BR112020001658A2 - derivado de adamantilmetilamina e uso da mesma como produto farmacêutico - Google Patents

derivado de adamantilmetilamina e uso da mesma como produto farmacêutico Download PDF

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Shigeki MORIGUCHI
Kohji Fukunaga
Yoshiharu Iwabuchi
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Tohoku University
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio cognitivo, compreendendo um composto representado pela fórmula (I), um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI-
VADO DE ADAMANTILMETILAMINA E USO DA MESMA COMO PRODUTO FARMACÊUTICO". CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a um derivado de adamantil- metilamina e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica compreen- dendo o referido composto e um método para tratar ou prevenir uma doença utilizando o referido composto.
TÉCNICA ANTERIOR
[0002] Os canais de K+ sensíveis a ATP (canais KATP) são canais de K+ retificadores de influxo que acoplam metabolismo intracelular com a excitabilidade da membrana celular, e são conhecidos por terem uma estrutura hetero-octâmera constituída de receptores de sulfonilureia (SURs) pertencentes à família da proteína ABC e subunidades trans- membranares Kir6.1 ou Kir6.2. A atividade dos canais de KATP é contro- lada por vários tipos de abridores de canais de K+, inibidores ou nucle- otídeos intracelulares. Todos esses fármacos reagem com as subunida- des de SUR como os seus sítios de ação. Relatou-se que a reatividade desses fármacos difere dependendo do subtipo de SUR (NPL 1).
[0003] Alguns dos derivados de adamantano tendo um tipo de es- trutura do tipo gaiola são usados como fármacos medicinais. A amanta- dina é usada como um fármaco antiviral e um agente terapêutico para o mal de Parkinson. O cloridrato de memantina foi aprovado como um agente terapêutico para mal de Alzheimer moderado/grave no Japão. A memantina é reportada como um inibidor do receptor de NMDA não competitivo tendo um mecanismo de ação que impede a morte celular neuronal devido à excessiva liberação de ácido glutâmico causada por isquemia (NPL 2).
[0004] Houveram alguns relatos sobre derivados de adamantano tendo atividade farmacêutica (PTLs 1 a 3).
LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTES
[0005] PTL 1: Publicação Nacional do Pedido de Patente Internaci- onal No. 2011-529057
[0006] PTL 2: Patente Japonesa de domínio público No. 2010- 522203
[0007] PTL 3: Publicação Nacional do Pedido de Patente Internaci- onal No. 2009-508956
LITERATURA DE NÃO PATENTE
[0008] NPL 1: Folia Pharmacologica Japonica, 126, 311-316 (2005)
[0009] NPL 2: Folia Pharmacologica Japonica, 124, 145-151 (2004)
[0010] SUMÁRIO DA INVENÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO
[0011] Os métodos terapêuticos e profiláticos suficientemente efica- zes contra doenças ou distúrbios cognitivos tais como mal de Alzheimer não estão ainda estabelecidos, e assim, o desenvolvimento de um novo agente terapêutico e profilático diferente no mecanismo de ação dos agentes medicinais existentes é desejado. Além disso, o desenvolvi- mento de um novo agente terapêutico e profilático para diabetes é for- temente desejado.
[0012] Em um aspecto, um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio cognitivo. Um outro objetivo da presente inven- ção é prover um método para o tratamento ou prevenção de uma do- ença ou distúrbio cognitivo usando um derivado de adamantano espe- cífico.
[0013] Em um aspecto, um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de diabetes ou uma complicação diabética. Um outro objetivo da presente invenção é prover um método para o tratamento ou prevenção de dia- betes ou uma complicação diabética usando um derivado de adaman- tano específico.
[0014] Os canais de K+ sensíveis a ATP (canais de KATP) contêm subunidades Kir6.1 ou Kir6.2, e são conhecidos por servir como um sítio de ação de fármacos antidiabéticos e outros fármacos.
[0015] Em um aspecto, um objetivo da presente invenção é prover um inibidor de canais Kir6.1 ou Kir6.2, que são canais de KATP. Um outro objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença na qual canais Kir6.1 ou Kir6.2 KATP estão envolvidos. Um outro objetivo da presente invenção é prover um método para o tratamento ou prevenção de uma doença na qual canais Kir6.1 ou Kir6.2 KATP estão envolvidos, usando um derivado de adamantilmetilamina específico.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0016] Os atuais inventores conduziram estudos intensivos com um a intenção de atender os objetivos mencionados acima. Como um re- sultado, os inventores verificaram que derivados de adamantilmetila- mina têm uma atividade inibidora do canal de Kir6.2, uma atividade ini- bidora do canal de Kir6.1, um efeito terapêutico para doenças ou distúr- bios cognitivos, e um efeito hipoglicêmico; e sendo assim, os inventores completaram a presente invenção. A presente divulgação inclui a inven- ção conforme apresentada em [1] a [17] abaixo.
[0017] [1] Um composto representado pela fórmula (I):
[0018] Fórmula química 1 (I)
[0019] em que Q1, Q2, R1 e R4 são cada independentemente seleci- onados a partir de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1- 6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogê- nio, amino, C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais subs- tituintes selecionados a partir de X1, carbóxi, -OR7 e -SR8;
[0020] R2 representa um átomo de hidrogênio, fenilsulfonila opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COYR6;
[0021] Y representa uma ligação direta, O ou NR9;
[0022] R3 representa C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, C6-10 arila op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, fenilaminocarboíla opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, heterociclila não aromá- tica monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros opcionalmente substi- tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou -Q3-R13;
[0023] Q3 representa C1-3 alquileno ou C2-3 alquenileno;
[0024] R13 representa C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0025] R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0026] R6 representa C1-6 alquila, C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, e/ou é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de X2;
[0027] R7 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio, C1-6 alcoxiC1- 6 alquila, (C1-6 alquil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0028] R8 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0029] R9 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0030] cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, hidróxi, nitro e ciano;
[0031] X2 é selecionado a partir deC1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi e -NR11R12;
[0032] R11 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)carbonila ou [(C6-10 arila)C1-3 alcóxi]carbonila cuja porção arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, em que a porção alquila ou alcóxi é opcionalmente subs- tituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0033] R12 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila opci- onalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0034] em que o metileno presente no grupo adamantila é opcional- mente substituído com um ou mais grupos independentemente selecio- nados a partir deC1-6 alquila, C1-6 alcóxi e hidróxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogê- nio,
[0035] um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] [2] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [1], em que o composto é representado pela fórmula (I):
[0037] Fórmula química 2 (I)
[0038] em que Q1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, amino ou -OR10;
[0039] R10 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou (C1-6 al- quil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de ha- logênio;
[0040] Q2 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0041] R1 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0042] R2 representa um átomo de hidrogênio, fenilsulfonila opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COYR6;
[0043] Y representa uma ligação direta, O ou NR9;
[0044] R3 representa C3-8 cicloalquila, C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, fenilminocarboíla opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes selecionados a partir de X1, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou -Q3-R13;
[0045] Q3 representa C1-3 alquileno ou C2-3 alquenileno;
[0046] R13 representa C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0047] R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, fenila opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de X3, carbóxi, -OR7 ou -SR8;
[0048] R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0049] R6 representa C1-6 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de X1, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, e/ou é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de X2;
[0050] R7 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio, C1-6 alcoxiC1- 6 alquila ou (C1-6 alquil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0051] R8 representa C1-6 alquila ou fenila opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0052] R9 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0053] cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, nitro e ciano;
[0054] X2 é selecionado a partir de C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi e -NR11R12;
[0055] cada X3 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, hidróxi, nitro e ciano;
[0056] R11 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)carbonila ou benziloxicarbonila cuja porção fenila é opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0057] R12 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0058] em que o metileno presente no grupo adamantila é opcional- mente substituído com um ou mais grupos independentemente selecio- nados a partir de C1-6 alquila e C1-6 alcóxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0059] [3] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [1] ou [2], em que o composto é representado pela fórmula (Ia):
[0060] Fórmula química 3 (Ia)
[0061] em que Q1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou -OR10;
[0062] R10 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-6 alquil)carbo- nila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0063] R2 representa um átomo de hidrogênio, fenilsulfonila opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COYR6;
[0064] Y representa uma ligação direta, O ou NR9;
[0065] R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes se- lecionados a partir de X1;
[0066] R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, -OR7 ou -SR8;
[0067] R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0068] R6 representa C1-6 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de X1, em que a C1-6 alquila é opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio, e/ou opcional- mente substituída com um substituinte selecionado a partir de X2;
[0069] R7 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 al- coxiC1-6 alquila ou (C1-6 alquil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio;
[0070] R8 representa C1-6 alquila ou fenila opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0071] R9 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0072] cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, nitro e ciano;
[0073] X2 é selecionado a partir de C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi e -NR11R12;
[0074] R11 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)carbonila ou benziloxicarbonila cuja porção fenila é opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0075] R12 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0076] [4] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1] a [3], em que Q1 e R4 representam áto- mos de hidrogênio.
[0077] [5] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1] a [3], em que Q1 e R4 são selecionados a partir de átomos de halogênio.
[0078] [6] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1] a [3], e [5], em que Q1 e R4 representam átomos de cloro.
[0079] [7] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1] a [6], em que R2 representa fenilsulfonila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COR6.
[0080] [8] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1] a [7], em que R2 representa trifluoroace- tila.
[0081] [9] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1] a [8], em que R3 representa fenila opci- onalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de X1.
[0082] [10] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1] a [9], em que R5 representa um átomo de hidrogênio.
[0083] [11] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [1], em que o composto é selecionado a partir de:
[0084] (1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato;
[0085] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
[0086] (1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetamido)me- til)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato;
[0087] (1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-metoxietóxi)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluo- roacetamido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato;
[0088] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(piridin-3-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
[0089] 2,2,2-trifluoro-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-hidroxiadaman- tan-2-il)(fenil)metil)acetamida;
[0090] (1S,2R,3S,5S,7R)-5-metóxi-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato;
[0091] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
[0092] (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)me- tanamina;
[0093] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)acetamida;
[0094] metil ((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)carbamato;
[0095] 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-3-fenilurea;
[0096] benzil (2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato;
[0097] 2-amino-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida;
[0098] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)metanossulfonamida;
[0099] 2-bromo-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan- 2-il)(fenil)metil)acetamida;
[0100] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2-(prop-2-in-1-ilóxi)acetamida;
[0101] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida;
[0102] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2-nitrobenzenossulfonamida;
[0103] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-4-nitrobenzenossulfonamida;
[0104] N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2-tri- fluoroacetamida;
[0105] N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-adamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2-tri- fluoroacetamida;
[0106] (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetamido)me- til)-5-(feniltio)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato;
[0107] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)benzamida;
[0108] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)picolinamida;
[0109] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)benzenossulfonamida;
[0110] (1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-2-((S)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato;
[0111] N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
[0112] (1R,2S,3R,5R,7R)-5-cloro-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato;
[0113] (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-amino(fenil)metil)-5-cloroadaman- tan-1-ol;
[0114] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida;
[0115] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)propionamida;
[0116] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)butilamida;
[0117] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)hexanamida;
[0118] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclopropanocarboxamida;
[0119] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)isobutilamida;
[0120] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)pivalamida;
[0121] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclobutanocarboxamida;
[0122] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclopentanocarboxamida;
[0123] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2-difluoroacetamida;
[0124] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2-dimetilbutanamida; e
[0125] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-3-metilbutanamida.
[0126] [12] Uma composição farmacêutica compreendendo o com- posto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [1] a [11].
[0127] [13] A composição farmacêutica conforme apresentada em
[12], para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio cognitivo.
[0128] [14] A composição farmacêutica conforme apresentada em
[13], em que a doença ou distúrbio cognitivo é selecionado a partir de mal de Alzheimer, demência cerebrovascular, demência por corpos de Lewy, demência frontotemporal, mal de Parkinson, uma doença mental e uma doença neurodegenerativa.
[0129] [15] A composição farmacêutica conforme apresentada em
[12], para uso no tratamento ou prevenção de diabetes ou de uma com- plicação diabética.
[0130] [16] Um inibidor do canal Kir6.2 compreendendo o composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de
[1] a [11].
[0131] [17] Um inibidor do canal Kir6.1 compreendendo o composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de
[1] a [11].
[0132] Além disso, a presente divulgação inclui a invenção que se refere a um derivado de adamantano conforme apresentado em [1-1] a [1-14] abaixo.
[0133] [1-1] Um composto representado pela fórmula (Ib):
[0134] Fórmula química 4 (Ib)
[0135] em que um de Q1 e R4 representa um átomo de halogênio, e o outro representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
[0136] R2 representa um átomo de hidrogênio, fenilsulfonila opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COYR6;
[0137] Y representa uma ligação direta, O ou NR7;
[0138] R6 representa C1-6 alquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substi- tuído com um ou mais átomos de halogênio, fenila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou he- teroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, em que a C1-6 alquila é opcio- nalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, e/ou opci- onalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de X2;
[0139] R7 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0140] X representa O ou NR5;
[0141] R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes se- lecionados a partir de X1;
[0142] R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0143] cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, nitro e ciano;
[0144] X2 é selecionado a partir de C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi e -NR11R12;
[0145] R11 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)carbonila ou benziloxicarbonila cuja porção fenila é opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
[0146] R12 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila,
[0147] um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0148] [1-2] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [1-1], em que Q1 e R4 são selecionados a partir de átomos de halogênio.
[0149] [1-3] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [1-1] ou [1-2], em que Q1 e R4 representam átomos de cloro.
[0150] [1-4] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1-1] a [1-3], em que R2 representa fenilsul- fonila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio- nados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COYR6.
[0151] [1-5] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1-1] a [1-4], em que R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1.
[0152] [1-6] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [1-1] a [1-5], em que X representa NH.
[0153] [1-7] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [1-1], em que o composto é selecionado a partir de:
[0154] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
[0155] (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)me- tanamina;
[0156] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)acetamida;
[0157] metil ((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)carbamato;
[0158] 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-3-fenilurea;
[0159] benzil (2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato;
[0160] 2-amino-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida;
[0161] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)metanossulfonamida;
[0162] 2-bromo-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan- 2-il)(fenil)metil)acetamida;
[0163] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2-(prop-2-in-1-ilóxi)acetamida;
[0164] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida;
[0165] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2-nitrobenzenossulfonamida; e
[0166] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-4-nitrobenzenossulfonamida.
[0167] [1-8] Uma composição farmacêutica compreendendo o com- posto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [1-1] a [1-7].
[0168] [1-9] A composição farmacêutica conforme apresentada em [1-8], para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio cognitivo.
[0169] [1-10] A composição farmacêutica conforme apresentada em [1-9], em que a doença ou distúrbio cognitivo é selecionado a partir de mal de Alzheimer, demência cerebrovascular, demência por corpos de Lewy, demência frontotemporal, mal de Parkinson, uma doença mental e uma doença neurodegenerativa.
[0170] [1-11] A composição farmacêutica conforme apresentada em [1-8], para uso no tratamento ou prevenção de diabetes ou de uma com- plicação diabética.
[0171] [1-12] Um inibidor do canal Kir6.2 compreendendo o com- posto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [1-1] a [1-7].
[0172] [1-13] Um inibidor do canal Kir6.1 compreendendo o com- posto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [1-1] a [1-7].
[0173] [1-14] Um composto representado pela fórmula (III):
[0174] Fórmula química 5 (III)
[0175] em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
[0176] R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes se- lecionados a partir de X1;
[0177] cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, nitro e ciano,
[0178] um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal do mesmo.
[0179] Além disso, a presente divulgação inclui a invenção que se refere a um derivado de adamantano conforme apresentado em [2-1] a [2-12] abaixo.
[0180] [2-1] Um composto representado pela fórmula (Ic):
[0181] Fórmula química 6 (Ic)
[0182] em que R6 é selecionado a partir de C1-6 alquila e C3-6 ciclo- alquila;
[0183] R3 representa fenila opcionalmente substituídacom um ou dois átomos de halogênio,
[0184] um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0185] [2-2] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [2-1], em que R6 é selecionado a partir de C2-6 alquila.
[0186] [2-3] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [2-1] ou [2-2], em que R6 é selecionado a partir de n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, i-butila e t-butila.
[0187] [2-4] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em qualquer um de [2-1] a [2-3], em que R3 representa fenila.
[0188] [2-5] O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [2-1] a [2-4], em que o composto é representado pela fórmula (Id):
[0189] Fórmula química 7 (Id).
[0190] [2-6] O composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme apre- sentado em [2-1], em que o composto é selecionado a partir de:
[0191] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)butilamida; e
[0192] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)pivalamida.
[0193] [2-7] Uma composição farmacêutica compreendendo o com- posto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [2-1] a [2-6].
[0194] [2-8] A composição farmacêutica conforme apresentada em [2-7], para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio cognitivo.
[0195] [2-9] A composição farmacêutica conforme apresentada em [2-8], em que a doença ou distúrbio cognitivo é selecionado a partir de mal de Alzheimer, demência cerebrovascular, demência por corpos de Lewy, demência frontotemporal, mal de Parkinson, uma doença mental e uma doença neurodegenerativa.
[0196] [2-10] A composição farmacêutica conforme apresentada em [2-7], para uso no tratamento ou prevenção de diabetes ou de uma com- plicação diabética.
[0197] [2-11] Um inibidor do canal Kir6.2 compreendendo o com- posto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [2-1] a [2-6].
[0198] [2-12] Um inibidor do canal Kir6.1 compreendendo o com- posto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme apresentado em qualquer um de [2-1] a [2-6].
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0199] Em um aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio cognitivo. Em um outro aspecto, a presente invenção provê um inibidor de canal Kir6.1 ou canal Kir6.2, que são canais de KATP.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0200] [Fig. 1] A Fig. 1 é um gráfico que mostra a atividade de CaMKII aumentada pelo composto da presente invenção em células (células Neuro2A) que superexpressam os canais Kir6.2. Todas as di- ferenças significativas mostradas na figura são relativas ao grupo de controle (C: grupo tratado com não fármaco de células que superexpres- sam o canal Kir6.2). Com relação às diferenças significativas mostradas nas figuras apresentadas no presente documento, ** ou ++ representa P < 0,01, e + ou * representa P < 0,05.
[0201] [Fig. 2-1] A Fig. 2-1 mostra os resultados de imunoblotting de células que superexpressam o canal Kir6.2 usando um canal anticorpo anti-Kir6.2 para determinar a expressão dos canais Kir6.2 in nas células N2A. Uma diferença significativa relativa ao grupo tratado com não fár- maco (–) é indicada por **.
[0202] [Fig. 2-2] A Fig. 2-2 mostra os resultados de um ensaio de patch-clamp de célula total, que demonstra que TP-014 suprime o fluxo externo de potássio em células que superexpressam o canal Kir6.2. Os resultados divulgam que TP-014 inibe os canais Kir6.2 e atenua o fluxo de potássio.
[0203] [Fig. 3-1] A Fig. 3-1 mostra os resultados de um ensaio de imagens de cálcio, que demonstra que o tratamento com TP-014 au- menta a concentração de cálcio intracelular em células que superex- pressam o canal Kir6.2. A mudança dependente da concentração com o tempo em níveis de cálcio nos grupos tratados com o composto da invenção ou memantina foi medida por quatro minutos. Os resultados divulgam que TP-014 inibe os canais Kir6.2 e aumenta a concentração de cálcio intracelular.
[0204] [Fig. 3-2] A Fig. 3-2 mostra os resultados de um ensaio de imagens de cálcio, que demonstra que o tratamento com TP-014 au- menta a concentração de cálcio intracelular em células que superex- pressam o canal Kir6.2. Os níveis de cálcio foram medidos em 4 minutos depois do tratamento com memantina ou o composto da invenção. As diferenças significativas relativas ao grupo tratado com não fármaco (–) de células que superexpressam o canal Kir6.2 (células Neuro2A) foram observadas. Os resultados divulgam que TP-014 inibe os canais Kir6.2 e aumenta a concentração de cálcio intracelular.
[0205] [Fig. 4-1] A Fig. 4-1 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos modelo com o mal de Alzhei- mer (camundongos APP23) (12 meses) foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste de labirinto Y para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento TP-014.
[0206] [Fig. 4-2] Fig. 4-2 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos modelo com o mal de Alzhei- mer(Camundongos APP23) (12 meses) foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste de labirinto Y para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento TP-014. Com re- lação à taxa de resposta correta (alteração) na memória e aprendizado em camundongos APP23, uma diferença significativa relativa ao tipo selvagem (WT) é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle (grupo não tratado) de camundongos APP23 é indi- cada por++.
[0207] [Fig. 4-3] A Fig. 4-3 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos modelo com o mal de Alzheimer (camundongos APP23) (12 meses) foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com novo teste de reconhecimento de objetos para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento
TP-014. Uma diferença significativa observada ao se comparar o novo (objeto novo) com familiar (mesmo novo) em cada grupo de camundon- gos é indicada por**.
[0208] [Fig. 4-4] A Fig. 4-4 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos modelo com o mal de Alzhei- mer (camundongos APP23) (12 meses) foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste de condicionamento do medo para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento TP-014. Em testes de retenção, uma diferença significativa relativa ao WT é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo con- trole de camundongos APP23 é indicada por+.
[0209] [Fig. 4-5] A Fig. 4-5 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos modelo com o mal de Alzheimer (camundongos APP23) (12 meses) foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencia- lização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória.
[0210] [Fig. 4-6] A Fig. 4-6 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos modelo com o mal de Alzheimer (camundongos APP23) (12 meses) foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencia- lização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória.
[0211] [Fig. 4-7] A Fig. 4-7 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos modelo com o mal de Alzheimer (camundongos APP23) (12 meses) foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencia- lização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória. Uma diferença significativa relativa ao WT é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle de camundongos
APP23 é indicada por++ ou +.
[0212] [Fig. 5-1] A Fig. 5-1 é um conjunto de faixas (imagens de fai- xas) obtidas pela eletroforese de imunoblots, que mostra os resultados da análise da fosforilação de proteína através de imunoblotting usando anticorpos contra CaMKII, CaMKIV e ERK.
[0213] [Fig. 5-2] A Fig. 5-2 mostra os resultados da análise quanti- tativa da intensidade de sinal das faixas obtidas pela eletroforese de imunoblots conforme mostrado na Fig. 5-1. Uma diferença significativa relativa a WT (–) (grupo tratado com não fármaco) é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo tratado com não fármaco (–) de camundongos APP23 é indicada por+.
[0214] [Fig. 5-3] A Fig. 5-3 é um conjunto de faixas (imagens de fai- xas) obtidas pela eletroforese de imunoblots, que mostra os resultados da análise da fosforilação de proteína através de imunoblotting usando anticorpos contra CaMKII, CaMKIV e ERK.
[0215] [Fig. 5-4] A Fig. 5-4 mostra os resultados da análise quanti- tativa da intensidade de sinal das faixas obtidas pela eletroforese de imunoblots conforme mostrado na Fig. 5-3. Uma diferença significativa relativa a WT (–) (grupo tratado com não fármaco) é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo tratado com não fármaco (–) de camundongos APP23 é indicada por+.
[0216] [Fig. 6-1] A Fig. 6-1 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento nos quais camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodege- nerativa foram tratados com TP-014 por duas semanas e foram analisa- dos com teste de labirinto Y para determinar o efeito de melhora da fun- ção cognitiva do tratamento TP-014.
[0217] [Fig. 6-2] A Fig. 6-2 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento nos quais camundongos bulbectomizados olfatórios
(camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodege- nerativa foram tratados com TP-014 por duas semanas e foram analisa- dos com teste de labirinto Y para determinar o efeito de melhora da fun- ção cognitiva do tratamento TP-014. Uma diferença significativa na taxa de resposta correta (alteração) na memória e aprendizado entre camun- dongos OBX e camundongos Sham-operados (Sham) é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle (grupo não tra- tado) de camundongos OBX é indicada por++.
[0218] [Fig. 6-3] A Fig. 6-3 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento nos quais camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodege- nerativa foram tratados com TP-014 por duas semanas e foram analisa- dos com teste de reconhecimento de objeto novo para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento TP-014. Uma dife- rença significativa observada ao se comparar o novo (objeto novo) com familiar (mesmo novo) em cada grupo de camundongos é indicada por**.
[0219] [Fig. 6-4] A Fig. 6-4 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento nos quais camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodege- nerativa foram tratados com TP-014 por duas semanas e foram analisa- dos com teste de condicionamento do medo para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento TP-014. Em testes de reten- ção, uma diferença significativa relativa ao Sham é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle de camundongos OBX é indicada por+.
[0220] [Fig. 6-5] A Fig. 6-5 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usa- dos como um modelo de doença neurodegenerativa foram tratados com TP-014 por duas semanas e foram analisados com teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencialização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória.
[0221] [Fig. 6-6] A Fig. 6-6 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodegenerativa foram tratados com TP-014 por duas semanas e foram analisados com teste eletrofí- sico em relação ao fenômeno de potencialização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória.
[0222] [Fig. 6-7] A Fig. 6-7 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodegenerativa foram tratados com TP-014 por duas semanas e foram analisados com teste eletrofí- sico em relação ao fenômeno de potencialização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória. Uma diferença sig- nificativa relativa ao Sham é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle de camundongos OBX é indicada por ++ ou +.
[0223] [Fig. 7-1] A Fig. 7-1 é um conjunto de faixas (imagens de fai- xas) obtidas pela eletroforese de imunoblots, que mostra os resultados da análise da fosforilação de proteína através de imunoblotting usando anticorpos contra CaMKII, CaMKIV e ERK.
[0224] [Fig. 7-2] A Fig. 7-2 mostra os resultados da análise quanti- tativa da intensidade de sinal das faixas obtidas pela eletroforese de imunoblots conforme mostrado na Fig. 7-1.
[0225] [Fig. 7-3] A Fig. 7-3 é um conjunto de faixas (imagens de fai- xas) obtidas pela eletroforese de imunoblots, que mostra os resultados da análise da fosforilação de proteína através de imunoblotting usando anticorpos contra CaMKII, CaMKIV e ERK.
[0226] [Fig. 7-4] A Fig. 7-4 mostra os resultados da análise quanti- tativa da intensidade de sinal das faixas obtidas pela eletroforese de imunoblots conforme mostrado na Fig. 7-3. Uma diferença significativa relativa a Sham (grupo tratado com não fármaco) é indicada por**, e uma diferença significativa relativa ao grupo tratado com não fármaco (–) de camundongos OBX é indicada por ++.
[0227] [Fig. 8-1] A Fig. 8-1 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos deficientes de canal Kir6.2 foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste de labirinto Y para determinar o efeito de melhora da função cog- nitiva do tratamento TP-014.
[0228] [Fig. 8-2] A Fig. 8-2 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos deficientes de canal Kir6.2 foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste de labirinto Y para determinar o efeito de melhora da função cog- nitiva do tratamento TP-014. Uma diferença significativa na taxa de res- posta correta (alteração) na memória e aprendizado observada através da comparação de camundongos deficientes de Kir6.2 com tipo selva- gem (WT) é indicada por * ou **.
[0229] [Fig. 8-3] A Fig. 8-3 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos deficientes de canal Kir6.2 foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste de reconhecimento de objeto novo para determinar o efeito de me- lhora da função cognitiva do tratamento TP-014. Uma diferença signifi- cativa observada ao se comparar o novo (objeto novo) com familiar (mesmo novo) em cada grupo de camundongos é indicada por **.
[0230] [Fig. 8-4] A Fig. 8-4 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos deficientes de canal Kir6.2 foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste de condicionamento do medo para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento TP-014. Em testes de retenção, uma diferença significativa relativa ao WT é indicada por *.
[0231] [Fig. 8-5] A Fig. 8-5 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos deficientes de canal Kir6.2 foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencialização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória.
[0232] [Fig. 8-6] A Fig. 8-6 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos deficientes de canal Kir6.2 foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencialização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória.
[0233] [Fig. 8-7] A Fig. 8-7 mostra os resultados de um experimento no qual camundongos deficientes de canal Kir6.2 foram tratados com TP-014 por dois meses e foram analisados com teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencialização a longo prazo (LTP) servindo como um índice na formação de memória. Uma diferença significativa relativa ao WT é indicada por ** ou *.
[0234] [Fig. 9-1] A Fig. 9-1 é um conjunto de faixas (imagens de fai- xas) obtidas pela eletroforese de imunoblots, que mostra os resultados da análise da fosforilação de proteína através de imunoblotting usando anticorpos contra CaMKII, CaMKIV e ERK.
[0235] [Fig. 9-2] A Fig. 9-2 mostra os resultados da análise quanti- tativa da intensidade de sinal das faixas obtidas pela eletroforese de imunoblots conforme mostrado na Fig. 9-1. Uma diferença significativa relativa ao WT (–) (grupo tratado com não fármaco) é indicada por ** ou *.
[0236] [Fig. 10] A Fig. 10 mostra os resultados da coloração de cor- tes cerebrais fatiados dos camundongos APP23, que demonstram o efeito do composto da presente invenção na agregação A.
[0237] [Fig. 11-1] A Fig. 11-1 mostra os resultados de um teste de sus- pensão de cauda para determinar o efeito do composto da presente inven- ção para melhorar um sintoma do tipo depressivo em camundongos OBX.
Uma diferença significativa relativa ao Sham (grupo de controle) é indi- cada por **, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle de camundongos OBX é indicada por +.
[0238] [Fig. 11-2] A Fig. 11-2 mostra os resultados de um teste de nado forçado conduzido para determinar o efeito do composto da pre- sente invenção para melhorar um sintoma do tipo depressivo em ca- mundongos OBX. Uma diferença significativa relativa ao Sham (grupo de controle) é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle de camundongos OBX é indicada por +.
[0239] [Fig. 12-1] A Fig. 12-1 mostra os resultados de um teste con- duzido para confirmar que o composto da presente invenção exerce um efeito de melhora da depressão através da inibição dos canais Kir6.1. Uma diferença significativa relativa ao WT (grupo de controle) é indicada por **.
[0240] [Fig. 12-2] A Fig. 12-2 mostra os resultados de um teste con- duzido para confirmar que o composto da presente invenção exerce um efeito de melhora da depressão através da inibição dos canais Kir6.1. Uma diferença significativa relativa ao WT (grupo de controle) é indicada por **.
[0241] [Fig. 13-1] A Fig. 13-1 mostra os resultados de um teste con- duzido para confirmar que o composto da presente invenção exerce um efeito de melhora da depressão através da inibição dos canais Kir6.1e ativação de CaMKIV. Uma diferença significativa relativa ao WT (grupo de controle) é indicada por **.
[0242] [Fig. 13-2] A Fig. 13-2 mostra os resultados de um teste con- duzido para confirmar que o composto da presente invenção exerce um efeito de melhora da depressão através da inibição dos canais Kir6.1 e ativação de CaMKIV. Uma diferença significativa relativa ao WT (grupo de controle) é indicada por **.
[0243] [Fig. 14] A Fig. 14 mostra os resultados de um teste conduzido para confirmar que o composto da presente invenção tem um efeito hi- poglicêmico. As “semanas” se refere a um período de tempo de trata- mento crônico. Uma diferença significativa relativa ao ob/ob (veículo) em cada semana é indicada por *.
[0244] [Fig. 15] A Fig. 15 é uma ilustração que apresenta o meca- nismo de ação de TP-014. Quando o canal Kir6.2 localizado na coluna é inibido, potássio intracelular não pode sair, resultando na despolariza- ção do potencial da membrana celular. Então, o canal de cálcio depen- dente de tensão se abre, promovendo assim a entrada de cálcio a partir das células externas, desencadeando a ativação de CaMKII, e ativando GluA1 (Ser-831)(aceptador AMPA) a jusante de CaMKII, pelo qual a melhora da função cognitiva é atingida. Além disso, TP-014 inibe o canal Kir6.1 localizado no corpo das células nervosas, e o cálcio entra nas células pelo mesmo mecanismo. O cálcio inserido ativa CaMKIV, ativa CREB (Ser-133) e induz a neurogênese, pela qual a melhora da depres- são é alcançada. TP-014 é um novo fármaco de melhora da função cog- nitiva que tem tanto um efeito de melhora da função cognitiva (principal sintoma do mal de Alzheimer) através da inibição dos canais Kir6.2 e um efeito de melhora da depressão (sintoma periférico do mal de Al- zheimer) através da inibição dos canais Kir6.1.
[0245] [Fig. 16] A Fig. 16 é um diagrama que apresenta a estrutura do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.2.
[0246] [Fig. 17-1] A Fig. 17-1 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.2.
[0247] [Fig. 17-2] A Fig. 17-2 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.2.
[0248] [Fig. 17-3] A Fig. 17-3 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.2.
[0249] [Fig. 17-4] A Fig. 17-4 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.2.
[0250] [Fig. 17-5] A Fig. 17-5 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.2.
[0251] [Fig. 18-1] A Fig. 18-1 é um gráfico que mostra a atividade de CaMKIV aumentada pelo composto da presente invenção em células que superexpressam o canal Kir6.1 (células Neuro2A). Todas as dife- renças significativas mostradas na figura são relativas ao grupo de con- trole (C: grupo tratado com não fármaco de células que superexpressam o canal kir6.1).
[0252] [Fig. 18-2] A Fig. 18-2 mostra os resultados de imunoblotting de células que superexpressam o canal kir6.1 usando um anticorpo de canal anti-Kir6.1 para determinar a expressão dos canais Kir6.1 nas cé- lulas N2A. Uma diferença significativa relativa ao grupo tratado com não fármaco (–) é indicada por **.
[0253] [Fig. 18-3] A Fig. 18-3 mostra os resultados de um ensaio comum de patch-clamp realizado em células que superexpressam o ca- nal kir6.1 para medir o fluxo de potássio descarregado das células.
[0254] [Fig. 19-1] A Fig. 19-1 mostra os resultados da determinação da vulnerabilidade à ansiedade dos grupos de camundongos testados através do teste de labirinto positivo elevado. Com relação ao tempo gasto dos camundongos nos braços abertos, uma diferença significativa relativa ao WT (–) é indicada por ** ou *, e uma diferença significativa relativa ao WT (CORT) é indicada por ++.
[0255] [Fig. 19-2] A Fig. 19-2 é uma fotografia de um aparelho usado em um teste de labirinto positivo elevado.
[0256] [Fig. 19-3] A Fig. 19-3 mostra os resultados de um teste de claro/escuro. Uma diferença significativa relativa ao WT (–) é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao WT (CORT) é indicada por ++.
[0257] [Fig. 19-4] A Fig. 19-4 é uma fotografia de um aparelho usado em um teste de claro/escuro.
[0258] [Fig. 19-5] A Fig. 19-5 mostra os resultados de teste de en- terramento de bolas de gude. Uma diferença significativa relativa ao WT (–) é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao WT (CORT) é indicada por +.
[0259] [Fig. 19-6] A Fig. 19-6 é uma fotografia de um aparelho usado em um teste de enterramento de bolas de gude.
[0260] [Fig. 19-7] A Fig. 19-7 mostra os resultados de um teste de campo aberto. Uma diferença significativa relativa ao WT (–) é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao WT (CORT) é indicada por ++.
[0261] [Fig. 19-8] A Fig. 19-8 é uma fotografia de um aparelho usado em um teste de campo aberto.
[0262] [Fig. 19-9] A Fig. 19-9 mostra os resultados de um teste de condicionamento por medo. Uma diferença significativa relativa ao WT (–) é indicada por ** ou *, e uma diferença significativa relativa ao WT (CORT) é indicada por ++.
[0263] [Fig. 20] A Fig. 20 é um diagrama que apresenta a estrutura do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.1.
[0264] [Fig. 21-1] A Fig. 21-1 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.1.
[0265] [Fig. 21-2] A Fig. 21-2 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.1.
[0266] [Fig. 21-3] A Fig. 21-3 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.1.
[0267] [Fig. 21-4] A Fig. 21-4 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.1.
[0268] [Fig. 21-5] A Fig. 21-5 é um diagrama mostrando a sequência do vetor de plasmídeo: pcDNA3.1-Kir6.1.
[0269] [Fig. 22-1] A Fig. 22-1 mostra os resultados de um teste de suspensão de cauda para determinar o efeito do composto da presente invenção para melhorar um sintoma do tipo depressivo em camundon- gos OBX. Uma diferença significativa relativa ao Sham (grupo de con- trole) é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle de camundongos OBX é indicada por + ou ++.
[0270] [Fig. 22-2] A Fig. 22-2 mostra os resultados de um teste de nado forçado conduzido para determinar o efeito do composto da pre- sente invenção para melhorar um sintoma do tipo depressivo em ca- mundongos OBX. Uma diferença significativa relativa ao Sham (grupo de controle) é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle de camundongos OBX é indicada por + ou ++.
[0271] [Fig. 22-3] A Fig. 22-3 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento nos quais camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodege- nerativa foram tratados com uma única dose de cada um dos diferentes compostos de teste como TP-014, e logo após (depois de 1 h) analisa- dos pelo teste de labirinto em Y para determinar a função cognitiva au- mentando o efeito do tratamento com o composto. Com relação às en- tradas dos braços totais nos camundongos OBX, uma diferença signifi- cativa relativa ao Sham é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle (grupo não tratado) de camundongos OBX é indicada por + ou ++.
[0272] [Fig. 22-4] A Fig. 22-4 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento nos quais camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodege- nerativa foram tratados com uma dose única de cada um dos diferentes compostos de teste como TP-014, e logo após (depois de 1 h) analisa- dos por teste de labirinto em Y para determinar a função cognitiva que aumenta o efeito do tratamento com o composto. Com relação à taxa de resposta correta (alteração) na memória e aprendizado em camun- dongos OBX, uma diferença significativa relativa ao Sham é indicada por **, e uma diferença significativa relativa ao grupo controle (grupo não tratado) de camundongos OBX é indicada por ++.
[0273] [Fig. 22-5] A Fig. 22-5 é um gráfico que mostra os resultados de um experimento no qual camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) usados como um modelo de doença neurodege- nerativa foram tratados com uma dose única de cada um dos diferentes compostos de teste como TP-014, e logo após (depois de 1 h) analisa- dos pelo teste de reconhecimento de objeto novo para determinar o efeito de melhora da função cognitiva do tratamento com o composto. Uma diferença significativa observada ao se comparar o novo (objeto novo) com familiar (mesmo novo) em cada grupo de camundongos é indicada por * ou **.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[0274] Nas páginas a seguir, a presente invenção será descrita mais especificamente.
[0275] De acordo com um aspecto da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio cognitivo, compreendendo um composto representado pela fórmula (I), um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais especifica- mente, o composto desta invenção inclui compostos representados pela fórmula (I) ou (II) conforme mostrado abaixo.
[0276] Fórmula química 8 (I) (II)
[0277] Além disso, o composto desta invenção inclui compostos re- presentados pela fórmula (Ia) ou (IIa) conforme mostrado abaixo.
[0278] Fórmula química 9 (Ia) (IIa)
[0279] Além disso, o composto desta invenção inclui compostos re- presentados pela fórmula (Ib) ou (IIb) conforme mostrado abaixo.
[0280] Fórmula química 10 (Ib) (IIb)
[0281] Conforme usado no presente documento, o termo “C1-6 al- quila” se refere a um grupo alquila linear, ramificado, cíclico ou parcial- mente cíclico tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, i-butila, t-bu- tila, n-pentila, 3-metilbutila, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, n- hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3-etil- butila, 2-etilbutila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e ci- clopropilmetila. Por exemplo, C1-4 alquila e C1-3 alquila também são in- cluídas.
[0282] Conforme usado no presente documento, o termo “C1-6 alcóxi” se refere um grupo alquilóxi [-O-(C1-6 alquila)] tendo, como uma porção alquila, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono como já definidos. Exemplos dos mesmos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i- propóxi, n-butóxi, s-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi, 3-metilbutóxi, 2- metilbutóxi, 1-metilbutóxi, 1-etilpropóxi, n-hexilóxi, 4-metilpentóxi, 3-me- tilpentóxi, 2-metilpentóxi, 1-metilpentóxi, 3-etilbutóxi, ciclopentilóxi, ci- clohexilóxi e ciclopropilmetilóxi. Por exemplo, C1-4 alcóxi e C1-3 alcóxi também são incluídos. Conforme usado no presente documento, o termo “C1-4 alcóxi” inclui, por exemplo, C1-3 alcóxi.
[0283] Conforme usado no presente documento, o termo “C2-6 al- quenilóxi” se refere a um grupo alquenilóxi [-O-(C2-6 alquenila)] tendo um grupo alquenila linear, ramificado, cíclico ou parcialmente cíclico tendo 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquenila tem um ou mais, preferivel- mente 1 a 3, mais preferivelmente uma ligação dupla. Exemplos de C2- 6 alquenilóxi incluem vinilóxi, 2-propenilóxi, 1-propenilóxi, 1-metilvinilóxi, 3-butenilóxi, 2-butenilóxi e 1-butenilóxi.
[0284] Conforme usado no presente documento, o termo “C2-6 al- quinilóxi” se refere a um grupo alquinilóxi [-O-(C2-6 alquinila)] tendo um grupo alquinila linear, ramificado, cíclieo ou parcialmente cíclico tendo 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquinila tem um ou mais, preferivel- mente 1 a 3, mais preferivelmente uma ligação tripla. Exemplos de C2-6 alquinilóxi incluem etinilóxi, 2-propinilóxi, 1-propinilóxi, 3-butinilóxi, 2-bu- tinilóxi e 1-butinilóxi.
[0285] Conforme usado no presente documento, o termo “(C1-6 al- quil)sulfonila” se refere a um grupo alquilsulfonila tendo, como uma por- ção alquila, um grupo C1-6 alquila como já definido. Exemplos dos mes- mos incluem metilsulfonila, etilsulfonila, terc-butilsulfonila e (C1-3 al- quil)sulfonila.
[0286] Conforme usado no presente documento, o termo “(C1-6 alcóxi)carbonila” se refere a um grupo alcoxicarbonila tendo, como uma porção alcóxi, um grupo C1-6 alcóxi como já definido. Exemplos dos mes- mos incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e (C1- 3 alcóxi)carbonila.
[0287] Conforme usado no presente documento, o termo “hetero- arila de 5 ou 6 membros” não está particularmente limitado à medida que seja uma heteroarila composta de um anel de 5 membros ou de um anel de 6 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos dos mesmos incluem piridila, pirimidila, piridazinila, pirazila,
furanil(furila), tiofenil(tienila), oxazolila, isoxazoila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetra- zolila.
[0288] Exemplos de átomos de halogênio incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[0289] Exemplos de “(C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio”, conforme usado no presente documento, incluem trifluorometilsulfonila, difluorometilsulfonila, 2,2,2- trifluoroetilsulfonila e perfluoroetilsulfonila.
[0290] Conforme usado no presente documento, o termo “(C1-6 al- quil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de ha- logênio” se refere àquele tipo de grupo (C1-6 alquil)carbonila conforme definido acima, em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais, por exemplo 1 a 5, especificamente 1 a 3, átomos de halogênio. A porção alquila pode ser não substituída. Exemplos dos mesmos incluem trifluoroacetila e pentafluoropropionila.
[0291] Conforme usado no presente documento, o termo “C1-6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio” se refere àquele tipo de grupo C1-6 alquila conforme definido acima, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais, por exemplo 1 a 5, especificamente 1 a 3, átomos de halogênio. A alquila pode ser não substituída. Exemplos dos mesmos incluem trifluorometila, pentafluoro- etila e 2,2,2-trifluoroetila.
[0292] Conforme usado no presente documento, o termo “C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio” se refere àquele tipo de grupo C1-6 alcóxi conforme definido acima, que é opcionalmente substituído com um ou mais, por exemplo 1 a 5, especi- ficamente 1 a 3, átomos de halogênio. O alcóxi pode ser não substituído. Exemplos dos mesmos incluem trifluorometóxi, pentafluoroetóxi e 2,2,2- trifluoroetóxi.
[0293] Conforme usado no presente documento, o termo “C3-8 ciclo- alquila” se refere a um grupo de alquila cíclica tendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
[0294] Conforme usado no presente documento, o termo “fenilami- nocarboíla opcionalmente substituída com um ou mais substituintes se- lecionados a partir de X1” se refere a um grupo -CONHPh em que a porção fenila pode ter um ou mais (por exemplo 1 a 5, especificamente 1 a 3) substituintes selecionados a partir de X1. A porção fenila pode ser não substituída.
[0295] Conforme usado no presente documento, o termo “hetero- arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros opcionalmente substi- tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1” se refere a um grupo heterocíclico aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e inclui grupos heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 membros, e grupos heteroarila bicíclicos de 8 a 10 membros. O nú- mero de substituinte(s) selecionado(s) a partir de X1 pode ser um ou mais, por exemplo 1 a 5, especificamente 1 a 3, mais especificamente um. A heteroarila pode ser não substituída. Exemplos de grupos hete- roarila monocíclicos de 5 ou 6 membros incluem piridila, pirimidila, piri- dazinila, pirazila, furanil(furila), tiofenil(tienila), oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, imidazolila, pira- zolila, triazolila e tetrazolila. Exemplos de grupos heteroarila de 8 a 10 membros incluem benzofuranila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzo- tiazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, benzodioxolila, indolizinila e imidazopiridila.
[0296] Conforme usado no presente documento, o termo “heteroci-
clila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros não aromática opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1” se refere a um grupo heterocíclico não aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e pode ser heterociclila monocíclica ou bicíclica à medida que tenha 5 a 10 membros. O número de substituinte(s) selecionado(s) a partir de X1 pode ser um ou mais, por exemplo 1 a 5, especificamente 1 a 3, mais especificamente um. A he- terociclila pode ser não substituída. Exemplos dos mesmos incluem te- traidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. Na he- terociclila bicíclica não aromática, é aceitável que à medida que um anel seja um grupo cíclico não aromático, o outro anel possa ser um grupo cíclico aromático. Exemplos da referida heterociclila bicíclica não aro- mática incluem 2,3-di-idroindolila, 2,3-di-idrobenzofuranila e 1,2,3,4-te- traidroquinolila.
[0297] Conforme usado no presente documento, o termo “C1-3 alqui- leno” se refere a um grupo hidrocarboneto divalente saturado tendo 1 a 3 átomos de carbono, que pode ser linear ou ramificado. Exemplos dos mesmos incluem metileno, etileno e propileno.
[0298] Conforme usado no presente documento, o termo “C1-3 al- quenileno” se refere a um grupo hidrocarboneto divalente tendo 2 ou 3 átomos de carbono, o 1qual tem uma ligação dupla e pode ser linear ou ramificado. Exemplos dos mesmos incluem etileno e propileno. Outros exemplos dos mesmos incluem etenileno e propenileno.
[0299] Conforme usado no presente documento, o termo “C6-10 arila” se refere a fenila, 1-naftila ou 2-naftila. Quando ele é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, o número de substituinte(s) pode ser, por exemplo 1 a 5, especificamente 1 a 3, mais especifica- mente um. A arila pode ser não substituída.
[0300] Conforme usado no presente documento, o termo “metileno presente no grupo adamantila” se refere a um grupo CH2 que corres- ponde a uma porção de ligação que liga metinas de cabeça de ponte em uma estrutura de adamantano. Quando o metileno é substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e hidróxi, o número de substituinte(s) é, por exemplo 1 a 5, especifica- mente 1 a 3, mais especificamente um ou dois. Um grupo metileno pode ser dois substituintes. Todos os enantiômeros, diastereômeros e outros isômeros resultantes da substituição são incluídos no escopo da pre- sente invenção. A alquila ou alcóxi podem ser substituídos com um ou mais átomos de halogênio.
[0301] Com relação à fórmula -COYR6, quando Y é uma ligação di- reta, a fórmula representa -COR6, e inclui, por exemplo, acetila, trifluo- roacetila e benzoíla.
[0302] Se o composto representado pela fórmula (I) forma um sol- vato tal como um hidrato, a presente invenção pode ser praticada pelo uso de um referido solvato. Além disso, o composto da presente inven- ção pode ser usado conforme apropriado na forma de uma mistura, so- lução, cristal polimórfico ou similar.
[0303] Conforme usado no presente documento, o termo “substitu- ído com um ou mais substituintes” se refere uma substituição com, por exemplo, 1 a 3 substituintes.
[0304] A presente invenção que se refere a um composto represen- tado pela fórmula (I) conforme mostrado acima inclui vários estereoisô- meros dos mesmos tais como tautômero, isômero geométrico e isômero ótico, diastereômeros dos mesmos, e misturas destes. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (I) inclui compostos representados pela fórmulas (I-1) a (I-8) conforme mostrado abaixo.
[0305] Fórmula química 11
(I-1) (I-2) (I-3 ) (I-4) (I-5) (I-6) (I-7) (I-8)
[0306] Além disso, o composto representado pela fórmula (I) inclui compostos representados pela fórmulas (Ia-1) a (Ia-8) conforme mos- trado abaixo.
[0307] Fórmula química 12
(Ia-1) (Ia-2) (Ia-3) (Ia-4) (Ia-5) (Ia-6) (Ia-7) (Ia-8)
[0308] Além disso, o composto representado pela fórmula (I) inclui compostos representados pelas fórmulas (Ib-1) a (Ib-8) conforme mos- trado abaixo.
[0309] Fórmula química 13
(Ib-1) (Ib-2) (Ib-3) (Ib-4) (Ib-5) (Ib-6) (Ib-7) (Ib-8)
[0310] Como exemplos dos compostos da presente invenção, os compostos divulgados nos Exemplos dados no presente documento po- dem ser usados. Mais especificamente, os compostos que seguem po- dem ser usados:
[0311] (1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato (TP-014);
[0312] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (TP-048);
[0313] (1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetamido)me- til)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato (TP-049);
[0314] (1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-metoxietóxi)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluo- roacetamido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato (TP-050);
[0315] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(piridin-3-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (TP-051);
[0316] 2,2,2-trifluoro-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-hidroxiadaman- tan-2-il)(fenil)metil)acetamida (TP-052);
[0317] (1S,2R,3S,5S,7R)-5-metóxi-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato (TP-053);
[0318] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (TP-054);
[0319] Cloridrato de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan- 2-il)(fenil)metanamina (TP-055);
[0320] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)acetamida (TP-056);
[0321] metil ((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)carbamato (TP-057);
[0322] 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-3-fenilurea (TP-058);
[0323] benzil (2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato (TP-059);
[0324] 2-amino-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida (TP-060);
[0325] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)metanossulfonamida (TP-061);
[0326] 2-bromo-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan- 2-il)(fenil)metil)acetamida (TP-062);
[0327] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2-(prop-2-in-1-ilóxi)acetamida (TP-063);
[0328] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida (TP-064);
[0329] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-2-nitrobenzenossulfonamida (TP-065);
[0330] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)-4-nitrobenzenossulfonamida (TP-066);
[0331] N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2-tri- fluoroacetamida (TP-067);
[0332] N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-adamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2-tri- fluoroacetamida (TP-068);
[0333] (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetamido)me- til)-5-(feniltio)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato (TP-069);
[0334] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)benzamida (TP-070);
[0335] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)picolinamida (TP-071);
[0336] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fe- nil)metil)benzenossulfonamida (TP-072);
[0337] (1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-2-((S)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato (TP-073);
[0338] N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (TP-074);
[0339] (1R,2S,3R,5R,7R)-5-cloro-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroaceta- mido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato (TP-075);
[0340] (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-amino(fenil)metil)-5-cloroadaman- tan-1-ol (TP-076);
[0341] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida (TP-077);
[0342] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)propionamida (TP-078);
[0343] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)butilamida (TP-079);
[0344] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)hexanamida (TP-080);
[0345] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclopropanocarboxamida (TP-081);
[0346] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)isobutilamida (TP-082);
[0347] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)pivalamida (TP-083);
[0348] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclobutanocarboxamida (TP-084);
[0349] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclopentanocarboxamida (TP-085);
[0350] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2-difluoroacetamida (TP-086);
[0351] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2-dimetilbutanamida (TP-087); e
[0352] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-3-metilbutanamida (TP-088).
[0353] O “sal farmaceuticamente aceitável” do composto represen- tado pela fórmula (I) não está particularmente limitado à medida que ele é um sal que pode ser usado como um produto farmacêutico. Exemplos de um sal formado pelo composto da presente invenção com uma base incluem sais como bases inorgânicas tais como sódio, potássio, mag- nésio, cálcio e alumínio; e sais como bases orgânicas tais como metila- mina, etilamina e etanolamina. O sal pode ser um sal de adição ácido. Exemplos do sal de adição ácido incluem sais de adição ácidos com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodí- drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, e sais de adição ácidos com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácico lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido etanossulfônico.
[0354] Os átomos (por exemplo, átomo de hidrogênio, átomo de carbono, átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre) contidos no composto representado pela fórmula (I) podem ser átomos isótopos diferentes dos isótopos mais frequentes que ocorrem natural- mente. Os referidos átomos isótopos podem ser átomos isótopos radio- ativos. Mais especificamente, de acordo com um aspecto da presente invenção, é provido um composto representado pela fórmula (I) como já definido no presente documento o qual é marcado com um átomo isó- topo ou um sal do mesmo. Conforme referido acima, a marcação com um átomo isótopo pode ser, por exemplo, marcação com um isótopo radioativo (por exemplo, 3H, 14C, 32P). A partir do ponto de vista da faci- lidade de preparação do composto, a marcação com 3H é preferida.
[0355] Em uma modalidade da presente invenção, o composto re- presentado pela fórmula (I), um enantiômero do mesmo, um diastereô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado como um profármaco e convertido em um composto ativo in vivo.
[0356] Exemplos do tratamento de uma doença ou distúrbio cogni- tivo, conforme referido no presente documento, inclui tratamentos de mal de Alzheimer, demência cerebrovascular, demência por corpos de Lewy, demência frontotemporal, mal de Parkinson, uma doença mental e uma doença neurodegenerativa. Na presente invenção, a composição farmacêutica pode ser usada para melhora de várias deficiências da função cerebral causadas por doença vascular cerebral, lesão cerebral, tumor cerebral, encefalite viral, encefalopatia hipóxica e intoxicação al- coólica. A presente invenção pode ser aplicada particularmente para de- ficiências da função cognitiva tais como perturbação da memória, déficit de atenção, distúrbio da função executiva e distúrbio comportamental social. Exemplos de deficiências da função cognitiva incluem doenças neurodegenerativas (por exemplo, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Pick e doença de Huntington), doenças mentais (por exem- plo, esquizofrenia, distúrbio bipolar, depressão, fobia, distúrbio do sono, vício em drogas) e transtornos do desenvolvimento pervasivo (autismo, síndrome de Asperger, retardo mental, transtorno de hiperatividade, e transtorno dos tiques).
[0357] Na presente invenção, exemplos das complicações diabéti- cas incluem hiperglicemia, coma diabético, coma cetônico, coma hipe- rosmolar não cetônico, acidose lática, coma hipoglicêmico, infecção aguda, microangiopatia, retinopatia diabética, nefropatia diabética, neu- ropatia diabética, macroangiopatia, distúrbio vascular cerebral, doença coronariana isquêmica, gangrena diabética, hiperlipidemia, infecção crônica, colelitíase e catarata.
[0358] Em uma modalidade da presente invenção, o composto re- presentado pela fórmula (I), um enantiômero do mesmo, um diastereô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado como um inibidor do canal Kir6.2 ou um inibidor do canal Kir6.1. Mais especificamente, o composto representado pela fórmula (I), um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado para tratar ou preve- nir as doenças associadas com o canal Kir6.2, tais como doença ou distúrbio cognitivo, hiperglicemia, diabetes e complicações diabéticas, assim como doenças associadas com o canal Kir6.1, tais como doença ou distúrbio cognitivo, hiperglicemia, diabetes, complicações diabéticas e doenças mentais.
[0359] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser de várias formas farmacêuticas de dosagem -- por exemplo, formas far- macêuticas de dosagem oral tais como comprimido, cápsula, medica- mento em pó, grânulo, pílula, medicamento líquido, emulsão, suspen- são, solução, essência, extrato e elixir. A composição farmacêutica da presente invenção também pode ser de várias formas farmacêuticas pa- renterais de dosagem, incluindo porém sem se limitar a: injeções tais como injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular e injeção intraperitoneal; adesivo, pomada ou loção para administração transdérmica; formulação sublingual e adesivo oral para administração intraoral; e aerossol para administração transnasal. As referidas formas farmacêuticas de dosagem podem ser preparadas por um método co- nhecido comumente usado na preparação de fármacos.
[0360] A composição farmacêutica pode conter vários componentes comumente usados, tais como um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, desintegrantes, diluentes, lubrificantes, agentes flavo- rizantes, corantes, edulcorantes, corrigents, agentes de suspensão, agentes umectantes, emulsificantes, dispersantes, adjuvantes, conser- vantes, tampões, aglutinantes, estabilizadores e agentes de revesti- mento. A composição farmacêutica da presente invenção pode estar em uma forma de dosagem de ação prolongada ou liberação prolongada.
[0361] A dose do agente terapêutico, agente profilático ou compo- sição farmacêutica da presente invenção pode ser selecionada como adequada dependendo de, por exemplo, a forma de administração, o formato corporal, idade ou condição física do paciente, a gravidade da doença, e/ou o tempo passado depois do início da doença. A composi- ção farmacêutica desta invenção pode compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz e/ou quantidade profilaticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I). Nesta invenção, o composto representado pela fórmula (I) pode ser geralmente usado em uma dose de 1 a 1000 mg/dia/adulto ou 0,01 a 20 mg/dia/kg de peso corporal. A composição farmacêutica pode ser administrada em uma única dose ou em múltiplas doses.
[0362] Na composição para administração oral compreendendo o composto da presente invenção, o teor do referido composto por forma farmacêutica de dosagem unitária está na faixa de, por exemplo, 0,001 a 1000 mg, especificamente 0,01 a 500 mg, particularmente especifica- mente 0,005 a 100 mg. Conforme referido acima, o composto da pre- sente invenção é, por exemplo, um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especificamente TP-014 ou TP-048 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
mais especificamente TP-048 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0363] A composição farmacêutica da presente invenção pode con- ter, caso necessário, componentes conhecidos tais como corante, con- servante, sabor, agente flavorizante, agente de revestimento, antioxi- dante, vitamina, aminoácido, peptídeo, proteína e mineral (por exemplo, ferro, zinco, magnésio, iodo). O agente terapêutico ou agente profilático da presente invenção pode ser preparado em diferentes formas ade- quadas para por exemplo, composição farmacêutica, alimentação fun- cional, alimentação saudável, bebidas e suplementos -- por exemplo, na forma de preparações sólidas tais como grânulo (incluindo xarope seco), cápsula (cápsula macia, cápsula dura), comprimido (incluindo medica- mento mastigável), medicamento em pó (pó) e pílula; ou preparações líquidas tais como solução de medicamento interno (incluindo medica- mento líquido, suspensão, xarope). O agente terapêutico ou agente pro- filático desta invenção também podem ser usados, como são, como uma composição farmacêutica, alimento funcional, alimento saudável, suplemento ou similar.
[0364] Exemplos de aditivos usados para a preparação do fármaco incluem excipiente, lubrificante, aglutinante, desintegrante, agente fluidi- ficante, dispersante, agente umectante, conservante, agente espessante, ajustador de pH, corante, agente flavorizante, tensoativo e agente solubili- zante. Quando o composto é formulado na forma de um medicamento lí- quido, um espessante tal como pectina, goma xantana ou goma guar pode ser adicionado. Além disso, o composto pode ser formulado em um compri- mento revestido usando um agente de revestimento ou em uma cola pas- tosa. Além disso, quando o composto é formulado em outras formas, a pre- paração do fármaco pode ser feita seguindo um método convencional.
[0365] Em um aspecto da presente invenção, é provido um com- posto representado pela fórmula (III), que é um intermediário sintético útil para a síntese de um composto de Fórmula (I) ou similar, um enan- tiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal do mesmo. Mais especificamente, o composto desta invenção inclui compostos re- presentados pela fórmulas (III) e (IV) conforme mostrado abaixo.
[0366] Fórmula química 14 (III) (IV)
[0367] A presente invenção que se refere ao composto represen- tado pela fórmula (I) conforme mostrado acima inclui vários estereoisô- meros dos mesmos tais como tautômero, isômero geométrico e isômero ótico, diastereômeros dos mesmos e misturas destes. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (I) inclui compostos representados pelas fórmulas (IIIa) a (IIIh) conforme mostrado abaixo.
[0368] Fórmula química 15 (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId) (IIIe) (IIIf) (IIIg) (IIIh)
[0369] Em uma modalidade da presente invenção, é provido um composto representado pela fórmula (III), em que R4 representa um átomo de halogênio, e R3 representa fenila opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida, o referido composto é um composto re- presentado pela fórmula (IIIa).
EXEMPLOS
[0370] Aqui abaixo, a presente invenção será mais especificamente descrita por meio de exemplos de trabalho, porém esta invenção não se limita a estes exemplos. Exemplo 1 Fórmula química 16 Ph N Ph OH N3 O Li O O PPh3, DIAD LiCl, THF; Ph DPPA Ph TiCl4 PhCHO THF CH2Cl2 HO H N3 Ph Cl
[0371] [Etapa 1] Preparação de (1S,2R,5R)-2-((S)-hidróxi(fe- nil)metil)-7-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona
[0372] A uma solução de bis((S)-1-feniletil)amina (10,0 mL; 44 mmol) e cloreto de lítio (3,4 g; 80 mmol) em THF (100 mL), uma solução de n-butillítio em hexano (1,56 M; 28,2 mL; 44 mmol) foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma tempera- tura por 30 minutos, a solução da reação foi resfriada até uma tempera- tura de -78C. À mistura de reação, uma solução de 7-metilenobici- clo[3.3.1]nonan-3-ona (6,00 g; 40 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada através de canulação. Depois de agitar por uma hora, uma solução de benzaldeído (6,1 mL; 60 mmol) em THF (40 mL) foi adicionada através de canulação. Depois de agitar por duas horas, ácido acético e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados em sequência à solução da reação, e então a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão re- duzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter (1S,2R,5R)-2-((S)-hidróxi(fe- nil)metil)-7-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (8,3 g; 81%) como um só- lido branco. O sólido foi recristalizado a partir de dietil éter para render um cristal do tipo agulha incolor.
[0373] mp 122C; [α]D21 = -17.9 (c = 0,32; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,38-7,25 (m; 5H); 4,79 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 4,76 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 4,71 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 2,90 (s; 1H); 2,64 (dd; J = 15,7; 6,8 Hz; 1H); 2,48-2,18 (m; 6H); 2,01 (br d; J = 14,3 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ211,0; 141,6; 128,8; 127,6; 114,8; 74,6; 62,7; 45,7; 42,2; 41,3; 32,4; 31,9; 28,4; IR (puro, cm-1): 3390, 1711; MS (EI): m/z 256 (M+), 95 (100%); HRMS (EI): calculado para C17H20O2 (M+) 256.1463, encon- trado 256.1450.
[0374] [Etapa 2] Preparação de (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fe- nil)metil)-5-cloroadamantan-1-ol
[0375] A uma solução de (1S,2R,5R)-2-((S)-hidróxi(fenil)metil)-7- metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (1,00 g; 3,9 mmol), DPPA (0,93 mL; 4,3 mmol) e trifenilfosfina (1,1 g; 4,3 mmol) em THF (20 mL), DIAD (0,85 mL; 4,3 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo. Depois de agi- tar por uma hora na mesma temperatura, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 30:1 a 8:1) para obter uma azida bruta.
[0376] À azida bruta resultante, diclorometano (18 mL) foi adicio- nado, e TiCl4 (0,12 mL; 1,1 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por uma hora, uma so- lução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo. A solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi extraído com dietil éter. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica salina e seca sobre MgSO4. Os resíduos foram sub- metidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 8:1 a 4:1) para obter (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fenil)metil)-5-clo- roadamantan-1-ol (969,9 mg; 83%) como um sólido incolor.
[0377] [α]D27 = +154,2 (c = 0,99; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,42-7,24 (m; 5H); 4,76 (d; J = 9,5 Hz; 1H); 2,57 (s; 1H); 2,34 (s; 1H); 2,13-1,98 (m; 8H); 1,89 (d; J = 13,1 Hz; 1H); 1,45 (t; J = 14,3 Hz; 2H); 0,93 (s; 1H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ139,7; 129,1; 128,6; 127,5; 13 71,8; 66,6; 65,5; 56,8; 53,2; 47,8; 46,5; 38,6; 33,5; 32,0; 28,8; IR (puro, cm-1): 3418; MS (EI): m/z 275 (M+-N3), 104 (100%); HRMS (EI): calcu- lado para C17H20OCl (M+-N3) 275.1295, encontrado 275,1186. Fórmula química 17
[0378] [Etapa 3] Preparação de N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-di- cloroadamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2--trifluoroacetamida
[0379] A uma solução de (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fenil)me- til)-5-cloroadamantan-1-ol (229 mg; 0,721 mmol) em diclorometano (7 mL), piridina (0,15 mL; 1,8 mmol) e cloreto de tionila (0,11 mL; 1,4 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em tem- peratura ambiente por duas horas, cloreto de tionila (0,22 mL; 2,9 mmol) foi adicionado. Depois que a solução da reação foi refluxada sob aque- cimento de um dia para o outro, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi ex- traída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace-
tato de etila = 15:1) para obter (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fenil)me- til)-1,5-dicloroadamantan (156 mg, 64%) como um produto oleoso inco- lor.
[0380] A uma solução do composto de azida resultante (156 mg; 0,463 mmol) em THF (5 mL), LiAlH4 (26 mg; 0,69 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por uma hora, amoníaco foi adicionado à solução da reação, e a mistura foi filtrada através de Celite®. Os resíduos foram submetidos à cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)metanamina como um produto oleoso incolor.
[0381] A uma solução da amina resultante (23,5 mg; 0,0757 mmol) em diclorometano (1 mL), trietilamina (42 μL; 3,03 mmol) e anidrido tri- fluoroacético (TFAA, 21 μL; 0,15 mmol) foram adicionados sob resfria- mento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobre Na2SO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cro- matografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 10:1) para obter N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)metil)- 2,2,2-trifluoroacetamida (TP-054, 30,3 mg; 98%) como um sólido branco.
[0382] [α]D23 = +146,6 (c = 0,469; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,39-7,26 (m; 5H); 6,49 (br d; J = 9,7 Hz; 1H); 5,52 (dd; J = 9,7; 8,9 Hz; 1H); 2,69 (br d; J = 8,9 Hz; 1H); 2,53-2,43 (m; 4H); 2,33 (br s; 1H); 2,24-2,15 (m; 2H); 2,09 (br s; 2H); 1,92 (br d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,77 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,46 (br d; J = 12,1 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,0 (q; J = 37,1 Hz); 141,6; 129,0; 128,2; 127,2; 115,8 (q; J = 288,4 Hz); 68,2; 65,3; 59,1; 54,1; 52,9; 47,5; 45,8; 40,8; 35,4; 32,7;
28,7; IR (puro, cm-1): 3308, 2944, 1696, 1552, 1206, 1183; MS (EI): m/z 405 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H20Cl2F3NO (M+) 405,0874, encontrado 405,0864. Exemplo 2 Fórmula química 18
[0383] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (19,6 mg; 0,0632 mmol) em metanol (1 mL), clorotrimetilsilano (TMSCl, 30 μL; 0,24 mL) foi adicionado sob res- friamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 mi- nutos, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter cloridrato de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)metanamina (TP-055, 20.1 mg, 92%) como um sólido branco.
[0384] [α]D24 = +32,5 (c = 0,2775; MeOH); 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ8,33 (br; 3H); 7,55 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 7,38-7,32 (m; 3H); 4,73 (br d; J = 10,6 Hz; 1H); 3,16 (br s; 1 H); 2,80 (br d; J = 10,6 Hz; 1H); 2,54-2,44 (m; 2H); 2,34-2,14 (m; 4H); 2,06 (br s; 2H); 1,93 (br d; J = 14,0 13 Hz; 1H); 1,79 (br d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,42 (br d; J =13,0 Hz; 1H); C- NMR (100 MHz; DMSO-d6): 139,8; 128,7; 128,4; 128,2; 68,8; 67,1; 58,4; 54,2; 51,1; 45,8; 44,9; 33,9; 32,7; 27,5; IR (puro, cm-1): 3299, 2937; HRMS (ESI): calculado para C17H22Cl2N (M+-Cl) 310,1129, encontrado 310,1120. Exemplo 3 Fórmula química 19
[0385] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (23,6 mg; 0,0762 mmol) em diclorome- tano (2 mL), trietilamina (21 μL; 0,15 mmol) e anidrido acético (11 μL; 0,11 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por 30 minutos, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mis- tura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (he- xano:acetato de etila = 1:1) para obter N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5- dicloroadamantan-2-il)(fenil)metil)acetamida (TP-056; 16,4 mg; 61%) como um sólido branco.
[0386] [α]D23 = +67,9 (c = 0,276; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,31 (m; 5H); 5,61-5,50 (m; 2H); 2,60-2,57 (m; 2H); 2,48-2,44 (m; 3H); 2,31 (br s; 1H); 2,23-2,14 (m; 2H); 2,08 (br s; 2H); 1,93-1,86 (m; 5H); 1,39 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ168,6; 144,1; 128,7; 127,4; 127,3; 68,8; 66,0; 59,1; 53,1; 52,9; 47,7; 46,0; 40,8; 35,6; 32,9; 28,7; 23,7; IR (puro, cm-1): 3277, 2942, 1645, 1547; MS (EI): m/z 351 (M+), 148 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H23Cl2NO (M+) 351,1157, encontrado 351,1167. Exemplo 4 Fórmula química 20
[0387] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (49,8 mg; 0,161 mmol) em THF (2 mL), uma solução aquosa de 2 M NaOH (1 mL) e metil cloroformiato (25 μL; 0,32 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, água destilada foi adicio- nada à solução da reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica satu- rada e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão redu- zida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sí- lica-gel (hexano:acetato de etila = 8:1 a 4:1) para obter metil ((R)- ((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)metil)carbamato (TP-057; 54,4 mg; 92%) como um sólido branco.
[0388] [α]D23 = +115,9 (c = 0,272; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,34-7,23 (m; 5H); 5,22 (dd; J = 9,7; 8,7 Hz; 1H); 4,91 (br d; J = 9,7 Hz; 1H); 3,63 (s; 3H); 2,58-2,45 (m; 5H); 2,34 (br s; 1H); 2,20-2,05 13 (m; 4H); 1,90 (br d; J = 11,6 Hz; 1H); 1,43 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); C- NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,2; 144,1; 128,7; 127,3; 126,9; 68,9; 66,0; 59,2; 55,3; 53,4; 52,3; 47,8; 46,0; 40,8; 35,1; 32,9; 29,0; IR (puro, cm-1): 3327, 2943, 1692, 1537; MS (EI): m/z 367 (M+), 164 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H23Cl2NO2 (M+) 367,1106, encontrado 367,1123. Exemplo 5 Fórmula química 21
[0389] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (56,2 mg; 0,181 mmol) em diclorometano (2 mL), fenil isocianato (24 μL; 0,22 mmol) foi adicionado sob resfria- mento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minu- tos, água destilada foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca so- bre MgSO4, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi recristalizado a partir de metanol-clorofórmio para render 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)me- til)-3-fenilurea (TP-058; 63,8 mg, 82%) como um cristal incolor.
[0390] [α]D23 = +91,8 (c = 0,351; MeOH); 1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ7,88 (s; 1H); 7,35-7,28 (m; 6H); 7,22-7,18 (m; 3H); 6,94 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 5,40 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 2,65-2,60 (m; 2H); 2,52-2,40 (m; 3H); 2,30 (br s; 1H); 2,10 (br s; 2H); 2,08 (br s; 2 H); 2,00 (br d; J = 13,5 13 Hz; 1H); 1,89 (br d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,45 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); C- NMR (100 MHz; CD3OD): δ156,9; 146,4; 140,8; 129,8; 129,5; 128,3; 127,9; 123,5; 120,1; 70,5; 67,3; 60,6; 54,9; 54,5; 49,6; 48,9; 47,2; 42,0; 36,5; 34,5; 29,8; IR (puro, cm-1): 3310, 2941, 1642, 1154, 748; MS (EI): m/z 428 (M+), 132 (100%); HRMS (EI): calculado para C24H26Cl2N2O (M+) 428,1422, encontrado 428,1416. Exemplo 6 Fórmula química 22
[0391] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (49,1 mg; 0,158 mmol) em diclorometano (2 mL), benziloxicarbonilaglicina (preparada de acordo com o método descrito em F.-T. Tsai, et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4626.) (50 mg; 0,24 mmol), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 49 mg; 0,24 mmol), e N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP, 2 mg; 0,02 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em tempera- tura ambiente por 15 minutos, água destilada foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 2:1) para obter benzil (2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-di- cloroadamantan-2-il)(fenil)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato (TP-059; 55,11 mg, 69%) como um sólido branco.
[0392] [α]D25 = +73,1 (c = 0,621; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,36-7,23 (m; 10H); 6,52 (br; 1H); 5,52 (dd; J = 9,8; 8,8 Hz; 1H); 5,36 (br; 1H); 5,10 (s; 2H); 3,78 (dd; J = 16,3; 5,9 Hz; 1H); 3,70 (dd; J = 16,3; 5,9 Hz; 1H); 2,54-2,46 (m; 4H); 2,37 (br s; 1H); 2,15-2,05 (m; 4H); 1,88- 1,78 (m; 2H); 1,31 (m; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ167,7; 156,8; 143,5; 136,0; 128,64; 128,61; 128,4; 128,0; 127,4; 127,2; 68,8; 67,3; 65,9; 59,1; 53,3; 52,9; 47,7; 45,9; 45,1; 40,8; 35,1; 32,8; 28,8; IR (puro, cm-1): 3306, 2938, 1712, 1655, 1528, 1262; MS (EI): m/z 392 (M+- C7H8O), 189 (100%); HRMS (EI): calculado para C20H22Cl2N2O2 (M+- C7H8O) 392,1058, encontrado 392,1043.
[0393] A uma solução de 2-amino-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-di- cloroadamantan-2-il)(fenil)metil)acetamida (TP-059, 82,8 mg; 0,165 mmol) em metanol (1,5 mL), clorotrimetilsilano (104 μL; 0,83 mmol) e paládio 10% em carbono (10 mg) foram adicionados. Depois de agitar sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente de um dia para o outro, a solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter TP-060 (70,6 mg, quant.) como um sólido amarelo.
[0394] [α]D25 = +79,5 (c = 0,824; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; DMSO- d6): δ9,13 (br 1H); 8,12 (br; 2H); 7,38 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,26 (dd; J = 7,2; 7,0 Hz; 2H); 7,18 (t; J = 7,0 Hz; 1H); 5,35 (m; 1H); 3,56 (br d; J = 15,0 Hz; 1H); 3,46 (br d; J = 15,0 Hz; 1H); 2,70-2,59 (m; 2H); 2,43-2,37 (m; 2H); 2,24 (br s; 1H); 2,14 (br s; 2H); 2,05 (br s; 2H); 1,86 (br d; J = 13 12,1 Hz; 1H); 1,73-1,70 (m; 2H); 1,35 (br d; J = 13,0 Hz; 1H); C-NMR (100 MHz; DMSO-d6): δ164,4; 144,1; 128,0; 127,8; 126,7; 70,4; 67,7; 58,4; 52,3; 52,2; 46,6; 45,2; 40,2; 34,6; 32,6; 28,0; IR (puro, cm-1): 3210,
2937, 1684, 1558; HRMS (ESI): calculado para C19H25Cl2N2O (M+-Cl) 367,1338, encontrado 367,1331. Exemplo 7 Fórmula química 23
[0395] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (35,2 mg; 0,114 mmol) em diclorometano (1 mL), cloreto de metanossulfonila (10,5 μL; 0,14 mmol) e trietilamina (24 μL; 0,17 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. De- pois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos, uma solução sa- turada de NaHCO3 foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca so- breMgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 2:1) para obter N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metil)metanossulfonamida (TP-061, 35,8 mg; 81%) como um sólido branco.
[0396] [α]D25 = +47,7 (c = 0,380; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,39-7,28 (m; 5H); 4,88 (m; 2H); 2,67 (br s; 1H); 2,58 (br d; J = 12,6 Hz; 1H); 2,47-2,37 (m; 7H); 2,21-2,06 (m; 5H); 1,90 (br d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,46 (br d; J = 14,0 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ143,0; 129,0; 128,0; 127,2; 69,0; 65,8; 59,3; 58,4; 54,5; 47,7; 45,9; 41,7; 40,7; 34,7; 32,9; 28,5; IR (puro, cm-1): 3263, 2941, 1456, 1319, 1157; HRMS (ESI): calculado para C18H23Cl2NNaO2S (M++Na) 410,0724, encontrado 410,0719. Exemplo 8 Fórmula química 24
[0397] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (51,4 mg; 0,166 mmol) em diclorometano (2 mL), ácido bromoacético (27 mg; 0,20 mmol), N,N’-diciclohexilcarbo- diimida (DCC, 41 mg; 0,20 mmol), e N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP, 2 mg; 0,02 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro, água desti- lada foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisioló- gica saturada e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 a 2:1) para obter 2-bromo-N- ((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2-il)(fenil)metil)aceta- mida (TP-062, 64.3 mg, 90%) como um sólido branco.
[0398] [α]D28 = +84,9 (c = 0,256; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,36-7,27 (m; 5H); 6,82 (br d; J = 9,3 Hz; 1H); 5,53 (dd; J = 9,3; 9,3 Hz; 1H); 3,87 (d; J = 13,7 Hz; 1H); 3,81 (d; J = 13,7 Hz; 1H); 2,62-2,33 (m; 5H); 2,21 (br s; 1H); 2,18-2,08 (m; 4H); 1,90 (br d; J = 12,7 Hz; 1H); 1,84 (br d; J = 13,7 Hz; 1H); 1,45 (br d; J = 13,7 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ163,8; 142,9; 128,8; 127,6; 127,1; 68,7; 65,7; 59,1; 53,7; 53,3; 47,8; 45,9; 40,8; 35,1; 32,7; 29,6; 29,0; IR (puro, cm-1): 3276, 2942, 1647; MS (EI): m/z 350 (M+-Br), 226 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H22Cl2NO (M+-Br) 350,1078, encontrado 350,1075. Exemplo 9 Fórmula química 25
[0399] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (21,0 mg; 0,0678 mmol) em diclorome- tano (1 mL), ácido 2-(2-propinilóxi) acético (preparado de acordo com o método descrito em X. Zhang, et al., Green Chem. 2011, 13, 397.) (15 mg, 0.13 mmol), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 20 mg; 0,097 mmol), e N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP, 1 mg; 0,008 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em tempera- tura ambiente por 6 horas, água destilada foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica re- sultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 4:1 a 2:1) para obter N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-diclo- roadamantan-2-il)(fenil)metil)-2-(prop-2-in-1-ilóxi)acetamida (TP-063, 19,25 mg; 70%) como um sólido branco.
[0400] [α]D20 = +96,2 (c = 0,283; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,33-7,25 (m; 5H); 6,75 (br d; J = 10,1 Hz; 1H); 5,60 (dd; J = 10,1; 8,7 Hz; 1H); 4,16 (s; 2H); 4,08 (d; J = 14,8 Hz; 1H); 3,93 (d; J = 14,8 Hz; 1H); 2,62-2,57 (m; 2H); 2,53-20,45 (m; 3H); 2,38 (m; 1H); 2,33 (br s; 1H); 13 2,17-2,08 (m; 4H); 1,91-1,88 (m; 2H); 1,41 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); C- NMR (100 MHz; CDCl3): δ167,5; 143,5; 128,7; 127,4; 127,3; 78,0; 75,9; 69,1; 68,7; 65,9; 59,2; 58,7; 53,3; 52,2; 47,8; 46,0; 40,8; 35,2; 32,9; 28,9; IR (puro, cm-1): 3295, 2938, 1658, 1528, 1107; MS (EI): m/z 404 (M+-H), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C22H24Cl2NO2 (M+-H) 404,1184, encontrado 404,1201. Exemplo 10 Fórmula química 26
[0401] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (24,2 mg; 0,0781 mmol) em diclorome- tano (1 mL), 2,6-lutidina (27 μL; 0,23 mmol) e anidrido trifluorometanos- sulfônico (15,7 μL; 0,094 mmol) foram adicionados a -78C. Depois de agitar na mesma temperatura por 10 minutos, uma solução aquosa sa- turada de NaHCO3 foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca so- bre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 15:1 a 8:1) para obter N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-di- cloroadamantan-2-il)(fenil)metil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida (TP-064, 27,8 mg, 81%) como um sólido branco.
[0402] [α]D29 = +54,1 (c = 0,494; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,37-7,25 (m; 5H); 5,42 (br s; 1H); 5,01 (br s; 1H); 2,61 (br s; 1H); 2,48- 2,44 (m; 4H); 2,36 (br s; 1H); 2,23-2,03 (m; 5H); 1,90 (br d; J = 12,7 Hz; 1H); 1,50 (br d; J = 13,7 Hz; 1H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ141,2; 128,8; 128,4; 127,0; 120,0 (q; J = 321,7 Hz); 68,6; 65,3; 60,4; 59,3; 55,0; 47,7; 45,8; 40,5; 34,9; 32,7; 28,5; IR (puro, cm-1): 3263, 2950, 1457, 1364, 1196; MS (EI): m/z 441 (M+), 238 (100%); HRMS (EI): calculado para C18H20Cl2F3NO2S (M+) 441,0544, encontrado 441,0521. Exemplo 11 Fórmula química 27
[0403] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (26,1 mg; 0,0841 mmol) em diclorome- tano (1 mL), piridina (14 μL; 0,19 mmol) e cloreto de 2-nitrobenzenos- sulfonila (22 mg; 0,10 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 3 horas, água desti- lada foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram sub- metidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 8:1 a 4:1) para obter N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan- 2-il)(fenil)metil)-2-nitrobenzenossulfonamida (TP-065; 17,1 mg; 41%) como um sólido branco.
[0404] [α]D29 = +202,4 (c = 0,290; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,80 (d; J = 7,8 Hz; 1H)); 7,61 (d; J = 7,3 Hz; 1H); 7,51-7,44 (m; 2H); 7,00-6,93 (m; 5H); 5,99 (br d; J =10,4 Hz; 1H); 4,97 (dd; J = 10,4; 7,8 Hz; 1H); 2,78 (br s; 1H); 2,49 (br d; J = 12,2 Hz; 1H); 2,46-2,41 (m; 4H); 2,22-2,10 (m; 5H); 1,91 (br d; J = 12,1 Hz; 1H); 1,55 (br d; J = 13,2 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ146,7; 140,8; 134,5; 132,9; 132,7; 131,0; 128,1; 127,4; 127,2; 125,2; 69,0; 656,8; 59,5; 54,5; 47,6; 46,0; 40,8; 34,7; 32,9; 38,7; IR (puro, cm-1): 3223, 2940, 1537, 1168; HRMS (ESI): calculado para C23H24Cl2N2NaO4S (M++Na) 517,0732, en- contrado 517,0721. Exemplo 12 Fórmula química 28
[0405] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (11,7 mg; 0,0363 mmol) em diclorome- tano (1 mL), piridina (6,0 μL; 0,073 mmol) e cloreto de 4-nitrobenzenos- sulfonila (10 mg; 0,044 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 2 horas, água desti- lada foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram sub- metidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 8:1 a 4:1) para obter N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan- 2-il)(fenil)metil)-4-nitrobenzenossulfonamida (TP-066, 11,3 mg; 63%) como um sólido branco.
[0406] [α]D29 = +21,4 (c = 0,253; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,98 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 7,61 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 7,03-6,97 (m; 3H); 6,86 (d; J = 7,3 Hz; 1H); 5,17 (m; 1H); 4,79 (dd; J = 9,8; 85,3 Hz; 1H); 2,70 (br s; 1H); 2,52 (br d; J = 12,7 Hz; 1H); 2,45-2,39 (m; 4H); 2,20-2,09 13 (m; 5H); 1,90 (br d; J = 12,2 Hz; 1H); 1,52 (br d; J = 13,2 Hz; 1H); C- NMR (100 MHz; CDCl3): δ149,5; 145,8; 141,5; 128,4; 128,2; 127,6; 126,9; 123,7; 68,9; 65,5; 59,2; 58,8; 54,7; 47,7; 45,9; 40,7; 34,8; 32,8; 28,6; IR (puro, cm-1): 3279, 2939, 1159; HRMS (ESI): calculado para C23H24Cl2N2NaO4S (M++Na) 517,0732, encontrado 517,0728. Exemplo 13 Fórmula química 29
[0407] A uma solução de 2-adamantil(fenil)metanol (preparado de acordo com o método descrito em N.
Arunkumar, et al., J.
Org.
Chem. 2002, 67,8339.; 944 mg, 3,90 mmol), difenilfosforil azida (DPPA, 921 μL; 4,29 mmol) e trifenilfosfina (1,12 g; 4,29 mmol) em THF (20 mL), di-iso- propil azodicarboxilato (DIAD, 841 μL; 4,29 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo.
Depois de agitar em temperatura ambiente por 2 horas, O solvente foi destilado sob pressão reduzida.
Os resíduos fo- ram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 15:1) para obter a azida bruta.
A uma solução da azida bruta resultante em THF (20 mL), LiAlH4 (222 mg; 5,84 mmol) foi adici- onado sob resfriamento com gelo.
Depois que a temperatura foi leve- mente elevada até a temperatura ambiente, seguido pela agitação de um dia para o outro, amoníaco foi adicionado à solução da reação sob resfriamento com gelo.
A solução da reação foi filtrada através de Ce- lite®, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
Os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:cloro- fórmio/metanol = 10:1) para obter uma amina bruta.
A uma solução da amina bruta resultante em diclorometano (15 mL), trietilamina (1,0 mL; 7,8 mmol) e anidrido trifluoroacético (TFAA; 0,83 mL; 5,8 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo.
Depois de agitar na mesma temperatura por 10 minutos, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano.
A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 15:1) para obter N-(2- adamantil(fenil)metil)2,2,2-trifluoroacetamida (379 mg, 29%). Partes do produto foram submetidas à HPLC preparativa (CHIRALCEL OD) para obter N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoro- acetamida (TP-067) e N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-adamantan-2-il)(fenil)me- til)-2,2,2-trifluoroacetamida (TP-068).
[0408] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,38-7,29 (m; 5H); 6,36 (br d; J = 8,9 Hz; 1H); 5,30 (dd; J = 11,4 Hz; 8,9 Hz; 1H); 2,12-1,90 (m; 7H); 1,77-1,72 (m; 4H); 1,69-1,58 (m; 2H); 1,44 (br d; J = 11,1 Hz; 1H); 1,34 (br s; 1H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,4 (q; J = 36,6 Hz); 139,7; 129,0; 128,1; 127,0; 115,9 (q; J = 288,4 Hz); 55,0; 49,0; 38,8; 38,7; 37,9; 31,6; 31,4; 28,9; 28,7; 27,7; 27,4; IR (puro, cm-1): 3295, 2911, 1695, 1557, 1186; MS (EI): m/z 337 (M+), 135 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H22F3NO (M+) 337,1653, encontrado 337,1662. Exemplo 14 Fórmula química 30
[0409] A uma solução de (1S,2R,5R)-2-((R)-azido(fenil)metil)-7-me- tilenobiciclo[3.3.1.]nonan-3-ona (88,1 mg; 0,315 mmol) em diclorome- tano (3 mL), tiofenol (97 μL; 0,95 mmol) e trifluorometanossulfonato de escândio (8 mg; 0,016 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por 24 horas, uma so- lução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobreMgSO4, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:10 a 1:4) para obter (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fenil)metil)-5-(fenilthio)adamantan-1-ol (50,7 mg, 41%) como um produto oleoso incolor.
[0410] A uma solução do composto de azida resultante (31,5 mg; 0,085 mmol) em THF (1 mL), LiAlH4 (5 mg; 0,13 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por 5 horas, amoníaco foi adicionado à solução da reação sob resfria- mento com gelo. A solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Aos resíduos, diclorome- tano (1 mL) foi adicionado, e então trietilamina (56 μL; 0,4 mmol) e ani- drido trifluoroacético (TFAA, 34 μL; 0,24 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura 40 mi- nutos, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobreMgSO4. O solvente foi desti- lado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:10) para obter TP-069 (23,6 mg; 52%) como um sólido branco.
[0411] [α]D23 = +50,1 (c = 0,357; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,48-7,46 (m; 2H); 7,45-7,28 (m; 6H); 7,23-7,22 (m; 2H); 6,34 (br d; J = 9,5 Hz; 1H); 5,42 (dd; J = 11,0; 9,5 Hz; 1H); 3,08 (br d; J = 11,0 Hz; 1H); 2,68 (br d; J = 11,7 Hz; 1H); 2,37-2,36 (m; 3H); 1,96-1,79 (m; 7H); 1,36 (br d; J = 12,2 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,0 (q; J = 37,1 HZ); 154,9 (q; J = 42,1 Hz); 139,3; 137,7; 129,3; 129,2; 129,1; 128,7; 128,6; 127,0; 116,3 (q; J = 288,9 Hz); 115,7 (q; J = 288,1 Hz); 87,2; 53,4; 48,4; 48,1; 46,8; 43,1; 42,1; 36,0; 33,8; 31,0; 29,0; IR (puro, cm-1): 3302, 2933, 1776, 1697, 1552, 1222, 1172, 1148; MS (EI): m/z 557 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C27H25F6NO3S (M+) 557,1459, encontrado 557,1461. Exemplo 15 Fórmula química 31
[0412] A uma solução de (1R,2S,5S)-2-((R)-hidróxi(fenil)metil)-7- metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (preparada de acordo com o método descrito em J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17591-17600; 750 mg, 2.9 mmol), difenilfosforil azida (DPPA, 820 μL; 3,81 mmol) e trifenilfosfina (1,20 g; 4,4 mmol) em THF (15 mL), di-isopropil azodicarboxilato (DIAD, 2,2 mL; 4,4 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Aos resíduos, diclorometano (15 mL) foi adicionado, e então TiCl4 (820 μL; 2,3 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por 4 horas, uma solu- ção aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo. A solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi extraída com dietil éter. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobreMgSO4. O solvente foi desti- lado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 10:1) para obter (1R,2S,3R,5R,7R)-2-((S)-azido(fenil)metil)-5-cloroadamantan-1-ol (756 mg, 92%) como um sólido branco.
[0413] A uma solução do composto de azida resultante (750 mg; 2,67 mmol) em THF (14 mL), LiAlH4 (300 mg; 8,00 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por
1 hora, amoníaco foi adicionado à solução da reação. A solução da re- ação foi filtrada através de Celite®, e o solvente foi destilado sob pres- são reduzida. Aos resíduos, diclorometano (15 mL) foi adicionado, e de- pois trietilamina (2,2 mL; 16,0 mmol) e anidrido trifluoroacético (TFAA, 1,2 mL; 8,0 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobreMgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram sub- metidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 15:1) para obter TP-013 (871 mg, 56%) como um sólido branco.
[0414] mp 83-85C (cristal do tipo agulha incolor, n-hexano-Et2O); [α]D31 = -84,1 (c = 1,08; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,35-7,27 (m; 5H); 6,63 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 5,44 (t; J = 10,4 Hz; 1H); 3,26 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 2,99 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 2,45-2,41 (m; 3H); 2,26-2,13 (m; 5H); 1,96 (br d; J = 12,4 Hz; 2H); 1,47 (br d; J = 14,0 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,2 (q; J = 37,4 Hz); 154,9 (q; J = 42,3 Hz); 139,1; 129,2; 128,7; 127,1; 115,8 (q; J = 288,1 Hz); 113,3 (q; J = 287,3 Hz); 86,6; 65,1; 53,4; 50,2; 48,0; 46,9; 46,1; 35,6; 34,6; 31,7; 28,5; IR (puro, cm-1): 3296, 2945, 1775, 1698; MS (EI): m/z 483 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C21H20ClF6NO3 (M+) 483,1036, encontrado 483,1046. Exemplo 16 Fórmula química 32
[0415] A uma solução de bis((S)-1-feniletil)amina (10,0 mL; 44 mmol) e cloreto de lítio (3,4 g; 80 mmol) em THF (100 mL), uma solução de n-butillítio em hexano (1,56 M; 28,2 mL, 44 mmol) foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma tempera- tura por 30 minutos, a solução da reação foi resfriada até -78C. À mis- tura de reação, uma solução de 7-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (6,00 g; 40 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada através de canulação. Depois de agitar por 1 hora, uma solução de benzaldeído (6,1 mL; 60 mmol) em THF (40 mL) foi adicionada através de canulação. Depois de agitar por 2 horas, ácido acético e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados em sequência à solução da rea- ção, e depois a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 4:1) para obter (1S,2R,5R)-2-((S)-hidróxi(fenil)metil)-7- metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (8,3 g; 81%) como um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de dietil éter para render um cristal do tipo agulha incolor.
[0416] mp 122C; [α]D21 = -17,9 (c = 0,32; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,38-7,25 (m; 5H); 4,79 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 4,76 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 4,71 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 2,90 (s; 1H); 2,64 (dd; J = 15,7; 6,8 Hz; 1H); 2,48-2,18 (m; 6H); 2,01 (br d; J = 14,3 Hz; 1H); 13C-NMR (100
MHz; CDCl3): δ211,0; 141,6; 128,8; 127,6; 114,8; 74,6; 62,7; 45,7; 42,2; 41,3; 32,4; 31,9; 28,4; IR (puro, cm-1): 3390, 1711; MS (EI): m/z 256 (M+), 95 (100%); HRMS (EI): calculado para C17H20O2 (M+) 256,1463, encon- trado 256,1450.
[0417] A uma solução de (1S,2R,5R)-2-((S)-hidróxi(fenil)metil)-7- metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (2,00 g; 7,5 mmol), DPPA (2,3 mL; 11 mmol) e trifenilfosfina (3,0 g; 11 mmol) em THF (38 mL), DIAD (2,2 mL; 11 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão re- duzida. Aos resíduos, diclorometano (38 mL) foi adicionado, e depois TiCl4 (0,8 mL; 7,5 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. De- pois de agitar em temperatura ambiente por 4 horas, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo. A solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi extra- ído com dietil éter. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e tetraidropirano (THP, 40 mL) foi adicionado aos re- síduos. À mistura, LiAlH4 (430 mg, 11 mmol) foi adicionado sob resfria- mento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minu- tos, amoníaco foi adicionado à solução da reação. A solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Aos resíduos, diclorometano (40 mL) foi adicionado, e depois trietilamina (6,3 mL; 45 mmol) e TFAA (3.2 mL, 23 mmol) foram adicio- nados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura am- biente de um dia para o outro, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi desti- lado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 15:1) para obter um produto bruto como um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de dietil éter/hexano para render TP-014 (1,27 g; 35%) como um sólido branco.
[0418] mp 89C; [α]D21 = +89,1 (c = 0,31; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,35-7,27 (m; 5H); 6,63 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 5,44 (t; J = 10,4 Hz; 1H); 3,26 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 2,99 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 2,45-2,41 (m; 3H); 2,26-2,13 (m; 5H); 1,96 (br d; J = 12,4 Hz; 2H); 1,47 (br d; J = 14,0 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,2 (q; J = 37,4 Hz); 154,9 (q; J = 42,3 Hz); 139,1; 129,2; 128,7; 127,1; 115,8 (q; J = 288,1 Hz); 113,3 (q; J = 287,3 Hz); 86,6; 65,1; 53,4; 50,2; 48,0; 46,9; 46,1; 35,6; 34,6; 31,7; 28,5; IR (puro, cm-1): 3296, 2945, 1775, 1698; MS (EI): m/z 483 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C21H20ClF6NO3 (M+)
483.1036, encontrado 483.1046; análise elemental: calculado para C21H20ClF6NO3: C, 52.13; H, 4.17; N, 2,89. encontrado C, 52.27; H, 4,18; N, 2,88. Exemplo 17 Fórmula química 33
[0419] A uma solução de TP-014 (84,7 mg; 0,175 mmol) em THF (2 mL), uma solução aquosa de 0.5 M NaOH (1 mL) foi adicionada sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, uma solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobre MgSO4. O sol- vente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submeti- dos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 8:1 a 4:1) para obter TP-048 (65,5 mg; 96%) como um sólido branco.
[0420] [α]D26 = +109,2 (c = 0,772; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz;
CDCl3): δ7,41-7,32 (m; 5H); 6,98 (br; 1H); 5,34 (t; J = 9,7 Hz; 1H); 2,36- 2,29 (m; 3H); 2,19-2,00 (m; 7H); 1,77 (br d; J = 11,6 Hz; 1H); 1,41-1,33 (m; 2H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,2 (q; J = 37,1); 140,5; 129,4; 128,6; 127,4; 115,8 (q; J = 288,1 Hz); 72,3; 66,1; 56,7; 54,2; 52,4; 47,7; 46,3; 38,6; 34,4; 31,8; 28,8; IR (puro, cm-1): 3553, 3297, 2940, 1698, 1552, 1208, 1183, 1165; MS (EI): m/z 387 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H21ClF3NO2 (M+) 387,1213, encontrado 387,1196. Exemplo 18 Fórmula química 34
[0421] A uma solução de TP-014 (30,0 mg; 0,062 mmol) em tolueno (2 mL), tris(trimetilsilil)silano (29 μL; 0,095 mmol) e azobisisobutironitrila (AIBN, 2,0 mg; 0,012 mmol) foram adicionados em temperatura ambi- ente. Depois que a mistura foi refluxada sob aquecimento de um dia para o outro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 15:1) para obter TP-049 (23.0 mg, 83%) como um sólido branco.
[0422] [α]D29 = +106,4 (c = 0,385; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,33-7,27 (m; 5H); 6,31 (br d; J = 10,1 Hz; 1H); 5,50 (dd; J = 10,9; 10,1 Hz; 1H); 3,20 (br d; J = 10,9 Hz; 1H); 2,60 (br d; J = 11,6 Hz; 1H); 2,45 (br d; J = 12,1 Hz; 1H); 2,28-2,27 (m; 3H); 2,04-1,80 (m; 6H); 1,72 (br s; 2H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,0 (q; J = 37,1 Hz); 13 155,1 (q; J = 41,8 Hz); 139,8; 129,0; 128,4; 127,2; 115,8 (q; J = 288,1 Hz); 113,5 (q; J = 287,3 Hz); 87,5; 53,6; 49,4; 41,3; 37,2; 36,1; 33,0; 30,6; 30,4; 30,2; IR (puro, cm-1): 3335, 2927, 1775, 1700, 1556, 1218, 1169; MS (EI): m/z 449 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para
C21H21F3NO3 (M+) 449,1426, encontrado 449,1447.
[0423] A uma solução de TP-049 (61,5 mg; 0,137 mmol) em THF (1,4 mL), uma solução aquosa de NaOH (0,5 M; 0,5 mL) foi adicionada sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 5 minutos, ácido clorídrico 2 M foi adicionado à solução da reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobre MgSO4. O sol- vente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submeti- dos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 to 2:1) para obter TP-052 (49,4 mg, quant.) como um sólido branco.
[0424] TP-052: [α]D14 = +130,7 (c = 0,243; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,39-7,31 (m; 5H); 6,77 (br d; J = 8,9 Hz; 1H); 5,40 (dd; J = 9,7; 8,9 Hz; 1H); 2,32 (br d; J = 9,7 Hz; 1H); 2,31-2,07 (m; 4H); 1,85- 13 1,79 (m; 2H); 1,72-1,57 (m; 5H); 1,52-1,44 (m; 2H); 1,29 (br; 1H); C- NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,1 (q; 37,1 Hz); 140,7; 129,4; 128,5; 127,5; 115,9 (q; 288 Hz); 77,2; 54,3; 53,0; 50,5; 48,5; 41,4; 39,6; 39,4; 33,2; 30,6; 29,6; IR (puro, cm-1): 3566, 3291, 2919, 1698, 1183; MS (EI): m/z 353 (M+), 151 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H22F3NO2 (M+) 353,1603, encontrado 353,1604. Exemplo 19 Fórmula química 35
[0425] A uma solução de (1S,2R,5R)-2-(R-azido(fenil)metil)-7-meti- lenobiciclo[3.3.1.]nonan-3-ona (57,4 mg; 0,204 mmol) em diclorometano (2 mL), 2-metóxietanol (78 μL; 1,0 mmol) e trifluorometanossulfonato de escândio (5,0 mg; 0,01 mmol) foram adicionados em sequência sob res- friamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por 2 dias, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob res- friamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A ca- mada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, e o solvente foi desti- lado sob pressão reduzida. Os resíduos foram submetidos à cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:2 a 1:1) para obter (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fenil)metil)-5-(2-metoxietóxi)ada- mantan-1-ol (41,2 mg; 56%) como um produto oleoso incolor.
[0426] A uma solução do composto de azida resultante (39,6 mg; 0,111 mmol) em THF (1 mL), LiAlH4 (8,0 mg; 0,21 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois que a temperatura foi lentamente elevada até a temperatura ambiente, seguida pela agitação por 1 hora, a solução da reação foi resfriada com gelo e LiAlH4 (8,0 mg; 0,21 mmol) foi adicionada. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, amoníaco foi adicionado à solução da reação sob resfriamento com gelo. A solução da reação foi filtrada através de Celite®, o filtrado foi seco Na2SO4, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Aos resí- duos, diclorometano (1 mL) foi adicionado, e depois trietilamina (77 μL; 0,56 mmol) e anidrido trifluoroacético (TFAA, 47 μL; 0,33 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em tempera- tura ambiente por 5 horas, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobreMgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram sub- metidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:4 a 1:2) para obter TP-050 (31,6 mg; 54%) como um produto oleoso incolor.
[0427] [α]D25 = +72.1 (c = 0,965; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,34-7,23 (m; 5H); 6,33 (br d; J = 9,9 Hz; 1H); 5,44 (dd; J = 10,9; 9,9 Hz; 1H); 3,59-3,56 (m; 2H); 3,51-3,48 (m; 2H); 3,37 (s; 3H); 3,17 (br d; J = 10,9 Hz; 1H); 2,65 (br d; J = 10,6 Hz; 1H); 2,43-2,37 (m; 3H); 1,95-
1,81 (m; 7H); 1,38 (br d; J = 11,6 Hz; 1H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,1 (q; J = 37,4 Hz); 154,9 (q; J = 42,1 Hz); 139,4; 129,1; 128,5; 127,2; 115,8 (q; J = 288,1 Hz); 113,4 (q; J = 287,3 Hz); 87,6; 73,7; 72,3; 60,2; 59,1; 53,5; 48,5; 45,0; 41,1; 39,9; 36,3; 30,5; 29,2; IR (puro, cm-1): 3303, 2936, 1775, 1698, 1554, 1221, 1172; MS (EI): m/z 523 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C24H27F6NO5 (M+) 523,1793, encon- trado 523,1797. Exemplo 20 Fórmula química 36
[0428] A uma solução de (1S,2R,5R)-2-(R-azido(fenil)metil)-7-meti- lenobiciclo[3.3.1.]nonan-3-ona (238 mg; 0,848 mmol) em metanol (8,5 mL), trifluorometanossulfonato de escândio (20 mg; 0,04 mmol) foi adi- cionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por 18 horas, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisi- ológica saturada e seca sobre MgSO4, e depois o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:4 a 1:2) para obter (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fenil)metil)-5-metóxiadamantan-1-ol (225 mg, 85%) como um produto oleoso incolor.
[0429] A uma solução do composto de azida resultante (225 mg; 0,716 mmol) em THF (4 mL), LiAlH4 (41 mg; 1,1 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, amoníaco foi adicionado à solução da reação. A solução da re- ação foi filtrada através de Celite®, e o solvente foi destilado sob pres-
são reduzida. Aos resíduos, diclorometano (4 mL) foi adicionado, e de- pois trietilamina (497 μL; 3,86 mmol) e anidrido trifluoroacético (TFAA, 299 μL; 2,15 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. De- pois de agitar em temperatura ambiente por 40 horas, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resul- tante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão redu- zida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sí- lica-gel (hexano:acetato de etila = 1:8 a 1:2) para obter TP-053 (262 mg, 75%) como um sólido branco.
[0430] [α]D14 = +97,2 (c = 0,179; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,33 (m; 5H); 6,35 (br d; J = 9,9 Hz; 1H); 5,45 (dd; J = 10,6; 9,9 Hz; 1H); 3,25 (s; 3H); 3,17 (br d; J = 10,6 Hz; 1H); 2,61 (br d J = 10,6 Hz; 1H); 2,45-2,37 (m; 3H); 1,97-1,73 (m; 7H); 1,39 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,0 (q; J = 37,4 Hz); 155,0 (q; J = 41,8 Hz); 139,4; 129,1; 128,6; 127,1; 115,8 (q; 288,1 Hz); 113,4 (q; 287,0 Hz); 87,7; 75,5; 53,5; 48,7; 48,6; 44,5; 40,8; 39,5; 36,3; 33,3; 30,4; 29,3; IR (puro, cm-1): 3299, 2941, 1776, 1697, 1221, 1172; MS (EI): m/z 479 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): calculado para C22H23F6NO4 (M+) 479,1531, encontrado 479,1486. Exemplo 21 Fórmula química 37
[0431] A uma solução de bis((S)-1-feniletil)amina (2,5 mL; 11 mmol) e cloreto de lítio (850 mg, 20 mmol) em THF (25 mL), uma solução de n-butillítio em hexano (1,56 M; 7,1 mL; 11 mmol) foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos, a solução da reação foi resfriada até -78C. Uma solução de 7-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (1,52 g; 10 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada à mistura de reação através de canulação. Depois de agitar por 30 minutos, uma solução de nicotinaldeído (1,1 mL; 12 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada através de canulação. Depois de agitar por 40 minutos, ácido acético e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados em sequência à solução da rea- ção, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca so- breK2CO3. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tona = 3:2 a 1:2) para obter (1S,2R,5R)-2-((S)-hidróxi(piridin-3-il)metil)- 7-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (2,7 g; 81%) como um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de acetato de etila para render um cristal incolor (99% ee).
[0432] A uma solução do álcool resultante (258 mg; 1,0 mmol), di- fenilfosforil azida (DPPA, 237 μL; 1,1 mmol) e trifenilfosfina (239 mg; 1,1 mmol) em THF (5 mL), di-isopropil azodicarboxilato (DIAD; 214 μL; 1,1 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois que a tempe- ratura foi lentamente elevada até a temperatura ambiente, seguida por agitação por 5 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (he- xano:acetato de etila = 4:1 to 2:1) para obter (1S,2R,5R)-2-((R)-azido(pi- ridin-3-il)metil)-7-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (187 mg, 66%) como um produto oleoso incolor.
[0433] A uma solução do composto de azida resultante (187 mg, 0.66 mmol) in diclorometano (7 mL), TiCl4 (300 μL, 0.27 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo. Depois de agitar em temperatura ambiente por 3 horas, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e o filtrado foi extraído com dietil éter. A ca- mada orgânica resultante foi lavada com solução fisiológica saturada e seca sobreMgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com dietiléter frio para obter (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(piridin-3-il)metil)-5-cloroadamantan-1-ol (98,5 mg; 92%).
[0434] A uma solução do composto resultante (75,4 mg; 0,257 mmol) em THF (2 mL), LiAlH4 (23 mg; 0,61 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, amoníaco foi adicionado à solução da reação sob resfriamento com gelo. A solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o sol- vente foi destilado sob pressão reduzida. Os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3:metanol =1:0 a 4:1) para obter uma amina bruta.
[0435] À amina bruta resultante, diclorometano (2 mL) foi adicio- nada, e depois trietilamina (178 μL; 1,28 mmol) e anidrido trifluoroacé- tico (TFAA, 107 μL; 0,76 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois que a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente, seguida por agitação por 4 horas, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi ex- traída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca sobre Na2SO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 2:1 a 1:4) para obter TP-051 (48,8 mg; 49%) como um sólido branco.
[0436] [α]D20 = +53,9 (c = 0,379; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ8,57 (d; J = 1,0 Hz; 1H); 8,50 (dd; J = 4,9; 1,5 Hz; 1H); 7,72 (br d; J = 7,8 Hz; 1H); 7,41 (br d; J = 9,8 Hz; 1H); 7,32 (dd; J = 7,8; 4,9 Hz; 1H); 5,35 (dd; J = 9,8; 9,3 Hz; 1H); 2,40-2,38 (m; 2H); 2,29 (br s; 1H); 2,22-
1,99 (m; 7H); 1,75 (br; 1H); 1,68 (br d; J = 13,7 Hz; 1H); 1,48 (br d; J = 13 13,2 Hz; 1H); 1,42 (br d; J = 13,2 Hz; 1H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,4 (q; J = 37,1 Hz); 148,2; 147,7; 138,3; 136,5; 124,0; 115,8 (q; J = 287,8 Hz); 71,9; 66,1; 57,3; 52,6; 51,7; 47,6; 46,3; 38,3; 34,3; 31,6; 28,6; IR (puro, cm-1): 3292, 2938, 1700, 1558, 1212, 1184, 1161, 759; MS (EI): m/z 388 (M+), 203 (100%); HRMS (EI): calculado para C18H20ClF3N2O2 (M+) 388,1165, encontrado 388,1177. Exemplo 22 Fórmula química 38
[0437] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (25,0 mg; 0,0806 mmol) em diclorome- tano (1 mL), trietilamina (17 μL; 0,13 mmol), DMAP (1 mg) e cloreto de benzoíla (11 μL; 0,097 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar por 20 minutos, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à solução da reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resul- tante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão redu- zida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sí- lica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter TP-070 (28,0 mg; 84%) como um sólido amarelo.
[0438] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,69 (d; J = 7,7 Hz; 2H); 7,49- 7,25 (m; 8H); 6,34 (d; J = 9,5 Hz; 1H); 5,77 (dd; J = 9,5; 9,0 Hz; 1H); 2,73 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 2,65 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 2,59 (s; 1H); 2,51 (m; 2H); 2,32 (s; 1H); 2,20 (s; 2H); 2,08 (s; 2H); 1,99 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 13 1,91 (d; J =14,0 Hz; 1H); 1,39 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ166,1; 143,9; 134,4; 131,7; 128,8; 128,6; 127,5; 127,3; 126,8; 69,0; 66,0; 59,2; 53,44; 53,39; 47,8; 46,0; 40,9; 35,8; 32,9; 28,8;
IR (puro, cm-1): 3583, 3290, 2940, 2092, 1631, 1536; MS (EI): m/z 413 (M+), 210 (100%), HRMS (EI): calculado para C24H25Cl2NO (M+) 413,1313, encontrado 413,1314. Exemplo 23 Fórmula química 39
[0439] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (29,6 mg; 0,0955 mmol) em diclorome- tano (1 mL), ácido picolínico (18 mg; 0,14 mmol), DCC (30 mg; 0,14 mmol) e DMAP (1 mg, 10mol%) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois de agitar sob resfriamento com gelo por 1 hora, água foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com dicloro- metano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 2:1) para obter TP-071 (29,8 mg; 75%) como um produto oleoso amarelo.
[0440] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8,52 (d; J = 4,3 Hz; 1H); 8,46 (d; J = 10,6 Hz; 1H); 8,17 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,82 (ddd; J = 8,0; 7,7; 1,4 Hz; 1H); 7,44-7,39 (m; 3H); 7,33 (dd; J = 7,7; 7,5 Hz; 2H); 7,23 (t; J = 7,5 Hz; 1H); 5,79 (dd; J = 10,6; 7,7 Hz; 1H); 2,71 (d; J = 7,7 Hz; 1H); 2,66 (br d; J = 13,0 Hz; 1H); 2,57-2,48 (m; 3H); 2,34 (s; 1H); 2,17 (m; 2H); 2,08 (m; 2H); 2,01 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,91 (br d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,81 (br d; J = 13,5 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ162,8; 149,6; 148,1; 143,7; 137,4; 128,7; 127,24; 127,20; 126,3; 122,5; 69,0; 66,1; 59,3; 53,7; 52,8; 47,9; 46,1; 40,9; 35,1; 32,9; 29,1; IR (puro, cm-1): 3583, 3369, 2939, 2092, 1673, 1513; MS (EI): m/z 414 (M+), 211 (100%);
HRMS (EI): calculado para C23H24Cl2N2O (M+) 414,1266, encontrado 414,1279. Exemplo 24 Fórmula química 40
[0441] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroada- mantan-2-il)(fenil)metanamina (18,8 mg; 0,0604 mmol) em diclorome- tano (1 mL), piridina (10 μL; 0,12 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (12 μL; 0,091 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo. De- pois de agitar por 2,5 horas, água foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois que a camada orgâ- nica resultante foi seca sobre MgSO4, o solvente foi destilado sob pres- são reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em co- luna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 8:1) para obter TP-072 (11.1 mg, 41%) como um produto oleoso amarelo.
[0442] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,49 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,36 (t; J = 7,5 Hz; 1H); 7,20 (t; J = 7,7 Hz; 2H); 7,02-6,98 (m; 3H); 6,84-6,82 (dd; J = 1,4; 1,9 Hz; 2H); 4,76-4,71 (m; 1H); 2,70 (s; 1H); 2,55 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 2,43 (s; 2H); 2,37 (s; 2H); 2,28 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 2,19 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 2,10 (s; 3H); 1,86 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,48 (d; J = 14,0 Hz; 1H); 1,25 (s; 1H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ142,3; 140,1; 132,2; 128,7; 128,3; 127,1; 127,0; 126,4; 69,4; 65,9; 59,3; 58,4; 55,0; 47,9; 46,0; 40,6; 34,8; 33,0; 28,6; IR (puro, cm-1): 3583, 3276, 2938, 1589, 1454; MS (EI): m/z 246 (M+- C10H12Cl2), 246 (100%); HRMS (EI): calculado para C13H12NO2S (M+-C10H12Cl2) 246,0589, encontrado 246,0591. Exemplo 25
Fórmula química 41
[0443] A uma solução de (1R,2S,5S)-2-((S)-azido(fenil)metil)-7-me- tilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (418 mg; 1,48 mmol) em diclorometano (8 mL), tetracloreto de titânio (0,10 mL; 0,89 mmol) foi adicionado em - 30C. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, a solução da reação foi diluída com dietiléter. A reação foi temperada com a adição de água e extraída com dietiléter. A camada orgânica resultante foi la- vada com solução fisiológica saturada e seca sobreMgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 10:1) para obter (1R,2S,3R,5R,7R)-2-((R)-azido(fenil)metil)-5-cloroadaman- tan-1-ol (446 mg, 95%) como um produto oleoso incolor.
[0444] A uma solução do álcool resultante (72,1 mg; 0,227 mmol) em metanol (1 mL), paládio 10% em carbono (7 mg) foi adicionado. De- pois de agitar sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente de um dia para o outro, a solução da reação foi filtrada através de Celite®, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Aos resíduos, dicloro- metano (1 mL) foi adicionado, e depois trietilamina (157 μL; 1,14 mmol) e TFAA (96 μL; 0,68 mmol) foram adicionados em sequência sob resfri- amento com gelo. Depois de agitar sob resfriamento com gelo por 10 minutos, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano e seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 10:1) para obter TP-074 (20,1 mg; 18%) e TP-075 (12,7 mg; 12%), respecti- vamente, como sólidos incolores.
[0445] Além disso, TP-073 foi sintetizado a partir de (1S,2R,5R)-2-
((R)-azido(fenil)metil)-7-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona usando o mesmo procedimento.
[0446] - TP-074
[0447] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8,94 (s; 1H); 7,37-7,27 (m; 5H); 4,90-4,86 (m; 1H); 2,36 (s; 1H); 2,26-2,20 (m; 2H); 2,11-2,05 (m; 3H); 2,02 (s; 3H); 1,98-1,94 (m; 1H); 1,87-1,83 (m; 2H); 1,72 (s; 1H); 1,54 (d; J = 12,1 Hz; 1H); 1,32 (d; J = 13,5 Hz; 1H) ; 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,6 (q; J = 36,1 Hz); 140,5; 128,8; 127,9; 127,0; 115,8 (q; 287,5 Hz); 74,1; 65,7; 57,4; 56,3; 51,3; 47,1; 46,3; 38,7; 33,3; 32,0; 28,7; IR (puro, cm-1): 3584, 3256, 2938, 1711, 1543; MS (EI): m/z 387 (M+), 202 (100%).
[0448] - TP-075
[0449] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,35-7,27 (m; 5H); 6,63 (d; J = 10,1 Hz; 1H); 5,44 (dd; J = 10,6 Hz; 10,1 Hz; 1H); 3,26 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 2,99 (d; J = 11,1 Hz; 1H); 2,45-2,41 (m; 3H); 2,26-2,13 (m; 5H); 1,96 (br d; J = 12,4 Hz; 2H); 1,47 (br d; J = 14,0 Hz; 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ156,2 (q; 37,4 Hz); 154,9 (q; 42,3 Hz); 139,1; 129,2; 128,7; 127,1; 115,8 (q; 288,1 Hz); 113,3 (q; 287,3 Hz); 86,6; 65,1; 53,4; 50,2; 48,0; 46,9; 46,1; 35,6; 34,6; 31,7; 28,5; IR (puro, cm-1): 3296, 2945, 1775, 1698, 1172; MS (EI): m/z 483 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): cal- culado para C21H20ClF6NO3 (M+), 483,1036, encontrado 483,1046. Exemplo 26 Fórmula química 42
[0450] A uma solução de (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-azido(fenil)me- til)-5-cloroadamantano (156 mg; 0,49 mmol) em THF (5 mL), alumino hidreto de lítio (26 mg; 0,74 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, a reação foi temperada com a adição de 28% de amoníaco; depois disso, a solução da reação foi filtrada através de Celite®, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol =10:1) para obter TP-076 (75 mg, 52%) como um produto oleoso incolor.
[0451] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,38-7,35 (m; 5H); 4,13 (d; J = 10,1 Hz; 1H); 2,66 (brs; 1H); 2,30 (brs; 1H); 2,21-1,98 (m; 8H); 1,80 (brd; J = 13,0 Hz; 1H); 1,60-1,46 (m; 3H); 1,44 (brd; J = 13,5 Hz, 2H); IR (puro, cm-1): 3581, 3300, 3359, 2935, 2861, 1600, 1492, 1453; MS (EI): m/z 291 (M+), 106 (100%); HRMS (ESI): calculado para C17H23NOCl (M++H),
292.1459, encontrado 292.1463.
[0452] A uma solução de TP-076 (62 mg; 0,21 mmol) em metanol (2,6 mL), clorotrimetilsilano (32,6 μL; 0,74 mmol) foi adicionado em tem- peratura ambiente. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)meta- noamônio (27 mg, 39%) como um sólido branco.
[0453] [α]D24 = +18,4 (c = 0,50; MeOH); 1H-NMR (400 MHz; CD3COCD3): δ8,80 (brs; 2H); 7,65 (d; J = 6,8 Hz; 2H); 7,34-7,27 (m; 3H); 4,67 (d; J = 9,7 Hz; 1H); 3,14 (brs; 1H); 3,00-2,70 (m; 3H); 2,23-1,88 (m; 8H); 1,48-1,35 (m; 2H) ; 13C-NMR (100 MHz; CD3COCD3): 140,4; 129,7; 129,1; 128,9; 72,2; 68,2; 66,1; 58,2; 52,2; 48,4; 47,3; 38,7; 34,5; 32,8; 29,8; IR (puro, cm-1): 3583, 3294, 2933, 2864; HRMS (EI): calculado para C17H23Cl2NO (M+-NH4Cl), 274,1124 , encontrado 274,1153. Exemplo 27 Fórmula química 43
[0454] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-cloro-1-hidroxia- damantan-2-il)(fenil)metanamina (70,0 mg; 0,240 mmol) em diclorome- tano (1 mL), anidrido acético (34,0 μL; 0,360 mmol) e trietilamina (100 μL; 0,720 mmol) foram adicionados. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adi- cionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorome- tano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter TP-077 (69.7 mg, 87%) como um sólido incolor.
[0455] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,39-7,28 (m; 5H); 5,86 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 5,41 (t; J = 9,7 Hz; 1H); 2,34 (d; J = 20,3 Hz; 2H); 2,15 (t; J = 9,4 Hz; 2H); 2,06-2,03 (m; 6H); 1,95 (s; 3H); 1,68 (s; 2H); 1,50 (d; J = 13 12,6 Hz; 1H); 1,38 (d; J = 13,5 Hz; 1H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ169,3; 142,2; 129,2; 127,9; 127,2; 71,9; 66,8; 56,3; 53,0; 52,6; 47,9; 46,5; 38,7; 33,8; 32,0; 29,2; 23,4; IR (puro, cm-1): 3567, 3278, 2935, 2863, 1645, 1541; MS (EI): m/z 333 (M+), 148 (100%), HRMS (EI): cal- culado para C19H24ClNO2 (M+) 333,1496, encontrado 333,1496. Exemplo 28 Fórmula química 44
[0456] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-cloro-1-hidroxia- damantan-2-il)(fenil)metanamina (70,0 mg; 0,240 mmol) em diclorome- tano (1 mL), anidrido propiônico (46,4 μL; 0,360 mmol) e trietilamina (100 μL; 0,720 mmol) foram adicionados. Depois de agitar em tempera- tura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorome- tano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter TP-078 (76,9 mg; 92%) como um sólido incolor.
[0457] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,35-7,28 (m; 5H); 6,21 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,43 (t; J = 9,4 Hz; 1H); 2,33 (d; J = 21,7 Hz; 2H); 2,20-2,09 (m; 4H); 2,06-2,04 (m; 7H); 1,91 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,50 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,37 (d; J = 14,0 Hz; 1H); 1,09 (t; J = 7,5 Hz; 3H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ173,0; 142,2; 129,2; 127,8; 127,1; 71,9; 66,8; 56,4; 53,1; 52,4; 48,0; 46,5; 38,7; 33,8; 32,0; 29,8; 29,3; 9,6; IR (puro, cm-1): 3550, 3285, 2937, 2864, 1639, 1543; MS (EI): m/z 347 (M+), 162 (100%), HRMS (EI): calculado para C20H26ClNO2 (M+) 347,1652, encontrado 347,1644. Exemplo 29 Fórmula química 45
[0458] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-cloro-1-hidroxia- damantan-2-il)(fenil)metanamina (100 mg; 0,342 mmol) em diclorome- tano (1 mL), anidrido butírico (85,4 μL; 0,516 mmol) e trietilamina (144 μL; 1,03 mmol) foram adicionados. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adi- cionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorome- tano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter TP-079 (118 mg, 95%) como um sólido incolor.
[0459] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,39-7,27 (m; 5H); 5,91 (s; 1H); 5,43 (t; J = 9,7 Hz; 1H); 2,34 (d; J = 19,8 Hz; 2H); 2,18 (d; J = 30,0 Hz; 1H); 2,12 (t; J = 6,3 Hz; 3H); 2,09-2,03 (m; 8H); 1,93 (d; J = 13,5 Hz; 2H); 1,60 (q; J = 16,6 Hz; 2H); 1,50 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,38 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,26 (t; J = 7,2 Hz; 1H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ172,3; 13 142,4; 129,0; 127,7; 127,1; 71,9; 66,8; 56,4; 52,9; 52,4; 47,9; 46,5; 38,68; 38,66; 33,8; 31,9; 29,1; 19,0; 13,6; IR (puro, cm-1): 3554, 3289, 3063, 3031, 2936, 2866, 2246, 1637, 1541; MS (EI): m/z 361 (M+), 106 (100%), HRMS (EI): calculado para C21H28ClNO2 (M+) 361,1809, encon- trado 361,1811. Exemplo 30 Fórmula química 46
[0460] A uma solução de (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1-cloro-1-hidroxia- damantan-2-il)(fenil)metanamina (60,0 mg; 0,206 mmol) em diclorome- tano (1 mL), anidrido hexanoico (71,2 μL; 0,308 mmol) e trietilamina (86,0 μL; 0,617 mmol) foram adicionados. Depois de agitar em tempe- ratura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com dicloro- metano. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4. O sol- vente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submeti- dos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter TP-080 (73,5 mg; 92%) como um sólido incolor.
[0461] 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7,40-7,29 (m; 5H); 5,67 (d; J = 9,7 Hz; 1H); 5,43 (t; J = 9,7 Hz; 1H); 2,33 (d; J = 15,5 Hz; 2H); 2,18 (s; 1H); 2,14 (t; J = 7,5 Hz; 3H); 2,05-2,03 (m; 6H); 1,93 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,78 (s; 1H); 1,60 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 1,50 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,38 (d; J = 11,6 Hz; 1H); 1,28-1,20 (m; 5H); 0,84 (t; J = 7,0 Hz; 3H); 13C-NMR
(100 MHz; CDCl3): δ172,4; 143,2; 129,2; 127,8; 127,1; 71,9; 66,8; 56,4; 53,0; 52,4; 48,0; 46,5; 38,7; 36,8; 33,8; 32,0; 31,2; 29,2; 25,2; 22,2; 13,8; IR (puro, cm-1): 3578, 3286, 2932, 2862, 1637, 1542; MS (EI): m/z 389 (M+), 106 (100%), HRMS (EI): calculado para C23H32ClNO2 (M+) 389,2122, encontrado 389,2107. Exemplo 31 Fórmula química 47
[0462] A uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico (80 mg; 0,929 mmol) em diclorometano (1 mL), DCC (105 μL; 0,465 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 24 horas, a solução da reação foi diluída com hexano frio e filtrada através de um plugue de algodão. O filtrado resultante foi des- tilado sob pressão reduzida para remoção do solvente para obter um produto bruto de anidrido ciclopropanocarboxílico (141 mg). O produto obtido foi usado sem purificação para a reação mostrada abaixo. Fórmula química 48
[0463] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (60,3 mg; 0,184 mmol) em diclorometano (1 mL), o produto bruto de anidrido ciclopropa- nocarboxílico (141 mg) e trietilamina (86,8 μL; 0,918 mmol) foi adicio- nado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura am- biente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de só- dio foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com di- clorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre
MgSO4, O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 2:1) para obter TP-081 (55,7 mg; 84%) como um sólido incolor.
[0464] [α]D24 = +51,1 (c = 0,109; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,41-7,29 (m; 5H); 5,89 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,46 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 2,34 (d; J = 24,6 Hz; 2H); 2,15 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 2,10 (s; 2H); 2,07- 2,03 (m; 6H); 1,93 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,50 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,39 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,34-1,24 (m; 1H); 0,98-0,90 (m; 2H); 0,76-0,69 (m; 2H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ182,1; 142,1; 129,3; 127,9; 127,0; 88,4; 71,8; 56,4; 53,5; 52,6; 48,2; 46,6; 38,8; 33,6; 32,1; 29,5; 15,1; 7,6; 7,2; IR (puro, cm-1): 3554, 3299, 2937, 2864, 2361, 1637, 1542; MS (EI): m/z 359 (M+), 174 (100%), HRMS (EI): calculado para C21H26ClNO2 (M+) 359,1652, encontrado 359,1655. Exemplo 32 Fórmula química 49
[0465] A uma solução de ácido isobutírico (80 mg; 0,908 mmol) em diclorometano (1 mL), DCC (102 μL; 0,454 mmol) foi adicionado em tem- peratura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 24 horas, a solução da reação foi diluída com hexano frio e filtrada através de plugue de algodão. O filtrado resultante foi destilado sob pressão re- duzida para remoção do solvente para obter um produto bruto de ani- drido isobutírico (121 mg). O produto obtido foi usado sem purificação para a reação mostrada abaixo. Fórmula química 50
[0466] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (55,1 mg; 0,168 mmol) em diclorometano (1 mL), o produto bruto de anidrido isobutírico (121 mg) e trietilamina (88,1 μL; 0,839 mmol) foi adicionado em tempe- ratura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cro- matografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter TP-082 (57,0 mg; 94%) como um sólido incolor.
[0467] [α]D25 = +83,1 (c = 0,234; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,28-7,27 (m; 3H); 7,25-7,20 (m; 2H); 6,07 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,35 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 2,28-2,23 (m; 3H); 2,11 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 2,07 (d; J = 5,8 Hz; 1H); 2,03 (s; 1H); 1,99 (d; J = 4,8 Hz; 3H); 1,95 (s; 3H); 1,81 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,42 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,30 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 13 1,06 (d; J = 6,8 Hz; 3H); 0,98 (d; J = 7,2 Hz; 3H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ176,2; 142,2; 129,1; 127,7; 127,0; 71,8; 66,9; 56,4; 53,1; 52,2; 48,1; 46,5; 38,6; 35,6; 33,7; 31,9; 29,2; 19,5; 19,2; IR (puro, cm-1): 3566, 3300, 2934, 2864, 1643, 1540; MS (EI): m/z 361 (M+), 106 (100%), HRMS (EI): calculado para C21H28ClNO2 (M+) 361,1809, encontrado 361,1818. Exemplo 33 Fórmula química 51
[0468] A uma solução de ácido piválico (100 mg; 0,980 mmol) em diclorometano (1 mL), DCC (101 mg; 0,490 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por
24 horas, a solução da reação foi diluída com hexano frio e filtrada atra- vés de plugue de algodão. O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida para remoção do solvente para obter um produto bruto de ani- drido piválico (156 mg). O produto obtido foi usado sem purificação para a reação mostrada abaixo. Fórmula química 52
[0469] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (45,0 mg; 0,137 mmol) em diclorometano (1 mL), o produto bruto de anidrido piválico (156 mg) e trietilamina (38,9 μL; 0,279 mmol) foi adicionado em tempe- ratura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cro- matografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter TP-083 (46,7 mg; 91%) como um sólido branco.
[0470] [α]D28 = +89,2 (c = 0,149; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,34-7,29 (m; 5H); 6,01 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,44 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,39 (s; 1H); 2,30 (s; 2H); 2,15 (d; J = 8,2 Hz; 1H); 2,11-2,00 (m; 7H); 1,85 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,51 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,39 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,16 (s; 9H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ177,7; 142,1; 129,2; 127,8; 126,8; 71,7; 66,9; 56,4; 53,4; 52,2; 48,3; 46,6; 38,7; 38,6; 33,5; 32,0; 29,5; 27,4; IR (puro, cm-1): 3346, 2934, 2864, 2362, 1638, 1516; MS (EI): m/z 375 (M+), 190 (100%); HRMS (EI): calculado para C22H30ClNO2 (M+) 375.1965, encontrado 375,1969.
Exemplo 34 Fórmula química 53
[0471] A uma solução de ácido ciclobutanocarboxílico (100 mg; 0,999 mmol) em diclorometano (1 mL), DCC (112 μL; 0,499 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 24 horas, a solução da reação foi diluída com hexano frio e filtrada através de plugue de algodão. O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida para remoção do solvente para obter um produto bruto de anidrido ciclobutanocarboxílico (120 mg). O produto obtido foi usado sem purificação para a reação mostrada abaixo. Fórmula química 54
[0472] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (43,2 mg; 0,132 mmol) em diclorometano (1 mL), o produto bruto de anidrido ciclobuta- nocarboxílico (120 mg) e trietilamina (61,9 μL, 0,658 mmol) foram adici- onados em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura am- biente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de só- dio foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com di- clorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 2:1) para obter TP-084 (43,8 mg; 89%) como um sólido incolor.
[0473] [α]D26 = +87,3 (c = 0,171; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3):
δ7,42-7,21 (m 5H); 5,76 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,43 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 2,96 (quint; 1H); 2,31 (brs; 2H); 2,26-1,78 (m; 15H); 1,50 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,38 (d; J = 14,0 Hz; 1H); C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ174,2; 142,2; 13 129,2; 127,8; 127,0; 71,8; 66,9; 56,4; 53,3; 52,2; 48,1; 46,5; 39,9; 38,7; 33,7; 32,0; 29,4; 25,3; 24,9; 18,1; IR (puro, cm-1): 3567, 3296, 2938, 2863, 1637, 1540; MS (EI): m/z 373 (M+), 106 (100%); HRMS (EI): cal- culado para C22H28ClNO2 (M+) 373,1809, encontrado 373,1800. Exemplo 35 Fórmula química 55
[0474] A uma solução de ácido ciclopentanocarboxílico (100 mg; 0,876 mmol) em diclorometano (1 mL), DCC (98 μL; 0,438 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 24 horas, a solução da reação foi diluída com hexano frio e filtrada através de plugue de algodão. O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida para remoção do solvente para obter um produto bruto de anidrido ciclopentanocarboxílico (157 mg). O produto obtido foi usado sem purificação para a reação mostrada abaixo. Fórmula química 56
[0475] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (50,0 mg; 0,152 mmol) em diclorometano (1 mL), o produto bruto de anidrido ciclopenta- nocarboxílico (157 mg) e trietilamina (61,9 μL; 0,658 mmol) foi adicio- nado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura am-
biente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de só- dio foi adicionada à solução da reação, e a mistura foi extraída com di- clorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submetidos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:ace- tato de etila = 2:1) para obter TP-085 (54,5 mg; 92%) como um sólido incolor.
[0476] [α]D26 = +82,5 (c = 0,171; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,42-7,19 (m; 5H); 5,91 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,43 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 2,49 (m; 1H); 2,34 (s; 1H); 2,30 (s; 1H); 2,19-1,97 (m; 9H); 1,95-1,81 (m; 13 2H); 1,78-1,62 (m; 5H); 1,62-1,46 (m; 3H); 1,38 (d; 13,5 Hz; 1H); C- NMR (100 MHz; CDCl3): δ175,5; 142,2; 129,2; 127,8; 127,0; 71,8; 66,9; 56,4; 53,3; 52,3; 48,1; 46,6; 46,0; 38,7; 33,7; 32,0; 30,5; 29,9; 29,4; 25,9; 25,7; IR (puro, cm-1): 3555, 3303, 2940, 2866, 1638, 1536; MS (EI): m/z 387 (M+), 106 (100%); HRMS (EI): calculado para C23H30ClNO2 (M+) 387,1965, encontrado 387,1959. Exemplo 36 Fórmula química 57
[0477] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (30,0 mg; 0,0914 mmol) em diclorometano (1 mL), anidrido difluoroacético (34,1 μL; 0,274 mmol) e trietilamina (63,7 μL; 0,457 mmol) foram adicionados em tem- peratura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicio- nada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, o sol-
vente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submeti- dos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter TP-086 (11,5 mg; 34%) como um sólido incolor.
[0478] [α]D29 = +100,2 (c = 0,171; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,39-7,32 (m; 5H); 6,64 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,84 (t; J = 54,1 Hz; 1H); 5,38 (t; J = 9,9 Hz; 1H); 2,32 (t; J = 8,9 Hz; 3H); 2,18 (d; J = 12,1 Hz; 1H); 2,09 (d; J = 12,1 Hz; 3H); 2,04 (s; 3H); 1,85 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,51 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,40 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,10 (s; 1H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ161,5 (t; J = 25,0 Hz); 141,2; 129,5; 128,5; 127,3; 108,5 (t; J = 252,7 Hz); 72,1; 66,3; 56,6; 53,0; 52,8; 47,8; 46,4; 38,8; 34,2; 31,9; 29,0; IR (puro, cm-1): 3288, 2931, 2864, 2361, 1678, 1548; MS (EI): m/z 369 (M+), 184 (100%); HRMS (EI): calculado para C19H22ClF2NO2 (M+) 369,1307, encontrado 369,1285. Exemplo 37 Fórmula química 58
[0479] A uma solução de ácido 2,2-dimetilbutírico (200 mg; 1,72 mmol) em diclorometano (2 mL), DCC (193 μL; 0,861 mmol) foi adicio- nado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura am- biente por 24 horas, a solução da reação foi diluída com hexano frio e filtrada através de plugue de algodão. O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida para remoção do solvente para obter um produto bruto de anidrido 2,2-dimetilbutírico (271 mg). O produto obtido foi usado sem purificação para a reação mostrada abaixo. Fórmula química 59
[0480] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (83,0 mg; 0,253 mmol) em diclorometano (2 mL), o produto bruto de anidrido 2,2-dime- tilbutírico (271 mg) e trietilamina (176 μL; 1,26 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicio- nada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, o sol- vente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submeti- dos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter TP-087 (83,7 mg, 85%) como um sólido incolor.
[0481] [α]D28 = +100,3 (c = 0,227; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,36-7,30 (m; 5H); 5,92 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,43 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 2,31 (s; 2H); 2,18 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 2,08-2,03 (m; 8H); 1,87 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,51-1,48 (m; 3H); 1,37 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,10 (s; 6H); 0,70 (t; J = 7,6 Hz; 3H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ177,0; 142,5; 129,2; 127,8; 126,9; 71,9; 66,8; 56,4; 53,1; 52,3; 48,2; 46,6; 42,4; 38,7; 33,8; 33,7; 32,0; 29,3; 24,8; 24,7; IR (puro, cm-1): 3574, 3358, 2937, 2865, 1637, 1515; MS (EI): m/z 389 (M+), 204 (100%); HRMS (EI): cal- culado para C23H32ClNO2 (M+) 389,2111, encontrado 389,2135. Exemplo 38 Fórmula química 60
[0482] A uma solução de sal de cloreto de (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)- 5-cloro-1-hidroxiadamantan-2-il)(fenil)metanoamônio (30,0 mg; 0,0914 mmol) em diclorometano (1 mL), anidrido isovalérico (54.8 μL; 0,274 mmol) e trietilamina (63,7 μL; 0,457 mmol) foram adicionados em tem- peratura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicio- nada à solução da reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois que a camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, o sol- vente foi destilado sob pressão reduzida, e os resíduos foram submeti- dos à cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter TP-088 (34,5 mg, 97%) como um sólido incolor.
[0483] [α]D29 = +89,3 (c = 0,191; CHCl3); 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7,38-7,27 (m; 5H); 5,83 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 5,42 (t; J = 9,7 Hz; 1H); 2,35 (d; J = 25,6 Hz; 2H); 2,19 (d; J = 9,7 Hz; 1H); 2,16-1,99 (m; 10H); 1,93 (d; J = 14,0 Hz; 1H); 1,66 (s; 1H); 1,50 (d; J = 12,1 Hz; 1H); 1,37 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 0,88 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 0,83 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ171,7; 142,5; 129,2; 127,9; 127,1; 72,0; 66,8; 56,4; 52,9; 52,4; 48,0; 46,5; 46,3; 38,8; 34,0; 32,1; 29,2; 26,1; 22,4; 22,3; IR (puro, cm-1): 3556, 3285, 2935, 2867, 1636, 1540; MS (EI): m/z 375 (M+), 106 (100%); HRMS (EI): calculado para C22H30ClNO2 (M+) 375,1965, encontrado 375,2003. Exemplo de teste 1
[0484] O vetor de plasmídeo tendo inserido nele cDNA do canal Kir6.2: pcDNA3.1-Kir6.2, foi obtido do Dr. Toru Ishizuka no Graduate School of Life Sciences, Tohoku University. O vetor de plasmídeo, pcDNA3.1-Kir6.2, foi preparado usando kit GenElute HP Plasmid Maxi- prep (produzido pela Sigma-Aldrich) de acordo com o manual anexado. Um meio de cultura DMEM (Gibco) (composto de 450 mL de meio de cultura DMEM suplementado com 50 mL de soro bovino e 100 unidades de penicilina/estreptomicina), no qual células Neuro2A (células N2A, National Instituted of Biomedical Innovation) foram cultivadas, foi subs- tituído com Opti-Mem (Gibco) suplementado com o vetor pcDNA3.1- Kir6.2 (1 g/L) preparado acima (contendo Lipofectamina R2000 em 1
g/1 mL), e a cultura celular foi continuada por 5 horas para obter células N2A engenheiradas para superexpressar canais Kir6.2. O meio de cul- tura foi substituído de novo com um meio de cultura DMEM, e a cultura celular foi continuada por dois dias. Depois, qualquer memantina (pro- duzida pela Sigma-Aldrich) e os compostos da presente invenção (n=4 por grupo) foram adicionados a cada alíquota do meio de cultura (DMEM, Gibco) para dar uma concentração de 10 nM, e as alíquotas foram deixadas permanecer stand por uma hora. Depois disso, as célu- las N2A que superexpressam canal Kir6.2 foram coletadas, suspensas em um tampão de amostra de SDS e analisadas quanto à ativação de CaMKII por imunoblotting usando um anticorpo anti-fosforilado de CaMKII (Fukunaga K., et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533) como um anticorpo primário, e um anticorpo de IgG anti-coelho (produ- zido pela SouthernBiotech) como um anticorpo secundário (ao seguir as condições convencionais de imunoblotting exceto para uso dos anticor- pos mencionados antes). Os resultados são mostrados na Fig. 1.
[0485] Na Fig. 1, os níveis da ativação de CaMKII nos grupos trata- dos com os compostos de teste são mostrados em relação àqueles no grupo não tratado com um composto de teste (controle: c), o qual é con- siderado como 100%. Exemplo de teste 2
[0486] As células que superexpressam o canal de Kir6.2 obtidas no Exemplo de teste 1 foram usadas para medir a corrente de potássio des- carregada das células através de um ensaio convencional de patch-clamp. Os resultados são mostrados nas Figs. 2-1 e 2-2. Os canais de potássio sensíveis a ATP (canais de Kir6.2) estão localizados nas membranas ce- lulares das células nervosas. Quando os canais são inibidos e fechados, o limite das membranas das células nervosas aumenta para criar uma con- dição análoga à geração temporal de potencial de ação, com o resultado de que a corrente de potássio intracelular é descarregada das células e em vez disso a corrente de cálcio extracelular entra nas células. O imu- noblotting de células que superexpressam o canal Kir6.2 (preparadas pelo método mencionado antes) usando um anticorpo do canal anti- Kir6.2 (preparado por um método convencional) (n=5, sob as mesmas condições como no Exemplo de teste 1, exceto pelo uso do anticorpo do canal anti-Kir6.2) que confirmou que os canais de Kir6.2 foram supe- rexpressados nas células N2A (Fig. 2-1; parte superior: imagens de mar- cação immunoblot; inferior: representações quantitativas da intensidade de sinal das faixas de marcação). Nenhuma mudança foi observada nos níveis do produto genético de manutenção  tubulina (as condições fo- ram as mesmas que aquelas para a detecção de Kir6.2, exceto pelo uso de um anticorpo anti- tubulina obtido da Sigma-Aldrich). A Fig. 2-2 mos- tra os resultados de um teste (n=5 por grupo) confirmando que quando as células que superexpressam o canal de Kir6.2 foram deixadas per- manecer em um tampão de análise eletrofisiológico suplementado com TP-014 até uma concentração de 10 nM, a corrente de potássio que flui para fora para deslocar o potencial da membrana das células nervosas para positiva foi suprimida. Os resultados divulgaram que TP-014 inibiu os canais de Kir6.2 e impediu que a corrente de potássio fosse descar- regada para fora das células. Exemplo de teste 3
[0487] As mesmas células que superexpressam o canal de Kir6.2 conforme usadas no Exemplo de teste 1 foram usadas para medir, através de imagens de cálcio, os níveis de cálcio que entram nas células depois do tratamento com TP-014. Os resultados são mostrados nas Figs. 3-1 e 3-2. O ensaio de imagens de cálcio é um método no qual células nervosas cultivadas são tratadas com um meio de cultura suplementado com um corante fluorescente de cálcio (Fura2, produzido pela Dojindo Laborato- ries) até uma concentração de 4 M, e medidas quanto aos níveis de cál- cio baseados na intensidade de fluorescência. A produção de imagens foi realizada usando um aparelho de produção de imagens (LAMBDA10- 2, produzido pela Sutter Instrument) de acordo com o manual anexado. A Fig. 3-1 mostra os resultados da medição por 4 minutos da mudança dependente da concentração de TP-014 com o tempo nos níveis de cál- cio nos grupos tratados com TP-014 (1 a 100 nM) ou memantina (100 nM). A Fig. 3-2 mostra os resultados da medição dos níveis de cálcio em 4 minutos depois do tratamento com memantina (100 nM) ou TP- 014 (1-100 nM) (n=5 por grupo). TP-014 é mais potente para aumentar os níveis de cálcio do que a memantina. Foi confirmado que o trata- mento com TP-014 significativamente aumentou os níveis de cálcio in- tracelular através da inibição da descarga de potássio fora das células conforme observado no Exemplo de teste 2. Exemplo de teste 4
[0488] Os camundongos modelo com mal de Alzheimer (Camun- dongos APP23; Sturchler-Pierrat, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997, 94, 13287-13292) (12 meses) foram tratados cronicamente (oral- mente) com TP-014 (1 mg/kg) uma vez ao dia por dois meses, e como um resultado, um efeito de aumento significativo da função cognitiva foi observado. Os resultados são mostrados nas Figs. 4-1 a 4-7. O com- posto de teste foi administrado oralmente em um estado dissolvido em uma solução aquosa 0,5% de carboximetil celulose (veículo) (o mesmo se aplica abaixo).
[0489] As Figs. 4-1 a 4-4 mostram os resultados de análises com- portamentais. As Figs. 4-1 e 4-2 mostram os resultados de análise da fun- ção de atenção em camundongos do tipo selvagem (C57BL/6J, Japan SLC) v.s. Camundongos APP23 (n=5 por grupo) através do teste de labirinto em Y convencional. Foi observado que o tratamento com TP-014 aumentou significativamente a função de atenção nos camundongos. No teste de la- birinto em Y, os camundongos são deixados andar livremente entre os três braços por 8 minutos. Aqui, os braços diferentes são designados como
A, B e C. Um camundongo posicionado no braço A pode se mover para o braço B ou C. Se o camundongo se move para o braço B, então o camundongo pode se mover para o braço C. Uma referida movimenta- ção do camundongo sequencialmente entre os braços A, B e C é obser- vada como um camundongo dando a resposta correta. Em contraste, uma movimentação do camundongo do braço A para B depois de volta para A e não entrando em um novo braço é observada como um ca- mundongo dando uma resposta errada. Os braços aos quais um camun- dongo se move são registrados na ordem que eles são escolhidos pelo camundongo, e o número de vezes que um camundongo se move entre os três braços dentro de um período específico é contado e observado como “entradas totais nos braços”. Além disso, o número de respostas corretas (o número de vezes que uma movimentação do camundongo sequencialmente entre três diferentes braços) é contada e observada como o número de comportamentos de alternância (“No. de alternân- cias”). A porcentagem de “No. de alternâncias” relativo ao número obtido pela subtração de 2 das “entradas totais nos braços” é expressada como alternância percentual (%) a qual serve como um índice para comporta- mento de alternância normal (taxa de resposta correta na memória de trabalho espacial).
[0490] Os camundongos têm uma tendência a preferir um objeto novo. Camundongos normais mostram uma taxa de resposta correta de 70%, enquanto os camundongos APP23 mostram uma diminuição na taxa de resposta correta para baixo de até cerca de 50%. A análise da função de atenção (função cognitiva) foi feita usando esta alternância percentual como um índice.
[0491] A Fig. 4-3 mostra os resultados de análise da memória para reconhecimento de objeto novo em camundongos WT v.s. camundon- gos APP23 (ambos, n=5) através do teste de reconhecimento de objeto novo convencional. No teste de reconhecimento de objeto novo, dois blocos de construção do mesmo formato são colocados em uma gaiola de camundongos, e um camundongo é deixado brincar com esses blo- cos (por 10 minutos; este jogo é chamado um teste de prática). Uma hora mais tarde, um dos blocos de construção é substituído com um formato diferente de bloco. Um camundongo normal mostra interesse em um objeto novo, e brinca um período maior com o diferente formato de bloco de construção. Em contraste, um camundongo com mal de Al- zheimer não reconhece um objeto novo e tem memória deficiente. De- pois da substituição com um diferente formato de bloco, o camundongo é deixado brincar livremente por outros 5 minutos (este jogo é conhecido como um teste de retenção). Durante os testes de prática e retenção, o número de vezes que um camundongo entra em contato com cada um dos dois objetos é contado. A porcentagem (%) do número de contatos com o diferente formato de bloco de construção relativo ao número total de contatos durante o teste de retenção é calculada como um índice de discriminação.
[0492] A Fig. 4-4 mostra os resultados da análise da memória por medo através do teste de condicionamento do medo convencional (n=5 por grupo). O teste de condicionamento do medo é um método de análise que se aproveita da preferência característica dos camundongos por um local escuro em vez de um lugar claro. No dia 1, um camundongo é colo- cado em um local claro. O camundongo, que prefere escuridão, entre em um local escuro (caixa escura), mas então a estimulação elétrica é libe- rada no camundongo. O camundongo é surpreendido, retorna para o lo- cal claro, e não entra mais no local escuro. No dia 2, o camundongo é colocado novamente no local claro (o mesmo local que no dia 1) e obser- vado por 5 minutos para ver se o camundongo entra em um local escuro. Se o camundongo entrar imediatamente no local escuro, determina-se que o camundongo tem um declínio na memória do medo. “Latência” se refere ao número de segundos até que o camundongo colocado no local claro no dia 2 entre em um local escuro. Camundongos APP23 imedia- tamente entraram em um local escuro e foram observados ter um declí- nio na memória do medo. No entanto, aqueles camundongos tratados com TP-014 por dois meses foram observados mostrar uma melhora na memória do medo.
[0493] As Figs. 4-5 a 4-7 mostram os resultados da análise através do teste eletrofísico em relação ao fenômeno de potencialização a longo prazo (LTP) que serve como um índice para a formação da memória. O hipocampo no cérebro tem um papel importante na memorização. Uma amostra de hipocampo foi cortada em fatias (400 μm de espessura), e as fatias foram recuperadas em 34C por duas horas em um líquido cefalorraquidiano artificial (composto de 126 mM NaCl, 5 mM KCL, 26 mM NaHCO3, 1.3 mM MgSO4-7H2O, 1.26 mM KH2PO4, 2.4 mM CaCl2-2H2O, e 10 mM glicose) saturado com um gás 95% O2/5% CO2. As fatias de hipocampo foram transferidas para uma câmara de medição e perfusadas com um líquido cefalorraquidiano artificial suplementado com TP-014. O registro da atividade das células nervosas depois da estimulação elétrica e a medição de potencial de massa pós-sináptica (fEPSP) foram tomados para avaliar o grau de melhora em LTP. As for- mas de onda registradas são mostradas na Fig. 4-5. Depois disso, a estimulação elétrica (100 Hz) foi aplicada para produzir uma mudança plástica no hipocampo (acredita-se que a memória é formada por uma mudança plástica no hipocampo). Observou-se que o aumento percen- tual na excitabilidade das células nervosas diminuiu em camundongos APP23 mas foi melhorada naqueles camundongos tratados cronica- mente com TP-014, o que demonstra que a memória e o aprendizado são aumentados pela melhora em LTP. Exemplo de teste 5
[0494] As amostras de hipocampo foram excisadas dos camundon- gos APP23, e as fatias do hipocampo foram suspensas em um tampão amostra de SDS e analisadas quanto à fosforilação da proteína através de imunoblotting usando anticorpos contra CaMKII, CaMKIV e ERK (CaMKII: Fukunaga, et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533; CaMKIV: Kasahara, et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 24044-24050; ERK: produzido pela Sigma-Aldrich). Os resultados são mostrados nas Figs. 5-1 e 5-2. CaMKII, CaMKIV e ERK são todos considerados como molé- culas que têm um papel importante na formação da memória. Como um resultado da análise, a fosforilação de CaMKII diminuída foi observada em camundongos APP23 não tratados, enquanto a fosforilação de CaMKII aumentada foi observada em camundongos APP23 cronica- mente tratados oralmente com TP-014 (as condições de tratamento fora as mesmas como no Exemplo de teste 4). Os resultados demonstram que a ativação de CaMKII é importante no efeito do tratamento com TP- 014 para melhorar a memória em camundongos APP23.
[0495] As fatias de hipocampo foram suspensas em um tampão amostra de SDS e analisadas por immunoblotting para GluA1 (Ser-831), Synapsin I (Ser-603) e CREB (Ser-133), que são conhecidas como mo- léculas que são ativadas pela ativação de CaMKII. Os anticorpos contra essas moléculas foram todos obtidos da Millipore. Os resultados são mostrados nas Figs. 5-3 e 5-4. Os resultados mostram que a ativação de GluA1 (Ser-831) e CREB (Ser-133) foi induzida pela ativação de CaMKII. As Figs. 5-1 e 5-3 mostram faixas (imagens de faixas) real- mente obtidas pela eletroforese de imunoblots. As Figs. 5-2 e 5-4 mos- tram os resultados da análise quantitativa da intensidade de sinal das faixas conforme mostrado nas Figs. 5-1 e 5-3. Exemplo de teste 6
[0496] O mesmo experimento como no Exemplo de teste 4 foi rea- lizado usando camundongos bulbectomizados olfatórios (camundongos OBX) como um modelo de doença neurodegenerativa. Os resultados são mostrados nas Figs. 6-1 a 6-7. A deficiência na função cognitiva nos camundongos OBX foi significativamente melhorada pelo tratamento oral crônico com TP-014 (por 2 semanas). Os camundongos OBX foram preparados a partir de camundongos machos DDY com 10 semanas de vida (Nippon SLC, Hamamatsu, Japão). A cirurgia de bulbectomia olfa- tória foi realizada sob anestesia com pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.; Dainippon, Osaka, Japão). Os camundongos foram fixados em um apa- relho estereotáxico para perfurar um buraco de 1 mm de diâmetro no crânio acima do bulbo olfatório. O bulbo olfatório foi aspirado sem cau- sar dano no córtex pré-frontal. Um grupo sham foi preparado pelo mesmo procedimento que aquele para o grupo OBX, sem aspiração do bulbo olfatório. Uma semana foi dada para a recuperação da cirurgia, e as análises comportamentais foram realizadas no dia depois do trata- mento com o composto de teste por 14 dias (2 semanas).
[0497] Os mesmos camundongos modelo conforme descritos acima foram tratados oralmente com uma única dose de cada um dos com- postos de teste (1 mg/kg), e analisados depois de 1 hora através do teste de labirinto em Y e teste de reconhecimento de objeto novo. Os resultados são mostrados nas Figs. 22-3 e 22-4 (teste labirinto em Y), e Fig. 22-5 (teste de reconhecimento de objeto novo). Os resultados mos- trados nas Figs. 22-4 (teste labirinto em Y) e 22-5 (teste de reconheci- mento de objeto novo) confirmaram que todos os compostos de teste exibiram um efeito significativo de aumento da função cognitiva nos gru- pos OBX conforme comparado com o grupo sham. Exemplo de teste 7
[0498] O mecanismo intracelular da deficiência da função cognitiva em camundongos OBX foi investigado pelo mesmo procedimento como no Exemplo de teste 5. Os resultados são mostrados nas Figs. 7-1 a 7-
4. Verificou-se que a a ativação de CaMKII e CaMKIV é importante no hipocampo a qual tem um papel importante na formação de memória. Além disso, confirmou-se que a ativação de GluA1 (Ser-831) e CREB
(Ser-133), que são moléculas a jusante da ativação de CaMKII e CaMKIV, é da mesma forma importante no hipocampo. Os anticorpos contra GluA1 (Ser-831) e CREB (Ser-133) foram ambos obtidos da Mil- lipore. Os resultados obtidos nos Exemplos de teste 4 a 7 divulgaram que as atividades aumentadas de CaMKII e CaMKIV são importante para o efeito de aumento da função cognitiva de TP-014. Em vista do fato de que nenhuma deficiência na função cognitiva é observada nos camundongos deficientes do gene CaMKIV, CaMKII é considerado im- portante para a melhora da função cognitiva. Exemplo de teste 8
[0499] De modo a confirmar que TP-014 age para inibir os canais Kir6.2, os camundongos deficientes no canal Kir6.2 foram analisados pelos mesmos testes comportamentais como no Exemplo de teste 4 (Figs. 8-1 e 8-2: teste de labirinto em Y; Fig. 8-3: teste de reconheci- mento de objeto novo; Fig. 8-4: teste de condicionamento do medo; Figs. 8-5 a Fig. 8-7: teste de melhora de LTP; n=5 por grupo) para iden- tificar o sítio de ação de TP-014. Os resultados mostrados nas Figs. 8- 1 a 8-7 confirmaram que a deficiência na função cognitiva foi induzida nos camundongos deficientes em Kir6.2. Este fato sugere que os canais Kir6.2 são importantes para a formação da memória. Também se verifi- cou que a deficiência na memória e a atenuação de LTP nos camun- dongos deficientes em Kir6.2 não são melhoradas pelo tratamento crô- nico com TP-014 (dois meses). Este fato sugere que os canais Kir6.2 são o sítio de ação de TP-014. Os métodos de análise foram os mesmos que nos Exemplos de teste 4 a 7. Os camundongos deficientes em Kir6.2 foram obtidos do Professor Susumu Seino, School of Medicine of Kobe University (Miki T., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 10402-10406). Exemplo de teste 9
[0500] Ao seguir o mesmo procedimento como nos Exemplos de teste 4 a 7, fatias de hipocampo foram suspensas em um tampão amos- tra de SDS e analisadas por imunoblotting para GluA1 (Ser-831), que é conhecida como uma molécula que é ativada pela ativação de CaMKII e CaMKIV, para investigar assim o mecanismo intracelular da deficiên- cia na função cognitiva nos camundongos deficientes em Kir6.2. Os re- sultados são mostrados nas Figs. 9-1 e 9-2 (Fig. 9-1: imagens de faixa obtidas por imunoblotting; Fig. 9-2: resultados de quantificação da inten- sidade do sinal das faixas). No hipocampo dos camundongos deficien- tes em Kir6.2, a ativação aumentada de CaMKII foi observada e nenhum efeito foi encontrado de tratamento crônico com TP-014. A deficiência nos canais Kir6.2 resultou na anormalidade na homeostase de cálcio intracelular/extracelular (equilíbrio), levando à fosforilação aumentada de CaMKII. Demonstrou-se que TP-014 não tem nenhum efeito na ati- vação de CaMKII, e que os canais Kir6.2 são o sítio de ação de TP-014. Exemplo de teste 10
[0501] As hipóteses do amiloide- (A) em relação à patogênese do mal de Alzheimer ainda têm sido de grande importância. Confirmou-se por imunomarcação que a agregação de A ocorre em camundongos APP23 (14 meses). Fatias cerebrais de 50 µm foram preparadas a partir de cada dos camundongos WT (controle) e camundongos APP23, e marcados com 6E10 (anticorpo anti-A, produzido pela Abcam) e tiofla- vina. Os resultados (índice para refletir agregados) são mostrados na Fig. 10. As outras condições estavam de acordo com os métodos de imunomarcação convencionais. Verificou-se que a agregação de A foi aumentada nos camundongos APP23 -- em particular, muitos agrega- dos de A foram observados no córtex cerebral (PFC). Em contraste, pouca agregação foi observada no hipocampo (CA1). A agregação de A foi suprimida pelo tratamento crônico com TP-014 (tratamento oral crônico por 2 meses (1 mg/kg)). Este fato sugere que TP-014 tem um efeito supressor na agregação de A.
Exemplo de teste 11
[0502] Os camundongos OBX foram usados como um modelo de depressão para determinar o efeito de TP-014 (tratamento oral crônico por 2 semanas (1 mg/kg)) para melhorar um sintoma do tipo depressão. Os resultados são mostrados nas Figs. 11-1 e 11-2. Os camundongos OBX são reportados por mostrar um declínio na função cognitiva, mas foram originalmente estabelecidos como um modelo de depressão. A análise da depressão foi feita pelo teste de suspensão de cauda e teste de nado forçado. No teste de suspensão de cauda, os camundongos são pendurados de cabeça para baixo e pela sua cauda. Se os camun- dongos pendurados são afetados pela depressão, eles mostram um tempo de imobilidade maior. O tempo de imobilidade dos camundongos normais é menor já que eles se movem ativamente quando pendurados. No teste de nado forçado, os camundongos são forçados a nadar em um béquer preenchido com água. Os camundongos com depressão não nadam nem se movem (apenas flutuam). O tempo (tempo(s) de imobili- dade) que os camundongos permanecem ainda desta forma é medido. Os camundongos OBX mostraram um aumento no tempo de imobili- dade no teste de suspensão de cauda (Fig. 11-1) e no teste de nado forçado (Fig. 11-2), porém o tempo de imobilidade foi melhorado naque- les camundongos tratados cronicamente com TP-014 (por 2 semanas através do mesmo procedimento como nos exemplos precedentes). Es- ses resultados divulgaram que TP-014 tem um efeito de melhora em um sintoma do tipo depressão em camundongos OBX (n=5 por grupo).
[0503] Os mesmos modelos de camundongo foram tratados oral- mente com uma única dose de cada um dos compostos de testes (1 mg/kg), e analisados depois de 1 hora pelo teste de suspensão de cauda e teste de nado forçado. Os resultados são mostrados nas Figs. 22-1 (teste de suspensão de cauda) e 22-2 (teste de nado forçado). Os resultados mostrados nas Figs. 22-1 e 22-2 divulgaram que TP-079 e
TP-083 mostraram um efeito maior de melhora em um sintoma do tipo depressão do que TP-014. Exemplo de teste 12
[0504] Camundongos deficientes em Kir6.1 (heterozigóticos, n=5 por grupo) foram usados para medir o tempo de imobilidade pelo teste de suspensão de cauda (Fig. 12-1) e teste de nado forçado (Fig. 12-2) de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de teste 11. Os camundongos heterozigóticos são aqueles com a meia expressão dos canais Kir6.1, diferente dos camundongos homozigóticos (camun- dongos completos deficientes em Kir6.1) (camundongos homozigóticos morrem de arritmia depois do nascimento). Os resultados são mostra- dos nas Figs. 12-1 e 12-2. Os camundongos deficientes em Kir6.1 mos- traram um sintoma do tipo depressão exacerbado-- este fato indica que Kir6.1 tem um papel importante na depressão. Além disso, o tratamento crônico com TP-014 não teve nenhum efeito nos camundongos defici- entes em Kir6.1-- isto demonstrou que TP-014 (tratamento oral crônico por 2 semanas (1 mg/kg)) exibe um efeito de melhora na depressão através da inibição dos canais Kir6.1. Os camundongos deficientes em Kir6.1 foram obtidos do Professor Susumu Seino, School of Medicine of Kobe University (Miki T., et al., Nature Medicine, 2002, 8, 466-472). Exemplo de teste 13
[0505] Ao seguir o mesmo procedimento como no Exemplo de teste 12, camundongos deficientes em CaMKIV (n=5* por grupo) foram ana- lisados para CaMKIV induzidos pelos canais Kir6.1. Os resultados são mostrados nas Figs. 13-1 e 13-2. Os camundongos deficientes em CaMKIV também foram observados por mostrar um sintoma do tipo de- pressão exacerbado-- este fato indica que CaMKIV também tem um pa- pel importante no mecanismo do desenvolvimento da depressão. TP- 014 (tratamento oral crônico por 2 semanas (1 mg/kg)) não teve nenhum efeito em um sintoma do tipo depressão associado com CaMKIV (tempo de imobilidade aumentado) -- isto demonstrou que TP-014 exibe um efeito de melhora da depressão através da inibição dos canais Kir6.1 e ativação de CaMKIV. Os camundongos deficientes em CaMKIV foram obtidos do professor Hiroyuki Sakagami, Kitasato University School of Medicine (Takao K., et al., PLoS One 2010, 5, e9460). Exemplo de teste 14
[0506] De modo a determinar o efeito hipoglicêmico de TP-014, ca- mundongos ob/ob foram medidos quanto aos níveis de glicose no san- gue usando um kit de ensaio (produzido pela Technicon International Inc.). Os resultados são mostrados na Fig. 14. A medição foi tomada por 4 semanas, e o tratamento crônico com TP-014 (1 mg/kg) foi continuado por 4 semanas. Como um resultado, observou-se que os níveis de gli- cose no sangue diminuíram significativamente na e depois da semana
3. Tolbutamida foi usada como um fármaco de controle. Os canais Kir6.2 se ligam a SUR1 (receptores de ureia) na membrana celular para formar canais. O mecanismo de ação é considerado ser a inibição dos canais Kir6.2. A tolbutamida inibe os canais Kir6.2 ao se ligar ao SUR1. Exemplo de teste 15
[0507] O vetor de plasmídeo tendo inserido no mesmo cDNA do ca- nal Kir6.1: pcDNA3.1-Kir6.1, foi obtido do professor Toru Ishizuka no Graduate School of Life Sciences, Tohoku University. Exceto pelo fato do plasmídeo mencionado antes ser usado, as células N2A engenhei- radas para superexpressar canais Kir6.1 foram obtidas pelo mesmo pro- cedimento que aquele para preparar células N2A que superexpressam canal Kir6.2 conforme adotado no Exemplo de teste 1.
[0508] As células obtidas que superexpressam o canal kir6.1 foram analisadas quanto à ativação de CaMKIV. A análise foi feita por imuno- blotting da mesma maneira que no Exemplo de teste 1 usando um anti- corpo de CaMKIV anti-fosforilado (Kasahara J., et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 24044-50) como um anticorpo primário e um anticorpo de
IgG anti-coelho (produzido pela SouthernBiotech) como um anticorpo secundário.
[0509] Além disso, as células obtidas que superexpressam o canal kir6.1 foram usadas para medir a corrente de potássio descarregada das células por um ensaio convencional de patch-clamp. Os resultados são mostrados nas Figs. 18-1 a 18-3. Os canais de potássio sensíveis a ATP (canais Kir6.1) são localizados nas membranas celulares das células nervosas. Se os canais são inibidos e fechados, o limite das membranas de célula nervosa aumenta para criar uma condição análoga à geração temporal do potencial de ação, com o resultado de que a corrente de potássio intracelular é descarregada fora das células e em vez disso a corrente de cálcio extracelular entra nas células. O imunoblotting de cé- lulas que superexpressam o canal kir6.1 (preparadas pelo método men- cionado acima) usando um anticorpo do canal anti-Kir6.1 (preparado por um método convencional) (n=5, sob as mesmas condições que no Exemplo de teste 1, exceto pelo uso do anticorpo do canal anti-Kir6.1) confirmou que os canais Kir6.1 foram superexpressados nas células N2A (Fig. 18-2; superior: imagens de marcação immunoblot; inferior: re- presentações quantitativas da intensidade de sinal das faixas de marca- ção). Nenhuma mudança foi observada nos níveis do produto genético de manutenção  tubulina (as condições foram as mesmas que aquelas para a detecção de Kir6.1, exceto pelo uso de um anticorpo anti- tubu- lina obtido da Sigma-Aldrich). A Fig. 18-3 mostra os resultados de um teste (n=5 por grupo) confirmando que quando as células que superex- pressam o canal kir6.1 foram deixadas permanecer em um tampão de análise eletrofisiológica suplementado com TP-014 até uma concentra- ção de 10 nM, a corrente de potássio que flui para fora para deslocar o potencial da membrana das células nervosas para positiva foi suprimida. Os resultados divulgaram que TP-014 inibiu os canais Kir6.1 e impediram que a corrente de potássio intracelular fosse descarregada das células.
Exemplo de teste 16
[0510] Camundongos do tipo selvagem (C57BL/6J, Japão SLC, dois meses) tratados com corticosterona (em uma dose de 5 mg/kg uma vez ao dia por 2 semanas) e camundongos deficientes em Kir6.1 trata- dos com corticosterona foram usados como modelos da doença mos- trando sintomas do tipo ansiedade, para realizar cinco testes comporta- mentais em relação a comportamentos relacionados à ansiedade. Os camundongos deficientes em Kir6.1 foram obtidos do Professor Susumu Seino, School of Medicine of Kobe University (Miki T., et al., Nature Me- dicine 2002, 8, 466-472).
[0511] Quando os camundongos WT tratados com corticosterona e camundongos deficientes em Kir6.1 foram tratados cronicamente (oral- mente) com TP-014 (1 mg/kg) uma vez ao dia por 2 semanas, a melhora significativa dos sintomas exacerbados de ansiedade foi obtida. Os re- sultados são mostrados nas Figs. 19-1 a 19-9.
[0512] A Fig. 19-1 mostra os resultados da determinação da vulne- rabilidade de ansiedade dos diferentes grupos de camundongos (n=5 por grupo) pelo teste de labirinto positivo elevado (conforme mostrado na Fig. 19-2). O aparelho usado neste teste consiste de quatro braços dispostos em um formato de cruz em uma posição elevada, que são tanto abertos ou fechados. Os camundongos vulneráveis à ansiedade ficam nos braços fechados por um tempo maior, enquanto aqueles re- sistentes à ansiedade ficam nos braços abertos. Na Fig. 19-1, o tempo passado nos braços abertos é mostrado no eixo vertical.
[0513] A Fig. 19-3 mostra os resultados de um teste de claro/escuro (n=5 por grupo) (conforme mostrado na Fig. 19-4). Os camundongos colocados em uma caixa preta (local escuro) se sentem ansiosos em relação à luz. O tempo passado até que os camundongos comecem a sair da caixa (para um local claro) foi medido. Na Fig. 19-3, o tempo até que os camundongos comecem a sair (“entrada dos compartimento(s)
aberto(s)”) é mostrado no eixo vertical.
[0514] A Fig. 19-5 mostra os resultados do teste de enterramento de bolas de gude (n=5 por grupo) (conforme mostrado na Fig. 19-6). Em uma gaiola com um camundongo, lascas de madeira são espalhadas sobre o chão da gaiola e 20 bolas de gude são colocadas nele de uma maneira que seja visível para o camundongo. O camundongo é deixado explorar livremente por 30 minutos, e o número de bolas de gude enter- radas e escondidas pelo camundongo nas lascas de madeira é contado. Uma vez que os camundongos não gostam de um objeto brilhante, aqueles resistentes à ansiedade manuseiam mais bolas de gude. Na Fig. 19-5, o número de bolas de gude enterradas é mostrado no eixo vertical.
[0515] A Fig. 19-7 mostra os resultados de um teste de campo aberto (n=5 por grupo) (conforme mostrado na Fig. 19-8). Um camun- dongo é colocado em uma caixa quadrada e deixado explorar a caixa por 30 minutos. Em geral, camundongos são altamente ansiosos e têm um hábito de andar ao longo das bordas da caixa. No entanto, aqueles resistentes à ansiedade tendem a andar mais frequentemente pelo cen- tro da caixa. Esta tendência é usada como uma medida de comporta- mento relacionado à ansiedade. O tempo de permanência no centro da caixa é indicado na Fig. 19-7.
[0516] A Fig. 19-9 mostra os resultados de um teste de condiciona- mento do medo (n=5 por grupo). O aparelho de teste usado neste teste foi o mesmo conforme usado no método de teste de claro/escuro. Um camundongo é colocado em um local escuro, e som (estridente) é emi- tido por 30 segundos e depois estimulação elétrica é aplicada por 3 se- gundo. Este ciclo de emissão de som seguido pela estimulação elétrica é repetido três vezes para fazer com que o camundongo saiba que a emissão de som é seguida pela estimulação elétrica. No dia seguinte, quando o som é emitido por 5 minutos, o camundongo é imobilizado com uma sensação de medo e ansiedade. Um referido tempo de imobi- lidade dos camundongos é medido. Na Fig. 19-9, o tempo de imobili- dade é mostrado no eixo vertical.
[0517] Os resultados de todos os testes descritos acima confirma- ram que o tratamento crônico com TP-014 (por 2 semanas) melhora sin- tomas exacerbados do tipo ansiedade. Além disso, camundongos defi- cientes em Kir6.1 desenvolveram sintomas do tipo ansiedade seguindo tratamento com corticosterona, mas nenhum efeito de melhora foi ob- servado naqueles camundongos recebendo tratamento com TP-014. Este fato demonstra que o efeito do composto da presente invenção para melhorar sintomas exacerbados do tipo ansiedade é mediado por Kir6.1.
[0518] Com relação às diferenças significativas mostradas nas figu- ras apresentadas no presente documento, ** ou ++ representa P < 0,01; e + ou * representa P < 0,05.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela fórmula (I): Fórmula química 1 (I), caracterizado pelo fato de que Q1, Q2, R1 e R4 são cada independente- mente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais áto- mos de halogênio, amino, C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, carbóxi, -OR7, e -SR8; R2 representa um átomo de hidrogênio, fenilsulfonila opcion- almente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, ou -COYR6; Y representa uma ligação direta, O ou NR9; R3 representa C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, C6-10 arila op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, fenilaminocarboíla opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, heterociclila não aromát- ica monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros opcionalmente sub- stituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou - Q3-R13; Q3 representa C1-3 alquileno ou C2-3 alquenileno; R13 representa C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila opcion- almente substituída com um ou mais átomos de halogênio; R6 representa C1-6 alquila, C6-10 arila opcionalmente sub- stituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, em que a alquila é op- cionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, e/ou é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de X2; R7 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio, C1-6 alcoxiC1- 6 alquila, (C1-6 alquila)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1; R8 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1; R9 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila opcion- almente substituída com um ou mais átomos de halogênio; cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, hidróxi, nitro e ciano; X2 é selecionado a partir de C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, e -NR11R12; R11 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)carbonila ou [(C6-10 arila)C1-3 alcóxi]carbonila cuja porção arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, em que a porção alquila ou alcóxi é opcionalmente sub- stituída com um ou mais átomos de halogênio;
R12 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila op- cionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio; em que o metileno presente no grupo adamantila é opcional- mente substituído com um ou mais grupos independentemente selecio- nados a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, e hidróxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, em que a porção metileno da heterociclila não aromática monocíclica ou bicíclica é opcionalmente substituída com oxo, um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado pela formula (I): Fórmula química 2 (I) em que Q1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, amino ou -OR10; R10 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcion- almente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou (C1-6 alquil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio; Q2 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;
R1 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; R2 representa um átomo de hidrogênio, fenilsulfonila opcion- almente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COYR6; Y representa uma ligação direta, O ou NR9; R3 representa C3-8 cicloalquila, C6-10 arila opcionalmente sub- stituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, fenila- minocarboíla opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou -Q3-R13; Q3 representa C1-3 alquileno ou C2-3 alquenileno; R13 representa C6-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1; R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais áto- mos de halogênio, fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X3, carbóxi, -OR7 ou -SR8; R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila; R6 representa C1-6 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais sub- stituintes selecionados a partir de X1, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, e/ou é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de X2; R7 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio, C1-6 alcoxiC1-
6 alquila ou (C1-6 alquil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio; R8 representa C1-6 alquila ou fenila opcionalmente sub- stituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1; R9 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila; cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, nitro, e ciano; X2 é selecionado a partir de C1-6 alkóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi e -NR11R12; cada X3 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, hidróxi, nitro e ciano; R11 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)carbonila ou benziloxicarbonila cuja porção fenila é opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1; R12 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila; em que o metileno presente no grupo adamantila é opcional- mente substituído com um ou mais grupos independentemente selecio- nados a partir de C1-6 alquila e C1-6 alcóxi, em que a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.
3. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é rep- resentado pela fórmula (Ia): Fórmula química 3 (Ia) em que Q1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou -OR10;
R10 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-6 alquil)car- bonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio; R2 representa um átomo de hidrogênio, fenilsulfonila opcion- almente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COYR6; Y representa uma ligação direta, O ou NR9; R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes se- lecionados a partir de X1; R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -OR7 ou -SR8; R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila; R6 representa C1-6 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1 ou heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais sub- stituintes selecionados a partir de X1, em que a C1-6 alquila é opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio, e/ou opcion- almente substituída com um substituinte selecionado a partir de X2; R7 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 al- coxiC1-6 alquila ou (C1-6 alquil)carbonila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio; R8 representa C1-6 alquila ou fenila opcionalmente sub- stituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1; R9 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila; cada X1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi, nitro e ciano; X2 é selecionado a partir de C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, e -NR11R12;
R11 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)carbonila ou benziloxicarbonila cuja porção fenila é opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1; R12 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila.
4. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q1 e R4 representam átomos de hidrogênio.
5. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que que Q1 e R4 são selecionados a partir de átomos de halogênio.
6. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5, caracterizado pelo fato de que Q1 e R4 representam átomos de cloro.
7. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenilsulfonila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de X1, (C1-6 alquil)sulfonila opcional- mente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou -COR6.
8. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 representa trifluoroacetila.
9. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que
R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de X1.
10. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 representa um átomo de hidrogênio.
11. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecio- nado a partir de: (1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetam- ido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida; (1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetam- ido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato; (1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-methoxiethóxi)-2-((R)-fenil(2,2,2-tri- fluoroacetamido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(piridin-3-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida; 2,2,2-trifluoro-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-hidroxiadaman- tan-2-il)(fenil)metil)acetamida; (1S,2R,3S,5S,7R)-5-methoxy-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroa- cetamido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida; (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metanamina; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida;
metil ((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)carbamato; 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)-3-fenilurea; benzil (2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato; 2-amino-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)metanossulfonamida; 2-bromo-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan- 2-il)(fenil)metil)acetamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)-2-(prop-2-in-1-ilóxi)acetamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)-2-nitrobenzenossulfonamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)-4-nitrobenzenossulfonamida; N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2-tri- fluoroacetamida; N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-adamantan-2-il)(fenil)metil)-2,2,2-tri- fluoroacetamida; (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetam- ido)metil)-5-(feniltio)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)benzamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)picolinamida;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-dicloroadamantan-2- il)(fenil)metil)benzenossulfonamida; (1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-2-((S)-fenil(2,2,2-trifluoroacetam- ido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato; N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida; (1R,2S,3R,5R,7R)-5-cloro-2-((R)-fenil(2,2,2-trifluoroacetam- ido)metil)adamantan-1-il 2,2,2-trifluoroacetato; (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-amino(fenil)metil)-5-cloroadaman- tan-1-ol; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)acetamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)propionamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)butilamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)hexanamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclopropanocarboxamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)isobutilamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)pivalamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclobutanocarboxamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)ciclopentanocarboxamida; N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2-difluoroacetamida;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-2,2-dimetilbutanamida; e N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-cloro-1-hidroxiadamantan-2- il)(fenil)metil)-3-metilbutanamida
12. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado pela formula (Ic): Fórmula química 4 (Ic) em que R6 é selecionado a partir de C1-6 alquila e C3-6 ciclo- alquila; R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de halogênio.
13. Composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado a par- tir de C2-6 alquila.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou pre- venção de um doença ou distúrbio cognitivo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio cognitivo é selecionado a partir de mal de Alzheimer, demência cerebrovascular, demência por corpos de Lewy, demência frontotemporal, mal de Parkinson, uma doença mental e uma doença neurodegenerativa.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é para uso ou prevenção de diabetes ou de uma complicação diabética.
18. Inibidor do canal Kir6.2, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
19. Inibidor do canal Kir6.1, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
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