CN109526219A - 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途 - Google Patents

苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109526219A
CN109526219A CN201780042625.6A CN201780042625A CN109526219A CN 109526219 A CN109526219 A CN 109526219A CN 201780042625 A CN201780042625 A CN 201780042625A CN 109526219 A CN109526219 A CN 109526219A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
benzsulfamide
fluoro
chloro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780042625.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109526219B (zh
Inventor
约翰·克利斯朵夫·安德烈斯
克里斯汀·妮可·伯福德
苏丹·乔杜里
查尔斯·杰伊·科恩
克里斯托夫·马丁·德恩哈特
罗伯特·约瑟夫·德维塔
詹姆斯·罗伊·恩菲尔德
蒂洛·福肯
迈克尔·爱德华·格林伍德
赛义德·阿比德·哈桑
詹姆斯·菲利普·小约翰逊
阿拉·尤里夫纳·泽诺娃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xenon Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Publication of CN109526219A publication Critical patent/CN109526219A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109526219B publication Critical patent/CN109526219B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明涉及以立体异构体、对映异构体、互变异构体或它们的混合物形式存在的苯磺酰胺化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，用于治疗与电压门控钠通道相关的疾病或状况，例如癫痫。

Description

苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途
发明领域
本发明涉及苯磺酰胺化合物和包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物和药物组合物治疗钠通道介导的疾病或状况，例如癫痫和/或癫痫发作症状，以及与钠通道介导相关的其它疾病和状况的方法。
发明背景
电压门控钠通道(NaV’s)是肌肉和神经细胞兴奋的关键决定因素(Hille,B,IonChannels of Excitable Membranes.(可兴奋膜的离子通道)(2001),Sunderland,MA,Sinauer Associates,Inc.)。尤其是四种亚型：NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3和NaV1.6，占中枢神经系统神经元中的大部分钠电流。NaV1.3主要是通过胚胎表达。新生儿期之后，NaV1.1、NaV1.2和NaV1.6是调节大脑神经元信号的关键亚型(Catterall,W.A.,Annual Review ofPharmacology and Toxicology.(药理学和毒理学年度回顾)(2014),Vol.54,pp.317-338)。
NaV1.5主要在心肌细胞中表达(Raymond,C.K.et al.,J.Biol.Chem.(生物化学杂志)(2004),Vol.279,No.44,pp.46234-41)，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野纤维。人类NaV1.5中的突变导致多种心律失常综合征，包括例如长QT3(LQT3)、布鲁加达综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、夜间猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu,H.,et al.,Am.J.Pharmacogenomics(药物基因组学)(2003),Vol.3,No.3,pp.173-9)。钠通道阻滞剂疗法已广泛用于治疗心律失常。
癫痫是当大脑中兴奋和抑制信号的微妙平衡失去平衡时大脑中出现过度同步兴奋的一种状况。这可能因为过度兴奋或抑制不足而发生。编码NaV通道的基因突变与这两种不平衡都有关联。
NaV1.1被认为是抑制性中间神经元的主要NaV亚型(Yu,F.H.et al.,Nat.Neurosci.(自然神经科学)(2006),Vol.9,pp.1142-1149)。这些中间神经元的突触在包括兴奋性谷氨酸能神经元的许多其它神经元上。中间神经元中的动作电位诱导神经递质GABA释放到其它神经元上，使它们超极化，从而抑制兴奋。这导致了负反馈，该负反馈实现受控信号传导并阻止局部信号扩展为遍布大脑区域的兴奋波。由于在抑制性中间神经元中的这种关键作用，破坏NaV1.1通道功能的突变能够导致这些神经元不能激活并释放GABA(Ogiwara,I.et al.,J.Neurosci.(神经科学)(2007),Vol.27,pp.5903-5914；Martin,M.S.et al.,J.Biol.Chem.(生物化学)(2010),Vol.285,pp.9823-9834；Cheah,C.S.etal.,Channels(Austin)(通道(奥斯汀))(2013),Vol.7,pp.468-472；Dutton,S.B.,et al.,(2013),Vol.49,pp.211-220)。结果是大脑抑制性音调(inhibitory tone)丧失并且无法抑制谷氨酸能神经元的兴奋性。这种抑制中间神经元的失败能够导致跨大脑区域的神经元异常的大范围同步激发(癫痫)。
编码NaV1.1(SCN1A)的基因突变分为两大类，一类是导致全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)的突变，另一类是导致婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的突变，也称为Dravet综合征或早期婴儿癫痫性脑病6(EIEE 6)(McKusik,V.K.et al.,A EpilepticEncephalopathy(癫痫性脑病),Early Infantile 6,EIEE6(2012),Online MendelianInheritance in Man：John Hopkins University)。SMEI突变是杂合的常染色体显性突变，并通常由基因缺失或截短引起，截短导致具有很少或没有功能的通道。突变从头开始出现，或者在少数情况下已经显示在无症状的嵌合亲本中出现(Tuncer,F.N.et al.,EpilepsyResearch(癫痫研究)(2015),Vol.113,pp.5-10)。患者出生时表型正常并在癫痫发作前达到发育里程碑，这通常在6个月至1岁之间。这一发病时间被认为是胚胎亚型NaV1.3表达正常下降并且NaV1.1同时上升的结果。当NaV1.1通道未达到正常水平时，表型显现出来(Cheah,C.S.et al.,Channels(Austin)(通道(奥斯汀))(2013),Vol.7,pp.468-472)。最初的癫痫发作通常是由发热发作引发，并表现为持续癫痫状态。癫痫发作在生命的最初几年持续发作并且频率和严重程度增加，并且可以达到每天超过100次的频率。癫痫发作可能是由发烧引发的，也可能是在没有明显原因的情况下自发产生。癫痫发作后患者开始错过发育里程碑并逐渐严重的显著认知和行为缺陷(Dravet,C.and Oguni,H.,Handbook ofClinical Neurology(临床神经学手册)(2013),Vol.111,pp.627-633)。80-85％表型诊断的Dravet综合征患者被认为在SCN1A中具有负责任的突变，而另外15-20％的患者有其它突变或病因不明。SMEI患者癫痫猝死(SUDEP)率很高，估计有37％的患者死于SUDEP，但这种灾难性后果的机制尚不清楚(Massey,C.A.,et al.,Nature Reviews Neurology(自然评论神经学)(2014),Vol.10,pp.271-282)。临床上有用的非选择性靶向电压门控钠通道的抗癫痫药物，如卡马西平和苯妥英对SMEI患者是禁忌的，因为它们会加剧患者的癫痫发作(Wilmshurst,J.M.et al.,Epilepsia(癫痫)(2015),Vol.56,pp.1185-1197)。这认为是因为患者不能忍受NaV1.1功能的进一步降低。
GEFS+通常是由错义SCN1A突变引起的，该突变诱导相对温和的通道功能障碍，与相对较轻的癫痫发作表型一致。已确认大量且不断增加的突变并且表型的严重性和外显率都有很大差异。许多GEFS+患者超过了癫痫发作表型，然而并非所有的患者都超过，而且患有儿童期癫痫的GEFS+患者成年后比一般人群更容易患癫痫。导致与GABA能信号相关的其它基因缺失的突变，如编码钠通道辅助亚单位的SCN1B和编码GABAA受体亚单位的GABRG2，也可能产生GEFS+(Helbig,I.,Seminars in Neurology(神经学)(2015)Vol.35,pp.288-292)。
已经开发出了转基因小鼠，其具有在SMEI和GEFS+患者中确认的相同突变。在这两种情况下，小鼠都很好地复制了人类表型，尽管表型的外显率会受到遗传背景的显著影响。一些小鼠品系耐受突变相对较好，而在其它品系中，相同的突变会导致剧烈的癫痫发作表型。这些差异被认为是由于调节激发表型的其它基因的不同表达水平(Miller,A.R.etal.,Genes,Brain,and Behavior(基因、大脑和行为)(2014),Vol.13,pp.163-172；Mistry,A.M.et al.,Neurobiology of Disease(疾病神经生物学)(2014),Vol.65,pp.1-11；Hawkins,N.A.et al.,Epilepsy Research(癫痫研究)(2016),Vol.119,pp.20-23)。
在大脑中，NaV1.2和NaV1.6主要在兴奋性谷氨酸能神经元中表达。两个通道在动作起始部位(AIS)中特别密集，AIS是与神经元胞体相邻的神经区域，用于整合输入并启动动作电位向神经元胞体和远端树突的传播(Royeck,M.et al.,J.Neurophysiol.(神经生理学)(2008),Vol.100,pp.2361-2380；Vega,A.V.et al.,Neurosci.Lett.(神经科学通讯)(2008),Vol.442,pp.69-73；Hu,W.et al.,Nat.Neurosci.(自然-神经科学)(2009),Vol.12,pp.996-1002)。NaV 1.6倾向于特别密集地定位于早期AIS(远离胞体)，在那里其被认为会触发动作电位的启动。NaV1.2定位于AIS最靠近胞体的部分。SCN2A(NaV1.2)和SCN8A(NaV1.6)的突变都与癫痫和认知延迟有关。突变对通道功能和患者表型的影响程度各不相同。NaV1.2和NaV1.6也在外周神经元中表达。NaV1.6在有髓神经元的郎飞氏结处特别密集，这对维持有益的传导和高速神经元信号传递至关重要。
仅描述了少数NaV1.2突变，但它们主要与中枢神经系统病理学相关，尤其是癫痫(Kearney,J.A.et al.,Neuroscience(神经科学)(2001),Vol.102,pp.307-317；Zerem,A.et al.,European Journal of Paediatric Neurology(欧洲儿科神经学杂志)：EJPN：Official Journal of the European Paediatric Neurology Society(欧洲儿科神经学学会官方杂志)(2014),Vol.18,pp.567-571；Fukasawa,T.et al.,Brain&Development(大脑与发展)(2015),Vol.37,pp.631-634；Howell,K.B.et al.,Neurology(神经学)(2015),Vol.85,pp.958-966；Saitoh,M.et al.,Epilepsy Research(癫痫研究)(2015),Vol.117,pp.1-6；Samanta,D.et al.,Acta Neurologica Belgica(贝尔吉卡神经学报)(2015),Vol.115,pp.773-776；Carroll,L.S.et al.,Psychiatric Genetics(精神遗传学)(2016),Vol.26,pp.60-65；Schwarz,N.et al.,Journal of Neurology(神经学杂志)(2016),Vol.263,pp.334-343)。癫痫突变被认为主要是功能突变的结果，这意味着它们会导致钠电流量的增加，从而增加兴奋性。毫无疑问，确定对体内通道功能的影响是具有挑战性的，其中一些突变可能会导致功能表型的丧失。
据报道，SCN8A中的突变同样显示出对NaV1.6通道的一系列功能增益和功能损失效应，但是，对于NaV1.6大多数检测到的突变都与功能表型的增益相关。NaV1.6的突变与癫痫和孤独症谱系障碍有关(Trudeau,M.M.et al.,Journal of Medical Genetics(医学遗传学杂志)(2006),Vol.43,pp.527-530；Veeramah,K.R.et al.,Am.J.Hum.Genet.(美国人类遗传学杂志)(2012),Vol.90,pp.502-510；Vaher,U.et al.,Journal of ChildNeurology(儿童神经病学杂志)(2013)；de Kovel,C.G.et al.,Epilepsy Research(癫痫研究)(2014)；Estacion,M.et al.,Neurobiology of Disease(疾病的神经生物学)(2014),Vol.69,pp.117-123；Ohba,C.et al.,Epilepsia(癫痫)(2014),Vol.55,pp.994-1000；Wagnon,J.L.et al.,Human Molecular Genetics(人类分子遗传学)(2014)；Kong,W.et al.,Epilepsia(癫痫)(2015),Vol.56,pp.431-38；Larsen,J.et al.,Neurology(神经学)(2015),Vol.84,pp.480-489)。最佳描述的SCN8A突变患者患有称为早期婴儿癫痫性脑病13(EIEE13)的综合征。已经确定了100多名EIEE 13患者。患者通常在出生至18个月之间出现难治性癫痫。患者有发育和认知延迟，运动障碍并伴有慢性肌肉紧张症。受影响最严重的病人从未获得足够的运动控制来行走，许多人甚至不会说话。不太严重的表现型可学习走路和说话但有运动障碍，错过认知和社交关键期。大多数已确认的突变都是错义突变，虽然遗传背景也可能涉及到表型的变异，但据推测突变对功能的特殊影响是导致表型变异的原因。(Larsen,J.et al.,Neurology(神经学)(2015),Vol.84,pp.480-489)。与SMEI患者相比，轶事证据表明非选择性靶向电压门控钠通道的抗癫痫药物可以改善EIEE 13患者的症状，尽管还没有完成对照临床试验(Boerma,R.S.et al.,Neurotherapeutics：TheJournal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics(神经治疗学：美国实验神经治疗学学会杂志)(2016),Vol.13,pp.192-197)。虽然苯妥英似乎确实为EIEE 13患者提供了疗效，但这是要付出代价的。疗效仅在非常高的剂量下实现，其中仅仅因为患者处于如此迫切的需要而容忍显著的副作用。通常与苯妥英治疗相关的副作用包括肝坏死、多毛症、神经过敏、手震颤、麻木、头晕、嗜睡、震颤、抑郁、昏愦、疲劳、便秘、眩晕、共济失调、精神状态变化、肌无力、情绪变化、烦躁、易怒和兴奋。选择性靶向NaV1.6的药物似乎可在保持疗效的同时降低不良反应。
小鼠SCN8A突变功能的缺失导致称为运动终板病(med)的表型，并且在SCN8A基因确定之前多种突变和表型与med基因区相关联(Burgess,D.L.et al.,Nat.Genet.(自然-遗传学)(1995),Vol.10,pp.461-465)。具有SCN8Amed突变的小鼠具有不同程度的肌肉张力减退，这与NaV1.6功能障碍的程度一致。具有SCN8Amed/jo的小鼠具有丧失功能的NaV1.6通道，但不是无效表型。SCN8Amed和SCN8Amed/jo小鼠对化学损伤(氟替尔、红藻氨酸和印防己毒素)引起的癫痫有抵抗力(Martin,M.S.et al.,Human Molecular Genetics(人类分子遗传学)(2007),Vol.16,pp.2892-2899；Hawkins,N.A.et al.,Neurobiology of Disease(疾病神经生物学)(2011),Vol.41,pp.655-660；Makinson,C.D.et al.,Neurobiology of Disease(疾病神经生物学)(2014),Vol.68,pp.16-25)。奇怪的是，当SCN8Amed/jo小鼠与SCN1Anull突变小鼠杂交以产生对于SCN1Anull等位基因和SCN8Amed/jo等位基因是杂合的小鼠时，双突变小鼠与仅具有SCN1Anull突变的小鼠相比具有改善的癫痫发作和认知表型(Martin,M.S.etal.,Human Molecular Genetics(人类分子遗传学)(2007),Vol.16,pp.2892-2899)。这种小鼠具有类似于野生型小鼠的自发性癫痫发作率和死亡率并且它们在化学损伤后的癫痫发作阈值也增加了。将SCN1A错义突变的小鼠(GEFS+模型)和SCN8A丧失突变功能的小鼠杂交，也会产生类似的结果。拥有SCN8Amed/jo单个等位基因保护GEFS+模型小鼠免于癫痫发作和过早死亡(Hawkins,N.A.et al.,Neurobiology of Disease(疾病神经生物学)(2011),Vol.41,pp.655-660)。SCN8A基因敲除提高癫痫抗性的能力并不局限于基因在动物发育过程中普遍缺失的基因敲除。通过CRE-LOX诱导敲除方法，SCN8A在成年小鼠的整体或特定海马体中敲除，也提高了对电和化学诱导的癫痫发作的抗性(Makinson,C.D.et al.,Neurobiology of Disease(疾病神经生物学)(2014),Vol.68,pp.16-25)。这些数据表明，通过降低NaV 1.6电流来抑制兴奋性信号，抑制由NaV 1.1电流降低引起的抑制性信号可以抵消，至少部分抵消。
电压门控钠通道拮抗作用是广泛使用的抗癫痫药物(AED)最常见的机制(Ochoa,J.R.et al.,Sodium Channel Blockers.In：Antiepileptic Drugs(钠通道阻断剂：抗癫痫药)(2016),Vol.(Benbadis,S.,ed)Medscape News&Perspectives)。卡马西平、艾司利卡西平、奥卡西平、拉科酰胺、拉莫三嗪、苯妥英、卢非酰胺和唑尼沙胺都被认为主要是通过阻断NaV通道功能起作用。尽管这是假设的作用机制，但这些药物是相对混杂的。它们不加选择地阻断所有NaV通道亚型，阻断NaV1.1可能会引发癫痫。阻断NaV1.6或者NaV1.2将是抗惊厥药。除了钠通道之外，这些化合物还阻断其它目标，包括电压门控钙通道。相对于目前可获得的NaV阻断药物，预期保留NaV1.1和其它非靶受体的选择性NaV拮抗剂具有改善的功效和治疗指数。
因此，有效治疗癫痫和其它与NaV1.6相关的病理状态并且由于阻断其它钠通道(如NaV 1.1和/或NaV1.5)而没有不良副作用存在未满足的医疗需求。本发明提供了满足这些关键需求的方法。
发明概述
本发明涉及苯磺酰胺化合物和包含该化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物和药物组合物治疗与电压门控钠通道活性特别是NaV1.6活性相关的疾病或状况如癫痫和/或癫痫发作症状的方法。
因此，一方面，本发明涉及以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)苯磺酰胺化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
n为1、2、3；
m为1、2、3或4；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R3为-O-或-N(R13)-；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基，并且R5如果存在为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基或-OR14；
或R9和R10形成任选取代的亚烷基链，并且R10和R12如上所定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链；
条件是当R3是-O-时，R2不是任选取代的噻二唑基。
本发明的化合物，其为如上所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，可用于治疗与电压门控钠通道优选NaV1.6相关的疾病或状况。优选地，本发明的化合物为NaV1.6抑制剂。更优选地，与抑制NaV1.5和/或NaV1.1相比，本发明的化合物显示出选择性抑制NaV1.6。不希望受理论束缚，认为这种选择性有利地减少了可能与抑制NaV1.5和/或NaV1.1相关的任何副作用。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物优选为人的癫痫和/或癫痫发作症状的方法，其中该方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如上所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物疾病、状况或症状或减轻其严重性的方法，其中NaV1.6的活化或活动过度与疾病、状况或症状有关，其中所述方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如上所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供治疗或改善但不预防哺乳动物癫痫和/或癫痫发作症状的方法，其中所述方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如上所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供与本发明的一种或多种其它化合物或一种或多种其它可接受的疗法或其任何组合组合的药物治疗，以增加现有或未来药物疗法的效力或减少与所接受的疗法相关的不良反应。在一个实施方案中，本发明涉及将本发明的化合物与本文所列适应症的既定或未来疗法结合的药物组合物。
另一方面，本发明涉及选择性抑制哺乳动物中第二电压门控钠通道上的第一电压门控钠通道的方法，其中该方法包括给予哺乳动物施用抑制量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或给予药物组合物，包含抑制量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或药物可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明涉及如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或其药物可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药物组合物，所述药物组合物包含药物可接受的赋形剂和以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，在制备治疗与哺乳动物中电压门控钠通道优选NaV1.6的活性相关的疾病或状况的用途，优选其中所述疾病或状况为癫痫和/或癫痫发作症状。
发明详述
定义
本文中命名的某些化学基团前面所置的简化符号表示在指定化学基团中存在的碳原子总数。例如：C7-C12烷基描述了如下文所定义的具有总数为7至12个碳原子的烷基，以及C4-C12环烃基烷基描述了如下文所定义的具有总数为4-12个碳原子的环烃基烷基基团。简化符号中的碳总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除了前述内容之外，除非另有相反说明，否则说明书和所附权利要求中使用的以下术语具有如下指定的含义：
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和键，具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子并且通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。当在说明书中具体说明时，烷基可被下列基团之一任选地取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-S(O)tR22(其中t为0至2)、-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且每个R22为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个双键，具有2-12个碳原子，优选2至8个碳原子且其通过单键连接到分子的其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。当在说明书中具体说明时，烯基可任选被下列基团之一取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-S(O)tR22(其中t为0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且每个R22为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，其将分子的其余部分连接到自由基团，或连接到分子的两个部分，仅由碳和氢组成，不含不饱和键且具有1至12个碳原子，例如亚甲基、乙烯、丙烯、正丁烯等。亚烷基链可以任选包含一个或多个杂原子，其中亚烷基链中的碳被选自氧、氮或硫的杂原子取代。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到基团，或者在每个连接点通过单键连接到分子的两个部分。当在说明书中具体说明时，亚烷基链可以被下列基团之一任选取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-S(O)tR22(其中t为0至2)、-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，并且每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且每个R20为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指包含氢原子、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环体系基团。为了本发明的目的，芳基可以为单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠合或桥接的环体系。芳基包括但不限于衍生自苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、、苯、、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、引达省、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯、芘和苯并菲的芳基。当在说明书中具体说明时，芳基可以被独立地选自下列中的一种或多种取代基任选取代：烷基、烯基、卤素、卤烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)、-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链的亚烷基链；每个R22为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。优选地，本文中R1的任选取代芳基上的任选取代基选自烷基、任选取代的环烃基、卤素、卤代烷基、任选取代的芳基、-R21-OR20、-R21-C(O)OR20和-R21-N(R20)2(其中R20和R21如上文所定义)。优选地，本文中R5的任选取代芳基上的任选取代基为卤素。
“芳烷基”是指如式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基链，Rc是如上定义的一个或多个芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基的亚烷基链部分可任选地如上所述被亚烷基链取代。芳烷基的芳基部分可以任选地如上所述被芳基取代。
“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可以包括稠合或桥接的环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子并且为饱和的或不饱和的并且通过单键连接到分子的其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基等。当在说明书中具体说明时，环烃基可被独立地选自下列中的一个或多个取代基任选取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1-2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1-2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0-2)、-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1-2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链的亚烷基链；并且每个R22为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。优选地，当R4和R1与它们所连接的碳一起形成本文中任选取代的环烃基时，任选取代的环烃基上的任选取代基为芳基。
“环烃基烷基”是指如式-RbRg的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基链，Rg是如上定义的环烃基。当在说明书中具体说明时，对于任选取代的亚烷基链和任选取代的环烃基，亚烷基链和/或环烃基可以如上定义被任选地取代。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤素取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以任选被如上定义的烷基取代。
“杂环基”是指稳定的3元至18元非芳香环基团，其由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非说明书中另有明确说明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或四环的环体系，其可以包括稠环、桥环和螺环体系；杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基可以部分或完全饱和。这类杂环基的例子包括但不限于二氧戊环基、二英基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、1,2,4-亚噻二唑-5(4H)-基、四氢呋喃基、三氧杂环己基、三噻烷基、三嗪烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。当在说明书中具体说明时，杂环基可被选自下列中的一个或多个取代基任选取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1-2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1-2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)、-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基链；并且每个R22为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂环基”是指包含至少一个氮的如上定义的杂环基。N-杂环基与分子其余部分的连接点可是通过N-杂环基中的氮原子或碳原子。当在说明书中具体说明时，N-杂环基可为任选取代的，如上针对任选取代的杂环基所定义的。
“杂环基烷基”是指式-RbRh的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链且Rh为如上定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可在氮原子处与烷基连接。当在说明书中具体说明时，杂环基烷基的亚烷基链可为任选取代的，如上针对任选取代的亚烷基链所定义的。当在说明书中具体说明时，杂环基烷基的杂环基部分可为任选取代的，如上针对任选取代的杂环基基团所定义的。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳香族环的5元至14元环体系基团。为了本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠合或桥接的环体系；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl)、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噁唑啉酮基、苯并咪唑亚硫酰基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基，噻二唑基，噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基，噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。当在说明书中具体说明时，杂芳基可被选自下列中的一个或多个取代基任选取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、硫代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1-2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1-2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0-2)、-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1-2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基链；并且每个R22是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂芳基”是指包含至少一个氮的如上定义的杂芳基。N-杂芳基与分子其余部分的连接点可以是通过N-杂芳基中的氮原子或碳原子。当在说明书中具体说明时，N-杂芳基可以为任选取代的，如上针对任选取代的杂芳基所定义的。优选地，本文针对R1的任选取代的N-杂芳基上的任选取代基为烷基、任选取代的环烃基、卤素、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和-R21-OR20(其中R20和R21如上文对杂芳基的定义)。优选地，本文针对R2的任选取代的N-杂芳基上的任选取代基为卤素。
“O-杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其中唯一存在的杂原子为氧。O-杂芳基与分子其余部分的连接点是通过O-杂芳基基团中的碳原子。当在说明书中具体说明时，O-杂芳基可以为任选取代的，如上针对任选取代的杂芳基所定义的。优选地，本文针对R1的任选取代的O-杂芳基上的任选取代基为烷基和卤代烷基。
“S-杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其中唯一存在的杂原子为硫。S-杂芳基与分子其余部分的连接点是通过S-杂芳基基团中的碳原子。当在说明书中具体说明时，S-杂芳基可以为任选取代的，如上针对任选取代的杂芳基所定义的。优选地，本文针对R1的任选取代的S-杂芳基上的任选取代基为烷基。
“杂芳基烷基”是指式-RbRi的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链且Ri为如上定义的杂芳基。当在说明书中具体说明时，杂芳基烷基的杂芳基部分可以为任选取代的，如上针对任选取代的杂芳基所定义的。当在说明书中具体说明时，杂芳基烷基的亚烷基链部分可以为任选取代的，如上针对任选取代的亚烷基链所定义的。
“前药”是指可在生理条件下转化或通过溶剂分解为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的本发明化合物的代谢前体。前药在给予有此需要的受试者时可以是惰性的，但是在体内转化为本发明的活性化合物。通常前药通常在体内快速转化产生本发明的母体化合物，例如通过血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design ofProdrugs(前药设计)(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。(Higuchi,T.,etal.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前药),"A.C.S.Symposium Series,Vol.14)和(Ed.Edward B.Roche,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(药物设计中的生物可逆载体),1987)提供了前药的讨论，两者通过引用整体并入本文中。
术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当将本发明的活性化合物给药到哺乳动物受试者时，该载体在体内释放本发明的活性化合物。可通过修饰存在于本发明化合物中的官能团，以常规操作或体内裂解修饰的方式将本发明的化合物的前药制备成本发明的母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何基团连接，当将本发明化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，分别将其裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的酰胺衍生物等。
本文所公开的本发明还旨在涵盖同位素标记的所有药物可接受的式(I)化合物，其具有一个或多个被具有不同原子质量或质量数的原子置换的原子。可以被引入到本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可通过表征例如钠通道上的作用位点或方式，或与钠通道上药理学重要的作用位点的结合亲和性而适用于协助确定或测量化合物的效力。某些同位素标记的式(I)化合物，例如引入放射性同位素的那些化合物，适用于药物和/或底物组织分布的研究。由于放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)易于引入及易于检测，因此其尤其适用于此目的。
被诸如氘(2H)的较重同位素所取代，由于其较高的代谢稳定性，可给予某些治疗有点，例如增长体内半衰期或减少需要剂量，且因此在某些情况下可以是优选的。在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物富含氘。这种氘化化合物可通过本领域技术人员已知的方法来实现，例如用氘交换质子或者用富集的原料合成分子。
被诸如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素所取代可适用于正电子发射断层显像(Positron Emission Topography，PET)研究，以检查底物受体利用率。同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过与下文所述的实施例及制备中描述的类似方法，使用适当的同位素标记的试剂来代替之前所用的未标记试剂来制备。
本文所公开的本发明还旨在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。主要归因于酶方法，例如由所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生这类化合物。因此，本发明包括通过如下方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物与哺乳动物接触一段足以得到其代谢产物的时间。这类产物通常通过如下方法鉴别：将本发明的放射性标记的化合物以可检测剂量对动物给药，该动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或对人给药，允许有足够的时间发生新陈代谢并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够稳定从而在从反应混合物的分离中保存下来，并达到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人和家畜，如实验室动物和家庭宠物(如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)，以及非家畜，如野生动物等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和所述事件或情况不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有被取代的芳基(“未取代的”)。当官能团被描述为“任选取代的”并且继而该官能团上的取代基也是“任选取代的”等时，则就本发明的目的而言，此类重复限于五次，优选此类重复限于两次。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准为用于人类或家畜的任何可接受的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药物可接受的盐”包括酸加成的盐和碱加成的盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，这些盐不是生物学上或其它方式非期望的，并其是与下列酸形成的：无机酸，例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸(galactaric acid)、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸，乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物效应和性质的那些盐，这些盐不是生物学上或其它方式非期望。这些盐是由无机碱或有机碱与游离酸加成制备而得。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素、乙二胺、氨基葡萄糖、甲葡萄胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
通常，结晶化会产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用的，术语“溶剂化物”是指包括本发明的化合物的一个或多个分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在该情况下溶剂化物可以是水合物。可选地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以水合物，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化物形式而存在。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明的化合物可以仅保留外来水，或者是水加一些外来溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本发明化合物和本领域普遍接受的介质的制剂，用于将生物活性化合物递送至哺乳动物中，例如人。这种介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指如下定义的本发明化合物的剂量当给予哺乳动物优选人时足以有效治疗通过哺乳动物优选人中的钠通道介导的疾病或状况。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、状况及其严重程度、给药方式和待治疗哺乳动物的年龄而改变，但是通常可以通过本领域普通技术人员根据其自己的常识和本公开内容来确定。
本文所用的“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)涵盖了治疗在患有目标疾病或状况的哺乳动物(优选人)中的目标疾病或状况，且包括：
(a)预防疾病或状况在哺乳动物中发生，特别是当此类哺乳动物可能有患并倾向状况但尚未诊断为患有该状况时；
(b)抑制疾病或状况，即阻止其发展；
(c)缓解(或减轻)疾病或状况，即导致疾病或状况消退；或者
(d)缓解(或减轻)由疾病或状况引起的症状，例如，缓解癫痫而未解决潜在的疾病或状况。
如本文所用，术语“疾病”和“状况”可以互换使用，或者可以是不同的，因为特定的疾病或状况可能不具有已知的致病体(因此病因尚未确定)，并因此其还未被认为是疾病，而仅仅被认为是不期望的状况或综合症，其中临床医生已经确认出或多或少特定的症状组。
本发明的化合物或其药物可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式根据绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸可以定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体，或者使用常规技术，例如色谱法和分级结晶发将其拆分。制备/分离单个对映体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或其衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯类双键或其它几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则其意在该化合物包括E和Z几何异构体。同样地，还意在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由相同的原子构成的通过相同的键来键合但是具有不同的三维结构的化合物，其是不可互换的。本发明涵盖多种立体异构体及其混合物，并且包括对映异构体，对映异构体是指两个立体异构体的分子是彼此不可重叠的镜像。例如，参见(Smith,M.B.and J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(高级有机化学：反应、机理和结构),6th edition(Wiley,2007))，对对映异构体和立体异构体的结构和性质进行详细描述。
“互变异构体”是指从分子的一个原子至同一分子的另一个原子上的质子位移。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
在取代基中使用圆括号和方括号在本文中是用于节省篇幅。因此，在取代基中使用圆括号表明被圆括号围住的基团直接与圆括号前的原子连接。在取代基中使用方括号表明被方括号围住的基团也直接与方括号前的原子连接。
本文所用的化学命名方案和结构图是使用ChemBioDraw Ultra 14.0版软件程序的I.U.P.A.C.命名系统的修订形式，其中本发明的化合物在本文中被命名为中心核心结构的衍生物，例如苯磺酰胺结构。对于本文所用的复杂化学名称来说，将取代基命名与其连接的基团的前面。例如，环丙基乙基包含带有环丙基取代基的乙基主链。在化学结构图中，除了一些碳原子之外，所有的键被表示，其被假定为键合足够多的氢原子以满足化合价。
“对映体”是指不对称分子，其可以以两种不同的在空间中具有不同的构型的异构体形式存在。用于指定或指代对映异构体的其它术语包括“立体异构体”(因为手性中心周围的排列或立体化学不同；尽管所有对映异构体都是立体异构体，但并非所有立体异构体都是对映异构体)或“光学异构体”(因为纯对映异构体的光学活性，即不同纯对映异构体在不同方向旋转平面偏振光的能力)。
本发明对映异构体的绝对构型的命名“R”和“S”可以作为前缀或后缀出现在化合物的名称中；它们可通过连字符与对映体名称分开，也可以不分开；它们可以带连字符，也可以不带连字符；并且它们可用圆括号包围，也可以不用圆括号包围。
按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如上述结构(A)中所示的实线饱和键以及如以下示例性结构(A)中所示的虚线饱和建意指取代基相对于环平面为反式构型：
以相同的方式，以下示例性结构(Aa)和(Ab)中的键相对于环平面为顺式构型：
按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如下述结构(B)中所示的饱和楔形键意指通过该键与环结合的取代基，在该情况下为R30取代基，在二维表示法所示的纸面的环平面上方；并且如下述结构(B)中所示的虚线楔形键意指通过该键与环结合的取代基，在该情况下为R31取代基，在二维表示法所示的纸面的环平面下方：
按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如下述结构(C)中所示的波浪键表示取代基，在该情况下为R30取代基，位于环平面上方或环平面下方：
在本文描述的式中，与取代基连接的键和/或将分子片段与化合物的其余部分连接的键可被表示为在环结构中插入一个或多个键。这表明该键可以连接在组成环结构的任一原子上，只要该原子上可以存在氢原子。当结构中的特定位置没有特定的取代基，则该位置存在氢。例如，在下面的结构(D)中，连接R30取代基的键可在任何碳上，包括连接R31的碳上，只要化合价允许这样的连接：
当用于本发明化合物的外消旋化合物或外消旋混合物时，“拆分”(resolution)或“拆分”(resolving)是指将外消旋化合物或外消旋混合物分离成它的两个对映异构体形式(即(+)和(-)；(R)和(S)形式)。
本文所用的“对映体过量”或“ee”是指一种对映体过量存在的产物，定义为每种对映体摩尔分数的绝对差异。对映体过量通常表示为混合物中一种对映体相对于另一对映体的百分比。为了本发明的目的，当(S)-对映体以大于80％、优选大于90％、更优选大于95％、最优选大于99％的对映体过量存在时，通过本文公开的方法制备的化合物的(S)-对映体被认为“基本上不含有”相应的(R)-对映体。
本文所用的化学命名方案和结构图是使用ChemBioDraw Ultra 14.0版软件程序的I.U.P.A.C.命名系统的修订形式，其中本发明的化合物在本文中被命名为中心核心结构的衍生物，例如苯磺酰胺结构。对于本文所用的复杂化学名称来说，将取代基命名在与其所连接的基团的前面。例如，环丙基乙基包含带有环丙基取代基的乙基主链。在化学结构图中，除了一些碳原子之外，所有的键被表示，其被假定为键合足够多的氢原子以满足化合价。
因此，对于本发明概述中上述式(I)化合物的(R)对映异构体，其中n为1、m为1、X为直接键、Y为C(R11)R12-、R1为苯基、R2为噻唑-2-基、R3为-N(R13)-、R4和R5分别为氢、R6为氢、R7为氯、R11为氢、R12为氢，R13为氢，即下式化合物：
其在本文中命名为(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
本发明的实施方案
本发明的一个方面是发明概述中以上所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中R3为-O-的式(I)化合物；其中所述化合物具有下式(Ia)：
其中m、n、X、Y、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8分别如发明概述的式(I)化合物中所定义。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为如上定义的式(Ia)化合物，其中：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R10形成任选取代的亚烷基链并且R10和R12如上所定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中X和Y均为直接键的式(Ia)化合物，即式(Ia1)化合物：
其中：
n为1或2；
m为1或2；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且R5如果存在为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
式(Ia1)化合物的一个实施方案为其中R2为任选取代的5元N-杂芳基的式(Ia1)化合物。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ia1)化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
在该实施方案中，优选的化合物为4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
式(Ia1)化合物的另一个优选的实施方案为式(Ia1)化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ia1)化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中X为-C(R9)R10-且Y为直接键的式(Ia)化合物，即式(Ia2)化合物：
其中：
n为1或2；
m为1或2；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9和R10分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
式(Ia2)化合物的一个实施方案为式(Ia2)化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ia2)化合物，其中R2是任选取代的异噁唑基，任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
在式(Ia2)化合物中，优选化合物选自：
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-乙基-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-3-乙烯基苯磺酰胺；
rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
式(Ia2)化合物的另一个优选的实施方案为式(Ia2)化合物，其中R2是任选取代的6元N-杂芳基。
在该实施方案中，优选的实施方案是式(Ia2)化合物，其中R2是任选取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中X为-C(R9)R10-且Y为-C(R11)R12-的式(Ia)化合物，即式(Ia3)化合物：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且R5如果存在为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R11形成任选取代的亚烷基链并且R10和R12如上定义；以及
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ia3)化合物，其中R2是任选取代的5元N-杂芳基。
在该实施方案中，更优选的实施方案为式(Ia3)化合物，其中R2是任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
在该优选实施方案中，优选的实施方案是式(Ia3)化合物，其中R1是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；并且R9、R10、R11和R12分别独立地为氢或烷基。
在式(Ia3)化合物中，优选的化合物选自：
5-氯-2-氟-4-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3,4-二甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(环己基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-环己基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-氯苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2-苯丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-((1-(2-苯丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-2,3-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((3R,4S)-1-(3-(二氟甲基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2,6-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-N-(异噁唑-3-基)-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-苯乙基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((顺-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((反-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺.
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-环丙基-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-2,6-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2,6-二氟-3-甲基-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
式(Ia3)化合物的另一个优选的实施方案是式(Ia3)化合物，其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R9和R11形成任选取代的亚烷基链；以及
R11和R12分别独立地为氢或烷基。
在该实施方案中，优选的式(Ia3)化合物选自：
4-((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-氯-2-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯-4-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(二氟甲基)苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
式(Ia3)化合物的另一个优选的实施方案是式(Ia3)化合物，其中R2是任选取代的6元N-杂芳基。
在该实施方案中，优选的实施方案是式(Ia3)的化合物，其中R2是任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
在该实施方案中，优选的式(Ia3)化合物选自：
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中R3为-N(R13)-的式(I)化合物，其中该化合物具有下式(Ib)：
其中m、n、X、Y、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R13分别如式(I)化合物的发明概述中所定义。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为如上定义的式(Ib)化合物，其中：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R11形成任选取代的亚烷基链并且R10和R12如上定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中X和Y均为直接键的式(Ib)化合物，即式(Ib1)化合物：
n为1或2；
m为1或2；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
式(Ib1)化合物的一个实施方案为其中R2为任选取代的5元N-杂芳基的式(Ib1)化合物。
在该实施方案中，优选的实施方案是式(Ib1)化合物，其中R2是任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
在该实施方案中，优选的式(Ib1)化合物选自：
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
式(Ib1)化合物的另一个优选的实施方案为其中R2为任选取代的6元N-杂芳基的式(Ib1)化合物。
在该实施方案中，优选的实施方案是式(Ib1)化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中X为-C(R9)R10-且Y是直接键的式(Ib1)化合物，即式(Ib2)化合物：
n为1或2；
m为1或2；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9和R10分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
式(Ia2)化合物的一个实施方案为其中R2为任选取代的5元N-杂芳基的式(Ib2)化合物。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ia2)化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ia2)的化合物，其中R2是任选取代的噻二唑基。
在该实施方案中，优选的式(Ib2)化合物选自：
(S)-3-氯-4-((1-(3,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2,6-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(乙基(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(甲基(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
在式(Ib2)化合物的优选的实施方案中，其中R2是任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基，优选的实施方案是式(Ib2)化合物，其中R1是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R2是任选取代的噻唑基或异噁唑基。
在该优选实施方案中，优选的式(Ib2)化合物选自：
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-(2-羟基丙-2-基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(3-苯丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(3-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-(二氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-环丙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(4-丙基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-苯乙基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(异噻唑-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-((3-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨基磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；
(S)-5-氯-4-((1-(2-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(4-(二甲基氨基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-异丙氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,6-二甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-氟-2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-苯乙基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((((2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((3S,5S)-1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2-(二氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(4-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(4-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-(二氟甲基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(4-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(4-溴苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2-氯-6-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-(1-吡咯烷-3-基氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-吡咯烷-3-基氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐；
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(甲基(1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((反-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((顺-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺。
在式(Ib2)化合物的优选的实施方案中，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基，另一个优选的实施方案为式(Ib2)化合物，其中：R1为任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；以及R2为任选取代的噻唑基。
在该优选的实施方案中，优选的式(Ib2)化合物选自：
(S)-4-((1-((1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(喹啉-8-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((4-环丙基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((6-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((2-环丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吡咯-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噻唑-4-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噁唑-4-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(异喹啉-8-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-甲基异噻唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((4-异丙基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((5-氯噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
在式(Ib2)化合物的优选的实施方案中，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基，另一个优选的实施方案为式(Ib2)化合物，其中：R1为氢、烷基、-R17-OR14或任选取代的环烃基；以及
R4和R5分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且R5如果存在为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基。
在该优选的实施方案中，优选的式(Ib2)化合物选自：
2-氟-5-甲基-4-(甲基((S)-1-((1s,3R)-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2-(苄氧基)乙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-(甲基((S)-1-((1r,3S)-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-新戊基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
式(Ib2)化合物的另一个优选的实施方案为其中R2为任选取代的6元N-杂芳基的式(Ib2)化合物。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ib2)化合物，其中R2是任选取代的吡啶基。
在该优选实施方案中，优选的式(Ib2)化合物选自：
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐；
3-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺；以及
5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺。
在另一个实施方案中，以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式(I)化合物为其中X为-C(R9)R10-且Y为-C(R9)R12-的式(Ib)化合物，即式(Ib3)化合物：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R11形成任选取代的亚烷基链，并且R10和R12如上定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ib3)化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
在该实施方案中，更优选的实施方案为式(Ib3)化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
在该优选实施方案中，优选的式(Ib3)化合物选自：
(R)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
式(Ia3)化合物的另一个优选的实施方案为其中R2为任选取代的6元N-杂芳基的式(Ib3)化合物。
在该实施方案中，优选的实施方案为式(Ib3)的化合物，其中R2是任选取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7相对于R3处于邻位。
本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7相对于R3处于邻位并且为卤素。
本发明的另一个实施方案为其中R7为氯或氟。
本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为任选取代的单环N-杂芳基。本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为选自异噁唑基、噻唑基或噻二唑基的任选取代的5元N-杂芳基。本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基的任选取代的6元N-杂芳基。本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案是在体外或体内测定中使用式(I)化合物作为标准或对照的方法，以确定测试化合物在调节电压依赖性钠通道中的功效。
应理解，如上所述的本发明化合物的任何实施方案，以及本发明化合物中特定的n、m、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17基团的本文所述的任何特定取代基，如上所述，均可独立地与本发明的其它实施方案和/或化合物的取代基组合，以形成上述未具体阐述的本发明的实施方案。此外，在特定的实施方案和/或权利要求中披露任何特定的n、m、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17基团的取代基列表的情况下，应理解，可以从列表中删除一个或多个取代基，并且剩余的取代基列表将被认为是本发明的实施方案。
还应理解，本发明概述中对式(I)化合物的限制条件适用于如上所述的式(I)化合物的所有相关实施方案。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物中与NaV1.6活性相关的疾病或状况的方法，其中所述疾病或病症为癫痫和/或癫痫发作症状，并且其中所述方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
在该方面的一个实施方案中，癫痫或癫痫发作症状选自光敏性癫痫(photosensitive epilepsy)、自身诱发性晕厥(self-induced syncope)、顽固性癫痫(intractable epilepsy)、天使人综合征(Angelman syndrome)、良性中央回癫痫(benignrolandic epilepsy)、CDKL5障碍、儿童和青少年失神癫痫(childhood and juvenileabsence epilepsy)、Dravet综合征、额叶癫痫(frontal lobe epilepsy)、Glutl缺陷综合症、下丘脑错构瘤(hypothalamic hamartoma)、婴儿痉挛症/韦斯特氏综合征(West'ssyndrome)、青少年肌阵挛性癫痫、Landau-Kleffner综合征、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut Syndrome,LGS)、肌阵挛失神癫痫(epilepsy with myoclonic-absences)、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、Panayiotopoulos综合征(Panayiotopoulos syndrome)、PCDH19癫痫、进行性肌阵挛性癫痫(progressive myoclonic epilepsies)、拉斯姆森综合征(Rasmussen's syndrome)、20号环状染色体综合征(ring chromosome 20syndrome)、反射性癫痫(reflex epilepsies)、颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy)、Lafora进行性肌阵挛性癫痫(Lafora progressive myoclonus epilepsy)、神经皮肤综合征(neurocutaneoussyndromes)、结节性硬化症(tuberous sclerosis complex)、早期幼儿癫痫性脑病(earlyinfantile epileptic encephalopathy)、早发型癫痫性脑病(early onset epilepticencephalopathy)、全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrileseizures+)、雷特综合征(Rett syndrome)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、孤独症(autism)、共济失调(ataxia)、肌张力减退和阵发性运动障碍(hypotonia and paroxysmal dyskinesia)。
在该实施方案的一个实施方案中，所述癫痫或癫痫发作症状选自Dravet综合征、婴儿痉挛症/韦斯特氏综合征、颞叶癫痫、兰诺克斯综合征(LGS)、全面性癫痫伴热性惊厥附加症和早期幼儿癫痫性脑病。
本发明的另一方面是降低哺乳动物细胞中通过NaV1.6离子流的方法，其中该方法包括使细胞接触如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一方面是选择性抑制哺乳动物中第二电压门控钠通道上的第一电压门控钠通道的方法，其中该方法包括给予哺乳动物施用调节量的如上所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
在该方面的一个实施方案中，第一电压门控钠通道为NaV1.6。
在该方面的另一实施方案中，第一电压门控钠通道为NaV1.6，第二电压门控钠通道为NaV1.5。
在该方面的另一实施方案中，第一电压门控钠通道为NaV1.6，第二电压门控钠通道为NaV1.1。
以下在本发明化合物的制备中更详细地描述了本发明化合物的具体实施方案。
本发明化合物的用途和检测
本发明的化合物调节，优选抑制哺乳动物，尤其为人类通过电压门控钠通道的离子流，优选NaV1.6的离子流。任何这样的调节，无论其是否部分或完全抑制或阻止离子流，其在本文中有时称为“阻滞”，并且相应的化合物称为“阻滞剂”或“抑制剂”。通常，本发明化合物通过抑制钠通道的电压门控活性向下调节电压门控钠通道的活性，和/或通过阻止钠通道活性例如离子流来降低或阻止穿过细胞膜的钠离子流。
本发明化合物抑制通过电压依赖性钠通道优选NaV1.6的离子流。本发明化合物为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，对静息/关闭状态具有低亲和力，对失活状态具有高亲和力。与所述的关于其它状态依赖性钠通道阻断剂类似(Cestèle,S.,et al.,op.cit.)，这些化合物可能会与位于通道的钠导孔隙的内腔中的重叠位点相互作用。这些化合物也可能与内腔外部的位点相互作用，且通过通道孔隙的钠离子传导具有变构作用。
任何这些结果最终可能是这些化合物所提供的整体治疗益处的原因。
因此，本发明的化合物为电压门控钠通道抑制剂，优选NaV1.6抑制剂，因此可用于治疗优选人的哺乳动物和其它生物体中的疾病和病症，优选癫痫和/或癫痫发作病症，包括所有由异常电压依赖性钠通道生物活性优选异常的NaV1.6活性引起的人类疾病和病症，或者可以通过调节电压依赖性钠通道生物活性来改善。特别地，本发明的化合物即发明概述中所述的式(I)化合物，以其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或他们的混合物形式存在；或以所述化合物的药物可接受的盐、溶剂化物或前药形式存在，可用于治疗哺乳动物优选人类的疾病和病症，这是由于异常电压依赖性NaV1.6生物活性的结果或可通过优选抑制NaV1.6生物活性的调节改善。优选地，本发明的化合物选择性地抑制NaV1.6超过NaV1.5和/或NaV1.1。
如本文中定义，与NaV1.6活性相关的疾病、病症或症状包括但不限于癫痫和/或癫痫发作症状。此类癫痫和/或癫痫发作症状包括但不限于光敏性癫痫、自身诱发性晕厥、顽固性癫痫、天使人综合征、良性中央回癫痫、CDKL5障碍、儿童和青少年失神癫痫、Dravet综合征、额叶癫痫、Glutl缺陷综合症、下丘脑错构瘤、婴儿痉挛症/韦斯特氏综合征、青少年肌阵挛性癫痫、Landau-Kleffner综合征、兰诺克斯综合征(LGS)、肌阵挛失神癫痫、大田原综合征、Panayiotopoulos综合征、PCDH19癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、拉斯姆森综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、颞叶癫痫、Lafora进行性肌阵挛性癫痫、神经皮肤综合征、结节性硬化症、早期幼儿癫痫性脑病、早发型癫痫性脑病、全面性癫痫伴热性惊厥附加症、雷特综合征、多发性硬化症、阿尔茨海默病、孤独症、共济失调、肌张力减退和阵发性运动障碍。
因此，本发明涉及化合物、药物组合物和通过给予需要这种治疗的哺乳动物优选人施用有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，使用该化合物和药物组合物治疗哺乳动物优选人类中与NaV1.6活性相关疾病或病症的方法。
本发明化合物抑制NaV1.6离子流入的一般价值可以使用下面在生物测定部分中描述的测定来确定。或者，可以在工业标准动物模型中建立化合物在治疗人类病症和疾病中的一般价值，以证明化合物在治疗癫痫和/或癫痫发作症状中的功效。已经开发了人类癫痫病症的动物模型，其在持续的时间段内导致可再现的感觉缺陷，可以通过感觉测试来评估。
例如，已经开发了许多啮齿动物模型来评估癫痫发作或癫痫样活动的倾向(Klein,B.R.et al.,(2016)，“目前在癫痫治疗筛选方案中正在积极使用的模型”，卷2016,国家神经障碍与中风研究所)。这包括诱发癫痫发作的急性化学或电损伤，以及造成发作倾向动物的慢性化学或遗传损伤。这些模型可用于确定化合物的相对能力以促进或预防癫痫发作活动。最大电休克癫痫发作(MES)测定和6赫兹精神运动性癫痫发作测试(6Hz)为用于评估抗惊厥干预的急性损伤性癫痫发作测定的两个实例(Suzuki,F.et al.,Neuroscience(神经科学)(1995)，卷64,pp.665-674；Barton,M.E.et al.,Epilepsy Research(癫痫研究)(2001),卷47,pp.217-227)。两种测定均涉及施加有置于角膜或耳朵上的电极的电损伤以引起急性癫痫发作。急性癫痫发作也由化学方法诱导，例如通过给予惊厥小鼠化合物氟哌嗪(Makinson,C.D.et al.,Exp.Neurol(实验神经学).(2016),卷275,Pt 1,pp.46-58)。
遗传性癫痫与许多不同的基因有关，包括多个电压门控钠通道基因。可以创造出携带人类患者身上发现的突变的转基因小鼠。在某些情况下这些基因改造导致动物的行为与最初识别基因变异的人类患者非常相似。突变小鼠可用于测试抗惊厥干预。这些实验能够包括预防自发性癫痫发作，或者可以使用与野生型小鼠中使用的类似的癫痫引发刺激物。早期幼儿癫痫性脑病6(EIEE6)的动物模型，也称为婴儿期或Dravet综合征的严重肌阵挛性癫痫，通过改变编码NaV1.1电压门控钠通道的SCN1A基因而创建(Yu,F.H.et al.,Nat.Neurosci.(自然神经科学)(2006),卷9,pp.1142-1149)。同样通过改变编码NaV1.6电压门控钠通道的SCN6A基因来创建EIEE13的模型(Wagnon,J.L.et al.,人类分子遗传学(2014))。这两种小鼠品系都提供了评估可能在临床患者群体中有用的潜在治疗干预的机会(Martin,M.S.et al.,J.Biol.Chem.(生物化学杂志)(2010),Vol.285,pp.9823-9834；and Martin,M.S.et al.,Human Molecular Genetics(人类分子遗传学)(2007),Vol.16,pp.2892-2899)。
本发明容易提供多种不同方式，以确认可用作NaV1.6抑制剂。NaV1.6抑制剂的确认能够使用多种体外和体内测定评估，例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍盐)、测量钠浓度、测量第二信使和转录水平，以及使用例如电压敏感染料、放射性示踪剂和膜片钳电生理学。
一种这样的实验设计涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学试剂，从而确认其为调节剂。
Bean et al.,J.General Physiology(普通生理学杂志)(1983),83:613-642)与Leuwer,M.,et al.,Br.J.Pharmacol(英国药理学杂志)(2004),141(1):47-54中所述的典型的测定方法，使用膜片钳技术来研究通道的行为。这些技术对于本领域技术人员是已知的，且可使用现有技术将其发展成低通量或中等通量测定，以评估化合物调节钠通道行为的能力。
处理测试化合物的通量(throughput)是选择待使用的筛选测定方法时的一项重要考虑因素。在某些策略中需要检测数十万种化合物，不期望使用低通量方式。然而，在其它情况中，低通量可令人满意地鉴别有限数量的化合物间的重要差异。经常必须结合不同类型的测定，以鉴别特定钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被认为是详细表征钠通道化合物相互作用的黄金标准，并在Bean et al.,op.cit.与Leuwer,M.,et al.,op.cit.中进行了描述。存在手动低通量筛选(LTS)方法，其每天能够比较2-10种化合物；最近开发的系统允许以每天20-50个膜片(即化合物)进行自动化中等通量筛选(MTS)；及来自分子装置公司(Sunnyvale,CA)的技术允许以每天1000-3000个膜片(即化合物)进行自动化高通量筛选(HTS)。
一种自动膜片钳系统利用平面电极技术以加速药物发现的速度。平面电极能够实现高电阻的、细胞贴附式封闭，及其后的可与常规记录相比的稳定的低噪声全细胞记录。适合的仪器为PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，Union City,CA)。包括粘附的细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞在内的多种细胞系和培养技术根据封闭成功率和稳定性进行分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞(如HEK与CHO)能够适于高密度悬浮培养中。
可以选择允许研究者鉴别阻断通道特定状态的化合物的其它测定，例如开启状态、关闭状态或静息状态，或阻断从开放至关闭、关闭至静息或静息至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常熟悉这些测定。
也可使用结合测定。设计包括基于传统放射性过滤器的结合检测，或购自EvotecOAI公司集团(Hamburg,Germany)的基于共焦的荧光系统，此两者均为HTS。
还可以使用放射性通量测定。在该测定中，通道被藜芦碱(veratridine)或乌头碱刺激而开启，并用毒素保持在稳定开启状态，并通过其防止离子流入的能力来鉴别通道阻断剂。该测定可使用放射性22[Na]和14[C]胍离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T平板避免分离步骤，且适用于HTS。闪烁平板技术(Scintillation platetechnology)也已将此方法进展至适用于HTS。由于该测定的功能性方面，所以信息内容相当好。
另一种方式使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的再分布，该试剂盒可购自分子动态学(Molecular Dynamics)(Amersham Biosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。该方法被限于缓慢的膜电位变化。化合物的荧光背景可产生某些问题。测试化合物还可直接影响细胞膜的流动性，并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定的功能性方面，所以信息量相当好。
可使用钠染料测量钠离子流入通过通道的速率或量。这类测定提供了关于潜在的通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的，且直接测量Na+流入量。CoroNa Red、SBFI和/或钠绿(sodium green)(Molecular Probes，Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入量；全部均为Na响应染料。其可与FLIPR仪器联合使用。这些染料在筛选中的应用以前没有在文献中描述。钙染料在此方式中也具有潜力。
在另一种测定中，基于FRET的电压传感器用于测量测试化合物直接阻断Na流入的能力。可市购的HTS系统包括VIPRTMII FRET系统(Aurora Biosciences Corporation,SanDiego,CA,Vertex医药公司的一个部门)，其可结合FRET染料使用，所述染料也可购自Aurora Biosciences。该测定方法测量对电压变化的亚秒响应。无需通道功能调节剂。该测定方法测量去极化和超极化，并提供用于量化的电压百分比输出(ratiometric outputs)。该测定的稍微较不昂贵的MTS版本采用FLEXstationTM(分子装置公司)与购自Aurora生物科学的FRET染料相结合。测试本文中所公开的化合物的其它方法也是本领域技术人员易于知道并获得的。
这些结果为分析测试化合物和钠通道之间的结构-活性关系(SAR)提供了基础。测试化合物的核结构上的某些取代基倾向于提供更有效的抑制化合物。SAR分析是本领域技术人员目前采用的鉴别作为治疗剂使用的本发明化合物的优选实施方案的工具之一。
然后将如此鉴别的调节剂在多种体内模型中测试，以确定其是否可用于治疗与目标钠通道优选NaV1.6的活性相关的疾病或病症，并具有最少的不良作用。下文在生物测定部分中描述的测定可用于评估本发明化合物的生物学活性。
通常，本发明化合物的功效由其IC50值(“抑制浓度-50％”)表示，其是在规定时间内实现50％抑制目标钠通道活性所需的化合物量的测量值。例如，本发明的代表性化合物已证明在本文所述的膜片电压钳NaV1.6电生理学测定中IC50范围为低于100纳摩尔至小于10微摩尔。
在本发明的可替代用途中，本发明化合物可用于体外或体内研究，作为用于比较目的的示例性试剂以发现其它也可用于治疗或预防患有本文中所公开的多种疾病的化合物。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或哺乳动物优选为人的NaV1.6活性，该方法包括向哺乳动物优选为人给予式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物，或者使所述生物样品与式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物接触。如本文中使用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物的活组织检查材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
生物样品中NaV1.6活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。这样目的的实例包括但不限于生物和病理现象的钠离子通道的研究；以及新的钠离子通道抑制剂的对比评价。
如上文的发明概述中所述的以立体异构体、对映异构体、互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，和/或包含药物可接受的赋形剂和一种或多种如上文的发明概述中所述的以立体异构体、对映异构体、互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或其前药的本文所述的药物组合物，能够被用于制备用于治疗哺乳动物中与电压门控钠通道活性优选NaV1.6活性相关的疾病或状况的药物。
本发明的药物组合物和给药
本发明也涉及包含本文公开的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含在药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的本发明化合物的组合物，并且当给予动物，优选哺乳动物，最优选人类患者时，其以有效量调节，优选抑制通过电压依赖性钠通道的离子流来治疗诸如癫痫和/或癫痫发作症状的钠通道介导的疾病。
能够通过任何可接受的形式给予用于提供类似用途的作用剂来实施给予纯形式或适当药物组合物形式的本发明化合物或其药物可接受的盐。能够通过将本发明化合物与适当的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备本发明的药物组合物，并且可将其配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂以及气雾剂。这样的药物组合物的典型给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道和鼻内。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌注技术。配制本发明的药物组合物以使其中包含的活性成分从而在将组合物给药患者时成为生物可利用的。将向个体或患者给予的组合物采取一种或多种剂量单位形式，例如片剂可以单一剂量单位，并且气雾剂形式的本发明化合物的容器可以包含多种剂量单位。制备这类剂量形式的实际方法对于本领域技术人员是是已知或显而易见的；例如参见The Science and Practice ofPharmacy(药物的科学和实践)，第20版(Philadelphia College of Pharmacy andScience,2000)。在任何情况下，给予的组合物将包含治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐以按照本发明的教导来治疗目标疾病或状况(condition)。
本文有用的药物组合物也包含药物可接受的载体，其包括任何适当的稀释剂或赋形剂，所述组合物包括自身对接受所述组合物的个体不诱导有害的抗体保护的任何药物可接受的作用剂，并且可以给予所述组合物而没有不适当的毒性。药物可接受的载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。药物可接受的载体、稀释剂和其它赋形剂的全面讨论存在于Remington's Pharmaceutical Sciences(雷氏药学大全)(Mack Pub.Co.,N.J.,现行版本)。
本发明的药物组合物可以为固体或液体形式。在一个方面，载体为颗粒，使得组合物为例如片剂或粉末剂形式。载体可以为液体，同时适当组合物为例如口服糖浆剂、可注射液体或诸如用于吸入给药的气雾剂。
当用于口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文所考虑的作为固体或液体的形式内。
作为用于口服给药的固体组合物，所述药物组合物可以配制成为粉末、颗粒、压缩片、丸、胶囊、口香糖、糯米纸等形式。这样的固体组合物通常包含一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。另外，可以存在一种或多种下列物质：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或右旋糖；崩解剂，例如藻酸、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂；以及着色剂。
当药物组合物为胶囊形式时，例如明胶胶囊，其除了上述类型的材料外还可包含液体载体，例如聚乙二醇或油。
药物组合物可以为液体形式，例如酏剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂或悬浮剂。液体可以用于口服给药或用于通过注射递送，这作为两种实例。当意图口服给药时，优选的组合物除了本发明化合物外还包含一种或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂。在意图通过注射给予的组合物中，可以包含一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。
本发明的液体药物组合物，无论它们是否为溶液、悬浮液或其它形式，都可以包含一种或多种下列佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水，优选为生理学盐水、林格溶液、等渗氯化钠的盐溶液，可充当溶剂或悬浮介质的诸如合成的甘油单酯或甘油二酯的不挥发油，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节渗透压的作用剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂能够包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理学盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
意图用于肠胃外或口服给药的本发明液体药物组合物应该包含一定量的本发明化合物，以便获得适当剂量。典型地，这种量为在组合物中至少0.01％的本发明化合物。当意图口服给药时，这种量可以在组合物重量的0.1％至约70％间变化。优选的口服药物组合物包含约4％至约50％的本发明化合物。制备本发明的优选的药物组合物和制剂，使得在稀释前，肠胃外剂量单位包含0.01％至10％重量比的本发明化合物。
本发明的药物组合物可以意图用于局部给药，其中载体可以适当包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，基质可以包含一种或多种下列物质：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂，以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于药物组合物中以用于局部给药。如果意图经皮给药，则组合物可以包含经皮贴片或离子电渗疗法设备。局部剂型可以包含的本发明化合物的浓度为约0.1w/v至约10％w/v(每单位体积的重量)。
本发明的药物组合物可意图用于直肠给药，例如栓剂形式的直肠给药，其将在直肠中融化并释放药物。用于直肠给药的组合物可以包含油性基质作为适当的无刺激赋形剂。这样的基质包括但不限于羊毛脂、可可油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可包含多种材料，其修饰固体或液体剂量单位的物理形式。例如，组合物可包含形成围绕活性成分的包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常为惰性的，并且可以选自例如糖、紫胶和其它肠溶包衣剂。或者，活性成分可以包封在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可以包含与本发明化合物结合的作用剂，并由此促进递送化合物。可以充当这种能力的适当作用剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可由能够作为气雾剂而给予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示多种系统，其从胶体性质的那些系统至由气溶胶包装组成的系统。递送可以通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的适当泵系统。本发明的化合物的气雾剂可以以单一相、双相或三相系统递送以便递送活性成分。气雾剂的递送包括必须的容器、活化剂、阀、子容器等，其一起可形成试剂盒。本领域技术人员不用过度试验就可以确定优选的气雾剂。
可以通过药物领域熟知的方法制备本发明的药物组合物。例如，能够通过将本发明化合物与无菌蒸馏水混合以形成溶液来制备意图通过注射给予的药物组合物。可以添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂为与本发明化合物非共价形式地相互作用以促进溶解或在水性递送系统中的化合物均匀悬浮的化合物。
给予治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐，其根据包括：使用的具体化合物的活性；本发明化合物的代谢稳定性和作用长度；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；给药方式和时间；排泄率；药物组合；特定症状或状况的严重性；以及经历治疗的个体在内的多种因素的变化而变化。通常，治疗有效的每日剂量为(对于70Kg哺乳动物)约0.001mg/Kg(即0.07mg)至约100mg/Kg(即7.0g)；优选治疗有效剂量为(对于70Kg哺乳动物)约0.01mg/Kg(即0.70mg)至约50mg/Kg(即3.5g)；并且更优选地，治疗有效剂量为(对于70Kg哺乳动物)约1mg/Kg(即70mg)至约25mg/Kg(即1.75g)。
本文提供的有效剂量的范围不旨在限制，而是表示优选剂量范围。然而，根据单独个体挑选最优选的剂量，如相关领域技术人员所理解和确定的(例如参见Berkow et al.,eds.,The Merck Manual(默克手册),第19版,Merck and Co.,Rahway,N.J.,2011；Bruntonet al.eds.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman和Cilman的治疗药理学基础),第12版,McGraw-Hill 2011；Avery's DrugTreatment:Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics(Avery的药物治疗：临床药理学和治疗学的原理和实践),第三版,ADIS Press,LTD.,Williams and Wilkins,Baltimore,MD.(1987),Ebadi,Pharmacology(药理学),Little,Brown and Co.,Boston,(1985)；Osolci al.,eds.,Remington's PharmaceuticalSciences(雷氏药学大全),现行版,Mack Publishing Co.,Easton,PA；Katzung,Basic andClinical Pharmacology(基础和临床药理学),Appleton and Lange,Norwalk,CT(1992))。
若需要，在一天的时间段内能够通过多个剂量或以单一剂量给予每次治疗所需的总剂量。通常，用小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量来增加剂量直到达到在该情况下的最佳效果。能够将诊断的药物化合物或组合物单独给予或与涉及病理性或涉及病理性其它症状的其它诊断和/或药物联合给药。本发明化合物和/或本发明组合物的给予受体能够为任何脊椎动物，例如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的受体为灵长目哺乳动物(包括人、猿和猴)、偶蹄目动物(Arteriodactyla)(包括马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿目动物(Rodenta)(包括小鼠、大鼠、兔和仓鼠)、兔形目动物(Lagamorpha)(包括兔)以及食肉动物(包括猫和狗)。在鸟中，优选的受体为火鸡、鸡和相同目的其它个体。最优选的受体为人。
对于局部应用，优选将有效量的本发明药物组合物给予靶点区域，例如皮肤表面、黏膜等，其邻近待治疗的外周神经元。这种量通常每次应用为约0.0001mg至约1g的本发明化合物，无论该用途是诊断、预防或治疗，这依赖于待治疗的区域，症状的严重性和所用局部媒介的性质。优选的局部制剂为软膏剂，其中每cc软膏基质使用约0.001mg至约50mg的活性成分。药物组合物能够配制为经皮组合物或经皮递送设备(“贴剂”)。这样的组合物包括例如衬背、活性化合物储存器、控制膜、衬垫和接触粘合剂。可以使用这样的经皮贴剂以提供连续脉动，或针对所期望的本发明化合物的递送需求来使用这样的经皮贴剂。
通过使用本领域已知的方法，在给予患者之后，能够配制本发明的组合物以便提供快速、持久或延迟释放的活性成分。控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶解系统，其包含聚合物涂覆的储存器或药物-聚合物基质剂型。在均通过引用并入本文的第3,845,770和4,326,525号美国专利以及P.J.Kuzma等人，Regional Anesthesia(局部麻醉)22(6)：543-551(1997)中给出控释系统的实例。
也能够通过用于局部、全身和鼻脑药物治疗的鼻内药物递送系统来递送本发明的组合物。本领域技术人员已知控制颗粒分散(CPD)TM技术，传统的鼻用喷药瓶、吸入器或喷雾器以通过靶向嗅部和鼻旁窦来提供有效的局部和全身性药物递送。
本发明还涉及适合对女性或雌性动物给药的阴道内壳或核的药物递送装置。该装置可包含在聚合物基质中并被鞘(sheath)包围的活性药物成分，且能够以基本上零级方式(zero order pattern)以每日基础上释放本发明化合物，类似于第WO 98/50016号PCT公开的专利申请中所述的用于应用睾酮的设计。
用于眼部递送的现有方法包括局部给药(滴眼剂)、结膜下注射、眼周注射、玻璃体内注射、外科手术移植和离子电渗疗法(利用小电流将离子化药物输送进入并通过身体组织)。本领域技术人员可将最适合的赋形剂与本发明化合物结合以用于安全且有效的眼内给药。
最适合的给药途径将依赖于待治疗疾病状态的性质和严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(例如口服、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂量形式、合适的药物赋形剂及与将本发明化合物递送给有需要的个体有关的其它事项。
联合治疗
本发明化合物在治疗电压门控钠通道有关的疾病和状况中可以有用地与一种或多种本发明化合物或一种或多种其它治疗剂组合，或作为其任何组合。例如，本发明化合物可与其它治疗剂组合进行同时、连续或单独给药，所述其它治疗剂包括但不限于：
·阿片类镇痛剂，例如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、左啡诺、烯丙左吗喃、氧可酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和戊唑辛；
·非阿片类镇痛剂，例如乙酰美尼芬(acetomeniphen)、水杨酸盐(例如阿司匹林)；
·非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸；
·抗惊厥药，例如卡巴咪嗪、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、加巴喷丁和普加巴林；
·抗抑郁药，例如三环抗抑郁药，诸如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪和去甲替林；
·COX-2选择性抑制剂，例如赛来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、德拉昔布、依托昔布和罗美昔布；
·α-肾上腺素能药物，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定、莫达非尼和4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
·巴比妥酸盐镇静药，例如异戊巴比妥、阿普比托、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、theamylal和戊硫代巴比妥；
·速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦、拉奈匹坦达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
·煤焦油镇痛剂，特别是扑热息痛；
·血清素再摄取抑制剂，例如帕罗西丁、舍曲林、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、去甲基舍曲林代谢物、'3氟伏沙明、帕罗西丁、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西克拉明、曲唑酮和氟西汀；
·去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安舍林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新和维洛沙嗪尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀，特别是(S,S)-瑞波西汀和文拉法辛度洛西汀安定镇静药/抗焦虑药；
·双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西丁、米那普伦和丙咪嗪；
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
·5-HT3拮抗剂，例如奥坦西隆；
·代谢性谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂或激动剂或谷氨酸盐在mGluR的变构增强剂；
·局部麻醉药，例如美西律和利多卡因；
·皮质甾类，例如地塞米松；
·抗心率不齐药，例如美西律和苯妥英；
·毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定、丙哌凡林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林和异丙托铵；
·毒蕈碱激动剂或乙酰胆碱在毒蕈碱受体的变构增强剂；
·大麻或内啡肽在大麻受体的变构增强剂；
·辣椒素受体激动剂(例如超强辣素)或拮抗剂(例如抗辣椒碱)；
·镇静药，例如苯乙哌啶酮、氨甲丙二酯、安眠酮以及氯醛比林；
·抗焦虑药，例如苯并二氮杂卓；
·抗抑郁药，例如米尔塔扎平；
·局部作用剂(例如利多卡因、辣椒素和超强辣素)；
·肌肉松弛药，例如苯并二氮杂卓、巴氯芬、肌安宁、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫和邻甲苯海明；
·抗组胺药，或H1拮抗剂；
·NMDA受体拮抗剂；
·5-HT受体激动剂/拮抗剂；
·PDEV抑制剂；
·
·类胆碱(烟碱)镇痛药；
·α-2-δ配体；
·前列腺素E2子类型拮抗剂；
·白细胞三烯B4拮抗剂；
·5-脂氧合酶抑制剂；以及
·5-HT3拮抗剂。
如本文所用的“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多种本发明的其它化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列。除非本文另外清楚地说明，“组合”可包括本发明化合物与一种或多种治疗剂的同时或连续递送。除非本文另外清楚地说明，“组合”可包括本发明化合物与其它治疗剂的剂量形式。除非本文另外清楚地说明，“组合”可包括本发明化合物与其它治疗剂的给药方式。除非本文另外清楚地说明，“组合”可包括本发明化合物与其它治疗剂的剂型。剂量形式、给药方式和药物组合物包括但不限于本文所述的剂量形式、给药方式和药物组合物。
试剂盒
本发明也提供了试剂盒,其含有包括一种或多种本发明化合物的药物组合物。该试剂盒还包括药物组合物用于抑制优选为NaV1.6的电压门控钠通道活性、治疗癫痫的用途以及如本文所公开的其它用途的说明。优选地，商业包装将包含一种或多种药物组合物的单位剂量。例如，这样的单位剂量可以为足以制备静脉注射的量。对本领域技术人员显而易见的是，这样的光和/或空气敏感的化合物可能需要特别的包装和/或制剂。例如，可使用不透光的包装，和/或不与环境空气接触的密封包装，和/或与适合的包衣或赋形剂配制的制剂。
本发明化合物的制备
以下反应方案说明了制备以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的本发明化合物，即式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药的方法。
还应理解，本领域技术人员能够通过类似的方法或本领域技术人员已知的方法制备本发明的化合物。还应理解，本领域技术人员能够通过使用合适的起始组分并根据需要修改合成参数，以类似于下述方式制备本发明下文中没有具体说明的其它化合物。还应当理解，简单的官能团转化(参见：例如，Larock,R.C.Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化),2nd edition(Wiley,1999))可通过本领域技术人员已知的方法实现。通常，起始组分可以从来源获得，例如西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich)、Combi-Blocks、奥克伍德化学公司(Oakwood Chemicals,Inc.)、五月桥(Maybridge)、矩阵科学(Matrix science)、日本东京化成工业株式会社(TCI)和美国氟素科技(FluorochemUSA)等。或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见：例如，Smith,M.B.and J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(高级有机化学：反应、机理和结构),6th edition(Wiley,2007))，或者如本文所述制备。
还应该理解，在下面的描述中，仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才可允许此类组合。
本领域技术人员还将理解在下述方法中，中间化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基(即，“氧保护基”)包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍基保护基(即，“氮保护基”)包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。合适的巯基的保护基(即，“硫保护基”)包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧酸的保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
根据本领域技术人员已知的和本文描述的标准技术可以引入或除去保护基。
Greene,T.W.and P.G.M.Wuts,Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(2006),4th Ed.,Wiley中详细描述了保护基的用途。保护基也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还应理解，尽管本发明化合物的这些被保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但是将其对哺乳动物给药并随后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，这些衍生物可以被称为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包括在本发明的范围内。
式(I)化合物可以含有至少一个不对称碳原子，并因此可以作为外消旋体、对映异构体和/或非对映异构体存在。特定的对映异构体或非对映异构体可通过使用合适的手性原料来制备。或者，式(I)化合物的非对映异构体混合物或外消旋混合物可以拆分成它们各自的对映异构体或非对映异构体。如本文所述，拆分式(I)化合物的非对映异构体混合物或外消旋混合物或本文制备的中间体的方法是本领域公知的(例如，E.L.Eliel andS.H.Wilen,in Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)；JohnWiley&Sons:New York,1994；第七章及其引用的参考文献)。合适的方法例如结晶(例如优先结晶法、在添加剂存在下的优先结晶法)、外消旋体的不对称转换、化学分离(例如，非对映异构体如非对映体混合盐的形成和分离或其它拆分试剂的使用；通过络合物和包合物的分离)、动力学拆分(例如，通过酒石酸钛催化剂)、酶拆分(例如，脂肪酶介导的)和色谱分离(例如，具有手性固定相和/或模拟移动床技术的HPLC，或超临界流体色谱和相关技术)是可应用的某些实例(参见例如T.J.Ward,Analytical Chemistry(分析化学),2002,2863-2872)。
式(I)化合物的制备
通常，可根据以下反应方案1中所述的一般程序合成如以上在发明概述中所述的式(I)化合物，其中X、Y、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上述发明概述中对于式(I)化合物的描述：
反应方案1
式(101)、(102)和(103)所示化合物可商购获得，或可根据本领域技术人员已知的方法或本文公开的方法制备。一般来说，式(I)化合物通过上述反应方案1的方法制备，如下所示：
在标准反应条件下并在约0℃-80℃下，在碱的存在下，式(101)化合物与磺酰胺(102)反应约1-48小时，得到式(103)化合物(其中磺酰胺中Z1任选地是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中用酸处理式(103)化合物，以产生式(I)化合物，其可通过标准技术从反应混合物中分离(极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸例如但不限于三氟乙酸)。本领域技术人员还将容易认识到，在某些条件下，制备式(103)化合物可产生式(I)化合物，其可通过标准技术从反应混合物中分离。
或者，如上在本发明概述中所述，可根据以下反应方案2中所述的一般程序合成式(I)化合物，其中式(I)化合物中的R4是氢，其中X、Y、n、m、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如本发明概述中对式(I)化合物的描述：
反应方案2
式(201)、(202)、(203)和(204)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(I)化合物通过反应方案2的上述方法制备，如下所示：
在标准反应条件下并在约0℃-80℃之间的温度下，在碱存在的条件下，式(201)所示化合物与磺酰胺(202)反应1-48小时，以获得式(203)化合物(式(201)中Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基或苄基；式(202)中的Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理式(203)化合物，以生成式(204)化合物(酸例如但不限于三氟乙酸；极性非质子溶剂混合物，例如但不限于二氯甲烷)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，式(204)化合物与醛或酮在还原剂的存在下，在极性非质子溶剂混合物中反应生成式(I)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(醛或酮例如但不限于式(205)化合物；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。
如上在本发明的实施方案中所述，其中式(I)化合物中R3是-N(R13)-，R4是氢，即式(Ib)化合物中R4是氢，可根据下文在反应方案3中所述的一般程序合成式(I)化合物，其中X、Y、N、m、R1、R2、R5、R6、R7、R8和R13如上述发明实施方案中对式(Ib)化合物的描述：
反应方案3
式(301)、(302)、(303)、(304)、(305)、(306)和(307)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物通过反应方案3的上述方法制备，如下所示：
在标准反应条件下并在约0℃-80℃之间的温度下，在碱存在的条件下，式(301)化合物与磺酰胺(302)反应1-48小时，以获得式(303)化合物(式(301)中Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基或苄基；式(302)中的Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约-78℃-环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中并在碱的存在下，式(303)化合物可用烷基化剂R13-Z3(304)进行烷基化，以获得式(305)化合物(其中碱例如但不限于双(三甲基硅烷基)胺基锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)；极性非质子溶剂例如但不限于四氢呋喃；Z3是离去基团，例如但不限于溴化物、碘化物、硫酸盐；烷基化剂R13-Z3例如但不限于甲基碘)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中用酸处理式(305)化合物，以生成式(306)化合物(其中酸例如但不限于三氟乙酸；极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，式(306)化合物与醛或酮在还原剂的存在下，在极性非质子溶剂混合物中反应，生成式(I)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中醛或酮例如但不限于式(307)化合物；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。
或者，如上在本发明的实施方案中所述，其中式(I)化合物中R3是-N(R13)-，R4是氢的，即式(Ib)化合物中R4是氢，可按照下文在反应方案4中所述的一般步骤合成，其中X、Y、N、m、R1、R2、R5、R6、R7、R8和R13如上述发明实施方案中对式(Ib)化合物的所述：
反应方案4
式(401)、(402)、(403)和(404)化合物可商购获得，或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物通过反应方案4的上述方法制备，如下所示：
在约环境温度和120℃之间的温度下，在标准布赫瓦尔德-哈特维希反应(Buchwald-Hartwig reaction)交叉偶联条件下，在碱的存在下并且在钯催化剂的存在下，式(401)化合物与磺酰胺(402)反应约1-20小时，得到式(403)化合物(其中(401)中的Z2是保护基，例如但不限于叔丁氧羰基或苄基；(402)中的Lg1是离去基团，例如溴、碘或三氟磺酸盐，Z1是氢或保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；标准布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶联条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于甲苯；碱例如但不限于碳酸铯；钯催化剂由例如但不限于4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和双(二亚苄基丙酮)钯(0)组成)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理式(403)化合物，以生成式(404)化合物(其中极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸例如但不限于三氟乙酸)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，式(404)化合物与醛或酮在还原剂的存在下，在极性非质子溶剂中反应生成式(I)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(醛或酮例如但不限于式(405)；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。
或者，如上在本发明的实施方案中所述，其中式(I)化合物中R3是-N(R13)-，R4是氢的，即式(Ib)化合物中R4是氢，可根据下文在反应方案5中所述的一般过程合成式(I)化合物，其中X、Y、N、m、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R13如上述发明实施方案中对式(Ib)化合物的描述：
反应方案5
式(501)、(502)、(503)、(504)、(505)、(506)和(507)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物如上在反应方案5中所述制备如下：
在约环境温度和120℃之间的温度下，在标准布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶联条件下，在碱的存在下并在钯催化剂的存在下，式(501)化合物与磺酰胺(502)反应约1-20小时，得到式(503)化合物(其中(501)中的Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基或苄基；(502)中的Lg1是离去基团，例如溴、碘或三氟磺酸盐；Z1是氢或保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；标准布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶联条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于甲苯；碱例如但不限于碳酸铯；钯催化剂由例如但不限于4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和双(二亚苄基丙酮)钯(0)组成)。然后，在约-78℃-环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，在碱的存在下式(503)化合物可用(504)所示烷基化剂R13-Z3进行烷基化，以得到式(505)化合物(其中在极性非质子溶剂例如但不限于四氢呋喃；碱例如但不限于双(三甲基硅烷基)胺基锂；(504)中的Z3是离去基团，例如但不限于溴化物、碘化物、硫酸盐；烷基化试剂例如但不限于甲基碘)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理式(505)化合物，以生成式(506)化合物(极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸例如但不限于三氟乙酸)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，式(506)化合物与醛或酮在还原剂的存在下，反应生成式(I)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中醛或酮例如但不限于式(507)所示的醛或酮；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。
或者，如上在本发明实施方案中所述，其中式(I)化合物中R1是-N(R13)-即式(Ib)化合物，可以根据下述反应方案6中所述的一般过程合成式(I)化合物，其中X、Y、N、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13如上述发明实施方案中对式(Ib)所述化合物的描述：
反应方案6
式(601)、(602)和(603)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或本文公开的方法制备。一般来说，通过反应方案6中的上述方法制备式(Ib)化合物，如下所示：
在约环境温度和120℃之间，式(601)化合物与磺酰胺(602)在标准布赫瓦尔德反应条件下并在碱和钯催化剂的存在下反应，持续反应约1-20小时以产生式(Ib)化合物，其可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中Lg1是离去基团，例如但不限于溴、碘或三氟磺酸盐，Z1是氢或保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；标准布赫瓦尔德反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于甲苯；碱例如但不限于碳酸铯；钯催化剂例如但不限于4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和双(二亚苄基丙酮)钯(0))。在某些条件下，上述转化将产生式(603)化合物而不是式(Ib)化合物。在这些情况下，Z1可通过本领域已知的方法从式(603)化合物中除去，例如但不限于在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中使用酸来生成式(Ib)化合物(极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸例如但不限于三氟乙酸)。R13为氢的式(Ib)化合物在酸性溶剂中并在还原剂的存在下，通过与醛反应可以转化为R13为烷基的式(Ib)化合物(其中烷基例如但不限于甲基；醛例如但不限于多聚甲醛；酸性溶剂例如但不限于甲酸或三氟乙酸；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠或甲酸)。式(Ib)化合物然后可通过标准技术从反应混合物中分离出来。
或者，式(I)化合物中R3是-N(R13)-，R4是氢，R7是烷基或环烃基，即式(Ib)化合物中R4是氢，R7是烷基或环烃基，如本发明实施方案中所述，可根据反应方案7中所述的一般过程合成(I)化合物，其中X、Y、N、m、R1、R2、R3、R5、R6、R8和R13如上述发明发明实施方案中对式(Ib)所述化合物的描述，且其中R7是烷基或环烃基：
反应方案7
式(701)、(702)、(703)、(704)、(705)、(706)、(707)和(708)化合物可商购获得，或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物通过反应方案7的上述方法制备，如下所示：在约0℃-80℃之间的温度，标准反应条件下，将式(701)化合物在碱的存在下，与磺酰胺(702)反应1-48小时以产生(703)化合物(其中Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基或苄基；Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，其中Lg1是离去基团，例如但不限于氯、溴或碘；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约环境温度和120℃之间的温度下，在标准铃木-宫浦反应(Suzuki-miyurareaction)条件下，以及钯催化剂的存在下，式(703)化合物可与式(704)的硼酸衍生物反应1-20小时以获得(705)化合物(其中Z4例如但不限于B(OH)2或4，4,5，5-四甲基-1,3,2λ2-二氧杂环戊烷，R15例如但不限于甲基、乙基或环丙基；标准铃木-宫浦反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于1,4-二氧六环)，在碱存在下(碱例如但不限于磷酸三钾)，在(钯催化剂例如但不限于乙酸钯和三环己基膦四氟硼酸盐)。然后，在约-78℃和环境温度之间的温度下，在碱的存在下，在极性非质子溶剂中，式(705)化合物可用烷基化剂R13-Z3烷基化，得到式(706)化合物(其中Z3是离去基团，例如但不限于溴化物、碘化物、硫酸盐；烷基化剂例如但不限于碘甲烷；碱例如但不限于双(三甲基硅烷基)胺基锂或氢化钠；极性非质子溶剂例如但不限于四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理式(706)化合物，以生成式(707)化合物(极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸如但不限于三氟乙酸)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂混合物中，式(707)化合物与醛或酮在还原剂的存在下反应，生成式(Ib)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中醛或酮例如但不限于式(708)化合物；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。
或者，式(I)化合物中R3是-N(R13)-，R4是氢，R7是烷基或环烃基，即式(Ib)化合物中R4是氢，R7是烷基或环烃基，如本发明实施方案中所述，式(I)化合物可按照反应方案8中所述的一般步骤合成，其中X、Y、N、m、R1、R2、R3、R5、R6、R8和R13如上述发明实施方案中对于式(Ib)化合物的描述，且其中R7是烷基或环烃基：
反应方案8
式(801)、(802)、(803)、(804)、(805)、(806)、(807)、(808)和(809)化合物可商购获得，或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物通过反应方案8的上述方法制备，如下所示：
在约0℃-80℃下，在碱的存在下，在标准反应条件下，式(801)化合物与磺酰胺(802)，持续反应约1-48小时，以得到式(803)化合物(其中Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基；Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；Lg1是离去基团，例如但不限于氯、溴或碘；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约环境温度和120℃之间的温度下，在标准铃木-宫浦反应条件下并在碱和钯催化剂的存在下，式(803)化合物可与式(804)所示硼酸衍生物反应约1-20小时生成式(805)化合物(其中Z4例如但不限于B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2λ2-二氧戊环；R15例如但不限于甲基、乙基或环丙基；标准铃木-宫浦反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于1,4-二氧六环；碱例如但不限于磷酸三钾；钯催化剂例如但不限于乙酸钯和四氟硼酸三环己基膦组成)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理式(805)化合物，以生成式(806)化合物，然后在约0℃和环境温度之间的温度下，式(806)化合物与醛或酮在还原剂的存在下，在极性非质子溶剂混合物中反应，得到式(808)化合物(酸例如但不限于三氟乙酸；极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；醛或酮例如但不限于式(807)化合物；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。
然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，式(808)化合物可在极性溶剂或溶剂混合物中，在还原剂的存在下通过与式(809)所示的醛反应，在苯胺氮上烷基化而生成式(Ib)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中R16例如但不限于氢或甲基；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性溶剂或溶剂混合物如但不限于三氟乙酸)。
或者，如上在发明概述中所述，其中式(I)化合物中R7是烷基或环烃基，式(I)化合物可按照反应方案9中所述的一般步骤合成，其中X、Y、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如本发明概述中对于式(I)化合物的描述，且R7是烷基或环烃基：
反应方案9
式(901)、(902)、(903)、(904)和(905)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(I)化合物通过反应方案9中的上述方法制备，如下所示：
在约0℃-80℃下，式(901)化合物与磺酰胺(902)反应在标准反应条件下并在碱的存在下，反应约1-48小时得到式(903)化合物(其中Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；Lg1是离去基团，例如但不限于氯、溴或碘；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂，例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱如但不限于碳酸钾或氢化钠)。在约环境温度和120℃之间的温度下，式(903)化合物然后可在标准铃木-宫浦反应条件下与式(904)硼酸衍生物，在碱和钯催化剂的存在下，持续反应约1-20小时，以产生式(I)化合物，其可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中Z4例如但不限于B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2λ2-二氧戊环，R15例如但不限于甲基、乙基或环丙基；标准铃木-宫浦反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于1,4-二氧六环；碱例如但不限于磷酸三钾；钯催化剂由例如但不限于乙酸钯和四氟硼酸三环己基膦组成)。
或者，在环境温度和120℃之间的温度下，式(903)化合物可与式(904)所示的有机锡试剂，在标准Stille偶联条件下，在添加剂和钯催化剂的存在下，持续反应约1-20小时产生式(I)化合物，其可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中Z4例如但不限于三甲基锡基，R15例如但不限于甲基；标准Stille偶联条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺；添加剂例如但不限于氯化锂；钯催化剂例如但不限于双(三苯基膦)二氯化钯)。在某些条件下，上述转化将提供式(905)化合物而不是式(I)化合物。在这些情况下，Z1可通过本领域已知的方法从式(905)化合物中除去，例如但不限于在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中使用酸来生成式(I)化合物(极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸例如但不限于三氟乙酸)。
或者，如上本发明概述中所述，其中式(I)化合物中R4是氢，式(I)化合物可按照反应方案10中所述的一般步骤合成，其中X、Y、n、m、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上述发明概述中对式(I)化合物的描述：
反应方案10
式(1001)、(1002)、(1003)、(1004)、(1005)、(1006)和(1007)化合物可商购获得，或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(I)化合物通过反应方案10中所述制备如下：
在约0℃-80℃下，在标准反应条件下，式(1001)化合物与磺酰胺(1002)反应并在碱的存在下，反应约1-48小时得到式(1003)化合物(其中Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基；Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；Lg1是离去基团，例如但不限于氯、溴或碘；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约环境温度和120℃之间的温度下式(1003)化合物可在标准铃木-宫浦反应条件下与式(1004)硼酸衍生物，在碱和钯催化剂的存在下，持续反应约1-20小时生成式(1005)化合物下(其中Z4例如但不限于B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2λ2-二氧杂环戊烷；R15例如但不限于甲基、乙基或环丙基；标准铃木-宫浦反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于1,4-二氧杂环戊烷；碱如但不限于磷酸三钾；钯催化剂由例如但不限于乙酸钯和四氟硼酸三环己基膦组成)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下在极性非质子溶剂中，用酸处理式(1005)化合物，以生成式(1006)化合物，然后在约0℃和环境温度之间的温度下，式(1006)化合物与醛或酮在还原剂的存在下，在极性非质子溶剂混合物中反应生成式(Ib)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸如但不限于三氟乙酸；醛或酮例如但不限于式(1007)化合物；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。
或者，如本发明实施方案中所述，式(Ib)化合物中R4是氢，可按照下面反应方案11中所述的一般过程合成式(Ib)化合物，其中X、Y、n、m、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上述发明实施方案中对于式(Ib)化合物的描述：
反应方案11
式(1101)、(1102)、(1103)、(1104)、(1105)、(1106)、(1107)、(1108)和(1109)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物通过反应方案11的上述方法制备，如下所示：
在约0℃-80℃下，在标准反应条件下并在碱的存在下式(1101)化合物与(1102)所示磺酰胺反应约1-48小时，得到式(1103)化合物(其中Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基；Z1任选为氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；Lg1是离去基团，例如但不限于氯、溴或碘；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理式(1103)化合物，以生成式(1104)化合物(极性非质子溶剂如但不限于二氯甲烷；酸如但不限于三氟乙酸)。然后在约0℃和环境温度之间的温度下式(1104)化合物与醛或酮在还原剂的存在下，在极性非质子溶剂混合物中反应，生成式(1106)化合物(醛或酮例如但不限于式(1105)所示醛或酮；还原剂如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷)。然后，在约环境温度和120℃之间的温度下，在碱和钯催化剂的存在下，式(1106)化合物可在标准铃木-宫浦反应条件下与式(1107)所示的硼酸衍生物持续反应约1-20小时，以生成式(1108)化合物(其中Z4例如但不限于B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2λ2-二氧杂环戊烷；R15例如但不限于甲基、乙基或环丙基；标准铃木-宫浦反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于1,4-二氧杂环戊烷；碱如但不限于磷酸三钾；钯催化剂例如但不限于乙酸钯和四氟硼酸三环己基膦组成的钯催化剂)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，式(1108)化合物然后在还原剂存在下，在极性非质子溶剂混合物中与醛或酮反应，生成式(Ib)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中R16例如但不限于氢或甲基；还原剂如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷；醛或酮例如但不限于式(1109)所示醛或酮)。
或者，如上文在本发明的实施方案中所述，式(Ib)化合物中R4是氢，R13是氢或烷基，可根据下文在反应方案12中所述的一般过程合成式(Ib)化合物，其中X、Y、n、m、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上述发明实施方案中对于式(Ib)化合物的描述，且其中R13是氢或烷基：
反应方案12
式(1201)、(1202)、(1203)、(1204)、(1205)和(1206)化合物可商购获得，或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物通过反应方案12中的上述方法制备，如下所示：
在约0℃-80℃下，在标准反应条件下，式(1201)化合物与氮亲核试剂，持续反应约1-48小时(其中Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；Lg1是离去基团，例如但不限于氯、溴或碘；氮亲核试剂例如但不限于叠氮化钠；标准反应条件例如但不限于极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺)。然后，在弱酸水溶液的存在下，并在极性非质子溶剂中用还原剂处理，其可通过标准技术从反应混合物中分离，得到式(1202)化合物(其中弱酸例如但不限于氯化铵；还原剂例如但不限于锌粉；极性非质子溶剂例如但不限于四氢呋喃)。
或者，在约环境温度和120℃之间的温度下，式(1202)化合物中的Lg1可通过与式(1203)所示硼酸衍生物在标准铃木-宫浦反应条件下反应转化为R7，在碱和钯催化剂的存在下，持续反应约1-20小时以生成式(1204)化合物(其中Z4例如但不限于B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2λ2-二氧戊环；R15例如但不限于甲基、乙基或环丙基；标准铃木-宫浦反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于1,4-二氧六环；碱例如但不限于磷酸三钾；钯催化剂例如但不限于由四氟硼酸三环己基膦组成)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在酸性溶剂中，式(1202)化合物或式(1204)化合物在还原剂的存在下，与酮反应(酮例如但不限于式(1205)所示的酮；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；酸性溶剂例如但不限于三氟乙酸)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在还原剂的存在下在酸性溶剂中与式(1206)所示醛反应，生成式(Ib)化合物，其可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中R16例如但不限于是氢或甲基；还原剂例如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；酸性溶剂例如但不限于三氟乙酸)。
或者，如上在本发明的实施方案中所述，可根据下面在反应方案13中所述的一般过程合成式(Ib)化合物，X、Y、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如在发明实施方案中对于式(Ib)化合物所描述，且R13是氢或烷基：
反应方案13
式(1301)、(1302)、(1303)、(1304)、(1305)和(1306)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，通过反应方案13的上述方法制备式(I)化合物，如下所示：
在约0℃-80℃下，在标准反应条件下，并在碱的存在下，式(1301)化合物与磺酰胺(1302)反应约1-48小时，得到式(1303)化合物(其中Z1任选为氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；Lg1为离去基团，例如但不限于氯、溴或碘；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱如但不限于碳酸钾或氢化钠)。在约环境温度和120℃之间的温度下，式(1303)化合物然后可在标准铃木-宫浦反应条件下与式(1304)的硼酸衍生物反应，在碱和钯催化剂的存在下，持续约1-20小时生成式(1305)化合物(其中标准铃木-宫浦反应条件例如但不限于使用溶剂；Z4例如但不限于B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2λ2-二氧杂环戊烷；R15例如但不限于甲基、乙基或环丙基；溶剂例如但不限于1,4-二氧杂环戊烷；碱如但不限于磷酸三钾；钯催化剂由例如但不限于乙酸钯和四氟硼酸三环己基膦组成)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在还原剂的存在下，并在极性溶剂或溶剂混合物中，式(1305)化合物可通过与式(1306)所示醛反应而在苯胺氮上烷基化以生成式(Ib)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(还原剂如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性溶剂或溶剂混合物例如但不限于三氟乙酸；式(1306)中的R16例如但不限于氢或甲基)。或者，在约-5℃和环境温度之间的温度下，式(1305)化合物可在苯胺氮和碱的存在下，在极性非质子溶剂中，通过与烷基化剂反应而被烷基化(烷基化剂例如但不限于甲基碘；碱例如但不限于氢化钠；极性非质子溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理烷基化化合物，生成式(Ib)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸例如但不限于三氟乙酸)。
或者，如上在本发明实施方案中所述，式(Ib)化合物可按照下面在反应方案14中所述的一般步骤合成，其中X、Y、n、m、R1、R2、R4、R3、R5、R6、R7、R8和R13如上述发明实施方案中对式(Ib)化合物的描述：
反应方案14
式(1401)、(1402)、(1403)、(1404)和(1405)化合物可商购获得，或者可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，式(Ib)化合物通过反应方案14的上述方法制备，如下所示：
在约环境温度和120℃之间的温度下，在标准布赫瓦尔德反应条件下反应并在碱和钯催化剂的存在下，式(1401)化合物与磺酰胺(1402)反应约1-20小时，生成式(1403)化合物(其中(1402)中的Lg1是离去基团，例如但不限于溴、碘或三氟磺酸酯；(1401)中的Z1是氢或保护基，例如但不限于叔丁氧羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)；标准布赫瓦尔德反应条件例如但不限于使用溶剂；溶剂例如但不限于甲苯或2-甲基2-丁醇；碱如但不限于碳酸铯；钯催化剂由例如但不限于4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽和双(二亚苄基丙酮)钯(0)或氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2′-氨基-1,1’-联苯)钯(II)组成)。然后，在约0℃和环境温度之间的温度下，在碱的存在下并在极性非质子溶剂中式(1403)化合物可用(1404)所示的烷基化剂R13-Z3，进行烷基化，得到式(1405)化合物(其中(1403)中的Z3是离去基团，例如但不限于溴化物、碘化物、硫酸盐；烷基化试剂例如但不限于碘甲烷；碱例如但不限于氢化钠；极性非质子溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺)。然后在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中，用酸处理式(1405)化合物，以产生式(Ib)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离(极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷；酸例如但不限于三氟乙酸)。
如上在本发明的实施方案中所述，在式(Ib)化合物中的式(Ib1)化合物中，R4是氢，至少一个R6是卤代烷基，可按照下面反应方案15中所述一般步骤合成，其中X、Y、m、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上述发明概述中对式(Ib)化合物的描述，n是1或2，且R6a是卤代烷基：
反应方案15
式(1501)、(1502)、(1503)、(1504)和(1505)化合物可商购获得，或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。一般来说，)化合物式(I)化合物通过反应方案15的上述方法制备，如下所示：
在约0℃-80℃下，在标准反应条件下并在碱的存在下，式(1501)化合物与磺酰胺(1502)持续反应约1-48小时，得到式(1503)化合物(其中(1502)中的Z2是氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基或苄基；(1501)中的Z1任选是氢或氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)；标准反应条件例如但不限于使用极性非质子溶剂；极性非质子溶剂例如但不限于二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠)。然后，在约0℃至环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂中用卤化试剂处理式(1503)化合物，以产生式(1504)化合物(其中R6a是卤代烷基；卤化试剂例如但不限于二乙基氨基三氟化硫；极性非质子溶剂例如但不限于二氯甲烷)。然后，在环境温度和120℃之间的温度下，在极性非质子溶剂中用酸处理式(1504)化合物(酸如但不限于三氟乙酸；极性非质子溶剂如但不限于二氯甲烷)。随后在约0℃和环境温度之间的温度下，在极性非质子溶剂混合物中，在还原剂的存在下，与醛或酮反应，生成)化合物式(I)化合物，该化合物可通过标准技术从反应混合物中分离出来(其中醛或酮例如但不限于式(1505)所示的醛或酮；还原剂如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠；极性非质子溶剂混合物例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷)。或者，本领域技术人员可通过简单的官能团转化合成上述发明概述中所述的)化合物式(I)化合物。同样，但不限于：含烯基R6的)化合物式(I)化合物可经氢处理在例如但不限于甲醇和乙酸乙酯的溶剂中，并在钯/碳的存在下转化成含烷基R6的)化合物式(I)化合物。或者，但不限于，R1为(甲氧羰基)苯基的)化合物式(I)化合物可通过在极性非质子溶剂中与有机金属试剂反应而转化为R1为(2-羟基丙-2-基)苯基的)化合物式(I)化合物(其中极性非质子溶剂例如但不限于四氢呋喃；有机金属试剂例如但不限于甲基溴化镁)。
通过用合适的无机或有机碱或酸处理，可以将下述所有以游离碱或酸形式存在的化合物转为其药物可接受的盐。下面制备的化合物的盐可通过标准技术转化为游离碱或酸的形式。此外，通过本领域技术人员已知的方法或本文所述的方法，本发明的所有含有酸或酯基的化合物可以分别转化为相应的酯或酸。
以下实施例涉及本发明化合物的合成；并且以下提供的生物实施例作为帮助实施本发明的指南，而不是对发明范围的限制。
在下面的实施例中，除非另有说明，所有温度都以摄氏度表示。市售试剂是从奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)、Combi-Blocks、日本东京化成工业株式会社或奥克伍德化学公司等供应商处购买的，除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。下面阐述的反应通常在氮气或氩气的正压下或用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，反应烧瓶通常装有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿通过烘箱干燥和/或加热干燥。收率未优化。熔点是在布奇热台设备(Büchi hot-stage apparatus)上测定的，未经校正。1H NMR、19F和13C NMR数据是在氘化CDCl3、DMSO-d6、CD3OD、CD3CN或丙酮-d6溶剂溶液中获得的，相对于三甲基硅烷(TMS)或剩余的非氘化溶剂峰，以百万分之几(ppm)表示化学位移(δ)。如果适用数据表示如下：化学位移、多重性、以赫兹为单位的耦合常数以及质子、氟或碳原子的数量。当报告峰值多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)、br(加宽峰)、dd(双峰的双峰)、dt(三峰的双峰)。给定的耦合常数以Hz(赫兹)表示。
实施例1
合成3-氯-4-((3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃下向无水四氢呋喃(200mL)的N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(15.1g，60.2mmol)混合物中加入含1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的无水四氢呋喃(72.1mL，72.1mmol)溶液(其中N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺根据PCT公开专利申请WO2010/079443制备)并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至-78℃并向其中加入3-氯-4-氟苯磺酰氯(13.8g，60.2mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液。使反应混合物升温至环境温度，搅拌2小时并用乙酸乙酯(280mL)稀释。混合物用饱和氯化铵溶液(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并在甲醇(110mL)中研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(14.8g，55％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.71-7.65(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(s,2H),3.79(s,3H),3.68(s,3H)；MS(ES+)m/z 444.0(M+1).,446.0(M+1)。
步骤2.制备叔丁基4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向叔丁基3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(4.61g，20.3mmol)的无水甲醇(75mL)溶液中加入硼氢化钠(0.77g，20.3mmol)。混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用0.5M盐酸(4×80mL)、盐水(3×60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到无色固体状标题化合物(4.59g，收率99％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90-3.78(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.41(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),3.08-2.99(m,1H),2.73(d,J＝13.4Hz,1H),1.85-1.71(m,2H),1.62-1.55(m,1H),1.42(s,9H),0.95(s,3H),0.88(s,3H)；MS(ES+)m/z 230.2(M+1)。
步骤3.制备叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯
在-78℃下向叔丁基4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯(1.37g，5.97mmol)的无水四氢呋喃(180mL)溶液中加入含1.0M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(6.0mL,6.0mmol)溶液，使反应混合物升温至环境温度，搅拌4小时并用乙酸乙酯(200mL)稀释。混合物用饱和氯化铵(2×200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，该残余物通过30％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。得到透明油状标题化合物(2.36g，61％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.37-6.28(m,2H),5.25(s,2H),4.12(dd,J＝7.1,4.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.63-3.36(m,4H),3.15(d,J＝13.5Hz,1H),1.94-1.86(m,1H),1.48(s,9H),1.06(s,3H),1.03(s,3H)。
步骤4.制备3-氯-4-((3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯(2.36g，3.61mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，搅拌所得混合物2小时。真空浓缩反应混合物，在甲醇(60mL)中研磨，过滤。真空浓缩滤液，得到无色泡沫状标题化合物(1.87g，定量收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(br s,1H),8.64(br s,1H),8.43(s,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(dd,J＝7.7,3.0Hz,1H),3.12-2.98(m,3H),2.96-2.85(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.07(s,3H),1.02(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 403.0(M+1),405.0(M+1)。
实施例2
合成4-((1-苄基-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向3-氯-4-((3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.20g，0.39mmol)和苯甲醛(0.08g，0.78mmol)的无水1,2-二氯乙烷(8mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.78mmol)并将所得混合物搅拌18小时，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和氯化铵(2×30mL)洗涤，真空浓缩有机相。残余物通过制备型反相HPLC(preparative reverse-phase HPLC)纯化，即在含有0.1％三氟乙酸的10-60％梯度的乙腈水溶液洗脱，可得无色固体状标题化合物(0.075g，32％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(br s,1H),8.43(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.56-7.32(m,6H),4.55-4.41(m,1H),4.39-4.23(m,2H),3.52-2.73(m,4H),2.22-2.07(m,1H),2.00-1.76(m,1H),1.15(s,3H),0.92(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 493.0(M+1),495.0(M+1)。
实施例3
合成3-氯-4-((1-(3,5-二甲基苄基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3,5-二甲基苯甲醛代替苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.17g，67％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(br s,1H),8.43(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.16-7.03(m,3H),4.58-4.40(m,1H),4.29-4.13(m,2H),3.45-3.02(m,3H),2.99-2.78(m,1H),2.26(s,6H),2.19-2.05(m,1H),2.01-1.75(m,1H),1.16(d,J＝13.1Hz,3H),0.93(s,3H)(注意：未观察到NH)；MS(ES+)m/z 521.0(M+1),523.0(M+1)。
实施例4
合成3-氯-4-((1-(3,5-二氯苄基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3,5-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.135g，51％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(brs,1H),8.44(s,1H),7.76-7.62(m,5h),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),5.56(br s,1H),4.54-4.43(m,1H),4.30(s,2H),3.46-2.74(m,4H),2.21-2.06(m,1H),1.99-1.81(m,1H),1.04(br s,6H)；MS(ES+)m/z 561.0(M+1),563.0,564.9(M+1)。
实施例5
合成3-氯-4-((1-(3-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在-78℃下，向N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺(根据WO 2013063459制备，35.0g，140mmol)的无水四氢呋喃(350mL)混合物中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(182mL，182mmol)溶液。将反应混合物加热至0℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃并向其中加入3-氯-4-氟苯磺酰氯(41.6g，182mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。将反应混合物升温至环境温度，搅拌2小时，加水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。将残余物通过2-20％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，然后在甲醇(2×150mL)中研磨，得到无色固体状标题化合物(32.0g，50％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝12.0Hz,1H),7.08(d,J＝4.0Hz,1H),6.41-6.35(m,2H),5.07(s,2H),3.79(s,3H),3.71(s,3H)；MS(ES+)m/z 464.9(M+23).,467.0(M+23)。
步骤2.制备叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
在-78℃下向叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4.43g，22.0mmol)的无水四氢呋喃(75mL)溶液中加入1.0M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(25.0mL，25.0mmol)溶液。将所得混合物加热至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，加入3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(8.86g，20.0mmol)。将所得混合物加热至环境温度并搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并向其中加入60％的氢化钠的矿物油分散液(0.80g，20.0mmol)。将所得混合物在45℃下加热2小时，然后冷却至环境温度。缓慢加入水(100mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(250mL)稀释。混合物用饱和氯化铵(2×150mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过10-60％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到泡沫状标题化合物(10.68g，86％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.39-6.35(m,2H),5.07(s,2H),4.69-4.63(m,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.67-3.49(m,4H),1.95-1.82(m,4H),1.49(s,9H)；MS(ES+)m/z 624.3(M+1),626.3(M+1)。
步骤3.制备3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在环境温度下向叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(10.68g，17.11mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三氟乙酸(25mL)并将所得混合物搅拌1.5小时。真空浓缩混合物，残余物在甲醇(60mL)中研磨。过滤混合物并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色泡沫(8.35g，定量收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(br s,1H),8.71(br s,2H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),3.23-3.00(m,4H),2.13-2.00(m,2H),1.91-1.75(m,2H)；MS(ES+)m/z 374.1(M+1),376.1(M+1)。
步骤4.制备3-氯-4-((1-(3-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向3-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.18g，1.04mmol)和3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.25g，0.52mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和无水1,2-二氯乙烷(5mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，1.04mmol)并将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用饱和氯化铵(40mL)、饱和碳酸氢钠(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，残余物通过快速色谱纯化，即在二氯甲烷中用0-20％梯度含0.2％氢氧化铵的甲醇洗脱，得到无色固体状标题化合物(0.20g，收率73％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.22(d,J＝4.6Hz,1H),7.20(t,J＝74.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.78(d,J＝4.5Hz,1H),4.64-4.55(m,1H),3.50(s,2H),2.66-2.54(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.74-1.60(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 530.1(M+1),532.1(M+1)。
实施例6
合成3-氯-4-((1-(环己基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例5步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以环己烷甲醛代替3-(二氟甲氧基)苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.16g，27％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.77(br s,1H),9.16(br s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.69(d,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),7.25(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),4.97-4.88(m,0.5h),4.77-4.64(m,0.5h),3.58-3.32(m,2H),3.11-2.87(m,4H),2.30-1.99(m,3H),1.96-1.53(m,7H),1.30-1.04(m,3H),1.00-0.82(m,2H)；MS(ES+)m/z 470.1(M+1),472.1(M+1)。
实施例7
合成3-氯-4-((1-环己基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例5步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以环己酮代替3-(二氟甲氧基)苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.20g，35％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(br s,1H),9.76(br s,0.5H),9.54(br s,0.5h),7.77-7.72(m,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.25(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.7Hz,1H),5.01-4.93(m,0.5h),4.77-4.65(m,0.5h),3.45(d,J＝12.5Hz,1H),3.31(d,J＝12.0Hz,1H),3.24-2.99(m,3H),2.33-1.69(m,8H),1.63-0.97(m,6H)；MS(ES+)m/z 456.1(M+1),458.1(M+1)。
实施例8A和8B
合成4-((顺-1-苄基-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和4-((反-1-苄基-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基4-羟基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯
按照实施例1步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯，得到标题化合物，为无色油状的非对映异构体混合物，比例为2:1(2.83g，95％收率)。主要异构体的数据报告为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.09-3.86(m,2H),3.28(td,J＝9.7,4.2Hz,1H),2.87-2.76(m,1H),2.51-2.39(m,1H),2.00-1.64(m,3H),1.45(s,9H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),未观察到OH；MS(ES+)m/z 216.3(M+1)。
步骤2.制备叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯
按照实施例5步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基4-羟基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯，得到标题化合物，为无色泡沫状的非对映异构体混合物，比例为2:1(3.29g，80％收率)。主要异构体的数据报告为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),6.39-6.35(m,2H),5.07(s,2H),4.60-4.54(m,1H),3.82-3.72(m,8H),3.26-3.14(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.49(s,9H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z638.2(M+1),640.2(M+1)。
步骤3.制备3-氯-4-((3-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例1步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯，得到无色泡沫状标题化合物(1.58g，定量收率)：MS(ES+)m/z 388.1(M+1),390.1(M+1)。
步骤4.制备4-((顺-1-苄基-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和4-((反-1-苄基-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向苯甲醛(0.28g，2.60mmol)和3-氯-4-((3-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.65g，1.30mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和无水1,2-二氯乙烷(5mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.60mol)并将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用饱和氯化铵(40mL)、饱和碳酸氢钠(40mL)洗涤，真空浓缩。将残余物通过0-20％梯度含0.2％的氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，其为纯的无色固体状非对映体。第一洗脱异构体(0.20g，32％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.41-7.24(m,5h),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝4.6Hz,1H),6.68(d,J＝4.6Hz,1H),4.13-4.03(m,1H),3.65(d,J＝2.0Hz,2H),3.03-2.91(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.18-1.99(m,3H),1.73-1.58(m,1H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z478.1(M+1),480.1(M+1)。第二种洗脱异构体(0.20g，32％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.47-7.36(m,5h),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝4.5Hz,1H),6.69(d,J＝4.5Hz,1H),4.73-4.67(m,1H),4.01(s,2H),3.06-2.94(m,2H),2.87-2.70(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 478.1(M+1),480.1(M+1)。
实施例9A和9B
合成3-氯-4-((顺-3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和3-氯-4-((反-3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例8步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3,3-二甲基苯甲醛代替苯甲醛，通过0-20％梯度含0.2％氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为纯的无色固体状非对映体。第一种洗脱异构体(0.10g，16％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.24-7.03(m,6H),6.67(d,J＝4.5Hz,1H),4.11-4.00(m,1H),3.57(d,J＝2.3Hz,2H),3.00-2.89(m,2H),2.36-2.25(m,4H),2.17-1.96(m,3H),1.72-1.57(m,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 492.1(M+1),494.1(M+1)。第二种洗脱异构体(0.24g，38％收率)：1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.36-7.19(m,5h),7.08(d,J＝4.6Hz,1H),6.70(d,J＝4.6Hz,1H),4.77-4.72(m,1H),4.19(d,J＝1.3Hz,2H),3.25-3.14(m,2H),3.07-2.92(m,2H),2.36(s,3H),2.34-2.25(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 492.1(M+1),494.1(M+1)。
实施例10A和10B
合成3-氯-4-((顺-1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和3-氯-4-((反-1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例8步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-氟苯甲醛代替苯甲醛，将残余物通过0-20％梯度含0.2％氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色的纯非对映体固体。第一种洗脱异构体(0.16g，25％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.34-7.24(m,1H),7.18-7.02(m,4H),6.68(d,J＝4.5Hz,1H),4.10-3.99(m,1H),3.65(s,2H),2.96-2.88(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.17-1.96(m,3H),1.72-1.56(m,1H),0.97(d,J＝5.8Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 496.1(M+1),498.1(M+1)。第二种洗脱异构体(0.16，25％收率)：1H NMR(300MHz,1:1CDCl3:CD3OD)δ7.84(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.23(m,2H),7.16-6.91(m,4H),6.54(d,J＝4.3Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),3.73(s,2H),2.78-2.65(m,2H),2.59-2.39(m,2H),2.21-2.07(m,1H),2.02-1.79(m,2H),0.97(d,J＝6.1Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 496.1(M+1),498.1(M+1)。
实施例11
合成3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例5步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-(二氟甲基)苯甲醛代替3-(二氟甲氧基)苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.20g，75％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,3H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝4.6Hz,1H),6.99(t,J＝56.0Hz,1H),6.78(d,J＝4.5Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.54(s,2H),2.66-2.54(m,2H),2.37-2.25(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.74-1.60(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 514.1(M+1),516.1(M+1)。
实施例12
合成3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺
按照实施例5步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-(三氟甲基)苯甲醛代替3-(二氟甲氧基)苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.21g，64％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.65(br s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.68-7.58(m,3H),7.45-7.38(m,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),6.80(d,J＝4.6Hz,1H),4.68-4.57(m,1H),3.59(s,2H),2.66-2.54(m,2H),2.38-2.24(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.74-1.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 532.1(M+1),534.1(M+1)。
实施例13
合成3-氯-4-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例5步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-氯苯甲醛代替3-(二氟甲氧基)苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.14g，45％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.71(br s,1H),7.70(dd,J＝2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.39(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.34-7.20(m,4H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),4.67-4.56(m,1H),3.56(s,2H),2.69-2.58(m,2H),2.41-2.29(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.73-1.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 498.1(M+1),500.1(M+1)。
实施例14
合成3-氯-4-((1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例5步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以4-甲基二甲醛代替3-(二氟甲氧基)苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.09g，30％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21(d,J＝4.3Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.78(d,J＝4.5Hz,1H),4.66-4.55(m,1H),3.59(s,2H),2.74-2.63(m,2H),2.43-2.32(m,2H),2.27(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.74-1.62(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z479.1(M+1),481.1(M+1)。
实施例15
合成4-(((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(1R,3r,5S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯
按照实施例5步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯代替叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯，得到无色泡沫状标题化合物(0.30g，23％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.43(d,3.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),6.50-6.46(m,1H),6.39-6.34(m,2H),5.07(s,2H),4.76-4.72(m,1H),4.26-4.13(m,2H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),2.23-2.13(m,3H),2.01-1.93(m,2H),1.74-1.69(m,2H),1.49(s,9H)；MS(ES+)m/z 650.1(M+1),652.1(M+1)。
步骤2.制备4-(((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向叔丁基(1R,3r,5S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(0.30g，0.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，搅拌所得混合物1小时。真空浓缩反应混合物。残余物在甲醇(10mL)中研磨，过滤，滤液真空浓缩。然后向其中加入1,2-二氯乙烷(4mL)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、苯甲醛(0.15g，1.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g，1.38mmol)，搅拌所得反应混合物18小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和氯化铵(2×30mL)洗涤，合并的有机相真空浓缩。将残余物通过0-20％梯度含0.2％氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色的纯非对映体固体(0.03g，13％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(br s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.38-7.27(m,3H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝4.5Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),3.81(s,2H),3.38(s,2H),2.33-2.22(m,2H),2.15-2.05(m,4H),1.91(s,1H),1.87(s,1H)；MS(ES+)m/z 490.1(M+1),492.1(M+1)。
实施例16
合成4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(1R,3s,5S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯
按照实施例5步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(1R,3s,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯代替叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯，得到无色泡沫状标题化合物(0.32g，25％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,1H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.49-6.46(m,1H),6.38-6.34(m,2H),5.06(s,2H),4.82-4.71(m,1H),4.40-4.28(m,3H),3.77(s,3H),3.72(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.74-1.66(m,3H),1.50(s,9H)；MS(ES+)m/z 650.2(M+1),652.2(M+1)。
步骤2.制备4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例15步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(1R,3r,5S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯代替叔丁基(1R,3s,5S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.11g，收率49％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7Hz,1H),7.39-7.33(m,3H),7.33-7.26(m,2H),7.25-7.17(m,2H),6.75(d,J＝4.3Hz,1H),4.82-4.69(m,1H),3.62(s,2H),3.30-3.23(m,2H),2.04-1.93(m,4H),1.80-1.64(m,4H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 490.1(M+1),492.1(M+1)。
实施例17
合成4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在-78℃下N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺(根据WO 2013063459制备，20.86g，83.3mmol)的无水四氢呋喃(350mL)溶液用1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺的四氢呋喃(100.0mL，100.0mmol)溶液处理。使反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃并向其中加入5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(20.58g，83.3mmol)的无水四氢呋喃(75mL)溶液。将反应混合物加热至环境温度，搅拌2小时并用乙酸乙酯(700mL)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠(200mL)、饱和氯化铵(2×150mL)、盐水(2×150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液得到残余物，用甲醇(80mL)研磨，得到无色固体状标题化合物(12.7g，33％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H)7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),6.41-6.36(m,2H),5.20(s,2H),3.78(s,3H),3.74(s,3H)；MS(ES+)m/z 461.0(M+1),463.0(M+1)。
步骤2.制备叔丁基(1R,3s,5S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯
向叔丁基(1R,3s,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(1.18g，5.21mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2.40g，5.21mmol)的无水二甲亚砜(35mL)混合物中加入碳酸铯(2.55g，7.82mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(100mL)、饱和氯化铵(80mL)、盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩滤液得到残余物，将残余物通过10-50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(1.39g，收率40％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),6.69(d,J＝11.3Hz,1H),6.37-6.35(m,2H),5.20(s,2H),4.76-4.65(m,1H),4.43-4.29(m,2H),3.82-3.71(m,7H),2.15-2.06(m,3H),1.95-1.81(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.50(s,9H)；MS(ES+)m/z 668.1(M+1),670.0(M+1)。
步骤3.制备4-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(1R,3s,5S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(1.39g，2.08mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)并将所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物。将残余物悬浮于甲醇(25mL)中，过滤混合物。真空浓缩滤液，得到棕色泡沫状标题化合物(0.81g，收率73％)：MS(ES+)m/z 418.0(M+1),420.0(M+1)。
步骤4.制备4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向苯甲醛(0.16g，1.53mmol)和4-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.27g，0.51mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和无水1,2-二氯乙烷(5mL)混合物中加入三乙酰氧硼氢化钠(5mL)，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和氯化铵(40mL)、饱和碳酸氢钠(40mL)洗涤，真空浓缩。将残余物通过0-20％梯度含0.2％氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，然后通过制备型反相HPLC，用10-60％梯度含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱，得到无色固体状标题化合物(0.025g，10％收率)：1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.45(m,5h),7.25(d,J＝11.5Hz,1H),7.11(d,J＝4.6Hz,1H),6.74(d,J＝4.5Hz,1H),5.06-4.94(m,1H),4.22(s,2H),4.05-3.97(m,2H),2.52-2.37(m,4H),2.32-2.22(m,2H),2.10-1.94(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 508.1(M+1),510.2(M+1)。
实施例18
合成5-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例17步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.08g，28％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.45(m,3H),7.24(d,J＝11.3Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),6.74(d,J＝4.5Hz,1H),5.06-4.93(m,1H),4.23(s,2H),4.05-3.99(m,2H),2.52-2.38(m,4H),2.32-2.23(m,2H),2.11-1.98(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z542.1(M+1),544.1(M+1)。
实施例19
合成4-((1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯
向叔丁基4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(0.75g，3.49mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.14g，3.49mmol)的分散液并将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。然后向其中加入3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.77g，1.75mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。通过小心加入水(50mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，将该残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.98g，收率44％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82-7.79(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,2H),6.40-6.35(m,2H),5.08(s,2H),3.78-3.72(m,6H),3.31-3.20(m,8H),1.46(s,9H),1.27(s,3H)；MS(ES+)m/z 638.2(M+1),640.1(M+1)。
步骤2.制备3-氯-4-((4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例1步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯，得到灰白色泡沫状标题化合物：(0.77g，定量收率)：MS(ES+)m/z 388.1(M+1),390.1(M+1)
步骤3.制备4-((1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例2所述的步骤并根据需要，用3-氯-4-((4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替3-氯-4-((3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，并通过0-20％梯度含0.2％的氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.065g，26％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.19(m,6H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),3.55(s,2H),2.60-2.50(m,2H),2.49-2.38(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.35(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 478.1(M+1),480.1(M+H)
实施例20
合成3-氯-4-((1-(3-氯苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向3-氯苯甲醛(0.15g，1.04mmol)和3-氯-4-((4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.20g，0.52mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和无水1,2-二氯乙烷(4mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g，1.04mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和氯化铵(40mL)洗涤，真空浓缩。将残余物通过0-20％梯度含0.2％氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.065g，24％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.37-7.20(m,6H),6.79(d,J＝4.6Hz,1H),3.48(s,2H),2.53-2.31(m,4H),2.07-1.97(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.35(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 512.0(M+1),514.0(M+1)。
实施例21
合成3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例21所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-(二氟甲基)苯甲醛代替3-氯苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.095g，35％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.49-7.39(m,4H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝4.6Hz,1H),6.98(t,J＝56.3Hz,1H),6.79(d,J＝4.5Hz,1H),3.54(s,2H),2.55-2.33(m,4H),2.08-1.97(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.36(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 528.1(M+1),530.1(M+1)。
实施例22
合成3-氯-4-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.30g，0.62mmol)和4-氟苯甲醛(0.13mL，1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和1,2-二氯乙烷(1.5mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.23mmol)并将混合物搅拌17小时。用二氯甲烷(4mL)和水(4mL)稀释反应混合物，分离各层。水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.10g，34％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90-7.85(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.67-7.53(m,2H),7.32-7.21(m,3H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.74(d,J＝4.5Hz,1H),4.97(br s,1H),4.39(s,2H),3.66-3.50(m,1H),3.49-3.34(m,3H),2.49-1.88(m,4H)；未观察到NH和COOH；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-78.5,-114.1；MS(ES+)m/z 482.0(M+1),484.0(M+1)。
实施例23
合成3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-((1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例22中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以4-(三氟甲基)苯甲醛代替4-氟苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.078g，15％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.82-7.78(m,3H),7.76-7.72(m,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.72(d,J＝4.5Hz,1H),4.95(br s,1H),4.47(s,2H),3.68-3.34(m,3H),2.49-1.91(m,5h)；未观察到NH和COOH；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-61.4,-77.1；MS(ES+)m/z 531.9(M+1),533.9(M+1)。
实施例24
合成3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-((1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例22中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以4-甲基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.29g，60％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.27-7.19(m,1H),7.09(d,J＝4.5Hz,1H),6.71(d,J＝4.5Hz,1H),4.94(s,1H),4.31(s,2H),3.64-3.48(m,1H),3.46-3.34(m,2H),3.21-3.06(m,1H),2.37(s,3H),2.24-1.79(m,4H)；未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 478.1(M+1),480.0(M+1)。
实施例25
合成4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向3-氨基-3-甲基-N-苄基吖丁啶(0.25g，1.42mmol)和3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.63g，1.42mmol)的无水二甲亚砜(3mL)溶液中加入碳酸钾(0.39g，2.84mmol)并将反应混合物加热至70-75℃并维持24小时。反应混合物可冷却至环境温度并用乙酸乙酯(15mL)、水(15mL)稀释，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色无定形固体(0.26g，31％收率)：MS(ES+)m/z 599.1(M+1),601.1(M+1)。
步骤2.制备4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在0℃下向4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.26g，0.44mmol)的无水二氯甲烷(10mL)混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)并在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物并向其中加入甲醇(10mL)。过滤混合物，滤液真空浓缩。在乙醚(15mL)中研磨残余物，得到灰白色固体状标题化合物(0.26g，定量收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.53–7.42(m,6H),7.26(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,1H),6.75–6.67(m,1H),6.48(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(s,2H),4.27(d,J＝10.5Hz,2H),4.19(d,J＝10.6Hz,2H),1.56(s,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 449.0(M+1),451.0(M+1)。
实施例26
合成4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸酯
步骤1.制备4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.25g，0.56mmol)和1-苄基吡咯烷-3-胺(0.096mL，0.56mmol)的无水二甲亚砜(5mL)混合物中加入碳酸钾(0.19g，1.35mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。将残余物通过6-50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.33g，97％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.36-7.21(m,6H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),6.45(d,J＝9.3Hz,1H),6.34-6.26(m,2H),5.16(s,2H),4.05-3.92(m,1H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),3.64(s,2H),2.89-2.71(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.40-2.25(m,1H),1.72-1.56(m,2H)
步骤2.制备4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.33g，0.55mmol)的二氯甲烷(8mL)混合物中加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物在甲醇(10mL)中研磨。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到无色固体状标题化合物(0.27g，85％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.40(s,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.46-7.41(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.47-6.21(m,1H),6.17-5.89(m,1H),4.38(s,2H),3.59-3.10(m,4H),2.51(s,1H),2.10-1.83(m,1H)；MS(ES+)m/z 449.9(M+1),451.9(M+1)。
实施例27
合成(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(3.39g，7.65mmol)和叔丁基(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(1.71g，9.18mmol)的无水二甲亚砜(40mL)混合物中加入碳酸钾(2.11g，15.3mol)并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(200mL)、饱和氯化铵(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，将该残余物通过10-80％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(3.95g，85％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),6.41-6.53(m,2H),5.07(s,2H),4.86(d,J＝6.4Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.79-3.69(m,7H),3.56-3.49(m,2H),3.39-3.22(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.46(s,9H)；MS(ES+)m/z 609.2(M+1),611.2(M+1)。
步骤2.制备叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.44g，4.00mmol)的无水四氢呋喃(35mL)溶液中加入1.0M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(4.8mL，4.8mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，冷却至-78℃并向其中加入1.0M甲基碘四氢呋喃溶液(4.4mL，4.4mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和氯化铵(2×80mL)、盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，将该残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(1.75g，70％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),7.06-7.03(m,2H),6.40-6.33(m,2H),5.08(s,2H),4.12-4.06(m,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.67-3.52(m,2H),3.37-3.26(m,2H),2.79(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.47(s,9H)；MS(ES+)m/z 623.2(M+1),625.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例1步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(S)-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯，得到米黄色泡沫状标题化合物(1.37g，定量收率)：MS(ES+)m/z 373.1(M+1),375.1(M+1)。
步骤4.制备(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向3-氯苯甲醛(0.15g，1.08mmol)和(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.20g，0.54mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和无水1,2-二氯乙烷(4mL)混合物中加入三乙酰氧硼氢化钠(0.23g，1.08mol)，将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵(40mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过0-20％梯度的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.11g，41％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.34-7.15(m,6H),6.77(d,J＝4.6Hz,1H),4.09-3.97(m,1H),3.61(d,J＝13.4Hz,1H),3.5(d,J＝13.4Hz,1H),2.68(s,3H),2.66-2.53(m,3H),2.42-2.31(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.81-1.67(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 497.0(M+1),499.0(M+1)。
实施例28
合成(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例27步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-(二氟甲基)苯甲醛代替3-氯苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.195g，70％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),7.21(d,J＝4.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(t,J＝56.0Hz,1H),6.77(d,J＝4.5Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.69(d,J＝13.3Hz,1H),3.55(d,J＝13.3Hz,1H),2.68(s,3H),2.67-2.53(m,3H),2.43-2.32(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.81-1.68(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 513.1(M+1),515.1(M+1)。
实施例29
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(12.46g，28.07mmol)的无水二甲亚砜(100mL)混合物中加入叔丁基(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(15.69g，84.21mmol)并将反应混合物加热至50℃并维持6小时。将反应混合物冷却至环境温度并搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(550mL)稀释，用饱和氯化铵(2×200mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(17.13g，定量收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.37-6.33(m,2H),5.21(s,2H),4.93(d,J＝6.6Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.78-3.72(m,7H),3.56-3.47(m,2H),3.37-3.22(m,1H),2.34-2.18(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.48(s,9H)；MS(ES+)m/z 610.1(M+1),612.1(M+1)
步骤2.制备叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10.26g，16.82mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(20.2mL，20.2mmol)溶液。在0℃下将反应混合物搅拌40分钟，冷却至-78℃并向其中加入甲基碘(1.15mL，18.50mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其升温至环境温度并搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和氯化铵(2×150mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯洗脱的己烷溶液的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(6.50g，收率62％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.35-6.32(m,1H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.09-4.03(m,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H),3.64-3.55(m,2H),3.36-3.26(m,2H),2.79(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.48(s,9H)；MS(ES+)m/z 624.1(M+1),626.1(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(3.0g，4.8mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(18mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌40分钟，然后真空浓缩。残余物在含有活性炭(1.0g)的甲醇(40mL)中研磨，过滤所得混合物。真空浓缩滤液，得到棕色油状标题化合物(2.1g，91％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.83(m,2H),8.46(s,1H),7.75-7.74(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),3.44-3.23(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.72(s,3H),2.11-1.88(m,2H)，未观察到一个NH峰。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.80g，1.6mmol)的水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和无水1,2-二氯乙烷(8mL)混合物中加入苯甲醛(0.2mL，2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.68g，3.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。反应混合物用水(30mL)、饱和氯化铵溶液(10mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯(2×30mL)和二氯甲烷(10×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过0-20％梯度的甲醇(含0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到残余物并在甲醇(10mL)中研磨，得到无色固体状标题化合物(0.355g，收率77％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(br s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.52-7.40(m,J＝2.7Hz,5h),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),4.33(s,2H),4.24-4.15(m,1H),3.51-3.15(m,4H),2.69(s,3H),2.15-1.97(m,2H)；MS(ES+)m/z 464.0(M+1),466.0(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.334g，0.720mmol)中加入5-10％氯化氢的甲醇(2mL)溶液并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。真空浓缩得到无色固体状标题化合物(0.339g，收率94％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.33-10.82(m,1H),8.43(s,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.47-7.41(m,J＝3.2Hz,3H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),4.49-4.16(m,3H),3.54-3.00(m,5h),2.76(s,3H),2.20-2.00(m,2H)；MS(ES+)m/z 464.0(M+1),466.0(M+1)。
实施例30
合成(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例29步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯苯甲醛代替苯甲醛并通过0-20％的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.12g，47％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(br s,1H),7.85(s,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.41-7.34(m,3H),7.20(s,1H),4.12-4.04(m,1H),3.98-3.89(m,2H),3.04-2.75(m,4H),2.67(s,3H),2.11-1.99(m,1H),1.93-1.81(m,1H)；MS(ES+)m/z 498.0(M+1),500.0(M+1)。
实施例31
合成(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例29步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-(二氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛并通过0-20％的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.085g，32％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(br s,1H),7.87(s,1H),7.66-7.54(m,6H),7.25(s,1H),7.05(t,J＝51.4Hz,1H),4.19-4.09(m,3H),3.46-3.32(m,1H),3.22-2.93(m,3H),2.68(s,3H),2.14-2.03(m,1H),1.98-1.86(m,1H)；MS(ES+)m/z 514.0(M+1),516.0(M+1)。
实施例32
合成(S)-3-氯-4-((1-(3-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例29步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯-2-氟苯甲醛代替苯甲醛并提过0-20％的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.145g，55％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.49-7.44(m,1H),7.26(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.12-4.07(m,1H),3.98(s,2H),3.05-2.74(m,4H),2.67(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.91-1.79(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 516.0(M+1),518.0(M+1)。
实施例33
合成(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例29步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-2-氟苯甲醛代替苯甲醛并通过制备型反相HPLC纯化，即用含有0.1％三氟乙酸的10-60％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.085g，26％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.9,4.5,2.7Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),4.42(s,2H),4.40-4.33(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.51-3.36(m,3H),2.77(s,3H),2.30-2.16(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 516.0(M+1),518.0(M+1)。
实施例34
合成(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例29步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-氟-3-甲基苯甲醛代替苯甲醛并通过制备型反相HPLC纯化，即用含有0.1％三氟乙酸的10-60％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.085g，22％收率，检查)：1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),4.49(s,2H),4.42-4.32(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.54-3.41(m,3H),2.79(s,3H),2.31-2.22(m,5h),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z496.0(M+1),498.0(M+1)。
实施例35
合成(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例29步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-氟-5-甲基苯甲醛代替苯甲醛并通过0-20％的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.085g，32％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),7.14(dd,J＝9.1,9.1Hz,1H),4.18-4.15(m,3H),3.32-3.25(m,1H),3.13-3.04(m,3H),2.68(s,3H),2.28(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.98-1.91(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 496.1(M+1),498.1(M+1)。
实施例36
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)(乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.94g，1.54mmol)的无水二甲亚砜(21mL)溶液中加入无水碳酸铯(1.0g，3.08mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后向其中滴加碘乙烷(0.19mL，2.31mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.77mg，78％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.31-6.28(m,2H),5.26(s,2H),4.01-3.93(m,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.66-3.43(m,2H),3.30-3.09(m,4H),2.00-1.94(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.43(s,9H),0.92-0.88(m,3H)；MS(ES+)m/z 638.2(M+1),640.1(M+1)。
步骤2.制备(S)-3-氯-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例29所述的步骤3并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，得到棕色泡沫状标题化合物(0.61g，定量收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),3.45-3.34(m,2H),3.26-3.17(m,4H),2.21-2.06(m,1H),2.02-1.90(m,1H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 388.0(M+1),390.0(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向苯甲醛(0.15g，1.08mmol)和(S)-3-氯-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.30g，0.60mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和无水1,2-二氯乙烷(4mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.50mol)，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵(40mL)洗涤，真空浓缩。将残余物通过0-20％梯度的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.11g，收率38％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.11(br s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.45-7.36(m,5h),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(s,2H),4.16-4.03(m,1H),3.14-3.30(m,2H),3.24-3.00(m,4H),2.14-2.00(m,1H),1.93-1.79(m,1H),0.77(t,J＝7.01Hz,3H)；MS(ES+)m/z 478.1(M+1),480.1(M+1)。
实施例37
合成(S)-3-氯-4-(乙基(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例36步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-甲基苯甲醛代替苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.11g，37％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.02(br s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.34-7.16(m,5h),4.21(s,2H),4.15-4.03(m,1H),3.42-3.31(m,1H),3.27-2.97(m,5h),2.26(s,3H),2.12-1.99(m,1H),1.92-1.78(m,1H),0.77(t,J＝6.6Hz,3H)；MS(ES+)m/z 492.1(M+1),494.1(M+1)。
实施例38
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基噻唑-4-基氨基甲酸酯(160.0g，799.0mmol)的无水四氢呋喃(1500mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(溶于1M四氢呋喃溶液，1120mL)。将反应混合物加热至5℃，搅拌30分钟，冷却至-78℃。然后在-78℃下向其中滴加5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(355.3g，1440mmol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌12h。然后向其中加入饱和氯化铵(200mL)，混合物用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×1000mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并用甲醇(500mL)研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(220.0g，67％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(t,J＝7.6Hz,1H),8.06-7.94(m,2H),1.28(s,9H)；MS(ES+)m/z 310.8(M-99),312.8(M-99)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(根据WO2010079443制备，0.28g，0.67mmol)的无水二甲亚砜(3mL)混合物中加入(S)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺(0.26g，1.34mol)并将反应混合物在密封管中加热至80℃保持30分钟。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。将所得残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中并向其中加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟并真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含0.1％三氟乙酸的10-50％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.125g，39％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.36(br s,1H),10.61(brs,0.5h),10.35(br s,0.5h),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.38(m,5h),7.21-7.13(m,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),4.61-4.20(m,3H),3.61-3.01(m,4H),2.73(d,J＝20.0Hz,3H),2.17-1.89(m,2H)；MS(ES+)m/z 481.1(M+1),483.1(M+1)。
实施例39
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐
按照实施例38步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯并通过0-20％的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.40g，收率56％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(br s,1H),10.98(br s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.53-7.44(m,5h),7.32(d,J＝4.6Hz,1H),7.21(d,J＝11.9Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.40-4.33(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.37-3.29(m,2H),2.75(s,3H),2.17-2.07(m,2H),未观察到可交换质子；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.65(s,6F),-109.18(s,1F)；MS(ES+)m/z481.1(M+1),483.0(M+1)。
实施例40
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐
步骤1.制备5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺
在-78℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(根据WO 2014066490制备，20.00g，76.25mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中滴加1.6M甲基锂的乙醚溶液(66.7mL，106.7mmol)。将反应混合物加热至0℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，向其中滴加5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(33.9g，137.3mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。使反应混合物升温至环境温度并搅拌12小时。用水(200mL)稀释该混合物并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，在甲醇和二氯甲烷(20:1,2×150mL)的混合物中研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(12.1g，32％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.66(m,1H),7.27-7.15(m,2H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.43-6.35(m,2H),5.07(s,2H),3.78(s,3H),3.73(s,3H)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐
按照实施例38步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺代替叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯并通过快速色谱法纯化(溶于二氯甲烷中的0-20％的甲醇(+0.2％氢氧化铵))，得到无色固体状标题化合物(0.40g，收率56％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.75(br s,1H),10.63(br s,1H),7.92-7.83(m,2H),7.53-7.44(m,5h),7.19(d,J＝12.4Hz,1H),6.90(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),4.53-4.32(m,3H),3.58-3.51(m,2H),3.42-3.27(m,2H),2.78(s,3H),2.21-2.07(m,2H),未观察到可交换质子；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-69.00(s,1F),-73.61(s,6F),-110.18(s,1F)；MS(ES+)m/z 493.1(M+1),495.1(M+1)。
实施例41
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)(噻唑-5-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基噻唑-4-基氨基甲酸酯(8.87g，44.3mmol)的无水四氢呋喃(220mL)溶液中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(48.7mL，48.7mmol)溶液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃并向其中加入3-氯-4-氟苯磺酰氯(6.93mL，48.7mmol)的无水四氢呋喃(17mL)溶液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用饱和氯化铵(2×200mL)、盐水(2×150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯的乙烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(13.9g，收率80％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.83-8.81(m,1H),8.30-8.25(m,1H),8.14-8.07(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.39-7.28(m,1H),1.38(s,9H)；MS(ES+)m/z 393.0(M+1),395.0(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例38步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)(噻唑-5-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.40g，56％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(d,J＝0.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.51-7.44(m,5h),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),4.43-4.40(m,2H),4.38-4.28(m,2H),3.64-3.38(m,4H),2.79-2.77(m,3H),2.35-2.10(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 463.1(M+1),465.1(M+1)。
实施例42
合成3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
在0℃下向叔丁基(S)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸酯(5.0g，24.36mmol)和三乙胺(17.0mL，121.8mmol)的无水二氯甲烷(120mL)溶液加入甲磺酰氯(4.15mL，53.59mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过加入水(50mL)和饱和氯化铵(120mL)淬灭。水层用二氯甲烷(100mL)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到无色固体状标题化合物(8.70g，收率99％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.26-4.06(m,4H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),1.97-1.86(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.39(s,9H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 362.1(M+1)。
步骤2.制备叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲烷磺酸酯(2.63g，7.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.34mL，36.4mmol)的无水二甲亚砜(12mL)混合物中加入(S)-1-苯乙基-1-胺(0.93mL，7.28mmol)并将反应混合物在密封管中加热至40℃并持续18小时。真空浓缩滤液并将残余物通过5％甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.76g，收率36％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.25(m,5h),4.86-4.81(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.22(q,J＝6.6Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.57(dd,J＝9.9,6.6Hz,1H),2.36-2.20(m,3H),1.71-1.57(m,1H),1.43(s,9H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ES+)m/z 291.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺
向叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(0.76g，2.62mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入1.0M氢化铝锂的四氢呋喃(5.24mL，5.24mmol)溶液并将反应混合物加热4小时至回流。将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入2.0M氢氧化钠(50mL)淬灭。混合物用乙醚(2×60mL)萃取。合并的有机相用2.0M氢氧化钠(20mL)、盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到无色油状标题化合物(0.46g，85％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.20(m,5h),3.24-3.14(m,2H),2.78-2.65(m,2H),2.40-2.32(m,4H),2.27(dt,J＝9.6,4.5Hz,1H),2.14-1.99(m,1H),1.62-1.45(m,2H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ES+)m/z 205.2(M+1)。
步骤4.合成3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.22g，0.50mmol)和(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺(0.10g，0.5mmol)的无水二甲亚砜(5mL)混合物中加入碳酸钾(0.14g，1.0mmol)，反应混合物在80℃下保持18小时。混合物用饱和氯化铵(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，将其溶解的二氯甲烷(20mL)中。向其中加入三氟乙酸(8mL)，混合物在环境温度下搅拌1小时。真空浓缩混合物并向其中加入甲醇(20mL)。过滤并真空浓缩滤液，得到残余物，将残余物通过5％的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.07g，29％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(br s,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.44-7.31(m,5h),7.27(d,J＝4.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.6Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.81-3.75(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.78-2.69(m,4H),2.06-2.01(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ES+)m/z 477.1(M+1),479.1(M+1)。
实施例43
合成3-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例42步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺并通过制备型反相HPLC纯化，即用含有0.1％三氟乙酸的10-50％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.11g，收率43％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.01-7.98(m,1H),7.76(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.51-7.46(m,5h),7.09-7.06(m,1H),6.92(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.61(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),4.47-4.40(m,2H),4.07-3.85(m,1H),3.26-3.07(m,1H),2.86-2.72(m,3H),2.34-2.10(m,2H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 507.1(M+1),509.1(M+1)。
实施例44
合成3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
按照实施例42步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(R)-1-苯基乙基-1-胺代替(S)-1-苯基乙基-1-胺，得到无色固体状标题化合物(1.39g，66％收率)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.23(m,5h),4.96-4.79(m,1H),4.39-4.26(m,1H),4.22-4.06(m,1H),3.26-3.19(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.31-2.18(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.59-1.52(m,1H),1.45(s,9H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ES+)m/z 291.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-N-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，得到无色油状标题化合物(0.63g，64％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5h),3.23-3.12(m,2H),2.64-2.45(m,4H),2.35(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ES+)m/z 205.2(M+1)。
步骤3.制备3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例42步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-N-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺代替(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺，得到无色固体状标题化合物(0.11g，46％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(br s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.51-7.40(m,5h),7.31-7.28(m,2H),6.85(d,J＝4.6Hz,1H),4.39-4.21(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.33-3.26(m,2H),3.10-3.02(m,1H),2.72(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+)m/z 477.1(M+1),479.1(M+1)。
实施例45
合成5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.22g，0.5mmol)和(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺(0.10g，0.5mmol)的无水二甲亚砜(5mL)混合物中加入碳酸钾(0.14g，1.0mmol)，将反应混合物加热至80℃下并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯(50mL)稀释。混合物用饱和氯化铵(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用10-50％梯度的乙腈(含0.1％三氟乙酸)水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.10g，收率39％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.48-7.43(m,5h),7.13-7.05(m,1H),6.94(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.63(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),4.57-4.28(m,2H),3.89-3.44(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.85-2.74(m,3H),2.31-2.09(m,2H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 507.1(M+1),509.1(M+1)。
实施例46
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备4-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.20g，0.45mmol)和1-苄基哌啶-4-胺(0.09mL，0.45mmol)的无水二甲亚砜(1.8mL)溶液中加入碳酸钾(0.149g，1.1mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机提取物用盐水(2×5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，滤液真空浓缩。将残余物通过30-50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，然后在二氯甲烷中5％的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色油状标题化合物(0.158g，收率57％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.38-7.25(m,5h),7.03(d,J＝9.1Hz,1H),6.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.36-6.29(m,2H),5.18(s,2H),4.83(d,J＝7.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.53(s,2H),3.45-3.29(m,1H),2.90-2.78(m,2H),2.25-2.11(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.65-1.50(m,2H)；MS(ES+)m/z 614.2(M+1),616.2(M+1)。
步骤2.制备4-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向4-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.158g，0.26mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL，7mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，向残余物中加入甲醇(4mL)。过滤所得混合物，真空浓缩滤液，得到无色固体状标题化合物(0.100g，68％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(br s,1H),8.45(s,1H),7.69-7.43(m,7H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.63(br s,1H),3.44(d,J＝11.7Hz,2H),3.13-2.95(m,2H),2.15-2.01(m,2H),1.87-1.67(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 464.0(M+1),466.0(M+1)。
实施例47
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向1-苄基哌啶-4-醇(0.21g，1.09mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.50g，1.09mmol)的二甲亚砜(4.4mL)溶液加入碳酸铯(0.86g，2.64mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机提取物用盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，滤液真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(12mL)中并向其中加入三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后真空浓缩。残余物在甲醇(7mL)中研磨，所得悬浮液过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.27g，收率41％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(br s,1H),10.13(br s,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.59-7.38(m,6H),7.32(d,J＝3.7Hz,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H),4.86(br s,1H),4.37(s,2H),3.19(br s,4H),2.09(br s,4H)；MS(ES+)m/z 482.0(M+1),484.0(M+1)。
实施例48
合成3-氯-4-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例22中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整。以4-甲氧基苯甲醛代替4-氟苯甲醛并通过0-20％的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.122g，40％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(br s,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.37-7.24(m,4H),6.94(s,1H),6.91(s,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),4.74-4.64(m,1H),3.74(s,3H),3.70(s,2H),2.87-2.71(m,2H),2.63-2.52(m,2H),2.07-1.92(m,2H),1.85-1.69(m,2H)；MS(ES+)m/z 494.0(M+1),496.0(M+1)。
实施例49
合成3-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-醇
向哌啶-4-醇(1.00g，9.90mmol)和2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.65g，4.9mmol)的无水四氢呋喃(40mL)混合物中加入异丙醇钛(IV)(4.35mL，14.85mmol)并将反应混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至环境温度，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.20g，19.80mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。通过加入2.0M氢氧化钠(20mL)淬灭反应混合物并过滤。滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(3×60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过0-20％梯度的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为透明油状物(0.99g，收率93％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.37(m,1H),7.24-7.20(m,3H),4.44-4.38(m,1H),3.74-3.67(m,1H),2.99-2.78(m,3H),2.72-2.66(m,1H),2.41-2.33(m,2H),2.16-2.07(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.69-1.55(m,3H)；MS(ES+)m/z 218.2(M+1)。
步骤2.制备3-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-醇(0.33g，1.50mmol)和3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.44g，1.00mmol)的无水二甲亚砜(6mL)混合物中加入碳酸铯(0.49g，1.50mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用盐水(2×60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到溶解在二氯甲烷(20mL)中的残余物。向该混合物中加入三氟乙酸(5mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。真空浓缩混合物，残余物悬浮于甲醇(10mL)中。过滤和浓缩滤液得到残余物。将残余物通过10-50％梯度的乙腈水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.04g，收率14％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.47-7.30(m,3H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝4.6Hz,1H),6.70(d,J＝4.6Hz,1H),5.03-4.93(m,2H),3.62-3.44(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.26-3.12(m,2H),3.09-2.94(m,2H),2.68-2.32(m,3H),2.29-2.03(m,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 490.0(M+1),492.0(M+1)。
实施例50
合成4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吖丁啶-1-羧酸酯
按照实施例25步骤1所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基3-氨基吖丁啶-1-羧酸酯代替3-氨基-3-甲基-N-苄基吖丁啶，得到无色泡沫状标题化合物(1.3g，75％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.39-6.36(m,3H),5.12-5.10(m,1H),5.06(s,2H),4.40-4.34(m,2H),4.29-4.25(m,1H),3.85-3.79(m,2H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤2.制备4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吖丁啶-1-羧酸酯(0.30g，0.504mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，在环境温度下搅拌反应混合物1小时。真空浓缩反应混合物，残余物在甲醇(5mL)中研磨，过滤所得悬浮液。真空浓缩滤液，得到油状物，之后溶于四氢呋喃(2mL)。向该溶液中加入苯甲醛(0.040mL，0.39mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.105g，0.498mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后加入水(5mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含有0.1％三氟乙酸的梯度为20-80％的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.014g，5％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(br s,1H),10.28(br s,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.52-7.42(m,4H),7.26(d,J＝4.6Hz,1H),6.85-6.79(m,1H),6.79-6.61(m,2H),4.72-4.30(m,5h),4.29-4.11(m,2H),3.70-3.35(m,1H)；MS(ES+)m/z 435.1(M+1),437.1(M+1)。
实施例51
合成3-氯-4-((1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例22中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-萘醛代替4-氟苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.177g，46％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(br s,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.86-7.68(m,5h),7.55-7.42(m,3H),7.13(d,J＝4.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),6.51(d,J＝4.6Hz,1H),4.55(s,1H),3.83(s,2H),2.90-2.76(m,2H),2.63(br s,2H),2.18-2.02(m,2H),2.01-1.87(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 514.0(M+1).,516.0(M+1)。
实施例52
合成3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备1-(1-苯乙基)哌啶-4-醇
向哌啶-4-醇(1.0g，10mmol)和苯乙酮(0.78mL,6.7mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入异丙醇钛(IV)(2.8mL，9.4mmol)。将反应混合物加热至45℃并保持17小时，然后向其中加入1M氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液(14.7mL，14.7mmol)。将反应混合物在45℃下再搅拌3小时，冷却至环境温度，用水(250mL)淬灭。过滤所得混合物，滤液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-15％的甲醇(含2％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.710g，35％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(s,5h),3.72-3.57(m,1H),3.55-3.41(m,1H),2.95-2.81(m,1H),2.80-2.65(m,1H),2.27-2.09(m,2H),2.05(br s,1H),2.00-1.81(m,2H),1.69-1.47(m,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 206.2(M+1)。
步骤2.制备3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.133g，0.650mmol)和3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.288g，0.650mmol)的二甲亚砜(2.6mL)溶液中加入碳酸铯(0.509g，1.56mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(7mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(0.18mL，2.3mmol)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，然后真空浓缩。残余物在甲醇(7mL)中研磨，过滤所得混合物。真空浓缩滤液并通过制备型反相HPLC纯化，用含有0.1％三氟乙酸的20-80％梯度的乙腈水溶液的洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.011g，收率4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.33-7.29(m,4H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝4.3Hz,1H),6.65(d,J＝4.3Hz,1H),4.57-4.45(m,1H),3.51(q,J＝6.8Hz,1H),2.75-2.55(m,2H),2.32-2.18(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.71-1.56(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 478.1(M+1),480.1(M+1)。
实施例53
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例47中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺代替1-苄基哌啶-4-醇，得到无色固体状标题化合物(0.077g，24％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.31(m,5h),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝12.2Hz,1H),6.86(d,J＝4.6Hz,1H),3.70(s,2H),3.47-3.32(m,1H),3.00(d,J＝11.5Hz,2H),2.67(s,3H),2.28(t,J＝11.1Hz,2H),1.95-1.74(m,2H),1.74-1.60(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 495.1(M+1).,497.1(M+1)。
实施例54
合成5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例52步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.017g，5％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.19(m,6H),6.77(d,J＝4.5Hz,1H),4.63-4.52(m,1H),3.55(q,J＝6.6Hz,1H),2.75-2.56(m,2H),2.38-2.20(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.73-1.56(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z496.1(M+1),498.1(M+1)。
实施例55
合成(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-碘化铵
向1-甲基哌啶-4-酮(13.8mL，120mmol)的丁烷-2-酮(70mL)溶液中加入碘乙烷(10.6mL，132mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌4d。过滤混合物，真空干燥所得固体，得到标题化合物，为橙色固体(27.8g，86％收率)：1H NMR(300MHz,D2O)δ3.52-3.38(m,6H),3.05(s,3H),2.17-1.99(m,4H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z 142.2(M+1)。
步骤2.制备(R)-1-(1-苯乙基)哌啶-4-酮
向(R)-1-苯基乙基-1-胺(0.7mL，6mmol)和碳酸钾(0.05g，0.37mmol)的乙醇(6mL)热混合物中加入1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-碘化铵(1.0g，3.7mmol)的水(2.6mL)溶液并将反应混合物加热回流1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水(6mL)和乙酸乙酯(2×10mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机相用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过0-80％梯度的乙酸乙酯(含10％异丙醇和10％三乙胺)洗脱的柱色谱法纯化，得到油状标题化合物(0.583g，收率77％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.18(m,5h),3.62(q,J＝6.8Hz,1H),2.84-2.65(m,4H),2.42(t,J＝6.0Hz,4H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES+)m/z 204.3(M+1)。
步骤3.制备(R)-1-(1-苯乙基)哌啶-4-醇
向(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮(0.55g，2.71mmol)在乙醇(27mL)溶液中加入硼氢化钠(0.21g，5.42mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。真空浓缩反应混合物，向残余物中缓慢加入饱和氯化铵(5mL)并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取所得混合物。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液得到黄色油状标题化合物(0.51g，91％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.20(m,5h),3.73-3.57(m,1H),3.47(q,J＝6.8Hz,1H),2.94-2.82(m,1H),2.79-2.67(m,1H),2.24-2.07(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.70-1.47(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到OH；MS(ES+)m/z 206.3(M+1)。
步骤4.制备(R)-3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例52步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇代替1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇，得到无色固体状标题化合物(0.046g，12％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(br s,1H),7.74-7.63(m,2H),7.46-7.30(m,6H),7.27(d,J＝4.6Hz,1H),6.84(d,J＝4.6Hz,1H),4.77-4.64(m,1H),4.17-3.97(m,1H),2.98-2.61(m,4H),2.11-1.94(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H),未观察到可交换质子；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-77.4；MS(ES+)m/z 478.0(M+1),480.0(M+1)。
实施例56
合成(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备(R)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.13g，0.65mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.30g，0.65mmol)的无水二甲亚砜(3mL)溶液中加入碳酸铯(0.51g，1.6mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-95％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.065g，15％收率)：MS(ES+)m/z 646.1(M+1),648.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在0℃下向(R)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺的二氯甲烷(2mL)混合物中加入三氟乙酸(0.02mL，0.30mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入甲醇(5mL)，过滤混合物。真空浓缩滤液得到无色固体状标题化合物(0.043g，收率88％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(br s,1H),9.79(br s,1H),7.81-7.66(m,1H),7.62-7.35(m,6H),7.31(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),5.04-4.88(m,1H),4.74-4.59(m,1H),3.79-3.63(m,2H),3.57-3.39(m,2H),2.99-2.69(m,2H),2.16-1.95(m,2H),1.68(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 496.1(M+1),498.1(M+1)。
实施例57
合成(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基噻唑-4-基氨基甲酸酯(30.0g，150mmol)的无水四氢呋喃(400mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(溶于1M四氢呋喃溶液，210.0mL，210.0mmol)。将反应混合物加热至0℃，搅拌1小时，冷却至-78℃。然后在-78℃下向其中滴加3-氯-4-氟苯磺酰氯(51.5g，225.0mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。然后用水(500mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并用甲醇(2×200mL)研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(47.0g，收率80％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),8.13-8.08(m,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),1.38(s,9H)；MS(ES+)m/z 415.0(M+23),417.0(M+23)。
步骤2.制备3-氯-4-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向叔丁基((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(1.0g，2.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL，13mmol)，搅拌反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物，将残余物在乙醚(5mL)中研磨，得到无色固体(0.55g，74％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝2.2,6.8Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.64(t,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H)；MS(ES-)m/z 291.1(M-1),293.0(M-1)。
步骤3.制备(R)-3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向3-氯-4-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.06g，0.21mmol)的无水二甲亚砜(1.2mL)和(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.06g，0.30mmol)混合物中加入碳酸铯(0.51g，1.56mmol)和60％的氢化钠的矿物油(0.025g，0.63mol)的分散液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后通过加入水(5mL)和饱和氯化铵(5mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含0.1％三氟乙酸的12-54％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.030g，17％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.93-9.64(m,1H),8.88(s,1H),7.86-7.76(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.59-7.45(m,5h),7.44-7.31(m,1H),7.11-7.05(m,1H),4.98(s,1H),4.75-4.57(m,1H),3.56-3.24(m,2H),2.99-2.69(m,2H),2.34-2.18(m,1H),2.14-1.96(m,2H),1.93-1.74(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES+)m/z 478.1(M+1),480.1(M+1)。
实施例58
合成(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备(S)-1-(1-苯乙基)哌啶-4-酮
按照实施例55步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-1-苯基乙基-1-胺代替(R)-1-苯基乙基-1-胺，得到黄色油状标题化合物(1.17g，78％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.21(m,5h),3.62(q,J＝6.8Hz,1H),2.84-2.64(m,4H),2.41(t,J＝6.0Hz,4H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES+)m/z 204.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-1-(1-苯乙基)哌啶-4-醇
按照实施例55步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮代替(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮，得到黄色油状标题化合物(1.15g，97％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.17(m,5h),3.69-3.55(m,1H),3.43(q,J＝6.8Hz,1H),2.93-2.80(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.19-2.04(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.67-1.45(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到OH；MS(ES+)m/z 206.3(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.300g，0.676mmol)和(S)-1-(1-苯乙基)哌啶-4-醇(0.137g，0.668mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)溶液中加入60％氢化钠(0.052g，1.3mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。缓慢加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，滤液真空浓缩。将所得残余物溶解在二氯甲烷(4mL)中并向其中加入三氟乙酸(0.6mL，6mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，真空浓缩，向残余物中加入甲醇。过滤混合物，真空浓缩滤液。通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含有0.1％的三氟乙酸的20-85％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.05g，收率13％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(br s,1H),10.03-9.56(m,1H),7.78-7.64(m,2H),7.60-7.44(m,5h),7.42-7.31(m,1H),7.28(d,J＝4.6Hz,1H),6.85(d,J＝4.6Hz,1H),5.04-4.87(m,1H),4.77-4.55(m,1H),3.58-3.25(m,2H),3.01-2.67(m,2H),2.37-2.16(m,1H),2.15-1.95(m,3H),1.68(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 478.0(M+1),480.0(M+1)。
实施例59
合成3-氯-4-((1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-酮
按照实施例55步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-苯基丙-2-胺代替(R)-1-苯基乙基-1-胺，得到黄色油状标题化合物(0.56g，70％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63-7.54(m,2H),7.38-7.20(m,3H),2.77(t,J＝5.9Hz,4H),2.41(t,J＝6.0Hz,4H),1.40(s,6H)；MS(ES+)m/z218.3(M+1)。
步骤2.制备1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-醇
按照实施例55步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-酮代替(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮，得到黄色油状标题化合物(0.50g，88％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63-7.46(m,2H),7.36-7.26(m,2H),7.25-7.16(m,1H),3.78-3.56(m,1H),2.87-2.63(m,2H),2.32-2.10(m,2H),1.96-1.77(m,2H),1.62-1.43(m,2H),1.35(s,6H),未观察到OH；MS(ES+)m/z 220.3(M+1)。
步骤3.制备3-氯-4-((1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例52步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-醇代替1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇，得到无色固体状标题化合物(0.116g，28％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(br s,1H),9.40(br s,1H),7.74-7.65(m,4H),7.56-7.44(m,3H),7.39-7.30(m,1H),7.28(d,J＝4.6Hz,1H),6.85(d,J＝4.6Hz,1H),5.03-4.92(m,1H),3.51-3.28(m,2H),3.00-2.73(m,2H),2.32-2.17(m,1H),2.13-1.97(m,3H),1.82(s,6H)；MS(ES+)m/z 492.1(M+1),494.1(M+1)。
实施例60
合成5-氯-2-氟-4-((1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-醇(0.14g，0.65mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.30g，0.65mmol)的无水二甲亚砜(3mL)溶液中加入碳酸铯(0.51g，1.6mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-90％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.174g，40％收率)：MS(ES+)m/z 660.2(M+1),662.1(M+1)。
步骤2.制备5-氯-2-氟-4-((1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((1-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺的二氯甲烷(5mL)混合物中加入三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入甲醇(5mL)，过滤混合物。真空浓缩滤液得到残余物，该残余物通过制备型反相HPLC纯化，即用含0.1％三氟乙酸的20-80％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.053g，40％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),9.48-9.31(m,1H),7.80-7.65(m,3H),7.57-7.45(m,3H),7.45-7.35(m,1H),7.32(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),5.02-4.91(m,1H),3.56-3.43(m,1H),3.41-3.28(m,1H),2.94-2.73(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.14-1.97(m,3H),1.83(s,6H)；MS(ES+)m/z 510.1(M+1),512.1(M+1)。
实施例61
合成4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例1步骤1所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以4-溴-3-氯苯磺酰氯代替3-氯-4-氟苯磺酰氯并通过20％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.50g，50％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,1H),6.39-6.36(m,2H),5.07(s,2H),3.79(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤2.制备4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-胺(根据WO 2007117559制备，0.10g，0.53mmol)和4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.27g，0.53mmol)的无水甲苯(5mL)混合物中加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.091g，0.158mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.060g，0.105mmol)和碳酸铯(0.17g，0.53mmol)，将反应混合物加热至100℃并保持12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，通过制备薄层色谱纯化残余物通过20％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到米黄色固体状标题化合物(0.25g，54％收率)：MS(ES+)m/z 613.1(M+1),615.1(M+1)。
步骤3.制备4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.20g，0.33mmol)的无水二氯甲烷(10mL)混合物中加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。真空浓缩并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含有0.2％甲酸的梯度乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.12g，77％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.43-7.39(m,5h),7.26(d,J＝4.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.63(s,1H),4.11(s,2H),3.142.89(m,4H),2.40(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.50(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 463.1(M+1),465.1(M+1)。
实施例62
合成(S)-3-氯-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(S)-(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
按照实施例42步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-苯基丙-2-胺代替(S)-1-苯基乙基-1-胺并用乙酸乙酯(10mL)研磨纯化，得到无色固体状标题化合物(1.95g，73％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52-7.50(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.26-7.20(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.38-4.25(m,2H),4.12-4.05(m,1H),3.07(s,3H),3.06(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.15-1.97(m,2H),1.45(s,9H)；MS(ES+)m/z305.4(M+1)。
步骤2.制备(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(S)-(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，得到无色油状标题化合物(0.55g，39％收率)：MS(ES+)m/z 219.2(M+1)。
步骤3.制备叔丁基((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基噻唑-4-基氨基甲酸酯(25.0g，124.9mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(174.8mL，174.8mmol)溶液。将反应混合物升温至0℃，在0℃下搅拌30分钟并冷却至-78℃。在-78℃下向其中加入4-溴-3-氯苯磺酰氯(47.1g，162.3mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。用水(500mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并用甲醇(3×150mL)研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(28.0g，收率49％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),1.29(s,9H)。
步骤4.制备4-溴-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向叔丁基((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(20.0g，44.1mmol)中加入4M氯化氢的乙酸乙酯(200mL)溶液，混合物在环境温度下搅拌72小时。过滤并真空浓缩滤液得到残余物，用乙酸乙酯(2×100mL)研磨该残余物，得到无色固体状标题化合物(15.1g，97％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 352.9(M+1),355.0(M+1)。
步骤5.制备(S)-3-氯-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向4-溴-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.89g，2.52mmol)、(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-胺(0.55g，2.52mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.29g，0.50mmol)和叔丁醇钠(0.73g，7.56mmol)的无水二恶烷(32mL)中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.23g，0.25mmol)。所得混合物通过通入氮气脱气，然后加热回流18小时。反应混合物真空浓缩，残余物溶解在甲醇(40mL)中。向该混合物中加入6.0M盐酸(40mL)，搅拌反应混合物30分钟。过滤，真空浓缩滤液得到残余物，通过0-20％甲醇(含0.2％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化。然后通过制备型反相HPLC纯化所得残余物，即用(含0.1％甲酸)10-45％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.020g，2％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(br s,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.48(dt,J＝8.3,1.7Hz,2H),7.33-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),2.75(s,3H),2.69-2.59(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.34(s,6H)；MS(ES+)m/z 491.1(M+1),493.1(M+1)。
实施例63
合成3-氯-4-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例22中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以异烟醛代替4-氟苯甲醛并，即用0-20％的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.17g，36％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(br s,1H),8.48-8.46(m,2H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.32-7.29(m,3H),7.24-7.22(m,1H),6.80-6.78(m,1H),4.64-4.60(m,1H),3.51(s,2H),2.61-2.56(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.74-1.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 465.0(M+1),467.0(M+1)。
实施例64
合成3-氯-4-((1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例22中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以烟醛代替4-氟苯甲醛，，即用0-20％的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.18mg，39％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.42(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.21(d,J＝4.6Hz,1H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),3.51(s,2H),2.61-2.55(m,2H),2.33-2.26(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.71-1.61(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 465.0(M+1),467.0(M+1)。
实施例65
合成3-氯-4-((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例22中所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以吡啶甲醛代替4-氟苯甲醛并，即用0-20％的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.20mg，43％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.48(br s,1H),8.47-8.45(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.78(s,J＝4.6Hz,1H),4.65-4.58(m,1H),3.63(s,2H),2.71-2.64(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.74-1.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 465.0(M+1),467.0(M+1)。
实施例66
合成(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.40g，0.90mmol)和无水碳酸钾(0.31g，2.25mmol)的无水二甲亚砜(2mL)混合物中加入(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺(0.16g，0.90mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)、盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩并残余物通过0-5％梯度的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.54g，定量收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.34-7.22(m,6H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,1H),6.29-6.25(m,2H),5.21(s,2H),4.13-4.05(m,1H),3.69(s,3H),3.66(s,2H),3.60(s,3H),2.88-2.80(m,2H),2.61(dd,J＝10.1,3.8Hz,1H),2.54-2.46(m,1H),2.42-2.31(m,1H),1.77-1.66(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 600.1(M+1),602.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.14g，0.23mmol)的二氯甲烷(1.4mL)溶液中加入三氟乙酸(0.8mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入甲醇(20mL)，过滤得到的悬浮液。真空浓缩滤液，得到米色固体状标题化合物(0.11g，收率82％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.51-7.45(m,5h),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.48-4.44(m,1H),4.43-4.42(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.63-3.51(m,1H),3.48-3.37(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.18-2.07(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 450.0(M+1)452.0(M+1)。
实施例67
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基(S)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(0.30g，1.60mmol)的无水1,2-二氯乙烷(2mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入苯甲醛(0.26g，2.40mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.68g，3.20mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释后，用盐水(3×50mL)洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到无色油状标题化合物(0.37g，84％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58-7.53(m,2H),7.46-7.39(m,3H),4.55-4.49(m,1H),4.16(s,2H),3.67-3.52(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.39(s,9H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 277.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺
向叔丁基(S)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(0.37g，1.34mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时并真空浓缩，得到标题化合物，为米黄色油(0.39g，定量收率)：MS(ES+)m/z 177.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例66步骤1所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸酯代替(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺，得到白色固体状标题化合物(0.43g，79％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.39-7.33(m,5h),7.32-7.26(m,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),6.33-6.28(m,2H),5.25(s,2H),4.17-4.09(m,1H),3.73(s,3H),3.69(s,2H),3.63(s,3H),2.89-2.84(m,2H),2.65(dd,J＝10.1,3.8Hz,1H),2.54(d,J＝7.5Hz,1H),2.40(d,J＝8.3Hz,1H),未观察到磺酰胺的NH；MS(ES+)m/z 600.1(M+1),602.1(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例66步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到无色固体的标题化合物(0.10mg，定量收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.51-7.45(m,5h),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.49-4.45(m,1H),4.42-4.42(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.63-3.52(m,1H),3.49-3.35(m,2H),2.67-2.54(m,1H),2.18-2.06(m,1H),2未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 450.0(M+1),452.0(M+1)。
实施例68
合成(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.37g，0.62mmol)的无水四氢呋喃(9.0mL)混合物中加入60％的氢化钠的矿物油(0.027g，0.68mmol)分散液。将反应混合物加热至环境温度并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至0℃并向其中加入0.5M碘甲烷的无水四氢呋喃溶液(1.0mL，0.50mmol)。使反应混合物升温至环境温度，搅拌16小时并通过加入水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(50mL)稀释后，用盐水(3×50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，用(含0.2％氢氧化铵)的15-92％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.012g，3％收率)：MS(ES+)m/z 614.1(M+1),616.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例66步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到无色固体的标题化合物(0.02g，定量收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.16(br s,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.45(s,5h),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),4.39(s,2H),4.34-4.28(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.48-3.34(m,2H),3.24-3.20(m,1H),2.77(s,3H),2.29-2.12(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z464.0(M+1),466.0(M+1)。
实施例69
合成(R)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(R)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.08g，2.44mmol)和叔丁基(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(0.500g，2.68mmol)的无水二甲亚砜(10mL)悬浮液中加入碳酸钾(0.843g，6.10mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并残余物通过0-50％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.72g，收率48％)：MS(ES+)m/z 609.1(M+1),611.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(R)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.72g，1.17mmol)的无水二氯甲烷(7.5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，残余物悬浮于甲醇(20mL)中。混合物在环境温度下搅拌16小时并过滤，残余物用甲醇(2×15mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到米黄色泡沫(R)-3-氯-4-(吡咯烷-3-氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸(0.52g，94％收率)：MS(ES+)m/z 359.0(M+1),361.0(M+1)。
步骤3.制备(R)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向(R)-3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.170g，0.36mmol)的无水1,2-二氯乙烷(2mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入3-氯苯甲醛(0.15g，1.08mol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.23g，1.08mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并用盐水(2×25mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-5％甲醇(含0.2％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.136g，78％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.53(br s,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.23(d,J＝4.6Hz,1H),6.82-6.77(m,2H),5.72(d,J＝7.0Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.63(s,2H),3.41-3.28(m,1H),2.83(dd,J＝6.7,9.4Hz,1H),2.72-2.64(m,1H),2.53-2.44(m,2H),2.29-2.17(m,1H),1.81-1.71(m,1H)；(ES-)m/z481.0(M-1),483.0(M-1)。
实施例70
合成(R)-3-氯-4-((1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例69步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-甲基苯甲醛代替3-氯苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.085g，收率51％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.22-7.04(m,4H),6.82-6.75(m,2H),5.70(d,J＝7.0Hz,1H),4.10-3.99(m,1H),3.60(s,2H),3.43-3.24(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.57-2.41(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.27(s,3H),1.81-1.70(m,1H)；MS(ES+)m/z 463.0(M+1),465.0(M+1)。
实施例71
合成(R)-3-氯-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例69步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-氟苯甲醛代替3-氯苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.138g，82％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),5.72(d,J＝7.0Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.67(s,2H),3.38-3.30(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.53-2.46(m,2H),2.28-2.16(m,1H),1.81-1.70(m,1H)；MS(ES+)m/z 467.0(M+1),469.0(M+1)。
实施例72
合成4-((顺-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基顺-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
在-78℃下向叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1.5g，7.03mmol)的无水四氢呋喃(110mL)溶液中加入1.0M三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃(8.10mL，8.1mmol)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后加入甲醇(15mL)淬灭。用水(300mL)和二氯甲烷(300mL)稀释反应混合物并使其升温至环境温度。水层用二氯甲烷(2×150mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-40％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.08g，71％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.32-4.23(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.24(ddd,J＝13.6,11.1,4.7Hz,1H),1.84(ddd,J＝14.4,6.6,3.3Hz,1H),1.77-1.60(m,3H),1.58-1.51(m,1H),1.44(s,9H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 216.3。
步骤2.制备叔丁基顺-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.1g，2.49mmol)和叔丁基顺-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(0.535g，2.49mmol)的无水二甲亚砜(15mL)混合物中加入碳酸铯(2.03g，6.23mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释反应混合物。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-50％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色泡沫状标题化合物(1.14g，72％收率)：MS(ES+)m/z638.1(M+1)。
步骤3.制备3-氯-4-((顺-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基顺-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.14g，1.79mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，残余物用甲醇(20mL)稀释。混合物在环境温度下搅拌16小时并过滤。残余物用甲醇(2×15mL)冲洗，滤液真空浓缩，得到米色固体状标题化合物(0.90g，定量收率)：MS(ES+)m/z 388.2(M+1),390.2(M+1)。
步骤4.制备4-((顺-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向3-氯-4-((顺-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.4g，0.825mmol)的无水1,2-二氯乙烷(5mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入苯甲醛(0.21mL，2.06mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.525g，2.49mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。用乙酸乙酯(75mL)稀释反应混合物并用盐水(2×50mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-5％梯度的甲醇(含0.2％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.214g，54％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.26(br s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.38-7.21(m,7H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),4.57-4.47(m,1H),4.03(d,J＝13.6Hz,1H),3.24(d,J＝13.6Hz,1H),2.78(dt,J＝12.1,3.7Hz,1H),2.54-2.46(m,1H),2.17-1.95(m,3H),1.55-1.38(m,2H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 478.0(M+1),480.0(M+1)。
实施例73
合成4-((反-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基反-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
向叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1.5g，7.03mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(0.4g，10.55mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，残余物用水(15mL)和己烷与乙酸乙酯的混合物(1:1，30mL)稀释。水层用己烷和乙酸乙酯的混合物(1:1，3×50mL)提取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物通过0-40％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.627g，41％收率)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.51-4.42(m,1H),4.06-3.87(m,2H),2.85(dt,J＝13.5,2.8Hz,1H),2.14-1.96(m,1H),1.94-1.77(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.42(s,9H),1.41-1.22(m,1H),1.12(d,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 216.3(M+1)。
步骤2.制备叔丁基反-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
按照实施例72步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基反-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基顺-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯，得到标题化合物，为黄色泡沫(1.02g，71％收率)：MS(ES+)m/z 638.1(M+1)。
步骤3.制备3-氯-4-((反-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例72步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基反-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基顺-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯，得到米色固体状标题化合物(0.925g，定量收率)：MS(ES+)m/z388.2(M+1),390.2(M+1)。
步骤4.制备4-((反-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例72步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯-4-((反-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替3-氯-4-((顺-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.095g，24％收率)：MS(ES+)m/z 478.0(M+1),480.0(M+1)。
实施例74
合成4-((反-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基反-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
按照实施例72步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基顺-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯，得到黄色泡沫状标题化合物(0.927g，66％收率)：MS(ES+)m/z 623.1(M+1),625.1(M+1)。
步骤2.制备3-氯-4-((反-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例72步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基反-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基顺-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯，得到米色固体状标题化合物(0.734g，定量收率)：MS(ES+)m/z373.0(M+1),375.0(M+1)。
步骤3.制备4-((反-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例72步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯-4-((反-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替3-氯-4-((顺-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.059g，20％的收率)；MS(ES+)m/z 463.0(M+1),465.0(M+1)。
实施例75
合成4-((顺-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基顺-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
按照实施例72步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基顺-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基顺-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯，得到黄色泡沫状标题化合物(0.683g，48％收率)：MS(ES+)m/z 623.1(M+1),625.1(M+1)。
步骤2.制备3-氯-4-(((3R,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例72步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基顺-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯代替顺-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到米色固体状标题化合物(0.561g，定量收率)：MS(ES+)m/z373.0(M+1),375.1(M+1)。
步骤3.制备4-((顺-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例72步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯-4-(((3R,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替3-氯-4-((顺-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.032g，收率为11％)：MS(ES+)m/z463.0(M+1),465.0(M+1)。
实施例76
合成4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)吖丁啶-1-羧酸酯
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.02g，2.31mmol)和叔丁基3-羟基吖丁啶-1-羧酸酯(0.400g，2.31mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.185g，4.62mmol)的分散液并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。然后将反应混合物缓慢加入快速搅拌的饱和氯化铵溶液(150mL)中。过滤所得浆液，真空干燥沉淀物，得到淡黄色固体状标题化合物(1.43g，定量收率)：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.46(q,J＝4.3Hz,2H),7.04(dd,J＝15.3,8.6Hz,2H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.42(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),4.97(s,2H),4.37-4.31(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),1.39(s,9H)；MS(ES+)m/z 596.0(M+1),597.0(M+1)。
步骤2.制备4-(吖丁啶-3-氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例72步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)吖丁啶-1-羧酸酯代替叔丁基-顺-4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯，得到米色泡沫状标题化合物(0.729g，定量收率)：MS(ES+)m/z 346.0(M+1),348.0(M+1)。
步骤3.制备4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例72步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以4-(吖丁啶-3-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替3-氯-4-((顺-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.073g，31％收率)：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.35-7.23(m,6H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),3.82-3.77(m,2H),3.69(s,2H),3.18-3.13(m,2H),未观察到磺酰胺的NH；MS(ES+)m/z436.0(M+1),438.0(M+1)。
实施例77
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺
按照实施例40步骤1所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯-4-氟苯磺酰氯代替5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯并，即通过5-20％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(2.71g，75％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(ddd,J＝6.7,2.3Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.77-6.73(m,1H),6.41-6.35(m,2H),4.95(s,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-67.5(s,1F),-107.1(s,1F)；MS(ES+)m/z 477.1(M+23),479.0(M+23)。
步骤2.制备4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在0℃下，向1-苄基哌啶-4-醇(0.231g，1.21mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中加入60％的氢化钠的矿物油(0.054g，1.32mmol)分散液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。冷却至0℃后，向其中加入3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.50g，1.1mmol)。使反应混合物升温至环境温度，搅拌3小时，并加入水(10mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到溶解在二氯甲烷(10mL)中的残余物，并向其中加入三氟乙酸(4mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。向残余物中加入甲醇(10mL)，过滤混合物。真空浓缩滤液，通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含有0.1％三氟乙酸的10-40％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.333g，收率51％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.47(m,5h),7.31-7.25(m,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(br s,1H),4.36(s,2H),3.61-3.39(m,2H),3.25-3.11(m,2H),2.43-2.36(m,1H),2.26-2.01(m,2H),2.00-1.86(m,1H),sulfonamide NH and CF3CO未观察到OH；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ70.5(s,1F),76.8(s,3F)；MS(ES+)m/z 476.0(M+1),478.0(M+1)。
实施例78
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例77步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺代替3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.015g，3％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.48(m,5h),7.26(s,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(br s,1H),4.33(s,2H),3.60-3.51(m,2H),3.36-3.21(m,2H),2.32-2.26(m,2H),2.10-1.99(m,2H),未观察到磺酰胺的NH和CF3COOH；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ70.4(s,1F),77.0(s,3F),105.0(s,1F)；MS(ES+)m/z494.0(M+1),496.0(M+1)。
实施例79-100
通过与上述实施例和反应方案中所述的类似的方式，利用适当代替的原料和中间体，制备了以下化合物：
实施例101
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(7.49g，18.3mmol)的无水二甲亚砜(37mL)溶液中加入三乙胺(3.1mL，21.9mmol)，然后加入叔丁基(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(4.08g，21.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用水(150mL)稀释。滤出所得固体，用水(300mL)漂洗，得到黄褐色固体状标题化合物，无需进一步纯化即可使用(收率未测定)。获得分析纯样品通过20-80％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝12.2Hz,1H),5.05-5.02(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.58-3.54(m,2H),3.43-3.28(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.50(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 577.3(M+1),579.3(M+1)。
步骤2.制备叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(12.0g，13.2mmol)的1,4-二氧六环(132mL)混合物中加入甲基硼酸(7.89g，131.6mmol)、乙酸钯(0.44g，2.0mmol)、磷酸钾(14.00g，65.8mmol)和四氟硼酸三环己基磷鎓(1.45g，4.0mmol)。将得到的混合物通过干燥氩气流脱气15分钟，然后在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(300mL)洗涤过滤垫，合并滤液真空浓缩。残余物通过15-65％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色的标题化合物(5.1g，70％收率)：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),6.34(d,J＝12.7Hz,1H),4.22(d,J＝5.2Hz,1H),4.08-4.05(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.55-3.50(m,2H),3.41-3.24(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.13(s,3H),1.99-1.94(m,1H),1.49(s,9H),1.37(s,9H)；MS(ES+)m/z 557.3(M+1)。
步骤3.制备叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.0g，9.0mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(18mL)溶液中加入碘甲烷(1.1mL，18.2mmol)，然后加入氢化钠(0.55g，60％，13.6mmol，分散于矿物油中)，将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。HPLC分析显示转化不完全，向反应混合物中加入更多的甲基碘(1.0mL，16.1mmol)，然后加入氢化钠(0.50g，60％，12.5mmol，矿物油分散体)。2小时后，加入饱和氯化铵淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机提取物用5％氯化锂水溶液(2×75mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过5-45％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到橙色油状标题化合物(4.1g，80％收率)：MS(ES+)m/z 571.3(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯。
用三氟乙酸(6.8mL，87.8mmol)处理叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.12g，8.8mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液并将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。真空浓缩后得到棕色固体，悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中。用苯甲醛(1.1g，10.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.32g，15.7mmol)处理11mL该溶液的等分试样。反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加入5％氯化锂水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含0.5％甲酸的梯度乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.54g，14％收率)：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(s,0.12H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.38-7.34(m,5h),6.98-6.96(m,1H),6.95(d,J＝11.0Hz,1H),4.04-3.89(m,3H),3.02-2.96(m,2H),2.91-2.86(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.64(s,3H),2.20(s,3H),2.07-2.02(m,1H),1.91-1.84(m,1H),未观察到NH和COOH；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ157.44(d,J＝252.6Hz),157.8(d,J＝8.4Hz),153.5,147.9,135.5,132.5(d,J＝4.6Hz),129.8,129.0,128.5,127.5(d,J＝3.0Hz),120.2(d,J＝14.2Hz),108.8(d,J＝22.0Hz),103.0,60.2,58.9,55.7,53.0,36.6,27.6,18.6；MS(ES+)m/z 461.2(M+1)。
实施例102
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备3-氯-2,4,6-三氟苯磺酰氯
在0℃下向氯磺酸(18.0mL，270.3mmol)中加入2-氯-1,3,5-三氟苯(7.20g，43.3mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加热至65℃。将反应混合物冷却至环境温度，然后滴加到冰(400g)和浓盐酸(125mL)的混合物中，保持温度低于5℃。添加完成后，将混合物在0℃下剧烈搅拌1小时。滤出沉淀物，用水(250mL)漂洗，得到无色无定形固体状标题化合物(8.02g，70％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.07(ddd,J＝9.8,8.3,2.3Hz,1H)。
步骤2.制备叔丁基((3-氯-2,4,6-三氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
向叔丁基噻唑-4-基氨基甲酸酯(3.32g，16.6mmol)的无水四氢呋喃(210mL)溶液中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(16.6mL，16.6mmol)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，然后向其中滴加3-氯-2,4,6-三氟苯磺酰氯(4.00g，15.09mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液。使反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。真空浓缩反应混合物至约50mL的体积。用乙酸乙酯(160mL)稀释后，用饱和氯化铵(150mL)、饱和碳酸氢钠(150mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩滤液，得到残余物，用柱色谱法纯化通过10-50％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(3.35g，收率52％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(ddd,J＝10.0,8.2,2.0Hz,1H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 329.0(M-100),331.0(M-100)。
步骤3.制备叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在-2℃下叔丁基((3-氯-2,4,6-三氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(1.53g，3.57mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入碳酸铯(1.16g，3.57mmol)和叔丁基(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(0.66g，3.57mmol)，搅拌反应混合物1小时，然后在0℃下保持2小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过10-60％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(1.54g，73％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),6.30(dd,J＝12.6,1.6Hz,1H),5.17-5.13(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.42-3.29(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.49(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES-)m/z 593.4(M-1),595.4(M-1)。
步骤4.制备叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-3,5-二氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.50g，2.52mmol)和碘甲烷(0.19mL，3.02mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入60％氢化钠的矿物油(0.21g，30.2mmol)分散体。所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后缓慢加入水(5mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩滤液，得到残余物，用柱色谱法纯化，在通过10-60％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(1.26g，收率82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(dd,J＝12.4,1.4Hz,1H),4.33-4.27(m,1H),3.67-3.59(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.88(s,3H),2.14-2.08(m,2H),1.48(s,10H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 631.4(M+23),633.4(M+23)。
步骤5.制备(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-3,5-二氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.26g，2.07mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将所得混合物搅拌2小时，然后真空浓缩，得到黄色泡沫状标题化合物(1.08g，定量收率)：MS(ES+)m/z 409.2(M+1),411.2(M+1)。
步骤6.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.40g，0.76mmol)和苯甲醛(0.16mL，1.52mmol)的二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入三乙酰氧硼氢化钠(0.32g，1.52mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加入2M氢氧化钠(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。水层用饱和氯化铵(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，通过10-65％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化。然后将纯化的残余物溶解在甲醇(15mL)和甲酸(0.5mL)中。过滤和浓缩滤液得到无色泡沫状标题化合物(0.09g，收率22％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6+25％CD3OD)δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(s,0.6H),7.30(d,J＝4.2Hz,4H),7.27-7.21(m,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.69(d,J＝12.9Hz,1H),3.57(d,J＝13.1Hz,1H),2.83(s,3H),2.80-2.70(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.91-1.79(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 499.1(M+1),501.1(M+1)。
实施例103
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((3,5-二氟-2-甲基-4-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.04g，3.43mmol)和甲基硼酸(4.11g，68.6mmol)的无水1,4-二恶烷(35mL)混合物中加入磷酸三氢钾(7.28g，34.3mmol)，混合物通过通入氮气流脱气15分钟。然后向混合物中加入四氟硼酸三环己基膦(0.76g，2.05mmol)和乙酸钯(0.23g，1.03mmol)，并将所得混合物加热回流16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵(100mL)稀释并过滤。收集滤液并分离各层。有机层用饱和氯化铵(80mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过10-65％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到棕色泡沫状标题化合物(1.25g，77％收率)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.06(s,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.15-6.03(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.54-3.43(m,2H),3.35-3.22(m,1H),2.29-2.16(m,1H),1.99-1.88(m,4H),1.47(s,9H)；MS(ES-)m/z 473.2(M-1)。
步骤2.制备(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例102步骤5所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(S)-3-((3,5-二氟-2-甲基-4-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，得到黄色泡沫状标题化合物(1.28g，定量收率)：MS(ES+)m/z 375.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例102步骤6所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，得到标题化合物，为无色泡沫(0.34g，89％收率)：MS(ES+)m/z 465.3(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在0℃下向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.19g，0.40mmol)的三氟乙酸(1.8mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，1.20mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入多聚甲醛(24mg，0.80mol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入2M氢氧化钠(15mL)和盐水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。水层用饱和氯化铵(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含0.1％三氟乙酸的7-50％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.045g，19％收率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(br s,1H),10.59(br s,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.45(m,5h),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.83(m,1H),4.40-4.34(m,3H),4.08-3.89(m,4H),2.70-2.63(m,3H),2.16-1.98(m,5h)；MS(ES+)m/z 479.3(M+1)。
实施例104
合成(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.63g，1.30mmol)和6-甲基吡啶甲醛(0.17g，1.43mmol)的二氯甲烷(20mL)和异丙醇(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.60mmol)。将所得混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在三氟乙酸(5mL)中，冷却至0℃并向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.20g，10.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后向其中加入多聚甲醛(0.16g，5.20mmol)。所得混合物在0℃搅拌15分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入2M氢氧化钠(50mL)和二氯甲烷(15mL)，混合物用乙酸乙酯(75mL)萃取。水层用饱和氯化铵(50mL)稀释并用乙酸乙酯(75mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。过滤并真空浓缩滤液得到残余物，该残余物通过制备型反相HPLC纯化，用含0.5％甲酸的7-50％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.045g，19％收率).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(s,0.8H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝13.4,1.4Hz,1H),4.03-3.93(m,1H),3.72(d,J＝14.0Hz,1H),3.62(d,J＝14.0Hz,1H),2.81-2.80(m,1H),2.71(s,3H),2.68-2.59(m,2H),2.46-2.37(m,4H),2.11-1.99(m,4H),1.86-1.75(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 494.3(M+1)。
实施例105
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备叔丁基((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在0℃下向1-苄基哌啶-4-醇(0.94g，4.90mmol)和叔丁基((3-氯-2,4,6-三氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(2.10g，4.90mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.20g，4.90mmol)分散液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时，用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后缓慢加入水(50mL)淬灭。混合物用饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(2×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并残余物通过10-65％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.62g，收率21％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(d,J＝4.3Hz,4H),7.33-7.29(m,1H),6.62(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),4.57-4.49(m,1H),3.58(s,2H),2.77-2.69(m,2H),2.49-2.43(m,2H),2.11-2.02(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 600.2(M+1),602.2(M+1)。
步骤2.制备4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向叔丁基((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.21g，0.35mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，在环境温度下搅拌反应混合物3小时，真空浓缩混合物，残余物通过制备型反相HPLC纯化，即用含0.5％甲酸的7-50％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.045g，收率19％)：MS(ES+)m/z 500.2(M+1),502.2(M+1)。
实施例106
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向叔丁基((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.62g，1.03mmol)和甲基硼酸(0.62g，10.3mmol)的无水1,4-二氧六环(16mL)混合物中加入磷酸三钾(1.09g，5.15mmol)，混合物通过通入氮气流脱气15分钟。然后向混合物中加入四氟硼酸三环己基膦(0.15g，0.41mmol)和乙酸钯(0.046g，0.21mmol)，并将所得混合物加热回流6小时。用饱和氯化铵(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机层用饱和氯化铵(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过10-65％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化。通过制备型反相HPLC纯化，即用含0.5％甲酸的7-50％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.14g，收率27％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.36-7.29(m,4H),7.25(dddd,J＝5.2,5.0,2.4,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝13.1,1.3Hz,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),3.52(s,2H),2.63-2.55(m,2H),2.37-2.30(m,2H),1.98(d,J＝1.8Hz,3H),1.94-1.88(m,2H),1.71-1.64(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 480.3(M+1)。
实施例107
合成(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备5-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(37.0g，90.1mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入三氟乙酸(200mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。真空浓缩得到残余物，在乙酸乙酯(100mL)中研磨，得到无色固体状标题化合物(25.0g，89％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.00(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),未观察到NH。
步骤2.制备5-氯-2,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向5-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(50.00g，161.00mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中加入4-甲氧基苄基氯(30.20g，193.40mmol)和碳酸氢钠(69.08g，803.85mmol)。将所得溶液在50℃搅拌16小时，然后冷却至环境温度并用冷水(2000mL)稀释。倾析上清液，将残余物用水(1000mL)搅拌2小时，直到形成黄色固体。过滤收集固体并真空干燥，得到淡黄色固体状标题化合物(63.80g，92％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝7.7,7.1Hz,1H),7.22(d,J＝14.5Hz,2H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.81-6.76(m,2H),5.01(s,2H),3.76(d,J＝10.2Hz,3H)。
步骤3.制备叔丁基(S)-3-((2-氯-5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向5-氯-2,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(15.00g，34.95mmol)和碳酸钾(15.00g，108.62mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中滴加(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(6.50g，34.90mol)的溶液。将反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌24小时。将反应混合物倒在冰上以得到胶状物，将其在水中(400mL)研磨，然后溶解在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用水(3×150mL)、盐水(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到淡黄色固体，无需进一步纯化直接使用(18.60g，收率89％)。
步骤5.制备叔丁基(S)-3-((5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((2-氯-5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(12.80g，21.50mmol)的无水1,4-二氧六环(425mL)溶液中加入乙酸钯(II)(0.48g，2.15mmol)、三环己基四氟硼酸磷(1.58g，4.30mol)、甲基硼酸(10.15g，169.44mmol)和磷酸三钾(18.20g，85.74mmol)。混合物通过喷射氩气脱气，然后加热回流6小时。冷却至环境温度后，混合物通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(500mL)洗涤过滤垫，合并滤液浓缩至约150mL的体积。有机相用饱和氯化铵水溶液(2×250mL)、盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩滤液，得到棕色泡沫状标题化合物，未经进一步纯化(13.0g，定量收率)：MS(ES-)m/z 575.2(M-1)。
步骤6.制备叔丁基(S)-3-((5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(3.26g，5.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(28mL)溶液中加入碘甲烷(0.70mL，11.32mol)，然后加入氢化钠(0.45g，11.32mol)。将溶液搅拌1小时，然后用饱和氯化铵(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液并残余物庚烷中用10-50％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体(2.77g，83％收率)：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),6.81-6.75(m,3H),5.03(s,2H),3.81-3.71(m,4H),3.65-3.47(m,2H),3.34-3.19(m,2H),2.65(s,3H),2.22(s,3H),2.04-1.88(m,2H),1.47(s,9H)；MS(ES+)m/z 591.2(M+1)。
步骤7.制备(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(S)-3-((5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.77g，4.70mmol)的二氯甲烷(32mL)溶液中加入三氟乙酸(3.60mL，46.98mmol)，搅拌该溶液2小时。真空除去挥发物，所得残余物在甲醇(50mL)中研磨。过滤并真空浓缩滤液得到残余物，将其在乙醚(50mL)中研磨，得到棕色固体状标题化合物(2.16g，95％收率)：MS(ES+)m/z 371.1(M+1)。
步骤8.制备(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.081g，0.17mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(1.7mL)和无水1,2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中加入2-异丙基噻唑-4-甲醛(0.039g，0.25mmol)和三乙酰氧硼氢化钠(0.071g，0.33mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。然后用1M氢氧化钠(0.30mL)稀释混合物并搅拌1小时。混合物用饱和氯化铵(6mL)稀释并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，通过反相HPLC纯化，即用含有0.1％三氟乙酸的梯度乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.052g，49％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),10.47-10.30(m,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.05(d,J＝12.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.42-4.37(m,2H),4.19-4.11(m,2H),3.51-3.34(m,5h),2.62(s,3H),2.45-2.42(m,1H),2.22(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.16-1.12(m,2H),0.94(dt,J＝2.6,2.1Hz,2H)；MS(ES+)m/z 510.1(M+1)。
实施例108-127
通过与实施例107中所述类似的方式，利用适当代替的原料和中间体，制备了以下化合物：
实施例128-154
通过与实施例107中所述类似的方式，利用适当代替的原料和中间体，制备了以下化合物：
实施例155
合成(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((5-氟-2-甲基-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(8.58g，14.87mmol)的无水1,4-二氧六环(149mL)溶液中加入甲基硼酸(10.15g，169.44mmol)和磷酸三钾(18.20g，85.74)。通过喷射氩气使混合物脱气，之后向混合物中加入乙酸钯(II)(0.48g，2.15mmol)和四氟硼酸三环己基磷鎓(1.58g，4.30mmol)。将所得悬浮液加热至115℃并保持4小时。冷却至环境温度后，混合物通过硅藻土垫过滤。过滤垫用乙酸乙酯(200mL)洗涤，合并滤液真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，真空浓缩。残余物通过0-60％梯度的乙酸乙酯(含10％异丙醇和10％三乙胺)洗脱的柱色谱法纯化，得到淡褐色固体状叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.13g，62％收率)和淡褐色固体状标题化合物(1.84g，27％收率)。叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯的表征数据为：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.51(dd,J＝2.3,0.5Hz,1H),6.33(d,J＝12.7Hz,1H),4.08-4.03(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.33-3.27(m,1H),2.34(d,J＝7.8Hz,1H),2.12(s,3H),1.92(dt,J＝0.8,0.4Hz,1H),1.48(s,9H),1.35(s,9H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 557.2(M+1),558.3(M+1)。叔丁基(S)-3-((5-氟-2-甲基-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯的表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(td,J＝1.1,0.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),6.98(dt,J＝1.6,0.4Hz,1H),6.29(d,J＝12.8Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.54-3.47(m,2H),3.30-3.25(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.07(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.48(s,9H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 457.1(M+1),458.1(M+1)；MS(ES-)m/z 455.3(M-1),456.2(M-1)。
步骤2.制备(S)-2-氟-5-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(S)-3-((5-氟-2-甲基-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.900g，1.97mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL)并在环境温度下搅拌反应3小时。减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚(10mL)研磨。过滤所得悬浮液，得到淡黄色固体状标题化合物(0.805g，87％收率)，无需进一步纯化即可使用：MS(ES+)m/z357.2(M+1),358.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-2-氟-5-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.250g，0.531mmol)的无水1,2-二氯乙烷(4.5mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)溶液中加入2-氟苯甲醛(0.170mL，1.59mmol)。15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.338g，1.59mmol)，在环境温度下搅拌反应16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应并用盐水(2×25mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并过滤。真空浓缩滤液并残余物通过0-5％梯度的甲醇(含2％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.209g，85％收率)：MS(ES+)m/z 465.2(M+1),466.1(M+1)；(ES-)m/z 463.2(M-1),464.2(M-1)。
步骤4.制备(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.209g，0.450mmol)的三氟乙酸(4.5mL)冷却的(0℃)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.286g，1.35mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后向其中加入多聚甲醛(0.020g，0.68mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入2M氢氧化钠(15mL)和盐水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。水层用饱和氯化铵(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并残余物通过0-5％梯度的甲醇(含2％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到淡黄色固体状标题化合物(0.093g，43％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,0.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.13(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.04(ddd,J＝9.9,8.4,1.3Hz,1H),6.90(d,J＝2.3Hz,1H),6.63(d,J＝12.3Hz,1H),3.96-3.88(m,1H),3.88-3.75(m,2H),2.93-2.68(m,4H),2.64(s,3H),2.21(d,J＝4.3Hz,3H),2.16-2.04(m,1H),1.90-1.83(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 479.2(M+1)；MS(ES-)m/z 477.3(M-1)。
实施例156-157
通过与实施例155步骤3至步骤4所述类似的方式，利用适当代替的原料和中间体，制备了以下化合物：
实施例158
合成(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备(S)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇
向苯甲醛(3.0g，29.7mmol)和(S)-3-甲基吡咯烷-3-醇(1.0g，9.90mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和无水1,2-二氯乙烷(10mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.29g，29.7mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，用甲醇(5mL)和1m盐酸淬灭向其中加入乙醚(30mL)和水(30mL)。用1M氢氧化钠溶液将水层pH调节至9-10并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，真空浓缩。残余物庚烷中用0-80％梯度的乙酸乙酯(含10％2-丙醇和10％三乙胺)洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为粉红色油(1.4g，76％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.24(m,5h),3.66(s,2H),3.03-2.96(m,1H),2.75(dd,J＝9.6,0.6Hz,1H),2.41-2.33(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.93-1.87(m,2H),1.34(s,3H),未观察到OH；MS(ES+)m/z 192.3(M+1)。
步骤2.制备叔丁基(S)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
按照实施例105步骤1所述的步骤并根据需要进行变化，以(S)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇代替1-苄基哌啶-4-醇，得到标题化合物，为橙色油(0.15g，17％收率)：MS(ES+)m/z 600.1(M+1),602.1(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向叔丁基(S)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.15g，0.25mmol)和甲基硼酸(0.081g，13.6mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)混合物中加入磷酸三氢钾(0.16g，0.74mmol)，混合物通过通入氩气流脱气15分钟。然后向混合物中加入四氟硼酸三环己基膦(0.027g，0.07mmol)和乙酸钯(II)(0.008g，0.04mmol)，将所得混合物在101℃下微波加热2小时。过滤混合物，真空浓缩滤液。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，并用饱和氯化铵(50mL)稀释混合物。水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗叔丁基(S)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯，无需进一步纯化直接使用。向叔丁基(S)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.064g，0.11mmol)的无水二氯甲烷(2mL)混合物中加入三氟乙酸(0.17mL，2.2mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过制备型反相HPLC纯化，即用含0.5％甲酸的梯度乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.012g，两步收率5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(s,0.5h),7.35-7.20(m,5h),7.08-7.03(m,1H),6.75-6.74(m,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,1H),3.53(d,J＝13.2Hz,1H),2.91(d,J＝10.6Hz,1H),2.79-2.70(m,1H),2.59(d,J＝10.4Hz,1H),2.55-2.47(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.94(d,J＝2.0Hz,3H),1.53(s,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 480.1(M+1)。
实施例159
合成(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
在0℃下向(S)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇(0.30g，1.57mmol)和叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.58g，1.42mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(14mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.11g，2.85mmol)的分散液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时，用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后缓慢加入水(15mL)和饱和氯化铵(20mL)淬灭。水相用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并残余物庚烷中用0-80％梯度的乙酸乙酯(含有10％三乙胺和10％2-丙醇)洗脱的柱色谱法纯化，得到橙色油状标题化合物(0.45g，54％收率)：MS(ES+)m/z 482.0(M+1),484.1(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.45g，0.94mmol)和甲基硼酸(0.31g，51.5mmol)的无水1,4-二氧六环(9mL)混合物中加入磷酸三钾(0.79g，3.74mmol)，通过氩气流使混合物脱气15分钟。然后向混合物中加入四氟硼酸三环己基膦(0.10g，0.28mmol)和乙酸钯(0.032g，0.14mmol)，并将所得混合物在微波反应器中加热至101℃并保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度，并向其中加入甲基硼酸(0.31g，51.5mmol)。通过通入氩气流15分钟，使反应混合物脱气，并向其中加入四氟硼酸三环己基膦(0.10g，0.28mmol)和乙酸钯(II)(0.032g，0.14mmol)。然后在微波反应器中将反应混合物加热至101℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其溶解在乙酸乙酯(30mL)中。向其中加入饱和氯化铵(50mL)，混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过制备型反相HPLC纯化，即用含0.5％甲酸的梯度乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.020g，4％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(s,0.4H),7.58(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.30-7.17(m,6H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),3.63(d,J＝13.0Hz,1H),3.54(d,J＝13.0Hz,1H),2.92-2.89(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.07(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.53(s,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 462.1(M+1)。
实施例160
合成(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
按照实施例101的步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，得到无色泡沫状标题化合物(3.36g，85％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.83(d,J＝11.8Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.65-3.58(m,2H),3.35-3.31(m,2H),2.85(s,3H),2.09(td,J＝7.9,2.7Hz,2H),1.48(s,9H),1.39(s,9H)；MS(ES+)m/z 613.4(M+23),615.4(M+23)。
步骤2.制备(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例253步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)(甲基)吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基(S)-3-((2-氯-4-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，得到无色泡沫状标题化合物(1.68g，定量收率)：MS(ES+)m/z 391.2(M+1),393.2(M+1)。
步骤3.制备2-溴-6-(二氟甲基)吡啶
在0℃下向6-溴吡啶甲醛(2.10g，11.29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(1.94mL，14.68mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌18小时，然后倒入饱和碳酸氢钠(300mL)的冰冷溶液中。混合物用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠(80mL)、盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到标题化合物，为棕色油状物(2.17g，89％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.70(m,1H),7.65-7.60(m,2H),6.60(t,J＝55.1Hz,1H)。
步骤4.制备6-(二氟甲基)吡啶甲醛
在-2℃下向2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(2.17g，10.53mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中加入1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃(54.24mL，41.72mmol)溶液。将反应混合物加热至环境温度并搅拌1小时，然后冷却至-2℃并向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。让反应混合物升温至环境温度，搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(140mL)稀释。混合物用1M盐酸水溶液(2×60mL)、饱和氯化铵(60mL)、盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色油状物(1.55g，收率95％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.70(m,1H),7.65-7.60(m,2H),6.60(t,J＝55.1Hz,1H)。
步骤5.制备(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.51g，1.00mmol)和6-(二氟甲基)吡啶甲醛(0.24g，1.5mmol)的二氯甲烷(8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)混合物中加入三乙酰氧硼氢化钠(0.42g，2.00mol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释。混合物用1M氢氧化钠水溶液和盐水(60mL)、饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)的1:1混合物洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，用柱色谱法纯化残余物通过10-60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.32g，60％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.54(d,J＝7.7Hz,2H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.82-6.44(m,2H),4.32-4.22(m,1H),3.90(d,J＝14.1Hz,1H),3.75(d,J＝14.0Hz,1H),2.93-2.90(m,1H),2.85(s,3H),2.81-2.67(m,2H),2.61-2.50(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.00-1.88(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 532.4(M+1),534.2(M+1)。
实施例161
合成(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-(2-羟基丙基-2-基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备(S)-甲基3-((3-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸酯
向3-甲酰基苯甲酸甲酯(0.0900g，0.548mmol)、(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐(0.195g，0.456mmol)的四氢呋喃(2mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.193g，0.913mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.097g，0.456mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。真空浓缩并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含有0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱的柱色谱法纯化剂，得到无色固体状标题化合物(0.129g，收率52％)：MS(ES+)m/z 539.0(M+1),541.0(M+1)。
步骤2.制备(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-(2-羟基丙基-2-基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
在0℃下向甲基溴化镁(溶于3M四氢呋喃，0.717mL，2.15mmol)中加入(S)-甲基3-((3-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸酯(0.129g，0.239mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物加热至环境温度，搅拌2小时，然后用氯化铵水溶液(5mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残余物含有0.225％甲酸的水中使用乙腈作为洗脱的柱色谱法纯化剂，得到无色固体状标题化合物(0.089g，收率68％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(br s,0.75h),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(br d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(br d,J＝7.2Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),4.62(br s,1H),4.36-4.33(m,1H),4.08(q,J＝12.8Hz,2H),3.30-2.98(m,5h),2.84(s,3H),2.31-2.00(m,2H),1.55(s,6H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z539.0(M+1),541.0(M+1)。
实施例162
合成5-氯-4-(((3R,4S)-1-(3-(二氟甲基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备5-氯-2-氟-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.267g，1.22mmol)和叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.500g，1.22mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(分散于矿物油中，60％，0.146g，3.65mmol)，分离各层并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，该残余物通过0-60％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化。然后将纯化的残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中并向其中加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。真空浓缩得到无色油状标题化合物(0.664g，定量收率)：MS(ES+)m/z 408.2(M+1),410.2(M+1)。
步骤2.制备5-氯-4-(((3R,4S)-1-(3-(二氟甲基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向5-氯-2-氟-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.332g，0.637mmol)和3-(二氟甲基)苯甲醛(0.100g，0.637mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中加入三乙酰氧硼氢化钠(0.268g，1.27mmol)。混合物在环境温度下搅拌2小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，分离各层。水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并残余物通过0-20％梯度的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.152g，43％收率)：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.63-7.44(m,5h),7.36-6.80(m,1H),7.23-7.06(m,1H),5.35-4.49(m,1H),4.97-4.83(m,1H),3.80(s,2H),2.88-2.73(m,1H),2.72-2.54(m,2H),2.54-2.22(m,1H),1.85-1.68(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z548.2(M+1),550.2(M+1)。
实施例163
合成(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备(6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇
在0℃下向6-溴-5-氟吡啶酸(4.50g，20.5mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中加入硼烷二甲基硫醚络合物(10m，5.11mL，51.1mmol)。然后将混合物加热2小时至80℃。冷却至环境温度后，用甲醇(30mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到无色油状标题化合物(4.0g，收率95％)：MS(ES+)m/z 205.9(M+1),207.9(M+1)。
步骤2.制备6-溴-5-氟吡啶甲醛
向(6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(4.00g，19.4mmol)的氯仿(60mL)溶液中加入二氧化锰(8.44g，97.1mmol)并将所得混合物加热回流12小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物石油醚中用2-10％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(3.00g，76％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.00(ddd,J＝1.6,3.6,8.4Hz,1H),7.68-7.54(m,1H)。
步骤3.制备2-溴-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶
在0℃下向6-溴-5-氟代吡啶甲醛(2.90g，14.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中分批加入三氟化二乙基氨基硫(4.58g，28.4mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物石油醚中用2％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到淡黄色油状标题化合物状物(2.00g，62％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.63(m,1H),7.63-7.49(m,1H),6.62(t,J＝55.0Hz,1H)。
步骤4.制备甲基6-(二氟甲基)-3-氟吡啶甲酸酯
向2-溴-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶(1.80g，7.96mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.291g，0.398mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.06g，15.9mmol，2.78mL)。将所得混合物在CO气氛(50psi)下加热至60℃并保持12小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。残余物石油醚中用17％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(1.30g，79％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),7.79-7.68(m,1H),6.74(t,J＝54.8Hz,1H),4.05(s,3H)。
步骤5.制备(6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲醇
向甲基6-(二氟甲基)-3-氟吡啶甲酸酯(1.30g，6.34mmol)和氯化钙(1.76g，15.9mmol)的无水甲醇(20mL)和无水四氢呋喃(10mL)的冷溶液(0℃)中分批加入硼氢化钠(4.41g，117mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后向其中加入水(10mL)。真空浓缩得到残余物，溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到无色油状标题化合物(1.00g，收率89％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝3.8,8.4Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),6.68(t,J＝55.2Hz,1H),4.90(d,J＝4.4Hz,2H),3.60(t,J＝5.2Hz,1H)。
步骤6.制备6-(二氟甲基)-3-氟吡啶甲醛
向(6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.00g，5.65mmol)的氯仿(30mL)溶液中加入二氧化锰(2.46g，28.3mmol)并将混合物加热回流12小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物石油醚中用5-9％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.70g，71％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),7.95(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),7.77(t,J＝9.2Hz,1H),6.75(t,J＝55.0Hz,1H)。
步骤7.制备(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.100g，0.234mmol)和6-(二氟甲基)-3-氟吡啶甲醛(0.102g，0.585mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中分批加入乙酸(0.50mL)和三乙酰氧硼氢化钠，将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。真空浓缩并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含有0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱的柱色谱法纯化剂，得到无色固体状标题化合物(0.017g，收率13％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(br s,0.8H),7.83-7.71(m,3H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(d,J＝12.0Hz,1H),6.75(t,J＝55.2Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.16-4.02(m,2H),3.09-2.96(m,3H),2.92-2.84(m,1H),2.83(s,3H),2.22-2.12(m,1H),2.05-1.92(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 549.9(M+1),551.9(M+1)。
实施例164-194
通过与实施例163中所述类似的方式，利用适当代替的原料和中间体，制备了以下化合物：
实施例195-220
通过与实施例163中所述类似的方式，利用适当代替的原料和中间体，制备了以下化合物：
实施例221
合成(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例58步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.025g，6％收率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(br s,1H),7.78-7.66(m,2H),7.60-7.44(m,6H),7.44-7.29(m,1H),5.05-4.92(m,1H),4.76-4.58(m,1H),3.82-3.23(m,2H),3.02-2.70(m,2H),2.40-1.76(m,4H),1.68(d,J＝7.0Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 479.0(M+1),481.0(M+1)。
实施例222
合成(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例57步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺代替3-氯-4-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.04g，9％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37-11.35(m,1H),9.93-9.68(m,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.62-7.40(m,5h),7.07(s,1H),4.98-4.96(m,1H),4.69-4.62(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59-3.28(m,2H),2.92-2.71(m,2H),2.31-2.22(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.68(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 496.1(M+1),498.1(M+1)。
实施例223
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在-78℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺(4.11g，16.4mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液中加入1.0M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(16.40mL，16.40mmol)溶液，将反应混合物升温至环境温度，搅拌1小时，然后冷却至-78℃。在-78℃下向其中加入3-氯-2,4,6-三氟苯磺酰氯(3.96g，14.90mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌18小时。用饱和氯化铵(100mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机馏分用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物戊烷中用0-30％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(3.48g，收率49％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝3.6Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),6.39-6.36(m,2H),5.21(s,2H),3.76(s,3H),3.74(s,3H)。
步骤2.制备叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
在环境温度下向叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.42g，2.10mmol)和3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.00g，2.10mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入60％氢化钠的矿物油(0.17g，4.2mmol)分散体。将反应混合物搅拌18小时，然后用饱和氯化铵(80mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。合并的有机部分用盐水(2×80mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，用柱色谱法纯化庚烷中用0-50％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.97g，70％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.42(m,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),6.53-6.47(m,1H),6.39-6.36(m,2H),5.23(s,2H),4.60-4.56(m,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.58-3.51(m,4H),1.94-1.81(m,4H),1.47(s,9H)。
步骤3.制备叔丁基4-(4-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
向叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.97g，1.50mmol)、甲基硼酸(0.88g，14.7mmol)和磷酸钾(1.59g，7.50mmol)的无水二恶烷(30mL)混合物中加入乙酸钯(0.10g，0.44mmol)和四氟硼酸三环己基磷鎓(0.32g，0.88mmol)。将所得混合物通过喷射氮气脱气并加热回流4小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并搅拌18小时。真空浓缩后，残余物用水(100mL)稀释，混合物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并的有机馏分用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物庚烷中用0-6％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化，得到灰油状标题化合物(0.93g，97％收率)：MS(ES+)m/z 640.5(M+1)。
步骤4.制备2,6-二氟-3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基4-(4-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.93g，1.45mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。搅拌混合物4小时，然后真空浓缩。残余物用甲醇(20mL)研磨。过滤并真空浓缩滤液，得到粉红色固体(0.73g，定量收率)：MS(ES+)m/z 390.2(M+1)。
步骤5.制备4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2,6-二氟-3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替3-氯-4-((3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.05g，14％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97-12.88(m,1H),9.81-9.62(m,1H),7.63-7.47(m,5h),7.35-7.28(m,1H),7.06-6.88(m,2H),4.38(t,J＝0.4Hz,2H),3.50-3.42(m,1H),3.34-3.00(m,4H),2.28-1.72(m,7H)；MS(ES+)m/z 480.3(M+1)。
实施例224
合成(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备3-溴-2,4,6-三氟苯-1-磺酰氯
向2-溴-1,3,5-三氟苯(50.00g，236.00mmol)中加入氯磺酸(250mL)并将反应混合物加热至80℃并保持12小时。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液真空浓缩。残余物的纯化，用石油醚洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(51.00g，70％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(ddd,J＝9.8,7.8,2.2Hz,1H)。
步骤2.制备叔丁基((3-溴-2,4,6-三氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基噻唑-4-基氨基甲酸酯(26.90g，134.00mmol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M溶于四氢呋喃中，168mL，168.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后在-78℃下滴加3-溴-2,4,6-三氟苯-1-磺酰氯(50.00g，161.00mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。将反应混合物升温至环境温度并搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯(3×500mL)稀释。有机相用水(3×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并在甲醇(100mL)中研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(40.00g，62％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(ddd,J＝9.8,8.0,2.2Hz,1H),1.47-1.34(m,9H)；MS(ES+)m/z496.9(M+23)。
步骤3.制备叔丁基(S)-3-((2-溴-4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基((3-溴-2,4,6-三氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(38.1g，80.6mmol)和三乙胺(34.0mL，241.8mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入叔丁基(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(15.0g，80.6mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(1000mL)稀释。混合物用饱和氯化铵(2×250mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过10-80％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(12.6g，25％收率)：MS(ES+)m/z 639.2(M+1),641.2(M+1)。
步骤4.制备(S)-3-溴-2,6-二氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(S)-3-((2-溴-4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(12.6g，19.70mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟乙酸(25mL)。将混合物搅拌4小时，然后真空浓缩。残余物用甲醇(75mL)研磨，得到呈白色固体状标题化合物(8.20g，75％收率)：MS(ES+)m/z 439.0(M+1),441.0(M+1)。
步骤5.制备(S)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-4-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺
向(S)-3-溴-2,6-二氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.80g，1.45mmol)和6-(三氟甲基)吡啶甲醛(0.38g，2.18mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和无水二氯甲烷(5mL)混合物中加入三乙酰氧硼氢化钠(0.46g，2.18mmol)。混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用2M氢氧化钠水溶液(8mL)和盐水(8mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到橙色油状标题化合物(0.87g，定量收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.12-8.04(m,2H),7.79-7.74(m,4H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.63(dd,J＝14.0,1.4Hz,1H),6.21-6.18(m,1H),4.14-4.11(m,1H),3.83(s,2H),2.30-2.19(m,2H),1.82-1.72(m,1H)；MS(ES+)m/z 598.2(M+1),600.3(M+1)。
步骤6.制备(S)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)-4-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺
向(S)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-4-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺(0.87g，1.45mmol)、甲基硼酸(0.52g，8.70mmol)和磷酸钾(0.92g，4.35mmol)的无水二恶烷(14mL)混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.16g，0.14mmol)。反应混合物通过氮气喷射脱气并加热回流6小时。冷却至环境温度后，加入另外的甲基硼酸(0.52g，8.70mmol)、磷酸钾(0.92g，4.35mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.16g，0.14mmol)。将反应混合物加热回流6小时，然后冷却至环境温度。混合物通过硅藻土垫过滤，滤液真空浓缩。残余物在通过0-10％梯度的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为灰色油状物(0.72g，定量收率)：MS(ES+)m/z 534.4(M+1)。
步骤7.制备(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例155步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)-4-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺代替(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，通过制备型反相HPLC纯化，即用含有0.1％三氟乙酸的10-50％梯度的乙腈水溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.070g，6％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.49(d,J＝0.4Hz,1H),10.58-10.40(m,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(td,J＝0.4,7.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),4.73-4.67(m,2H),4.30-4.07(m,1H),3.76-3.12(m,4H),2.70-2.66(m,3H),2.28-2.01(m,5h)；MS(ES+)m/z 548.2(M+1)。
实施例225
合成(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备叔丁基(4-溴-3-氯苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基噻唑-4-基氨基甲酸酯(26.5g，132.3mmol)的无水四氢呋喃(300mL)混合物中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(185.3mL，185.3mmol)溶液，将反应混合物加热至0℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃后，向其中加入4-溴-3-氯苯磺酰氯(49.88g，172.0mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液。将反应混合物升温至环境温度，搅拌3小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭。混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并在甲醇(200mL)中研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(35.0g，收率58％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85-8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.28-8.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.59-7.55(d,J＝4.0Hz,1H),1.38(s,9H)；MS(ES+)m/z352.9(M-99),354.9(M-99)。
步骤2.制备叔丁基(R)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
向(R)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-胺(根据WO 2013063459制备，0.230g，1.2mmol)和叔丁基(4-溴-3-氯苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.548g，1.2mmol)的无水甲苯(5mL)混合物中加入4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.21g，0.363mmol)、碳酸铯(1.20g，3.6mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.139g，0.242mmol)，将反应混合物加热至100℃并保持12小时。冷却至环境温度后，加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并残余物石油醚中用10-50％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色固体状标题化合物(0.400g，54％收率)：MS(ES+)m/z 563.2(M+1),565.2(M+1)。
步骤3.制备(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向叔丁基(R)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.400g，0.71mmol)中加入4M氯化氢的二恶烷(10mL)，将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。真空浓缩并通过制备型反相HPLC纯化残余物，即用含有0.225％甲酸的乙腈水溶液梯度洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.021g，6％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝4.4Hz,4H),7.23(qd,J＝4.2,8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(s,1H),3.65-3.53(m,1H),2.78(d,J＝9.6Hz,1H),2.73-2.65(m,1H),2.58-2.52(m,3H),2.19-2.08(m,1H),1.86(ddd,J＝5.2,7.2,12.6Hz,1H),1.44(s,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 463.0。
实施例226
合成(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(2R,3R)-2,3-双(4-甲氧基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯
向(-)-O,O’-二-对甲苯酰基-L-酒石酸(11.5g，27.7mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(9.0g，38.7mmol)。混合物在10℃搅拌15分钟，然后加热至70℃并保持10分钟。将反应混合物加热至环境温度并搅拌48小时。过滤出所得固体，滤饼用乙醇(100ml)洗涤并减压干燥，得到无色固体。将固体溶解在乙醇(100mL)中，加热回流30分钟并冷却至环境温度。过滤掉获得的沉淀物，得到无色固体。重复重结晶步骤两次得到无色固体状标题化合物(20.9g，收率33％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,4H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.25(m,3H),7.06(d,J＝8.8Hz,4H),5.69(s,2H),4.12-4.02(m,2H),3.83(s,6H),3.24(d,J＝11.4Hz,1H),3.10(d,J＝6.4Hz,2H),2.97(d,J＝11.4Hz,1H),2.14(td,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.88-1.77(m,1H),1.74(s,3H),1.29(s,3H),未观察到2个COOH。
步骤2.制备(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺
向(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(2R,3R)-2,3-双(4-甲氧基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(6.0g，9.2mmol)的水(40mL)溶液混合物中加入碳酸钾(3.8g，27.6mmol)，混合物在10℃下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到黄色固体状(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(2.0g，收率93％，100％ee)。将对映体通过5-40％异丙醇(含0.05％二乙胺)的超临界二氧化碳溶液作为洗脱的超临界流体色谱法纯化测定对映体纯度，流速为3mL/min，并使用Chiralpak IC-3色谱柱(100×4.6mm，3μm)。(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺的数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.33-7.26(m,4H),7.25-7.19(m,1H),3.59-3.46(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.59-2.51(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.75(s,3H),1.74-1.66(m,1H),1.33(s,3H)。
步骤3.制备(S)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-胺
向(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(1.5g，6.4mmol)中加入6M盐酸(5mL)并将混合物加热至100℃持续36小时。冷却至环境温度后，用氢氧化钠将混合物调节至pH 11-12，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为深色油状物(1.0g，83％收率)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.16(m,5h),3.60-3.50(m,2H),2.80(dt,J＝8.8,5.2Hz,1H),2.44(d,J＝9.0Hz,1H),2.37(dt,J＝9.0,6.8Hz,1H),2.26(d,J＝9.0Hz,1H),1.78(ddd,J＝13.2,8.4,5.0Hz,1H),1.69-1.60(m,1H),1.20(s,3H),未观察到NH。
步骤4.制备叔丁基(S)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
按照实施例225步骤2所述的步骤，进行非关键性调整，用(S)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-胺代替(R)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-胺，得到黄色固体状标题化合物(0.015g，5％收率)：MS(ES+)m/z 563.1(M+1),565.1(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
按照实施例225步骤3所述的步骤，进行非关键性调整。以叔丁基(S)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(R)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.027g，54％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,4H),7.27-7.20(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(s,1H),5.48(s,1H),3.68-3.51(m,1H),2.78(d,J＝9.8Hz,1H),2.73-2.68(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.44(s,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 463.2(M+1),465.2(M+1)。
实施例227
合成(R)-3-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备叔丁基((3-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基N-噻唑-4-基氨基甲酸酯(110g，549mmol)的无水四氢呋喃(1000mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M溶于四氢呋喃中，659mL，659mmol)。将混合物加热至5℃，之后将3-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(163g，659mmol)的四氢呋喃(300mL)冷却(-78℃)溶液滴加到混合物中。将反应混合物升温至环境温度并搅拌12小时。用饱和氯化铵水溶液(200mL)稀释后，用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(3×1000mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并用甲醇(300mL)研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(75g，收率33％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.26-8.09(m,1H),8.03(s,1H),7.66(t,J＝8.6Hz,1H),1.27(s,9H)；MS(ES+)m/z 432.8(M+23),434.8(M+23)。
步骤2.制备3-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向叔丁基((3-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(2.50g，6.09mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩并用乙醚(25mL)研磨残余物，得到淡黄色固体状标题化合物(1.74g，92％收率)，无需进一步纯化即可使用：MS(ES+)m/z 311.1(M+1),313.1(M+1)。
步骤3.制备(R)-3-氯-2-氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向3-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.241g，0.774mmol)和(R)-1-(1-苯乙基)哌啶-4-醇(0.159g，0.774mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.092g，2.32mmol)的分散液并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入到快速搅拌的饱和氯化铵水溶液(100mL)中。过滤所得浆液，将所得固体通过梯度乙腈(含0.5％甲酸)的水溶液洗脱的反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.010g，2.6％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.64(t,J＝8.6Hz,1H),7.32-7.30(m,4H),7.25-7.21(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.62(t,J＝0.3Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),3.53-3.46(m,1H),2.73-2.55(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 496.2(M+1),498.2(M+1)。
实施例228
合成rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备rac-叔丁基-3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟苯氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向叔丁基3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(根据WO 2015035278制备，1.19g，5.91mmol)和3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2.83g，5.91mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中加入氢化钠(60％分散于矿物油中0.496g，12.41mmol)。混合物在环境温度下搅拌48小时，冷却至0℃，并用饱和铵溶液(40mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。用水(80mL)、盐水(80mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，并将残余物通过0％-50％梯度的丙酮的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.22g，6％收率)：MS(ES-)m/z508.2(M-151),510.2(M-151)。
步骤2.制备叔丁基3-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟-2-甲基苯氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟苯氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(0.22g，0.33mmol)和甲基硼酸(0.11g，1.83mmol)的无水1,4-二恶烷(10mL)混合物中加入磷酸三钾(0.21g，0.99mmol)并将混合物通过喷射氩气脱气15分钟。然后向其中加入四氟硼酸三环己基膦(0.049g，0.132mmol)和乙酸钯(II)(0.015g，0.07mmol)，并将反应混合物在微波反应器中加热至101℃持续12分钟。然后将反应混合物从微波反应器中取出，然后加热至100℃持续4小时。将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土垫过滤。过滤垫用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤，合并滤液真空浓缩。残余物用饱和氯化铵水溶液(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩残余物并将残余物通过0-50％梯度的乙基丙酮的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.065g，31％收率)：MS(ES+)m/z 640.3(M+1)。
步骤3.制备rac-2,6-二氟-3-甲基-4-((3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例1步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基3-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-3,5-二氟-2-甲基苯氧基)3-3甲基吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基4-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻唑-5-基)氨磺酰基)-苯氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯：得到无色固体状标题化合物(0.051g，定量收率)：MS(ES+)m/z 390.1(M+1)。
步骤4.制备rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例36步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2,6-二氟-3-甲基-4-((3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯代替(S)-3-氯-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯，将标题化合物通过0.1％三氟乙酸的梯度乙腈的水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.026g，收率43％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.51(s,1H),7.60-7.39(m,5h),7.33(d,J＝4.6Hz,1H),6.98-6.86(m,2H),4.40(s,2H),4.00-3.20(m,4H),2.68-2.09(m,2H),2.03-1.94(m,3H),1.61(s,3H)；MS(ES+)m/z 480.3(M+1)。
实施例229
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(异噁唑-3-基)氨基甲酸酯
在-78℃向叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(10.00g，54.30mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(81.5mL，81.50mmol)溶液。在-78℃搅拌反应30分钟，然后将5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(13.40g，54.30mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液滴加到其中。将反应溶液升温至环境温度并搅拌16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，然后用饱和氯化铵(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，所得残余物用乙醚(75mL)研磨，得到淡黄色固体状标题化合物(6.21g，29％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),8.05(dd,J＝10.0,9.5Hz,1H),6.92(s,1H),1.31(s,9H)；MS(ES+)m/z 395.1(M+1),396.1(M+1)。
步骤2.制备叔丁基(S)-(4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰基(异噁唑-3-基)氨基甲酸酯
在0℃下，在30分钟内向叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(异噁唑-3-基)氨基甲酸酯(6.21g，15.80mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(8.20mL，47.30mmol)，然后加入(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(2.78g，15.80mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释并用饱和氯化铵(3×100mL)和盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过20-60％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到棕色胶体状标题化合物：MS(ES+)m/z 551.2(M+1),553.2(M+1)。
步骤3.制备叔丁基(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰基(异噁唑-3-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.82g，8.76mmol)、甲基硼酸(4.13g，70.10mmol)、磷酸三钾(7.43g，35.10mmol)、三环己基膦四氟硼酸酯(0.64g，1.75mmol)和乙酸钯(0.19g，0.08mmol)的混合物中加入1,4-二恶烷(150mL)。所得混合物通过喷射氮气脱气15分钟，然后加热回流8小时。冷却至环境温度后，反应混合物通过硅藻土垫过滤。滤液用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和氯化铵(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过20-60％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到棕色胶状标题化合物(3.50g，75％收率)：MS(ES+)m/z 531.2(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例103步骤4所述的步骤，进行非关键性调整，以叔丁基(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰基(异噁唑-3-基)氨基甲酸酯代替(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.039g，9％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(br s,1H),10.36-10.16(m,1H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.45(m,5h),7.07(d,J＝12.6Hz,1H),6.38(d,J＝1.8Hz,1H),4.41-4.35(m,2H),4.24-4.04(m,1H),3.42-3.20(m,4H),2.69-2.62(m,3H),2.35-2.15(m,3H),2.15-2.03(m,2H)；MS(ES+)m/z 445.4(M+1)。
实施例230
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((5-溴-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
按照实施例102步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，用5-溴-2,4-二氟苯磺酰氯代替3-氯-2,4,6-三氟苯磺酰氯并用甲醇(50mL)研磨纯化，得到无色固体状标题化合物(7.75g，75％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.09(dd,J＝9.3,7.9Hz,1H),1.39(s,9H)。
步骤2.制备5-溴-2,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向叔丁基((5-溴-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(7.75g，17.02mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。然后向该混合物中加入碳酸氢钠(7.15g，85.11mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.62mL，34.04mmol)。将反应混合物加热至45℃并持续18小时，然后用乙酸乙酯(180mL)稀释。用水(150mL)、饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(100mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并用甲醇(60mL)研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(6.57g，81％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(t,J＝7.2Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.01(dd,J＝9.3,8.0Hz,1H),6.81-6.77(m,2H),5.02(s,2H),3.78(s,3H)；MS(ES+)m/z 475.2(M+1),477.2(M+1)。
步骤3.制备叔丁基(S)-3-((2-溴-5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
向5-溴-2,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(10.00g，21.01mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入碳酸钾(7.26g，52.50mmol)和(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(3.91g，21.00mmol)。将溶液在40℃下搅拌16小时，然后用水(800mL)稀释。过滤收集所得沉淀，用水(500mL)洗涤，真空干燥，得到棕色胶状标题化合物(9.80g，73％收率)：MS(ES+)m/z681.1(M+1),683.1(M+1)。
步骤4.制备叔丁基(S)-3-((2-溴-5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基(S)-3-((2-溴-5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.50g，0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘甲烷(0.49mL，7.80mmol)，然后加入氢化钠(0.094g，2.34mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加入水(5mL)淬灭。滤出沉淀的固体，然后悬浮于乙酸乙酯(50mL)中。所得混合物用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液得到棕色固体状标题化合物(0.51g，定量收率)，无需进一步纯化即可使用：MS(ES+)m/z 655.1(M+1),657.1(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基(S)-3-((2-溴-5-氟-4-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.51g，0.78mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(2.1mL)并将所得溶液加热回流1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后真空浓缩得到残余物。向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、苯甲醛(0.16g，1.56mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g，2.34mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后通过加入5％氯化锂水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过0.1％三氟乙酸的梯度乙腈的水溶液洗脱的反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.050g，10％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.97(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.46(m,5h),7.30(s,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),4.45-4.35(m,3H),3.55-3.37(m,4H),2.85-2.60(m,3H),2.21-2.12(m,2H)；MS(ES+)m/z:525.0(M+1),527.0(M+1)。
实施例231
合成4-(((3S,5S)-1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备叔丁基(2S,4S)-4-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(1.71g，4.16mmol)的无水二甲亚砜(8mL)溶液中加入叔丁基(2S,4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(1.00g，4.99mmol)，然后加入三乙胺(0.70mL，4.99mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将粗反应混合物通过0-100％的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.62g，收率55％)。
步骤2.制备叔丁基(2S,4S)-4-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)(甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
按照实施例101步骤3所述的步骤，进行非关键性调整，以叔丁基(2S,4S)-4-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氟-5-氟苯基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氯-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，得到棕色固体状标题化合物(1.08g，65％收率)：MS(ES+)m/z605.3(M+1),607.4(M+1)。
步骤3.制备4-(((3S,5S)-1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
按照实施例101步骤4所述的步骤，进行非关键性调整，以叔丁基(2S,4S)-4-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)(甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯代替叔丁基(S)-3-((4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，得到无色固体状标题化合物(0.46g，31％收率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.39(m,5h),7.17(d,J＝12.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),4.36(d,J＝12.5Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.43-3.27(m,2H),3.00-2.94(m,1H),2.74(s,3H),2.25-2.20(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 495.2,497.2(M+1)。注意：未观察到酸性质子。
实施例232
合成3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(2.00g，10.0mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入硼氢化钠(0.45g，12.1mmol)的甲醇(2mL)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，加入水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机提取物用盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状标题化合物(1.70g，85％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.87-3.79(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.03(br s,2H),1.86-1.76(m,2H),1.45(s,9H),1.44-1.33(m,2H),未观察到OH。
步骤2.制备叔丁基4-(4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向60％的氢化钠的矿物油(0.087g，2.19mmol)的分散液于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中加入叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.40g，1.99mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。该溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后滴加叔丁基(3-氯-4-氟苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.86g，2.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。混合物在环境温度下搅拌1小时，然后通过加入饱和氯化铵(10mL)终止反应。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过10-25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色固体状标题化合物(0.17g，15％收率)：MS(ES+)m/z 596.0(M+23),598.0(M+23)。
步骤3.制备3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基4-(4-N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.17g，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后真空浓缩混合物，得到黄色固体状标题化合物(0.071g，定量收率)：MS(ES+)m/z 374.0(M)。
步骤4.制备3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.48g，1.00mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液中加入3-(二氟甲基)苯甲醛(0.23g，1.50mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时然后真空浓缩。将所得残余物通过10-100％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。通过20-50％梯度乙腈的水溶液(含0.1％甲酸)洗脱的反相HPLC进一步纯化，得到无色固体状标题化合物(0.26g，51％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.59-7.54(m,3H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(t,J＝55.8Hz,1H),4.77-4.75(m,1H),3.98(s,2H),2.94-2.87(m,2H),2.77-2.71(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.86-1.80(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 513.9(M+1),515.9(M+1)。
实施例233
合成4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-溴-2,6-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
向叔丁基((3-溴-2,4,6-三氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(1.07g，2.26mmol)的无水二甲亚砜(11mL)溶液中加入碳酸钾(0.47g，3.39mmol)和1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-胺(0.40g，2.26mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，之后加入更多的1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-胺(0.30g，1.70mmol)。然后将反应混合物加热至50℃并持续2小时。冷却至环境温度后，用盐水(50mL)稀释混合物并用乙醚(5×50mL)萃取。合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过20-100％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.02g，72％收率)：MS(ES+)m/z 629.2(M+1),631.3(M+1)。
步骤2.制备叔丁基((4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
按照实施例224步骤6所述的步骤，进行非关键性调整，以叔丁基((4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-溴-2,6-二氟苯基)磺酰基)-(噻唑-4-基)氨基甲酸酯代替(S)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-4-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺，得到棕色固体状标题化合物：(0.45g，50％收率):MS(ES+)m/z 565.2(M+1)。
步骤3.制备4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基((4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.45g，0.80mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(0.61mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物用甲醇(2mL)研制并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过梯度乙腈(含0.1％三氟乙酸)的水溶液洗脱的反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.050g，11％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.29(d,J＝0.5Hz,1H),10.80-10.59(m,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.48-7.43(m,5小时),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),5.96-5.91(m,1H),4.41-4.40(m,2H),4.26-4.21(m,4H),1.96(d,J＝1.7Hz,3H),1.54(d,J＝4.9Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)。
实施例234
合成3-氯-4-((1-苯乙基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照实施例5步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-苯乙醛代替3-(二氟甲氧基)苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.12g，41％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(br s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.13(m,6H),6.78(d,J＝4.5Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),2.86-2.74(m,4H),2.70-2.65(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.77-1.67(m,2H)；MS(ES+)m/z:478.0(M+1),480.0(M+1)。
实施例235
合成(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.20g，0.41mmol)和3-氟苯甲醛(0.087mL，0.82mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。加入2M氢氧化钠(3mL)和盐水(3mL)后，用乙酸乙酯(4mL)萃取混合物。水层用饱和氯化铵(5mL)稀释，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵(2mL)、盐水(3mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将残余物通过0-60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.18g，91％收率)：MS(ES+)m/z483.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.152g，0.32mmol)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)和三氟乙酸(3.0mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.208g，0.98mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌三天。减压浓缩反应混合物，残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)洗脱的柱色谱法纯化。通过梯度的乙腈的水溶液(含0.5％甲酸)洗脱的制备型反相HPLC进一步纯化，得到无色固体状标题化合物(0.034g，20％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,0.9H),7.38-7.32(m,1H),7.18-7.03(m,3H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(dd,J＝13.4,1.4Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.63(d,J＝13.3Hz,1H),3.53(d,J＝13.5Hz,1H),2.76-2.53(m,6H),2.38-2.28(m,1H),2.10-1.98(m,4H),1.85-1.72(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z497.3(M+1)。
实施例236
合成(S)-2,6-二氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
按照实施例235步骤3至4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2-氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.043g，28％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,1.3H),7.41(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,2H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(dd,J＝13.5,1.4Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.66(d,J＝13.7Hz,1H),3.61(d,J＝13.7Hz,1H),2.76-2.56(m,6H),2.43-2.33(m,1H),2.08-1.96(m,4H),1.83-1.71(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z497.4(M+1)。
实施例237
合成(S)-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
按照实施例235第3-4步所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以2,3-二氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.046g，29％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,0.6H),7.35-7.16(m,3H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(dd,J＝13.4,1.3Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.68(dd,J＝13.4,1.2Hz,1H),3.62(dd,J＝13.5,1.1Hz,1H),2.74-2.54(m,6H),2.40-2.30(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.82-1.70(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 515.3(M+1)。
实施例238
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在0℃下向叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.821g，2.0mmol)和1-苄基-4-羟基哌啶(0.383g，2.0mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入60％的氢化钠的矿物油(0.088g，2.2mmol)的分散液。将反应混合物加热至环境温度并搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液(15mL)后，用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。有机相用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩滤液得到残余物。将残余物通过0-100％梯度乙酸乙酯(含有10％异丙醇和10％三乙胺)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.850g，73％收率)：MS(ES+)m/z 582.5(M+1),584.4(M+1)。
步骤2.制备4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向叔丁基((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.150g，0.26mmol)的二氯甲烷(2mL)混合物中加入三氟乙酸(2mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。真空浓缩并在乙醚(15mL)中研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(0.115g，92％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),10.00(br s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.57-7.44(m,6H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),5.00-4.69(m,1H),4.36(s,2H),3.58-2.63(m,4H),2.25-1.79(m,4H)；MS(ES+)m/z482.3(M+1),484.3(M+1)。
实施例239
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向叔丁基((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.70g，1.2mmol)和甲基硼酸(0.359g，6.0mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)混合物中加入磷酸三氢钾(1.27g，6.0mmol)、三环己基膦四氟硼酸酯(0.177g，0.48mmol)和乙酸钯(0.054g，0.24mmol)，混合物通过通入氮气流脱气15分钟。将所得混合物加热至90-100℃并保持24小时。冷却至环境温度后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，并通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(50mL)洗涤过滤垫，合并滤液真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，并向其中加入三氟乙酸(6mL))。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，然后真空浓缩。将残余物通过0-100％梯度的乙酸乙酯(含有10％异丙醇和10％三乙胺)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(0.248g，45％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.35-7.22(m,5h),7.05(d,J＝12.7Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),4.57-4.52(m,1H),3.48(s,2H),2.76(q,J＝7.2Hz,3H),2.61-2.53(m,2H),2.33-2.26(m,2H),2.09(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,4.5h),未观察到NH；MS(ES+)m/z462.3(M+1)。
实施例240
合成(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.40g，0.82mmol)和2,5-二氟苯甲醛(0.23g，1.64mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和无水二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙酰氧硼氢化钠(0.34g，1.62mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。然后通过加入2M氢氧化钠(10mL)和盐水(30mL)淬灭反应混合物。混合物用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合并的有机馏分用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，将残留物通过10-60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.27g，66％收率)：MS(ES+)m/z 501.2(M+H)。
步骤2.制备(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例103步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺代替(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，并通过7-50％梯度的乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.095g，8％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.90(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.40(td,J＝6.4,1.5Hz,2H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),6.86(d,J＝13.0Hz,1H),4.44-4.41(m,2H),4.31-4.04(m,1H),3.57-3.43(m,3H),2.74-2.62(m,3H),2.19-2.00(m,6H)；MS(ES+)m/z 515.3(M+H)。
实施例241
合成4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
向4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.180g，0.293mmol)的甲酸(2mL)混合物中加入多聚甲醛(2.18g，26.86mmol)，将反应混合物加热至90℃并保持12小时。真空浓缩并将残余物通过20-80％梯度的乙腈(含0.05％氢氧化铵)的水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.015g，15％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.33-7.29(m,5h),7.26-7.22(m,1H),7.14(d,J＝4.6Hz,1H),6.54(d,J＝4.6Hz,1H),3.69-3.55(m,2H),2.79-2.70(m,5h),2.68-2.61(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.44(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 477.0(M+1)。
实施例242
合成5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
按照实施例42步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-1-苯基丙-1-胺代替(S)-1-苯基乙-1-胺，得到黄色浆状标题化合物(1.42g，58％收率)：MS(ES+)m/z305.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，得到淡黄色浆状标题化合物(0.76g，74％收率)：MS(ES+)m/z 219.3(M+1)。
步骤3.制备5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向5-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(29.0g，93.3mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(19.6g，117mmol)和三正丁基膦(28.3g，140mmol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(35.3g，140mol)的四氢呋喃溶液(100mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加热至60℃并保持10小时。冷却至环境温度后，用水(500mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×500mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩并残余物石油醚中用10-20％梯度的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(19.0g，44％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.43-6.35(m,2H),5.04(s,2H),3.79(s,3H),3.71(s,3H)；MS(ES+)m/z 461.0(M+1),463.0(M+1)。
步骤4.制备5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-胺(0.20g，0.92mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.41g，0.88mmol)的无水二甲亚砜(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.80mL，4.6mmol)。将溶液加热至80℃并保持22小时，然后冷却至环境温度并用乙酸乙酯(150mL)稀释。混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，真空浓缩。残余物通过0-30％梯度的乙酸乙酯(含10％三乙胺和10％异丙醇)洗脱的柱色谱法纯化，得到淡黄色浆状标题化合物(0.26g，44％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.26(m,5h),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),6.63(d,J＝12.2Hz,1H),6.40-6.34(m,2H),5.02(s,2H),4.24-4.14(m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.01-2.95(m,2H),2.85(s,3H),3.60-2.46(m,2H),2.29-2.10(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.75-1.65(m,1H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)m/z 659.3(M+1),661.3(M+1)。
步骤5.制备5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.26g，0.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。溶液在环境温度下搅拌15小时，然后真空浓缩。残余物通过0-10％梯度的甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.052g，26％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(br s,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.23(m,5h),7.04-7.00(m,2H),4.18-4.09(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.77(s,3H),2.47-2.42(m,2H),2.21-2.13(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.93-1.73(m,2H),1.66-1.55(m,1H),0.61(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z 509.1(M+1),511.1(M+1)。
实施例243
合成5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基((S)-1-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
按照实施例42步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(R)-1-苯基丙-1-胺代替(S)-1-苯基乙-1-胺，得到黄色固体状标题化合物(1.65g，68％收率)：MS(ES+)m/z305.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-N-甲基-1-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基((S)-1-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，得到淡黄色油状标题化合物(0.96g，81％收率)：MS(ES+)m/z 219.3(M+1)。
步骤3.制备5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例242步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-N-甲基-1-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-胺代替(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-胺，得到黄色浆状标题化合物(0.29g，48％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.26(m,5小时),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),6.72(d,J＝12.2Hz,1H),6.40-6.35(m,2H),5.04(s,2H),4.26-4.16(m,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.01(dd,J＝3.9,9.4Hz,1H),2.89(s,3H),2.84(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),2.66-2.50(m,2H),2.35(q,J＝8.4Hz,1H),1.96-1.65(m,4H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)m/z 659.2(M+1),661.2(M+1)。
步骤4.制备5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基丙基)-吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例242步骤5所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺代替5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.10g，47％收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(br s,1H),8.92-8.89(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.50-7.43(m,5h),7.23-7.14(m,1H),7.09-7.06(m,1H),4.48-4.10(m,2H),3.79-3.60(m,2H),3.08-2.98(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.80-2.70(m,3H),2.22-1.88(m,4H),0.62(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z 509.1(M+1),511.1(M+1)。
实施例244
合成(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
步骤1.制备叔丁基(S)-(1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲基磺酸酯(2.19g，6.05mmol)的无水二甲亚砜(12mL)溶液中加入1-(2-氟苯基)环丁烷-1-胺(1.00g，6.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.30mL，24.21mmol)并将所得溶液加热至50℃16小时。反应合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥并过滤并真空浓缩，得到无色油状标题化合物(2.0g，99％收率)，无需进一步纯化即可使用：MS(ES+)m/z 335.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-1-(1-(2-氟苯基)环丁基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
向叔丁基(S)-(1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2.00g，5.98mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M氢化铝锂的四氢呋喃(12.10mL，12.10mmol)溶液并将所得溶液加热回流3小时，然后在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，加入1M氢氧化钠(50ml)淬灭，并用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机提取物用水(25mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到无色油状标题化合物(0.72g，48％收率)：MS(ES+)m/z 249.1(M+1)。
步骤3.制备(S)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-1-(1-(2-氟苯基)环丁基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(0.72g，2.91mmol)的无水二甲亚砜(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.70mL，9.72mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(1.12g，2.43mmol)，将所得溶液加热至70℃并保持16小时。将反应混合物通过10-100％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到淡黄色油状标题化合物(0.20g，10％收率)：MS(ES+)m/z 689.3(M+1),691.3(M+1)。
步骤4.制备(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸酯
向(S)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.20g，0.29mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.22mL，2.90mmol)。将所得溶液加热回流3小时，然后真空浓缩。将残余物通过梯度乙腈的水溶液(含0.1％甲酸)洗脱的反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.033g，19％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.17-7.02(m,5h),4.05-4.02(m,1H),2.76(s,3H),2.70-2.60(m,2H),2.43-2.26(m,5h),2.13-1.97(m,3H),1.77-1.69(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 537.2(M+1),539.2(M+1)。
实施例245
合成(S)-4-((1-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备(S)-4-((1-(2,5-二甲基噁唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-2-氟-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.25g，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2,5-二甲基噁唑-4-羧酸(0.105g，0.75mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.286g，1.50mol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.244g，2.0mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵(2×20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过0-60％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.20g，65％收率)：MS(ES+)m/z 614.4(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-((1-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
在0℃下向(S)-4-((1-(2,5-二甲基唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.15g，0.24mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中滴加1M氢化铝锂的四氢呋喃(1.22mL，1.22mmol)溶液。将反应混合物在0℃下再搅拌15分钟，然后通过缓慢加入十水合硫酸钠(1.22g)淬灭。混合物在环境温度下搅拌4小时并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过0-8％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.055g，38％收率)：MS(ES+)m/z 600.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向(S)-4-((1-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.055g，0.091mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过0-10％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.039g，89％收率)：MS(ES+)m/z 480.2(M+1)。
实施例246
合成5-氯-4-(((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1.制备叔丁基((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
按照实施例42步骤2所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺代替(S)-1-苯基乙基-1-胺，得到棕色浆状标题化合物(1.44g，58％收率)：MS(ES+)m/z 303.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤3所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以叔丁基((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，得到棕色油状标题化合物(0.86g，83％收率)：MS(ES+)m/z217.2(M+1)。
步骤3.制备5-氯-4-(((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例242步骤4所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以(S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺代替(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-胺，得到浅棕色浆状标题化合物(0.28g，47％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),7.26-7.19(m,5h),6.68(d,J＝12.2Hz,1H),6.40-6.34(m,2H),5.03(s,2H),4.28-4.18(m,2H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.10-2.99(m,1H),2.93-2.78(m,4H),2.74-2.53(m,4H),2.17-2.07(m,3H),1.96-1.84(m,1H)；MS(ES+)m/z 657.3(M+1),659.3(M+1)。
步骤4.制备5-氯-4-(((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
按照实施例242步骤5所述的步骤并根据需要进行非关键性调整，以5-氯-4-(((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺代替5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.21g，79％收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(br s,1H),10.39(br s,0.5h),10.20(br s,0.5h),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),4.98-4.85(m,1H),4.53-4.42(m,0.5h),4.33-4.22(m,0.5h),3.62-3.46(m,3H),3.38-3.08(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.76(s,3H),2.43-2.35(m,2H),2.21-1.99(m,2H)；MS(ES+)m/z 507.1(M+1),509.1(M+1)。
实施例247
合成3-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备叔丁基((3-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯
在-78℃下向叔丁基噻唑-4-氨基甲酸酯(110.00g,549.3mmol)的无水四氢呋喃(1000mL)溶液中加入1M双(三甲硅基)氨基锂的四氢呋喃(659mL,659mmol)溶液。将反应混合物升温至5℃，搅拌30分钟，并冷却至-78℃。然后在-78℃下向反应混合物中加入3-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯(162.8g,659mmol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度，搅拌12小时，然后加入饱和氯化铵(200mL)将反应混合物淬灭。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取该混合物，用盐水洗涤(3×1000mL)，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物于甲醇(300mL)中研磨以得到无色固体状标题化合物(75.0g,33％收率)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.26-8.09(m,1H),8.03(s,1H),7.66(br t,J＝8.6Hz,1H),1.27(s,9H)；MS(ES+)m/z 432.8(M+23),434.8(M+23)。
步骤2.制备3-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例107步骤1中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用叔丁基((3-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯，获得无色固体状标题化合物(2.83g,87％收率)：MS(ES+)m/z 311.0(M+1),313.0(M+1)。
步骤3.制备3-氯-2,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向3-氯-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(2.83g,9.11mmol)的无水二甲亚砜(10mL)溶液中加入无水碳酸氢钠(3.87g,46.1mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.35mL,9.96mmol)。将混合物在55℃下搅拌1小时，然后冷却并过滤。将滤液通过0-30％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到无色固体状标题化合物(3.08g,78％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(ddd,J＝5.8,7.4,9.0Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(ddd,J＝1.7,7.6,9.1Hz,1H),6.82-6.77(m,2H),5.03(s,2H),3.77(s,3H)；MS(ES+)m/z 431.1(M+1),433.1(M+1)。
步骤4.制备3-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向3-氯-2,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.48g,1.12mmol)和(S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(0.25g,1.16mmol)的无水二甲亚砜(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.80mL,4.6mmol)。将溶液加热21小时至80℃，然后冷却至环境温度并用乙酸乙酯(150mL)稀释。用饱和氯化铵水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过0-50％梯度的乙酸乙酯(含10％三乙胺和10％异丙醇)的己烷溶液洗脱的柱色谱法来纯化，以得到淡黄色浆状标题化合物(0.23g,32％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,8.8Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.28-7.18(m,6H),6.81-6.76(m,2H),6.72(dd,J＝1.4,8.9Hz,1H),5.04(s,2H),4.30-4.26(m,1H),4.24-4.13(m,1H),3.77(s,3H),3.09-2.99(m,1H),2.89-2.75(m,7H),2.71-2.63(m,1H),2.20-2.08(m,3H),1.94-1.82(m,1H)；MS(ES+)m/z 627.3(M+1),629.3(M+1)。
步骤5.制备3-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向3-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.11g,0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将溶液加热回流6小时，然后允许冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物通过0-10％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法来纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.091g,87％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(br s,1H),10.55(br s,0.5H),10.20(br s,0.5H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.72-7.60(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),4.97-4.92(m,1H),4.51-4.24(m,1H),3.87-3.42(m,3H),3.30-3.05(m,2H),2.93-2.76(m,4H),2.46-2.36(m,2H),2.21-1.98(m,2H)；MS(ES+)m/z 507.1(M+1),509.1(M+1)。
实施例248
合成5-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备叔丁基((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
按照实施例42步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-1-(2-氯苯基)丙烷-1-胺盐酸盐代替(S)-1-苯基乙-1-胺，获得黄色浆状标题化合物(1.12g,68％收率)：MS(ES+)m/z 339.3(M+1),341.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用叔丁基((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，获得淡黄色油状标题化合物(0.63g,78％收率)：MS(ES+)m/z 253.3(M+1),255.3(M+1)。
步骤3.制备5-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)-吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(0.56g,2.20mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.98g,2.12mmol)的无水二甲亚砜(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.4mL,7.7mmol)。将溶液加热至80℃，持续22小时，然后冷却至环境温度并用乙酸乙酯(150mL)稀释。用饱和氯化铵水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过0-30％梯度的乙酸乙酯(含10％三乙胺和10％异丙醇)的己烷溶液洗脱的柱色谱法进行部分纯化。将部分纯化的化合物溶解于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(30mL)中并加热回流。5分钟后，允许混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物通过20-80％梯度的乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.047g,33％收率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42-11.36(m,1H),10.79(br s,0.5H),10.53(br s,0.5H),8.92-8.89(m,1H),7.78-7.45(m,5H),7.26-7.05(m,2H),4.94-4.72(m,1H),4.55-4.31(m,1H),4.04-3.86(m,1H),3.64-3.33(m,1H),3.14-2.95(m,2H),2.85-2.67(m,3H),2.30-1.86(m,4H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z543.1(M+1),545.1(M+1)。
实施例249
合成5-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备叔丁基((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
按照实施例42步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺代替(S)-1-苯基乙-1-胺，获得棕色浆状标题化合物(1.39g,58％收率)：MS(ES+)m/z 303.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用叔丁基((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，获得棕色油状标题化合物(0.84g,85％收率)：MS(ES+)m/z 217.3(M+1)。
步骤3.制备5-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例242步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺代替(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-胺，获得浅棕色浆状标题化合物(0.33g,55％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,5H),6.70(d,J＝12.2Hz,1H),6.40-6.34(m,2H),5.03(s,2H),4.28-4.24(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.09-2.99(m,1H),2.91-2.74(m,7H),2.67-2.59(m,1H),2.19-2.08(m,3H),1.92-1.80(m,1H)；MS(ES+)m/z 657.3(M+1),659.3(M+1)。
步骤4.制备5-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例242步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用5-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺代替5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，获得无色固体状标题化合物(0.23g,74％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(br s,1H),10.43(br s,0.5H),10.10(br s,0.5H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.23(d,J＝12.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),4.51-4.43(m,0.5H),4.32-4.25(m,0.5H),3.86-3.40(m,3H),3.27-3.04(m,2H),2.94-2.72(m,4H),2.46-2.35(m,2H),2.19-2.04(m,2H)；MS(ES+)m/z507.1(M+1),509.1(M+1)。
实施例250
合成3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例62步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-N-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺代替(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺，并通过10％至60％梯度的含0.1％的三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物(0.045g,8％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.17-11.07(br s,1H),10.56-10.24(br s,1H),8.94-8.87(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.74-7.61(m,1H),7.54-7.42(m,5H),7.37-7.22(m,1H),7.12-7.06(m,1H),4.58-4.20(m,2H),4.00-3.45(m,1H),3.35-3.03(m,2H),2.97-2.83(m,1H),2.81-2.64(m,3H),2.35-1.95(m,2H),1.66-1.54(m,3H)；MS(ES+)m/z 477.1(M+1),479.1(M+1)。
实施例251
合成3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例62步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-N-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺代替(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺，并通过10％至60％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物(0.018g,3％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15-11.12(m,1H),10.35-10.19(m,1H),8.92-8.89(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.51-7.43(m,5H),7.34-7.25(m,1H),7.11-7.08(m,1H),4.43-4.39(m,2H),4.20-4.15(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.07-2.90(m,2H),2.76-2.70(m,3H),2.19-2.08(m,2H),1.64-1.57(m,3H)；MS(ES+)m/z 477.1(M+1),479.1(M+1)。
实施例252
合成(S)-3-氯-4-((1-(2-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例29步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用2-氯苯甲醛代替苯甲醛，并通过10％至60％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物(0.060g,32％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(br s,2H),8.53-8.47(m,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.37-4.34(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.45-3.38(m,3H),2.77(s,3H),2.15-2.12(m,2H)；MS(ES+)m/z 498.0(M+1),500.0(M+1)。
实施例253
合成(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
按照实施例62步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用叔丁基(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯代替(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺，并通过0％至60％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，获得米黄色固体状标题化合物(0.92g,49％收率)：MS(ES+)m/z473.0(M+1),475.0(M+1)。
步骤2.制备(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向叔丁基(S)-3-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)-(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.92g,1.95mmol)的二氯甲烷(50mL)中加入三氟乙酸(15mL)。将反应混合物搅拌30分钟。真空浓缩得到米黄色泡沫状标题化合物(0.94g,定量收率)：373.0(M+1),375.0(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.36g,0.75mmol)和3-(二氟甲基)苯甲醛(0.23g,1.50mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g,1.50mmol)。环境温度下搅拌混合物5小时，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释。将混合物用饱和氯化铵(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过0％至20％梯度的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。通过10％至55％梯度的含0.1％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC柱色谱法进行额外的纯化，得到无色固体状标题化合物(0.050g,12％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,2H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.51-7.44(m,4H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(t,J＝55.9Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),3.70(d,J＝13.4Hz,1H),3.57(d,J＝13.3Hz,1H),2.76(s,3H),2.73-2.66(m,1H),2.60(d,J＝6.4Hz,2H),2.43-2.33(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.85-1.73(m,1H)；MS(ES+)m/z 513.1(M+1),515.0(M+1)。
实施例254
合成(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
按照实施例253步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用5-氯-2-氟苯甲醛代替3-(二氟甲基)苯甲醛，获得无色固体状标题化合物(0.080g,19％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.46(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.7,4.5,2.8Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.67-3.55(m,2H),2.74(s,3H),2.70-2.58(m,3H),2.43-2.35(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.83-1.71(m,1H),未观察到COOH；MS(ES+)m/z 515.0(M+1),517.0(M+1)。
实施例255
合成4-((1-苄基-3-甲基氮杂啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向叔丁基((3-氯-4-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸酯(0.56g,1.42mmol)和1-苄基-3-甲基氮杂啶-3-胺(0.25g,1.42mmol)的无水二甲亚砜(3mL)混合物中加入碳酸钾(0.39g,2.84mmol)。将反应混合物加热至50℃，在氮气下持续18小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混合物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(10mL)中并加入三氟乙酸(2mL)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物通过8％至60％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.035g,4％收率)：1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.49(s,5H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.47-6.39(m,1H),4.45(s,2H),4.38-4.28(m,4H),1.67(s,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 449.1(M+1),451.0(M+1)。
实施例256
合成3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(二氟甲基)苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备叔丁基(1R,3s,5S)-3-(2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸酯
按照实施例57步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(1R,3s,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯代替(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇，并通过用乙醚(25mL)研磨而纯化，得到无色固体状标题化合物(2.01g,83％收率)：MS(ES-)m/z 498.4(M-1),500.4(M-1)。
步骤2.制备4-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例253步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(1R,3s,5S)-3-(2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到无色泡沫状标题化合物(2.06g,定量收率)：MS(ES+)m/z 400.2(M+1),402.2(M+1)。
步骤3.制备3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(二氟甲基)苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例257步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用4-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐代替(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐，并通过0％至15％梯度的甲醇(含0.1％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.12g,38％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.75-7.67(m,3H),7.54(t,J＝5.1Hz,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.25-6.88(m,2H),4.97-4.86(m,1H),4.00-3.93(m,2H),3.58-3.50(m,2H),2.17-2.12(m,4H),1.99-1.91(m,4H)；MS(ES+)m/z 540.1(M+1),542.1(M+1)。
实施例257
合成(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.38g,0.82mmol)和(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺(0.18g,0.82mmol)的无水二甲亚砜(6mL)混合物中加入碳酸铯(0.53g,1.64mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释。用水(50mL)、饱和氯化铵(50mL)、盐水(30mL)洗涤混合物，经过无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩提供的残余物溶解于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)加入其中。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后真空浓缩。在甲醇(20mL)中研磨残余物。将滤液真空过滤并浓缩提供的残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中。用饱和碳酸氢钠(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤有机相，经过无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过7％至60％梯度的含0.1％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.020g,4％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.23-8.17(m,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.03(d,J＝12.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),4.11-4.01(m,1H),2.77(s,3H),2.68-2.53(m,3H),2.40-2.32(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.34(s,6H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 509.2(M+1),511.2(M+1)。
实施例258
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备(S)-5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例253步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到无色泡沫状标题化合物(2.53g,定量收率)：MS(ES+)m/z 377.2(M+1),379.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
按照实施例29步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐代替(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐，并通过10％至60％梯度的含0.1％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.140g,22％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.22(m,5H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.75(d,J＝13.3Hz,1H),6.14(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.61(s,2H),2.80(dd,J＝9.4,6.9Hz,1H),2.71-2.63(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.27-2.17(m,1H),1.80-1.70(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 467.2(M+1),469.2(M+1)。
实施例259
合成(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-(1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例42步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用1-苯基环丙烷-1-胺代替(S)-1-苯乙烷-1-胺，并通过用乙酸乙酯(35mL)研磨而纯化，获得无色油状标题化合物(2.73g,65％收率)：MS(ES+)m/z 303.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-N-甲基-1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺
按照实施例42步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-(1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替((S)-1-((S)-1-苯基乙基)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，获得无色油状标题化合物(1.36g,70％收率)：MS(ES+)m/z 217.3(M+1)。
步骤3.制备(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例257中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-N-甲基-1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺代替(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺，并通过10％至60％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物(0.045g,7％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.64(dt,J＝5.3,2.1Hz,2H),7.53-7.46(m,4H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝11.7Hz,1H),4.20-4.07(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.55-3.41(m,2H),2.63-2.57(m,3H),2.12-1.96(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.31-1.27(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 507.3(M+1),509.3(M+1)。
实施例260
合成(S)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基(1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例257中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，并通过10％至60％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物(0.34g,54％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.78(q,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.56-7.45(m,3H),7.07(d,J＝11.8Hz,1H),6.93(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.62(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.29-3.21(m,2H),2.82-2.66(m,3H),2.18-2.08(m,2H),1.87(s,6H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 521.3(M+1),523.3(M+1)。
实施例261
合成(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(R)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例101步骤1中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得无色泡沫状标题化合物(2.04g,68％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝12.2Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.57-3.52(m,2H),3.39-3.30(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.50(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES-)m/z 575.4(M-1),577.4(M-1)。
步骤2.制备(R)-5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例253步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得无色泡沫状标题化合物(0.51g,定量收率)：MS(ES+)m/z 377.2(M+1),379.2(M+1)。
步骤3.制备(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例29步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐代替(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐，并通过0％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，获得无色固体状标题化合物(0.35g,75％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.29(m,4H),7.28-7.21(m,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.75(d,J＝13.3Hz,1H),6.14-6.11(m,1H),4.12-4.00(m,1H),3.61(s,2H),2.80(dd,J＝9.4,6.9Hz,1H),2.71-2.64(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.27-2.15(m,1H),1.80-1.70(m,1H)；MS(ES+)m/z 467.2(M+1),469.2(M+1)。
实施例262
合成(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(R)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例101步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得无色泡沫状标题化合物(0.47g,33％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.84(d,J＝11.8Hz,1H),4.28-4.24(m,1H),3.63-3.59(m,2H),3.36-3.32(m,2H),2.86(s,3H),2.10(dd,J＝7.8,5.1Hz,2H),1.49(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 467.2(M+23),469.2(M+23)。
步骤2.制备(R)-5-氯-2-氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例253步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得无色泡沫状标题化合物(0.32g,定量收率)：MS(ES+)m/z 391.2(M+1),393.2(M+1)。
步骤3.制备(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例29步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-5-氯-2-氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐代替(S)-3-氯-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐，并通过0％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，获得无色固体状标题化合物(0.14g,29％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.28(m,4H),7.28-7.21(m,1H),7.07(d,J＝12.5Hz,1H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),3.64(d,J＝13.1Hz,1H),3.52(d,J＝13.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.77-2.53(m,3H),2.38-2.30(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.86-1.74(m,1H)；MS(ES+)m/z 481.2(M+1),483.2(M+1)。
实施例263
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)(乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.67g,2.89mmol)和碘乙烷(0.70mL,8.67mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入氢化钠的矿物油(0.35g,8.67mmol,60％)的分散液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。用饱和氯化铵(50mL)将混合物淬灭后，用乙酸乙酯(80mL)萃取。用饱和氯化铵(40mL)、盐水(40mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过25％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(1.23g,70％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝11.5Hz,1H),4.09-4.06(m,1H),3.65-3.60(m,2H),3.37-3.18(m,4H),2.11-2.09(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.47(s,9H),1.39(s,9H),1.03-0.98(m,3H)；MS(ES+)m/z 627.4(M+23),629.4(M+23)。
步骤2.制备(S)-5-氯-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例253步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)(乙基)氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得无色泡沫状标题化合物(1.05g,定量收率)：MS(ES+)m/z 405.2(M+1),407.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-5-氯-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.55g,1.06mmol)和苯甲醛(0.22mL,2.12mol)无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g,2.12mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后加入2M氢氧化钠(50mL)进行淬灭。将混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。用饱和氯化铵(50mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到的残余物通过0％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。然后将纯化的化合物溶解于含0.1％甲酸的乙醇(10mL)中，过滤并真空浓缩得到无色固体状标题化合物(0.23g,40％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.24(m,5H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),3.76(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.41-3.20(m,2H),2.83-2.74(m,2H),2.65(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),2.57-2.51(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.80-1.68(m,1H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 495.1(M+1),497.1(M+1)。
实施例264
合成(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例257中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺盐酸盐代替(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺，并通过10％至60％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.060g,22％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.71(s,0.5H),10.24(s,0.5H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.46(m,5H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.90-6.71(m,1H),6.55-6.46(m,0.5H),6.20-6.14(m,0.5H),4.52-4.25(m,2H),4.12-4.03(m,1H),3.79-3.54(m,1H),3.42-3.28(m,2H),0.90-0.69(m,4H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 493.2(M+1),495.2(M+1)。
实施例265
合成(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(S)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺盐酸盐(0.70g,2.55mmol)和2M氢氧化钠(25.5mmol,12.75mL)的四氢呋喃(30mL)混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.11g,5.10mmol)。允许混合物升温至环境温度，搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(85mL)稀释。用水(50mL)、盐水(2×50mL)洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至50％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色油状标题化合物(0.74g,96％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.31(m,5H),4.98-4.92(m,1H),3.83(ddd,J＝9.1,6.0,3.1Hz,1H),3.69-3.55(m,2H),2.92(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),2.71-2.65(m,2H),2.35(d,J＝9.0Hz,1H),1.44(s,9H),0.82-0.73(m,2H),0.60(ddd,J＝9.3,5.6,3.7Hz,1H),0.46(ddd,J＝9.5,5.7,3.9Hz,1H)；MS(ES+)m/z303.4(M+1)。
步骤2.制备(S)-5-苄基-N-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺
按照实施例42步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯代替((S)-1-((S)-1-苯基乙基)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，获得无色油状标题化合物(0.52g,98％收率)：MS(ES+)m/z 217.3(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例257中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-5-苄基-N-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺代替(S)-N-甲基-1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺，并通过10％至60％梯度的含0.1％的三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物(0.15g,3％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),10.74(s,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.46-7.43(m,3H),7.21(d,J＝12.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),4.46-4.44(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.94(s,3H),0.96-0.71(m,4H)；MS(ES+)m/z 507.2(M+1),509.2(M+1)。
实施例266
合成(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备(S)-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺
向(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(1.0g,4.3mmol)和10％Pd/C(0.46mg)中加入甲醇(10mL)，在氢(50psi)气氛下将该混合物加热至40℃，持续24小时。冷却环境温度后，将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，以得到无色油状标题化合物(0.600g,98％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(s,1H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),3.11(ddd,J＝11.2,8.0,5.9Hz,1H),2.94(ddd,J＝11.2,8.2,6.5Hz,1H),2.76(d,J＝11.6Hz,1H),2.21(br s,1H),2.19-2.10(m,1H),1.95(s,3H),1.76(ddd,J＝13.1,8.2,5.9Hz,1H),1.46(s,3H)。
步骤2.制备(S)-N-(1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺
向(S)-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.240g,1.6mmol)和2-氟-5-甲基-苯甲醛(0.233g,1.6mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙酸(0.101g,1.6mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.358g,1.6mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将水(10mL)加入其中，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过梯度的含0.1％氢氧化铵的乙腈水溶液洗脱的反相柱色谱法纯化，得到无色油状标题化合物(0.200g,0.757mmol):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),4.18-4.06(m,2H),3.76(d,J＝11.2Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.05(dt,J＝10.2,4.4Hz,1H),2.84-2.74(m,1H),2.70(d,J＝11.2Hz,1H),2.27(s,3H),1.98(td,J＝13.6,8.813.6Hz,1H),1.91(s,3H),1.59(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z265.1(M+1)。
步骤3.制备(S)-1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-胺
按照实施例226步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-N-(1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺代替(S)-N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺，获得黄色油状标题化合物(0.135g,80％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.95-6.89(m,1H),3.72-3.59(m,2H),2.90(dt,J＝8.8,5.2Hz,1H),2.56(d,J＝9.0Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.38(d,J＝9.2Hz,1H),2.33(s,3H),1.86(ddd,J＝13.2,8.4,5.0Hz,1H),1.79-1.74(m,1H),1.28(s,3H),未观察到NH。
步骤4.制备(S)-((3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例225步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-胺代替(R)-1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-胺，获得黄色固体状标题化合物(0.150g,41％收率)：MS(ES+)m/z595.1(M+1),597.1(M+1)。
步骤5.制备(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
按照实施例225步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-((3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-((4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，获得无色固体状标题化合物(0.052g,41％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,0.4H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(s,1H),3.67-3.57(m,2H),2.84(d,J＝9.8Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.25(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.44(s,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z495.0(M+1),497.0(M+1)。
实施例267
合成(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例102步骤6中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用6-甲基吡啶甲醛代替苯甲醛，获得无色固体状标题化合物(0.26g,67％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝13.3,1.4Hz,1H),4.32-4.23(m,1H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),3.64(d,J＝13.9Hz,1H),2.90-2.75(m,5H),2.66(dd,J＝9.9,8.2Hz,1H),2.46-2.34(m,4H),2.18-2.06(m,1H),1.92-1.77(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z514.2(M+1),516.2(M+1)。
实施例268
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
步骤1.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(S)-1-苄基吡咯烷-3-醇(0.87g,4.66mmol)和((3-氯-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,4.66mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)混合物中加入60％的氢化钠的矿物油(0.19g,4.66mmol)的分散液。允许混合物升温至环境温度并搅拌2小时。然后通过加入水(20mL)将反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(80mL)萃取。用饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.97g,36％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.38-7.34(m,4H),7.33-7.29(m,1H),6.53(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),3.78-3.69(m,2H),3.11(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),2.88-2.78(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 586.4(M+1),588.4(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
向(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.19g,0.32mmol)中加入4M盐酸的二氧六环(10mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌5小时，然后真空浓缩。用乙醇(20mL)和3M盐酸(0.3mL)水溶液处理残余物。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到无色固体状标题化合物(0.15g,89％收率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82-8.75(m,1H),7.62-7.48(m,5H),7.10-7.02(m,2H),5.39-5.37(m,1H),4.58-4.48(m,2H),3.76-3.59(m,3H),3.53-3.45(m,1H),2.91-2.75(m,0.5H),2.52-2.41(m,1H),2.37-2.21(m,0.5H),HCl and未观察到NH；MS(ES+)m/z486.1(M+1),488.1(M+1)。
实施例269
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
向(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.97g,1.66mmol)、甲基硼酸(0.99g,16.60mmol)和磷酸钾(1.76g,8.30mmol)的无水二氧六环(20mL)混合物中加入乙酸钯(0.075g,0.33mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.25g,0.66mmol)。将得到的混合物脱气并加热回流6小时。冷却至环境温度后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵(50mL)稀释并过滤。用饱和氯化铵(30mL)、盐水(2×20mL)洗涤滤液的有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化得到残余物，将该残余物用乙醇(10mL)和3M盐酸(0.3mL)水溶液处理。过滤并将滤液真空浓缩得到无色固体状标题化合物(0.30g,36％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,0.5H),11.85(s,0.5H),11.50(s,0.5H),11.46(s,0.5H),8.91(dd,J＝5.4,2.2Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.42(ddd,J＝7.8,5.5,2.4Hz,3H),7.04-6.99(m,2H),5.28-5.19(m,1H),4.44-4.35(m,2H),3.94-3.86(m,0.5H),3.59-3.39(m,2H),3.33-3.19(m,1.5H),2.68-2.56(m,0.5H),2.35-2.09(m,1.5H),2.10-1.99(m,3H)；MS(ES+)m/z 466.1(M+1)。
实施例270
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-(二氟甲基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备2,4-二氟-5-甲酰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
在-42℃下向5-溴-2,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(2.73g,5.74mmol)的无水四氢呋喃(45mL)溶液中加入1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃(5.74mL,7.47mmol)溶液。在-42℃下将反应混合物搅拌1小时，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(1.11mL,14.35mmol)。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌3小时。用饱和氯化铵(60mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。用饱和氯化铵(60mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.07g,44％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.05(t,J＝9.5Hz,1H),6.81-6.75(m,2H),5.01(s,2H),3.77(s,3H)；MS(ES+)m/z 425.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-3-((5-氟-2-甲酰基-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向2,4-二氟-5-甲酰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(1.07g,2.52mmol)的无水二甲亚砜(20mL)溶液中加入(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.01g,5.04mmol)。将反应混合物加热至80℃持续30分钟。冷却至环境温度后，用乙酸乙酯(80mL)稀释混合物。用饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到米黄色油状标题化合物(1.45g,95％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.25-7.21(m,3H),6.81-6.71(m,3H),5.02(s,2H),4.15-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.64-3.59(m,1H),3.46-3.32(m,2H),2.92(s,3H),2.21-2.12(m,2H),1.72-1.70(m,1H),1.49(s,9H)；MS(ES+)m/z605.5(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-((2-(二氟甲基)-5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向(S)-3-((5-氟-2-甲酰基-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.45g,2.40mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入二乙胺基三氟化硫(0.63mL,4.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物灌注冰饱和碳酸氢钠(300mL)中并用乙酸乙酯(110mL)萃取。用饱和碳酸氢钠(100mL)、饱和氯化铵(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至45％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.00g,66％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝0.3Hz,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.26-7.22(m,3H),6.97(d,J＝11.3Hz,1H),6.84-6.66(m,3H),5.03(s,2H),3.76(s,3H),3.73-3.69(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.36-3.21(m,2H),2.72(s,3H),2.04-2.00(m,1H),1.89(dq,J＝12.6,8.5Hz,1H),1.47(s,9H)；MS(ES+)m/z 627.3(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-(二氟甲基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向(S)-3-((2-(二氟甲基)-5-氟-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g,1.60mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)并将反应混合物溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。然后向混合物中加入苯甲醛(0.33mL,3.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.68g,3.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加入2M氢氧化钠(30mL)进行淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和氯化铵(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩提供的残余物通过10％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。通过7％至50％梯度的含0.1％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC进行额外的纯化，提供无色固体状标题化合物(0.045g,5％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.22(m,5H),7.16(d,J＝12.7Hz,1H),7.09(t,J＝54.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.64(d,J＝13.1Hz,1H),3.52(d,J＝13.0Hz,1H),2.77(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.60(d,J＝6.2Hz,2H),2.42-2.34(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.81-1.69(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z497.2(M+1)。
实施例271
合成(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备(R)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.46g,6.00mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺(1.20g,6.81mmol)。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌18小时。将混合物用水(100mL)稀释，并将得到的沉淀物过滤并用水(50mL)洗涤，以得到灰色固体状标题化合物(3.10g,91％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(dd,J＝2.3,0.4Hz,1H),7.38-7.33(m,5H),6.36(d,J＝12.4Hz,1H),5.31-5.28(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.70(s,2H),2.95-2.87(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 567.4(M+1),569.4(M+1)。
步骤2.制备(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
按照实施例269中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，得到0.68g(R)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(MS(ES+)m/z 547.4(M+1))和标题化合物比例为4:1的混合物。将部分混合物(0.10g)在甲酸(10mL)中搅拌30分钟，并通过7％至50％梯度的含0.5％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.070g):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.36-7.29(m,5H),7.25(dtd,J＝8.1,5.2,2.9Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),6.40(d,J＝13.8Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.62(s,2H),2.87(dd,J＝9.4,7.2Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.27-2.16(m,1H),2.05(s,3H),1.79-1.68(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 447.1(M+1)。
实施例272
合成(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例103步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，并通过10％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.37g,76％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,4H),7.23(ddd,J＝8.5,5.3,3.3Hz,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(d,J＝12.8Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),3.63(d,J＝13.1Hz,1H),3.51(d,J＝13.0Hz,1H),2.70-2.62(m,4H),2.57(d,J＝6.2Hz,2H),2.37(q,J＝8.1Hz,1H),2.19(s,3H),2.06-1.95(m,1H),1.80-1.69(m,1H)；MS(ES+)m/z461.3(M+1)。
实施例273
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例268步骤1中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((3-氯-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，得到无色固体状标题化合物(2.35g,63％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(dd,J＝2.3,0.4Hz,1H),7.38-7.32(m,5H),6.66(d,J＝11.4Hz,1H),4.92-4.86(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.15-3.10(m,1H),2.87-2.71(m,3H),2.40(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.12-2.07(m,1H),1.39(s,9H)。
步骤2.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例101步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得无色固体状标题化合物(1.16g,51％收率)：MS(ES+)m/z 461.3(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g,2.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过7％至50％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.22g,17％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),11.02-10.97(m,1H),8.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.49-7.41(m,3H),7.11(d,J＝12.3Hz,1H),6.98(s,1H),5.24-5.22(m,1H),4.50-4.37(m,2H),4.29-4.15(m,2H),3.59-3.53(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.12-2.05(m,4H)；MS(ES+)m/z 448.3(M+1)。
实施例274
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例268步骤1中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用((3-溴-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((3-氯-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，获得无色固体状标题化合物(1.15g,53％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.37-7.35(m,4H),7.32(ddd,J＝8.0,3.5,1.7Hz,1H),6.52(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),4.95-4.89(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.87-2.75(m,3H),2.47-2.35(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 630.4(M+1),632.4(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
按照实施例273步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，并通过7％至50％梯度的含0.5％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.045g,49％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.35-7.30(m,4H),7.28-7.21(m,1H),7.09(dd,J＝12.7,1.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),3.65(d,J＝13.1Hz,1H),3.62(d,J＝13.0Hz,1H),2.91(dd,J＝11.0,6.0Hz,1H),2.75-2.66(m,2H),2.47-2.29(m,2H),1.85-1.75(m,1H)；未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 530.1(M+1),532.1(M+1)。
实施例275
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-3-乙烯基苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,1.59mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.81mL,4.77mmol)和磷酸钾(1.69g,7.95mmol)的无水二氧六环(24mL)混合物中加入乙酸钯(0.071g,0.32mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.24g,0.64mmol)。将得到的混合物用氮脱气，然后加热回流4小时。允许混合物冷却至环境温度。然后向其加入2M碳酸钠(3mL,6.00mmol)水溶液、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.81mL,4.77mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.37g,0.32mmol)并将反应混合物加热回流18小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释。用饱和氯化铵(2×60mL)、盐水(30mL)洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到的残余物通过10％至65％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。通过7％至50％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC进行额外的纯化，得到无色固体状标题化合物(0.75g,80％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.90(s,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.57-7.43(m,5H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(dd,J＝18.0,11.8Hz,1H),5.88(d,J＝18.0Hz,1H),5.60-5.55(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.48-4.40(m,2H),3.59-3.50(m,4H),2.31-2.12(m,2H)；MS(ES+)m/z 478.2(M+1)。
实施例276
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-乙基-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-3-乙烯基苯磺酰胺(0.37g,0.77mmol)的甲醇(30mL)和乙酸乙酯(20mL)混合物中加入10％钯/碳(0.20g)，并将混合物在氢(1bar)气氛下搅拌4小时。将滤液通过硅藻土滤板过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物通过7％至50％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.15g,32％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),11.25(s,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.55-7.43(m,5H),7.05-7.00(m,2H),5.28-5.21(m,1H),4.50-4.38(m,2H),3.62-3.51(m,4H),2.56-2.51(m,2H),2.35-2.13(m,2H),1.08-0.90(m,3H)；MS(ES+)m/z 480.3(M+1)。
实施例277
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备异噻唑-3-基氨基甲酸叔丁酯
向异噻唑-3-羧酸(5.0g,38.7mmol)的叔丁醇(194mL)浆液中加入三乙基胺(4.3g,42.6mmol)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(11.9g,43.3mmol)。将反应混合物加热回流9小时。将减压浓缩得到的残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)中。用水(100mL)、1N氢氧化钠溶液(50mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过0％至10％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(6.16g,79％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03-8.98(m,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),7.70(d,J＝4.9Hz,1H),1.53(d,J＝0.7Hz,9H)。
步骤2.制备((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向异噻唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol)的无水四氢呋喃(13mL)溶液中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(5mL,5mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后允许升温至环境温度，并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(1.23g,5mmol)的无水四氢呋喃(2.8mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌12小时。通过加入饱和氯化铵溶液(50mL)将反应混合物淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到棕色固体状标题化合物(2.0g,97％收率)：MS(ES+)m/z 311.0(M+1),313.0(M+1)。
步骤3.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,4.86mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(1.06g,6.0mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(3.23g,25mmol)。将反应混合物加热至50℃持续16小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释。用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。将溶液过滤，并将滤液真空浓缩得到米黄色固体状标题化合物(2.6g,94％收率)：MS(ES+)m/z 567.0(M+1),569.0(M+1)。
步骤4.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g,4.58mmol)的无水1,4-二氧六环(53mL)溶液用氩气喷射10分钟。然后向溶液中加入甲基硼酸(1.8g,30mmol)、磷酸三钾(3.18g,15mmol)、乙酸钯(0.112g,0.5mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.368g,1.06mmol)。将反应混合物用氩喷射5分钟，然后加热回流12小时。允许反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土滤板过滤。用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤滤板并将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过10％至100％梯度的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到棕色固体状标题化合物(0.91g,36％收率)：MS(ES+)m/z 547.4(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g,1.66mmol)的三氟乙酸(3.5mL)溶液中加入多聚甲醛(0.150g,4.98mmol)。在加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g,6.64mmol)之前将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。小心地加入碳酸氢钠直到停止转化气体。分离层并将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。过滤并将滤液真空浓缩得到的残余物，通过5％至50％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和1％氢氧化铵)的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。用5％至95％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液将固体通过反相制备型HPLC进一步纯化，得到无色固体状标题化合物(0.159g,21％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86-11.73(m,1H),10.37-10.04(m,1H),8.97-8.90(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.56-7.43(m,5H),7.09-7.00(m,1H),6.99-6.94(m,1H),4.46-3.97(m,3H),3.57-3.07(m,4H),2.72-2.56(m,3H),2.30-2.21(m,3H),2.20-1.87(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.1(s,3F),-112.2(s,1F)；MS(ES+)m/z 461.2(M+1)。
实施例278
合成(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例258步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用吡啶甲醛代替苯甲醛，并通过10％至50％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.125g,13％收率)：MS(ES+)m/z 468.2(M+1),470.1(M+1)。
步骤2.制备(S)-2-氟-5-甲基-4-((1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.125g,0.21mmol)、甲基硼酸(0.16g,2.7mmol)和磷酸钾(0.28g,1.30mmol)的无水二氧六环(5mL)混合物中加入乙酸钯(0.018g,0.08mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.059g,0.16mmol)。将得到的混合物通过喷射氮气来脱气，然后加热回流4小时。冷却至环境温度后，将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机馏分用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到灰色固体状标题化合物(0.87g,98％收率)：MS(ES+)m/z 448.3(M+1)。
步骤3.制备(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例155步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-2-氟-5-甲基-4-((1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺代替(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，并通过8％至50％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.009g,7％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.54-10.43(m,1H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(ddd,J＝0.9,1.6,4.8Hz,1H),7.92(td,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.04(d,J＝12.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),4.60-4.55(m,2H),4.17-4.12(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.38-3.31(m,2H),2.63(s,3H),2.23(s,3H),2.18-2.04(m,2H)；MS(ES+)m/z462.2(M+1)。
实施例279
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(异噻唑-3-基)-3-甲基苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备3-溴-2,4,6-三氟苯磺酰氯
向4-溴-1,3,5-三氟苯(25g,0.118mmol)加入氯磺酸(24mL)并将反应混合物加热至80℃持续72小时。允许反应混合物冷却至环境温度并缓慢加入冰中。将得到的固体过滤并溶解于二氯甲烷(200mL)中。用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥。过滤并将滤液真空浓缩得到无色固体状标题化合物(28.6g,78％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.06(ddd,J＝9.9,7.8,2.2Hz,1H)。
步骤2.制备((3-溴-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向异噻唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.9g,4.49mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液中加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃(4.94mL,4.94mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，允许升温至环境温度并搅拌1小时。然后将溶液冷却至-78℃并加入5-溴-2,4,6-三氟苯磺酰氯(1.39g,4.49mmol)的无水四氢呋喃(2.6mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度，搅拌12小时，加入饱和氯化铵溶液(50mL)进行淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至5％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到米黄色固体状标题化合物(1.08g,97％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.7Hz,1H),7.33(d,J＝4.7Hz,1H),6.99(ddd,J＝9.9,7.9,2.1Hz,1H),1.44-1.35(m,9H)。
步骤3.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-溴-2,6-二氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-溴-2,4,6-tri氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g,2.28mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(0.48g,2.74mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(0.59g,4.56mmol)。将反应混合物加热至50℃持续3小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。过滤并将滤液真空浓缩得到残余物。用5％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和1％氢氧化铵)的庚烷溶液将残余物通过柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.02g,71％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75-8.71(m,1H),7.40-7.29(m,6H),6.26-6.20(m,1H),5.52-5.46(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.76-3.64(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.53-2.34(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.38-1.34(s,9H)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-溴-2,6-二氟苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g,1.62mmol)的无水1,4-二氧六环(16mL)混合物中加入甲基硼酸(0.58g,9.7mmol)、磷酸三钾(1.03g,4.86mmol)、乙酸钯(0.036g,0.16mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.119g,0.32mmol)。将浆液通过喷射氩气来脱气，然后加热回流16小时。允许反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土滤板过滤。将滤板用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤，并将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过0％至10％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到棕色固体状标题化合物(0.89g,97％收率)：MS(ES+)m/z 565.4(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(异噻唑-3-基)-3-甲基苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基苯基)磺酰)(异噻唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.89g,1.63mmol)的三氟乙酸(3mL)溶液中加入多聚甲醛(0.120g,4.26mmol)。在加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.92g,4.2mmol)之前，将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，随后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。然后向混合物中加入碳酸氢钠直至停止起泡。分离层并将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到的残余物，通过0％至10％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。用5％至95％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC进一步纯化，得到无色固体状标题化合物(0.136g,14％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09-11.96(m,1H),10.36-9.94(m,1H),8.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.61-7.43(m,5H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),6.93-6.85(m,1H),4.47-4.30(m,2H),4.30-3.92(m,2H),3.62-3.08(m,2H),2.77-2.59(m,3H),2.07(m,5H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.5(s,3F),-108.1(s,1F),-111.5(s,1F)；MS(ES+)m/z479.1(M+1)。
实施例280
合成(R)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备((4-氨基-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,7.3mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(37mL)溶液中加入叠氮化钠(0.570g,8.8mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将水(50mL)加入反应混合物中并通过过滤收集所形成的沉淀物。将得到的固体溶解于四氢呋喃(94mL)中并将混合物冷却至0℃。然后将锌粉(1.43g,21.8mmol)和饱和氯化铵溶液(31mL)加入到混合物中。允许反应混合物升温至环境温度，搅拌18小时，然后通过硅藻土滤板过滤。用四氢呋喃(2×30mL)洗涤滤板。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到无色固体状标题化合物(2.67g,90％收率)：MS(ES+)m/z 408.2(M+1),410.2(M+1)。
步骤2.制备(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮
向(R)-1-苯基乙烷-1-胺(9.7g,80.4mmol)的变形乙醇(287mL)和水(72mL)混合物的混合物中加入碳酸钾(24.4g,176.8mmol)并将混合物加热回流。在1小时的过程中向热混合物逐滴加入1,1-二甲基-4-氧代哌啶-1-铵碘化物的水(75mL)溶液。完成加入后，将反应混合物加热回流持续3小时。然后允许溶液冷却至环境温度并减压浓缩。将剩余含水混合物用乙醚(2×150mL)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过用乙醚作为洗脱液洗脱的柱色谱法纯化，得到微黄色油状标题化合物(10.5g,64％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-7.25(m,5H),3.65(q,J＝6.7Hz,1H),2.84-2.69(m,4H),2.44(t,J＝6.1Hz,4H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤3.制备(R)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向((4-氨基-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.5mmol)和(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮(0.55g,2.7mmol)混合物中加入三氟乙酸(4.2mL)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g,3.5mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入多聚甲醛(0.225g,7.5mmol)，然后加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g,5mmol)。另外搅拌30分钟后，用二氯甲烷(125mL)稀释反应混合物。用盐水(50mL)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到的残余物通过10％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和0.1％氢氧化铵)的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。用5％至95％梯度的含0.5％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC进一步纯化，得到无色固体状标题化合物(0.195g,15％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.75-11.03(m,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,0.45H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.26(m,5H),7.09(d,J＝12.6Hz,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.39-3.30(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.73-2.67(m,3H),2.18-2.01(m,2H),1.87-1.57(m,4H),1.37-1.33(m,3H),未观察到COOH；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-110.1(s,1F)；MS(ES+)m/z 509.1(M+1),511.0(M+1)。
实施例281
合成(R)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备((4-氨基-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯.
向((4-氨基-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.46mmol)的无水1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入甲基硼酸(0.88g,15mmol)、磷酸三钾(1.66g,7.8mmol)、乙酸钯(0.55g,0.25mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.18g,0.49mmol)。将得到的浆液通过喷射氩气来脱气，然后加热回流18小时。允许反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(25mL)稀释，并通过硅藻土滤板过滤。用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤滤板并将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过20％至100％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和1％氢氧化铵)的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到棕色固体状标题化合物(0.496g,70％收率)：MS(ES+)m/z 388.2(M+1)。
步骤2.制备(R)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例280步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用((4-氨基-2-氟-5-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((4-氨基-5-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，并通过5％至95％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.074g,7％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23-11.19(m,1H),9.61-9.51(m,1H),8.90-8.85(m,1H),7.66-7.36(m,6H),7.03-6.93(m,2H),4.55-4.43(m,1H),3.67-3.55(m,1H),3.33-3.19(m,1H),2.93-2.71(m,2H),2.63-2.57(m,3H),2.20-2.14(m,3H),2.13-1.89(m,3H),1.84-1.70(m,2H),1.68-1.55(m,3H)；MS(ES+)489.1m/z(M+1)。
实施例282
合成(R)-2,6-二氟-3-甲基-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇
向(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮(5.5g,27.1mmol)的甲醇(68mL)溶液中加入硼氢化钠(1.4g,37.9mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物。用水(50mL)、饱和氯化铵(50mL)、水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。过滤并将滤液真空浓缩得到微黄色油状标题化合物(5.5g,定量收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.23(m,5H),3.65-3.62(m,1H),3.44(q,J＝6.8Hz,1H),2.91-2.85(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.41-1.36(m,3H),未观察到OH。
步骤2.制备(R)-((3-溴-2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-溴-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g,6.6mmol)和(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(4.04g,19.7mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(44mL)溶液中加入氢化钠(矿物油的分散液，60％)(1.31g,32.8mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至-78℃并在0℃下缓慢加入至1M盐酸和水1:10的混合物中。用乙酸乙酯(75mL)稀释后，分离层并将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。过滤并将滤液真空浓缩提供的残余物通过10％至60％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和1％氢氧化铵)的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以提供橙色油状标题化合物(2.2g,51％收率)：MS(ES+)m/z 658.4(M+1),660.4(M+1)。
步骤3.制备(R)-2,6-二氟-3-甲基-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐。
向(R)-((3-溴-2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)-哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,3.4mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(61mL)溶液中加入氯化锂(0.43g,10.0mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(0.47g,0.67mmol)和四甲基锡(1.80g,10.0mmol)。将混合物用氩气脱气并加热至100℃持续5小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯(130mL)稀释。用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩并通过10％至100％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和1％氢氧化铵)的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到橙色油。将该油溶解于二氯甲烷(15mL)并将三氟乙酸(6mL)加入其中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后真空浓缩。将残余物通过10％至100％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和1％氢氧化铵)的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，然后通过5％至95％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.403g,19％收率)：1H NMR(601MHz,DMSO-d6)δ11.41-11.40(m,1H),10.08-9.83(m,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.57-7.49(m,5H),7.10-6.98(m,2H),4.77(m,2H),3.71-3.54(m,1H),3.46-3.20(m,1H),2.92-2.76(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-1.97(m,3H),1.89-1.77(m,3H),1.69(d,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-73.9(s,3F),-109.6(s,1F),-110.5(s,1F)；MS(ES+)m/z 494.1(M+1)。
实施例283
合成(R)-2,6-二氟-3-甲基-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺三氟乙酸甲酸盐
步骤1.制备(R)-((3-氯-2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例282步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用((3-氯-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((3-溴-2,4,6-三氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，获得无色固体状标题化合物(1.3g,38％收率)：MS(ES+)m/z614.1(M+1),616.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-3-氯-2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸甲酸盐
向(R)-((3-氯-2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g,0.65mmol)的二氯甲烷(2mL)混合物中加入三氟乙酸(3mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。真空浓缩得到的残余物通过10％至100％梯度的乙酸乙酯(含20％乙醇和1％氢氧化铵)的庚烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，然后通过5％至95％梯度的含0.5％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.403g,19％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83-10.99(m,2H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,0.4H),7.39-7.28(m,6H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),3.79-3.74(m,1H),2.80-2.69(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.40-1.36(m,3H),未观察到COOH；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.4(s,0.6F),-106.9(s,1F),-107.8(s,1F)；MS(ES+)m/z 514.0(M+1),516.0(M+1)。
实施例284
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-3-((2-氯-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(制备类似于实施例107步骤1和2，0.70g,1.69mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.35g,1.89mmol)的无水二甲亚砜(10mL)混合物中加入碳酸钾(0.70g,5.07mmol)并将反应混合物加热至60℃持续16小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至40％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.90g,92％收率)：MS(ES+)m/z 579.3(M+1),581.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-3-((4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(S)-3-((2-氯-4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.90g,1.55mmol)的1,4-二氧六环(10mL)混合物中加入甲基硼酸(0.28g,4.67mmol)、乙酸钯(0.10g,0.31mmol)、磷酸钾(1.30g,6.20mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.23g,0.62mmol)。将得到的混合物通过让氩气流经过15分钟而脱气，然后在110℃下加热2小时。允许反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土滤板过滤。用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤板并将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过0％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.60g,69％收率)：MS(ES+)m/z559.3(M+1)。
步骤3.制备(S)-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-3-((4-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.60g,1.08mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以得到米黄色固体状标题化合物(0.56g,定量收率)：MS(ES+)m/z 459.3(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向苯甲醛(0.07g,0.63mmol)和(S)-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.30g,0.53mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g,0.79mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化铵(20mL)洗涤，并真空浓缩。将残余物通过0％至5％梯度的甲醇(含0.2％三氟乙酸)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.20g,57％收率)：MS(ES+)m/z 549.3(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
在0℃下向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.20g,0.30mmol)的三氟乙酸(2.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g,0.90mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入多聚甲醛(14mg,0.45mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入2M氢氧化钠(15mL)和盐水(15mL)，并将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将水层用饱和氯化铵(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至10％梯度的甲醇(含0.2％三氟乙酸)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.067g,40％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.39(br s,0.5H),10.24(br s,0.5H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.49-7.45(m,5H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.21-3.92(m,1H),3.55-3.08(m,4H),2.65-2.54(m,3H),2.27(s,3H),2.22-1.84(m,2H)；MS(ES+)m/z 443.1(M+1)。
实施例285
合成(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例284步骤4-5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用2,5-二氟苯甲醛代替苯甲醛，获得无色固体状标题化合物(0.045g,17％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.39(t,J＝6.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),4.41(s,2H),4.23-3.94(m,1H),3.54-3.09(m,4H),2.60(s,3H),2.27(s,3H),2.20-1.86(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z479.2(M+1)。
实施例286
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备噻唑-4-基((2,4,6-三氟苯基)磺酰)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.96g,4.8mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M双(三甲硅基)氨基锂的四氢呋喃(5.76mL,5.76mmol)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，并加入2,4,6-三氟苯磺酰氯(1.32g,5.76mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(35mL)稀释，用饱和氯化铵(2×30mL)、盐水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.67g,47％收率)：MS(ES+)m/z395.0(M+1)。
步骤2.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例284步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用噻唑-4-基((2,4,6-三氟苯基)磺酰)氨基甲酸叔丁酯代替3-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，获得无色固体状标题化合物(0.36g,40％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.15(d,J＝11.7Hz,2H),4.00-3.92(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.49-3.42(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.45(s,9H),1.37(s,9H),未观察到NH；MS(ES-)m/z 559(M-1)。
步骤3.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.36mmol)和二甲亚砜(0.10mL,1.07mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠的矿物油(0.025g,1.07mmol，60％)的分散液。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，然后缓慢加入水(5mL)进行淬灭。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵(2×20mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤并将滤液真空浓缩提供的残余物，通过0％至60％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以提供无色泡沫状标题化合物(0.13g,63％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),6.30(d,J＝12.7Hz,2H),4.40-4.28(m,1H),3.68-3.52(m,1H),3.45-3.31(m,2H),2.95-2.87(m,3H),2.19-2.08(m,2H),1.67(s,1H),1.47(s,9H),1.38(s,9H)；MS(ES+)m/z 575.1(M+1)。
步骤4.制备(S)-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g,0.22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将得到的混合物搅拌2小时，然后真空浓缩以得到微黄色泡沫状标题化合物(0.14g,定量收率)：MS(ES+)m/z 375.1(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向苯甲醛(0.056g,0.45mmol)和(S)-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.14g,0.37mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g,1.11mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵(20mL)洗涤，并真空浓缩。将得到的残余物通过10％至60％梯度的含0.5％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.020g,11％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.36-7.31(m,4H),7.31-7.23(m,1H),7.12-7.04(m,2H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.68(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝12.9Hz,1H),2.74(d,J＝12.2Hz,1H),2.65-2.54(m,5H),2.31(q,J＝7.8Hz,1H),1.95-1.83(m,1H),1.74-1.60(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)。
实施例287
合成(S)-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例286步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用3-(二氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛，获得无色固体状标题化合物(0.035g,36％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.89-8.88(m,1H),7.52-7.46(m,5H),6.89-6.89(m,1H),6.51(d,J＝13.6Hz,2H),4.57-4.50(m,1H),3.65(q,J＝16.0Hz,2H),2.96-2.83(m,5H),2.68-2.64(m,1H),2.30-2.16(m,2H),1.72-1.58(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 515.3(M+1)。
实施例288
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向苯甲醛(0.27g,2.58mmol)和(S)-2-氟-5-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.77g,2.15mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.68g,3.22mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化铵(20mL)洗涤，并真空浓缩。将残余物通过0％至10％梯度的甲醇(含0.2％三氟乙酸)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.12g,12％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.54(s,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.54-7.38(m,5H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.57-6.45(m,1H),6.12-5.68(m,1H),4.41(s,2H),4.22-3.75(m,2H),3.60-3.31(m,3H),3.26-3.14(m,1H),2.59-2.25(m,1H),2.10-1.91(m,4H)；MS(ES+)m/z 447.2(M+1)。
实施例289
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-环丙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-环丙基-5-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-5-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.35g,0.60mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物中加入环丙基硼酸(0.15g,1.8mmol)、乙酸钯(0.027g,0.12mmol)、磷酸钾(0.50g,2.40mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.088g,0.24mmol)。将得到的混合物通过让氩气流经过15分钟而脱气，然后在100℃下加热4小时。允许反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土滤板过滤。用乙酸乙酯(30mL)洗涤滤板并将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过0％至70％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.30g,85％收率)：MS(ES+)m/z 483.2(M+1)。
步骤2.制备(S)-5-环丙基-2-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-环丙基-5-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.30g,0.51mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将得到的混合物搅拌2小时，然后真空浓缩以得到微黄色泡沫状标题化合物(0.32g,定量收率)：MS(ES+)m/z 383.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-环丙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2，22-三氟醋酸盐
向苯甲醛(0.13g,1.27mmol)和(S)-5-环丙基-2-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.30g,1.06mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物中加三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g,1.59mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化铵(20mL)洗涤，并真空浓缩。将残余物通过0％至5％梯度的甲醇(含0.2％三氟乙酸)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.10g,19％收率)：MS(ES+)m/z 473.1(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-环丙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
在0℃下向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-环丙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.10g,0.21mmol)的三氟乙酸(2.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g,0.63mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入多聚甲醛(9mg,0.32mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入2M氢氧化钠(10mL)和盐水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将水层用饱和氯化铵(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至50％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.040g,39％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.48(br s,0.5H),10.29(brs,0.5H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.52-7.45(m,5H),7.20(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),4.41(s,2H),4.29-4.22(m,1H),3.57-3.08(m,4H),2.777-2.66(m,3H),2.29-1.90(m,3H),1.02-0.99(m,2H),0.62-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 487.2(M+1)。
实施例290
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例289步骤1-5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用乙基硼酸代替环丙基硼酸，获得无色固体状标题化合物(0.015g,5％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.44-7.28(m,5H),7.08-6.99(m,2H),3.96-3.71(m,2H),2.92-2.77(m,2H),2.66-2.56(m,4H),2.07-1.64(m,4H),1.23(s,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 475.2(M+1)。
实施例291
合成(R)-2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(R)-((2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.70g,3.41mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.40g,10.2mmol)的分散液并将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。然后向其加入噻唑-4-基((2,4,6-三氟苯基)磺酰)氨基甲酸叔丁酯(1.60g,4.09mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物通过小心加入水(50mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和氯化铵(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到残余物，通过0％至5％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到无色泡沫状标题化合物(0.52g,22％收率)：MS(ES+)m/z 580.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(R)-((2,6-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.52g,0.89mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将得到的混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物通过0％至10％梯度的甲醇(含0.2％三氟乙酸)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.41g,95％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),10.09(s,1H),8.90(s,1H),7.56-7.48(m,5H),7.01-6.87(m,3H),4.85(s,0.5H),4.58(s,1.5H),3.50-3.35(m,1H),3.07-2.67(m,3H),2.27-1.75(m,4H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 480.2(M+1)。
实施例292
合成(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备5-(二氟甲基)-2-氟苯腈
向2-氟-5-甲酰基苯腈(5.15g,34.5mmol)的无水1,2-二氯乙烷(200mL)溶液中加入二乙胺基三氟化硫(5.86mL,44.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后在0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)进行淬灭。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到残余物，通过0％至20％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到无色油状标题化合物(5.10g,86％收率)：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82-7.75(m,2H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),6.66(t,J＝55.9Hz,1H)。
步骤2.制备1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-酮
在-78℃下向5-(二氟甲基)-2-氟苯腈(1.80g,10.5mmol)的无水四氢呋喃(70mL)溶液中逐滴加入3M甲基溴化镁的乙醚(7.0mL,21.0mmol)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。将混合物用1M盐酸(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩提供的残余物，其通过0％至20％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到无色油状标题化合物(0.70g,35％收率)：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),6.65(t,J＝56.1Hz,1H),2.67(d,J＝5.0Hz,3H)。
步骤3.制备(R)-1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-醇
在-78℃下向1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-酮(0.70g,3.68mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴加入1M(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的四氢呋喃(3.68mL,3.68mmol)溶液，然后缓慢加入硼烷二甲硫醚络合物(0.35mL,3.68mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，允许升温至环境温度，并搅拌20分钟。缓慢加入MeOH(20mL)进行淬灭后，将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入1M盐酸(20mL)，并将混合物用乙酸乙(2×20mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩提供残余物，其通过0％至20％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到无色油状标题化合物(0.60g,87％收率)：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.11(d,J＝9.7Hz,1H),6.63(t,J＝56.4Hz,1H),5.22(qd,J＝6.4,5.2Hz,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),未观察到OH。
步骤4.制备(R)-1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲磺酸乙酯
在0℃下向(R)-1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-醇(0.60g,3.12mmol)的甲基异丁基酮(5mL)溶液中加入甲基磺酸酐(0.90g,5.31mmol)，然后逐滴加入三乙胺(0.87mL,6.24mmol)。20分钟后，加入饱和氯化铵(10mL)反应进行淬灭并用甲基异丁基酮(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物带入下一步骤。MS(ES+)m/z 269.1(M+1)。
步骤5.制备(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-哌啶
向(R)-1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲磺酸乙酯(3.12mmol)的甲基异丁基酮(25mL)和水(3mL)溶液中加入4-(苄氧基)哌啶(0.59g,3.12mmol)和碳酸钾(0.64g,4.68mmol)并将反应混合物加热至75℃持续16小时。冷却至环境温度后，将饱和氯化铵(15mL)加入反应混合物中并将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至15％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.61g,53％收率)：MS(ES+)m/z 364.0(M+1)。
步骤6.制备(R)-1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-醇
向(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-乙基)哌啶(0.12g,0.33mmol)的四氢呋喃(3mL)和1M盐酸(1mL)溶液中加入氢氧化钯/活性炭(0.03g)。然后在环境温度下在氢气(1atm)气氛下将反应混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)后，将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用盐水(15mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至40％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.08g,88％收率)：MS(ES+)m/z 274.0(M+1)。
步骤7.制备(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向(R)-1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-醇(0.08g,0.29mmol)和3-氯-4-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.085g,0.29mmol)的无水二甲亚砜(4mL)混合物中加入碳酸钾(0.10g,0.73mmol)并将反应混合物加热至60℃持续16小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过20％至60％梯度的含0.1％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.078g,48％收率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.69-7.65(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.30(d,J＝13.9Hz,2H),7.05(d,J＝2.7Hz,2H),4.62-4.55(m,1H),3.93(q,J＝6.9Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.30-2.21(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 546.0(M+1),548.0(M+1)。
实施例293
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备噻唑-4-基((2,4,5-三氟苯基)磺酰)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.47g,7.35mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入1M双(三甲硅基)氨基锂的四氢呋喃(10.3mL,10.3mmol)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，并加入2,4,5-三氟苯磺酰氯(1.22mL,8.82mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵(2×30mL)、盐水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(2.0g,68％收率)：MS(ES+)m/z 395.0(M+1)。
步骤2.制备(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向噻唑-4-基((2,4,5-三氟苯基)磺酰)氨基甲酸叔丁酯(0.18g,0.46mmol)和(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(0.08g,0.46mmol)的无水二甲亚砜(10mL)混合物中加入碳酸钾(0.19g,1.38mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化铵(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至8％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色泡沫状标题化合物(0.22g,86％收率)：MS(ES+)m/z 551.0(M+1)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
在0℃下向(S)-((4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.40mmol)的三氟乙酸(2.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.20g,0.97mmol)，将得到的混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入多聚甲醛(29mg,0.97mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。向残余物中加入2M氢氧化钠(10mL)和盐水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将水层用饱和氯化铵(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至10％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.098g,42％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.37-10.31(m,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.53-7.45(m,6H),7.02-6.92(m,2H),4.64(s,1H),4.41(s,2H),3.56-3.12(m,4H),2.84(s,3H),2.18(s,2H)；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)。
实施例294
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g,2.50mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入1.0M双(三甲硅基)氨基锂的四氢呋喃(3.25mL,3.25mmol)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃并缓慢加入4-氟-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.985g,3.75mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，允许升温至环境温度，并搅拌11小时。然后将混合物倾入冰水(20mL)中并将水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至12.5％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色固体状标题化合物(0.400g,38％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.49-8.44(m,1H),8.44-8.37(m,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(t,J＝9.2Hz,1H),1.36(s,9H)；MS(ES+)m/z 326.6(M-99)。
步骤2.制备(S)-叔丁基3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g,0.469mmol)和(S)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(0.105g,0.563mmol)的无水二甲亚砜(1mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.073g,0.563mmol)并将反应混合物加热至36℃持续12小时。将残余物倾入冰水(20mL)中并将水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并干燥。将滤液真空浓缩并将残余物通过石油醚与乙酸乙酯的比例为3:1的混合物洗脱的制备型薄层色谱法纯化，得到无色油状标题化合物(0.140g,49％收率)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(br s,1H),7.53(s,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),4.92(br s,1H),4.25-4.17(m,1H),3.81(br s,1H),3.56(br s,2H),3.42-3.22(m,1H),2.33(s,1H),1.99(br s,1H),1.50(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES+)m/z 615.4(M+23)。
步骤3.制备(S)-叔丁基3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.300g,0.506mmol)和碘甲烷(0.144g,1.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)混合物中加入氢化钠(矿物油的60％分散液，0.020g,0.506mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟并在环境温度下搅拌1小时。将残余物倾入冰水(30mL)中并将水相用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过9％至25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.250g,81％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(br s,1H),8.31(br s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(br s,1H),3.67-3.48(m,2H),3.32-3.11(m,2H),2.74(s,3H),2.02-1.84(m,2H),1.45(s,9H),1.36(s,9H)；MS(ES+)m/z629.0(M+23)。
步骤4.制备(S)-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
向(S)-叔丁基3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.250g,0.412mmol)中加入氯化氢的甲醇(25mL)溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，并将残余物用含0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液通过制备型反相HPLC纯化，得到黄色固体状标题化合物(0.120g,66％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.14-8.09(m,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),4.13-4.02(m,1H),3.50-3.38(m,2H),3.32-3.25(m,1H),3.17(dd,J＝6.4,12.4Hz,1H),2.71(s,3H),2.15(qd,J＝6.6,13.4Hz,1H),1.95(qd,J＝7.0,13.8Hz,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 406.9(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺甲酸盐
向(S)-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(0.070g,0.172mmol)和苯甲醛(0.037g,0.344mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.001g,0.009mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.109g,0.517mmol)并将混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将残余物真空浓缩并用含0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液通过制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.026g,30％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(br s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,5H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),4.09-4.00(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.17(dt,J＝2.8,7.0Hz,2H),3.00(dd,J＝6.8,11.2Hz,1H),2.69(s,3H),2.16(qd,J＝7.2,13.7Hz,1H),1.93(qd,J＝6.8,13.8Hz,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 497.1(M+1),499.1(M+1)。
实施例295
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(1.00g,1.91mmol)和(S)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺(0.363g,1.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入碳酸铯(1.24g,3.82mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)加入到混合物中，分离层，并将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将粗制残余物通过5％至25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到浅棕色胶状标题化合物(0.450g,34％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.11(m,1H),7.27-7.18(m,5H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.28-6.20(m,2H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.18-4.09(m,1H),3.70-3.60(m,7H),2.81(s,2H),2.80(s,3H),2.65(dd,J＝3.8,10.4Hz,1H),2.47(dd,J＝8.2,10.2Hz,1H),2.30(q,J＝8.2Hz,1H),2.16-2.05(m,1H),1.88-1.77(m,1H)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.240g,0.346mmol)、甲基硼酸(0.041g,0.691mmol)和磷酸钾(0.220g,1.04mmol)的无水甲苯(5mL)混合物中加入乙酸钯(II)(0.016g,0.069mmol)和2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯(0.029g,0.069mmol)并将反应混合物加热至110℃持续12小时。真空浓缩混合物并将残余物通过5％至25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到浅棕色固体状标题化合物(0.060g,40％收率)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.070g,0.114mmol)的二氯甲烷(1mL)混合物中加入三氟乙酸(0.046g,0.405mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物通过15％至45％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到浅棕色固体状标题化合物(0.017g,30％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.51(s,5H),6.87(d,J＝12.4Hz,1H),4.42(br s,2H),4.30-4.01(m,1H),3.80-3.35(m,4H),2.71(br s,3H),2.19(d,J＝2.8Hz,5H)；未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z480.4(M+1)。
实施例296
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在-78℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(0.665g,2.65mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入1M双(三甲硅基)氨基锂的四氢呋喃(2.91mL,2.91mmol)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。然后在-78℃下向混合物中加入3-溴-2,4,6-三氟苯-1-磺酰氯(1.00g,3.23mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。将水(20mL)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过5％至10％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.00g,72％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.37-7.18(m,1H),6.74(ddd,J＝9.8,7.8,2.2Hz,1H),6.36(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(s,2H),3.77(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤2.制备(S)-叔丁基3-((2-溴-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(1.00g,1.91mmol)和(S)-叔丁基(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(0.284g,1.53mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入碳酸铯(1.24g,3.81mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。加入水(20mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过5％至50％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.600g,45％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.25(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.16(d,J＝2.4Hz,1H),5.98(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),5.31(d,J＝2.8Hz,2H),5.02(br d,J＝6.2Hz,1H),3.90(br s,1H),3.66(d,J＝1.2Hz,6H),3.46(br s,2H),3.33-3.13(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.86(br s,1H),1.41(s,9H),未观察到NH。
步骤3.制备(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向(S)-叔丁基3-((2-溴-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.600g,0.869mmol)、甲基硼酸(0.104g,1.74mmol)、乙酸钯(II)(0.0975g,0.434.mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(0.178g,0.434mmol)的无水甲苯(10mL)和无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入磷酸钾(0.369g,1.74mmol)。用微波将反应混合物加热至110℃持续1小时。冷却至环境温度后，将混合物真空浓缩。将水(15mL)加入到残余物中，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过9％至20％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.300g,30％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),6.31(d,J＝2.3Hz,1H),6.11-6.01(m,1H),5.37-5.31(m,2H),4.02(br s,1H),3.78-3.73(m,6H),3.72-3.71(m,1H),3.60-3.46(m,3H),3.38-3.16(m,1H),2.34-2.17(m,1H),1.89(s,3H),1.50(s,9H),未观察到NH。
步骤4.制备(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.270g,0.432mmol)、碘甲烷(32μL,0.518mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(矿物油的60％分散液，0.035g,0.863mmol)。允许得到的混合物升温至环境温度并搅拌2小时。加入水并将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过5％至33％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到淡黄色固体状标题化合物(0.070g,23％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),6.53-6.44(m,1H),6.35(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.25(d,J＝2.2Hz,1H),5.39(s,2H),3.85-3.79(m,1H),3.75(d,J＝3.4Hz,6H),3.70-3.47(m,3H),3.41-3.17(m,3H),2.69(s,3H),2.05(br d,J＝2.4Hz,3H),1.49(s,9H)。
步骤5.制备(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
在0℃下向(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.040g,0.0625mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4M氯化氢的二氧六环(0.100mL,0.40mmol)溶液。将得到的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩以得到无需进一步纯化的浅棕色固体状标题化合物(0.025g,94％收率)。
步骤6.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
在0℃下向(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐(0.0240g,0.0616mmol)和6-甲基吡啶甲醛(0.00896g,0.0739mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.00775g,0.123mmol)和乙酸(0.07mL)。允许得到的混合物升温至环境温度并搅拌2小时。真空浓缩并将残余物通过10％至40％梯度的含0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到浅棕色固体标题化合物(0.011g,34％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝16.2,7.6Hz,2H),6.88(br d,J＝11.8Hz,1H),4.62-4.47(m,2H),4.22(quin,J＝6.8Hz,1H),3.72-3.58(m,2H),3.58-3.46(m,2H),2.74(s,3H),2.57(s,3H),2.37(qd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.28-2.17(m,4H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z495.4(M+1)。
实施例297
合成(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例102步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺代替噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯，获得无色固体状标题化合物(0.538g,56％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.83-6.69(m,1H),6.36(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),5.45(s,2H),3.76(s,3H),3.70(s,3H)。
步骤2.制备(S)-叔丁基3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
按照实施例296步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，获得无色固体状标题化合物(0.130g,22％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),6.08(d,J＝11.8Hz,1H),5.40(d,J＝2.6Hz,2H),5.06(br d,J＝5.8Hz,1H),4.00(br s,1H),3.75(d,J＝1.6Hz,6H),3.55(br s,2H),3.42-3.18(m,1H),2.34-2.20(m,1H),1.96(br s,1H),1.50(s,9H),未观察到NH。
步骤3.制备(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
按照实施例296步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-叔丁基3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯代替(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)-吡咯烷-1-羧酸酯，获得淡黄色固体状标题化合物(0.070g,64％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(br d,J＝11.8Hz,1H),6.25(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(d,J＝6.2Hz,2H),4.07(s,1H),3.66(s,3H),3.62(s,3H),3.56-3.43(m,2H),3.25(br s,2H),2.73(s,3H),1.85(br s,2H),1.40(s,9H)。
步骤4.制备(S)-叔丁基3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯盐酸盐
按照实施例296步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-叔丁基3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)-氨基)吡咯烷-1-羧酸酯代替(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)-(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，获得无需进一步纯化的浅棕色固体状标题化合物(0.095g,94％收率)。
步骤5.制备(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例296步骤6中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-叔丁基3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯盐酸盐代替(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐，获得无色固体状标题化合物(0.0340g,23％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝17.8,7.8Hz,2H),6.98(br d,J＝11.2Hz,1H),4.64-4.50(m,3H),3.79-3.68(m,1H),3.64-3.44(m,3H),2.90(s,3H),2.59(s,3H),2.42-2.27(m,2H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z515.3(M+1)。
实施例298
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺
在-78℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2.50g,9.53mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入甲基锂(1.6M,7.15mL,11.44)。将混合物升温至0℃并搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并逐滴加入3-溴-2,4,6-三氟苯-1-磺酰氯(3.54g,11.4mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌12小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(2.30g,45％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(q,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.09(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),6.94-6.83(m,1H),6.70(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),6.43-6.40(m,1H),6.40(s,1H),5.11(s,2H),3.76(d,J＝9.6Hz,6H)。
步骤2.制备(S)-3-((2-溴-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例296步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺代替3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，获得无色固体状标题化合物(2.00g,66％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.61(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.23(brd,J＝8.0Hz,1H),6.66(dd,J＝2.4,7.8Hz,1H),6.42-6.36(m,2H),6.20(br d,J＝12.4Hz,1H),5.11(s,2H),5.06(br d,J＝6.2Hz,1H),4.03(br s,1H),3.75(d,J＝6.8Hz,6H),3.52(br d,J＝17.2Hz,2H),3.42-3.21(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.05-1.88(m,1H),1.49(s,9H)；MS(ES+)m/z701.1(M+1),703.1(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(S)-叔丁基3-((2-溴-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-3,5-二氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.70g,2.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入四甲基锡(1.30g,7.27mmol)、氯化锂(0.30g,7.27mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.34g,0.484mmol)。将得到的混合物加热至80℃持续12小时。冷却至环境温度后，用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至50％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(1.30g,84％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(q,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),6.62(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),6.44-6.31(m,2H),6.17-6.07(m,1H),5.19-5.09(m,2H),4.20(br d,J＝5.8Hz,1H),4.03(br s,1H),3.78-3.76(m,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.44(m,2H),3.37-3.16(m,1H),2.31-2.18(m,1H),1.94(s,3H),1.48(s,9H),未观察到NH；MS(ES+)m/z637.3(M+1)。
步骤4.制备(S)-3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例296步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，获得黄色油状标题化合物(0.80g,71％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(q,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,2H),6.66(dd,J＝2.9,8.0Hz,1H),6.60(d,J＝12.4Hz,1H),6.44-6.37(m,2H),5.15(s,2H),3.86-3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.70-3.47(m,2H),3.40-3.17(m,2H),2.70(s,3H),2.14(d,J＝2.8Hz,3H),2.06-1.90(m,2H),1.49(s,9H)；MS(ES+)m/z673.3(M+23)。
步骤5.制备(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺
向(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.30g,0.46mmol)中加入4M氯化氢的二氧六环(20mL,80mmol)溶液并将得到的混合物加热至45℃持续4小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过5％至60％梯度的含0.1％氢氧化铵的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.10g,56％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46-7.38(m,1H),6.73-6.64(m,2H),6.17(dd,J＝2.4,7.8Hz,1H),4.51(br s,1H),3.94(quin,J＝6.5Hz,1H),3.36-3.26(m,3H),3.09-3.01(m,1H),2.56-2.54(m,3H),2.14-2.03(m,1H),1.99(d,J＝2.7Hz,3H),1.97-1.90(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z401.2(M+1)。
步骤6：制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺甲酸盐
向(S)-2,6-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺(0.09g,0.2mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入苯甲醛(0.047g,0.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g,0.45mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，并将残余物用含0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液通过制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.363g,32％收率)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,0.4H),7.75(q,J＝8.3Hz,1H),7.32-7.30(m,4H),7.28-7.22(m,1H),6.82(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.71(d,J＝12.9Hz,1H),6.57(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),3.97-3.92(m,1H),3.66(d,J＝13.1Hz,1H),3.56(d,J＝13.0Hz,1H),2.76-2.70(m,1H),2.68(s,3H),2.66-2.60(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.05-2.01(m,4H),1.83-1.75(m,1H),未观察到NH和COOH；19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)-68.9(s,1F),-108.2(s,1F),-111.8(s,1F)；MS(ES+)m/z491.1(M+1)。
实施例299
合成4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
步骤1.制备(3-氯-2,4-二氟苯基)磺酰(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向N-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(110.0g,549.3mmol)的无水四氢呋喃(1000mL)溶液中加入双(三甲硅基)氨基锂(1.0M的四氢呋喃，659.1mL,659.1mmol)。将混合物升温至5℃，搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。然后在-78℃下向混合物中加入3-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(162.8g,659.2mmol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液。允许混合物升温至环境温度并搅拌12小时。将混合物用饱和氯化铵(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。用盐水(3×1000mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并用甲醇(300mL)研磨残余物，得到无色固体状标题化合物(75.00g,33％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.26-8.09(m,1H),8.03(s,1H),7.66(t,J＝8.6Hz,1H),1.27(s,9H)；MS(ES+)m/z 432.8(M+23),434.8(M+23)。
步骤2.制备((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2-氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-氯-2,4-二氟苯基)磺酰(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.70g,6.57mmol)和1-苄基哌啶-4-醇(1.01g,5.26mmol)的无水二甲亚砜(4mL)混合物中加入碳酸铯(4.28g,13.14mmol)并反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将水(20mL)加入到混合物中并将水相用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至66％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(1.00g,26％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.26-7.15(m,5H),6.98(dd,J＝7.7,9.0Hz,1H),4.62-4.48(m,1H),3.39(s,2H),2.73(br d,J＝12.0Hz,2H),1.95-1.85(m,2H),1.79-1.65(m,4H),1.26(s,9H)。
步骤3.制备((4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2-氟苯基)磺酰(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g,0.344mmol)和甲基硼酸(0.031g,0.52mmol)的无水四氢呋喃(5mL)和甲苯(5mL)混合物中加入磷酸钾(0.146mg,0.687mmol)、乙酸钯(II)(0.015g,0.069mmol)和2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯(0.028g,0.069mmol)。用微波反应器将得到的混合物加热至110℃持续1小时。真空浓缩并将残余物通过10％至25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到浅棕色胶状标题化合物(0.150g,78％收率)：MS(ES+)m/z562.2(M+1)。
步骤4.制备4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
向(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.130g,0.231mmol)的叔丁醇(10mL)混合物中加入叔丁醇钾(0.0779g,0.694mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。真空浓缩并将残余物通过20％至40％梯度的含0.05％盐酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.040g,37％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75-8.69(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.62-7.50(m,5H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),4.93(br s,1H),4.45-4.37(m,2H),3.66-3.38(m,2H),3.31-3.17(m,2H),2.46-2.15(m,3H),2.15-2.08(m,3H),2.03-1.86(m,1H),NH and HCl not observed；MS(ES+)m/z462.1(M+1)。
实施例300
合成(R)-3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在0℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(根据WO2013064983制备，15.0g,61.2mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(13.7g,122.0mmol)的无水乙腈(150mL)溶液中加入3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(21.0g,91.7mmol)的无水乙腈(100mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌12小时。然后将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩并用甲醇(2×200mL)研磨残余物，得到淡黄色固体状标题化合物(20.0g,75％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝0.8Hz,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.46-6.39(m,2H),5.20(s,2H),3.80(s,3H),3.71(s,3H)；MS(ES+)m/z 460.1(M+23),462.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(0.100g,0.228mmol)的无水二甲亚砜(5mL)溶液中加入碳酸铯(0.149g,0.457mmol)和(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.056g,0.274mmol)并将反应混合物在环境温度下搅12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状标题化合物(0.120g,84％收率)：MS(ES+)m/z 623.2(M+1)。
步骤3.制备(R)-3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
向(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(0.100mg,0.160mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物通过0.05％氢氧化铵的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.030g,40％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34-7.38(m,4H),7.29-7.33(m,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.52(br s,1H),3.75(d,J＝7.2Hz,1H),2.75-2.90(m,2H),2.49-2.75(m,2H),2.12(d,J＝9.2Hz,2H),1.95(br s,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 473.1(M+1)。
实施例301
合成(S)-3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(S)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
按照实施例300步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇代替(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇，获得无需进一步纯化的棕色油状标题化合物(0.320g,8％收率)：MS(ES+)m/z 623.1(M+1)。
步骤2.制备(S)-3-氯-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
按照实施例300步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺代替(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺，获得无色固体状标题化合物(0.073g,30％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(br s,1H),3.89(br s,1H),2.64-3.02(m,4H),2.07-2.28(m,2H),1.97(d,J＝3.6Hz,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 473.1(M+1)。
实施例302
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺
按照实施例298步骤1中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺(根据WO 2012004743制备)代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺，获得黄色固体状标题化合物(0.500g,38％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.9,8.1,2.1Hz,1H),6.38-6.33(m,2H),5.03(s,2H),3.75(s,3H),3.69(s,3H)；MS(ES+)m/z559.2(M+23)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺
向3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.40,0.75mmol)和(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(0.16g,0.90mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.19g,1.5mmol)，并将混合物加热至35℃持续12小时。用饱和氯化铵(20mL)稀释后，将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至50％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.50g,96％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.43-7.30(m,7H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),6.40-6.31(m,2H),6.13(dd,J＝13.1,1.4Hz,1H),5.35(br d,J＝7.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.03-3.92(m,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.70-3.66(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.67(br d,J＝7.3Hz,1H),2.55-2.45(m,1H),2.45-2.29(m,1H),1.83-1.69(m,1H)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺
向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.40g,0.58mmol)的无水甲苯(5mL)溶液中加入甲基硼酸(0.35g,5.8mmol)、磷酸钾(0.37g,1.7mmol)、乙酸钯(II)(0.013g,0.58mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(0.048g,0.12mmol)并将混合物通过用氮气吹扫3分钟来脱气。在微波反应器中将得到的混合物在120℃下加热1小时。冷却至环境温度后，将混合物用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至50％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.3g,82％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.11(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.36-7.31(m,5H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.39-6.32(m,2H),6.01(d,J＝13.0Hz,1H),5.07(s,2H),4.67(br s,1H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),2.94(br d,J＝3.6Hz,1H),2.77-2.70(m,2H),2.50-2.31(m,2H),2.07(s,1H),1.93(d,J＝1.3Hz,3H),1.77-1.70(m,2H),1.62-1.51(m,1H)；MS(ES+)m/z 627.3(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺
在-5℃下向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(0.1g,0.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入氢化钠(矿物油的60％分散液，0.006g,0.2mmol)。然后加入碘甲烷(0.020g,143μmol)并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并通过含0.05％氢氧化铵的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.029g,28％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37-7.27(m,6H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(dd,J＝12.9,1.4Hz,1H),6.38-6.33(m,2H),5.07(s,2H),3.96-3.86(m,1H),3.75(s,3H),3.73-3.65(m,4H),3.53(d,J＝12.9Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.69-2.57(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.16-2.09(m,1H),2.08(d,J＝3.0Hz,3H),1.94-1.83(m,1H)；MS(ES+)m/z641.5(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺甲酸盐
向(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(0.060g,0.093mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)并将得到的混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩并用含0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液将残余物通过制备型反相HPLC纯化，以得到无色固体状标题化合物(0.042g,83％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OH)δ8.22(br s,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.47(s,5H),7.16(dd,J＝9.2,3.7Hz,1H),6.81(dd,J＝12.4,1.3Hz,1H),4.34(s,2H),4.14(quin,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.48(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.68(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.15(d,J＝2.8Hz,3H),2.15-2.07(m,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 491.3(M+1)。
实施例303
合成3-氯-4-((1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-酮
向1-苯基环丙烷胺盐酸盐(0.300mg,1.77mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.0367g,0.265mmol)和1-二甲基-4-氧代哌啶-1-铵碘化物(0.451g,1.77mmol)的水(5mL)溶液。将反应混合物加热至80℃持续3小时，然后真空浓缩，用水(20mL)进行淬灭并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过0％至10％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到黄色固体状标题化合物(0.200g,53％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.36(m,5H),2.82(t,J＝6.0Hz,4H),2.39(t,J＝6.0Hz,4H),1.01-1.06(m,2H),0.88-0.94(m,2H)。
步骤2.制备1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-醇
向1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-酮(0.200mg,0.929mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(0.070g,1.86mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后真空浓缩，用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以提供无色固体状标题化合物(0.180g,89％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.34(m,4H),7.23-7.27(m,1H),3.40-3.53(m,1H),2.78-2.95(m,2H),2.12-2.26(m,2H),1.79-1.93(m,2H,)1.42-1.53(m,2H),1.26(d,J＝5.2Hz,1H),0.90-0.96(m,2H),0.76-0.86(m,2H)。
步骤3.制备3-氯-4-((1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-醇(0.150g,0.690mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(矿物油的60％分散液,0.055g,1.38mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入(3-氯-4-氟苯基)磺酰(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.298g,0.759mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后用水(20mL)进行淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并用含0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.021g,6％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.27-7.39(m,5H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),4.18-4.41(m,1H),2.82-3.03(m,2H),2.33-2.66(m,2H),1.89-2.20(m,4H),0.99-1.35(m,2H),0.79-0.95(m,2H),未观察到NH；MS(ES+)m/z490.1(M+1)。
实施例304
合成(R)-3-氯-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺
步骤1.制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟嘧啶-2-胺
向5-氟嘧啶-2-胺(1.20g,10.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入2,4-二甲氧基苯甲醛(1.94g,11.7mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在0℃下逐滴加入三异丙氧基氯化钛(4.15g,15.9mmol,5.32mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌12小时，然后用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(1.30g,47％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.59(br s,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H)。
步骤2.制备3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺
按照实施例41步骤1中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟嘧啶-2-胺代替噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯，获得无色固体状标题化合物(0.800g,92％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H),7.86-7.79(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.18-7.06(m,2H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(s,1H),5.39(s,2H),3.79(s,3H),3.43(s,3H)。
步骤3.制备(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺
向(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.100g,0.487mmol)的无水二甲亚砜(5mL)溶液中加入3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺(0.222g,0.487mmol)和碳酸铯(0.317g,0.974mmol)。将反应混合物加热至80℃持续12小时，然后用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并用含0.1％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到黄色油状标题化合物(0.030g,10％收率)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,2H),7.78-7.72(m,2H),7.42-7.35(m,5H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.41-6.35(m,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.61(br s,1H),4.03(d,J＝6.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.50(s,3H),3.05(br s,1H),2.96-2.78(m,3H),2.27(d,J＝12.0Hz,2H),1.97(d,J＝11.3Hz,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4.制备(R)-3-氯-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺
按照实施例41步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺代替(R)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，获得无色固体状标题化合物(0.012g,48％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,2H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.98-7.89(m,1H),7.39-7.27(m,5H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.54(br s,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,1H),2.86-2.55(m,4H),2.13(br s,2H),1.93(br s,2H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 491.1(M+1)。
实施例305
合成(R)-3-氯-N-(异噁唑-3-基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备3-氯-4-氟-N-(异噁唑-3-基)苯磺酰胺
在0℃下向异噁唑-3-胺(0.500g,5.95mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.0727g,0.595mmol)和吡啶(0.941g,11.9mmol)的二氯甲烷(2mL)混合物中加入3-氯-4-氟-苯-1-磺酰氯(1.64g,7.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌12小时，然后用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并用含0.1％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.250g,15％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.22(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(s,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 276.9(M+1)。
步骤2.制备(R)-3-氯-N-(异噁唑-3-基)-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺甲酸盐
向(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.089g,0.433mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)溶液中加入氢化钠(矿物油的60％分散液,0.029g,0.723mmol)并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后向混合物中加入3-氯-4-氟-N-(异噁唑-3-基)苯磺酰胺(0.100g,0.361mmo)并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。然后将反应混合物用水(20mL)进行淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并用含0.1％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.072g,43％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.19(s,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,5H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.67(br s,1H),4.32(br s,1H),3.27(br s,1H),3.14(brs,1H),3.04-2.93(m,2H),2.43-2.40(m,2H),2.02(br s,2H),1.76-1.74(d,J＝6.5Hz,3H),未观察到NH和COOH。
实施例306
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
步骤1.制备4-溴-2-氟-5-甲基苯磺酰氯
在0℃下向4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(5.00g,24.5mmol)中加入浓缩的盐酸(20mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下逐滴加入亚硝酸钠(2.54g,36.7mmol)的水(8mL)溶液。在单独的烧瓶中，在0℃下将二氧化硫(15psi)通入乙酸(25mL)30分钟。然后在0℃下向溶液中加入氯化亚铜(0.72g,7.35mmol)，然后在0℃下逐滴加入由4-溴-2-氟-5-甲基苯胺和亚硝酸钠的盐酸溶液制备的混合物。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将混合物用盐水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机部分，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过2％至17％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色固体状标题化合物(5.00g,70％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),2.48(s,3H)。
步骤2.制备4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
在-78℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺(1.00g,3.81mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入甲基锂(1.6M,3.10mL,4.96mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。冷却至-78℃后，在-78℃下逐滴加入4-溴-2-氟-5-甲基苯-1-磺酰氯(1.42g,4.95mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌12小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过9％至25％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.00g,51％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.31(m,3H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.38-6.32(m,2H),4.99(s,2H),3.76(s,3H),3.67(s,3H),2.39(s,3H)；MS(ES+)m/z 536.8(M+23)。
步骤3.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
向(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(0.31g,1.8mmol)和4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺(0.60g,1.2mmol)的2-甲基-2-丁醇(5mL)溶液中加入氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(0.091g,0.12mmol)和碳酸铯(1.14g,3.64mmol)。将混合物加热至90℃持续12小时，然后用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过9％至50％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色固体状标题化合物(0.650g,91％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.26(m,7H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.38-6.31(m,2H),6.18(d,J＝12.9Hz,1H),4.99(s,2H),4.36(br d,J＝7.0Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.66(s,2H),2.87(dt,J＝8.6,4.5Hz,1H),2.77(dd,J＝9.7,6.3Hz,1H),2.63(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),2.40-2.29(m,2H),1.77-1.64(m,2H)；MS(ES+)m/z609.4(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
按照实施例296步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺代替(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，获得黄色固体状标题化合物(0.12g,58％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.38-7.27(m,6H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(d,J＝12.4Hz,1H),6.38-6.30(m,2H),5.00(s,2H),3.95-3.84(m,1H),3.79-3.69(m,5H),3.67(s,3H),2.71(s,3H),2.63(br s,1H),2.53(br s,1H),2.22(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.86(td,J＝6.6,3.2Hz,2H),1.62(br s,1H)；MS(ES+)m/z 623.5(M+1)。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
按照实施295步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺代替(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到无色固体状标题化合物(0.0498g,49％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝3.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(dt,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.44(s,5H),7.18(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),6.94(d,J＝12.2Hz,1H),4.23(br s,2H),4.08(br s,1H),3.39(br s,1H),3.30-3.12(m,3H),2.65(s,3H),2.30(s,3H),2.27-2.18(m,1H),2.12-1.99(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 473.1(M+1)。
实施例307
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备4-溴-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲苯磺酰胺
向异噻唑-4-胺(0.45g,4.5mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g,0.45mmol)、吡啶(0.71mg,9.0mmol)以及4-溴-2-氟-5-甲基苯-1-磺酰氯(1.55g,5.39mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12小时，然后真空浓缩。将混合物用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过9％至50％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(1.3g,82％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝9.4Hz,1H),7.00(s,1H),2.38(s,3H)。
步骤2.制备4-溴-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基-N-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺
向4-溴-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基苯磺酰胺(0.40g,1.1mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入碳酸钾(0.47g,3.4mmol)并将反应混合物加热至40℃持续30分钟。将反应混合物冷却至0℃并加入(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(0.19g,1.14mmol)。允许反应混合物升温至环境温度，搅拌12小时，然后用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过9％至50％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.5g,91％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.38(s,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝9.4Hz,1H),5.13(s,2H),3.74-3.63(m,2H),2.37(s,3H),0.96-0.85(m,2H),0.01(s,9H)；MS(ES+)m/z 483.2(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-((5-氟-4-(N-(异噻唑-4-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向4-溴-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(1.13g,2.34mmol)的无水甲苯(1mL)溶液中加入(S)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(0.48g,2.6mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.27g,0.47mmol)、碳酸铯(2.29g,7.03mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.27g,0.47mmol)。将混合物通过喷射氮气来脱气，然后加热至80℃持续12小时。冷却至环境温度后，将混合物用饱和氯化铵(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过9％至33％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(1.0g,72％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.38(s,1H),7.36(br d,J＝8.1Hz,1H),6.28(d,J＝13.0Hz,1H),5.16(br s,2H),4.17-4.11(m,2H),4.03(br s,1H),3.82-3.63(m,3H),3.51(br s,2H),3.40-3.18(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.49(s,9H),1.28(dd,J＝7.2Hz,2H),0.97-0.88(m,2H),0.02(s,9H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 610.9(M+23)。
步骤4.制备(S)-3-((5-氟-4-(N-(异噻唑-4-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例296步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((5-氟-4-(N-(异噻唑-4-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，获得黄色油状标题化合物(0.2g,48％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(br s,1H),8.38(s,1H),7.52(br d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝12.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.77(br d,J＝6.1Hz,1H),3.74-3.68(m,2H),3.66-3.45(m,2H),3.38-3.16(m,2H),2.67(s,3H),2.23(s,3H),2.04-1.88(m,2H),1.47(s,9H),0.97-0.89(m,2H),0.03-0.01(m,9H)。
步骤5.制备(S)-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺
按照实施例295步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((5-氟-4-(N-(异噻唑-4-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，获得黄色油状标题化合物(0.1g,58％收率)：MS(ES+)m/z371.1(M+1)。
步骤6.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基苯磺酰胺甲酸盐
向(S)-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺(0.08g,0.22mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中加入苯甲醛(0.023g,0.22mmol)和乙酸(0.039g,0.65mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.091g,0.43mmol)并将混合物在环境温度下搅拌12小时。真空浓缩并用含0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.053g,46％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.33(s,1H),8.29(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(s,5H),6.77(d,J＝12.0Hz,1H),4.15-3.98(m,3H),3.37(br dd,J＝10.8,7.7Hz,1H),3.18-3.00(m,2H),2.94(br dd,J＝10.6,6.6Hz,1H),2.63(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.20(s,3H),1.98(qd,J＝13.8,6.9Hz,1H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 461.3(M+1)。
实施例308
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
步骤1.制备4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
按照实施例306步骤2中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺，获得黄色固体状标题化合物(0.550g,94％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(q,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),6.69(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),6.42-6.37(m,2H),5.06(s,2H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),2.42(s,3H)。
步骤2.制备(S)-3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例307步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺代替4-溴-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺，获得黄色油状标题化合物(0.514g,94％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(q,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(br d,J＝8.0Hz,1H),7.29(br s,1H),6.63(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),6.43-6.34(m,2H),6.27(d,J＝12.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.16-4.01(m,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.40(m,2H),3.39-3.14(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.09(s,3H),1.96(br s,1H),1.62(s,9H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 519.0(M-99)。
步骤3.制备(S)-3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例296步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-叔丁基3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰)-3,5-二氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯，获得黄色油状标题化合物(0.520g,91％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.34-7.29(m,2H),6.77(d,J＝11.6Hz,1H),6.66(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.42-6.36(m,2H),5.08(s,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.49-3.61(m,2H),3.31(br d,J＝8.4Hz,2H),2.67(s,3H),2.27(s,3H),2.04-1.88(m,3H),1.48(s,9H).MS(ES+)m/z 655.0(M+23)。
步骤4.制备(S)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺
向(S)-3-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.320g,0.506mmol)中加入4M氯化氢的二氧六环(4.0mL,16.0mmol)溶液并将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入水(30mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(3×30mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并用含0.225％甲酸的乙腈水溶液作为洗脱液将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.140g,72％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(q,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.76(d,J＝12.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.47-3.33(m,3H),3.09(brdd,J＝12.0,6.4Hz,1H),2.63(s,3H),2.26(s,3H),2.23-2.15(m,2H),one未观察到NH。
步骤5.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺
向(S)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺(0.070g,0.18mmol)、苯甲醛(0.023g,0.22mmol)和乙酸(0.0003g,0.005mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.0230g,0.366mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将混合物减压浓缩以得到残余物。将残余物通过5％至60％梯度的含0.05％氢氧化铵的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.251g,29％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.62(m,2H),7.36-7.30(m,4H),7.28-7.25(m,1H),7.16(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.65(d,J＝12.8Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.56(d,J＝12.8Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.70(s,3H),2.69-2.59(m,2H),2.58-2.51(m,1H),2.25(s,3H),2.13-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 473.2(M+1)。
实施例309
合成rac-4-((((2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1：制备((2R,3R)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟苯基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸rac-叔丁酯
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(1.04g,2.35mmol)和cis-3-氨基-1-叔丁基羰基-2-甲基吡咯烷(0.470g,2.35mmol)的无水二甲亚砜(10mL)悬浮液中加入碳酸钾(0.974g,7.05mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加热至50℃持续2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释，并分离各层。将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到微黄色泡沫状标题化合物(0.556g,37％收率)：MS(ES+)m/z 641.2(M+1),643.5(M+1)。
步骤2.制备(2R,3R)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟苯基)(甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸rac-叔丁酯
在0℃下向(2R,3R)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟苯基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸rac-叔丁酯(0.377g,0.588mmol)和碘甲烷(0.040mL,0.70mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.035g,0.88mmol)的分散液。将得到的混合物升温至环境温度，搅拌2小时，然后通过缓慢加入水(100mL)来淬灭。将得到的悬浮液过滤得到经真空干燥且无需进一步纯化的微黄色固体状标题化合物(0.458g):MS(ES+)m/z 655.3(M+1),667.3(M+1)。
步骤3.制备rac-5-氯-2-氟-4-(((2R,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(2R,3R)-3-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟苯基)(甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸rac-叔丁酯(0.458g,0.588mmol)的二氯甲烷(7mL)的冷却(0℃)溶液中加入三氟乙酸(1.4mL,18.3mmol)。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物用甲醇(30mL)研磨。通过过滤除去沉淀物并用甲醇(2×25mL)洗涤滤渣。将合并的滤液真空浓缩，以产生无需进一步纯化的黄色油状标题化合物(0.340g):MS(ES+)m/z 405.1(M+1),407.1(M+1)。
步骤4.制备rac-4-(((2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向rac-5-氯-2-氟-4-(((2R,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.340g,0.588mmol)的无水1,2-二氯乙烷(3mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入苯甲醛(0.178mL,1.76mmol)。15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.373g,1.76mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用稀释乙酸乙酯(50mL)并用盐水(2×25mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至5％梯度的甲醇(含2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.119g,41％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.13-11.06(m,1H),8.91(d,J＝2.2小时z,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.28(m,5H),7.16(s,1H),7.06(d,J＝2.2小时z,1H),4.32-4.25(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.37-3.24(m,2H),2.98-2.82(m,4H),2.04-1.83(m,3H),1.19-1.17(m,3H)；MS(ES+)m/z 495.1(M+1),497.1(M+1)。
实施例310
合成rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸rac-叔丁酯
向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.975g,5.26mmol)的无水乙醚(20mL))的冷却(0℃)溶液中加入3M甲基溴化镁的乙醚(3.50mL,10.53mmol)溶液。允许反应混合物升温至环境温度，搅拌1小时，然后冷却至0℃并通过加入饱和氯化铵水溶液(15mL)进行淬灭。分离水层并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至40％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，提供微黄色油状标题化合物(0.735g,69％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.54-3.44(m,2H),3.42-3.33(m,1H),3.28-3.20(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.60-1.56(m,1H),1.46(s,9H),1.42(s,3H)；MS(ES+)m/z 202.3(M+1)。
步骤2.制备3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟苯氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸rac-叔丁酯
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.500g,1.13mmol)和3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.250g,1.24mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.185g,4.62mmol)的分散液并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物缓慢加入快速搅拌的饱和氯化铵水溶液(150mL)中。将得到的浆液过滤并将得到的沉淀物通过0％至60％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到黄色固体状标题化合物(0.323g,45％收率)：MS(ES+)m/z664.3(M+23),666.3(M+23)。
步骤3.制备Rac-5-氯-2-氟-4-((3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向3-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟苯氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸rac-叔丁酯(0.323g,0.503mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.554mL,7.23mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用甲醇(10mL)研磨。通过过滤除去沉淀物并用甲醇(2×15mL).洗涤。将合并的滤液真空浓缩，以产生无需进一步纯化的黄色泡沫状标题化合物(0.364g,定量收率)。
步骤4.制备rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向rac-5-氯-2-氟-4-((3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.364g)的无水1,2-二氯乙烷(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入苯甲醛(0.218mL,2.16mmol)。15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.457g,2.16mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用盐水(2×50mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过0％至5％梯度的甲醇(含2％氢氧化铵)的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(0.100g,41％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39-11.34(m,1H),8.91(d,J＝2.2小时z,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝12.3Hz,1H),7.33-7.23(m,5H),7.05(d,J＝2.2小时z,1H),3.67-3.54(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.56(s,3H)；MS(ES+)m/z482.1(M+1),484.1(M+1)。
实施例311A和311B
合成(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺和(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
用30％乙醇(含0.1％氢氧化铵)在超临界二氧化碳中作为洗脱液，通过超临界流体色谱法和手性AS-H柱(250×25mm,10μm)拆分rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.090g)，得到作为第一洗脱的对映异构体的(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.030g,97％ee)和作为第二洗脱的对映异构体的(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.036g,96％ee)。绝对构型是任意分配的。(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.2小时z,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝12.0Hz,1H),7.35-7.31(m,4H),7.30-7.24(m,1H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),3.70(d,J＝12.9Hz,1H),3.60(d,J＝13.8Hz,1H),3.09(d,J＝10.5Hz,1H),2.98-2.90(m,1H),2.64-2.54(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.62(s,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z481.9(M+1),483.9(M+1)。
实施例312
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)(乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.300g,0.539mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的冷却(0℃)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.032g,0.808mmol)的分散液。在加入碘乙烷(0.052mL,0.647mmol)之前将得到的悬浮液在0℃下搅拌15分钟。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释并分离层。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物(0.085g,27％收率)：MS(ES+)m/z 585.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-5-氟-2-甲基苯基)(乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.085g,0.145mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。真空浓缩以得到无需进一步纯化的黄色油状标题化合物(0.190g,定量收率)：MS(ES+)m/z 385.2(M+1)。
步骤3.(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.190g)的无水1,2-二氯乙烷(3mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入苯甲醛(0.115mL,1.14mmol)。15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.242g,1.14mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(2×25mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过梯度的乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱的反相HPLC纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(0.037g,53％收率)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39-10.17(m,1H),8.89(d,J＝2.2小时z,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.49-7.45(m,5H),7.20(d,J＝12.2小时z,1H),7.01(d,J＝2.2小时z,1H),4.39-4.31(m,2H),4.18(td,J＝1.4,0.8Hz,1H),3.95-3.94(m,1H),3.60-3.03(m,5H),2.25-2.15(m,3H),2.08-1.81(m,2H),0.79-0.77(m,3H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 475.1(M+1),476.1(M+1)。
实施例313
合成(R)-2,3-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
步骤1.制备噻唑-4-基((2,3,4-三氟苯基)磺酰)氨基甲酸叔丁酯
向N-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.87g,14.3mmol)的四氢呋喃(50mL)的冷却(-50℃)溶液中加入双(三甲硅基)氨基锂(1M四氢呋喃,14.3mL,14.3mmol)。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。将得到的悬浮液冷却至0℃，然后逐滴加入至2,3,4-三氟苯磺酰氯(1.82mL,13.0mmol)的四氢呋喃(60mL)的冷却(-78℃)溶液中。允许反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至30％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(4.34g,85％收率)：MS(ES+)m/z 395.1(M+1)。
步骤2.制备2,3,4-三氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向噻唑-4-基((2,3,4-三氟苯基)磺酰)氨基甲酸叔丁酯(2.50g,6.34mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入三氟乙酸(3.88mL,50.7mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。真空浓缩并将残余物在乙醚(25mL)中研磨，得到无需进一步纯化的浅黄色固体状标题化合物(1.68g,90％收率)：MS(ES+)m/z 295.1(M+1)。
步骤3.制备(R)-2,3-二氟-4-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向2,3,4-三氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.265g,0.901mmol)and(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇(0.185g,0.901mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入60％的氢化钠的矿物油(0.108g,2.70mmol)的分散液并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入快速搅拌的饱和氯化铵水溶液(150mL)中。将得到的浆液过滤并用梯度的乙腈水溶液(含0.5％甲酸)将得到的固体通过反相HPLC纯化，以产生无色固体状标题化合物(0.023g,％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.2小时z,1H),8.19(s,1H),7.50(td,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.35-7.13(m,6H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),4.55-4.47(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.75-2.61(m,2H),2.23-2.17(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 480.3(M+1)。
实施例314
合成(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备3-氟-6-甲基吡啶甲醛
在0℃下向2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(2.00g,10.53mmol)的无水四氢呋喃(35mL)溶液中加入1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃(16.20mL,21.06mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌5小时，然后冷却至-42℃，并加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将反应混合物在-42℃下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和氯化铵(2×60mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到橙色油状标题化合物(1.47g,定量收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),7.50-7.38(m,2H),2.63(s,3H)；MS(ES+)m/z:140.1(M+1)。
步骤2.制备(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例160步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用3-氟-6-甲基吡啶甲醛代替6-(二氟甲基)吡啶甲醛，获得无色固体状标题化合物(0.22g,43％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.89(d,J＝2.2小时z,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,3.7Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝2.2小时z,1H),4.20-4.11(m,1H),3.76-3.64(m,2H),2.77-2.67(m,6H),2.47-2.39(m,4H),2.08-1.99(m,1H),1.80-1.68(m,1H)；MS(ES+)m/z:514.2(M+1),516.2(M+1)。
实施例315
合成(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(S,E)-N-(5-氯-2-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.87g,31.91mmol)和5-氯-2-氟苯甲醛(4.60g,29.01mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入钛酸四异丙酯(17.10mL,58.02mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后通过缓慢加入2M氢氧化钠(80mL)进行淬灭。将得到的浆液过滤并将滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩以得到橙色固体状标题化合物(7.52g,99％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.15-7.09(m,1H),1.28(s,9H)。
步骤2.制备(S)-N-((R)-1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下向(S,E)-N-(5-氯-2-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.14g,12.00mmol)的无水二氯甲烷(45mL)溶液中加入3.0M甲基溴化镁的乙醚(5.20mL,15.60mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至环境温度持续1小时。将反应混合物用水water(5mL)进行淬灭并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将混合物用饱和氯化铵(2×75mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过10％至80％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，以得到无色固体状标题化合物(2.38g,71％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.7,4.4,2.7Hz,1H),6.99(dd,J＝9.7,8.8Hz,1H),4.88-4.80(m,1H),3.37(d,J＝4.4Hz,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(s,9H)；MS(ES+)m/z:287.2(M+1),280.2(M+1)。
步骤3.制备(R)-1-(5-氯-2-氟苯基)-1-乙胺盐酸盐
向4M氯化氢的二氧六环(10mL)溶液中加入(S)-N-((R)-1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.38g,8.57mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩以得到无色固体状标题化合物(1.80g,定量收率)：MS(ES+)m/z 174.2(M+1),176.2(M+1)。
步骤4.制备(R)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-酮
向(R)-1-(5-氯-2-氟苯基)-1-乙胺盐酸盐(2.54g,12.09mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-铵碘化物(3.25g,12.09mmol)的乙醇(19mL)和水(6mL)混合物中加入碳酸钾(1.84g,13.30mmol)并将反应混合物加热回流3小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机部分用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到残余物，将该残余物通过0％至5％梯度的甲醇(含0.1％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(2.41g,78％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.7,4.5,2.7Hz,1H),6.98(dd,J＝9.5,8.8Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,1H),2.74(qd,J＝11.4,6.0Hz,4H),2.44(dd,J＝7.0,5.3Hz,4H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES+)m/z256.1(M+1),258.1(M+1)。
步骤5.制备(R)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-醇
在0℃下向(R)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-酮(2.41g,9.42mmol)的无水甲醇(75mL)溶液中加入硼氢化钠(0.36g,9.42mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用饱和氢氧化铵(50mL)淬灭。将混合物真空浓缩。将残余物用2M氢氧化钠(110mL)稀释并用二氯甲烷(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到无色油状标题化合物(2.32g,96％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.7,4.4,2.7Hz,1H),6.96(dd,J＝9.4,8.8Hz,1H),3.84(q,J＝6.8Hz,1H),3.64(tt,J＝8.9,4.4Hz,1H),2.91-2.87(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.66-1.51(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),未观察到OH；MS(ES+)m/z258.2(M+1),260.2(M+1)。
步骤6.制备(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
在0℃下向(R)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-醇(0.39g,1.51mmol)和3-氯-4-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺(0.44g,1.51mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入60％氢化钠的矿物油(0.18g,4.53mmol)mmol)的分散液。允许混合物升温至环境温度，搅拌2小时，然后加热至75℃持续3小时。将混合物冷却至0℃，通过加入水(5mL)来淬灭，并用饱和氯化铵(80mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。用饱和氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供残余物，该残余物通过10％至60％梯度的含0.1％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，以提供无色固体状标题化合物(0.20g,25％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(br s,1H),8.89(d,J＝2.2小时z,1H),7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.46(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.23(dd,J＝9.7,8.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),3.89(q,J＝6.8Hz,1H),2.66-2.60(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.94-1.88(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 530.1(M+1),532.1(M+1)。
实施例316
合成3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-氯-2-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
向4-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐(0.30g,0.58mmol)和5-氯-2-氟苯甲醛(0.18g,1.16mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和无水二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g,1.16mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。然后将混合物用饱和氯化铵(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至15％梯度的甲醇(含0.1％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化。通过10％至55％梯度的含0.1％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC进一步纯化，得到无色固体状标题化合物(0.10g,29％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2小时z,1H),8.15(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.57(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.7,4.5,2.8Hz,1H),7.22(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.2小时z,1H),4.85-4.74(m,1H),3.59(s,2H),3.28-3.20(m,2H),2.05-1.96(m,4H),1.80-1.64(m,4H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 542.1(M+1),544.1(M+1)。
实施例317
合成(S)-4-((1-((6-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备6-(吖丁啶-1-基)吡啶甲醛
向6-氯吡啶甲醛(1.00g,7.06mmol)的无水二甲亚砜(12mL)溶液中加入吖丁啶(1.05mL,15.54mmol)并将混合物加热至120℃持续1小时。将混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用盐水(2×60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到暗红色油状标题化合物(1.14g,定量收率)：MS(ES+)m/z 163.3(M+1)。
步骤2.制备(S)-4-((1-((6-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例160步骤5中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用6-(吖丁啶-1-基)吡啶甲醛代替6-(二氟甲基)吡啶甲醛，并通过7％至50％梯度的含0.5％甲酸的乙腈水溶液洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.020g,10％收率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.19(s,1H),8.91(d,J＝2.2小时z,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,7.2小时z,1H),7.23(d,J＝12.1Hz,1H),7.08(d,J＝2.2小时z,1H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.35(m,3H),3.95(t,J＝7.4Hz,4H),3.69-3.61(m,1H),3.53-3.35(m,3H),2.79(s,3H),2.38-2.27(m,2H),2.20-2.10(m,2H)；MS(ES+)m/z 537.3(M+1),539.3(M+1)。
实施例318
合成4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例316中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用苯甲醛代替5-氯-2-氟苯甲醛，并用通过0％至15％梯度的甲醇(含0.1％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.21g,74％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.88(d,J＝2.2小时z,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-7.29(m,4H),7.25-7.20(m,1H),7.04(d,J＝2.2小时z,1H),4.85-4.74(m,1H),3.58(s,2H),3.24-3.21(m,2H),2.01-1.96(m,4H),1.78-1.65(m,4H)；MS(ES+)m/z 490.1(M+1),492.1(M+1)。
实施例319
合成3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯-4-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺甲酸盐
按照实施例316中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用3-氯-4-氟苯甲醛代替5-氯-2-氟苯甲醛，得到无色固体状标题化合物(0.11g,32％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.56(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.44-7.31(m,3H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),4.85-4.73(m,1H),3.56(s,2H),3.21-3.17(m,2H),2.03-1.93(m,4H),1.79-1.64(m,4H),未观察到NH和COOH；MS(ES+)m/z 542.1(M+1),544.1(M+1)。
实施例320
合成(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-环丙基-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1.制备(R)-1-(1-(5-环丙基-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-醇
向(R)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-醇(1.93g,5.04mmol)、环丙基硼酸(0.87g,10.01mmol)和磷酸钾(4.28g,20.16mmol)的甲苯(60mL)和水(6mL)的混合物中加入乙酸钯(0.11g,0.50mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.37g,1.00mmol)。将得到的混合物通过氮气吹扫来脱气，然后加热回流18小时。冷却至环境温度后，将反应混合物乙酸乙酯(50mL)稀释并过滤。将滤液用饱和氯化铵(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过0％至10％梯度的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色油状标题化合物(0.71g,53％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),3.87(q,J＝6.8Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.96-1.84(m,3H),1.69-1.52(m,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),0.99-0.93(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z264.2(M+1)。
步骤2.制备(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-环丙基-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
按照实施例315步骤6中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(R)-1-(1-(5-环丙基-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-醇代替(R)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)-哌啶-4-醇，并通过0％至10％梯度的甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(0.35g 49％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(br s,1H),8.89(d,J＝2.2小时z,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.14(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.07(d,J＝2.2小时z,1H),7.01(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),6.92(ddd,J＝8.2,5.3,2.6Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),3.86(q,J＝6.8Hz,1H),2.73-2.62(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.96-1.87(m,3H),1.70-1.59(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),0.95-0.88(m,2H),0.68-0.56(m,2H),MS(ES+)m/z 536.3(M+1),538.3(M+1)。
实施例321
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-3-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向((3-氯-2,4-二氟苯基)磺酰)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7.50g,18.27mmol)的无水二甲亚砜(44mL)溶液中加入三乙基胺(3.10mL,21.92mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.10g,21.92mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩并将残余物通过5％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物(6.67g,64％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝2.2小时z,1H),6.53(d,J＝9.2小时z,1H),5.01(d,J＝6.5Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.53-3.50(m,2H),3.35-3.23(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.46(s,9H),1.34(s,9H)；MS(ES+)m/z 577.3(M+1),579.3(M+1。
步骤2.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-3-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.80g,11.71mmol)、甲基硼酸(7.05g,117.10mmol)、乙酸钯(0.40g,1.76mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(1.30g,3.51mmol)的无水1,4-二氧六环(117mL)溶液中加入磷酸钾(12.49g,59.00mmol)。将反应混合物通过吹扫5分钟氮气来脱气，然后加热至90℃持续4小时。冷却至环境温度后，将反应混合物通过硅藻土滤板过滤。用乙酸乙酯(150mL)洗涤滤板，并将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过10％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，产生无色固体状标题化合物(6.23g,96％收率)：MS(ES+)m/z 557.3(M+1)。
步骤3.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.23g,11.20mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(22mL)溶液中加入碘甲烷(1.40mL,22.41mmol)，然后加入氢化钠(0.67g,16.80mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后通过加入甲醇(5mL)进行淬灭。真空浓缩并将残余物通过10％至50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到浅棕色泡沫状标题化合物(5.84g,91％收率)：MS(ES+)m/z 571.2(M+1)。
步骤4.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
向(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.30g,9.36mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。真空浓缩提供无需进一步纯化的残余物。将残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中并加入苯甲醛(1.99g,18.73mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.96g,28.10mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后通过加入5％氯化锂(25mL)水溶液进行淬灭。将混合物用乙酸乙酯(7×25mL)萃取，并将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将部分残余物通过乙腈水溶液洗脱的反相HPLC纯化，得到无色固体状标题化合物(0.31g,6％收率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.27(t,J＝0.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.2小时z,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,3H),7.43-7.43(m,3H),6.97(q,J＝2.7Hz,2H),4.38-4.31(m,2H),4.23-4.07(m,1H),3.38(s,4H),2.66(s,3H),2.14-2.06(m,5H)；MS(ES+)m/z 461.2(M+1)。注意：未观察到酸性质子。
实施例322-324
以类似于实施例321步骤4所述的方式，利用合适代替的原料和中间体制备以下化合物：
实施例325-327
以类似于实施例29步骤4所述的方式，利用合适代替的原料和中间体制备以下化合物：
实施例328
合成(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
步骤1.制备(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-3-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例321步骤3中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-3-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3-氟-2-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到无色固体状标题化合物(0.70g,86％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81-8.80(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),4.24-4.19(m,1H),3.68-3.54(m,2H),3.38-3.28(m,2H),2.87(s,3H),2.11-2.03(m,2H),1.47(s,9H),1.35(s,9H)。
步骤2.制备(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟醋酸盐
按照实施例321步骤4中所述的过程，且根据需要进行非关键性调整，用(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-2-氯-3-氟苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰)-3-氟-2-甲基苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得无色固体状标题化合物(0.12g,45％收率)：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.2小时z,1H),7.61(t,J＝8.5Hz,1H),7.32-7.22(m,5H),6.98-6.96(m,2H),5.76(s,1H),4.22-4.12(m,1H),3.68-3.49(m,2H),2.81(s,3H),2.77-2.54(m,3H),2.39-2.30(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.88-1.76(m,1H),未观察到NH；MS(ES+)m/z 481.0(M+1),483.0(M+1)。
生物检验
本领域已知检测本发明化合物活性或确定其在已知药物可接受的赋形剂中的溶解度的多种技术。为了使本文所述的发明更容易理解，描述下列生物检验。应当理解这些实施例仅是为了示例性说明的目的，而不应被认为是以任何方式限制本发明。
生物学实例1
电生理学检验(体外检验)
膜片电压钳电生理学允许对电压门控钠通道(NaV’s)的阻断直接测量和定量，并允许对阻断的时间和电压依赖性进行确定，这种阻断已经被解释为与钠通道的静息状态、开启状态和失活状态的差异结合(Hille,B.,Journal of General Physiology(普通生理学杂志)(1977),69:497-515)。
使用人胚肾细胞(HEK)对本发明的代表性化合物进行以下膜片电压钳电生理学研究，用含有所需的人钠通道α-亚基的全长cDNA编码的表达载体永久转染，该细胞在37℃下5％CO2中含有10％FBS、1％PSG和0.5mg/mL G418的培养基中生长。用于电生理学(EP)记录的HEK细胞对于所有研究具有小于40的传代数，并且在接种电镀后三天内使用。
NaV1.1、NaV1.5和NaV1.6cDNAs(分别为NM_001165964(SCN1A)、NM_000335(SCN5A)和NM_014191(SCN8A))在HEK-293细胞中稳定表达。
在全细胞配置中使用PatchXpress自动化电压钳或手动地使用Axopatch 200B(Axon Instruments)或2400型(A-M系统)放大器利用膜片钳技术测量钠电流。手动的电压钳方案如下：将硼硅酸盐玻璃微量移液器火抛光至尖端直径，在工作溶液中产生2-4兆欧姆的电阻。将移液器充满由以下组成的溶液：5mM NaCl、10mM CsCl、120mM CsF、0.1mM CaCl2、2mM MgCl2、10mM HEPES、10mM EGTA；用CsOH调节至pH 7.2。外部溶液具有以下组成：140mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES；用NaOH调节pH至7.4。在一些研究中，通过用胆碱替的等摩尔替换减少外部的钠。将CsF内部和NaCl外部溶液中的渗透压用葡萄糖分别调节至300mOsm/kg和310mOsm/kg。所有记录均在环境温度下体积为150μL水浴室内进行。在0.5％DMSO中测量对照的钠电流。通过ALAScientific Instruments制造的4-夹管阀或8-夹管阀浴灌注系统将对照和本发明的代表性化合物应用于记录室。
在40kHz采样频率记录电流，在5Hz处过滤电流，并使用具有pClamp软件(AxonInstruments)的Digidata-1322A模拟/数字接口存储电流。施加串联电阻补偿(60-80％)。如果电流显示电压控制不足(如在逐步激活期间通过IV关系判断)，则拒绝细胞。本研究中的所有统计数据均以平均值±SD给出。
将膜电位保持在通道完全失活的电压下。然后将电压逐步退回到非常负(Vhold＝-150mV)的电压保持20ms，然后施加测试脉冲以定量化合物阻断。20ms简短的复极化对于不含化合物通道的从快速失活中完全恢复是足够长的，但结合化合物的通道恢复得比较缓慢使得在该间隔期间可发生可忽略的恢复。在洗掉(wash-on)化合物后钠电流减少的百分比被认为是钠通道的阻断百分比。
当在该检验中测试时，本发明的代表性化合物验证了如下表9中所示的IC50值。
生物学实例2
钠流入检验(体外检验)
该钠流入检验使用可透过细胞的钠敏感染料ANG2来定量通过钠通道的钠离子流入，钠通道通过使用钠通道调节剂维持在开启状态。这种高通量钠流入检验允许快速分析和表征钠通道阻滞剂。
通常，用含有所需人钠通道α-亚基的全长cDNA编码的诱导型表达载体和含有β1-亚基的全长cDNA编码的表达载体稳定转染Trex HEK293细胞。用四环素(1μg/mL)诱导表达钠通道的细胞系，并在培养基(含有10％FBS和1％L-谷氨酰胺的DMEM)中以25K-30K细胞/孔的密度接种在384孔PDL涂覆的板上)。孵育过夜(37℃，5％CO2)后，除去培养基，并将细胞用5uM ANG2染料在缓冲液1(155mM NMDG、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖，用Tris调节至pH 7.4)中负载1-1.5小时。除去接触染料，并将细胞与测试化合物在环境温度下在含有钠通道调节剂的缓冲液1中孵育1小时。使用HamamatsuFDSSμAβI1以1:1添加Na/K激发缓冲液(140mM NaCl、20mM HEPES、1mM Ca Cl2、15mM KCl、1mM Mg Cl2、10mM葡萄糖，用Tris调节至pH 7.4)。同时读取激发波长为530nm、发射波长设定为558nm的板。在每个测试浓度下计算每种测试化合物的钠离子流入的抑制百分比，以确定IC50值。
当在本模型中测试时，本发明的代表性化合物验证了如下表9中所示的NaV1.6,NaV1.5和NaV1.1的失活状态的亲和力。
下表1中提供的实施例编号对应于本文的实施例，“Flux(通量)”是指内流入检验，“EP”是指电生理学检验。列出的IC50值是算术平均值。
表1：NaV1.6、NaV1.5和NaV1.1的抑制
生物学实例3
电刺激癫痫发作检验
已经使用许多电刺激癫痫发作测试来鉴定具有抗惊厥活性的化合物，抗惊厥活性即提高癫痫发作阈值。在该领域中经常使用的电刺激癫痫发作检验的两个例子是6Hz精神运动性癫痫发作检验(6Hz)和最大电休克癫痫发作(MES)。6Hz检验法被认为是在人中观察到的部分癫痫发作的模型(W.and Schmidt,D.,Epilepsy Res.(癫痫研究)(1988),Vol.2,pp 145-81；Barton,M.E.et al.,Epilepsy Res.(癫痫研究)(2001),Vol.47,pp.217-27)。MES检验是人类全身性强直-阵挛性癫痫发作的模型，并提供化合物在大脑中所有神经回路最大活跃时预防癫痫发作的能力的指示。这些癫痫发作是高度可重复的并且是电生理学的，与人类癫痫发作一致(Toman et al.,1946；Piredda et al.,1984；White et al.,1995)。可以用健康的动物进行实验，也可以用易受癫痫发作的动物进行实验，这些动物经过基因改造以模拟遗传性癫痫综合征(Piredda,S.G.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.(美国药理学与实验治疗学杂志)(1985),Vol.232,pp.741-5；Toman,J.E.et al.,J.Neurophysiol.(神经生理学杂志)(1946),Vol.9,pp.231-9；andWhite,H.S.et al.,Ital.J.Neurol.Sci.(神经学)(1995),Vol.16(1-2),pp.73-7)。
为了便于测试，在施加电休克之前能够用测试化合物或用合适的媒介物预处理小鼠。在给予化合物和媒介物后的不同时间点检查每个治疗组(n＝4-8只小鼠/组)的抗惊厥作用。首先用0.5％Alcaine(盐酸丙美卡因)局部施用麻醉小鼠的眼睛，在刺激前30分钟，每只眼睛滴一滴。然后通过在眼睛上放置电极来诱导癫痫发作，这提供了角膜电流。
6Hz精神运动性癫痫发作测试：
预处理后，用低频(6Hz，0.3ms脉冲宽度)在几个强度(12-44mA)下通过角膜电极递送刺激每只小鼠激发3秒。手动限制动物并在刺激后立即释放，并观察是否存在癫痫发作活动。通常，6Hz刺激导致癫痫发作的特征在于最小的阵挛阶段，其后是刻板的自动行为，包括鼻毛的颤动，以及Straub竖尾或通过全身强直阵挛性发作。监测施加电流后癫痫发作的存在、类型和潜伏期(以秒为单位)。不显示阵挛性或全身性强直阵挛性发作的动物被认为是“受保护的”。在检验结束时对所有动物实施安乐死。收集血浆和脑样品。
最大电击测试(MES)：
预处理后，用交流电(60Hz，0.4-0.6ms脉冲宽度)激发每只小鼠0.2-0.5秒。在强度(44-55mA)下通过角膜电极递送。
通常，MES刺激导致全身强直性癫痫发作，其后可以是阵挛发作，自动行为和Straub竖尾。监测施加电流后癫痫发作的存在、类型和潜伏期(以秒为单位)。在取消癫痫发作的后肢强直伸肌成分后，动物被认为是“受保护的”免受MES诱导的癫痫发作。癫痫发作后，预计小鼠将在1至4分钟内恢复正常的探索行为。以1分钟的截止记录癫痫发作的潜伏期，之后对所有动物实施安乐死。
*****
本说明书所指的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利公开和非专利公开均以引用的方式并入本文。
虽然已经以相当详细的方式描述了前述专利以便于理解，应该明白可以在附属权利要求的范围内实践某些变化和修改。因此，所述实施方案应被理解为示例性的而非限制性的，并且本发明不限于本文提供的细节，但可以在附属权利要求和等价的范围内修饰。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
n为1、2、3；
m为1、2、3或4；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R3为-O-或-N(R13)-；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基或-OR14；
或R9和R10形成任选取代的亚烷基链，并且R10和R12如上所定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链；
条件是当R3是-O-时，R2不是任选取代的噻二唑基。
2.如权利要求1所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3为-O-，其中所述化合物具有下式(Ia)：
其中m、n、X、Y、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8分别如权利要求1所定义。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R10形成任选取代的亚烷基链并且R10和R12如上所定义；以及
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
4.如权利要求3所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X和Y均为直接键，其中所述化合物具有下式(Ia1)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8分别如权利要求3所定义。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
7.如权利要求6所述的化合物，其为4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
8.如权利要求4所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
10.如权利要求3所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为直接键，其中所述化合物具有下式(Ia2)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别如权利要求3所定义。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
13.如权利要求12所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-乙基-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-3-乙烯基苯磺酰胺；
rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
16.如权利要求3所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为-C(R11)R12-，其中所述化合物具有下式(Ia3)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9、R10、R11和R12分别如权利要求3所定义。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢或烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其选自：
5-氯-2-氟-4-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3,4-二甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(环己基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-环己基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-氯苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2-苯丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-((1-(2-苯丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-2,3-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((3R,4S)-1-(3-(二氟甲基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2,6-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-N-(异噁唑-3-基)-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-苯乙基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((顺-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((反-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-环丙基-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-2,6-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2,6-二氟-3-甲基-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
21.如权利要求18所述的化合物，其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R9和R11形成任选取代的亚烷基链；以及
R11和R12分别独立地为氢或烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其选自：
4-((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-氯-2-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯-4-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(二氟甲基)苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
23.如权利要求16所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
25.如权利要求24所述的化合物，其选自：
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺。
26.如权利要求1所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3为-N(R13)-，其中所述化合物具有下式(Ib)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12分别如权利要求1所定义。
27.如权利要求26所述的化合物，其中：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R11形成任选取代的亚烷基链并且R10和R12如上所定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
28.如权利要求27所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X和Y均为直接键，其中所述化合物具有下式(Ib1)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R13分别如权利要求27所定义。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
31.如权利要求30所述的化合物，其选自：
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
32.如权利要求28所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
34.如权利要求27所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为直接键，其中所述化合物具有下式(Ib2)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R13分别如权利要求27所定义。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R2为任选取代的噻二唑基。
38.如权利要求37所述的化合物，其选自：
(S)-3-氯-4-((1-(3,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2,6-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(乙基(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(甲基(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
39.如权利要求36所述的化合物，其中：
R1是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R2是任选取代的噻唑基或异噁唑基。
40.如权利要求39所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-(2-羟基丙-2-基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(3-苯丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(3-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-(二氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-环丙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(4-丙基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-苯乙基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(异噻唑-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-((3-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；
(S)-5-氯-4-((1-(2-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(4-(二甲基氨基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-异丙氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,6-二甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-氟-2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-苯乙基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((3S,5S)-1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2-(二氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(4-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(4-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-(二氟甲基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(4-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(4-溴苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2-氯-6-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(甲基(1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((反-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((顺-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺。
41.如权利要求36所述的化合物，其中：
R1为任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；以及
R2为任选取代的噻唑基。
42.如权利要求41所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-((1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(喹啉-8-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((4-环丙基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((6-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((2-环丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吡咯-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噻唑-4-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噁唑-4-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(异喹啉-8-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-甲基异噻唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((4-异丙基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((5-氯噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
43.如权利要求36所述的化合物，其中：
R1为烷基、-R17-OR14或任选取代的环烃基；以及
R4和R5分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基。
44.如权利要求43所述的化合物，其选自：
2-氟-5-甲基-4-(甲基((S)-1-((1s,3R)-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2-(苄氧基)乙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-(甲基((S)-1-((1r,3S)-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-新戊基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
45.如权利要求34所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
47.如权利要求46所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐；
3-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺；以及
5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺。
48.如权利要求27所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为-C(R11)R12-，其中所述化合物具有下式(Ib3)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13分别如权利要求27所定义。
49.如权利要求48所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
50.如权利要求49所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
51.如权利要求50所述的化合物，其选自：
(R)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
52.如权利要求48所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
54.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
55.治疗哺乳动物中与NaV1.6活性相关的疾病或状况的方法，其中所述疾病或状况为癫痫和/或癫痫发作症状，并且其中所述方法包括给予需要所述方法的所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
56.降低哺乳动物细胞中通过NaV1.6离子流入的方法，其中所述方法包括使所述细胞接触权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或与其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
57.在哺乳动物中相对于第二电压门控钠通道选择性抑制第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括给予所述哺乳动物调节量的权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述第一电压门控钠通道为NaV1.6。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述第二电压门控钠通道为NaV1.5。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述第二电压门控钠通道为NaV1.1。

Claims (60)

1.以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的式(I)化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
n为1、2、3；
m为1、2、3或4；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R3为-O-或-N(R13)-；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基或-OR14；
或R9和R10形成任选取代的亚烷基链，并且R10和R12如上所定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链；
条件是当R3是-O-时，R2不是任选取代的噻二唑基。
2.如权利要求1所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3为-O-，其中所述化合物具有下式(Ia)：
其中m、n、X、Y、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8分别如权利要求1所定义。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R10形成任选取代的亚烷基链并且R10和R12如上所定义；以及
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
4.如权利要求3所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X和Y均为直接键，其中所述化合物具有下式(Ia1)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8分别如权利要求3所定义。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
7.如权利要求6所述的化合物，其为4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
8.如权利要求4所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
10.如权利要求3所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为直接键，其中所述化合物具有下式(Ia2)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别如权利要求3所定义。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
13.如权利要求12所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-乙基-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-溴-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)-3-乙烯基苯磺酰胺；
rac-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
16.如权利要求3所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为-C(R11)R12-，其中所述化合物具有下式(Ia3)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9、R10、R11和R12分别如权利要求3所定义。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢或烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其选自：
5-氯-2-氟-4-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(3-甲基-1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3,4-二甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(环己基甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-环己基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-N-(噻唑-2-基)-4-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-氯苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(2-苯丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-((1-(2-苯丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-2,3-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((3R,4S)-1-(3-(二氟甲基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2,6-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-N-(异噁唑-3-基)-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-苯乙基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((顺-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((反-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-环丙基-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(1-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-2,6-二氟-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2,6-二氟-3-甲基-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
21.如权利要求18所述的化合物，其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R9和R11形成任选取代的亚烷基链；以及
R11和R12分别独立地为氢或烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其选自：
4-((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-氯-2-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-氯-4-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
3-氯-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(二氟甲基)苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
23.如权利要求16所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
25.如权利要求24所述的化合物，其选自：
(R)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺。
26.如权利要求1所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3为-N(R13)-，其中所述化合物具有下式(Ib)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12分别如权利要求1所定义。
27.如权利要求26所述的化合物，其中：
n为1或2；
m为1或2；
X为直接键或-C(R9)R10-；
Y为直接键或-C(R11)R12-；
R1为氢、烷基、-R17-OR14、任选取代的环烃基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；
R2为任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R4和R5分别独立地为氢、烷基、卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR14或任选取代的环烃基；
R7为烷基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
每个R8独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或-OR14；
或2个R8与它们均连接的碳一起可形成任选取代的环烃基；
R9、R10、R11和R12分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷基或-OR14；
或R9和R11形成任选取代的亚烷基链并且R10和R12如上所定义；以及
R13为氢、烷基或卤代烷基；
每个R14分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R17是直接键或任选取代的亚烷基链。
28.如权利要求27所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X和Y均为直接键，其中所述化合物具有下式(Ib1)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R13分别如权利要求27所定义。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
31.如权利要求30所述的化合物，其选自：
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-((1-苄基吖丁啶-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
32.如权利要求28所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
34.如权利要求27所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为直接键，其中所述化合物具有下式(Ib2)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R13分别如权利要求27所定义。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R2为任选取代的噻二唑基。
38.如权利要求37所述的化合物，其选自：
(S)-3-氯-4-((1-(3,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2,6-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(乙基(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(甲基(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
39.如权利要求36所述的化合物，其中：
R1是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及
R2是任选取代的噻唑基或异噁唑基。
40.如权利要求39所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-(2-羟基丙-2-基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(3-苯丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(3-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-(二氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-环丙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(4-丙基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-苯乙基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(异噻唑-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-((3-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰)苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；
(S)-5-氯-4-((1-(2-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(4-(二甲基氨基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-异丙氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,6-二甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-氟-2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-苯乙基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((3S,5S)-1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2-(二氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(4-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(4-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噻唑-4-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-(二氟甲基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,3-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(4-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-(2-氟-3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(4-溴苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2-氯-6-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-2,6-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氟-4-(1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-4-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-4-(甲基(1-(2-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(3-氯苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氯-4-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((反-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-((顺-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺。
41.如权利要求36所述的化合物，其中：
R1为任选取代的N-杂环基、任选取代的N-杂芳基、任选取代的O-杂芳基或任选取代的S-杂芳基；以及
R2为任选取代的噻唑基。
42.如权利要求41所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-((1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(喹啉-8-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((4-环丙基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((6-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((2-环丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吡咯-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噻唑-4-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-3-氯-2,6-二氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(噁唑-4-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(异喹啉-8-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((5-甲基异噻唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1H-吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-4-((1-((4-异丙基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((5-氯噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-((6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-2,6-二氟-3-甲基-4-(甲基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
43.如权利要求36所述的化合物，其中：
R1为氢、烷基、-R17-OR14或任选取代的环烃基；以及
R4和R5分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；
或R4和R1与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烃基或任选取代的芳基，并且如果存在R5，R5为氢、烷基、卤代烷基或任选取代的芳基。
44.如权利要求43所述的化合物，其选自：
2-氟-5-甲基-4-(甲基((S)-1-((1s,3R)-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯基环丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-4-((1-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-4-((1-(1-(2-氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(2-(苄氧基)乙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-(甲基((S)-1-((1r,3S)-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-(((S)-1-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(S)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-新戊基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；以及
(S)-4-((1-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
45.如权利要求34所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
47.如权利要求46所述的化合物，其选自：
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基(1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,6-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；
(S)-4-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺双(三氟乙酸)盐；
3-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺；以及
5-氯-2-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯磺酰胺。
48.如权利要求27所述的以单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X为-C(R9)R10-且Y为-C(R11)R12-，其中所述化合物具有下式(Ib3)：
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13分别如权利要求27所定义。
49.如权利要求48所述的化合物，其中R2为任选取代的5元N-杂芳基。
50.如权利要求49所述的化合物，其中R2为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻二唑基。
51.如权利要求50所述的化合物，其选自：
(R)-5-氯-2-氟-4-(甲基(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(R)-2-氟-5-甲基-4-(甲基(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；以及
4-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-3-氯-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
52.如权利要求48所述的化合物，其中R2为任选取代的6元N-杂芳基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
54.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
55.治疗哺乳动物中与NaV1.6活性相关的疾病或状况的方法，其中所述疾病或状况为癫痫和/或癫痫发作症状，并且其中所述方法包括给予需要所述方法的所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
56.降低哺乳动物细胞中通过NaV1.6离子流入的方法，其中所述方法包括使所述细胞接触权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或与其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
57.在哺乳动物中相对于第二电压门控钠通道选择性抑制第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括给予所述哺乳动物调节量的权利要求1-53中任一权利要求所述的以立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物形式存在的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述第一电压门控钠通道为NaV1.6。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述第二电压门控钠通道为NaV1.5。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述第二电压门控钠通道为NaV1.1。
CN201780042625.6A 2016-05-20 2017-05-19 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途 Active CN109526219B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662339773P 2016-05-20 2016-05-20
US62/339,773 2016-05-20
US201662432152P 2016-12-09 2016-12-09
US62/432,152 2016-12-09
PCT/US2017/033634 WO2017201468A1 (en) 2016-05-20 2017-05-19 Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109526219A true CN109526219A (zh) 2019-03-26
CN109526219B CN109526219B (zh) 2021-03-12

Family

ID=58794232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780042625.6A Active CN109526219B (zh) 2016-05-20 2017-05-19 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途

Country Status (18)

Country Link
US (4) US10246453B2 (zh)
EP (1) EP3458449A1 (zh)
JP (3) JP6938545B2 (zh)
KR (1) KR102366077B1 (zh)
CN (1) CN109526219B (zh)
AU (2) AU2017268006B2 (zh)
BR (1) BR112018073849A2 (zh)
CA (1) CA3023465A1 (zh)
CL (1) CL2018003260A1 (zh)
CO (1) CO2018012485A2 (zh)
IL (1) IL262834B (zh)
MX (1) MX2018013985A (zh)
PH (1) PH12018502378A1 (zh)
RU (1) RU2769827C2 (zh)
SG (2) SG11201809702SA (zh)
TN (1) TN2018000385A1 (zh)
WO (1) WO2017201468A1 (zh)
ZA (1) ZA201807518B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201809702SA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
SG10201912372XA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
PE20211389A1 (es) * 2018-06-13 2021-07-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos
JP7383012B2 (ja) 2018-08-31 2023-11-17 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用
PE20211066A1 (es) 2018-08-31 2021-06-09 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de sulfonamida sustituidos con heteroarilo y su uso como agentes terapeuticos
TW202220647A (zh) * 2020-10-13 2022-06-01 加拿大商再諾製藥公司 用於治療與電位閘控型鈉通道相關聯之疾病的醫藥調配物
US20230404913A1 (en) * 2020-10-13 2023-12-21 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for treating diseases associated with voltage-gated sodium channels
WO2023235734A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101365686A (zh) * 2005-12-21 2009-02-11 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的杂环衍生物
CN104024251A (zh) * 2011-10-31 2014-09-03 克赛农制药股份有限公司 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN104185629A (zh) * 2012-02-09 2014-12-03 第一三共株式会社 环烷烃衍生物

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5877193A (en) 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
CN1184957C (zh) 1997-05-07 2005-01-19 盖伦(化学制品)有限公司 用于给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置
WO2000042003A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
CA2378381A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2836917B1 (fr) 2002-03-11 2006-02-24 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
WO2005005421A1 (en) 2003-07-08 2005-01-20 Novartis Ag Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP2007501804A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
JP2008524244A (ja) 2004-12-17 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド 水酸化ステロイド脱水素酵素阻害剤
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP2009510144A (ja) 2005-10-06 2009-03-12 サノフィ−アベンティス ４−オキシ−ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、それらの製造方法及びそれらの医薬品としての使用
CN101506165B (zh) 2006-08-15 2012-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基、吡啶和喹啉衍生物
RU2474582C2 (ru) 2006-10-19 2013-02-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, их композиции и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
CA2693588C (en) 2007-07-13 2015-11-17 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
JP5463285B2 (ja) 2007-07-13 2014-04-09 アイカジェン， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害物質
WO2009013171A2 (en) 2007-07-24 2009-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CA2727340A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Carboxylic acid compound
US7846954B2 (en) 2008-07-01 2010-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
US20110294853A1 (en) 2008-09-12 2011-12-01 Benjamin Pelcman Bis Aromatic Compounds for Use in the Treatment of Inflammation
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
NZ606751A (en) 2010-08-20 2015-04-24 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2013025883A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
AU2012328561A1 (en) 2011-10-28 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
BR112014010368A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
WO2013122897A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
MX2014014234A (es) * 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
ES2828503T3 (es) 2012-10-15 2021-05-26 Dae Woong Pharma Bloqueadores de los canales de sodio, método de preparación de los mismos y uso de los mismos
CN104869992A (zh) 2012-10-26 2015-08-26 默沙东公司 具有电压门控性钠通道选择性活性的n-取代的吲唑磺酰胺化合物
US9624208B2 (en) 2012-10-26 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
TW201443025A (zh) 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
GB201310542D0 (en) 2013-06-13 2013-07-31 Antabio Sas Compounds
CN105705501B (zh) 2013-09-09 2019-04-19 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
MY181928A (en) 2013-09-10 2021-01-14 Chromocell Corp Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes
CA2931732A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2015077905A1 (en) 2013-11-29 2015-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloamine-substituted-n-benzenesulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP6337124B2 (ja) 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
CN106715418A (zh) * 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
WO2016177340A1 (zh) 2015-05-05 2016-11-10 上海海雁医药科技有限公司 双环取代的苯磺酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
US10519147B2 (en) 2015-12-18 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
SG11201809702SA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2018093694A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
SG10201912372XA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
PE20211389A1 (es) * 2018-06-13 2021-07-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos
JP7383012B2 (ja) 2018-08-31 2023-11-17 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101365686A (zh) * 2005-12-21 2009-02-11 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的杂环衍生物
CN104024251A (zh) * 2011-10-31 2014-09-03 克赛农制药股份有限公司 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN104185629A (zh) * 2012-02-09 2014-12-03 第一三共株式会社 环烷烃衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021203771A1 (en) 2021-07-08
MX2018013985A (es) 2019-08-22
EP3458449A1 (en) 2019-03-27
AU2017268006A1 (en) 2018-11-22
PH12018502378A1 (en) 2019-03-11
RU2018145045A (ru) 2020-06-22
TN2018000385A1 (en) 2020-06-15
AU2017268006A8 (en) 2018-12-06
CO2018012485A2 (es) 2019-04-30
US20170334902A1 (en) 2017-11-23
WO2017201468A1 (en) 2017-11-23
AU2021203771B2 (en) 2022-09-29
JP2021185189A (ja) 2021-12-09
US20190194184A1 (en) 2019-06-27
JP2019516737A (ja) 2019-06-20
KR20190007050A (ko) 2019-01-21
CN109526219B (zh) 2021-03-12
IL262834A (en) 2018-12-31
ZA201807518B (en) 2023-07-26
RU2018145045A3 (zh) 2020-06-22
CA3023465A1 (en) 2017-11-23
SG11201809702SA (en) 2018-12-28
RU2769827C2 (ru) 2022-04-06
JP6938545B2 (ja) 2021-09-22
AU2017268006B2 (en) 2021-03-11
IL262834B (en) 2022-04-01
US10246453B2 (en) 2019-04-02
CL2018003260A1 (es) 2019-01-11
US10662184B2 (en) 2020-05-26
US20200354354A1 (en) 2020-11-12
US11299490B2 (en) 2022-04-12
KR102366077B1 (ko) 2022-02-21
BR112018073849A2 (pt) 2019-02-26
US10815229B1 (en) 2020-10-27
JP2023108032A (ja) 2023-08-03
SG10201912216VA (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109526219A (zh) 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途
CN110325531B (zh) 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途
CN104024251B (zh) 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
JP7450606B2 (ja) ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
AU2019285184B2 (en) Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
CA3104913A1 (en) Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40005248

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant