化系統（梯度：乙腈水溶液，18-95%，3 9 分鐘’循環時間為5分鐘。流速：100 mL/min。移動相添 加劑：25 mM 乙酸銨。管柱：Inertsil® C8，30 X 50 mm， 粒度 5 μιη ( GL Sciences, Tokyo, Japan ))上純化殘餘物， 得到19 mg ( 50%)呈無色油狀之標題化合物#，#'-(1,3_伸 β 金剛烷基）雙（1-甲基-1//-吡唑-3-甲醯胺）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.74-6.71 (m, 4H), 3.89 (s, 6H), 2.49 (s, br, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.23-2.06 (m，8H)，1.72-1.64 (m，2H)。ESI-MS m/z: 383.1 (M+H)+。 實施例18: 甲基-吡畊_2_甲酸{3_丨（i_甲基吡唑·3· 数基）-胺基卜金剛炫- l-基}-班胺
經由前述流程2之方法使用市售羧酸如下合成實施例 18 ： 向金剛统-1，3-二胺（20 mg，0.1 mmol ; Zerenex
Molecular 有限公司，Greater Manchester，UK)於 DCM ( 2 mL·)中之溶液中添加DIEA ( 26 mg，0.15 mmol)、1-甲基 坐-3-曱酸（i4 mg，〇 u mmol)、曱基_〇比讲 _2-曱 酸（15 mg ’ 〇·ΐι mm〇1)及六氟磷酸苯并三唑j基-氧基三 59 201014824 (N-0比洛啶基）鱗（11〇 mg，0.20 mmol )。在室溫下搜拌3小 時後’使反應混合物分配於二氣甲烷與飽和碳酸氫鈉中。 將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。於 RP-HPLC/MS純化系統（梯度：乙腈水溶液，25_95〇/〇，3 4 分鐘，循環時間為5分鐘。在0.75-3.3分鐘之間使用介於 25-50%乙腈之間的平緩梯度分離相近洗提之雜質。流速： 100 mL/min。移動相添加劑：25 甲酸銨。管柱·· inertsii® C8 ’ 30 X 50 mm，粒度 5 ( GL Sciences, Tokyo, Japan)) 上純化殘餘物’得到15 mg ( 37% )呈無色油狀之標題化合 ❿ 物5-曱基-吡畊_2-甲酸{3-[(1-曱基-1//-吡唑-3-羰基）-胺基]_ 金剛烷-l-基}-酿胺。NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.22 (s， 1Η), 8.34-8.33 (m, 1H), 7.67 (s, br, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m> 2H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (s, br, 2H), 2.37-2.09 (m, i〇H), 1.73-1.68 (m, 2H)〇 ESI-MS m/z: 395.0 (M+H)+。 實施例19 :噻唑_2_甲酸{3_丨（1_甲基·lj&_吡唑_3_羰基）_ 胺基】-金剛烷-1-基卜醢胺 ❿
經由前述流程2之方法使用市售羧酸氣化物如下合成 實施例19 : 向金剛烷-1,3-二胺（17 mg，0.1 mmol ; Zerenex Molecular 有限公司，Greater Manchester, UK)於 DCM ( 2 60 201014824 mL )中之溶液中添加die A ( 20 mg，0 · 15 mmol )、1 -甲基 比0坐-3-幾基氣（16 mg，0.11 mmol; Maybridge Chemical 公司，Cornwall，UK)及噻唑 _2-幾基氯（16 mg’ 0.11 mmol ; Maybridge Chemical 公司，Cornwall，UK)。在室溫下攪拌 3 小時後’使反應混合物分配於二氣曱烷與飽和碳酸氫鈉 中。將有機層經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮。於 RP-HPLC/MS純化系統（梯度：乙腈水溶液，25-95%，3.9 分鐘’循環時間為5分鐘。在0.75-3.3分鐘之間使用介於 ® 27_53%乙腈之間的平緩梯度分離相近洗提之雜質。流速： 100 mL/min。移動相添加劑：25 mM甲酸銨。管柱：Inertsil® C8 ’ 30 X 50 mm ’ 粒度 5 jiim ( GL Sciences, Tokyo，Japan)) 上純化殘餘物，得到15 mg ( 38%)呈無色油狀之標題化合 物噻唑-2-曱酸{3-[(1-甲基-1//-吡唑-3-羰基）-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.81 (d，·/ = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), ❹ 7.14 (d，= 2·3 Hz，1H)，6.74—6.71 (m，2H)，3·89 (s，3H)， 2.55-2.51 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 8H), 1.71-1.67 (m，2H)，ESI-MS m/z: 386.0 (M+H)+ o 實施例20 . 6-甲基-咬-2-甲酸{3 -丨（1-甲基-1 嗅-3- 羰基）-胺基】-金剛烷-l-基}-醢胺
61 201014824 經由前述流程3之方法由中間物1如下合成實施例20: ' 向6-甲基-吡啶-2-甲酸（3-胺基-金剛烷-1-基）-酿胺（中 間物1，20 mg ’ 0.07 mmol)於DCM ( 5 mL)中之溶液中 添加DIEA ( 30 mg，0.2 mmol )及1-甲基-1丑比唑-3-羰基 氣（20 mg ’ 0.1 mmol ; Maybridge Chemical 公司，Cornwall， UK )。在室溫下攪拌16小時後，使反應混合物分配於二氣 甲烷與飽和碳酸氫鈉中。將有機層經硫酸鈉脫水且在減壓 下濃縮。於RP-HPLC/MS純化系統（梯度：乙腈水溶液， 25-95%，3.9分鐘，循環時間為5分鐘。流速：100 mL/min。 ◎ 移動相添加劑：25 mM甲酸錄。管柱：Inertsil® C8，30 X 50 mm，粒度 5 /m ( GL Sciences, Tokyo, Japan ))上純化殘餘 物，得到1 0 mg ( 30% )呈白色固艎狀之標題化合物6-甲基 比啶-2-甲酸{3-[(1-甲基-1"-吡唑-3-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.07 (s，br，1H)， 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.35-2.08 (m, 10H),❹ 1.72-1.69 (m，2H)。ESI-MS m/z: 394.1 (M+H)+。 以類似於實施例20之方式，以〇_〇5-7.0 mmol之反應 規模由市售芳基羧酸、雜芳基羧酸或脂族羧酸或芳基羰基 氣、雜芳基羰基氣或脂族羰基氣製備表1(以下）中之實施 例 21-57 。 以類似於實施例20之方式，由市售芳基羧酸' 雜芳基 羧酸或脂族羧酸或芳基羰基氣、雜芳基羰基氣或脂族羰基 62 201014824 氣製備表1 (以下）中之實施例114-130、132-139及142。 以類似於實施例20之方式，由4-三氟甲基-嘧啶-2-甲 酸（中間物11 )及4-甲基-嘧啶-2-甲酸（中間物12)製備 表1 (以下）中之實施例131及141。 實施例58 : 6-甲基-吡畊-2_甲酸{3-【（吡啶-2-羰基）-胺 基]_金剛烷-l-基}-醢胺
經由前述流程3之方法由中間物2如下合成實施例5 8: 向圓底燒瓶中添加吡啶-2-甲酸（3-胺基-金剛烷-1-基）_ 醯胺（3.10 g，11.0 mmol，中間物2 )、6 -甲基°比_ -2 -曱酸 (1.83 g » 13.3 mmol ； RihaChem, Kostalov, Czech Republic) 及二氣甲烷（120 mL)。隨後向溶液中添加pyBOP®( 6.90 g， ❹ 13.3 mmol)’ 繼而添加三乙胺（3_85 mL，27.6 mmol)，且 在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物轉移至含二氣甲烧 (50 mL )及飽和碳酸氫納水溶液（150 mL )之500 mL分液 漏斗中，且用二氣甲烷萃取。使有機層分離，且再用二氣 甲烷（2 X 75 mL)萃取水層。用鹽水（15〇 ml)洗滌經合 併之有機層’經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，於 RP-HPLC/MS純化系統（梯度：乙腈水溶液，27-95%，3 5 分鐘，在0.75-3.4 min之間使用30-60%之平緩梯度，且循 環時間為5分鐘。流速：100 mL/min。移動相添加劑：38 63 201014824 乙酸錄。g 柱.InertsU® C8，30 χ 50 mm，粒度 5 μιη ( GL ’
Sciences，Tokyo, japan)。移動相及管柱溫度：5〇。〇上純 化殘餘物。隨後在減壓下濃縮洗提份以移除大多數乙腈， 用固艘^酸鈉使所得水層呈驗性（ρΗ>丨〇)，且用乙酸乙酯 (3 X 200 mL )萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經 硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到3 2 i g ( 74% )呈 白色固體狀之標題化合物6 -甲基比畊-2-甲酸{3-[(°比咬-2-叛基）-胺基]-金剛烧- l-基}-醯胺。NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.17 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.17 (dt, /= @ 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 5H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 2H) 〇 ESI-MS m/z: 392.0 (M + H)+ 〇 以類似於實施例58之方式，以0.05-0.5 mmol之反應 規模由市售芳基羧酸、雜芳基羧酸或脂族羧酸或芳基羰基 氣、雜芳基羰基氣或脂族羰基氣製備表1(以下）中之實施 ® 例 59-92 。 以類似於實施例58之方式，由市售芳基羧酸、雜芳基 羧酸或脂族羧酸或芳基羰基氣、雜芳基羰基氯或脂族羰基 氣製備表1 (以下）中之實施例105-111。 以類似於實施例58之方式’由4-三氟曱基-嘧啶-2-曱 酸（中間物11 )製備表1 (以下）中之實施例113。 以類似於實施例58之方式，以0.05-0.5 mmol之反應 64 201014824 ' 規模由N-(3-胺基-金剛烷-1-基）-3-氟-苯曱醯胺（中間物3) 及市售雜芳基羧酸製備表1 (以下）中之實施例93-104。 以類似於實施例58之方式，由N-(3-胺基-金剛烷-1-基）-3-氟-苯曱醯胺（中間物3)分別與4-曱基-嘧啶-2-曱酸 (中間物12)及4-三氟曱基-嘧啶-2-甲酸（中間物11 )製備 實施例182及184。 以類似於實施例58之方式，由N-(3-胺基-金剛烷-1-基）-3 -氟-苯曱醢胺（中間物3)及市售雜芳基叛酸製備表1 參 （以下）中之實施例I83。 以類似於實施例58之方式，由6-曱基-吡啡·2_曱酸（3-胺基-金剛烷-1-基）-醯胺（中間物8)及市售芳基叛酸或雜 芳基羧酸製備表1 (以下）中之實施例145-179，而由中間 物8及4-三氟曱基-嘧啶-2-甲酸（中間物u )製備表1 (以 下）中之實施例1 81。 以類似於實施例58之方式，由吡畊_2_甲酸（3 _胺基-金 剛烷-1-基）-醯胺（中間物7)及市售雜芳基羧酸製備表ι(以 ® 下）中之實施例185-188 ;由中間物7及4-曱基-嘴咬-2_甲 酸（中間物12 )製備實施例189。 以類似於實施例58之方式，由2-曱基-嘧啶_4_曱酸（3_ 胺基-金剛烷-1-基）-醯胺（中間物1〇)及市售5氟比咬_2_ 曱酸（Beta Pharm 公司，New Haven，CT，USA)、4-三襄甲基 -嘧啶-2-甲酸（中間物11)或4_甲基_嘧啶_2_甲酸（中間物 12)製備表1 (以下）中之實施例191-193。 以類似於實施例58之方式，由嘧啶_4_甲酸（3•胺基-金 65 201014824 剛烧小基）-酿胺（中間物9)及4-甲基·痛咬I甲酸（中間 物12)、市售5-氟-吡啶-2-甲酸或4_三氣甲基_嘲°定_2_甲酸 (中間物11)製備表“以下）中之實施例194-196。 實施例143 :6-甲基-0比咬_2-甲酸{3_ί(Μ1_經基-乙基）-吡啶-2-羰基）-胺基l·金剛炫*-1-基}_雄胺
ΗΟ 經由前述NaBH4還原由實施例142如下製備表1(以下） 中之實施例143 : 在0°C下，向含有於MeOH( 2 mL )中之6-曱基·"比唆-2-甲酸{3-[(6-乙醯基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-丨-基}-醯胺 (50 mg，0.1 mmol，實施例142 )的小瓶中添加硼氫化鈉（6 mg，〇. 1 7 mmol )。攪拌2小時後，濃縮反應混合物且分配 於二氣曱烧與飽和碳酸氫鈉中。將有機層經硫酸鈉脫水且 在減壓下濃縮。於RP-HPLC/MS純化系統（梯度：乙腈水❹ 溶液，25-95%，3.6分鐘，在〇 75 3 3分鐘之間使用33 63% 乙腈之平緩梯度，且循環時間為5分鐘。流速：1〇〇 mL/min。 移動相添加劑：48mM甲酸銨。管柱：Inertsipcl8,3〇 χ 5〇 咖，粒度5 上純化殘餘物，得到45 mg (90%)標題 化合物6-甲基♦定-2·甲酸{3_[(6(1-經基乙基）吼咬_2_叛 基）胺基]金剛烧1-基}-酿胺。1h NMR (4〇〇 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.00 (m，2Η)，7.90 (d山 7·9 Hz’ 1Η)，7.78 (t，P 7.9 66 201014824 Ηζ，1Η)，7·74 (s，b，1H)，7.64 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.41 (d，《/ =7.8 Hz, 1H)，7.20-7.06 (m，1H)，4.91-4.85 (m，1H)，2.50 (s, b, 5H), 2.31-2.26 (m5 2H), 2.21-2.06 (m, 8H), 1.69-1.64 (m，2H), 1_48 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 435·0 (M+H)+ 〇 實施例144 : 6-甲基-吡啶-2-甲酸（3-{[6_(l_觳基-1-甲基 -乙基）-吡啶-2-羰基]-胺基}-金剛烷-1-基）-醢胺
經由前述格任亞反應（Grignard reaction )由實施例142 如下製備表1 (以下）中之實施例144 : 在-40°C下，向含有於THF ( 2 mL )中之6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(6-乙醯基-"比唆-2-羰基）-胺基]-金剛烧-1_基}_醯胺 (35 mg，0.08 mmol，實施例142)的小瓶中添加1 Μ甲基 鋰（0.4 mL )。攪拌2小時後’用冷水中止反應混合物之反 應，濃縮且分配於二氣甲烷與飽和碳酸氫鈉中。將有機層 經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮。於RP-HPLC/MS純化系統 (梯度：乙腈水溶液’ 28-95%，3.6分鐘，在0.75-3.4分鐘 之間使用33-60%乙腈之平緩梯度，且循環時間為5分鐘。 流速：100 mL/min。移動相添加劑：48 mM甲酸銨。管柱. Inertsil C8 ’ 30 X 50 mm ’粒度5 μηι)上純化殘餘物，得 到25 mg ( 69% )標題化合物6·甲基- η比咬-2-甲酸（3y[6 〇 羥基-1-甲基-乙基）-吡啶-2-羰基]_胺基卜金剛烷_丨_基卜醯 67 201014824 胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.10-8.06 (m，2H)，7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 5H), 2.39-2.13 (m, 10H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.59 (s，6H)。ESI-MS m/z: 449.0 (M+H)+。 實施例180: 2-三氟甲基_嚷咬_4_甲酸{3_丨（6_甲基-吼_ -2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基卜醢胺
經由前述流程3之方法，由中間物8及2-三氟甲基-嘧 啶-4-甲酸（由相應酯製備）如下製備表丨（以下）中之實 施例1 8 0 :
向微波小瓶中添加於 200 /iL水中之2-三氟甲基-嘧啶 -4-甲酸甲酯 (110 mg » (2 mL)及氫氧化鋰（a 波爐中加熱混合物5分 殘餘物中添加6-甲基比
°·52 mmol ; CNH Tech, MA ) ' THF mg，0.75 mmol)。在 100°C 下於微 鐘’隨後在減壓下濃縮至乾燥。向 _-2-甲酸（3_胺基_金剛烷· ^基）醯 68 201014824 胺（中間物 8) ( loo mg，〇 4 mmol)、THF ( 5 mL)、DIEA (90 mg ’ 0.7 mm〇1)及 tbtU ( 140 mg ’ 0.42 mmol ; AKSCI，
❹ C A ) °在室溫下攪拌16小時後，濃縮反應混合物且分配於 DCM與飽和碳酸氫鈉中。分離有機層，經硫酸鈉脫水，過 濾、且在減壓下濃縮至乾燥。於RP-HPLC/MS系統（梯度： 乙腈水溶液，30-95%，3.6分鐘，循環時間為5分鐘。在 0.75-3.4分鐘之間使用4〇_68%乙腈之平緩梯度。流速：1〇〇 mL/min。移動相添加劑：48 mM甲酸銨。管柱：C8， 30 5〇 粒度5 μπι)上純化粗產物，得到6〇 mg ( 40% ) 標題化合物2-三氟甲基-嘧啶_4_甲酸{3_[(6_甲基-吡畊_2_羰 基）-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺。iH NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 9.16 (s，1Η)，9.12 (d，= 5.0, 1Η), 8 6 (s，1Η), 8 28 (d，j = 5.0, 1Η)，7.80-7.75 (m，2Η)，2 6 (s，b，5Η)，2 42 2 36 (m， 2Η)，2.23-2·17 (m，8Η)，mm (m，2h)qEsi ms 汝 460·9 (M + H)+。 以類似於實施例1 80之方式，分別由吼咬_2_甲酸（3胺 基-金剛烧小基）-酿胺（中間物2)、6_甲基_〇比咬冬甲酸& 胺基·金剛烧-1·基）·酿胺（中間物υ及吼時-2-甲酸（3-胺基 -金剛烧小基）-醯胺（中間物7)製備表i(以下）中之實施 例 112 、 140 及 190 。 69 201014824 表1 實施例 結構 化學名稱 1 ov~Js^7Vnh 方。V 7V；iVHl，3-伸金剛烷基)雙(6-曱基比 啶-2-曱醯胺） 2 Τχ Λ/；Λ^(1,3-伸金剛烷基)雙(2-°比啶曱醯 胺） 3 c,^H 〇 V' AU^_(i,3-伸金剛烷基)雙(3-氣-苯甲 醯胺） 4 όΗ 〇^Ν Ν-^ iV,iV'-(l，3-伸金剛烷基)雙(4-吡啶甲醯 胺） 5 °VCN W-(l ,3-伸金剛烷基)雙(3-氰基-苯 甲醯胺） 6 6η 0V1 吡啶-2-曱酸[3-(3-氣-苯曱醯胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 7 d。V 吡啶-2-甲酸[3-(3-氰基-苯曱醯胺基)-金剛烧-1-基]-醯胺 201014824
實施例 結構 化學名稱 8 吡啶-2-甲酸{3-[(l-曱基-5-噻吩-2-基 -1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 9 吡啶-2-甲酸{3-[(5-呋喃-2-基-1-甲基 -111-°比。坐-3-後基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺 10 Ν'私七 2-甲基-2H-吲唑-3-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 11 °^T W-(l，3-伸金剛烷基)雙(4-甲基-吡 啶-2-甲醯胺） 12 "ό AW-(1，3-伸金剛烷基)雙（喹啉-2-甲 醯胺） 13 W Ο^γ^Ν "0 頭，-(1，3-伸金剛烷基)雙(喹喏啉-2-曱醯胺） 14 Q^^nH °^> A/；iV'-(l，3-伸金剛烷基)雙(噻吩-2-甲 醯胺） 15 O^N2&n-h F °^xrF AUV'-(1，3-伸金剛烷基)雙(3-氟苯甲醯 胺） 71 201014824 實施例 結構 化學名稱 16 厂 iV,iV'-(l,3-伸金剛烷基)雙(3-曱基苯甲 醯胺） 17 Μ 一 7V；iV'-(l,3-伸金剛烷基)雙(1-甲基-1//-0比0坐-3-曱醯胺） 18 5-曱基-吡畊-2-甲酸{3-[(1-甲基-1//-吡唑-3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 19 h3c 噻唑_2_甲酸{3-[(1-甲基-1F-吡唑-3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 20 °^0 \ 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(1-曱基-1Η-吡唑-3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 21 Q^.nz&n-h 6-曱基比畊-2-曱酸{3-[(6-甲基-吡啶 -2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 22 〇 6-嗎啉-4-基-吡啶-2-曱酸-{3-[(6-曱基 -0比咬-2-魏基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺 23 H3C F 6-三氟曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基-吼啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 72 201014824
實施例 結構 化學名稱 24 h3c /^n \-N 嗒口井-3-曱酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 25 h3C / 6-氰基曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基卜醯 胺 26 6-甲基比啶-2-曱酸{3-[(5-環丙基-異 噁唑-3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 27 [1，8] α奈咬-2-曱酸{3-[(6-甲基-»比咬 -2-幾基)-胺基]-金剛院-l-基}-酿胺 28 HjC 4·甲基比啶-2-曱酸{3-[(6-曱基-吼啶 -2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 29 h3c 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(2-曱基-噁唑 -4-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 30 F 厂。^σ 6-曱基-吡啶-2-甲酸Ρ-(3-氟-苯甲醯 胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 31 °UN 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(異噁唑-5-羰 基)-胺基]-金剛烧-1-基卜酿胺 73 201014824 實施例 結構 化學名稱 32 厂 6-甲基-n比啶-2-甲酸[3-(3-氰基-苯曱 醯胺基)-金剛烧-1-基]-醯胺 33 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(苯并呋喃-5-羰基)_胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 34 Q^.nzO'n^ 喹喏啉-2-甲酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 35 Q^nz〇Ln-h 厂。^α 嘧啶-4-曱酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰 基)_胺基]'金剛烧_1_基}_酿胺 36 °^D 苯并噻唑-2-曱酸{3-[(6-甲基-»比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 37 Q^N20^nh ' 〇Vn- 甲基-1//-吲唑-3-甲酸{3-[(6-甲基比 咬-2-幾基)-胺基]-金剛焼》-1-基}-酿 胺 38 Q^N2〇^n-h o 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(2,3-二氫-噻 吩并[3,4-b][l，4]二氧雜環己二烯-5-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 39 Q^^nH 厂 i 6-甲基比啶-2-曱酸{3-[(5-甲基-異噁 唑-3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 74 201014824
實施例 結構 化學名稱 40 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(噻唑-2-羰 基)-胺基]-金剛炫*-1-基}-酿胺 41 丨 0 吡畊-2-曱酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烧rl-基}-酿胺 42 HgC 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(1-乙基-1//-0比吐-3-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿 胺 43 Q^nzQ-n-h r °xr0^ 6-甲基-η比啶-2-甲酸[3-(3-曱氧基-苯 甲醯胺基)-金剛烧-1-基]-醯胺 44 h3c IJ 6-曱基-吡啶-2-甲酸[3-(3-嘧啶-2-基-苯甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 45 CH3 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氣甲基-苯 甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 46 Y 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(環丁烷羰基-胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 47 h3c 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(3,3-二氟-環 丁烷羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 75 201014824 實施例 結構 化學名稱 48 3 ^CH3 6-甲基-α比啶-2-曱酸{3-[(2-甲基-環丙 烷羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 49 Q^N2©"n-h ! 2-曱基-2i/-吲唑-3-曱酸{3-[(6-曱基-°比咬-2-叛基)-胺基]-金剛炫》-1-基}-釀 胺 50 α 6-氣-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸 {3-[(6-甲基-D比咬-2-魏基)-胺基]-金剛 院-l-基}-酿胺 51 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-曱酸{3-[(6-曱基 -0比咬-2-魏基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺 52 咪唑并[l，2-a]°比啶-2-甲酸{3-[(6-甲基 -0比α定-2-叛基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺 53 咪唑并[l，2-a]吼啶-6-曱酸{3-[(6-甲基 -0tb咬-2-幾基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺 54 6-曱基-咪唑并[l，2-a]°比啶-2-甲酸 {3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 55 5-曱基-咪唑并[l，2-a] °比啶-2-曱酸 {3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 炫rl-基}-酿胺 76 201014824
實施例 結構 化學名稱 56 7-曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸 {3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 57 Q^n2〇-n-h Γ Λρ α 6-氣比啶-2-甲酸{3-[(6-甲基比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 58 〇^ν2〇^.Η 〜Ν 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛燒-l-基}-酿胺 59 〇^Ν·ζ0γΗ F 吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基)-金 剛烧-1-基]-酿胺 60 Ο^Ν·ζ0γΗ °^α 嘧啶-4-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 61 (VJn2〇^nh ^ 6-0比略咬-1-基-σ比咬-2-甲酸{3-[(flbt〇定 -2-幾基)-胺基]-金剛院-l-基}-酿胺 62 ΟΤ^^ΟγΗ Ρ 苯并[C]異噁唑-3-甲酸{3-[(吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烷小基}-醯胺 63 〇^Ν2〇γΗ °^α 5-甲基-吡畊-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰 基)_胺基]-金剛炫*-1-基}-酿胺 77 201014824 實施例 結構 化學名稱 64 吡啶-2,6-二甲酸2-甲基醯胺 6-({3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺） 65 减 2-曱基-苯并噁唑-6-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 66 1//-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-曱酸{3-[(吡 啶-2-羰基)-胺基]-金剛炫-l-基}-醯胺 67 外η 2,3-二氫-l/ί-吲哚-5-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 68 6-甲氧基-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 69 h3c 1-甲基-1//-吲哚-5-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛院-l-基}-醯胺 70 6-{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基-胺甲醯基}-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸第三丁酯 71 °^0 吡啶-2-曱酸(3-苯曱醯胺基-金剛烷 -1-基)-酿胺 72 Q^n£^n-h °^9 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 78 201014824
實施例 結構 化學名稱 73 气。 吡啶-2-甲酸{3-[(5-曱基-異噁唑-3-羰 基)-胺基]_金剛烧-1_基}_酿胺 74 〇Γ^·Ν·ζ〇γΗ 吡啶-2-甲酸{3-[(噻唑-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 75 °"x> 吡啶-2-甲酸{3-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 76 \ 吡啶-2-曱酸{3-[(1-甲基-1//-吡唑-3- 擬基)-胺基]-金剛烧rl-基}-酿胺 77 〇^·Ν·Ζ&γΗ 〇\> 吡啶-2-曱酸{3-[(異噁唑-5-羰基)-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺 78 °V 吡啶-2-甲酸{3-[(3-甲基-異噁唑-5-羰 基)-胺基]金剛烧-1-基}_酿胺 79 Q^nzQ-nH ! 2-曱基-2//·吲唑-3-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 80 Q^n2©-n-h y、 吡啶-2-甲酸[3-(3-曱氧基-苯曱醯胺 基)_金剛烧-1-基]-酿胺 79 201014824 實施例 結構 化學名稱 81 吡啶-2-曱酸[3-(4-甲氧基-笨曱醯胺 基)-金剛烷-1-基]-醯胺 82 〇ΛΧ3 吡啶-2-甲酸[3-(環丁烷羰基-胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 83 cH^°f F 吡啶-2-曱酸{3-[(2,2-二氟-環丙烷羰 基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 84 °\) 吡啶-2-甲酸[3-(環己烷羰基-胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 85 吡啶-2-曱酸[3-(環戊烷羰基-胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 86 a 6-氣-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱酸 {3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 87 0米0坐并[1,2-a]。比0定-7-曱酸{3-[(0比咬 -2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 88 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱酸{3-[(°比啶 -2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺
80 201014824
實施例 結構 化學名稱 89 咪唑并[1，2-a]吼啶-6-曱酸{3-[(吡啶 -2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 90 6-甲基-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-甲酸 {3-[(π比α定-2-獄基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺 91 7-甲基-咪唑并[1，2-a]»比啶-2-甲酸 {3-[(αΛπ定-2-叛基)-胺基]-金剛燒-1 -基}-醯胺 92 5-曱基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸 {3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 93 0^nzQ-n-h f 〇Λο 嘧啶-4-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 94 f a 5-甲基-°比畊-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯 胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 95 O^nzQ^^h F 〇^0 吡畊-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 96 Q^nzQ-^h f °^9 6-甲基-吡畊-2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯 胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 81 201014824 實施例 結構 化學名稱 97 F \ 1-甲基-1//-吡唑-3-甲酸[3-(3-氟-苯甲 醢胺基)-金剛烧-1-基]-醯胺 98 α 6-氣-咪唑并[1,2-a]吼啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 99 咪唑并[1,2-a]»比啶-7-曱酸[3-(3-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 100 咪唑并[1,2-a]»比啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 101 ^NiQ^N^p 咪唑并[U-a]吼啶-6-曱酸[3-(3-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 102 O^'NiQ^N-x^Y^ 6-曱基-咪唑并[1,2-a]。比啶-2-曱酸 [3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 103 5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸 [3-(3-氣-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 104 7-曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸 [3-(3-氣-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 82 201014824
實施例 結構 化學名稱 105 〇比畊-2-曱酸{3-[("比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烧-1_基}-醯胺 106 d恭 2,6-二曱基-嘧啶-4-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 107 2-曱基-嘧啶-4-曱酸{3-[(吡啶-2-羰 基)-胺基]_金剛烧-1_基}-酿胺 108 4-氟-吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 109 吡啶-2-甲酸{3-[(1,5-二甲基-l/ί-吡唑 -3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 110 吡啶-2-甲酸{3-[(2-曱基-噻唑-4-羰 基)-胺基]•金剛烧-l-基} •酿胺 111 在。 F 5-氣-σ比咬-2-甲酸{3-[(π比°定-2·幾基)_ 胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 112 2-三氟曱基-嘧啶-4-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 83 201014824 實施例 結構 化學名稱 113 4-三氟曱基-嘧啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 114 h3c h3c 3 6-甲基比啶-2-甲酸[3-(3-二曱基胺基 -苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 115 <?。 ch3 6-曱基-吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-3-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 116 ς^° ch3 6-曱基-吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-4-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 117 爲1xy" (f° ch3 6-曱基-吡啶-2-曱酸{3-[(6-胺基吡啶 -2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 118 鄭4 h3c 2,6-二甲基-嘧啶-4-曱酸{3-[(6-曱基-α比咬-2-幾基)-胺基]-金剛姨rl-基卜酿 胺 119 h3c 2-曱基-嘧啶-4-曱酸{3-[(6-甲基-吡啶 -2-羰基)-胺基]-金剛院-l-基}-醯胺 120 h3c 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(噻唑-4-羰 基)-胺基]-金剛院-l-基}-醯胺
84 201014824 實施例 結構 化學名稱 121 0¾ 嘧啶-2-甲酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 122 H-C N 苯并噁唑-5-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 123 CHa [1，6] 口奈咬-2-甲酸{3-[(6_甲基-»比·^ -2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基卜醯胺 124 CH, 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(2,3-二氫-苯 并[1，4]二氧雜環己二烯-6-羰基)-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺 125 ^ch3 f 6-甲基比啶-2-曱酸{3-[(4-氟吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 126 h3c 4,6-二曱基-吡啶-2-曱酸{3-[(6-甲基-0比唆-2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿 胺 127 h3c 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(1，5-二甲基 -li/-吡唑-3-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 128 你π h3c 6-甲基比啶-2-曱酸{3-[(4-甲氧基'•比 咬-2-幾_基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 85 201014824 實施例 結構 化學名稱 129 h3c 6-曱基-吡啶-2-曱酸{3-[(3-氟吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 130 h3c 6-曱基-吡啶-2-曱酸{3-[(5-甲基吡啶 -2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 131 ςτ4。’ ch3 4-三氟曱基-嘧啶-2-曱酸{3-[(6-甲基-σ比咬-2-敷基)-胺基]-金剛炫rl-基}-酿 胺 132 你扣。Η H3C 6-曱基-吼啶-2-甲酸{3-[(4-羥基吡啶 -2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-釀胺 133 吡啶-2,6-二甲酸2-醯胺6-({3-[(6-甲 基比咬-2-幾基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺） 134 h3c 6-甲基-吡啶-2·甲酸{3-[(6-羥基曱基 吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 135 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-氟吼啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 136 h3c 6-甲基-°比啶-2-甲酸{3-[(2-甲基-噻唑 -4-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 86 201014824
實施例 結構 化學名稱 137 F 5-氟-吡啶-2-曱酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-魏基)-胺基]-金剛炫rl-基}-酿胺 138 Q K 〇^CHi Br 6-曱基比啶-2-甲酸{3-[(4-溴吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 139 卿Ί 6，{3-[(6-曱基-口比咬-2-幾基)-胺基]-金 剛烷-1-基胺甲醯基}-吡啶-2-甲酸曱 酯 140 h3c ° 2-三氟甲基-嘧啶-4-曱酸{3-[(6-甲基-ϋ比π定-2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿 胺 141 ch3 4-曱基-嘧啶-2-甲酸{3-[(6-曱基比啶 -2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 142 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-乙醯基吡 咬-2-幾基)-胺基]-金剛烧-1-基}-酿胺 143 6-甲基比啶-2-甲酸{3-[(6-(1-羥基-乙 基)_σ比咬_2_幾基)-胺基]-金岡丨J恍-1 -基}-醯胺 144 h3c 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-(1-羥基小 曱基-乙基)-D比咬-2-幾基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 87 201014824 實施例 結構 化學名稱 145 < Ν ch3 A/；iV'-(l，3-伸金剛烷基)雙(6-甲基-吡口 井-2-曱醯胺） 146 6-曱基-吼畊-2-甲酸[3-(3-甲氧基-苯 曱酿胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 147 6-曱基-吡畊-2-曱酸[3-(3-乙氧基-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 148 F 6-甲基-吡畊-2-曱酸[3-(2,5-二氟-苯曱 酿胺基)-金剛烷-1-基]-醢胺 149 6-甲基-η比畊-2-曱酸[3-(3-氣-4-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 150 6-甲基-»比畊-2-甲酸[3-(2-氟-3-三氟 曱基-苯甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯 胺 151 H3c'° 6-甲基比畊-2-甲酸{3-[(6-曱氧基-吼 啶-2-羰基)-胺基]-金剛炫-l-基}-醯胺 152 6-曱基比畊-2-甲酸[3-(3-氣-2-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺
88 201014824
實施例 結構 化學名稱 153 6-甲基-°比畊-2-甲酸{3-[(4-甲氧基-»比 啶-2-羰基)-胺基]-金剛炫-l-基}-醯胺 154 6-甲基-»比畊-2-曱酸{3-[(2-曱氧基-吼 咬-4-数基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 155 6-曱基比畊-2-甲酸{3-[(2-乙氧基比 啶-4-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 156 N、 H3C 6-甲基比畊-2-曱酸{3-[(2-甲基比啶 -4-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 157 fx^o 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(2-曱基-噻唑 -4-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 158 N、 Hac N^V ch3 6-甲基-D比讲-2-甲酸[3-(3-乱-5-曱基-苯甲醯胺基)-金剛烷-1-基]•醯胺 159 6-甲基比畊-2-甲酸[3-(4-氟-3-甲氧 基-苯甲醯胺基)-金剛烧-1-基]-醢胺 160 6-甲基比畊-2-甲酸{3-[(2-氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-金剛院-l-基}-醯胺 89 201014824 實施例 結構 化學名稱 161 CI 6-曱基-〇比畊-2-曱酸[3-(5-氣-2-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 162 fNi〇 HaC 6-曱基-吼畊-2-甲酸[3-(3-二氟曱氧基 -笨甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-醢胺 163 …^ v F 6-甲基比畊-2-甲酸[3-(3-氣-5-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 164 H3C 6-曱基-«>比畊-2-曱酸{3-[(6-氟-»比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 165 rX〇 V3 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(5-甲基-吡啶 -3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 166 rX〇 6-甲基-0比讲-2-曱酸[3-(4-氣-3-甲基_ 苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 167 6-甲基-吼畊-2-甲酸[3-(2-氟-3-甲氧 基-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 168 6-甲基比畊-2-曱酸{3-[(3-甲基比啶 -2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 90 201014824
實施例 結構 化學名稱 169 6-曱基-吡畊-2-曱酸[3-(2-氟-5三氟曱 基-苯曱醯胺基)-金剛烧-1-基]-醯胺 170 hc v 6-甲基-吡畊-2-曱酸{3-[(5-氣-吡啶-3-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 171 Ν〜 丫 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(4-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 172 % 0¾ 嘧啶-2-曱酸{3-[(6-曱基-吡α井-2-羰 基)_胺基]•金剛炫rl-基}-酿胺 173 ch3 2-曱基-嘧啶-4-曱酸{3-[(6-曱基比畊 -2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 174 V〇 N^jn Zt^7^NH [1,6] 〇奈啶-2-曱酸{3-[(6-曱基比畊 -2-幾_基)-胺基]-金剛烧-1-基}-酿胺 175 HX 苯并噁唑-5-甲酸{3-[(6-曱基-〇比畊-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 176 ch3 6-甲基-吡畊-2-曱酸{3-[(4-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 91 201014824 實施例 結構 化學名稱 177 ^iCH3 6-甲基-n比畊-2-曱酸[3-(4-氟-苯曱醯 胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 178 ch3 6-甲基-»比畊-2-曱酸{3-[(2-溴-吡啶-4-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 179 F 6-曱基-°比啡-2-曱酸{3-[(5-氣-D比。定-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 180 :0雖\ 2-三氟甲基-嘧啶-4-曱酸{3-[(6-甲基-吡畊-2-羰基)-胺基]-金剛院-l-基}-醯 胺 181 ch3 4-三氟甲基-嘧啶-2-曱酸{3-[(6-曱基-0比讲-2-幾基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿 胺 182 ^HN\yCH3 p^° F 4-曱基-嘧啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯 胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 183 Pa^cr F 2-甲基-嘧啶-4-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯 胺基)-金剛烷-1-基]-醢胺 184 F 4-三氟曱基-嘧啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯 曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 92 201014824
實施例 結構 化學名稱 185 彳。 N yj1 F °比畊-2-曱酸{3-[(5-氟->比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 186 吡畊-2-甲酸{3-[(2-溴-吡啶-4-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 187 广 吡口井-2-甲酸{3-[(2-曱基-噻唑-4-羰 基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 188 吡畊-2-甲酸{3-[(5-環丙基-2H-吡唑 -3-羰基)-胺基]-金剛烧-1-基卜醯胺 189 H Ijr C^° 4-甲基-嘧啶-2-甲酸{3-[(吡〇井-2-羰 基)-胺基]-金剛烧-1_基}-酿胺 190 〇i^NK\； 2-三氟曱基-嘧啶-4-甲酸{3-[(吡畊-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 191 hAV" C^° F 2-甲基-嘧啶-4-曱酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 192 ch3 4-三氟曱基-嘧啶-2-甲酸{3-[(2-甲基-嘧啶-4-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 93 201014824 實施例 結構 化學名稱 193 ch3 2-甲基-嘧啶-4-甲酸{3-[(4-甲基-嘧啶 -2-幾基)-胺基]-金剛炫rl-基}-酿胺 194 ^ti-VycH3 4-甲基-嘧啶-2-曱酸{3-[(嘧啶-4-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 195 FI^。 嘧啶-4-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 196 4-三氟甲基-嘧啶-2-曱酸{3-[(嘧啶-4-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 實施例197: 6-嗎淋-4-基-«Λ咬-2-甲酸{3-[(«Λ唆-2-叛 基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺
經由前述流程7之方法由中間物4如下合成表2(以下） 中之實施例197 : 向微波小瓶中添加授拌棒、6-氣比咬-2-甲酸{3-[("比咬 -2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺（中間物4，2〇 mg，〇 〇5 mmol)、DMA( 1.0 mL)、嗎啉（ο." mL)及碳酸鉋（6〇 mg， 94 201014824 0.15 mmol)。在i80°c於微波照射下加熱混合物15分鐘。 冷卻反應混合物至室溫。在高效溶劑蒸發系統Ητ_4χ (Genevac公司，前述）中移除溶劑。將殘餘物溶解於DcM (2 mL )中，用 1 N Na〇H 水溶液（2 mL )及水（2 χ 2 ) 洗滌。移除溶劑後，於rp_hplc/ms純化系統（梯度：乙 腈水溶液’循環時間為5分鐘。流速：1 〇〇 mL/min。移動 相添加劑：25 mM乙酸銨。管柱：inertsil® C8, 30 X 50 mm， 粒度 5 μιη ( GL Sciences, Tokyo，Japan ))上純化殘餘物， ® 得到丨.3 標題化合物6-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸{3-[(吼咬 -2-羰基）-胺基]-金剛烧-1_基}_醯胺。藉由LC-MS (梯度： 乙腈水溶液’ 30-90%，1.7分鐘，循環時間為2分鐘。流速： 5.0 mL/min。移動相添加劑：30 mM甲酸銨。管柱：inertsii® C8，50 X 4.6 mm，粒度 3 μπι ( GL Sciences, Tokyo, Japan)) 檢驗產物品質：滞留時間：1.26 min ;純度（UV254 ) : 95% ; ESI-MS m/z: 462.1 (M+H)+。 以類似於實施例197之方式，以〇.〇5-〇·3 mmol之規模 ® 由中間物4及市售胺合成表2(以下）中之實施例198-203 ; 以0_05 mmol之規模由中間物5及市售胺合成表2 (以下） 中之實施例204-211 ;且以〇.〇5 mmol之規模由中間物6及 市售胺合成表2 (以下）中之實施例212-219。 實施例220 : 6-(3-甲氧基-丙基胺基）_咕咬_2-甲酸 {3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醢胺
95 201014824 經由前述流程7之方法由中間物4如下合成表2(以下） 中之實施例220 : 向微波小瓶中添加攪拌棒、6氣_吡啶_2甲酸{3-[(吡啶 -2-幾基）-胺基]-金剛烧小基}_醯胺（中間物4，2〇 mg，〇 〇5 mmol)、氧化銅（II) ( 2G mg，〇 2 mm〇1)、DMA ( i mL)、3_ 甲氧基-丙胺（0.05 mL)及碳酸鉋（12〇叫，〇·3 mmol)。 在230°C於微波照射下加熱混合物3〇分鐘。 於 Genevac 中 移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM ( 2 mL )中，用1 N NaOH 水溶液（2 mL)及水（2 X 2 mL)洗滌。移除溶劑後，於 RP-HPLC/MS系統（梯度：乙腈水溶液，循環時間為5分鐘。 流速：100 mL/min。移動相添加劑：25 mM乙酸錢。管柱： Inertsil® C8 ’ 30 X 50 mm ’ 粒度 5 μπι ( GL Sciences，Tokyo， Japan))上純化粗產物’得到3 9 mg標題化合物6-(3-甲氧 基-丙基胺基）-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺。藉由LC-MS (梯度：乙腈水溶液，30-90%， © 1.7分鐘’循環時間為2分鐘。流速：5 ·0 mL/min。移動相 添加劑：30 mM 甲酸敍。管柱：Inertsil® C8，50 X 4.6 mm， 粒度 3 μηι ( GL Sciences, Tokyo, Japan))檢驗產物品質： 滞留時間：1·29 min;純度（UV254 ): 94%; ESI-MS m/z: 464.6 (M+H)+。 以類似於實施例220之方式，以0.05-0.3 mmol之規模 由中間物4及市售胺合成表2(以下）中之實施例219-230 ; 96 201014824 以0.05 mmol之規模由中間物5及市售胺合成表2 (以下） 中之實施例23 1-240 ;且以0.05 mmol之規模由中間物6及 市售胺合成表2 (以下）中之實施例241-252。 實施例253 : 6-咪嗅-1-基咬-2-甲睃{3-[(吨咬_2_幾 基）-胺基】-金剛烧-1-基}_雄胺
© 經由前述流程7之方法由中間物4如下合成表2(以下） 中之實施例253 : 向微波小瓶中添加擾掉棒、6 -氣-β比0定-2-曱酸{3-[(吨咬 -2-羰基）-胺基]-金剛烷_1_基卜醯胺（中間物4，20 mg，〇.〇5 mmol )、乙醯丙酮酸銅（11) ( 20 mg )、DMA ( 1 mL )、咪唾 (50 mg，0.73 mmol)及碳酸鉋（60 mg，0.15 mmol)。在 1 8 0 C於微波照射下加熱混合物15分鐘。在高效溶劑蒸發系 統HT-4X ( Genevac公司，前述）中移除溶劑。將殘餘物溶 ® 解於DCM ( 2 mL )中，用1 N NaOH水溶液（2 mL )及水 (2 X 2 mL)洗滌。移除溶劑後，於rP_hplc/MS系統（梯 度：乙腈水溶液’循環時間為5分鐘。流速：1〇〇 mL/min。 移動相添加劑：25 mM乙酸銨。管柱：inertsil® C8，30 X 50 mm，粒度 5 μιη ( GL Sciences，Tokyo, Japan))上純化殘餘 物’付到4_ 5 mg標題化合物6 -味唾-1-基比咬_2 -甲酸 {3-[(°比。定-2-羰基）_胺基]•金剛烷_丨_基丨_醯胺。esI-MS m/z: 443.5 (M+H)+ ° 97 201014824 以類似於實施例253之方式，以0.05 mmol之反應規模 分別由中間物5及6合成表2(以下）中之實施例254-255。 表2 實施例 結構 化學名稱 197 6-嗎啉-4-基-»比啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 198 6-(4-曱基-哌α井-1-基)-。比啶-2-曱酸 {3-[(。比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 199 〇Ύ。 6-(3-二曱基胺基-°比洛咬-1-基)-α比唆 -2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 燒-l-基}-酿胺 200 〇 ^γ0Η HN^NjyyNJr 4-羥基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']聯吡啶 -6'-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 201 6-(3-經基-°比鳴基)-π比咬-2-甲酸 {3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1 -基}-醯胺 202 6-[(2-經基-乙基)-曱基·胺基]-°比〇定-2· 曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -l-基}-釀胺 203 CLf° Ν 八。Η 6-(3-經基-丙基胺基)-0比咬-2-曱酸 {3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 ❹
98 201014824
實施例 結構 化學名稱 204 丨 〇^γΝ^Ν^·Ν" 6-[(2-二曱基胺基-乙基)-曱基-胺基]_ 吡啶-2-甲酸{3-[(6-曱基-处啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烧-l-基}-酿胺 205 Λ 6-(3-羥基比咯啶-1-基)-吡啶-2-甲酸 {3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 炫-l-基}-酿胺 206 ΗΖ&νη ^οη 丨 〇^yVn^ 4-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-[ 1，2']聯吡啶 -6匕曱酸{3-[(6-曱基-°比°定-2-幾基)-胺 基]-金剛烧-l-基} •酿胺 207 fiZ&NH , 丨 0 )ΓΝΥΝ^'〇χ 6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]->比啶 -2-曱酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基)-胺 基]-金剛烧-l-基}-酿胺 208 仏。m 〇 Η HN20^n^|^Jn'-^oh 6-(2-經基-乙基胺基)-0比咬-2-曱酸 {3-[(6-甲基-σ比咬-2-幾基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 209 XV 6-[(2-經基-乙基)-曱基-胺基]比咬-2_ 甲酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 210 6-(3-羥基-丙基胺基)-吡啶-2-甲酸 {3-[(6-曱基-π比咬-2-幾基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 211 6-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 212 F^^^N^γyίί^OH 6-(2-羥基-乙基胺基)-吡啶-2-甲酸 [3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 99 201014824 實施例 結構 化學名稱 213 6-[(2-經基-乙基)-甲基-胺基]-°比咬-2_ 甲酸[3-(3-氟-笨曱酿胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 214 0 6-(3-羥基-丙基胺基)-吡啶-2-曱酸 [3-(3-氟-苯甲醢胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 215 6-嗎琳-4-基-°比咬-2-甲酸[3-(3-氣-苯 曱醯胺基)-金剛烷小基]-醯胺 216 6-(4-甲基-派〇井-1 -基)-0比咬-2-甲酸 [3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 217 Cy^〇 F、 6-(3-二甲基胺基-β比定-1-基)-etb咬 -2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷 -1-基]-酿胺 218 ° 〇0H 4-羥基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']聯吡啶 -6’-曱酸[3-(3-氟-苯曱酿胺基)-金剛烷 -1-基]-醯胺 219 FiO-f° 0 ^ HN^n^j^>〇H 6-(3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-甲酸 [3-(3-氟-苯甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 220 Ού V，9 H 6-(3-甲氧基-丙基胺基)-吡啶-2-甲酸 {3-[(β比咬-2-幾基)-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺 221 O^o N hn2G4^j^^、 6-[(3-二甲基胺基·丙基)-甲基-胺基]_ α比咬-2-曱酸{3-[(0比咬-2-幾基)-胺基]_ 金剛烷-l-基}-醯胺
100 201014824 實施例 結構 化學名稱 222 O-f0^ Ο Η 6-(2-二甲基胺基··乙基胺基)-^比咬-2_ 甲酸{3·[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -1-基}-酿胺 223 O^f〇 N 又 6-(2-乙醯基胺基-乙基胺基)-吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺 224 6-(2-曱氧基-乙基胺基)-°比咬-2-曱酸 {3-[(»比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 225 0-f°^ 0 , HN2&n^Jn^〇- 6-[(2-曱氧基-乙基)-曱基-胺基]-σ比咬 -2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 炫rl-基}-酿胺 226 O-f0^ 0 H , 6-(3-二甲基胺基-丙基胺基)·0比0定-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -1-基卜醯胺 227 〇L>° y<^-\ ΠΜ 6-[(2-二甲基胺基-乙基)-曱基-胺基]-吼咬-2-曱酸{3-[(°比咬-2-幾基)-胺基]· 金剛烷-1-基卜醯胺 228 c v〇 Γ 6-((S)-2-經基曱基-0tt*嘻咬-1-基)-°比咬 -2-甲酸{3-[(0比咬-2-裁基)-胺基]-金剛 烧-1-基}^酿胺 229 〇u〇 Γ 6-((R)-2-經基甲基-σ比洛咬-1-基)-°比咬 -2-曱酸{3-[(0比咬-2-幾基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 230 Ov3 〇Xz 6-((S)-2-胺甲酿基-0比嘻咬-1-基)-0比咬 -2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 烷-l-基}-醯胺 101 201014824 實施例 結構 化學名稱 231 6-(3-甲氧基-丙基胺基)-σ比ff定-2-甲酸 《3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 烧》-1-基}-釀胺 232 XV。。H 6-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-吼咬-2-甲酸{3-[(6-甲基比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 233 /Ον3 6-[(3-二曱基胺基-丙基)-甲基-胺基]-吡啶-2-曱酸{3-[(6-甲基-"比啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 234 C^f° 6-(2-乙醯基胺基-乙基胺基)-'比啶-2-甲酸{3-[(6-甲基->比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 235 /Ού0^ 0 H 6-(2-曱氧基-乙基胺基)-°比啶-2-甲酸 {3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-釀胺 236 6-(3-二曱基胺基-丙基胺基)-吡啶-2-甲酸{3-[(6-曱基-»比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 237 /Ού0。。 6-((S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶 -2-甲酸{3-[(6-曱基-η比啶-2-羰基)-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺 238 6-((R)-2-羥基曱基比咯啶-1-基)-吡啶 -2-曱酸{3-[(6-曱基-»比啶-2-羰基)-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺 239 6-((S)-2-胺甲醯基-吡咯啶-1-基)-吡啶 -2-甲酸{3-[(6-曱基比啶-2-羰基)-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺 102 201014824
實施例 結構 化學名稱 240 6-(2-胺曱醯基-乙基胺基)-吡啶-2-甲 酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金 剛烧-l-基}-醯胺 241 CV 6-(3-曱氧基-丙基胺基)-吡啶-2-曱酸 [3-(3-氟-苯甲酿胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 242 iCXf。 6-(2-二曱基胺基-乙基胺基)-吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醢胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 243 6-[(3-二甲基胺基-丙基)-曱基-胺基]_ 吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 244 6-(2-乙醯基胺基-乙基胺基)-»比啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 245 〇 6-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-2-甲酸 [3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 246 6-[(2-曱氧基-乙基)-甲基-胺基]-σ比咬 -2-曱酸[3-(3-1-苯曱醯胺基)-金剛烷 -1-基]-酿胺 247 O^〇 6-(3-二曱基胺基-丙基胺基)-吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-酿胺 248 ^CXf。 6-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]· 吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金 剛烷-1-基]-醯胺 103 201014824 實施例 結構 化學名稱 249 6-((S)-2-經基甲基-D比鳴"咬-1-基)-D比咬 -2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷 -1-基]-酿胺 250 6-((R)-2-經基甲基-0比鳴^咬-1-基)-10比咬 -2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基)-金剛烷 -1-基]-酿胺 251 Λν, 0 6-((S)-2-胺甲醯基-吡咯啶-1-基)-吡啶 -2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷 -1-基]-釀胺 252 。H 6-(2-胺曱醯基-乙基胺基)-吡啶-2-曱 酸[3-(3-氟-笨曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 253 Ού。 6-味唾-1-基-D比咬-2-曱酸{3-[(0比咬-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基卜醯胺 254 6-咪唑-1-基比啶-2-曱酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺 255 6-咪唑-1-基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯 甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺
❿ 經由流程3，以0.05 mmol之規模由中間物8分別與市 售6-(4-氟-苯基）-嘧啶-4-曱酸及6-苯基-嘧啶-4-甲酸製備表 3 (以下）中之實施例256及257。 104 201014824 表3 實施例 結構 化學名稱 256 6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-曱酸{3-[(6-甲基-吡 畊-2-羰基)-胺基]-金剛烷小基}-醯胺 257 6-苯基-嘧啶-4-甲酸{3-[(6-甲基-吡畊-2-羰基)-胺基]-金剛院-l-基}-醢胺 4. 本發明之假想化合物
以類似於實施例5 8之方式，可經由流程3及5之方法， 由芳基羧酸或雜芳基羧酸製備表4 (以下）中之實施例 25 8-279。諸如4-甲基-嘧啶-2-甲酸、2-甲基-嘧啶-4-甲酸、 4-三I甲基-哺咬-2-甲酸、2-三氟曱基-嘯唆-4-甲酸、6-三氣 甲基-吡畊-2-曱酸及5-三氟甲基-吡畊-2-曱酸之非市售羧酸 可易於由諸如2-氣-4-甲基-嘧啶、4-氯-2-甲基-嘧啶、2-氣-4-三氟甲基-喷咬、4-氯-2-三氟曱基咬、2-氯-6-三氟甲基-吡畊及2_氣-5-三氟曱基-吡畊之市售雜芳基氣化物，經由流 (中 程11之方法，以類似於合成4-三氟曱基··嘧啶曱駿 之方式來製 間物11 )及4-甲基-嘧啶-2-甲酸（中間物12) 備。 -乙氧 實施例280:6-甲基-吡畊-2-甲酸{3-【3-(2-趣基 基）-苯甲醮胺基】-金剛烷-l-基}-醢胺 105 201014824
可經由前述流程9之方法如下製備實施例280 : 步驟1: 6-甲基-吡畊-2-甲酸[3-(3-甲氧基-苯甲醢胺基）-金剛虎-1-某·]•離胺
可由市售3-甲氡基苯甲酸及6-甲基-吡畊_2_甲酸（3-胺 基-金剛烷-1-基）·醯胺（中間物8)依習慣方式醯胺化來製 備6-甲基-吨畊_2_甲酸[3_(3_甲氧基_笨甲酿胺基）金剛烷 -1-基]-醯胺。 步驟2 : 6·甲基_吡畊_2_曱酸[3_(3羥基苯曱醯胺基）_ 金剛炫1-1-基]-¾胺
可易於藉由用ΒΒΓ3之DCM溶液處理6_甲基_吡畊_2_ 甲酸甲氧基-苯甲酿胺基）_金剛燒小基]_酿胺來製備 6·甲基4畊I甲酸[3-(3_經基-苯曱醯胺基）-金剛烷小基]· 醯胺。 步驟3: 6_甲基他讲_2_曱酸{M3(2經基乙氧基）苯 甲酿胺基1_金剛烷-^基}-醢胺 106 201014824
Γν〇 〜OH 使6-曱基-吡畊-2·甲酸[3-(3-羥基-苯曱醯胺基金剛院 -1-基]-醯胺與2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙醇以習慣方 式進行光延反應，繼而藉由用氟化四丁基銨（TBAF )處理 來脫除保護基第三丁基二甲基碎烧氧基，可得到標題化人 φ 物6-甲基-吡畊-2-甲酸{3-[3-(2-羥基-乙氧基）_苯曱醯胺基 金剛烷-l-基}-醯胺。 可以類似於實施例280之方式製備表4 (以下）中之實 施例281。 實施例282 : 6_甲基-吡畊甲酸{3·[3_(2·羥基_2_甲基_ 丙氧基）-苯甲醢胺基】-金剛烷-i-基}-醯胺
可由6-曱基·吡畊-2-甲酸[3-(3-經基-苯曱醯胺基）-金剛 烷-1-基]-醯胺（步驟2，實施例280 )製備實施例282 : 步称1: 6-甲基-咐> 讲-甲酸{3-[3·(2-側氣基-丙氣基）-苯甲酿胺基】-金剛垸-1-基卜釀胺
107 201014824 在60°C於鹼性條件（諸如cS2c〇3)下，用1-溴_丙-2-酮之DMF溶液將6-甲基-吡畊_2_甲酸[3-(3-羥基-笨曱醯胺 基）-金剛烧-1-基]-醯胺（步驟2，實施例280 )烧基化，可 付到標題化合物6-曱基比畊_2_甲酸{3-[3-(2_側氧基-丙氧 基）-苯甲醯基-胺基]-金剛烧_1_基卜酿胺。 步称2: 6-甲基钟-2-甲酸{3 -【3-(2 -經基-2-甲基丙氧 基）·苯甲雄胺基】-金剛燒-1-基酸胺
在0°C下，於THF或乙醚中使6-甲基-吡畊-2-甲酸 {3-[3-(2-側氧基-丙氧基）-苯甲醯基-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺與MeMgBr反應，可得到標題化合物6-甲基比畊-2-曱酸 {3-[3-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-苯曱醯胺基]-金剛烷-1-基}-酿胺。 ❹ 可以類似於實施例282之方式製備表4 (以下）中之實 施例2 8 3。 108 201014824 表4 :假想化合物
實施例 結構 化學名稱 258 A °^0 6-曱基-吡啶-2-曱酸(3-苯甲醯胺 基-金剛烷-1-基)-醯胺 259 ίH °^lr 吡啶-2-曱酸[3-(4-二甲基胺基-苯甲醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 260 孑。V 吡啶-2-曱酸[3-(3-氰基-苯甲醯 胺基)-金剛烧-1-基]-醯胺 261 吡啶-2-曱酸{3-[(苯并呋喃-5-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 262 ο〉 n6 ^ 吡啶-2-曱酸{3-[4-(2-二曱基胺 基-乙氧基)-苯曱醯胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 263 ο ^ 嘧啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 264 r^Ay 4-甲基-嘧啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烧-l-基}-醯胺 265 6-三氟曱基-吡〇井-2-甲酸 叛基)-胺基]-金剛燒 -l-基}-酿胺 266 5-三氟曱基-吡〇井-2-甲酸 {3-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -l-基}-酿胺 109 201014824 實施例 結構 化學名稱 267 6-三氟曱基-0比畊-2-曱酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 268 CF3 5-三氟甲基-»比畊-2-甲酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛 院-l-基}-酿胺 269 F 5-甲基-吡畊-2-曱酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺 270 严V F 6-三氟曱基-吡畊-2-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 •1-基卜酿胺 271 F 5-三氟曱基-吡畊-2-甲酸{3-[(5-氟比啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -l-基}-酿胺 272 F 嘧啶-2-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰 基)-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺 273 Χ^νΛυ yj4 F 4-曱基-嘧啶-2-甲酸{3-[(5-氟-吡 咬-2-叛基)-胺基]-金剛烧-1-基}_ 醯胺 274 严V F 4-三氟曱基-嘧啶-2-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -l-基}•酿胺 275 yAv CF φ H crc 3 F 2-三氟甲基-嘧啶-4-曱酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺
110 201014824
實施例 結構 化學名稱 276 F 嘧啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺 基)-金剛烷-1-基]-醯胺 277 F 2-三氟曱基-嘧啶-4-曱酸[3-(3-氟-苯曱酿胺基)-金剛烷小基]-醯胺 278 F 6-三氟曱基-»比畊-2-曱酸[3-(3-氣-苯曱酿胺基)-金剛炫-1-基]· 醯胺 279 CF3 5-三氟曱基比畊-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基)-金剛烷-1-基]-醯胺 280 6-甲基-吡畊-2-甲酸{3-[3-(2-羥 基-乙氧基)-苯曱醯胺基]-金剛 烧-l-基}-酿胺 281 6-曱基-«比畊-2-甲酸(3-{[4-(2-經基-乙氧基)-°比°定_2-幾基]-胺 基}-金剛烷-1-基)-醯胺 282 七 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[3-(2-羥 基-2-甲基-丙氧基)-苯甲醯胺 基]-金剛院-l-基}-醯胺 283 6-曱基-吡畊-2-甲酸(3-{[4-(2-羥基-2-曱基-丙氧基)-吡啶-2-羰 基]-胺基}-金剛烷-1-基)-醯胺 5. 本發明化合物之藥理學評估 本發明化合物已在試管内及活體内測試，且可在如下 所述之檢定中於試管内及活體内測試。 111 201014824 試管内檢定 放射性配位體結合檢定 如[J. A. O'Brien 等人，Mo/ 2003，（54， 73 1-740]中所述且稍作修改來進行結合檢定。簡言之，解凍 後，將膜勻漿再懸浮於50 mM Tris-HCl、0.9% NaCl結合緩 衝液（pH 7.4)中，達到40微克蛋白質/孔之最終檢定濃度 以進行[3H]甲氧基-5-(2-吡啶基乙炔基）吡啶（[3H] MPEP) (American Radiolabeled Chemicals 公司，St. Louis, MO )過 濾結合分析。培育物包括5 nM [3H] MPEP、膜及緩衝液抑 © 或不同濃度之化合物。在室溫下，於震盪下培育樣品60分 鐘。與1 0 μΜ MPEP結合即定為非特異性結合。培育後，經 GF/C過濾器（預浸泡於0.25%聚伸乙亞胺（PEI)中）過濾 樣品，隨後使用Tomtec® Harvester 96® Mach III細胞收集 器（Tomtec，Hamden, CT )以 0.5 mL 冰冷 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)洗滌4次。 自抑制曲線得出IC50值，且根據[Y. Cheng及W.H. Prusoff, B/ocAe/w. 厂 1973，22，3099-3 1 08]中所述 ❹ 之鄭-普魯索夫方程式（Cheng and Prusoff equation) & = IC5〇/(l + [L]/尺d)計算尺i值，其中[L]為放射性配位體濃度， 且尤d為放射性配位體對受體之解離常數（自飽和等溫線得 出）。實施例1及2之&值分別為6.7 nM及40 nM。實施 例 19 、 42 、 44 、 58 、 65 、 67 、 69 、 72 、 74 、 79 、 93 、 94 、 95、96、105、107、119 及 120 之 ^ 值在 6 nM 至 700 nM 範圍内。 112 201014824 測試負向異位活性或正向異位活性之鈣移動檢定 大鼠代謝型麩胺酸受體5 (rmGluR5)之cDNA來自S. Nakanishi (Kyoto University，Kyoto, Japan)的慷慨饋贈。 使rmGluR5於HEK 293細胞系中穩定表現，且在37。〇、50/〇 C02下於含補充劑（10%小牛血清、4 mM楚胺醯胺、1 〇〇 個單位/毫升青黴素（penicillin )、100 /ig/mL鍵黴素 (streptomycin)及0·75 mM G1418)之杜爾貝科氏改良伊格 爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM ) ❹ (Invitrogen，Carlsbad，CA)中生長。檢定之前24小時，將 細胞接種於塗佈有聚D-離胺酸之384孔黑壁微量滴定板 中。臨檢定前，吸出培養基，且在37°C、5% C02下，用於 檢定緩衝液（漢克氏平衡生理食鹽水溶液（Hank's Balanced
Saline Solution ’ HBSS) : 150 mM NaCl、5 mM KC1、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2 加上 20 mM N-2-經基乙基 〇底讲-N，-2- 乙娱1續酸（HEPES)(pH7.4)、0.l%牛血清白蛋白（BsA) 及 2.5 mM 丙磺舒（pr〇benicid))中之 3 μΜ Flu〇_4/001% 氧化異丙烯酸（Pluronic acid )以染料形式負載於細胞（25 微升/孔），歷時1小時。棄去過量染料後，在檢定緩衝液中 洗務細胞且分層，最終體積等於3〇微升/孔。在螢光測定成 像板讀取器（FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 中監測基底螢光，其中激發波長為488 nm，且發射範圍為 500 nm至560 調整雷射激發能量以使基底螢光讀數約 為10,000個相對螢光單位。在待測試化合物存在下用EC^ 或ECso濃度之麵胺酸（化合物與麩胺酸均在檢定緩衝液中 113 201014824
稀釋）刺激細胞，且在室溫下經3分鐘以指定時間間隔（暴 露時間=0.6秒）量測相對螢光單位。自所有樣品中減去自 陰性對照組所得之基底讀數。計算各孔之最大螢光變化。 藉由非線性回歸（希爾方程式（HiU equation))分析自最 大螢光變化所得之濃度-反應曲線。由此等濃度_反應曲線， 若化合物使EC^麵胺酸反應產生濃度依賴性抑制，則可鑑 別為負向調節劑。在以上檢定中測試例示性化合物實施例 1-10之負向異位調節作用：FLIPR最大抑制作用在9〇%至 99%範圍内，而FLIPR IC5〇在〇 9 nM至l3〇〇 nM範圍内。 在以上檢定中亦測試實施例π·163。對於實施例111〇4, FLIPR最大抑制作用在63%至99%範圍内，而FLipR 在0.7 nM至600 nM範圍内；且對於實施例1〇5_163, FLIPr 最大抑制作用在70%至99%範圍内，而FLIPR IC50在0.7 nM 至1800 nM範圍内。在以上檢定中測試實施例164_178、 181-182、184-187、189-194、196、197-25 之負向異位調節 作用：FLIPR最大抑制作用在63%至99〇/〇範圍内，而FLIpR ❹ IC50 在 0.4 nM 至 1300 nM 範圍内。 由此等濃度-反應曲線，若化合物使EC2〇麩胺酸反應產 生濃度依賴性增加’則可鑑別為正向調節劑。實施例
25 6-257展現正向調節作用，其FLIPr ec50分別為300 nM 及830 nM ’且最大調節作用分別為ι7〇0/〇及ι20〇/〇。 活饉内檢定 使用（1 )類似於[K. Njung'e，K.及 S.L. Handley， Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 1991, 38, 63-67] 114 201014824 中所述之小鼠彈球埋藏（mouse marble burying，mMB )方 法及（2 )[N.A. Moore 等人，P/jarwaco/og少· 1994, •5，196-202]申所述之經改良蓋勒塞弗特衝突測試 (Geller-Seifter conflict test)，在活體内評估實施例卜2及 5 8之抗焦慮作用。 對mMB測試更特定而言，使用體重25 g至3〇 g之成 年雄性 CD1 小鼠（Charles River Laboratories (Kingston， NY ))將所有動物分組圈養於標準飼育室（colony room ) ® 中，測試前歷經12:12明/暗循環（上午6:〇〇開燈）至少一 週。隨意提供食物及水。測試前對動物稱重，將尾巴作標 記，且隨機分配至處理組中。 對於各測試，注射媒劑或測試化合物之後6〇分鐘或注 射陽性對照丁螺環酮（buspirone )之後30分鐘，將小鼠個 別地置於含有1.5吋白揚木屑（pwi商標）及兩列彈球（每 列10個彈球）的測試籠中（每個測試籠總共2〇個彈球 使用濾蓋（filter t0P)覆蓋各測試籠。30分鐘後，將小鼠 自測試籠移出且返回其飼養範中。^全可見彈球（木屑 覆蓋小於2/3)之數目進行計數，且用2〇減去其以獲得經 埋藏之彈球數目。每組測試丨2隻小鼠。 測試包括多個測試，進行各測試以評估鹽酸丁螺環鲷 (則；叫脱AldriCh )(陽性對照組）及/或本發明化合物。 臨測試前，將各化合物溶解於2〇% 0•環糊精（本發明化合 物）或蒸餾水（BUS)中，B^ 口 Ύ 且在指疋預處理時間（亦即3〇、 6〇或U0分鐘預處理）以一志客 人成多個劑量（諸如3、1〇及/或 115 201014824 30 mg/kg )經由皮下（sc )或腹膜内（ιρ )注射投予。劑量 以每公斤體重之藥物（鹽形式）毫克數量度。使用單因子 ANOVA以事後杜奈特氏測試（p〇st_h〇c Dunnett’s test)來 分析資料。 對蓋勒-塞弗特衝突測試更特定而言，使用齧齒動物齧 齒動物操作室（ENV-007CT，Med Associates 公司（Georgia, VT))及聲音衰減室（ENV-018MD，Med Associates 公司）。
各至配備有場燈、指示燈、用以經由可程式化電震器 (ENV-414 ’ Med Associates公司）傳遞足部電擊之栅格式地 板及食物料斗。將兩個槓桿置於食物料斗之每一邊上。訓 練大鼠僅對左邊槓桿作出反應。使用食物加強（f〇〇d reinf0rcement )(無塵精密球粒（Dustless Precisi〇n
Pellet)’ 45 mg’ BioServ( Frenchtown，NJ))。使用 MED-PCIV 軟體（Med Associates)執行實驗階段且收集資料。 在開始衝突程序之前，初始訓練動物依固定比率時程 (fixed ratio schedule) ( FR 1、2、5 及 1〇)按壓槓桿。一曰
動物依FR 10時程連續2日獲得25次獎勵，即開始依三個 組成部分之衝突時程訓練動物。三個組成部分如下：（i ) 不受懲罰、可變時間間隔30秒（VI30)的食物加強時程以 加強依平均30秒之可變時程按壓槓桿，此時段持續9分聋 且由僅後場燈照明發信號；（2)緊接著為3分鐘暫停時名 (TO )’其由全暗發信號’記錄反應但既不獎勵亦不徵罰（3 懲罰、固定比率10 (FR10)之加強時程，其在3分鐘期汽 每10次按壓槓桿的同時提供食物及足部電擊（〇 3 '毫安 116 201014824 • 500毫秒），此組成部分由後場燈及各槓桿上之指示燈照明 發信號。以相同次序在每日30分鐘階段中重複此三個組成 部分兩次。 在歷時5日觀測到穩定反應速率（無顯著上升或下降 趨勢）時開始測試。使用拉丁方格設計（Latin_square design ) 在星期三及星期五測試動物。動物充當其自身對照組且接 受所有處理。為維持基線表現，亦在其餘三個工作曰訓練 動物。 ® 使用12隻體重426-567 g之成年雄性史_道二氏大鼠 (Sprague-Dawley rat ) ( Charles River Laboratories (Kingston，NY))進行測試。將動物成對圈養於維持在控制 溫度（ 68-72°F)及12小時明/暗循環（06:〇〇開燈）下之飼 育室中。星期一至星期四訓練/測試之後，使動物自由獲取 水，但食物限於15 g培根洛弗氏加工品（Bac〇n L〇ver，s
Treat) (BioServ)。星期五至星期日，使動物自由獲取實驗 室膳食 5012 號大鼠膳食（PMI Nutriti〇n ΙιηβΓη^〇η^， ® Brentwood，M〇)，直至在星期日換籠且移出食物為止。， 測試包括多個測試，進行各測試以評估參考化合物或 本發明化合物。參考抗焦慮劑包括氣二氮環氧化物 (Chlordiazepoxide )、苯曱二氮焯（diazepam )及丁螺環酮， 將其溶解於生理食鹽水或水中且經由皮下、腹膜内及/或經 口投予。將測試化合物溶解於2〇%心環糊精中，且用 NaHC〇3調整pH值至7<)對於各測試，在測試之前6〇分鐘， 使用2 mL/kg之注射體積與媒劑對照組對比以一或多個劑 117 201014824 量（諸如10、20、30及/或50 mg/kg )經口投予來測試待評 估之化合物。劑量以每公斤體重之藥物（鹽形式）毫克數 量度。使用重複量測ANOVA以事後杜奈特氏測試來分析資 料。 本發明化合物具有顯著抗焦慮活性。舉例而言，實施 例 1在兩個檢定中均顯示顯著活性（mMB EDmin為 3 mg/kg ;蓋勒-塞弗特EDmin為10 mg/kg )。實施例2亦在兩 個檢定中均顯示顯著活性（mMB EDmin為30 mg/kg ;蓋勒 -塞弗特EDmin為20 mg/kg)。實施例58在兩個檢定中均顯 示顯著活性（mMB EDmin為10 mg/kg，皮下；蓋勒-塞弗 特EDmin為10 mg/kg，經口）；且如下表所示。
118 201014824 表5:小鼠彈球埋藏檢定中本發明之代表性化合物的統 計顯著活性劑量 施例 活性劑量 mg/kg (皮下注射） 統計顯著性+ 1 3、10、30 F(4,55) = 19.6，ρ<0·01 2 30 F(4,55) = 7.2，ρ<0.01 41 10、30 F(4,55) = 17，ρ<0·01 58 10、30 F(4,55) = 19，ρ<0.01 63 30 F(4,55) = 5.7，ρ<0·05 93 30 F(4,54) = 6·6，ρ<0·01 94 3、10、30 F(4,55) = 46，p<0.01 95 10、30 F(4,55) = 18，ρ<0·01 96 10、30 F(4,55) = 30，p<0.01 105 30 F(4,55) = ll，p<0.01 107 10 t(22) = 17，p<0.01 119 10 t(22) = 25 > p<0.01 145 30 F(4,54) = 10，p<0.01 179 10 t(22) = 6，p<0.01 183 10 t(22)=4，p<0.01 185 30 F(4,55)= 15，p<0.01 191 10、30 F(4,55)= 11，p<0.01
+使用單因子ANOVA以事後杜奈特氏測試或配對學生 t測試來測定統計顯著性 119 201014824 表6:蓋勒-塞弗特檢定中本發明之代表性化合物的統 計顯著活性劑量 實施例 活性劑量 mg/kg (經口注射） 统計顯著性+ 1 50 t(7) = 2.99 » p<〇.〇5 2 20 t(7) = 2.4，p<〇.〇5 41 30 F(3,7) = 11.6，ρ<〇.〇ι 58 10、20 F(3，ll) = 8，p<〇.〇5 94 20 F(3,8) = 2.7，p<〇.〇5 95 10、30 F(3,9) = 5.7 ’ po.05
+使用單因子ANOVA以事後杜奈特氏測試或配對學生 t測試來測定統計顯著性 在活體内評估本發明化合物之抗抑鬱作用。使用類似 於[J.F. Cryan 等人，Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005，29，547-569]中所述之強迫游泳測試（forced swim test)量測類抑鬱行為之評估值。用於測試之動物為體 重22 g至24 g之成年雄性NIH瑞士韋伯斯特小鼠（Swiss Q Webster mouse) (Harlan Laboratories (Frederick, MD)) 5 如先前對於mMB測試中所用之小鼠所述使其適應環境並進 行圈養。 對於小鼠強迫游泳測試（mFST )，在注射媒劑或測試化 合物之後60分鐘或在注射陽性對照鹽酸伊米胺（imipramine hydrochloride) ( IMI ; Sigma Aldrich，St. Louis, MO)之後 30分鐘，將小鼠個別地置於含有 11 cm深之自來水 120 201014824 "(23-25 C )的透明pyrex®圓筒（直徑11 cm，高度16 5 cm) 中。用等張生理食鹽水製備伊米胺，且如先前對於111訄3測 試所述製備測試化合物。使用如先前對於mMB測試所述之 劑量。在6分鐘階段中量測漂浮、游泳及掙扎（「攀爬」） 所耗費之時間百分率。視訊監視游泳階段且使用Bioherve 自動化 FST 裝置及軟體（B1〇bserve GmbH，Bonn，Germany ) 即時分析。組大小範圍介於12隻至13隻小鼠。劑量以每 公斤體重之藥物（鹽形式）毫克數量度。使用單因子ANOVA © 以事後杜奈特氏測試來分析資料。 本發明化合物在mFST中以3 mg/kg、1〇 mg/kg、3〇 mg/kg或其組合具有顯著抗抑鬱作用。（使用單因子ano 、事後杜奈特氏測試來測定統計顯著性（)。） /亦可藉由使用以下非限制性活體内行為動物模型實例 來評估本發明化合物之活體内作用。以下行為模型不欲作 為適用於測定本發明化合物治療相應病症或疾病之功效的 唯一模型❶
Mi 亦可使用如[Walker及 Davis.別〇/· 1997,42, ]中所述之光增強驚嚇（Hght-enhanced startle，LES ) ^法在活體内評估本發明化合物之抗焦慮作用。驚嚇反 i月絡肌群對高強度的意外刺激作出反應而協調收縮。 用。用大多數感覺模態，但聲音因其易於控制而最常採 田發生具有足夠強度（例如〗丨5 dB )之短脈衝 如大“、、意識的驚嚇反應發生。較高光水準增加夜行物種（諸 之驚嚇反應，且此作用不需要任何預調節。抗焦 121 201014824 慮劑（緩解焦慮症之藥劑）減輕光增強驚嚇。 對於LES測試’可使用由市售隔音驚嚇室（例如 SR-LABTM驚嚇反應系統；San Dieg〇 ___，-⑴…， CA)組成之裝置。可由雷腦兹—„ 黾腦程式（例如SR-LABtm控制單元） ❹ 控制所有實驗事件及資料記錄。將大鼠置於驚嚇室内稱大 於大氣之小型Perspex®圓筒令，該園筒附著於含有應變計 之底板A鼠之垂直移動（諸如驚嚇反應期間所發生之移 動）使底板變形，該變形在應變計中產生與移動大小（亦 即驚嚇反應之大小）成比例之電流。將揚聲器置於大鼠正 上方’提供背景聲音及刺激。將光源（25〇〇 35〇〇勒克斯 (Lux))置於各驚嚇室中。 LES測試由兩個2〇分鐘階段（首先燈關閉，隨後燈開 啟）組成，其中前5分鐘用於馴化，在此期間室内提供7〇 dB 強度之背景噪音。在各馴化時段末，提供丨〇次i丨〇 dB刺激 以使動物馴化。其後，以偽隨機次序提供三個試驗類型， 各8次。試驗間隔15_25秒。該等試驗類型為1〇〇犯、ι〇5 dB或110 dB驚嚇，在此期間提供4〇毫秒之1〇〇犯、1〇5犯 ◎ 或110 dB白噪音脈衝，產生驚嚇反應。無光或噪音之5分 鐘將兩個階段分開。可用之適當大鼠物種包括雄性Rj:威斯 特大鼠（Wister rat)(漢斯大鼠（Hans rat))(在測試開始 時體重為180-280 g，每個測試之最大體重變化範圍為5〇g) (Elevage Janvier, Le Genest-Saint-Isle，France)。在測試之 前應使大鼠自由獲取食物及水來適應實驗室條件至少5 曰°適應條件應與科學文獻中所述及/或熟習此項技術者已 122 201014824 * 知之適應條件類似。 以驚嚇刺激開始為起點，記錄驚嚇平台之輸出，歷時 40毫秒。對各試驗記錄三個變數：在整個記錄時段中之平 均反應、峰值反應及達到峰值反應之時間。藉由將黑暗或 明亮條件下各類型之8次試驗取平均值且計算光（les)所 致之驚嚇幅度（平均值及峰值）的增加百分率來計算各大 鼠之驚嚇強度。達到峰值反應之時間為反應時間之量度。 在非盲測（im-blinded)情況下使用例如每組12隻大鼠 ® 進行測試。測試包括多個測試，進行各測試以評估參考化 合物（例如氣二氮環氧化物）、比較化合物（例如普瑞巴林 (pregabalin))及/或本發明化合物。舉例而言，在測試i中， 使用已知抗焦慮劑（諸如氣二氮環氧化物及普瑞巴林），繼 而使用inGhiRS拮抗劑2-曱基_6_(苯基乙炔基）_吡啶（MpEp ) 進行測試2,隨後使用本發明化合物進行測試3。或者可 並行地或以依序與並行之某種組合進行各測試。對於各測 試，在測試之前60分鐘，與媒劑對照組對比以一或多個劑 ©量（諸如卜3、10、3〇及/或l〇〇mg/kg)經口投予來測試 待評估之化合物。測試前，可藉由在蒸餾水中冷攪拌最高 預期劑量10分鐘來測試測試化合物之溶解性。若可溶，則 蒸餾水可充當媒劑。若不溶，則可將測試化合物懸浮於蒸 餾水中之0.2%羥丙基甲基纖維素（HpMC)中。劑量可製備 為體重/體積（W/V )儲備溶液，隨後連續稀釋（v/v )(對 於溶液形式之化合物）或獨立地稱重（w/v)(對於懸浮液 形式之化合物）。 123 201014824 對於各測試，藉由使用未配對學生t測試將處理組與媒 . 劑對照組對比來分析資料。藉由使用配對學生t測試比較各 處理組内黑暗與明亮條件下之驚嚇反應強度來分析各組之 LES ° 可使用 Vogel 等人（PwcAop/iarmaco/ogia, 1971, 27, 厂7)所述之「沃格爾衝突測試（v〇gei conflict Test)」來偵 測化合物之抗焦慮活性，因為抗焦慮劑增加懲罰性飲水 (punished drinking )。在該測試中，使大鼠禁水約48小時， 隨後個別地置於地板由間隔1 cm之不鏽鋼棒（〇 4 cm )組 ❹ 成的透明Plexiglas®封閉體（15 X 32 X 34 cm)中。該封閉 體之後壁由不透明Plexiglas®製成’從而使實驗動物對觀測 者而言隱蔽。在相對壁之中心，地板上方5 cm處，金屬出 水管伸入籠中且連接至電擊產生器（Apelex : 011346型） 之一極。該電擊產生器之另一極連接至金屬栅格式地板。 留待大鼠自行探查直至其發現出水管為止。隨後，每 次其飲水時，使其在開始舔舐之後2秒接受微小電擊7 毫安’ 1秒）。在3分鐘測試期間對懲罰性飲水次數進行計 ❿ 數。 在盲測情況下以例如每組10隻大鼠進行測試。測試包 括多個測試，其使用如先前對於LES測試所述來製備並投 予之參考化合物及本發明化合物。在適應條件下測試之適 當動物為例如先前對於LES測試所述之雄性Rj:烕斯特大鼠 (漢斯大鼠）。藉由使用未配對學生t測試將處理組與適當對 照組對比來分析資料。 124 201014824 可在 FST 及如[D.H. Overstreet 及 G. Griebel, 仏ocAern 2005, 52，1: 223-227]中所述之 群體接觸測試（social interaction test )中使用弗林德斯敏 感品系（Flinders Sensitive Line )( FSL )大鼠評估抗抑鬱作 用。更特定言之，藉由在20% HP-(S-環糊精中製備且針對媒 劑對照組以多個劑量（例如1〇 mg/kg、30 mg/kg等）來測 試本發明化合物。除FSL媒劑對照組以外，測試弗林德斯 抗性品系大鼠之媒劑對照組。藉由腹膜内注射（2 mg/kg注 ❹ 射體積）每日投予測試化合物，歷時14日。如〇verstreet 及Griebel 2005中所述’在群體接觸測試及強迫游泳測試 中’在第14曰注射之後22-24小時，於第15曰測試動物。 每組測試6至8隻動物。 亦可使用ΗΡΑ軸反饋減少之範例（David等人，2007, SFN會議，San Diego )評估抗焦慮及抗抑鬱作用。此模型基 於飲用水中皮質固_( corticosterone )之長期傳遞且導致小 鼠之類焦慮及類抑鬱行為。該模型由持續投予高劑量（3 5 W μβ/πιί )而非低劑量（7 pg/mL )之皮質固酮4或7週組成。 此類處理誘發C57B16/NTac小鼠品系之類焦慮及類抑鬱行 為’如30分鐘開放場地測試（〇pen fieid test，OF )期間在 活動場地中心所耗費之時間及進入活動場地中心之數目減 少’而總體移動狀況未改變所指示。又，在經受新環境抑 止進食（novelty SUppressed feeding，NSF )範例之皮質固 網處理小鼠中進食潛伏期延長。由於皮質固酮處理不改變 飼養籠（熟悉環境）中之食物攝取，故進食潛伏期變化並 125 201014824 非由於食慾變化或潛在代謝異常。重要的是，在 a C57BL/6NTac小鼠中，對短期應激（6分鐘強迫游泳測試 (FST))之促腎上腺皮質激素（ACTH)及皮質固酮（CORT) 反應（以企漿濃度量測）鈍化。在CD1品系小鼠中證實此 等結果。在OF、NSF及FST中，用抗抑鬱劑伊米胺（每曰 腹膜内40 mg/kg)及氟西丁（ fiuoxetine )(每曰腹膜内18 mg/kg )處理三週逆轉7週皮質固酮處理所致之類焦慮及類 抑鬱作用。 在該測試中，使240隻8-10週齡成年雄性C57Bl/6Ntac ❿ 品系小鼠（Taconic Farms ( Denmark ))在測試前適應設施 至少1週（例如每籠5隻’在22〇c下，於12小時（06:0(Μ8·00) 明-暗循環下）’食物及水可自由獲取。 向經由含媒劑或皮質固酮（35 gg/mL )之飲用水處理之 小鼠投予本發明化合物（30 mg/kg或60 mg/kg，每日，於 食物中）氟西>丁（18 mg/kg，每曰，於飲用水中）或媒劑 (〇.45/〇心環糊精（尽CD)，於飲用水中）。如下所示處理7 週後’在以下行為測試中測試小鼠：OF、NSF、FST及嚴糖 ❹ 錢潑’月理測试（sucr〇se splash grooming test)。處理以經由 飲用水給予咖或皮質固酮（35 Mg/mL ) 3週開始（每組n =200隻小鼠）。其後，繼續投予|8CD或皮質固酮，且如下 所不將小鼠分成8組，每組30隻小鼠，再投予4週。 W週 3-7遇 媒劑UCD) 媒劑 媒劑 UCD) 氟西、;T，18mg/kg 126 201014824 媒劑（0CD ) 測試化合物，30 mg/kg 媒劑（卢CD ) 測試化合物，60 mg/kg 每曰35 pg/mL皮質固酮媒劑 每曰35 jug/mL皮質固酿I氟西汀，18mg/kg 每曰35 ittg/mL皮質固酮測試化合物，30 mg/kg 每日35 /ig/mL皮質固酮測試化合物，60 mg/kg 以此次序在行為範例中測試小鼠：OF、NSF、蔬糖賤 潑測試’隨後進行小鼠F S T ( 1 5隻動物/組）。 ❹ 開放場地測試 經10分鐘階段在Plexiglas®開放場地箱（43 X 43 cm2 ) (MED associates，Georgia，VT)中定量運動活性。將兩組 16個脈衝調變紅外光束置於相隔2 5 cm之相對壁上以記錄 x-y移動式運動（ambulatory movement)。將40 w白色燈泡 置於讓室中間，在地板平面上提供約200勒克斯照明。活 動室與電腦連接來以1〇〇毫秒解析度進行資料採樣。電腦 界定將各開放場地分為中心區域及周圍區域之栅格線，其 參 中四條線距各壁各為11 cm。相關量度為在中心所耗費之姨 時間、進入中心之數目及於中心行進之距離除以總行進距 離°總體運動活性定量為總行進距離（cm )。 新環境抑止進食 新環境抑止進食（NSF )為引發競爭動機（進食動力與 對冒險進入照亮活動場地中心之恐懼）之衝突測試。使用 開始進食之潛伏期作為類焦慮行為之指標，因為經典抗焦 慮藥物縮短該潛伏期。如先前所述（Santarelli等人， 127 201014824 在5分鐘期間進行NSI^簡言之，測試裝置由塑膠箱（5〇χ ， 50 X 20 cm)組成。用約2 cm木屑覆蓋地板。行為測試之 前24小時，自飼養籠移出所有食物。在測試時，將單粒食 物（常規食物）置於位於箱中心處之白紙平台上。將動物 置於迷宮拐角處，且立即啟動馬錶。當小鼠臀部坐下且藉 助於前爪齧咬時評定相關量度（咀嚼）。此測試之後，立即 將小鼠轉移至其飼養籠中，且量測5分鐘内所消耗之食物 量（飼養籠食物消耗）。在明亮時段期間測試小鼠。由於已 知抗抑鬱劑對食慾具有多種作用，故藉由使動物在測試之 後立即返回其飼養籠（熟悉環境）中來評估進食動力。隨 後，量測經5分鐘所消耗之食物量。 激潑測試 在皮質固酮療程結束時（第7週結束），在存在或不存 在3週氟西、汀處理下，評估清理潛伏期。此測試在於在小 鼠鼻上喷施200 μΐ 1 〇%嚴糖溶液。隨後記錄清理頻率。 小鼠強迫游泳測試 使用如[Dulawa 等人，Neuropsychopharmcol·，2004, 29，❹ 1321-1330; Holick 等人，Neuropsychopharmcol·，2008，33 2· 406-417]中所述之經改良強迫游泳測試程序。將小鼠個別地 置於含有1 8 cm深且維持於23-25°C下之水的玻璃圓筒（高 度：25 cm，直徑：10 cm)中，且經由位於圓筒正面的安裝 於三角架上之相機視訊錄製6分鐘。游泳及攀爬增加分別 與大鼠[參見，例如 Cryan 及 Lucki，Pharmcol. & Exp.
Therap.，2000,295,3，1120-1126]&*iai4jWDUlawa 128 201014824 - 等人，（2004) ; Holick等人，（2008)]中血清素激導系統及去 甲腎上腺素激導系統活化相關聯。因此，此處在6分鐘測 試時段之最後4分鐘内評定主要行為（游泳、不動或攀爬）。 亦可使用以下此等其他測試評估類抗焦慮特性：（1 ) [S.E. File A P. Seth, European Journal of Pharmacology, 2003. #3, 3 5-53]中所述之群體接觸測試及（2) [S.M. Korte 及 S.F. De Boer European Journal of Pharmacology, 2003， M3，163-175]中所述之高架十字迷宮測試（elevated m plus-maze )。 可如[E. H. Lee 等人，·/·尸/1少以〇/., 1992，35，4: 3 17-36]中所述，藉由量測大鼠中MPTP之神經毒性來評估 帕金森氏病（PD )。又，如[W. Schultz Prog. iVeMroZH'o/·，1982， /5, 2-3: 121-66]中所述，以實驗方法誘導之動物體内紋狀體 DA排空為帕金森氏病之有效模型。如[L· E. Annett等人’ 五iVewro/·，1994, /25, 2: 228-46]中所述，某些物質損害兒 茶酚胺激導性神經元之能力已廣泛用於使動物體内DA產 © 生不足。如[N· Breysse 等人，·/_ 2002，22，13: 5669-5678; D· Rylander 等人，·/_ PAarwiaco/. r/ier·，2009, 330, 1: 227-235;及 L, Chen 等人 ，在印刷中，未 校正之校樣，2009 年 6 月 21日在線可用， doi:10.1016/j.brainres.2009.06.040]中所述，亦可藉由量測 6-經基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA )誘導之神經 毒性來評估PD。 可使用如[Q.J. Yan 等人，iVewropAarwaco/·，2005，49， 129 201014824 105 3-1066]中所述之/mr7im/cf小鼠模型以及如[G. D0len等 人，iVewrow, 2007, 5<5, 955-962]中所述之 mGluR5 表現選擇 性減少的基因剔除小鼠來評估脆弱X染色體症候群。 臨床前，亦可評估動物之與精神分裂症相關之症狀的 阻斷/緩解。可藉由量測如[R. Depoortere 等人， iVewropacAopAizrmaco/ogy, 2003，25，11: 1889-902]中所述 之多巴胺（D A )活性之總體活性水準變化以及所伴隨之平 行運動活性變化，如[W. J. Freed 等人，·/Vewrop/jarmaco/og^y， 1984, 23, 2 A: 175-81 ； F. Sams-Dodd 少，1998 79，1: 18-25]中所述之經 由 D-安非他命（D-amphetamine，AMPH )及苯環己n底。定 (phencyclidine，PCP )誘發之模式精神病或運動活性過度， 來評估精神分裂症動物模型之陽性症狀。舉例而言， Depoortere等人，2003描述藉由對具有典型及非典型精神 抑制功效之化合物進行特性化來評估與陽性症狀及副作用 特徵相關之運動活性、強直性昏厥、攀爬及印板舉動的測 試。如[Y. K. Fung 等人，尸/jarmaco/· ，1986, 24, 1: 139-41 及 Y. K. Fung 等人 Steroids, 1987, 49, 4-5: 287-94]中所述，可評估變嗎0非驗（apomorphine)誘導之攀 爬、印板舉動及強直性昏厥（AIC )的緩解。另外，如前述 F. Sams-Dodd，1998所述，可藉由在NMDA拮抗劑（諸如 PCP )影響下量測群體接觸來評估精神分裂症之陰性症狀。 可由諸如[T. J. Gould 等人，P/iarmaco/.，2002, 4: 287-94 及 A. O. Hamm 等人，5rah, 2003，726,第 2 201014824 * 部分：267-75]中所述之恐懼制約範例（Fear Conditioning Paradigm)及[j. p_ Aggleton 等人，Brah /^5·，1996, 79, 2: 133-46]中所述之徑向臂測試（Radial Arm Test)的模 型來評估記憶之認知症狀（包括阿茲海默氏病之認知症 狀），而可在如[Morris. Zearw· Μοίζν.，1981，72, 239-260 ; Β· Bontempi 等人，丄 1996, 5, 11: 2348-60] 中所述之莫里斯水迷宮測試（Morris watermaze test)中評 估空間參考記憶及學習能力。更特定言之，在莫里斯水迷 ® 宮測試中，用約30 cm水填充圓形水槽（直徑15〇 cm且高 度45 cm)且維持於26-28°C下’其中逃離平台（直徑15 cm) 距周界18 cm，且始終處於水面下方5 cm之相同位置處。 藉由添加無毒著色劑（例如奶粉）使水混濁，促使平台不 可見。單日給予動物以單一訓練階段。訓練階段由在水迷 宮中4個連續試驗組成，該4個連續試驗各間隔6〇秒。對 於各試驗’將動物置於水迷宮中兩個距逃離平台等距之起 始點之一點處，且使其發現該逃離平台。將動物留在逃離 ® 平台上60秒’隨後開始新的試驗。若動物在120秒内未發 現平台，則將動物自水中移出且置於平台上6〇秒。在4個 試驗期間，動物以對每隻動物隨機決定之次序自各起始點 開始走兩次水迷宮。在適應條件下測試之適當動物為例如 如先前對於LES測試所述之雄性Rj:威斯特大鼠（漢斯大 鼠）。 對該等試驗進行視訊記錄，且使用視訊追蹤系統 (SMART; Panlab，S.L.，CornelU (Bareelona)，Spain)分析 131 201014824 =為所各試驗中所採用之主要量度為發現平台所行進 、用之第一量度為游泳速度及逃離潛伏期 盲測情況下使用例如每個測試幻2隻大鼠來進行戟、 試包括多個測試，其制如先前對於LEs測試所述來製= 並投予之參考化合物及本發明化合物。對於各測試，藉^ 使用單因子ANOVA’繼而進行杜奈特氏【測試將處理电與 媒劑對照級對比來分析資料。為增加與上述沃格爾衝突測 試之可比性，在所有測試中，在測試之前約24小時（第^ ❹ 日）對大鼠進行禁水；然而，在不禁水條件下對大鼠進行 測試（第2曰）。 另外，如[M. Day 及 M· Good，/. 从㈣， 2005’ 53’ 1: 13-21]中所述’在認知方面，可藉由量測印巢 切除（OVX )之雌性大鼠中突觸可塑性修復來評估記憶及 海馬體功能減退。另外，可由[j· L Muir等人， 卩以/入 1995, "5, 1: 82-92 及 Robbins 等人，心《·见 y. 1998, 54(5, 222-3 7]中所述之五 (5 )項選擇連續反應時間測咸（Five (5) Choice Serial ❹ Reaction Time Test，5CSRT )來檢查精神分裂症所致之注意 力功能變化。 可由熟習此項技術者技能範圍内之任一測試來評估人 類患者之認知疾病或病症。 可由如[Kim 及 Chung, _ΡίΠ·η，1992，50，355-363]中所述 之神經病變性疼痛模型（「鐘氏模型（Cluing model)」）來評 估止痛活性◊大鼠脊神經之緊密結紮與痛覺過敏、觸摸痛 132 201014824 &自發相關’且因此構成人類周邊神經病變性疼痛 模51抗痛覺過敏劑減少疼痛過敏之此等慢性徵兆。因此， &鐘氏模型令’將大鼠麻醉（戊巴比妥鈉（— pentobarbital) ’ 50 mg/kg，腹膜内），且在 L4 S2 平面上進 行切割以在用噴霧狀氣己定（chlorhexidine )清潔侧面之後 暴露左L5神Μ。將經純酒精消毒之棉線（標準，非手術 口口質）圍繞L5神經安置，且圍繞L5神經緊緊地打個簡單 的釔。隨後縫合傷口，且喷施c〇thiVet® (止血草酊喷霧 ® ( hydr〇C〇tyle tincture sPray)) ( Neogen®公司，Lexington， ky)°大鼠接受皮下注射克拉莫西（clam〇xyl) ( 〇 6? mL/kg )且使其復原。手術之後至少2週，當慢性疼痛狀態 完全建立時，大鼠之兩個後爪經受連續觸覺及熱刺激。 對於觸覺刺激，將動物置於倒置丙烯酸系塑膠箱（丨8 χ 11.5 x l3 cm)下面的柵格式地板上。隨後用漸增之力首先 向非病變後爪施加電子馮.弗萊探針（v〇n Frey pr〇be ) (1610 型；BI0SEB，vitr〇lles Cedex，化⑽）之尖端，隨後 ® 向病變後爪施加，且自動記錄誘導縮爪所需之力。進行此 程序3次且計算每隻爪之平均力。 對於熱刺激’裝置（編號7371，UgoBasile，Comerio VA， Italy )由置於南架玻璃地板上之個別丙烯酸系塑膠箱（I? x 11 X 13 cm)組成。將大鼠置於箱中且使其自由活動以馴化 1〇分鐘。隨後使移動式紅外輻射源（96 ± 1〇 mW/cm2)首 先聚焦於非病變後爪下’隨後聚焦於病變後爪下，且自動 3己錄縮爪潛伏期。為防止組織損傷，4 5秒之後自動關閉熱 133 201014824 接受化合物處理前，使所有動物之後爪經受觸覺刺 激’且基於病變後爪之疼痛反應分配至相匹配的處理組 在盲測情況下使用例如每組10隻禁水大鼠來進行測 試°供測試用之適當動物為例如如先前對於LES測試所述 之雄性Rj:烕斯特大鼠（漢斯大鼠）。測試包括多個測試， 其使用參考化合物及本發明化合物。除如先前對於LES測 試所述之普瑞巴林及MPEP以外，可使用度洛西汀 (duloxetine )作為參考化合物，因為其為與糖尿病及肌肉纖❿ 維疼痛相關之神經病變性疼痛的抗痛覺過敏劑。如先前對 於LES測試所述來製備並投予化合物。可反覆使用同一批 欠之經操作大鼠來進行測試，處理之間的最短清除期 (wash out)為1週。又，為增加與上述沃格爾衝突測試之 可比陡，在所有測試中，在各測試之前對大鼠進行禁水約 48小時。對於各鐘氏模型測試，藉由使用未配對學生【測 試將處理組與適當對照組對比來分析資料。 另外，可在小鼠中使用諸如[Wheeler_Acet〇等人，0 ，35-44)所述之福馬林爪測
注射福馬林之後 計數為1 5分鐘。 之後15分鐘開始
Psychopharmacology, 1991, 104 試（Formalin Paw Test)在活旁 於該測試，向小鼠左侧德爪由站 ‘時間進行計數為5分鐘，且 (晚期）對舔舐所耗時間進行 134 201014824 * 在盲測情況下使用例如每組ίο隻小鼠來進行測試。供 測試用之適當動物為例如在測試開始時體重20-30 g (每個 實驗最大變化範圍=5 g)之雄性Rj:NMRI小鼠（Elevage Janvier ) °如對於LES測試中所用動物所述使動物適應環 境。測試包括多個測試，其使用參考化合物（例如嗎啡 (morphine ))、比較化合物（例如加巴喷丁（ gabapentin)及 度洛西汀）及本發明化合物。可如先前LES測試中所述， 以多個劑量評估本發明化合物，且在投予福馬林之前6〇分 ❹ 鐘與媒劑對照組對比經皮下投予，而嗎啡（64 mg/kg，經 口）、加巴噴丁（ 300 mg/kg，經口）及度洛西汀（1〇 mg/kg， 經口）在投予福馬林之前60分鐘經口投予。藉由使用未配 對曼-惠特尼U測試（Mann-Whitney U test )將處理組與媒 劑對照組對比來分析資料。 可由[Η. Y. Liu 等人，《/. 及65·.，2002, 7^，2: 238-48]中所述之實驗性自體免疫腦脊髓炎（EAE)模型來 評估多發性硬化症。 ® 熟習此項技術者應瞭解，可對本發明之態樣或具體實 例作出各種改變及/或修改，且可在不脫離本發明之精神的 情況下作出該等改變及/或修改。因此，隨附申請專利範圍 欲涵蓋處於本發明之精神及範疇内的所有該等等效變化。 本申明案中所引用之各參照案（包括參考文獻書目、 著作、專利及專利申請案）皆以全文引用的方式併入本文 中。 本申請案為主張分別於2008年7月25曰及2009年3 135 201014824 月 17曰申請之美國臨時申請案第 61/083563號及第 61/160804號之權利的美國非臨時專利申請案，該等申請案 各以全文引用的方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無
136

Claims (1)

  1. 201014824 七、申請專利範圍： 1 一種式（I)化合物：
    其中： R1及R2各獨立地為烷基、環烷基、酮基環烷基、雜環 €) 基、芳基或雜芳基，其中各基團視情況獨立地經以下基團 單取代、二取代或三取代：烷基、烷氧基、鹵素、氰基、 硝基、三氟烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基、 芳基、雜芳基、雜環基、雜環基_R3、_NHR3、_N(烷基）R3、 _C(〇)NHr3、-C(0)N(烷基）R3、-NHC(0)R3、-N(烷 基）C(〇)r3、-OH 或-OR3，其中： R為烷基或Ci-C^環烷基，其視情況經以下基團 取代：齒素、Cl-c3 烷氧基、OH、-CN、-NH2、-Nl^Ci-C^ 烧基）、_N(Ci-C3烷基）2、CVC3烷基雜環基、CVC3烷基胺 基甲酸西旨基、烷基）、_c(〇)n(Ci_C3烷基）2、 _NHC(0)-C1-C3 烷基、烷基）烷基、OH 或-0-C丨-C6烷基； #限制條件為該式（1)化合物不為： 伸金剛烷基）雙（3-曱氧基-苯甲醯胺）； W-(l，3-伸金剛烷基）雙（4-乙氧基-苯甲醯胺）； 伸金剛烷基）雙（4-曱氧基-苯甲醯胺）； 137 201014824 伸金剛烷基）雙（3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺）， 兄W-(l，3-伸金剛烧基）雙（2-块-苯甲醯胺）； W-(l，3-伸金剛烷基）雙苯甲醯胺； #,#’-(1，3-伸金剛烷基）雙（3-硝基苯甲醯胺）；及 兄伸金剛烷基）雙（3_吡啶甲醯胺）；或 其醫藥學上可接受之鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2均為 芳基。
    3.如申s青專利範圍第1項之化合物，其中Ri與r2均為 雜芳基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為 且R2為雜芳基。 、、、方土， 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 ^ 雜芳基，J_R2 Α環燒*、酮*環烧基或雜環*為芳基或 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其 雜芳基。 、R抑或R2為 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，
    芳基。 、R抑或R2為 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其 環烷基。 ” R抑或R2為 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 為苯基。 、至少一個芳基 1〇·如申請專利範圍第1項之化合物， 芳基為吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、噻唑基 138 201014824 基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并[c]異噁唑基、苯 并鳴唆基、本并°塞唆基、二氫嘆吩并[3,4_b][i，4]二氧雜環己 二烯基、呋喃基、咪唑并[1，2-ap比啶基、吲唑基、吲哚啉基、 吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、嵴啶基、噁唑基、祉畊基、 吡唑基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3,2_c]吡啶基、 喹淋基、喹喏琳基、噻唑基或噻吩基。 11 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中環烧基為環 丁基、環己基、環戊基或環丙基。 ❹ 12 ·如申请專利範圍第1項之化合物，其中至少一個環 烧基、芳基或雜芳基如先前所定義經取代。 13.如申請專利範圍第12項之化合物，其中該等單取代 基、一取代基或三取代基係獨立地選自由以下組成之群： 甲基、曱氧基、二甲基胺基_乙氧基、胺基、甲基胺基、二 甲基胺基、氰基、氣基、氰基、二甲基胺基、二甲基胺基_ 乙氧基、甲基、甲基胺基、甲氧基、氟基、_C(0)NHCH3、 呋喃基、吡咯啶基、噻吩基及三氟甲基。 ❿ 14.如申請專利範圍第12項之化合物，其中該雜芳基為 °比啶基’且該吡啶基如先前所定義經單取代、二取代或三 取代。 15·如申請專利範圍第14項之化合物，其中該等單取 代、二取代或三取代獨立地為雜芳基、雜環基、雜環基_R3、 -NHR3、-N(烧基）R3，其中R3如先前所定義。 16.如申請專利範圍第8項之化合物，其中該環烷基經 氟四取代。 139 201014824 17.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物為： 伸金剛烷基）雙（6-甲基-咄啶-2-甲醯胺）； iV,W-(l，3_伸金剛烷基）雙（2-吡啶甲醯胺）； #,ΛΤ-(1，3-伸金剛烷基）雙（3-氣-笨曱醯胺）； 见#匕（1，3-伸金剛烷基）雙（4-吡啶甲醯胺）； W-( 1,3-伸金剛烷基）雙（3-氰基-苯甲酿胺）； 吡啶-2·甲酸[3-(3-氣-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 吡啶-2-甲酸[3-(3-氰基-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯 胺； ❿ 吡啶-2-甲酸{3-[(1-甲基-5-噻吩-2-基·1Η-吡唑-3-羰 基）-胺基]_金剛烧_1_基}_酿胺， 吡啶-2-曱酸{3-[(5-呋喃-2-基-1_甲基-1Η_吡唑-3-羰 基）-胺基]-金剛烷-i-基}-醯胺； 2-甲基-2Η-吲唑-3-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基卜胺基；I-金剛 烧- l-基} -酿胺， 6-甲基-吡啶-2-甲酸（3 -笨甲醯胺基-金剛烷-ΐ_基）·醯 胺； ❹ 吡啶-2-甲酸[3-(4-二甲基胺基-笨甲醯胺基）·金剛烷-1- 基]·酿胺； 吡啶-2-甲酸[3-(4-甲氧基-苯甲醯胺基）_金剛烷-1-基]-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基金剛烷 基]-酿胺； β比咬-2-甲酸[3-(3 -氣基-本甲酿胺基）-金剛烧-1-基]-酿 140 201014824 * 胺； 吡啶-2-曱酸{3-[(苯并呋喃-5-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}-酿胺， 吼啶-2-曱酸{3-[4-(2-二曱基胺基-乙氧基）-苯甲醯胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-曱基·吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺； JV,W-(1，3-伸金剛烷基）雙（4-甲基-吡啶-2-甲醯胺）； 〇 伸金剛烷基）雙（喹啉-2-甲醯胺）； iV,Ar-(l，3-伸金剛烷基）雙（喹喏啉-2-曱醯胺）； Α/·,ΛΤ-(1，3-伸金剛烷基）雙（噻吩-2-甲醯胺）； iV,iT-(l，3-伸金剛烷基）雙（3-氟苯甲醯胺）； 见ΛΤ-(1，3-伸金剛烷基）雙（3-甲基苯曱醯胺）； ΛΓ,]\Τ-(1,3-伸金剛烷基）雙（1-曱基-1丑-吡唑-3-甲醯胺）； 5 -甲基-吡口井-2-曱酸{3-[(1-甲基-1/f-吡唑-3-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 〇 噻唑-2-甲酸{3-[(1-甲基-1丑-吡唑-3-羰基）-胺基]-金剛 烷-卜基}-醯胺； 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(1-甲基-1丑-吡唑-3-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-曱基-吡畊-2-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶_2_羰基）-胺基]-金剛炫-1-基}-酿胺； 6-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸-{3-[(6-甲基·吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 141 201014824 6-二氣曱基-°比0定-2-甲酸{3-[(6-甲基-0比0定-2-幾基）-胺 - 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 嗒畊-3-甲酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}-酿胺， 6-氰基曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烷-1-基}-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(5-環丙基-異噁唑-3-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； [1,8] 〇奈啶-2-曱酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金 ⑩ 剛烷-l-基}-醯胺； 4-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-π比咬-2-甲酸{3-[(2 -曱基-°惡0坐-4-幾基）-胺基]_ 金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3 -氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(異噁唑-5-羰基）-胺基]-金剛烷 @ -1 -基}-酿胺， 6-曱基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氰基-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(苯并呋喃-5-羰基）-胺基]-金剛 烧-1-基}-酿胺， 喹喏啉-2-甲酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺； 142 201014824 癌唆-4-甲酸{3-[(6-甲基-°比°定-2_叛基）-胺基]-金剛烧 -* 1 -基}-酿胺， 笨并噻唑-2-曱酸{3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1 -基}-酿胺， 1-甲基_1丑_吲唑-3曱酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基）-胺 基]·金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡啶-2·甲酸{3-[(2,3-二氫-噻吩并[3,4-b][l，4] 二氧雜環己二烯-5-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 〇 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基）-胺 基]-金剛烧- l-基}·酿胺， 6 -甲基-0比。定-2-甲酸{3-[(嗟°坐-2-艘基）-胺基]-金剛烧 -1 -基}-酿胺， σ比口井-2-甲酸{3-[(6-曱基- 幾基）-胺基]-金剛烧 -1 -基}-酿胺， 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(1-乙基-1//-吡唑·3·羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； © 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-曱氧基-苯曱醯胺基）-金剛烷 -1_基]-酿胺， 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-嘧啶-2-基-苯甲醯胺基）-金剛 烧-1 -基]-酿胺， 6-曱基比啶-2-曱酸[3-(3-氯曱基-苯曱醯胺基）-金剛烷 -1 -基]-酿胺， 6-曱基-吡啶-2-曱酸[3-(環丁烷羰基-胺基）-金剛烷-1-基]-酿胺， 143 201014824 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺； 吡啶-2-甲酸{3-[(5·甲基-異噁唑-3-羰基）-胺基]-金剛烷 _1-基}-醯胺； 吡啶-2-甲酸{3-[(噻唑_2-羰基）-胺基]-金剛烷- l-基}-醯 胺； 吡啶-2-甲酸P-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-金剛烧-l-基}-醯 胺； 甲酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基）-胺基]-金剛 參 烷-l-基}-醯胺； ο审酸{3_[(異°惡0坐-5-幾基）-胺基]金剛烧-1-基}-吡啶T 9 1炉酸{3-[(3-甲基-異噁唑-5-羰基）-胺基]-金剛烷 "比咬τ 1 基| -酿胺， 弓丨唑-3-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 2-甲基 烷-l-基}-醯胺’ ο伊酸[3-(3 -甲氧基-苯甲酿胺基）-金剛炫-1-基]-❹ 〇比0定-2- 丫 醢胺； 0请酸[3-(4-甲氧基-苯甲醯胺基）-金剛烧-1-基]-«•比 0定-2- 丫 酿胺； ο审酸[3_(環丁烧幾基-胺基）_金剛烷-1-基]-酿胺； 0比咬-2 - T 〇取酸p-[(2,2-二氟-環丙烷羰基）-胺基]-金剛烧 吡啶-2_ τ -卜基}-醯胺； η炉酿[3-(環己烧幾·基·胺基）-金剛院-1-基]-酿胺； ®比咬-2 - 丫 146 201014824 * 吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 嘯π定-4 -甲酸{ 3 - [( °比咬-2 -擬基）-胺基]-金剛烧-1 -基}-酿 胺； 6- "°比咯α定-1 -基-°比°定-2 -甲酸{3-[(π比β定-2-幾基）-胺基]· 金剛烷-l-基}-醯胺； 苯并[c]異噁唑-3-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}·-酿胺， 5- 曱基-吡口井-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}-酿胺， 吡啶-2,6-二甲酸2-甲基醯胺6-({3-[(吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烧-1 -基}-酿胺）， 2-甲基-苯并噁唑-6-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1-基}·-酿胺， 1丑-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烧-1-基}-酿胺； 2,3-二氫-1//-吲哚-5-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金 G 剛烷-l-基}-醯胺； 6- 甲氧基-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}-酿胺， 1-甲基-1//-吲哚-5-甲酸{3·[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧- l-基} -酿胺， 6-{3-[(。比淀-2-幾基）·胺基]-金剛烧-1-基-胺甲酿 基}-3,4-二氫·1片-異喹啉-2-曱酸第三丁酯； 吡啶-2-曱酸（3-苯甲醯胺基-金剛烷-1-基）-醯胺； 145 201014824 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷 · -1 -基}-酿胺， 吡啶-2-甲酸{3-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}·-酿胺， 吡啶-2-曱酸{3-[(噻唑-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺； 吡啶-2-甲酸{3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯 胺； 吡啶-2-甲酸{3-[(1-曱基-1H-吡唑-3-羰基）-胺基]-金剛 魏 炫>-1-基}·-酿胺； 吡啶-2-曱酸{3-[(異噁唑-5-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}- 醯胺； 吡啶-2-曱酸{3-[(3-甲基-異噁唑-5-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}-酿胺， 2-甲基-2丑-吲唑-3-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1 -基}-酿胺， 吡啶-2-甲酸[3-(3-曱氧基-苯曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-Q 醯胺； 吡啶-2-曱酸[3-(4-甲氧基-笨甲醯胺基）_金剛烷-1-基]_ 醯胺； 吡啶-2-甲酸[3-(環丁烷羰基-胺基）_金剛烷-i_基]-醯胺； "比啶-2-甲酸{3-[(2,2-二氟-環丙烷羰基）_胺基]-金剛烷 -1-基}-酿胺； °比啶-2-甲酸[3-(環己烷羰基-胺基）_金剛烷_ι_基]-醯胺； 146 201014824 • 吡啶-2-曱酸[3-(環戊烷羰基-胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-氯-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烧-1 -基}-酿胺， 咪唑并[1,2-a]吡啶-7-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烷-l-基}-醯胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烧_ 1_基}_酿胺， 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金 φ 剛烷-l-基}-醯胺； 6- 曱基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烧- l-基}-酿胺， 7- 曱基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醢胺； 5- 甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 嘧啶-4-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 〇 5 -甲基-吡D井-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醢胺基）-金剛烷-1- 基]-醯胺； 。比畊-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6- 甲基-吡口井-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 1-甲基-li/-吡唑-3-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基）-金剛烷 -1 -基]-酿胺， 6-氣-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）- 147 201014824 金剛烧-1-基]-酿胺； · 咪唑并[l，2-a]"比啶-7-甲酸[3-(3 -氟-苯曱醯胺基）_金剛 炫(-1-基]-酿胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基金剛 炫>-1-基]-酿胺； 咪唑并[1,2-a]»比啶-6-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）_金剛 烷-1-基]-醯胺； 6- 甲基-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-甲酸[3-(3-氟-笨甲酿胺 基）-金剛炫> -1 -基]-酿胺， 5- 甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺 基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 7- 甲基-咪唑并[1,2-a]"比啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺 基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6- 嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烧-1_基}_酿胺； 6-(4-甲基-哌畊-1-基）-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）_ 胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； Θ 6-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶 -2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 4 -經基·3,4,5,6·四氮 27/·[1，2’]聯。比〇定- 6’·甲酸{3-[(σ比咬 -2-羰基）-胺基；I-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(3-經基比洛咬-1-基）-0比咬_2·曱酸{3-[(°比唆-2-幾· 基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-[(2-經基-乙基）-曱基-胺基]比咬-2·甲酸{3·[(0比唆-2- 148 201014824 • 羰基）-胺基]-金剛烷-ι-基}-醯胺； 6-(3-羥基-丙基胺基）-吡啶_2_曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺； 6-[(2-二甲基胺基-乙基曱基·胺基]-吡啶-2-曱酸 {3-[(6-曱基-吡啶-2-羰基）-胺基]_金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(3-經基比格咬-1-基）-0比咬_2_甲酸甲基_0比咬 -2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醢胺； 4-羥基-3,4,5,6-四氫-2//-[1,2]聯0比啶-6-曱酸{3-[(6-曱 0 基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}_醯胺； 6-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-吡啶-2-曱酸Ο —[(6·甲 基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基醯胺； 6-(2-羥基-乙基胺基）-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基-D比唆-2- 羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-[(2-羥基-乙基）-甲基-胺基]比啶-2-甲酸曱基― 吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(3·羥基-丙基胺基）-吡啶-2·甲酸{3_[(6_甲基-吡啶_2· 〇 羰基）-胺基]-金剛烷-ι-基}-酿胺； 6-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基比咬-2-艘基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(2-羥基-乙基胺基）比啶-2-甲酸[3-(3_氟-苯甲醯胺 基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-[(2-羥基-乙基）-甲基-胺基]-"比啶-2-甲酸[3_(3_氟-苯 甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-(3-羥基-丙基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-(3_氟-苯甲醯胺 149 201014824 基）-金剛烷-1-基]-醯胺； . 6-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 -1-基]-醯胺； 6 - (4 -甲基-旅口井-1 -基）-π比咬-2 -曱酸[3-(3 -乱-苯曱酿胺 基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-(3-二甲基胺基。比洛。定-1 -基）-D比咬-2-曱酸[3-(3 -親j -笨曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 4-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-6'-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； _ 6-(3-羥基-吡咯啶-1-基）-吡啶-2-甲酸[3-(3 -氟-苯甲醯 胺基）-金剛烧-1-基]-酿胺， 6-(3-甲氧基-丙基胺基）-吡啶-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰 基胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-[(3-二甲基胺基-丙基）-甲基-胺基]-吡啶-2-甲酸 {3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(2-二曱基胺基-乙基胺基）-0比π定-2-甲酸{3-[(0比0^ -2_ 羰基）-胺基]-金剛烷-ι-基}-醯胺； © 6-(2-乙酿基胺基-乙基胺基）-α比°定-2 -曱酸{3-[(0比α定-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(2-曱氧基-乙基胺基）-吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶-2-羰 基）_胺基]_金剛烧_ 1_基}_酿胺， 6-[(2-甲氧基-乙基）-曱基-胺基]-吡啶-2-曱酸{3-[(吡啶 -2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(3-二曱基胺基-丙基胺基）-D比咬-2-甲酸{3-[(n比咬-2_ 150 201014824 * 羰基）-胺基]-金剛烷-ι-基}-醯胺； 6-[(2-二曱基胺基-乙基）_曱基-胺基]比咬甲酸 {3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}_醯胺； 6-((S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）_吡啶-2_甲酸《3_[(吡啶 -2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}_醯胺； 6-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）·吡啶-2_甲酸{3_[(吡 啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}_醯胺； 6-((S)-2-胺甲醯基-0比洛咬-1-基）-β比咬-2-甲酸{3-[(〇比咬 Q -2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺； 6-(3-甲氧基-丙基胺基）-吡啶-2-曱酸{3-[(6-甲基-n比咬 -2-魏基）-胺基]-金剛烧- l-基} -酿胺， 6-(2-二甲基胺基-乙基胺基）-吡啶-2-曱酸{3-[(6-甲基-0比。定-2·叛基）-胺基]-金剛烧- l- 基} -酿胺， 6-[(3-二曱基胺基丙基）-甲基-胺基]-0比啶-2-甲酸 {3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(2-乙醯基胺基-乙基胺基）-吡啶-2-甲酸{3_ [(6_曱基_ G 吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基卜醯胺； 6-(2-甲氧基-乙基胺基）-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基比啶 -2-羰基）-胺基]••金剛烷-l-基}-醯胺； 6-(3-二甲基胺基-丙基胺基）-吡啶-2-甲酸{3_[(6·甲基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-((S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲 基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-((尺）-2-經基曱基-11比嘻咬-1-基）-0比唆-2-甲酸{3_-[(6-甲 151 201014824 基- Dtba定-2-幾基）-胺基]-金剛烧-1-基}-酿胺； 6-((S)-2 -胺甲酿基-0比略咬-1 -基）-0比π定-2-甲酸{3-[(6 -曱 基-°比。定-2-獄基）-胺基]-金剛烧-1 -基}-酿胺， 6-(2-胺曱醯基-乙基胺基）-吡啶-2-甲酸{3-[(6-曱基-吡 咬·2-艘基）-胺基]-金剛烧-1-基酿胺， 6-(3-甲氧基-丙基胺基）-吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯曱醯胺 基）-金剛烧_ 1_基]-酿胺， 6-(2-二甲基胺基-乙基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲 醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6 - [ (3 -二甲基胺基-丙基）-甲基-胺基]-°比0定-2 -甲酸[3 - (3 * 氟-苯曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-(2-乙醯基胺基-乙基胺基）-»比啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱 醢胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-(2 -甲乳基-乙基胺基）-0比咬-2 -曱酸[3-(3 -氣-苯甲酿胺 基）-金剛烧-1-基]-酿胺， 6-[(2-甲氧基-乙基）-曱基-胺基]-α比。定-2-甲酸[3-(3 -氣-苯曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-(3-二甲基胺基-丙基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲 醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-[(2-二甲基胺基-乙基）-甲基-胺基]-0比0定-2 -甲酸[3-(3_ 氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-((S)-2-羥基甲基比咯啶-1-基）-吼啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-((R)-2 -經基甲基-0比咯0定-1 -基）-π比咬-2-甲酸[3-(3 -氣- 201014824 • 苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-((S)-2-胺甲醯基-吼咯啶-1-基）-吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6-(2-胺曱醯基-乙基胺基）-吡啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯 胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 6 -咪°坐-1-基比咬-2 -甲酸{3-[(°比、咬-2 -幾基）-胺基]-金 剛烷-l-基}-醯胺； 6 -咪唆-1-基-0比咬-2 -甲酸{3-[(6 -甲基-0比0定-2 -数基）-胺 ❹ 基]-金剛烷-1-基卜醯胺； 6 -味β坐_1_基-β比u定-2-曱酸[3-(3 -氟-苯曱酿胺基）-金剛烧 -1-基]-醯胺； 6-(4-氟-苯基）-°密唆_4_曱酸{3-[(6-曱基-0比畊-2-幾基）-胺基]-金剛烷-l-基}•酿胺； 6-苯基-喊咬-4-甲酸{3-[(6 -甲基-0比t#-2-幾基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 癌唆_2 -甲酸{3-[(0比咬_2-幾基）-胺基]-金剛烧-1-基卜酿 ❿胺； 4-甲基-嘧啶-2-甲酸{3-[(吼咬_2-魏基）-胺基]-金剛院 -l-基}-醯胺； 4_三氟甲基-嘧咬甲酸比咬-2-幾基）-胺基]-金剛 烧- l-基} -酿胺， 2-甲基-喊咬-4-甲酸U-[(吡啶-2-羰基）-胺基]_金剛烷 -l-基}-醯胺； 2-三氟甲基-嘧咬-4-甲酸丨3-[(〇比咬_2_幾基）_胺基]_金剛 153 201014824 烧-1 -基}-酿胺， 6-三氟甲基-吡畊-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1 _基}-酿胺， 5-三氟曱基-0比讲-2-甲酸{3-[(0比啶-2-羰基）_胺基]_金剛 烧-1 -基}-酿胺， 峨咬_2_甲酸{3-[(6-甲基-β比咬-2-幾基）-胺基]-金剛烧 -1 -基}-酿胺， 4-甲基-嘧啶-2-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶_2_羰基）_胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 4- 三氟甲基-嘧啶甲酸P-[(6-甲基-吡啶_2_羰基）_胺 基]-金剛烷-卜基}_醯胺； 2-甲基-嘧啶-4-甲酸{3_[(6_甲基-吡啶羰基）_胺基]_ 金剛烧-1 -基}-醯胺； 2-三氟甲基-嘧啶-4_甲酸{3_[(6_甲基-吡啶_2_羰基）_胺 基]-金剛烷-1-基}_醢胺； ❹ 6_三氟甲基-吡畊-2-甲酸{3-[(6_甲基-吡啶-2-羰基）·胺 基]-金剛烷-1-基卜醢胺’ 5- 三氟甲基-吡讲甲酸{3-[(6_甲基-吡啶_2·羰基）_胺 基]-金剛烧-l-基} -醯胺’ 5-氟比咬-2-甲睃{3_[(〇比咬胺基]_金剛烧小 基} _酿胺 ； 祕丨3-[(6-甲基-0比咬-2-幾基）-胺基]-金 5-氟-0比咬-2-甲敗1 剛烧-1 -基}-醯胺； 一 愈-吡啶幾基）-胺基]_金剛院_1_ «比畊-2-甲酸取4 154 201014824 ' 基}-醯胺； 6-甲基-吡畊-2-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烷-1-基}-醯胺； 5 -曱基-吡畊-2-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烧-1 基}-酿胺， 6-三氟曱基-吡〇井-2-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烧-1-基}-酿胺， 5-三氟甲基-吡〇井-2-曱酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺 φ 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 嘧啶-2-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基}-醯胺； 4-曱基-嘧啶-2-曱酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烷-1-基}-醯胺； 4-三氟曱基-嘧啶-2-曱酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺 Ο 基]-金剛烷-ι-基}-醯胺； 2-甲基-嘧啶-4-曱酸{3-[(5·氟-吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烧_ 1_基}-酿胺， 嘧啶-4-甲酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基醯胺； 嘧啶-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 4-甲基-嘧啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 155 201014824 , 4- 三氟曱基-嘧啶-2-甲酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 、 -1 -基]-酿胺， 2-曱基-嘧啶-4-甲酸[3-(3 -氟-苯曱醯胺基）-金剛烷-1-基]-醯胺； 2-三氟甲基-嘧啶-4-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 -1-基]-醯胺； 6-三氟甲基-吡畊-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 -1 -基]-酿胺， 5- 三氟曱基-吡畊-2-曱酸[3-(3-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 _ -1-基]-醯胺； 6- 曱基比畊-2-甲酸{3-[3-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺 基]-金剛烷-l-基}-醢胺； 6-甲基-0比讲-2-甲酸（3-{[4-(2-輕基-乙氧基）-0比σ定-2-叛 基]-胺基金剛烷-1-基）-醯胺； 6-曱基-吡畊-2-甲酸{3-[3-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-苯 曱醯胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡畊-2-曱酸（3-{[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-吡 © 啶-2-羰基]-胺基卜金剛烷-1-基）-醯胺； 吡畊-2-甲酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基卜醯 胺； 2,6-二甲基-嘧啶-4-曱酸{3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1 -基}-酿胺， 4 -氣_0比咬-2-曱酸{3-[(0比咬-2 -幾基）-胺基]-金剛烧-1-基}-醯胺； 156 201014824 • 吡啶-2-曱酸{3-[(l,5-二曱基-1丑-吡唑-3-羰基）-胺基]- 金剛烷-l-基}-醯胺； 11比°定-2-曱酸{3-[(2-甲基-嗟。坐-4-毅基）-胺基]-金剛烧 -1 -基}-酿胺， 6-甲基_吡啶-2-甲酸[3-(3-二甲基胺基-苯甲醯胺基）-金 剛烷-1-基]-醯胺； 6 -甲基-σ比σ定-2-甲酸{3-[(0tbn定-3 -幾基）-胺基]-金剛院 -1 -基}-酿胺， 6 -曱基_°比°定-2-甲酸{3-[(。比。定-4-幾基）-胺基]-金剛烧 -1 -基}-酿胺， 6-甲基-σ比咬-2-甲酸{3-[(6 -胺基°比σ定-2-裁基）-胺基]-金 剛烧-1 -基}-酿胺， 2,6-二甲基-嘯。定-4-曱酸{3-[(6-曱基-11比唆-2-幾基）-胺 基]-金剛烧-1_基}_酿胺， 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(噻唑-4-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}-酿胺， Ο 苯并噁唑-5-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧- l-基} -酿胺， [1，6]口奈°定-2-甲酸{3-[(6_曱基-0比°定-2·毅基）胺基]-金剛 烧- l-基} -酿胺； 6·曱基-吼啶-2-曱酸{3·[(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環 己二稀-6 -幾基）-胺基]-金剛烧-1 ·基} •酿胺， 6 -甲基-σ比。定-2 -甲酸{3-[(4-氣。比'1定-2-幾基）-胺基]-金剛 烧-1 ·基}-酿胺， 157 201014824 , 4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基）-胺 ' 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(1，5-二曱基-1/ί-吡唑-3·羰基）-胺基]-金剛烷-1-基卜醯胺； 6-曱基比啶-2-甲酸{3-[(4-甲氧基吼啶-2-羰基）-胺基]-金剛烧-1 -基}-酿胺， 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(3-氟吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1 -基}-酿胺， 6-甲基-吼啶-2-曱酸{3-[(5-曱基吡啶-2-羰基）-胺基]-金 ◎ 剛烧_ 1_基}_酿胺， 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(4-羥基吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烧-1 -基}_酿胺， 吡啶-2,6-二甲酸2-醯胺6-({3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺）； 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(6-羥基甲基吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-曱酸{3-[(6-氟吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 〇 烧- l-基} -酿胺， 6-曱基-吡啶-2-甲酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[(4-溴吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1 -基}-酿胺， 6-{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基胺曱醯 基}-吡啶-2-甲酸曱酯； 158 201014824 6-甲基-°比°定-2-曱酸{3-[(6 -乙酿基0比唆·2-幾基）·胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6·曱基-0比°定_2-甲酸{3-[(6-(1·經基-乙基）-°比。定-2-数 基）-胺基]-金剛烧-1 -基}_酿胺， 6-甲基·吡啶-2-甲酸{3-[(6-(1-羥基-1-甲基-乙基）-吡啶 -2 -幾基）·胺基]•金剛烧- l-基} -酿胺， V,iNT-(l，3-伸金剛烷基）雙（6-曱基-吡畊·2-曱醯胺）； 6-曱基-吡畊-2-甲酸[3-(3-甲氧基·苯甲醯胺基）-金剛烷 ❿ _1_基]-酿胺， 6-甲基-D比啡-2-曱酸[3_(3-乙氧基-苯甲酿胺基）-金剛烧 -1 -基]-酿胺， 6-甲基-。比畊-2-曱酸[3-(2,5-二氟-笨甲醯胺基）·金剛烷 -1 -基]-酿胺， 6-甲基-吼畊-2-曱酸[3-(3-氣-4-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 -1-基]-醯胺； 6-曱基·吼畊-2·曱酸[3-(2-氟-3·三氟甲基-苯甲醯胺基）-G 金剛烷-1-基]-醢胺； 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(6·甲氧基吡啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烧-1 -基}-酿胺， 6-甲基-吼畊-2-甲酸[3-(3-氣-2-氟-苯甲醢胺基）-金剛烷 -1-基]-醯胺； 6-曱基-吡α井-2-曱酸{3-[(4-曱氧基-扯啶-2-羰基）-胺 基]-金剛烧-1-基}-酿胺； 6-甲基-吡口井-2-甲酸{3-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基）-胺 159 201014824 基]-金剛烷-ι-基}-醢胺； · 6-曱基-吡σ井-2-甲酸{3-[(2-乙氧基-吡啶-4-羰基）-胺 基]-金剛烧-1 -基}_酿胺， 6-曱基-吡畊-2-甲酸{3-[(2-甲基-吡啶-4-羰基）-胺基]-金剛烷-1-基卜醯胺； 6-曱基-吡畊-2-甲酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡畊-2-曱酸[3-(3-氟-5-甲基-苯曱醯胺基）-金剛 烷-1-基]-醯胺； © 6-曱基比畊-2-曱酸[3-(4-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺基）-金 剛烷-1-基]-醯胺； 6-甲基-吡畊-2-曱酸{3-[(2-氟比啶-4-羰基）-胺基]-金 剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡畊-2-甲酸[3-(5-氣-2-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 -1-基]-醯胺； 6-甲基-吡畊-2-甲酸[3-(3-二氟甲氧基-苯甲醯胺基）-金 剛烷-1-基]-醯胺； @ 6-甲基-吡畊-2-曱酸[3-(3-氣-5-氟-苯甲醯胺基）-金剛烷 -1 -基]-酿胺， 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(6-氟-吡啶-2-羰基）-胺基]-金 剛烷-l-基}-醯胺； 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-曱基比畊-2-曱酸[3-(4-氟-3-甲基-苯曱醯胺基）-金剛 160 201014824 • 烷-1-基]-醯胺； 6-甲基-吼畊-2-甲酸[3-(2-氟-3-甲氧基-苯曱醯胺基）-金 剛烧-1-基]-酿胺， 6-曱基-吡畊-2-曱酸{3-[(3-曱基·吡啶-2-羰基）-胺基]-金剛烷-l-基}-醯胺； 6-甲基-吡畊-2-曱酸[3-(2-氟-5三氟甲基-苯甲醯胺基）-金剛院-1-基]-酿胺， 6-甲基·σ比口井-2·甲酸{3-[(5_乳-°比〇定-3-幾基）-胺基]-金 φ 剛烷_1_基}-醯胺； 6·甲基-^比口井-2·甲酸{3-[(4_氣-σ比唆-2-裁基）·胺基]•金 剛烧- l-基} -酿胺， 嘴咬-2-曱酸{3-[(6-曱基-°比〇井-2 -毅基）-胺基]-金剛烧 -1 -基}-酿胺， 2-甲基-嘯°定-4-甲酸{3-[(6-甲基-σ比口井-2-裁基）-胺基]· 金剛烷-l-基}-醯胺； [1，6]口奈啶-2-曱酸{3-[(6-甲基-吡〇井-2-羰基）-胺基]-金 Ο 剛烷-ι-基}-醯胺； 苯并噁唑-5-甲酸{3-[(6·甲基-吡畊-2-羰基）-胺基]-金剛 烧-1 ·基}-酿胺， 6-甲基·°比口井-2-甲酸{3-[(4->臭-D比咬-2-魏基）-胺基]-金 剛烧-1 -基}-酿胺， 6-甲基·吡畊-2-曱酸[3-(4-氟-苯甲醯胺基）·金剛烷-1-基]-醯胺； 6 甲基· 0比口井-2 -甲酸{ 3 · [ ( 2 -漠-°比σ定-4 -幾基）_胺基]-金 161 201014824 剛烷-ι-基}-醯胺； 2三氣甲基-嘧啶-4-甲酸{3-[(6-甲基-吡畊-2-羰基）-胺 基]-金剛烷小基卜醯胺’ 4 =氣甲基-嘧啶-2-甲酸{3-[(6-曱基-吡畊-2-羰基）-胺 基]-金剛烷·卜基卜醯胺， 〇比口井2_甲酸{3-[(2_漢-β比淀-4-幾基）-胺基]-金剛院-1-基}-醯胺； 。比〇井_2_甲酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基）-胺基]-金剛烷 -l-基}-醯胺； G 〇比啡_2_甲酸{3-[(5-環丙基-2Η·吡唑-3-羰基）-胺基]-金 剛烷-1 -基}-醯胺； 4_甲基_哺啶-2-甲酸{3-[(吡畊-2-羰基）-胺基]-金剛烷 -1-基卜醯胺； 2-三氟曱基-嘧咬_4_甲酸（3_[(〇比啡幾基）_胺基]_金剛 烷-1-基卜醯胺； 4-三氟甲基-嘯咬甲酸{3-[(2 -甲基-痛咬-4-幾基）-胺 基]-金剛烧-卜基}-醯胺； © 2-甲基-嘧啶-4-甲酸{3_[(4_甲基-嘧啶-2-羰基）-胺基]- 金剛烷-l-基}-醯胺； 4-甲基-嘧啶-2-甲酸{3_[(嘧啶-4-羰基）-胺基]-金剛烷 -1 -基}··酿胺； 4-三氟曱基-嘧啶-2-甲酸（3-[(嘧啶_4_羰基）-胺基]-金剛 烧- l-基} -酿胺；或 其醫藥學上可接受之鹽。 162 201014824 18. —種醫藥組成物，其包合 後Λ ，、匕3至少一種如申請專利範圍 第1項之化合物或其醫藥學上可桩A 了接受之鹽及至少一種醫藥 學上可接受之載劑。 19. 一種治療疾病或病症之方 心乃忐，該方法包含向有需要 之哺乳動物投予治療有效量之至少一種如申請專利範圍第 1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症 為中樞神經系統疾病或病症。 ❹
    20. 如申請專利n圍第19項之方法，其中該哺乳動物為 人類。 2 1 ·如申請專利範圍帛19項之方法，其中該中插神經系 統疾病或病症為認知、神經退化、精神或神經疾病或病症。 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中該認知或神經 退化疾病或病症係選自由以下組成之群：情感障礙、焦慮、 精神/7裂症、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease )、帕金森 氏病（Parkinson’s disease)、多發性硬化症、亨廷頓氏舞蹈 病（Huntington’s chorea)、肌萎縮性侧索硬化症、克-亞二 氏病（Creutzfeld-Jakob disease)、創傷誘發性神經退化、 AIDS誘發性腦病、非AIDS誘發性腦病、脆弱χ染色體症 候群（Fragile X syndrome )、泛自閉症及其組合。 23.如申請專利範圍第22項之方法，其中該情感障礙為 抑鬱。 24.如申請專利範圍第23項之方法，其中該抑鬱症係選 自由以下組成之群：非典型抑鬱、雙極性抑鬱、單極性抑 繫、嚴重抑鬱、内因性抑繫、更年期抑鬱、反應性抑鬱、 163 201014824 產後抑鬱、原發性抑鬱、精神病性抑鬱、繼發性抑鬱、其 組合。 2 5.如申請專利範圍第2 2項之方法，其中該焦慮疾病或 病症係選自包含以下之群：廣泛性焦慮症、恐慌焦慮、強 迫症、社交恐懼症、表現焦慮、創傷後壓力症、急性壓力 反應、適應障礙、疑病障礙、分離焦慮症、懼空曠症、特 定恐懼症、一般醫學狀況所致之焦慮症、物質誘發性焦慮 症、酒精戒斷誘發性焦慮及其組合。 26. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該中樞神經系 統疾病或病症為選自由發炎性疼痛、神經病變性疼痛及偏 頭痛組成之群的疼痛疾病或病症。 27. 如申請專利範圍帛㈣之方法，其中該神經病變性 疼痛或偏頭痛疾病或病症係選自丨以下組成之群：觸摸 痛痛覺過敏、幻覺痛、與糖尿病神經病變相關 變性疼痛、與偏頭痛相關之神經病變性疼痛及其組合。 28·如申請專利範圍第19項之方 〇 其中該中樞神經系 ❹ 統疾病或病症為神經元過度興奮狀態疾病或病症。 29. 如申請專利範圍第28項之: 趣表此热 古其中該神經元過度 興奮狀疾病或病症為藥物戒斷 > 叮 < 砰經7L過唐驵备业 〜'、醉酒時之神經元過度興奮狀態或其組合。 、 30. 如申請專利範圍第21項之 病症之至少-種症狀。 ，其中治療該疾病或 31. 如申請專利範圍第3〇 為抑鬱。 方去，其中該疾病或病症 164 201014824 32. 如申請專利範圍帛32項之方法其中 -種症狀為感覺抑鬱，情緒抑鬱—μ抑繫之至> 失興趣或愉悅，食懲變化，冑重㈣一些或所有活動中喪 瑕直變化，睡眠模式變化，能 量缺乏，疲乏，低自尊，思維、集 X力斯能力下降，咸 覺絕望或無足輕重，精神運動性激動或遲 ：降： 負罪感，死亡或自殺想法頻繁，計劃或試圖自殺或其: ^ ° ’、 33. 如申請專利範圍第3〇項 為焦慮。 ，H疾病或病症 34·如申請專利範圍第33項之方法，其中該焦慮之至少 ^種症狀為憂慮、恐懼、賴抖、肌肉酸痛、失眠、腹部不 適、眩晕、須躁、持久的重現性想法、強迫行為、心悸、 胸痛、胸部不適、發汗、麻刺感'感覺窒息、害怕失控、 履歷現象（flashback)、惡夢、侵入性 _ 、 匕法 钕入性回憶、 回避行為、情感麻痹、不能入睡、感 墩覺焦慮、過度驚嚇反 應、過度警覺、怒氣迸發、虛弱、臉紅 流或其組合。 Α汗、胃食道逆 35. 如申請專利範圍第3〇項之 為精神分裂症。 去’其中該疾病或病症 36. 如申請專利範圍第35項之方法， $ ^ ^ 丹甲精神分裂症之 二狀為選自由幻覺、錯覺、妄 群的陽性症狀。 σ組风I Μ·如申請專利範圍第35項之方法，豆 至少一種痄妝盔，s Α /、中精神分裂症之 種症狀為選自由社交退縮、情感平淡、興致缺乏、 165 201014824 動機減少及其組合組成之群的陰性症狀。 3 8 ·如申請專利範圍第3 5項之方法，其中精神分裂症之 至少一種症狀為選自由以下組成之群的認知症狀：注聋力 嚴重缺乏、說出物體名稱之能力嚴重缺乏、工作記憶嚴重 缺乏、長期記憶儲存嚴重缺乏、執行功能嚴重缺乏、資訊 處理減緩、神經活動減緩、長期抑鬱及其組合。 39.如申請專利範圍帛30帛之方法，其中該疾病或病症 為帕金森氏病。
    • 40.如申請專利範圍第39項之方法，其中帕金森氏病之 至夕一種症狀為左旋多巴（丨ev〇d〇pa )誘發性運動困難、平 衡力差、帕金森氏步態' (Parkins〇niangait)、運動徐緩僵 硬、震顫、言語變化、面部表情喪失、寫字過+、吞咽困 難、流诞、疼痛、癡呆、精神混亂、睡眠斋亂、便秘、皮 :問題、抑镫、恐懼、焦慮、記憶困難、思維緩慢、性功 犯障礙、泌尿問題、疲乏、酸痛、能量喪失或其組合。
    4i•如+請專利範圍第3()項之方法’其中該疾病或病症 马何茲海默氏病。 42.如申請專利範圍第41項之方法，其中阿茲海默氏 :至少-種症狀為記憶障礙、注意力障礙 '判斷障礙、 =障礙、實體環蚊位障礙、語言障礙、速度依賴性活， 障礙、抽象推理障礙、視覺空間能力障礙、執行功能障礙 仃為紊亂障礙、無興趣及被動、冷漠、不當著裝、自我 ^能力差、激動、暴烈迸發、攻擊行為、抑#、焦慮、 覺、錯覺、個性變化、情緒變化、癡呆或其組合。 166 201014824 • 43·如申請專利範圍第30項之方法，其中該認知或神經 退化疾病或病症為多發性硬化症。 44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中多發性硬化症 之至少一種症狀為視神經炎性視力模糊、眼痛、色覺喪失、 失明、複視（diplopia double vision )、眼球急顫性眼運動、 眼辨距不良、持久下跳（undersh〇〇ting )或上跳 (overshooting )眼運動、核間性眼肌麻痹、眼球震顫、複視、 運動灰聲日光幻視（movement and sound phosphene )、複 o 視、曈孔傳入缺陷、運動麻痒、單肢輕癱、下肢輕癱、半 身輕癱、四肢不全麻痺、截癱、偏癱、四肢麻療、四肢癱 疾、強直、發音困難、肌肉萎縮、痙攣、痛痙、低張症、 陣攣、肌陣攣、肌纖維顫搐、腿不寧症候群、足下垂異常 反射（MRS、巴屏斯基氏反射（Babinski，s)、霍夫曼氏反射 (Hoffman's )、查多克氏反射（chaddock's ))、感覺異常、麻 木、神經痛、神經病變性疼痛、神經性疼痛、力米特氏症 (rhermitte’s)、本體感覺障礙、三又神經痛、共濟失調、意 © 向性震顫、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟 失調、肌張力障礙、輪替運動障礙、尿頻、膀胱痙攣、弛 緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同困難、勃起困難、性快感缺 失、逆行性射精、性冷感、便秘、大便急迫感、抑鬱、認 知功能障礙、癡呆、情緒起伏、情緒不安、欣快症:雙二 性症候群、焦慮、失語症、言語困難、疲乏、烏托夫氏症 狀Uhthoffs symptom)、胃食道逆流、睡眠障礙或其組合。 45. -種治療胃食道逆流之方法，該方法包含向有需要 167 201014824 之哺乳動物投予治療有效量之至少— 1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。凊專利範圍第 46·-種治療酒精依賴之方法，該方法包含向有需要之 :孔動物投予治療有效量之至少一種如申請專利範圍第i 項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 八、圖式： 無0
    168
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110200536A1 (en) * 2007-08-13 2011-08-18 Harry John Wadsworth Chelators, paramagnetic chelates thereof and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging (mri)
MX2010014337A (es) 2008-07-25 2011-02-15 Lundbeck & Co As H Derivados de adamantil diamida y usos de los mismos.
EP2331095B1 (en) * 2008-08-04 2014-10-15 CHDI Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR20110123657A (ko) 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO2012062750A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AR084457A1 (es) * 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
KR102181011B1 (ko) 2011-08-30 2020-11-20 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
CN103827104A (zh) * 2011-09-16 2014-05-28 H.隆德贝克有限公司 双碳环和三碳环乙炔基衍生物及其应用
KR101576235B1 (ko) * 2012-11-30 2015-12-11 한국생명공학연구원 신규한 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물
CN103936771B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶甲酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用
CN103923107B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶配合物、中间体及其制备方法和应用
CN103936770B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用
EP3169684B1 (en) 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
EA201891688A1 (ru) 2016-01-26 2018-12-28 Тохоку Юниверсити Адамантановое производное и его применение
MX2020000834A (es) 2017-08-02 2020-08-20 Univ Tohoku Derivado de adamantilmetilamina y uso del mismo como producto farmaceutico.
AU2018358160B2 (en) 2017-11-02 2023-03-16 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
JPWO2022075396A1 (zh) * 2020-10-09 2022-04-14
WO2023043039A1 (ko) * 2021-09-17 2023-03-23 주식회사 동진쎄미켐 신규한 발광 소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2023235880A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Aeovian Pharmaceuticals, Inc. Cd38 modulators and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3053907A (en) * 1958-11-21 1962-09-11 Du Pont Nitroadamantanes and their preparation
US3523136A (en) 1965-04-22 1970-08-04 Sun Oil Co Preparation of diamidoadamantane compounds
DE69834077T2 (de) * 1997-01-14 2006-08-24 Daicel Chemical Industries, Ltd., Sakai Nitrierungs- oder carboxylierungskatalysatoren
JP4272720B2 (ja) * 1997-01-14 2009-06-03 ダイセル化学工業株式会社 ニトロ化又はカルボキシル化用触媒、それを用いたニトロ化又はカルボキシル化方法、及びアダマンタン誘導体
CN1789246A (zh) * 1999-06-02 2006-06-21 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途
JP2003050441A (ja) 2001-05-29 2003-02-21 Konica Corp 熱現像写真感光材料及び画像形成方法
JPWO2003068726A1 (ja) * 2001-12-27 2005-06-02 ダイセル化学工業株式会社 脂環式アミンのアミド誘導体とその製造法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
MX2010014337A (es) 2008-07-25 2011-02-15 Lundbeck & Co As H Derivados de adamantil diamida y usos de los mismos.

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