「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、1から12個の炭素原子、好ましくは1から8個の炭素原子、より好ましくは1から6個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合で結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシルなどを指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキル基は、以下の基のうちの1つで必要に応じて置換され得る:ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20)2、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20)2、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)pR22(ここでpは1〜2である)、−S(O)pOR22(ここでpは1〜2である)、−S(O)tR22(ここでtは0〜2である)、および−S(O)pN(R20)2(ここでpは1〜2である)(式中各R20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含有し、2から12個の炭素原子、好ましくは2から8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合された、直鎖または分枝状炭化水素鎖ラジカル基(例えば、エテニル、プロパ−1−エニル、ブタ−1−エニル、ペンタ−1−エニル、およびペンタ−1,4−ジエニルなど)を指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルケニル基は、以下の基のうちの1つで必要に応じて置換され得る:ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20)2、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20)2、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)pR22(ここでpは1〜2である)、−S(O)pOR22(ここでpは1〜2である)、−S(O)tR22(ここでtは0〜2である)、および−S(O)pN(R20)2(ここでpは1〜2である)(式中各R20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、そして1個〜12個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびn−ブチレンなど)をいう。アルキレン鎖は、1個またはそれより多くのヘテロ原子を必要に応じて含み得、この場合、このアルキレン鎖中の炭素は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられる。アルキレン鎖は、その分子の残部に単結合を介して結合し、そしてそのラジカル基に単結合を介して結合するか、またはその分子の2つの部分に各結合点で単結合を介して結合する。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖は、以下の基のうちの1つによって必要に応じて置換され得る:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20)2、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20)2、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)pR22(ここでpは1〜2である)、−S(O)pOR22(ここでpは1〜2である)、−S(O)tR22(ここでtは0〜2である)、および−S(O)pN(R20)2(ここでpは1〜2である)(ここで各R20は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;そして各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。
「アリール」は、水素と、6から18個の炭素原子と、少なくとも1つの芳香環とを含む炭化水素環系の基を指す。本発明の目的のため、アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい。アリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、アリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20)2、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20)2、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)pR22(ここでpは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)pOR22(ここでpは1〜2である)、−R21−S(O)tR22(ここでtは0〜2である)、および−R21−S(O)pN(R20)2(ここでpは1〜2である)(式中、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各各R21は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群より独立して選択される1個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のR1についての、必要に応じて置換されたアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、−R21−OR20、−R21−C(O)OR20および−R21−N(R20)2(ここでR20およびR21は、上で定義されたとおりである)から選択される。好ましくは、本明細書中のR5についての、必要に応じて置換されたアリール基上の必要に応じての置換基はハロである。
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、縮合または架橋された環系を含んでよく、3から15個の炭素原子を有し、好ましくは3から10個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残りの部分に単結合で結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素基を指す。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどが挙げられる。本明細書中に具体的に記載される場合、シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20)2、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20)2、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)pR22(ここでpは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)pOR22(ここでpは1〜2である)、−R21−S(O)tR22(ここでtは0〜2である)、および−R21−S(O)pN(R20)2(ここでpは1〜2である)(式中、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各R21は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群より独立して選択される1個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中の、R4とR1とが、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する場合の、必要に応じて置換されたシクロアルキル基上の必要に応じての置換基は、アリールである。
「ハロアルキル」は、上に定義されているように、1個またはそれより多くのハロ基で置換された、上に定義されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチルなどを指す。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、2から12個の炭素原子と1から6個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される)からなる、安定した3から18員の非芳香環基を指す。本明細書中で他に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリル基は、縮合、架橋およびスピロ環系を含んでいてもよい、単環式、二環式、三環式または四環式系の環系であってよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20)2、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20)2、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)pR22(ここでpは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)pOR22(ここでpは1〜2である)、−R21−S(O)tR22(ここでtは0〜2である)、および−R21−S(O)pN(R20)2(ここでpは1〜2である)(式中、各R20は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各R21は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各R22は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群より選択される1個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
「N−ヘテロシクリル」とは、少なくとも1個の窒素を含む、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルをいう。その分子の残部への、N−ヘテロシクリルの結合点は、このN−ヘテロシクリルの窒素原子を介しても、炭素原子を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、N−ヘテロシクリルラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロシクリルラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロアリール」は、水素原子と、1から13個の炭素原子と、1から6個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される)と、少なくとも1つの芳香環とを含む5から14員の環系の基を指す。本発明の目的のため、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系(これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい)であってよく、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化していてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1−オキシドピリジニル、1−オキシドピリミジニル、1−オキシドピラジニル、1−オキシドピリダジニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル(pryrimidinonyl)、ピリダジニル、ピロリル、ピリド[2,3−d]ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オニル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20)2、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20)2、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)pR22(ここでpは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)pOR22(ここでpは1〜2である)、−R21−S(O)tR22(ここでtは0〜2である)、および−R21−S(O)pN(R20)2(ここでpは1〜2である)(式中、各R20は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各R21は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各R22は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群より選択される1個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
「N−ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の窒素を含む、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのN−ヘテロアリールの結合点は、このN−ヘテロアリールの窒素原子を介しても炭素原子を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、N−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のR1についての、必要に応じて置換されたN−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルおよび−R21−OR20(ここでR20およびR21は、ヘテロアリール基に関して上で定義されたとおりである)である。好ましくは、本明細書中のR2についての、必要に応じて置換されたN−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基はハロである。
「O−ヘテロアリール」とは、存在するヘテロ原子が窒素のみである、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのO−ヘテロアリールの結合点は、このO−ヘテロアリールラジカルの炭素原子を介してである。本明細書中に具体的に記載される場合、O−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のR1についての、必要に応じて置換されたO−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキルおよびハロアルキルである。
「S−ヘテロアリール」とは、存在するヘテロ原子が硫黄のみである、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのS−ヘテロアリールの結合点は、このS−ヘテロアリールラジカルの炭素原子を介してである。本明細書中に具体的に記載される場合、S−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のR1についての、必要に応じて置換されたS−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキルである。
「プロドラッグ」は、生理的状態下または加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すことを意図する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に受容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与された時点では不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に変換され、本発明の親化合物を、例えば血中での加水分解により産生する。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において溶解度、組織相容性または遅延放出の利点を提供することが多い(Bundgard、H.、Design of Prodrugs(1985年)、7〜9、21〜24頁(Elsevier、Amsterdam)を参照のこと)。プロドラッグの考察は、Higuchi、T.ら、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems,」A.C.S. Symposiumシリーズ、第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Ed. Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年で提供される(このどちらもが本明細書中に参照により全体が組み込まれている)。
「プロドラッグ」という用語はまた、共有結合で結合した任意のキャリアを含むことを意味し、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、本発明の活性化合物をインビボで放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾物が、所定の操作またはインビボのいずれかで、本発明の親化合物へと切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは本発明の化合物を含んでおり、この本発明の化合物中のヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合しており、この任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例として、本発明の化合物などの中の、アルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書中に開示される本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子によって1個またはそれより多くの原子が置き換えられている、同位体標識された、全ての薬学的に受容可能な式(I)の化合物を包含することを意図される。開示される化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体(例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125I)が挙げられる。これらの放射線標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルに対する作用の部位または様式、あるいはナトリウムチャネルの薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、これらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるために有用であり得る。特定の同位体標識された式(I)の化合物(例えば、放射性同位体を含む化合物)は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、それらを組み込むことが容易であること、および迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
本明細書中に開示される本発明はまた、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図される。このような産物は、例えば、投与された化合物の、主として酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などからもたらされ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物と、その代謝産物を得るために十分な時間にわたって接触させることを包含するプロセスによって生成された、化合物を包含する。このような生成物は代表的に、本発明の放射標識化合物を、検出可能な用量で、哺乳動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト)に投与し、代謝が起こるために十分な時間を持たせ、そしてその転換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。
「安定した化合物」および「安定した構造(体)」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的治療薬への調合に耐え得るほど充分に強い化合物を示すことが意図される。
「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物および家庭のペットなどの家畜(例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)、ならびに野生生物などの非家畜の両方を含む。
「必要に応じての」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況の事象が、生じてもよいし、生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」とは、アリール基が、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、この記載は、置換されたアリール基と、置換を有していない(「非置換の」)アリール基の両方を含むことを意味する。官能基が「必要に応じて置換されている」と記載され、そして同様に、その官能基上の置換基も「必要に応じて置換されている」と記載されている場合などは、本発明の目的から、このような繰返しは、5回までに限定され、好ましくは、このような繰返しは、2回に限定される。
「薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤」としては、ヒトまたは家畜への使用に対して許容可能であると米国食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、キャリア、添加剤、流動促進剤(glidant)、甘味剤、賦形剤、保存剤、染料/着色剤、風味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これに限らない。
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない無機酸および有機酸を用いて形成される塩を指し、無機酸としては、例えば、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸として、例えば、これらに限らないが、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがある。
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加により調製される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限らない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミンの塩、例えば、天然の置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂など、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限らない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成されることが多い。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の1個またはそれより多くの分子を伴う本発明の化合物の1個またはそれより多くの分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってよく、この場合その溶媒和物は、水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は、本当の溶媒和物であってよいが、その一方では、他のケースでは、本発明の化合物は、偶発的な水を単に保持するだけ、または水と偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と、ヒトなどの哺乳動物への生物活性化合物の送達に対して当技術分野で一般的に受け入れられている媒体との製剤を指す。このような媒体には、薬学的に受容可能なそのためのすべてのキャリア、賦形剤または添加剤が含まれる。
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の治療(以下に定義されている)を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、その化合物、状態およびその重症度、投与の方法、および治療される哺乳動物の年齢に応じて異なることになるが、当業者であれば、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、慣習により決定することができる。
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用する場合、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を対象とし、以下を含む:
(a)哺乳動物において疾患または状態が生じることを予防すること、特に、そのような哺乳動物がその状態にかかりやすくなっているが、これに罹っているとの診断が依然として出されていない場合、
(b)疾患または状態を阻害する、すなわち、その発生を阻むこと、
(c)疾患または状態を緩和する(もしくは軽減する)、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を起こすこと、または
(d)疾患または状態から生じる症状を緩和する(もしくは軽減する)、例えば、基礎疾患もしくは状態を阻むことなく、てんかんを緩和させること。
本明細書で使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換して使用可能であるか、あるいは、特定の疾患または状態は、原因となっている作用物質が既知でない場合があり(よって、病因が依然として解明されていない)、したがって、疾患としては依然として認識されておらず、単に望ましくない状態または症候群(症状の特定のセットが、多かれ少なかれ臨床医により確認されている)としてしか認識されていないという点で異なることもある。
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、1個またはそれより多くの不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに絶対立体化学の点から、(R)−もしくは(S)−として、またはアミノ酸に対して(D)−もしくは(L)−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにこれらラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学活性な(+)および(−)、(R)−および(S)−または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶などを用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技法として、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に他で指定のない限り、化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す。エナンチオマーおよび立体異性体の構造および特性に詳細な説明について、例えば、Smith,M.B.およびJ.March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)を参照のこと。
置換基における括弧およびブラケットの使用は、空間を保存するために本明細書中で使用される。従って、置換基における括弧の使用は、その括弧内の基が、その括弧の前にある原子に直接結合していることを示す。置換基におけるブラケットの使用は、そのブラケット内の基がまた、そのブラケットの前にある原子に直接結合していることを示す。
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、ChemBioDraw Ultra Version 14.0ソフトウェアプログラムを用いた、I.U.P.A.C.命名システムの改変形態であり、この中で本発明の化合物は、中心のコア構造体(例えば、ベンゼンスルホンアミド構造)の誘導体として本明細書中で命名されている。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を満たすため充分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、すべての結合が特定されている。
「エナンチオマー」とは、空間中で異なる配置を有する2つの異なる異性体形態で存在し得る、非対称分子をいう。エナンチオマーを表すかまたはいうために使用される他の用語としては、「立体異性体」(キラル中心の周りの異なる配置または立体化学に起因する;全てのエナンチオマーは立体異性体であるが、全ての立体異性体がエナンチオマーであるわけではない)または「光学異性体」(純粋なエナンチオマーの光学活性(これは、異なる純粋なエナンチオマーが面偏光を異なる方向に回転させる能力である)に起因する)が挙げられる。
本発明のエナンチオマーの絶対配置についての指定「R」および「S」は、その化合物の名称の接頭辞または接尾辞として現れ得る。これらは、ハイフンによってそのエナンチオマーの名称から分離されても分離されなくてもよい。これらは、ハイフンで繋がれても繋がれなくてもよい。これらは、括弧で囲まれても囲まれなくてもよい。
「分割(resolution)」または「分割する(resolving)」とは、本発明の化合物のラセミ化合物またはラセミ混合物をいう際に使用される場合、その2つのエナンチオマー形態(すなわち、(+)および(−);(R)形態および(S)形態)のラセミ化合物またはラセミ混合物の分離をいう。
「エナンチオマー過剰率」または「ee」とは、本明細書中で使用される場合、一方のエナンチオマーが他方より過剰に存在する生成物をいい、そして各エナンチオマーのモル分率の絶対的な差異として定義される。エナンチオマー過剰率は代表的に、混合物中に存在するあるエナンチオマーの、他のエナンチオマーに対する百分率として表される。本発明の目的で、本明細書中に開示される方法によって調製された化合物の(S)−エナンチオマーは、(S)−エナンチオマーが80%より大きく、好ましくは90%より大きく、より好ましくは95%より大きく、そして最も好ましくは99%より大きくエナンチオマー過剰で存在する場合、対応する(R)−エナンチオマーを「実質的に含まない」とみなされる。
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、ChemBioDraw Ultra Version 14.0ソフトウェアプログラムを用いた、I.U.P.A.C.命名システムの改変形態であり、この中で本発明の化合物は、中心のコア構造体(例えば、ベンゼンスルホンアミド構造)の誘導体として本明細書中で命名されている。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を満たすため充分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、すべての結合が特定されている。
この実施形態のうちで、好ましい化合物は、4−((1−ベンジルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミドである。
本発明の別の実施形態は、電位依存型ナトリウムチャネルを調節する際の試験化合物の効力を決定する際に、インビトロアッセイまたはインビボアッセイにおいて、標準物質またはコントロールとして、式(I)の化合物を使用する方法である。
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能な賦形剤、および立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、薬学的組成物である。
本発明の別の局面は、哺乳動物において、NaV1.6活性に関連する疾患または状態を処置する方法であり、ここでこの疾患または状態は、てんかんおよび/またはてんかん発作障害であり、そしてこの方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する。
この局面の1つの実施形態において、このてんかんまたはてんかん発作障害は、光過敏性てんかん、自己誘発失神(self−induced syncope)、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、CDKL5障害、小児期および若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、Glut1欠損症候群、視床下部過誤腫、点頭痙攣/ウェスト症候群、若年ミオクローヌスてんかん、ランドー・クレッフナー症候群、レノックス−ガストー症候群(LGS)、ミオクローヌスアブサンスを伴うてんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群(Panayiotopoulos syndrome)、PCDH19てんかん、進行性ミオクローヌス性てんかん、ラスムッセン症候群、環状染色体20症候群、反射性てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ型進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症複合体、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、熱性痙攣+を伴う全身てんかん、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調、低血圧症ならびに発作性ジスキネジアから選択される。
この実施形態の1つの実施形態において、このてんかんまたはてんかん発作障害は、ドラベ症候群、点頭痙攣/ウェスト症候群、側頭葉てんかん、レノックス−ガストー症候群(LGS)、熱性痙攣+を伴う全身てんかん、および早期乳児てんかん性脳症から選択される。
本発明の別の局面は、哺乳動物細胞において、NaV1.6を通るイオン流動を減少させる方法であり、ここでこの方法は、この細胞を、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと接触させる工程を包含する。
本発明の別の局面は、哺乳動物において、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、ここでこの方法は、この哺乳動物に、調節量の、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する。
例えば、発作またはてんかん様活性の傾向を評価するために多数の齧歯類モデルが開発されている(Klein,B.R.ら,(2016年),「Models Currently in Active Use. In: Epilepsy Therapy Screening Program」,第2016巻,National Institute of Neurological Disorders and Stroke)。これらには、発作を誘発する急性の化学的または電気的損傷、ならびに、発作傾向のある動物を作製する持続性の化学的または遺伝的損傷が含まれる。これらのモデルは、発作の活性を促進または防止する化合物の相対的な能力を決定するために用いられ得る。最大電気ショック発作(MES)アッセイおよび6ヘルツ精神運動発作試験(6Hz)は、抗痙攣インターベンションを評価するために用いられる、急性損傷発作アッセイの2つの例である(Suzuki,F.ら,Neuroscience(1995年),Vo.64,665−674頁;Barton,M.E.ら,Epilepsy Research(2001年),第47巻,217−227頁)。両方のアッセイが、急性発作を引き起こすために、角膜または耳に配された電極によって適用される電気的損傷を伴う。急性発作はまた、例えば、痙攣促進性のエーテル化合物フルオロチルの投与によって化学的にも誘発され得る(Makinson,C.D.ら,Exp.Neurol.(2016年),第275巻,パート1,46−58頁)。
遺伝的てんかんは、多くの異なる遺伝子(複数の電位開口型ナトリウムチャネル遺伝子が挙げられる)と結び付けられている。ヒト患者において同定された変異を抱く、遺伝的に修飾されたマウスが作製され得る。いくつかの例において、これらの遺伝修飾は、遺伝的バリエーションが最初に同定されたヒト患者とかなり類似した挙動をする動物をもたらす。変異マウスは、鎮痙薬の介入を試験するために使用され得る。このような実験は、自発発作の予防を含み得るか、または野生型マウスにおいて採用されたものと類似の発作誘発刺激を利用し得る。早期乳児てんかん性脳症6(EIEE6)(乳児重症ミオクロニーてんかんまたはドラベ症候群としても公知)の動物モデルは、NaV1.1電位開口型ナトリウムチャネルをコードするSCN1A遺伝子を変異させることによって、作製されている(Yu,F.H.ら,Nat.Neurosci.(2006年),第9巻,1142−1149頁)。EIEE13のモデルは同様に、NaV1.6電位開口型ナトリウムチャネルをコードするSCN6A遺伝子を変異させることによって、作製されている(Wagnon,J.L.ら,Human Molecular Genetics(2014))。これらのマウス株の両方は、臨床患者集団において有用であることを示され得る潜在的治療調査を評価する機会を与える(Martin,M.S.ら,J.Biol.Chem.(2010年),第285巻,9823−9834頁;およびMartin,M.S.ら,Human Molecular Genetics(2007年),第16巻,2892−2899頁)。
1つのこのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する化学薬品の能力についてスクリーニングを行い、これによって、ナトリウムチャネルの活性を調節する薬剤として同定することを含む。
Beanら、J.General Physiology(1983年)、第83巻:613〜642頁、およびLeuwer、M.ら、Br.J.Pharmacol(2004年)、第141(1)巻:47〜54頁に記載されている典型的アッセイは、チャネル作用を研究するためパッチクランプ技術を使用している。このような技法は、当業者には公知であり、現在の技術を用いて、ナトリウムチャネル作用を調節する化合物の能力について、これら化合物を評価するための、低いまたは中間のスループットアッセイを開発することもできる。
試験化合物のスループットは、使用するスクリーニングアッセイの選択における重要な検討材料である。数十万の化合物が試験される一部の計画では、低いスループット手段を使用することは望ましくない。しかし、他の場合では、限定された数の化合物間の重要な差を特定するには、低いスループットで充分である。多くの場合、特定のナトリウムチャネル調節化合物を同定するため、アッセイの種類を組み合わせることが必要となろう。
パッチクランプ法を用いた電気生理アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴づけのための判断基準として受け入れられており、Beanら(前掲書中)およびLeuwer、M.ら(前掲書中)に記載の通りである。一日当たり2〜10の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング(LTS)法、一日当たり20〜50パッチ(すなわち化合物)で、自動化された中間スループットのスクリーニング(MTS)のために最近開発されたシステム、および一日当たり1000〜3000パッチ(すなわち化合物)での自動化されたハイスループットスクリーニング(HTS)を可能にする、Molecular Devices Corporation(Sunnyvale、CA)からの技術がある。
1つの自動化されたパッチクランプシステムは、創薬の速度を速めるため平面電極技術を利用している。平面電極は、高い抵抗性、細胞が結合した密閉を達成し、続いて従来の記録に匹敵する安定した、低ノイズホールセル記録を達成することができる。適切な装置は、PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc、Union City、CA)である。付着細胞、ならびに懸濁物中で自然に増大する細胞を含む、様々な細胞株および培養法が、密封成功度および安定度について、順位付けされている。高濃度の関連するナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化した細胞(例えばHEKおよびCHO)は、高密度の懸濁培養に適応させることができる。
チャネルの特定の状態、例えばその開口状態、閉鎖状態もしくは休止状態、または開口から閉鎖、閉鎖から休止、または休止から開口への移行を遮断する化合物を研究者が同定できるようにする他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般的に、そのようなアッセイに精通している。
結合アッセイもまた利用可能である。設計には、従来の放射性フィルターベースの結合アッセイまたはEvotec OAIグループ会社(Hamburg、Germany)から市販されている共焦点ベースの蛍光システムが含まれるが、そのどちらもHTSである。
放射性の流動アッセイもまた使用することができる。このアッセイでは、チャネルが刺激され、ベラトリジンまたはアコニチンで開口され、毒素により安定した開口状態に維持され、チャネル遮断剤は、イオン流入を防止する能力により同定する。このアッセイは、放射性の22[Na]および14[C]グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞内のFlashPlate & Cytostar−Tプレートは、分離工程を回避し、HTSに適している。シンチレーションプレート技術により、この方法が、HTS適合性においてより優勢となった。このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
さらに別の様式では、Molecular Dynamics(Amersham Biosciences、Piscataway部門、NJ)から市販されているFLIPRシステム膜電位キット(HTS)を用いて、膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。いくつかの問題が、化合物の蛍光の自然放射能から生じ得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動度に直接影響を与え、細胞内の染料濃度の増加をもたらし得る。しかし、このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
ナトリウム染料を使用することによって、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、有望なチャネル遮断剤に関して非常に高い情報含有量を提供する。アッセイは、機能的であり、Na+流入を直接測定する。CoroNa Red、SBFIおよび/またはsodium green(Molecular Probes、Inc.Eugene OR)を使用することによって、Na流入を測定するができる。これらはすべてNa反応性の染料である。これらは、FLIPR装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれら染料の使用は、これまで文献に記載されていない。カルシウム染料もまた、この様式において可能性を有し得る。
別のアッセイでは、FRETベースの電位センサーを使用することによって、試験化合物がNa流入を直接遮断する能力を測定する。市販のHTSシステムは、VIPR(商標)II FRET システム(Aurora Biosciences Corporation、San Diego、CA、Vertex Pharmaceuticals、Incの一部門)を含み、同様にAurora Bioscienceから市販されているFRET染料と共に使用することができる。このアッセイは、電圧変化に対して1秒以内の反応を測定する。チャネル機能の修飾因子に対する必要条件はない。このアッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のための割合計量出力を提供する。このアッセイの価格がいくらか安いMTSバージョンは、Aurora Biosciences製のFRET染料と共に、FLEXstation(商標)(Molecular Devices Corporation)を使用する。本明細書中に開示されている化合物を試験する他の方法もまた、充分公知であり、当業者であればすぐに利用できる。
これらの結果は、試験化合物とナトリウムチャネルの間の構造活性相関(SAR)の分析の基礎を提供する。試験化合物のコア構造体上のある特定の置換基は、強力な抑制性化合物を提供する傾向がある。SAR分析は、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を特定するために当業者が現在使用し得る手段の1つである。
本発明の代替の使用では、本発明の化合物は、本明細書中に開示されている様々な疾患の治療またはこれら疾患からの保護も有用である他の化合物を発見するための、比較目的のための代表的な薬剤として、インビトロまたはインビボの研究において使用することができる。
発明の概要において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体もしくはこれらの混合物としての化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに/あるいは、発明の概要において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての1個またはそれより多くの化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な添加剤とを含む本明細書中に記載されている薬学的組成物は、哺乳動物における、電位開口型ナトリウムチャネル活性(好ましくは、NaV1.6活性)に関連する疾患または状態の治療のための薬物の調製に使用することができる。
純粋な形態でか、もしくは適切な薬学的組成物中での本発明の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩の投与は、同様の効用を果たすための薬剤投与の許容された形式のいずれかを介して行うことができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と、適切な薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤を組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアゾール剤の中に調合することができる。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路として、制限なしで、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻腔内が挙げられる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下投与、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、この組成物が患者へ投与された時点で、その中に含有された有効成分が生物学的に利用可能となるよう調合される。被験体または患者に投与されることになる組成物は、1またはそれより多くの投与単位の形態を取り、この場合、例えば、錠剤は単一の投与単位であってよいし、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を維持していてもよい。このような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者であれば明らかであるが、例えば、The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000年)を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従い目的の疾患または状態を治療するための、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を含有する。
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、任意の適切な賦形剤または添加剤を含めた、薬学的に受容可能なキャリアを含有し、このキャリアには、組成物を与えられる個人に有害な抗体の産生をそれ自体が誘発せず、不当な毒性なしに投与することができる任意の医薬品が含まれる。薬学的に受容可能なキャリアとして、液体、例えば水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどが挙げられるが、これらに限らない。薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、および他の添加剤についての徹底的な考察が、Remington’S Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.、N.J.最新版)で提示されている。
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であってよい。一局面において、キャリア(単数または複数)は、微粒子であり、よって、組成物は、例えば、錠剤または散剤の形態である。キャリア(単数または複数)は、組成物を有する液体、例えば、経口シロップ、注射用の液体またはエアゾール剤であってよく、エアゾール剤は、例えば、吸入による投与に有用である。
経口投与を目的とする場合、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの形態が好ましく、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル形態は、本明細書中で、固体または液体のいずれかと見なされる形態の範囲内に含まれている。
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮された錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーファーなどの形態へと調合することができる。このような固体組成物は通常、1つもしくは複数の不活性な賦形剤または食用キャリアを含有することになる。加えて、以下のうちの1つまたは複数が存在し得る:結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなど)、添加剤(例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリンなど)、崩壊剤(例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチなど)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotexなど)、流動促進剤(例えばコロイド性二酸化ケイ素など)、甘味剤(例えばスクロースまたはサッカリンなど)、香味剤(例えばハッカ、サルチル酸メチルまたはオレンジ風味など)、および着色剤。
薬学的組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤などの形態の場合、薬学的組成物は、上記の種類の物質に加えて、液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールまたは油などを含有し得る。
薬学的組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤などであってよい。液体は、2つの例としては、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、1種またはそれより多くの甘味剤、保存剤、染料/着色剤および風味エンハンサーを含有する。注射による投与を目的とする組成物中には、1種またはそれより多くの界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤が含まれていてもよい。
本発明の液体の薬学的組成物は、これらが溶液剤、懸濁剤または他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントのうちの1つまたは複数を含み得る:無菌の賦形剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、Ringer溶液、等張食塩液、不揮発性油(例えば、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たすことのできる合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒など)、抗菌剤(例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなど)、キレート剤(例えばエチレンジアミン四酢酸など)、緩衝液(例えばアセテート、シトレートまたはホスフェートなど)、および張度(tonicity)調整のための薬剤(例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖など)。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てのシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル内に封入することができる。生理的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、無菌であることが好ましい。
非経口または経口投与のいずれかを目的とする本発明の液体薬学的組成物は、適切な投与量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。通常この量は、組成物中に少なくとも0.01%の本発明の化合物である。経口投与を目的とする場合、この量は、組成物の重量の0.1%〜約70%で異なり得る。好ましい経口の薬学的組成物は、約4%〜約50%の本発明の化合物を含有する。好ましい薬学的組成物および本発明による調製物は、本発明の希釈前に、非経口の投与単位が、0.01重量%から10重量%の化合物を含有するように調製される。
本発明の薬学的組成物は、局所投与を目的としていてもよく、この場合、キャリアは、溶液基剤、乳液基剤、軟膏基剤またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの1つまたは複数を含み得る:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤(例えば水およびアルコールなど)、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与のための薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。局所用製剤は、約0.1w/v%から約10w/v%(単位容量当たりの重量)の本発明の化合物の濃度を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸投与を目的とすることができ、この坐剤は、直腸で融解し、その薬剤を放出することになる。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性添加剤として油性の基剤を含有し得る。このような基剤として、制限なしで、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形状を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の回りにコーティングシェルを形成する物質を含んでもよい。コーティングシェルを形成する物質は通常、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル剤内に入っていてもよい。
固体または液体の形態での本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合し、これによって化合物の送達を助ける薬剤を含んでいてもよい。このような能力で作用する適切な薬剤として、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、エアゾール剤として投与できる投与単位からなっていてもよい。エアゾール剤という用語は、コロイド性の性質のものから、加圧したパッケージからなるシステムに至るまで様々なシステムを意味するように使用される。送達は、液化性ガスまたは圧縮ガスにより、または有効成分を分配する適切なポンプシステムにより行うことができる。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分(単数または複数)を送達するため、単一相、2相、または3相のシステムで送達することができる。エアゾール剤の送達には、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成することもできる。当業者であれば、不当な実験は行わず、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
本発明の薬学的組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製することができる。例えば、注射で投与することを目的とする薬学的組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を無菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。界面活性剤を加えることによって、均質な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性デリバリーシステムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁を促進するよう、非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。
本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝性の安定度および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の形式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療が行われる対象を含めた、様々な要素に応じて異なることになる。一般的に、治療上有効な一日量は、(70Kgの哺乳動物に対して)約0.001mg/Kg(すなわち、0.07mg)から約100mg/Kg(すなわち、7.0g)、好ましくは、治療有効量は、(70Kgの哺乳動物に対して)約0.01mg/Kg(すなわち、0.7mg)から約50mg/Kg(すなわち、3.5g)、より好ましくは、治療有効量は、(70Kgの哺乳動物に対して)約1mg/Kg(すなわち、70mg)から約25mg/Kg(すなわち、1.75g)である。
本明細書中に提供されている有効量の範囲は、限定的であることを意図しておらず、好ましい投与範囲を表している。しかし、最も好ましい投与量は、個々の被験体に応じて調整されることになり、関連分野の当業者であれば、理解している通りであり、決定することができる。(例えば、Berkowら編,The Merck Manual,第19版,Merck and Co.,Rahway,N.J.,2011;Bruntonら編,Goodman and Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第12版,McGraw−Hill 2011;Avery’s Drug Treatment:Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics,第3版,ADIS Press,LTD.,Williams and Wilkins,Baltimore,MD.(1987年),Ebadi,Pharmacology,Little,Brown and Co.,Boston,(1985);Osolciら編,Remington’s Pharmaceutical Sciences,最新版,Mack Publishing Co.,Easton,PA;Katzung,Basic and Clinical Pharmacology,Appleton and Lange,Norwalk,CT(1992)を参照のこと)。
各治療に必要な全投与量は、必要に応じて、一日のうちに、複数回投与または単回投与により投与できる。一般的に、治療は、化合物の最適投与量より少ない、低い投与量から開始する。その後、投与量は、その状況下での最適の効果に到達するまで、少しの増分で増加させる。診断用の薬学的化合物または組成物は、単独で、または他の診断法、および/または病態を対象とする製薬、もしくは病態の他の症状を対象とする製薬と共に投与することができる。本発明の化合物および/または組成物の投与のレシピエントは、任意の脊椎動物、例えば哺乳動物とすることができる。哺乳動物中で、好ましいレシピエントは、哺乳動物の霊長目(Orders Primate)(ヒト、類人猿およびサルを含む)、偶蹄目(Arteriodactyla)(ウマ、ヤギ、雌ウシ、ヒツジ、ブタを含む)、げっ歯目(Rodenta)(マウス、ラット、およびハムスターを含む)、ウサギ目(Lagamorpha)(ウサギを含む)、および食肉目(Carnivora)(ネコおよびイヌを含む)である。トリの中でも、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリおよび同じ目の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントは、ヒトである。
局所的な適用のため、本発明による薬学的組成物の有効量を、治療されることになっている末梢神経ニューロンに隣接する標的部位、例えば、皮膚表面、粘膜などに投与することが好ましい。治療する部位、その使用が診断、予防または治療用であるかどうか、症状の重症度、および使用される局所ビヒクルの性質に応じて、この量は一般的に、1回の適用につき、本発明の化合物約0.0001mgから約1gの範囲となる。好ましい局所用調製物は、軟膏剤であり、この場合、軟膏基剤1cc当たり約0.001mgから約50mgの有効成分が使用される。薬学的組成物は、経皮組成物としてまたは経皮送達デバイス(「パッチ」)として調合することができる。このような組成物として、例えば、裏当てされた活性化合物貯蔵容器、コントロール膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。このような経皮パッチを使用することによって、必要に応じて、本発明の化合物を、連続したパルス状送達またはオンデマンド送達を提供することができる。
本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いて、患者への投与後、有効成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するよう調合することができる。徐放ドラッグデリバリーシステムとして、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングされた貯蔵容器または薬剤‐ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。徐放システムの例は、すべて本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第3,845,770号および第4,326,525号ならびにP.J.Kuzmaら、Regional Anesthesia、第22巻(6):543〜551頁(1997年)において提供されている。
本発明の組成物はまた、局所的、全身、および鼻から脳への薬物治療のための鼻腔内ドラッグデリバリーシステムを介して送達することができる。Controlled Particle Dispersion(CPD)(商標)技術、従来の点鼻薬ビン、吸入器またはネブライザーは、嗅覚領域および副鼻腔を標的とすることによって、薬剤の局所的および全身への有効な送達を提供することが当業者には公知である。
本発明はまた、ヒト女性または動物メスへの投与に適した、膣内シェルまたはコアドラッグデリバリーデバイスに関する。このデバイスは、被包(sheath)で包囲されたポリマーマトリックス内の活性医薬成分から構成されていてもよく、PCT公開特許出願第WO98/50016号に記載の通り、テストステロンを付着させるために使用されるデバイスと同様に、実質的に0次パターンで、毎日化合物を放出することが可能である。
眼部送達のための現在の方法として、局所投与(点眼)、結膜下注射、眼窩周囲への注射、硝子体内注射、外科的移植およびイオントフォレシス(弱い電流を使用して、イオン化した薬剤を体組織へと、および体組織を介して輸送する)が挙げられる。当業者であれば、安全および有効な眼内投与のため、最も適した添加剤を化合物と組み合わせる。
最も適切な経路は、治療している状態の性質および重症度に依存することになる。当業者はまた、投与方法(例えば、経口、静脈内、吸入、皮下、直腸など)、剤形、適切な薬学的添加剤、およびそれを必要とする被験体への化合物の送達に関連する他の事項を決定することに精通している。
本明細書で使用する場合「組み合わせ」とは、1種またはそれより多くの本発明の化合物、および1つもしくは複数の他の本発明の化合物または1つもしくは複数の追加の治療薬の、任意の混合または順列を指す。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に1種またはそれより多くの治療薬との、同時または持続的送達を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との剤形を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との投与経路を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との製剤を含み得る。剤形、投与経路および薬学的組成物として、本明細書中に記載されているものが挙げられるが、これらに限らない。
当業者は、本発明の化合物を、類似の方法によって、または当業者に公知である方法によって作製することができることもまた、理解される。当業者は、以下に記載される様式と類似の様式で、以下に明示的には記載されない本発明の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、合成のパラメータを必要に応じて変更することによって、作製することができることもまた、理解される。簡単な官能基の変換(例えば、Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations,第2版(Wiley,1999を参照のこと)が、当業者に公知である方法によって行われ得ることもまた理解される。一般に、出発成分は、例えばSigma Aldrich、Combi−Blocks、Oakwood Chemicals, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である源に従って合成され得る(例えば、Smith,M.B.およびJ.March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)を参照のこと)か、または本明細書中に記載されるように調製され得る。
以下の記載において、記載される式の置換基および/または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることもまた、理解される。
以下に記載されるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護されることを必要とし得ることもまた、当業者によって理解される。このような官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのために適切な保護基(すなわち、酸素保護基」)としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノのために適切な保護基(すなわち、窒素保護基」)としては、t−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのために適切な保護基(すなわち、硫黄保護基」)としては、−C(O)−R”(ここでR”は、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、p−メトキシベンジル、およびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸のために適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
保護基の使用は、Greene、T.W.およびP.G.M.Wuts、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、(2006年)、第4版、Wileyに詳細に記載されている。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばWang樹脂または2−クロロトリチル−クロリド樹脂であってよい。
本発明の化合物のこのように保護された誘導体は、それ自体、薬理学的活性を所有していない可能性があるが、これらが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されることによって、薬理学的に活性のある本発明の化合物を形成することを当業者であれば理解されたい。したがってこのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載してもよい。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
式(I)の化合物は、少なくとも1つの不斉炭素原子を含み得、従って、ラセミ体、エナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体として存在し得る。特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、特定なキラル出発物質を利用することによって、調製され得る。あるいは、式(I)の化合物のジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物は、そのそれぞれのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体に分割され得る。本明細書中に記載されるような式(I)の化合物、または本明細書中で調製される中間体の、ジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物の分割のための方法は、当該分野において周知である(例えば、E.L.ElielおよびS.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds;John Wiley & Sons:New York,1994;第7章,およびそこで引用される参考文献)。結晶化(例えば、優先結晶化、添加剤の存在下での優先結晶化)、ラセミ体の不斉変換、化学分離(例えば、ジアステレオマー塩混合物などのジアステレオマーの形成および分離、または分割剤の使用;錯体および包接化合物による分離)、速度論的分割(例えば、酒石酸チタン触媒を用いる)、酵素分割(例えば、リパーゼにより媒介される)、ならびにクロマトグラフィー分離(例えば、キラル固定相および/またはシミュレート移動床方法論を用いるHPLC、あるいは超臨界流体クロマトグラフィーおよび関連技術)などの適切なプロセスは、応用され得る例の数個である(例えば、T.J.Ward,Analytical Chemistry,2002,2863−2872を参照のこと)。
式(101)、(102)および(103)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(I)の化合物は、上で反応スキーム1に記載されるように、以下のように調製される:
式(201)、(202)、(203)、および(204)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(I)の化合物は、上で反応スキーム2に記載されるように、以下のように調製される:
式(301)、(302)、(303)、(304)、(305)、(306)および(307)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム3に記載されるように、以下のように調製される:
式(401)、(402)、(403)、および(404)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム4に記載されるように、以下のように調製される:
式(501)、(502)、(503)、(504)、(505)、(506)および(507)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム5に記載されるように、以下のように調製される:
式(601)、(602)および(603)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム5に記載されるように、以下のように調製される:
式(701)、(702)、(703)、(704)、(705)、(706)、(707)および(708)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム7に記載されるように、以下のように調製される:
式(801)、(802)、(803)、(804)、(805)、(806)、(807)、(808)および(809)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム8に記載されるように、以下のように調製される:
式(901)、(902)、(903)、(904)および(905)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(I)の化合物は、上で反応スキーム9に記載されるように、以下のように調製される:
式(1001)、(1002)、(1003)、(1004)、(1005)、(1006)、および(1007)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(I)の化合物は、上で反応スキーム10に記載されるように、以下のように調製される:
式(1101)、(1102)、(1103)、(1104)、(1105)、(1106)、(1107)、(1108)、および(1109)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム11に記載されるように、以下のように調製される:
式(1201)、(1202)、(1203)、(1204)、(1205)、および(1206)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム12に記載されるように、以下のように調製される:
次いで、式(1202)の化合物または式(1204)の化合物は、例えば、式(1205)のケトンと、還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない)の存在下で、酸性溶媒(例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない)中で、約0℃〜周囲温度の間の温度で反応させられ、その後、式(1206)のアルデヒド(ここでR16は例えば、水素またはメチルであるが、これらに限定されない)と、還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない)の存在下で、酸性溶媒(例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない)中で、約0℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式(Ib)の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
式(1301)、(1302)、(1303)、(1304)、(1305)、および(1306)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(I)の化合物は、上で反応スキーム13に記載されるように、以下のように調製される:
あるいは、式(1305)の化合物は、アルキル化剤(例えば、ヨウ化メチルであるが、これに限定されない)との、塩基(例えば、水素化ナトリウムであるが、これに限定されない)の存在下での、極性非プロトン性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドであるが、これに限定されない)中での、約−5℃〜周囲温度の間の温度での反応によって、アニリン窒素においてアルキル化され得る。次いで、このアルキル化された化合物は、酸(例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない)で、極性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない)中で、約0℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式(Ib)の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
式(1401)、(1402)、(1403)、(1404)および(1405)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(Ib)の化合物は、上で反応スキーム14に記載されるように、以下のように調製される:
式(1501)、(1502)、(1503)、(1504)、および(1505)の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式(I)の化合物は、上で反応スキーム15に記載されるように、以下のように調製される:
遊離塩基または遊離酸の形態で存在し得る、調製された、以下に記載のすべての化合物は、適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によって、薬学的に受容可能なその塩へと変換することができる。以下に調製された化合物の塩は、標準的な技法によって、それらの遊離塩基または酸の形態へと変換することができる。さらに、酸またはエステル基を含有するすべての本発明の化合物は、当業者には公知の方法で、または本明細書中に記載されている方法で、それぞれ対応するエステルまたは酸に変換することができる。
本発明の化合物の合成に関する以下の実施例、およびその後の生物学的実施例は、本発明の実施を補助するための指針として提供されるのであり、本発明の範囲に対する限定であることは意図されない。
以下の実施例において、他に示されない限り、全ての温度は、セ氏の度で記載される。市販の試薬を、Aldrich Chemical Company、Combi−Blocks、TCIまたはOakwood Chemicalsなどの供給業者から購入し、そして他に示されない限り、さらに精製せずに使用した。下記の反応は一般に、窒素もしくはアルゴンの正圧下で、または乾燥チューブを用いて(他に示されない限り)、無水溶媒中で行われ、そして反応フラスコは代表的に、シリンジを介しての基質および試薬の導入のために、ゴムセプタムを取り付けられた。ガラス器具を、オーブン乾燥および/または加熱乾燥させた。収率は最適化されていない。融点を、Buechiホットステージ装置を使用して記録した。補正していない。1H NMR、19Fおよび13C NMRデータを、ジュウテリウム化CDCI3、DMSO−d6、CD3OD、CD3CN、またはアセトン−d6溶媒溶液中で得、化学シフト(δ)を、参照標準物質としてのトリメチルシラン(TMS)または残留非ジュウテリウム化溶媒ピークに対して、パーツパーミリオン(ppm)で報告した。データを、適用可能な場合、以下のように報告する:化学シフト、多重度、Hzでの結合定数、およびプロトン、フッ素または炭素原子の数。ピークの多重度が報告される場合、以下の略号が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線、br(幅広)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。結合定数は、与えられる場合、Hz(ヘルツ)で報告される。
実施例1
3−クロロ−4−((3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(PCT特許出願公開第WO 2010/079443号に従って調製、15.1g、60.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)中の混合物に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(72.1mL、72.1mmol)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(13.8g、60.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL))中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌し、そして酢酸エチル(280mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(2×150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(110mL)中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(14.8g、収率55%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); MS (ES+) m/z 444.0 (M + 1)., 446.0 (M + 1)。
工程2:4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.61g、20.3mmol)の無水メタノール(75mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.77g、20.3mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして48時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、0.5Mの塩酸(4×80mL)、ブライン(3×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た(4.59g、収率99%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.78 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); MS (ES+) m/z 230.2 (M + 1)。
工程3。4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.37g、5.97mmol)の無水テトラヒドロフラン(180mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(6.0mL、6.0mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌し、そして−78℃まで冷却した。次いで、これに3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.65g、5.97mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の混合物を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、4時間撹拌し、そして酢酸エチル(200mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を透明油状物として得た(2.36g、収率61%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37-6.28 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63-3.36 (m, 4H), 3.15 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
工程4。3−クロロ−4−((3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.36g、3.61mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、そして得られた混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、メタノール(60mL)中で摩砕し、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色泡状物として得た(1.87g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 403.0 (M + 1), 405.0 (M + 1)。
実施例2
4−((1−ベンジル−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
3−クロロ−4−((3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.20g、0.39mmol)およびベンズアルデヒド(0.08g、0.78mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(8mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、0.78mmol)を添加し、そして得られた混合物を18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×30mL)で洗浄し、そしてその有機相を減圧中で濃縮した。その残渣を、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.075g、収率32%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 6H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.52-2.73 (m, 4H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.00-1.76 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 493.0 (M + 1), 495.0 (M + 1)。
実施例3
3−クロロ−4−((1−(3,5−ジメチルベンジル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例2について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3,5−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.17g、収率67%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 4.58-4.40 (m, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.45-3.02 (m, 3H), 2.99-2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 1H), 1.16 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H) (注記: NHは観察されず); MS (ES+) m/z 521.0 (M + 1), 523.0 (M + 1)。
実施例4
3−クロロ−4−((1−(3,5−ジクロロベンジル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例2について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3,5−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.135g、収率51%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76-7.62 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.46-2.74 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 1H), 1.04 (br s, 6H); MS (ES+) m/z 561.0 (M + 1), 563.0, 564.9 (M + 1)。
実施例5
3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)チアゾール−2−アミン(WO 2013063459に従って調製、35.0g、140mmol)の無水テトラヒドロフラン(350mL)中の混合物に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(182mL、182mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃まで温め、そして30分間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(41.6g、182mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL))中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌し、水(200mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、石油エーテル中2〜20%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製、その後のメタノール(2×150mL)中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(32.0g、収率50%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 464.9 (M + 23)., 467.0 (M + 23)。
工程2。4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.43g、22.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(75mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(25.0mL、25.0mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(8.86g、20.0mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして18時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.80g、20.0mmol)をこれに添加した。得られた混合物を45℃で2時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、水(100mL)をゆっくりと添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(250mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を泡状物として得た(10.68g、収率86%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67-3.49 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 624.3 (M + 1), 626.3 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.68g、17.11mmol)のジクロロメタン(80mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(60mL)中で摩砕した。この混合物の濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を褐色泡状物として得た(8.35g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 3.23-3.00 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H); MS (ES+) m/z 374.1 (M + 1), 376.1 (M + 1)。
工程4。3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.18g、1.04mmol)および3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.25g、0.52mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)および無水1,2−ジクロロエタン(5mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.42g、1.04mmol)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(40mL)、飽和重炭酸ナトリウム(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.20g、収率73%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 530.1 (M + 1), 532.1 (M + 1)。
実施例6
3−クロロ−4−((1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例5の工程4について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドをシクロヘキサンカルバルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.16g、収率27%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 0.5H), 3.58-3.32 (m, 2H), 3.11-2.87 (m, 4H), 2.30-1.99 (m, 3H), 1.96-1.53 (m, 7H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H); MS (ES+) m/z 470.1 (M + 1), 472.1 (M + 1)。
実施例7
3−クロロ−4−((1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例5の工程4について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドをシクロヘキサノンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.20g、収率35%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 9.76 (br s, 0.5 H), 9.54 (br s, 0.5H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 0.5H), 3.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.24-2.99 (m, 3H), 2.33-1.69 (m, 8H), 1.63-0.97 (m, 6H); MS (ES+) m/z 456.1 (M + 1), 458.1 (M + 1)。
実施例8Aおよび8B
4−((cis−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((trans−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例1の工程2について記載されたような手順に従って、3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として、ジアステレオマーの2:1の混合物として得た(2.83g、収率95%)。主異性体について報告されるデータ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09-3.86 (m, 2H), 3.28 (td, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), OHは観察されず; MS (ES+) m/z 216.3 (M + 1)。
工程2。4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例5の工程2について記載されたような手順に従って、4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として、ジアステレオマーの2:1の混合物として得た(3.29g、収率80%)。主異性体について報告されるデータ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 8H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 638.2 (M + 1), 640.2 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−4−((3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例1の工程4について記載されたような手順に従って、4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(1.58g、定量的収率):MS (ES+) m/z 388.1 (M + 1), 390.1 (M + 1)。
工程4。4−((cis−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((trans−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
ベンズアルデヒド(0.28g、2.60mmol)および3−クロロ−4−((3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.65g、1.30mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)および無水1,2−ジクロロエタン(5mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.55g、2.60mmol)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(40mL)、飽和重炭酸ナトリウム(40mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマー的に純粋な無色固体として得た。最初に溶出する異性体(0.20g、収率32%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.65 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1)。2番目に溶出する異性体(0.20g、収率32%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1)。
実施例9Aおよび9B
3−クロロ−4−((cis−3−メチル−1−(3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−クロロ−4−((trans−3−メチル−1−(3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例8の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3,3−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をジアステレオマー的に純粋な無色固体として得た。最初に溶出する異性体(0.10g、収率16%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 6H), 6.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.57 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1)。2番目に溶出する異性体(0.24g、収率38%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 5H), 7.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.19 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1)。
実施例10Aおよび10B
3−クロロ−4−((cis−1−(2−フルオロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−クロロ−4−((trans−1−(2−フルオロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例8の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をジアステレオマー的に純粋な無色固体として得た。最初に溶出する異性体(0.16g、収率25%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.18-7.02 (m, 4H), 6.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1)。2番目に溶出する異性体(0.16、収率25%):1H NMR (300 MHz, 1:1 CDCl3:CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 2H), 7.16-6.91 (m, 4H), 6.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1)。
実施例11
3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例5の工程4について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.20g、収率75%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 514.1 (M + 1), 516.1 (M + 1)。
実施例12
3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)−4−((1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例5の工程4について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.21g、収率64%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H); MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1), 534.1 (M + 1)。
実施例13
3−クロロ−4−((1−(2−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例5の工程4について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.14g、収率45%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 4H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H); MS (ES+) m/z 498.1 (M + 1), 500.1 (M + 1)。
実施例14
3−クロロ−4−((1−((4−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例5の工程4について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを4−メチルピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.09g、収率30%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 479.1 (M + 1), 481.1 (M + 1)。
実施例15
4−(((1R,3r,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(1R,3r,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例5の工程2について記載されたような手順に従って、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(1R,3r,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(0.30g、収率23%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 650.1 (M + 1), 652.1 (M + 1)。
工程2。4−(((1R,3r,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(1R,3r,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.46mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、そして得られた混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(10mL)中で摩砕し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。次いで、これに1,2−ジクロロエタン(4mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)、ベンズアルデヒド(0.15g、1.38mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、1.38mmol)を添加し、得られた反応混合物を18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×30mL)で洗浄し、そして合わせた有機相を減圧中で濃縮した。その残渣の精製を、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.03g、収率13%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 1.87 (s, 1H); MS (ES+) m/z 490.1 (M + 1), 492.1 (M + 1)。
実施例16
4−(((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(1R,3s,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例5の工程2について記載されたような手順に従って、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(1R,3s,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(0.32g、収率25%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.50 (s, 9H); MS (ES+) m/z 650.2 (M + 1), 652.2 (M + 1)。
工程2。4−(((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例15の工程2について記載されたような手順に従って、(1R,3r,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルを(1R,3s,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.11g、収率49%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 4H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 490.1 (M + 1), 492.1 (M + 1)。
実施例17
4−(((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)チアゾール−2−アミン(20.86g、83.3mmol、WO2013063459に従って調製)の無水テトラヒドロフラン(350mL)中の溶液を、ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(100.0mL、100.0mmol)で−78℃で処理した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(20.58g、83.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(75mL)中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌し、そして酢酸エチル(700mL)で希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、飽和塩化アンモニウム(2×150mL)、ブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧下での濃縮により残渣を得、これをメタノール(80mL)で摩砕して、表題化合物を無色固体として得た(12.7g、収率33%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.41-6.36 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); MS (ES+) m/z 461.0 (M + 1), 463.0 (M + 1)。
工程2。(1R,3s,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルの調製
(1R,3s,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.18g、5.21mmol)および5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.40g、5.21mmol)の無水ジメチルスルホキシド(35mL)中の混合物に、炭酸セシウム(2.55g、7.82mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(100mL)、飽和塩化アンモニウム(80mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧下での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中10〜50%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(1.39g、収率40%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.37-6.35 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 7H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ES+) m/z 668.1 (M + 1), 670.0 (M + 1)。
工程3。4−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(1R,3s,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.39g、2.08mmol)のジクロロメタン(40mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(25mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄褐色泡状物として得た(0.81g、収率73%):MS (ES+) m/z 418.0 (M + 1), 420.0 (M + 1)。
工程4。4−(((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
ベンズアルデヒド(0.16g、1.53mmol)および4−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.27g、0.51mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)および無水1,2−ジクロロエタン(5mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.22g、1.02mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(40mL)、飽和重炭酸ナトリウム(40mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.025g、収率10%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 4H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 508.1 (M + 1), 510.2 (M + 1)。
実施例18
5−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(3−クロロベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例17の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.08g、収率28%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 542.1 (M + 1), 544.1 (M + 1)。
実施例19
4−((1−ベンジル−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.75g、3.49mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.14g、3.49mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。次いで、これに3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.77g、1.75mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を、水(50mL)を注意深く添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(100mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(0.98g、収率44%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 6H), 3.31-3.20 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 3H); MS (ES+) m/z 638.2 (M + 1), 640.1 (M + 1)。
工程2。3−クロロ−4−((4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例1の工程4について記載されたような手順に従って、4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をオフホワイトの泡状物として得た(0.77g、定量的収率):MS (ES+) m/z 388.1 (M + 1), 390.1 (M + 1)。
工程3。4−((1−ベンジル−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例2について記載されたような手順に従って、3−クロロ−4−((3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを3−クロロ−4−((4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.065g、収率26%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 6H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + H)。
実施例20
3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3−クロロベンズアルデヒド(0.15g、1.04mmol)および3−クロロ−4−((4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.20g、0.52mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)および無水1,2−ジクロロエタン(4mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.22g、1.04mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(40mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.065g、収率24%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.53-2.31 (m, 4H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 512.0 (M + 1), 514.0 (M + 1)。
実施例21
3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例21について記載されたような手順に従って、3−クロロベンズアルデヒドを3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.095g、収率35%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.55-2.33 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 528.1 (M + 1), 530.1 (M + 1)。
実施例22
3−クロロ−4−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.30g、0.62mmol)および4−フルオロベンズアルデヒド(0.13mL、1.2mmol)の、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)および1,2−ジクロロエタン(1.5mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、1.23mmol)を添加し、そしてこの混合物を17時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(4mL)および水(4mL)で希釈し、そしてその層を分離した。その水相をジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン(2×5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する逆相分取HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.10g、収率34%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90-7.85 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 2.49-1.88 (m, 4H); NHおよびCOOHは観察されず。19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -78.5, -114.1; MS (ES+) m/z 482.0 (M + 1), 484.0 (M + 1)。
実施例23
3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)−4−((1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例22に記載されるような手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒドを4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.078g、収率15%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.68-3.34 (m, 3H), 2.49-1.91 (m, 5H); NHおよびCOOHは観察されず;19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -61.4, -77.1; MS (ES+) m/z 531.9 (M + 1), 533.9 (M + 1)。
実施例24
3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)−4−((1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例22に記載されるような手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒドを4−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.29g、収率60%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.64-3.48 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24-1.79 (m, 4H); NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.0 (M + 1)。
実施例25
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−アミノ−3−メチル−N−ベンジルアゼチジン(0.25g、1.42mmol)および3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.63g、1.42mmol)の無水ジメチルスルホキシド(3mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.39g、2.84mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を70〜75℃まで24時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして酢酸エチル(150mL)および水(15mL)で希釈した。その有機相を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色非晶質固体として得た(0.26g、収率31%):MS (ES+) m/z 599.1 (M + 1), 601.1 (M + 1)。
工程2。4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.26g、0.44mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール(10mL)をこれに添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ジエチルエーテル(15mL)中での摩砕により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(0.26g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 6H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 1.56 (s, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 449.0 (M + 1), 451.0 (M + 1)。
実施例26
4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテートの合成
工程1。4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製:
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.25g、0.56mmol)および1−ベンジルピロリジン−3−アミン(0.096mL、0.56mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.19g、1.35mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中6〜50%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.33g、収率97%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H)。
工程2。4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.33g、0.55mmol)のジクロロメタン(8mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(10mL)中で摩砕した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(0.27g、収率85%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47-6.21 (m, 1H), 6.17-5.89 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.59-3.10 (m, 4H), 2.51 (s, 1H), 2.10-1.83 (m, 1H); MS (ES+) m/z 449.9 (M + 1), 451.9 (M + 1)。
実施例27
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(3.39g、7.65mmol)および(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.71g、9.18mmol)の無水ジメチルスルホキシド(40mL)中の混合物に、炭酸カリウム(2.11g、15.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で3日間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)、飽和塩化アンモニウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中10〜80%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(3.95g、収率85%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 7H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ES+) m/z 609.2 (M + 1), 611.2 (M + 1)。
工程2。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.44g、4.00mmol)の無水テトラヒドロフラン(35mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(4.8mL、4.8mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、−78℃まで冷却し、そしてヨウ化メチルのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(4.4mL、4.4mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×80mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(1.75g、収率70%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.40-6.33 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 623.2 (M + 1), 625.2 (M + 1)。
工程3。(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例1の工程4について記載されたような手順に従って、4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の泡状物として得た(1.37g、定量的収率):MS (ES+) m/z 373.1 (M + 1), 375.1 (M + 1)。
工程4。(S)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−クロロベンズアルデヒド(0.15g、1.08mmol)および(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.20g、0.54mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)および無水1,2−ジクロロエタン(4mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23g、1.08mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(40mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.11g、収率41%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 6H), 6.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.5 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 497.0 (M + 1), 499.0 (M + 1)。
実施例28
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例27の工程4について記載されたような手順に従って、3−クロロベンズアルデヒドを3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.195g、収率70%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 513.1 (M + 1), 515.1 (M + 1)。
実施例29
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
工程1。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(12.46g、28.07mmol)の無水ジメチルスルホキシド(100mL)中の混合物に、(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(15.69g、84.21mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃まで6時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(550mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(17.13g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 7H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ES+) m/z 610.1 (M + 1), 612.1 (M + 1)。
工程2。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.26g、16.82mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(20.2mL、20.2mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で40分間撹拌し、−78℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル(1.15mL、18.50mmol)をこれに添加した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、周囲温度まで温め、そして4時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(6.50g、収率62%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ES+) m/z 624.1 (M + 1), 626.1 (M + 1)。
工程3。(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、4.8mmol)のジクロロメタン(60mL)中の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(18mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で40分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、活性炭(1.0g)を含むメタノール(40mL)で処理し、そして得られた混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を褐色がかった油状物として得た(2.1g、収率91%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.83 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.44-3.23 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.11-1.88 (m, 2H), 1個のNHは観察されず。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.80g、1.6mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)および無水1,2−ジクロロエタン(8mL)中の混合物に、ベンズアルデヒド(0.2mL、2mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.68g、3.2mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物を、水(30mL)、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)、および酢酸エチル(50mL)で希釈した。その水相を酢酸エチル(2×30mL)、およびジクロロメタン(10×15mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、残渣を得、これをメタノール(10mL)中で摩砕して、表題化合物を無色固体として得た(0.355g、収率77%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, J = 2.7 Hz, 5H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.51-3.15 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H); MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.334g、0.720mmol)に、塩化水素のメタノール中5〜10%の溶液(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た(0.339g、収率94%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-10.82 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, J = 3.2 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49-4.16 (m, 3H), 3.54-3.00 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H); MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1)。
実施例30
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.12g、収率47%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.04-2.75 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H); MS (ES+) m/z 498.0 (M + 1), 500.0 (M + 1)。
実施例31
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.085g、収率32%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.22-2.93 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H); MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1), 516.0 (M + 1)。
実施例32
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.145g、収率55%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.05-2.74 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 516.0 (M + 1), 518.0 (M + 1)。
実施例33
(S)−3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.085g、収率26%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 516.0 (M + 1), 518.0 (M + 1)。
実施例34
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを2−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.085g、収率22%、チェック):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 5H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 496.0 (M + 1), 498.0 (M + 1)。
実施例35
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを2−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.085g、収率32%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 3H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1)。
実施例36
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)(エチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.94g、1.54mmol)の無水ジメチルスルホキシド(21mL)中の溶液に、無水炭酸セシウム(1.0g、3.08mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでヨードエタン(0.19mL、2.31mmol)をこれに滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.77mg、収率78%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31-6.28 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.66-3.43(m, 2H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.92-0.88 (m, 3H); MS (ES+) m/z 638.2 (M + 1), 640.1 (M + 1)。
工程2。(S)−3−クロロ−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例29の工程3について記載されたような手順に従って、(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェニル)(エチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色泡状物として得た(0.61g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 388.0 (M + 1), 390.0 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
ベンズアルデヒド(0.15g、1.08mmol)および(S)−3−クロロ−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.30g、0.60mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)および無水1,2−ジクロロエタン(4mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.32g、1.50mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(40mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.11g、収率38%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.14-3.30 (m, 2H), 3.24-3.00 (m, 4H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.01 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1)。
実施例37
(S)−3−クロロ−4−(エチル(1−(3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例36の工程3について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを3−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.11g、収率37%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.27-2.97 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 0.77 (t, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1)。
実施例38
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(160.0g、799.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(1500mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロン(tetrahydron)中1Mの溶液、1120mL)を−78℃で添加した。この反応混合物を5℃まで温め、30分間撹拌し、そして−78℃まで冷却した。次いで、これに5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(355.3g、1440mmol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)中の溶液を−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。次いで、これに飽和塩化アンモニウム(200mL)を添加した。そしてこの混合物を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(500mL)での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(220.0g、収率67%):1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); MS (ES+) m/z 310.8 (M - 99), 312.8 (M - 99)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(WO2010079443に従って調製、0.28g、0.67mmol)の無水ジメチルスルホキシド(3mL)中の混合物に、(S)−1−ベンジル−N−メチルピロリジン−3−アミン(0.26g、1.34mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封チューブ内で80℃まで30分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(5mL)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で20分間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜50%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.125g、収率39%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H), 10.61 (br s, 0.5H), 10.35 (br s, 0.5H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61-4.20 (m, 3H), 3.61-3.01 (m, 4H), 2.73 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 2.17-1.89 (m, 2H); MS (ES+) m/z 481.1 (M + 1), 483.1 (M + 1)。
実施例39
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドビス(トリフルオロ酢酸)塩の合成
実施例38の工程2について記載されたような手順に従って、((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.40g、収率56%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1個の交換可能なプロトンは観察されず; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65 (s, 6F), -109.18 (s, 1F); MS (ES+) m/z 481.1 (M + 1), 483.0 (M + 1)。
実施例40
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドビス(トリフルオロ酢酸)塩の合成
工程1。5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−フルオロピリジン−2−アミン(WO2014066490に従って調製、20.00g、76.25mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)中の溶液に、メチルリチウムのジエチルエーテル中1.6Mの溶液(66.7mL、106.7mmol)を−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を0℃まで温め、そして30分間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(33.9g、137.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の溶液をこれに滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。この混合物を水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、メタノールとジクロロメタンとの混合物(20:1、2×150mL)中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(12.1g、収率32%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドビス(トリフルオロ酢酸)塩の調製
実施例38の工程2について記載されたような手順に従って、((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(+0.2%の水酸化アンモニウム))による精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.40g、収率56%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1個の交換可能なプロトンは観察されず; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -69.00 (s, 1F), -73.61 (s, 6F), -110.18 (s, 1F); MS (ES+) m/z 493.1 (M + 1), 495.1 (M + 1)。
実施例41
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−5−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(8.87g、44.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(220mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(48.7mL、48.7mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(6.93mL、48.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(17mL)中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(350mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×200mL)、ブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(13.9g、収率80%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.81 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+) m/z 393.0 (M + 1), 395.0 (M + 1)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例38の工程2について記載されたような手順に従って、((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−5−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.40g、収率56%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 5H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.64-3.38 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 463.1 (M + 1), 465.1 (M + 1)。
実施例42
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン−1,4−ジイルジメタンスルホネートの調製
(S)−(1,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5.0g、24.36mmol)およびトリエチルアミン(17.0mL、121.8mmol)の無水ジクロロメタン(120mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(4.15mL、53.59mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、水(50mL)および飽和塩化アンモニウム(120mL)を添加することによりクエンチした。その水層をジクロロメタン(100mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た(8.70g、収率99%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 362.1 (M + 1)。
工程2。((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン−1,4−ジイルジメタンスルホネート(2.63g、7.28mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.34mL、36.4mmol)の無水ジメチルスルホキシド(12mL)中の混合物に、(S)−1−フェニルエタン−1−アミン(0.93mL、7.28mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封チューブ内で40℃まで18時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(130mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(3×100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中5%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.76g、収率36%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.22 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291.2 (M + 1)。
工程3。(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミンの調製
((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.76g、2.62mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(5.24mL、5.24mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を4時間加熱還流させた。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして2.0Mの水酸化ナトリウム(50mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物をジエチルエーテル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相を2.0Mの水酸化ナトリウム(20mL)、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た(0.46g、収率85%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.20 (m, 5H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.27 (dt, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 205.2 (M + 1)。
工程4。3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成の準備
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.22g、0.50mmol)および(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミン(0.10g、0.5mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.14g、1.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で18時間置いた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これをジクロロメタン(20mL)に溶解させた。これにトリフルオロ酢酸(8mL)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール(20mL)をこれに添加した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中5%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.07g、収率29%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 4H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1)。
実施例43
3−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例42の工程4について記載されたような手順に従って、5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.11g、収率43%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 5H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.07-3.85 (m, 1H), 3.26-3.07 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1)。
実施例44
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを(R)−1−フェニルエタン−1−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(1.39g、収率66%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23 (m, 5H), 4.96-4.79 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291.2 (M + 1)。
工程2。(S)−N−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程2について記載されたような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)−ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として得た(0.63g、収率64%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 5H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.64-2.45 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 205.2 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例42の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミンを(S)−N−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.11g、収率46%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.39-4.21 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1)。
実施例45
5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.22g、0.5mmol)および(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミン(0.10g、0.5mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.14g、1.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で18時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.10g、収率39%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 5H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.57-4.28 (m, 2H), 3.89-3.44 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1)。
実施例46
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.45mmol)および1−ベンジルピペリジン−4−アミン(0.09mL、0.45mmol)の無水ジメチルスルホキシド(1.8mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.149g、1.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中30〜50%の酢酸エチル、その後、ジクロロメタン中5%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色油状物として得た(0.158g、収率57%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36-6.29 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.45-3.29 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H); MS (ES+) m/z 614.2 (M + 1), 616.2 (M + 1)。
工程2。4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.158g、0.26mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール(4mL)をその残渣に添加した。得られた混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(0.100g、収率68%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69-7.43 (m, 7H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.63 (br s, 1H), 3.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1)。
実施例47
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
1−ベンジルピペリジン−4−オール(0.21g、1.09mmol)および5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.50g、1.09mmol)のジメチルスルホキシド(4.4mL)中の溶液に、炭酸セシウム(0.86g、2.64mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(10mL)および水(10mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン(12mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(2.0mL、26mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(7mL)中で摩砕し、そして得られた懸濁物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.27g、収率41%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br s, 1H), 10.13 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59-7.38 (m, 6H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.09 (br s, 4H); MS (ES+) m/z 482.0 (M + 1), 484.0 (M + 1)。
実施例48
3−クロロ−4−((1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例22に記載されるような手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒドを4−メトキシベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして0〜20%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.122g、収率40%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H); MS (ES+) m/z 494.0 (M + 1), 496.0 (M + 1)。
実施例49
3−クロロ−4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−オールの調製
ピペリジン−4−オール(1.00g、9.90mmol)および2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.65g、4.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中の混合物に、チタン(IV)イソプロポキシド(4.35mL、14.85mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を4時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.20g、19.80mmol)をこれに添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を、2.0Mの水酸化ナトリウム(20mL)を添加することによりクエンチし、そして濾過した。その濾液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(3×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を透明油状物として得た(0.99g、収率93%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 2.99-2.78 (m, 3H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 3H); MS (ES+) m/z 218.2 (M + 1)。
工程2。3−クロロ−4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−オール(0.33g、1.50mmol)および3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.44g、1.00mmol)の無水ジメチルスルホキシド(6mL)中の混合物に、炭酸セシウム(0.49g、1.50mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これをジクロロメタン(20mL)に溶解させた。この混合物にトリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で40分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(10mL)に懸濁させた。濾過およびその濾液の濃縮により、残渣を得た。この残渣を、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.04g、収率14%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.68-2.32 (m, 3H), 2.29-2.03 (m, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 490.0 (M + 1), 492.0 (M + 1)。
実施例50
4−((1−ベンジルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例25の工程1に記載されるような手順に従って、3−アミノ−3−メチル−N−ベンジルアゼチジンを3−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(1.3g、収率75%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 3H), 5.12-5.10 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
工程2。4−((1−ベンジルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.504mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣をメタノール(5mL)中で摩砕し、そして得られた懸濁物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して油状物を得、これをテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた。この溶液に、ベンズアルデヒド(0.040mL、0.39mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.105g、0.498mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で17時間撹拌し、次いで、水(5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中20〜80%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.014g、収率5%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br s, 1H), 10.28 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.79-6.61 (m, 2H), 4.72-4.30 (m, 5H), 4.29-4.11 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 1H); MS (ES+) m/z 435.1 (M + 1), 437.1 (M + 1)。
実施例51
3−クロロ−4−((1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例22に記載されるような手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒドを2−ナフトアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.177g、収率46%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86-7.68 (m, 5H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1)., 516.0 (M + 1)。
実施例52
3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールの調製
ピペリジン−4−オール(1.0g、10mmol)およびアセトフェノン(0.78mL、6.7mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(2.8mL、9.4mmol)を添加した。この反応混合物を45℃まで17時間加熱し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(14.7mL、14.7mmol)をこれに添加した。この反応混合物を45℃でさらに3時間撹拌し、周囲温度まで放冷し、そして水(250mL)でクエンチした。得られた混合物を濾過し、そしてその濾液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜15%のメタノール(2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.710g、収率35%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 5H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.05 (br s, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 206.2 (M + 1)。
工程2。3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.133g、0.650mmol)および3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.288g、0.650mmol)のジメチルスルホキシド(2.6mL)中の溶液に、炭酸セシウム(0.509g、1.56mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン(7mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.18mL、2.3mmol)をこれに0℃で添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(7mL)中で摩砕し、そして得られた混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中20〜80%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.011g、収率4%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1)。
実施例53
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例47に記載されるような手順に従って、1−ベンジルピペリジン−4−オールを1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.077g、収率24%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.47-3.32 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 495.1 (M + 1)., 497.1 (M + 1)。
実施例54
5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例52の工程2に記載されるような手順に従って、3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.017g、収率5%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.55 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1)。
実施例55
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジン−1−イウムヨージドの調製
1−メチルピペリジン−4−オン(13.8mL、120mmol)のブタン−2−オン(70mL)中の溶液に、ヨードエタン(10.6mL、132mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で4日間撹拌した。この混合物を濾過し、そして得られた固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物を橙色固体として得た(27.8g、収率86%):1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.52-3.38 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 142.2 (M + 1)。
工程2。(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンの調製
(R)−1−フェニルエタン−1−アミン(0.7mL、6mmol)および炭酸カリウム(0.05g、0.37mmol)のエタノール(6mL)中の熱混合物に、1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジン−1−イウムヨージド(1.0g、3.7mmol)の水(2.6mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を1.5時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで水(6mL)および酢酸エチル(15mL)で希釈した。その水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中0〜80%の酢酸エチル(10%のイソプロパノールおよび10%のトリエチルアミンを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た(0.583g、収率77%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.18 (m, 5H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 204.3 (M + 1)。
工程3。(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールの調製
(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オン(0.55g、2.71mmol)のエタノール(27mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.21g、5.42mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、飽和塩化アンモニウム(5mL)をその残渣にゆっくりと添加し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.51g、収率91%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20 (m, 5H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.47 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), OHは観察されず; MS (ES+) m/z 206.3 (M + 1)。
工程4。(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例52の工程2に記載されるような手順に従って、1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールを(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.046g、収率12%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 6H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.17-3.97 (m, 1H), 2.98-2.61 (m, 4H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1個の交換可能なプロトンは観察されず; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -77.4; MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1)。
実施例56
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(R)−5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.13g、0.65mmol)および5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g、0.65mmol)の無水ジメチルスルホキシド(3mL)中の溶液に、炭酸セシウム(0.51g、1.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜95%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.065g、収率15%):MS (ES+) m/z 646.1 (M + 1), 648.1 (M + 1)。
工程2。(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(R)−5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドのジクロロメタン(2mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.02mL、0.30mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣にメタノール(5mL)を添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た(0.043g、収率88%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 7.81-7.66 (m, 1H), 7.62-7.35 (m, 6H), 7.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.04-4.88 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.99-2.69 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1)。
実施例57
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(30.0g、150mmol)の無水テトラヒドロフラン(400mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1Mの溶液、210.0mL、210.0mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃まで温め、1時間撹拌し、そして−78℃まで冷却した。次いで、これに3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(51.5g、225.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の溶液を−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この混合物を水(500mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(2×200mL)での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(47.0g、収率80%):1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.13-8.08 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H); MS (ES+) m/z 415.0 (M +23), 417.0 (M + 23)。
工程2。3−クロロ−4−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
((3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、2.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテル(5mL)中で摩砕して、無色固体を得た(0.55g、収率74%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H); MS (ES-) m/z 291.1 (M - 1), 293.0 (M - 1)。
工程3。(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
3−クロロ−4−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.06g、0.21mmol)の、無水ジメチルスルホキシド(1.2mL)および(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.06g、0.30mmol)中の混合物に、炭酸セシウム(0.51g、1.56mmol)および水素化ナトリウムの鉱油中60%の分散物(0.025g、0.63mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、水(5mL)および飽和塩化アンモニウム(5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、そして合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中12〜54%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.030g、収率17%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.93-9.64 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 5H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.75-4.57 (m, 1H), 3.56-3.24 (m, 2H), 2.99-2.69 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1)。
実施例58
(S)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンの調製
実施例55の工程2に記載されるような手順に従って、(R)−1−フェニルエタン−1−アミンを(S)−1−フェニルエタン−1−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(1.17g、収率78%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.21 (m, 5H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 204.3 (M + 1)。
工程2。(S)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールの調製
実施例55の工程3に記載されるような手順に従って、(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンを(S)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(1.15g、収率97%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 5H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), OHは観察されず; MS (ES+) m/z 206.3 (M + 1)。
工程3。(S)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.300g、0.676mmol)および(S)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.137g、0.668mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.5mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウム(0.052g、1.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム(5mL)をゆっくりと添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.6mL、6mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、減圧中で濃縮し、そしてメタノールをその残渣に添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中20〜85%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.05g、収率13%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 10.03-9.56 (m, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 5H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.04-4.87 (m, 1H), 4.77-4.55 (m, 1H), 3.58-3.25 (m, 2H), 3.01-2.67 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1)。
実施例59
3−クロロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−オンの調製
実施例55の工程2に記載されるような手順に従って、(R)−1−フェニルエタン−1−アミンを2−フェニルプロパン−2−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.56g、収率70%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.54 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 3H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.40 (s, 6H); MS (ES+) m/z 218.3 (M + 1)。
工程2。1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−オールの調製
実施例55の工程3に記載されるような手順に従って、(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンを1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−オンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.50g、収率88%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.46 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), OHは観察されず; MS (ES+) m/z 220.3 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例52の工程2に記載されるような手順に従って、1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールを1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−オールで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.116g、収率28%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.82 (s, 6H); MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1)。
実施例60
5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−オール(0.14g、0.65mmol)および5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g、0.65mmol)の無水ジメチルスルホキシド(3mL)中の溶液に、炭酸セシウム(0.51g、1.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜90%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.174g、収率40%):MS (ES+) m/z 660.2 (M + 1), 662.1 (M + 1)。
工程2。5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドのジクロロメタン(5mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.26mL、3.4mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、メタノール(5mL)を添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中20〜80%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.053g、収率40%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 9.48-9.31 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.83 (s, 6H); MS (ES+) m/z 510.1 (M + 1), 512.1 (M + 1)。
実施例61
4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。4−ブロモ−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1に記載されるような手順に従って、3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホニルクロリドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.50g、収率50%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。
工程2。4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミン(WO2007117559に従って調製、0.10g、0.53mmol)および4−ブロモ−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.27g、0.53mmol)の無水トルエン(5mL)中の混合物に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.091g、0.158mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.060g、0.105mmol)、および炭酸セシウム(0.17g、0.53mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃まで12時間加熱した。この反応混合物を水(20mL)に注ぎ、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.25g、収率54%):MS (ES+) m/z 613.1 (M + 1), 615.1 (M + 1)。
工程3。4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.33mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.2%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.12g、収率77%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.142.89 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 463.1 (M + 1), 465.1 (M + 1)。
実施例62
(S)−3−クロロ−4−(メチル(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを2−フェニルプロパン−2−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして酢酸エチル(10mL)での摩砕による精製により、表題化合物を無色固体として得た(1.95g、収率73%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+) m/z 305.4 (M + 1)。
工程2。(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程3について記載されたような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを(S)−(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として得た(0.55g、収率39%):MS (ES+) m/z 219.2 (M + 1)。
工程3。((4−ブロモ−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(25.0g、124.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(250mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中の1Mの溶液(174.8mL、174.8mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃まで温め、0℃で30分間撹拌し、そして−78℃まで冷却した。これに、4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(47.1g、162.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。この混合物を水(500mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(3×150mL)での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(28.0g、収率49%):1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 9 H)。
工程4。4−ブロモ−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
((4−ブロモ−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(20.0g、44.1mmol)に、酢酸エチル中4Mの塩化水素の溶液(200mL)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で72時間撹拌した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを酢酸エチル(2×100mL)で摩砕して、表題化合物を無色固体として得た(15.1g、収率97%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 352.9 (M + 1), 355.0 (M + 1)。
工程5。(S)−3−クロロ−4−(メチル(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
4−ブロモ−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.89g、2.52mmol)、(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミン(0.55g、2.52mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.29g、0.50mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.73g、7.56mmol)の無水ジオキサン(32mL)中の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.23g、0.25mmol)を添加した。得られた混合物を、これに窒素を通すことにより脱気し、次いで18時間加熱還流させた。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(40mL)に溶解させた。この混合物に6.0Mの塩酸(40mL)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、得られた残渣を、水(0.1%のギ酸を含む)中10〜45%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.020g、収率2%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); MS (ES+) m/z 491.1 (M + 1), 493.1 (M + 1)。
実施例63
3−クロロ−4−((1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例22に記載されるような手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒドをイソニコチンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして0〜20%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.17g、収率36%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H); MS (ES+) m/z 465.0 (M + 1), 467.0 (M + 1)。
実施例64
3−クロロ−4−((1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例22に記載されるような手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒドをニコチンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして0〜20%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.18mg、収率39%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47-8.42 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 465.0 (M + 1), 467.0 (M + 1)。
実施例65
3−クロロ−4−((1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例22に記載されるような手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒドをピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして0〜20%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体固体として得た(0.20mg、収率43%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.78 (s, J = 4.6 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H); MS (ES+) m/z 465.0 (M + 1), 467.0 (M + 1)。
実施例66
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g、0.90mmol)および無水炭酸カリウム(0.31g、2.25mmol)の無水ジメチルスルホキシド(2mL)中の混合物に、(R)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(0.16g、0.90mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、ジクロロメタン中0〜5%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.54g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.13- 4.05 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 600.1 (M + 1), 602.1 (M + 1)。
工程2。(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.14g、0.23mmol)のジクロロメタン(1.4mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.8mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣にメタノール(20mL)を添加し、そして得られた懸濁物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.11g、収率82%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2 NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 450.0 (M + 1) 452.0 (M + 1)。
実施例67
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.30g、1.60mmol)の、無水1,2−ジクロロエタン(2mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(0.26g、2.40mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.68g、3.20mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)で希釈した後に、この混合物をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た(0.37g、収率84%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.67-3.52 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 277.2 (M + 1)。
工程2。(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミンの調製
(S)−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.37g、1.34mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(4.0mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の油状物として得た。0.39g、定量的収率):MS (ES+) m/z 177.2 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例66の工程1に記載されるような手順に従って、(R)−1−ベンジルピロリジン−3−アミンを(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を白色固体として得た(0.43g、収率79%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), スルホンアミドのNHは観察されず; MS (ES+) m/z 600.1 (M + 1), 602.1 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例66の工程2に記載されるような手順に従って、(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た。0.10mg、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.42-4.42 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2 NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 450.0 (M + 1), 452.0 (M + 1)。
実施例68
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.37g、0.62mmol)の無水テトラヒドロフラン(9.0mL)中の混合物に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.027g、0.68mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして無水テトラヒドロフラン中0.5Mのヨードメタンの溶液(1.0mL、0.50mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、16時間撹拌し、そして水(10mL)を添加することによりクエンチした。酢酸エチル(50mL)で希釈した後に、その有機相をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、水(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)中15〜92%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.012g、収率3%):MS (ES+) m/z 614.1 (M + 1), 616.1 (M + 1)。
工程2。(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例66の工程2に記載されるような手順に従って、(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た。0.02g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 5H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.24- 3.20 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1)。
実施例69
(R)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(R)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.08g、2.44mmol)および(R)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.500g、2.68mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の懸濁物に、炭酸カリウム(0.843g、6.10mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(0.72g、収率48%):MS (ES+) m/z 609.1 (M + 1), 611.1 (M + 1)。
工程2。(R)−3−クロロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(R)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.72g、1.17mmol)の無水ジクロロメタン(7.5mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(20mL)に懸濁させた。この混合物を周囲温度で16時間撹拌し、濾過し、そしてその残渣をメタノール(2×15mL)で洗浄した。その濾液の減圧中での濃縮により、(R)−3−クロロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートのベージュ色の泡状物を得た(0.52g、収率94%):MS (ES+) m/z 359.0 (M + 1), 361.0 (M + 1)。
工程3。(R)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−3−クロロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.170g、0.36mmol)の、無水1,2−ジクロロエタン(2mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液に、3−クロロベンズアルデヒド(0.15g、1.08mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23g、1.08mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×25mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.136g、収率78%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 6.7, 9.4 Hz, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H); (ES-) m/z 481.0 (M - 1), 483.0 (M - 1)。
実施例70
(R)−3−クロロ−4−((1−(3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例69の工程3に記載されるような手順に従って、3−クロロベンズアルデヒドを3−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た。0.085g、収率51%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.22-7.04 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.43-3.24 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 1H); MS (ES+) m/z 463.0 (M + 1), 465.0 (M + 1)。
実施例71
(R)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例69の工程3に記載されるような手順に従って、3−クロロベンズアルデヒドを2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.138g、収率82%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H); MS (ES+) m/z 467.0 (M + 1), 469.0 (M + 1)。
実施例72
4−((cis−1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。cis−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、7.03mmol)の無水テトラヒドロフラン(110mL)中の溶液に、リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリドのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(8.10mL、8.1mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、その後、これをメタノール(15mL)を添加することによりクエンチした。この反応混合物を水(300mL)およびジクロロメタン(300mL)で希釈し、そして周囲温度まで温めた。その水層をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(1.08g、収率71%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32-4.23 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.6, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 14.4, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 216.3。
工程2。cis−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.1g、2.49mmol)およびcis−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.535g、2.49mmol)の無水ジメチルスルホキシド(15mL)中の混合物に、炭酸セシウム(2.03g、6.23mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈した。その水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色がかった泡状物として得た(1.14g、収率72%):MS (ES+) m/z 638.1 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−4−((cis−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
cis−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.14g、1.79mmol)のジクロロメタン(12mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(20mL)で希釈した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌し、そして濾過した。その残渣をメタノール(2×15mL)ですすぎ、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.90g、定量的収率):MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1), 390.2 (M + 1)。
工程4。4−((cis−1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−クロロ−4−((cis−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.4g、0.825mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(5mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(0.21mL、2.06mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.525g、2.49mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.214g、収率54%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 7H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1)。
実施例73
4−((trans−1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。trans−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、7.03mmol)の無水エタノール(30mL))中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.4g、10.55mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水(15mL)およびヘキサンと酢酸エチルとの混合物(1:1、30mL)で希釈した。その水層を、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物(1:1、3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.627g、収率41%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.51-4.42 (m, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 2.85 (dt, J = 13.5, 2.8 Hz, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 216.3 (M + 1)。
工程2。trans−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例72の工程2に記載されるような手順に従って、cis−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをtrans−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(1.02g、収率71%):MS (ES+) m/z 638.1 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−4−((trans−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例72の工程3に記載されるような手順に従って、cis−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをtrans−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.925g、定量的収率):MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1), 390.2 (M + 1)。
工程4。4−((trans−1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例72の工程4に記載されるような手順に従って、3−クロロ−4−((cis−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを3−クロロ−4−((trans−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.095g、収率24%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.90-4.89 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1)。
実施例74
4−((trans−1−ベンジル−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。trans−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例72の工程2に記載されるような手順に従って、cis−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをtrans−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(0.927g、収率66%):MS (ES+) m/z 623.1 (M + 1), 625.1 (M + 1)。
工程2。3−クロロ−4−((trans−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例72の工程3に記載されるような手順に従って、cis−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをtrans−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.734g、定量的収率):MS (ES+) m/z 373.0 (M + 1), 375.0 (M + 1)。
工程3。4−((trans−1−ベンジル−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例72の工程4に記載されるような手順に従って、3−クロロ−4−((cis−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを3−クロロ−4−((trans−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.059g、収率20%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85-3.11 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.98-2.89 (s, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), スルホンアミドのNHは観察されず; MS (ES+) m/z 463.0 (M + 1), 465.0 (M + 1)。
実施例75
4−((cis−1−ベンジル−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。cis−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例72の工程2に記載されるような手順に従って、cis−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをcis−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(0.683g、収率48%):MS (ES+) m/z 623.1 (M + 1), 625.1 (M + 1)。
工程2。3−クロロ−4−(((3R,4S)−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例72の工程3に記載されるような手順に従って、cis−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをcis−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.561g、定量的収率):MS (ES+) m/z 373.0 (M + 1), 375.1 (M + 1)。
工程3。4−((cis−1−ベンジル−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例72の工程4に記載されるような手順に従って、3−クロロ−4−((cis−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを3−クロロ−4−(((3R,4S)−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.032g、収率11%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.68-3.12 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H), スルホンアミドのNHは観察されず; MS (ES+) m/z 463.0 (M + 1), 465.0 (M + 1)。
実施例76
4−((1−ベンジルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.02g、2.31mmol)および3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.400g、2.31mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中60%の分散物(0.185g、4.62mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、手早く撹拌している飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)にゆっくりと添加した。得られたスラリーを濾過し、そしてその沈殿物を減圧中で乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.43g、定量的収率):1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+) m/z 596.0 (M + 1), 597.0 (M + 1)。
工程2。4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例72の工程3に記載されるような手順に従って、cis−4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の泡状物として得た(0.729g、定量的収率):MS (ES+) m/z 346.0 (M + 1), 348.0 (M + 1)。
工程3。4−((1−ベンジルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例72の工程4に記載されるような手順に従って、3−クロロ−4−((cis−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.073g、収率31%):1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), スルホンアミドのNHは観察されず; MS (ES+) m/z 436.0 (M + 1), 438.0 (M + 1)。
実施例77
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例40の工程1に記載されるような手順に従って、5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中5〜20%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(2.71g、収率75%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (ddd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -67.5 (s, 1F), -107.1 (s, 1F); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 23), 479.0 (M + 23)。
工程2。4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
1−ベンジルピペリジン−4−オール(0.231g、1.21mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の混合物に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.054g、1.32mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。0℃まで冷却した後に、3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.50g、1.1mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、3時間撹拌し、そして水(10mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、そしてその有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これをジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(4mL)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣にメタノール(10mL)を添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜40%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.333g、収率51%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 5H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.61-3.39 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), スルホンアミドのNHおよびCF3COOHは観察されず; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ 70.5 (s, 1F), 76.8 (s, 3F); MS (ES+) m/z 476.0 (M + 1), 478.0 (M + 1)。
実施例78
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例77の工程2に記載されるような手順に従って、3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.015g、収率3%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), スルホンアミドのNHおよびCF3COOHは観察されず; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ 70.4 (s, 1F), 77.0 (s, 3F), 105.0 (s, 1F); MS (ES+) m/z 494.0 (M + 1), 496.0 (M + 1)。
実施例79〜100
上記実施例および反応スキームに記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例101
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(7.49g、18.3mmol)の無水ジメチルスルホキシド(37mL)中の溶液に、トリエチルアミン(3.1mL、21.9mmol)を添加し、その後、(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.08g、21.9mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで水(150mL)で希釈した。生じた固体を濾別し、そして水(300mL)ですすいで、表題化合物を黄褐色固体として得、これをさらに精製せずに使用した(収率は決定していない)。分析学的に純粋なサンプルが、ヘキサン中20〜80%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製によって得られ、表題化合物を無色固体として得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 577.3 (M + 1), 579.3 (M + 1)。
工程2。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.0g、13.2mmol)の1,4−ジオキサン(132mL)中の混合物に、メチルボロン酸(7.89g、131.6mmol)、酢酸パラジウム(0.44g、2.0mmol)、リン酸カリウム(14.00g、65.8mmol)、およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(1.45g、4.0mmol)を添加した。得られた混合物を、これに乾燥アルゴンの流れを15分間通すことにより脱気し、次いで90℃で4時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(300mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中15〜65%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(5.1g、収率70%):1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.41-3.24 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); MS(ES+) m/z 557.3 (M + 1)。
工程3。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.0g、9.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(18mL)中の溶液に、ヨウ化メチル(1.1mL、18.2mmol)を添加し、その後、水素化ナトリウム(0.55gの、鉱油中60%の分散物、13.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。HPLC分析は不完全な転換を示したので、さらなるヨウ化メチル(1.0mL、16.1mmol)、その後、水素化ナトリウム(0.50gの、鉱油中60%の分散物、12.5mmol)をこの反応混合物に添加した。2時間後、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウムを添加することによりクエンチし、そしてジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を5%の塩化リチウム水溶液(2×75mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中5〜45%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を橙色油状物として得た(4.1g、収率80%):MS (ES+) m/z 571.3 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製。
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.12g、8.8mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の溶液を、トリフルオロ酢酸(6.8mL、87.8mmol)で処理し、そして得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。減圧中での濃縮により褐色固体を得、これをN,N−ジメチルホルムアミド(18mL)に懸濁させた。この溶液の11mLのアリコートを、ベンズアルデヒド(1.1g、10.4mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.32g、15.7mmol)で処理した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、5%の水性塩化リチウムを添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.5%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.54g、収率14%):1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.12H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 5H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157.44 (d, J = 252.6 Hz), 157.8 (d, J = 8.4 Hz), 153.5, 147.9, 135.5, 132.5 (d, J = 4.6 Hz), 129.8, 129.0, 128.5, 127.5 (d, J = 3.0 Hz), 120.2 (d, J = 14.2 Hz), 108.8 (d, J = 22.0 Hz), 103.0, 60.2, 58.9, 55.7, 53.0, 36.6, 27.6, 18.6; MS (ES+) m/z 461.2 (M + 1)。
実施例102
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。3−クロロ−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドの調製
クロロスルホン酸(18.0mL、270.3mmol)に、2−クロロ−1,3,5−トリフルオロベンゼン(7.20g、43.3mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで65℃まで加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで氷(400g)と濃塩酸(125mL)との混合物に、温度を5℃未満に維持しながら滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を0℃で1時間激しく撹拌した。その沈殿物を濾別し、そして水(250mL)ですすいで、表題化合物を無色非晶質固体として得た(8.02g、収率70%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (ddd, J = 9.8, 8.3, 2.3 Hz, 1H)。
工程2。((3−クロロ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(3.32g、16.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(210mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(16.6mL、16.6mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、−78℃まで冷却し、次いで3−クロロ−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(4.00g、15.09mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)中の溶液をこれに滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を、およそ50mLの体積まで減圧中で濃縮した。酢酸エチル(160mL)で希釈した後に、その有機層を飽和塩化アンモニウム(150mL)、飽和重炭酸ナトリウム(150mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(3.35g、収率52%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.0, 8.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 329.0 (M - 100), 331.0 (M - 100)。
工程3。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
((3−クロロ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.53g、3.57mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の溶液に、炭酸セシウム(1.16g、3.57mmol)および(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.66g、3.57mmol)を−42℃で添加した。この反応混合物を−42℃で1時間、次いで0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(1.54g、収率73%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES-) m/z 593.4 (M - 1), 595.4 (M - 1)。
工程4。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.50g、2.52mmol)およびヨウ化メチル(0.19mL、3.02mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.21g、30.2mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、水(5mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(1.26g、収率82%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 12.4, 1.4 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.48 (s, 10H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 631.4 (M + 23), 633.4 (M + 23)。
工程5。(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.26g、2.07mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色がかった泡状物として得た(1.08g、定量的収率):MS (ES+) m/z 409.2 (M + 1), 411.2 (M + 1)。
工程6。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.40g、0.76mmol)およびベンズアルデヒド(0.16mL、1.52mmol)の、ジクロロメタン(5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.32g、1.52mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、2Mの水酸化ナトリウム(15mL)を添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中10〜65%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、精製した残渣をメタノール(15mL)およびギ酸(0.5mL)に溶解させた。濾過およびその濾液の濃縮により、表題化合物を無色泡状物として得た(0.09g、収率22%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + 25% CD3OD) δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 0.6 H), 7.30 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 499.1 (M + 1), 501.1 (M + 1)。
実施例103
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−3−((3,5−ジフルオロ−2−メチル−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.04g、3.43mmol)およびメチルボロン酸(4.11g、68.6mmol)の無水1,4−ジオキサン(35mL)中の混合物に、リン酸三カリウム(7.28g、34.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を、これに窒素の流れを15分間通すことにより脱気した。次いで、この混合物にトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.76g、2.05mmol)および酢酸パラジウム(0.23g、1.03mmol)を添加し、そして得られた混合物を16時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(100mL)および飽和塩化アンモニウム(100mL)で希釈し、そして濾過した。その濾液を集め、そしてその層を分離した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(80mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜65%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を褐色がかった泡状物として得た(1.25g、収率77%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15-6.03 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); MS (ES-) m/z 473.2 (M - 1)。
工程2。(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例102の工程5に記載されるような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((3,5−ジフルオロ−2−メチル−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(1.28g、定量的収率):MS (ES+) m/z 375.2 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例102の工程6に記載されるような手順に従って、(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(0.34g、収率89%):MS (ES+) m/z 465.3 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.19g、0.40mmol)のトリフルオロ酢酸(1.8mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、1.20mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド(24mg、0.80mmol)をこれに添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、2Mの水酸化ナトリウム(15mL)およびブライン(15mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率19%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 3H), 4.08-3.89 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 3H), 2.16-1.98 (m, 5H); MS (ES+) m/z 479.3 (M + 1)。
実施例104
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.63g、1.30mmol)および6−メチルピコリンアルデヒド(0.17g、1.43mmol)の、ジクロロメタン(20mL)およびイソプロパノール(5mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.55g、2.60mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.20g、10.4mmol)をこれに添加した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド(0.16g、5.20mmol)をこれに添加した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、2Mの水酸化ナトリウム(50mL)およびジクロロメタン(15mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(75mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(75mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを水(0.5%のギ酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率19%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.8H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 13.4, 1.4 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.86-1.75 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 494.3 (M + 1)。
実施例105
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
1−ベンジルピペリジン−4−オール(0.94g、4.90mmol)および((3−クロロ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.10g、4.90mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.20g、4.90mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌し、酢酸エチル(80mL)で希釈し、次いで、水(50mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜65%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(0.62g、収率21%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 600.2 (M + 1), 602.2 (M + 1)。
工程2。4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.21g、0.35mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、水(0.5%のギ酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率19%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 500.2 (M + 1), 502.2 (M + 1)。
実施例106
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.62g、1.03mmol)およびメチルボロン酸(0.62g、10.3mmol)の無水1,4−ジオキサン(16mL)中の混合物に、リン酸三カリウム(1.09g、5.15mmol)を添加し、そしてこの混合物を、これに窒素の流れを15分間通すことにより脱気した。次いで、この混合物にトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.15g、0.41mmol)および酢酸パラジウム(0.046g、0.21mmol)を添加し、そして得られた混合物を6時間加熱還流させた。この混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(80mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中10〜65%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.5%のギ酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.14g、収率27%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.25 (dddd, J = 5.2, 5.0, 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.1, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.98 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1)。
実施例107
(S)−2−フルオロ−4−((1−((2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。5−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(37.0g、90.1mmol)のジクロロメタン(400mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(200mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。減圧中での濃縮により残渣を得、これを酢酸エチル(100mL)中で摩砕して、表題化合物を無色固体として得た(25.0g、収率89%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), NHは観察されず。
工程2。5−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
5−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(50.00g、161.00mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中の溶液に、4−メトキシベンジルクロリド(30.20g、193.40mmol)および重炭酸ナトリウム(69.08g、803.85mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で16時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、そして冷水(2000mL)で希釈した。その上清をデカンテーションし、そしてその残渣を水(1000mL)と一緒に2時間、黄色固体が形成されるまで撹拌した。この固体を濾過により集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た(63.80g、収率92%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.76 (d, J = 10.2 Hz, 3H)。
工程3。(S)−3−((2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
5−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(15.00g、34.95mmol)および炭酸カリウム(15.00g、108.62mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の溶液に、(S)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピロリジン(6.50g、34.90mmol)中の溶液を滴下により0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、そして24時間撹拌した。この反応混合物を氷上に注いでガム状物質を得、これを水(400mL)中で摩砕し、次いで酢酸エチル(100mL)に溶解させた。その有機相を水(3×150mL)、ブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、淡黄色固体を得、これをさらに精製せずに直接使用した(18.60g、収率89%)。
工程5。(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.80g、21.50mmol)の無水1,4−ジオキサン(425mL)中の溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.48g、2.15mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(1.58g、4.30mmol)、メチルボロン酸(10.15g、169.44mmol)およびリン酸三カリウム(18.20g、85.74mmol)を添加した。この混合物を、アルゴンをスパージすることにより脱気し、次いで6時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この混合物をセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(500mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を、約150mLの体積まで濃縮した。その有機相を飽和水性塩化アンモニウム(2×250mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を褐色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した(13.0g、定量的収率):MS (ES-) m/z 575.2 (M - 1)。
工程6。(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.26g、5.66mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(28mL)中の溶液に、ヨードメタン(0.70mL、11.32mmol)を添加し、その後、水素化ナトリウム(0.45g、11.32mmol)を添加した。この溶液を1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘプタン中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡褐色固体として得た(2.77g、収率83%):1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.34-3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 591.2 (M + 1)。
工程7。(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.77g、4.70mmol)のジクロロメタン(32mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.60mL、46.98mmol)を添加し、そしてこの溶液を2時間撹拌した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そして得られた残渣をメタノール(50mL)中で摩砕した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これをジエチルエーテル(50mL)中で摩砕して、表題化合物を黄褐色固体として得た(2.16g、収率95%):MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1)。
工程8。(S)−2−フルオロ−4−((1−((2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.081g、0.17mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)および無水1,2−ジクロロエタン(1.0mL)中の溶液に、2−イソプロピルチアゾール−4−カルバルデヒド(0.039g、0.25mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.071g、0.33mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、この混合物を1Mの水酸化ナトリウム(0.30mL)で希釈し、そして1時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(6mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮し、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.052g、収率49%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.47-10.30 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.94 (dt, J = 2.6, 2.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 510.1 (M + 1)。
実施例108〜127
実施例107に記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例128〜154
実施例107に記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例155
(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−3−((5−フルオロ−2−メチル−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.58g、14.87mmol)の無水1,4−ジオキサン(149mL)中の溶液に、メチルボロン酸(10.15g、169.44mmol)およびリン酸三カリウム(18.20g、85.74mmol)を添加した。この混合物をアルゴンのスパージにより脱気し、その後、酢酸パラジウム(II)(0.48g、2.15mmol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(1.58g、4.30mmol)をこれに添加した。得られた懸濁物を115℃まで4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物をセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(200mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチル(10%のイソプロピルアルコール(isoproppyl alcohol)および10%のトリエチルアミンを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを淡褐色固体として(5.13g、収率62%)、そして表題化合物を淡褐色固体として(1.84g、収率27%)得た。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルについての特徴付けデータ:1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92 (dt, J = 0.8, 0.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 557.2 (M + 1), 558.3 (M + 1)。(S)−3−((5−フルオロ−2−メチル−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルについての特徴付けデータ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.66 (td, J = 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 457.1 (M + 1), 458.1 (M + 1); MS (ES-) m/z 455.3 (M - 1), 456.2 (M - 1)。
工程2。(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((5−フルオロ−2−メチル−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.900g、1.97mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテル(10mL)で処理した。得られた懸濁物を濾過して、表題化合物を淡黄色固体として得(0.805g、収率87%)、これをさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 357.2 (M + 1), 358.2 (M + 1)。
工程3。(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.250g、0.531mmol)の、無水1,2−ジクロロエタン(4.5mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)中の溶液に、2−フルオロベンズアルデヒド(0.170mL、1.59mmol)を添加した。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.338g、1.59mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×25mL)で洗浄した。その水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.209g、収率85%):MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1), 466.1 (M + 1); (ES-) m/z 463.2 (M - 1), 464.2 (M - 1)。
工程4。(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.209g、0.450mmol)のトリフルオロ酢酸(4.5mL)中の冷(0℃)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.286g、1.35mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、パラホルムアルデヒド(0.020g、0.68mmol)をこれに添加した。この反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、2Mの水酸化ナトリウム(15mL)およびブライン(15mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.093g、収率43%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 479.2 (M + 1); MS (ES-) m/z 477.3 (M - 1)。
実施例156〜157
実施例155の工程3〜工程4に記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例158
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オールの調製
ベンズアルデヒド(3.0g、29.7mmol)および(S)−3−メチルピロリジン−3−オール(1.0g、9.90mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)および無水1,2−ジクロロエタン(10mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.29g、29.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてメタノール(5mL)および1Mの塩酸(10mL)でクエンチした。これに、ジエチルエーテル(30mL)および水(30mL)を添加した。その水層を、1Mの水酸化ナトリウムの溶液で、pH9〜10に調整し、そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘプタン中0〜80%の酢酸エチル(10%の2−プロパノールおよび10%のトリエチルアミンを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を桃色油状物として得た(1.4g、収率76%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 9.6, 0.6 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), OHは観察されず; MS (ES+) m/z 192.3 (M + 1)。
工程2。(S)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例105の工程1に記載されるような手順に従って、1−ベンジルピペリジン−4−オールを(S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オールで置き換えるために必要とされるような変更を行って、表題化合物を橙色油状物として得た(0.15g、収率17%):MS (ES+) m/z 600.1 (M + 1), 602.1 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.15g、0.25mmol)およびメチルボロン酸(0.081g、13.6mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物に、リン酸三カリウム(0.16g、0.74mmol)を添加し、そしてこの混合物を、これにアルゴンの流れを15分間通すことにより脱気した。次いで、この混合物にトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.027g、0.07mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.008g、0.04mmol)を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波内で101℃で2時間加熱した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、そしてこの混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈した。その水相を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗製の(S)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(S)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.064g、0.11mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.17mL、2.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、水(0.5%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.012g、2工程にわたり収率5%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 0.5H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.94 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 480.1 (M + 1)。
実施例159
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オール(0.30g、1.57mmol)および((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.58g、1.42mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(14mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.11g、2.85mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして16時間撹拌し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、次いで、水(15mL)および飽和塩化アンモニウム(20mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。その水相を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、そして合わせた有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘプタン中0〜80%の酢酸エチル(10%のトリエチルアミンおよび10%の2−プロパノールを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を橙色油状物として得た(0.45g、収率54%):MS (ES+) m/z 482.0 (M + 1), 484.1 (M + 1)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.45g、0.94mmol)およびメチルボロン酸(0.31g、51.5mmol)の無水1,4−ジオキサン(9mL)中の混合物に、リン酸三カリウム(0.79g、3.74mmol)を添加し、そしてこの混合物を、これにアルゴンの流れを15分間通すことにより脱気した。次いで、この混合物にトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.10g、0.28mmol)および酢酸パラジウム(0.032g、0.14mmol)を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波反応器内で101℃まで2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてメチルボロン酸(0.31g、51.5mmol)をこれに添加した。この混合した反応物を、これにアルゴンの流れを15分間通すことにより脱気し、そしてトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.10g、0.28mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.032g、0.14mmol)をこれに添加した。次いで、この反応混合物をマイクロ波反応器内で101℃まで90分間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(30mL)に溶解させた。これに飽和塩化アンモニウム(50mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、水(0.5%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.020g、収率4%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 0.4H), 7.58 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 6H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 462.1 (M + 1)。
実施例160
(S)−5−クロロ−4−((1−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例101の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(3.36g、収率85%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.09 (td, J = 7.9, 2.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+) m/z 613.4 (M + 23), 615.4 (M + 23)。
工程2。(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例253の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(1.68g、定量的収率):MS (ES+) m/z 391.2 (M +1), 393.2 (M + 1)。
工程3。2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジンの調製
6−ブロモピコリンアルデヒド(2.10g、11.29mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.94mL、14.68mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして18時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(300mL)の氷冷溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチル(2×120mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム(80mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を褐色油状物として得た(2.17g、収率89%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 6.60 (t, J = 55.1 Hz, 1H)。
工程4。6−(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒドの調製
2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジン(2.17g、10.53mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、テトラヒドロフラン中1.3Mのイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液(54.24mL、41.72mmol)を−42℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌し、次いで−42℃まで冷却し、そして無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、18時間撹拌し、次いで酢酸エチル(140mL)で希釈した。この混合物を1Mの水性塩酸(2×60mL)、飽和塩化アンモニウム(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を褐色油状物として得た(1.55g、収率95%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.91-7.85 (m, 1H), 6.73 (t, J = 55.1 Hz, 2H)。
工程5。(S)−5−クロロ−4−((1−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.51g、1.00mmol)および6−(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(0.24g、1.5mmol)の、ジクロロメタン(8mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.42g、2.00mmol)を添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、次いで酢酸エチル(60mL)で希釈した。この混合物を、1Mの水性水酸化ナトリウムとブラインとの1:1の混合物(60mL)、飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.32g、収率60%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82-6.44 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 532.4 (M + 1), 534.2 (M + 1)。
実施例161
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。3−((3−((2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)安息香酸(S)−メチルの調製
3−ホルミル安息香酸メチル(0.0900g、0.548mmol)、(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(0.195g、0.456mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.193g、0.913mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.097g、0.456mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.129g、収率52%):MS (ES+) m/z 539.0 (M + 1), 541.0 (M + 1)。
工程2。(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
メチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中3M、0.717mL、2.15mmol)の溶液に、(S)−3−((3−((2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル(0.129g、0.239mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌し、次いで水性塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.089g、収率68%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (br s, 0.75H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.08 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 3.30-2.98 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.31-2.00 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 539.0 (M + 1), 541.0 (M + 1)。
実施例162
5−クロロ−4−(((3R,4S)−1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。5−クロロ−2−フルオロ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.267g.1.22mmol)および((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.500g、1.22mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物、0.146g、3.65mmol)を添加し、そしてこの懸濁物を周囲温度で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を添加し、その後、水(10mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。その層を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、精製した残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(2mL)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。減圧中での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た(0.664g、定量的収率):MS (ES+) m/z 408.2 (M + 1), 410.2 (M + 1)。
工程2。5−クロロ−4−(((3R,4S)−1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
5−クロロ−2−フルオロ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.332g、0.637mmol)および3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.100g、0.637mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.268g、1.27mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)および酢酸エチル(5mL)をこの混合物に添加し、そしてその層を分離した。その水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜20%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.152g、収率43%):1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 5H), 7.36-6.80 (m, 1H), 7.23-7.06 (m, 1H), 5.35-4.49 (m, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.54-2.22 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 548.2 (M + 1), 550.2 (M + 1)。
実施例163
(S)−5−クロロ−4−((1−((6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メタノールの調製
6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸(4.50g、20.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(60mL)中の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(10M、5.11mL、51.1mmol)を0℃で添加した。次いで、この混合物を80℃まで2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物をメタノール(30mL)でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(4.0g、収率95%):MS (ES+) m/z 205.9 (M + 1), 207.9 (M + 1)。
工程2。6−ブロモ−5−フルオロピコリンアルデヒドの調製
(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(4.00g、19.4mmol)のクロロホルム(60mL)中の溶液に、二酸化マンガン(8.44g、97.1mmol)を添加し、そして得られた混合物を12時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣の、石油エーテル中2〜10%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(3.00g、収率76%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 1.6, 3.6, 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 1H)。
工程3。2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジンの調製
6−ブロモ−5−フルオロピコリンアルデヒド(2.90g、14.2mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(4.58g、28.4mmol)を少しずつ0℃で添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を氷水(50mL)にゆっくりと注ぎ、そしてジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中2%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色油状物として得た(2.00g、収率62%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.63 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 1H), 6.62 (t, J = 55.0 Hz, 1H)。
工程4。6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピコリン酸メチルの調製
2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン(1.80g、7.96mmol)のメタノール(30mL)中の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(0.291g、0.398mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.06g、15.9mmol、2.78mL)を添加した。得られた混合物を、CO雰囲気下(50psi)で60℃まで12時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中17%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.30g、収率79%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 6.74 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)。
工程5。(6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メタノールの調製
6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピコリン酸メチル(1.30g、6.34mmol)および塩化カルシウム(1.76g、15.9mmol)の、無水メタノール(20mL)および無水テトラヒドロフラン(10mL)中の冷(0℃)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.41g、117mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水(10mL)をこれに添加した。減圧中での濃縮により残渣を得、これを水(10mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た(1.00g、収率89%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 6.68 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H)。
工程6。6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピコリンアルデヒドの調製
(6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(1.00g、5.65mmol)のクロロホルム(30mL)中の溶液に、二酸化マンガン(2.46g、28.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を12時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中5〜9%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.70g、収率71%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 55.0 Hz, 1H)。
工程7。(S)−5−クロロ−4−((1−((6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.100g、0.234mmol)および6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピコリンアルデヒド(0.102g、0.585mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、酢酸(0.50mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.148g、0.702mmol)を少しずつ添加し、そして得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.017g、収率13%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (br s, 0.8H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 549.9 (M + 1), 551.9 (M + 1)。
実施例164〜194
実施例163に記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例195〜220
実施例163に記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例221
(S)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例58の工程3について記載されたような手順に従って、3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.025g、収率6%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 6H), 7.44-7.29 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 3.82-3.23 (m, 2H), 3.02-2.70 (m, 2H), 2.40-1.76 (m, 4H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 479.0 (M + 1), 481.0 (M + 1)。
実施例222
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例57の工程3について記載されたような手順に従って、3−クロロ−4−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.04g、収率9%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.35 (m, 1H), 9.93-9.68 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62-7.40 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.59-3.28 (m, 2H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1)。
実施例223
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)チアゾール−2−アミン(4.11g、16.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(tetrahydofuran)(150mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(16.40mL、16.40mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。これに、3−クロロ−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(3.96g、14.90mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)中の溶液を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ペンタン中0〜30%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(3.48g、収率49%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。
工程2。4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.42g、2.10mmol)および3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.00g、2.10mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.17g、4.2mmol)を周囲温度で添加した。この反応混合物を18時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(80mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(2×80mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてヘプタン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.97g、収率70%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.42 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 4H), 1.94-1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
工程3。4−(4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.97g、1.50mmol)、メチルボロン酸(0.88g、14.7mmol)、およびリン酸カリウム(1.59g、7.50mmol)の、無水ジオキサン(30mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(0.10g、0.44mmol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.32g、0.88mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、そして窒素でスパージし、そして4時間加熱還流させた。次いで、この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして18時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、その残渣を水(100mL)で希釈し、そしてこの混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘプタン中0〜6%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色がかった油状物として得た(0.93g、収率97%):MS (ES+) m/z 640.5 (M + 1)。
工程4。2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
4−(4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.93g、1.45mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。この混合物を4時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(20mL)で処理した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、桃色固体を得た(0.73g、定量的収率):MS (ES+) m/z 390.2 (M + 1)。
工程5。4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例2について記載されたような手順に従って、3−クロロ−4−((3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.05g、収率14%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97-12.88 (m, 1H), 9.81-9.62 (m, 1H), 7.63-7.47 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 2H), 4.38 (t, J = 0.4 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.34-3.00 (m, 4H), 2.28-1.72 (m, 7H); MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1)。
実施例224
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(メチル(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドの調製
2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロベンゼン(50.00g、236.00mmol)に、クロロスルホン酸(250mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃まで12時間加熱した。この混合物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(51.00g、収率70%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (ddd, J = 9.8, 7.8, 2.2 Hz, 1H)。
工程2。((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(26.90g、134.00mmol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、168mL、168.0mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、その後、3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(50.00g、161.00mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の溶液を−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル(3×400mL)で希釈した。その有機相を水(3×400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(100mL)中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(40.00g、収率62%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.8, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 1.47-1.34 (m, 9H); MS (ES+) m/z 496.9 (M + 23)。
工程3。(S)−3−((2−ブロモ−4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(38.1g、80.6mmol)およびトリエチルアミン(34.0mL、241.8mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の溶液に、(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(15.0g、80.6mmol)を添加した。この反応混合物を18時間撹拌し、次いで酢酸エチル(1000mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×250mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中10〜80%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(12.6g、収率25%):MS (ES+) m/z 639.2 (M + 1), 641.2 (M + 1)。
工程4。(S)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((2−ブロモ−4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.6g、19.70mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL)を添加した。この混合物を4時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(75mL)で処理して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(8.20g、収率75%):MS (ES+) m/z 439.0 (M + 1), 441.0 (M + 1)。
工程5。(S)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)−4−((1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.80g、1.45mmol)および6−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(0.38g、2.18mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)および無水ジクロロメタン(5mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g、2.18mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで2Mの水性水酸化ナトリウム(8mL)およびブライン(8mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た(0.87g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 4H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 14.0, 1.4 Hz, 1H), 6.21-6.18 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H); MS (ES+) m/z 598.2 (M + 1), 600.3 (M + 1)。
工程6。(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)−4−((1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)−4−((1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.87g、1.45mmol)、メチルボロン酸(0.52g、8.70mmol)、およびリン酸カリウム(0.92g、4.35mmol)の無水ジオキサン(14mL)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g、0.14mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素でのスパージにより脱気し、そして6時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、さらなるメチルボロン酸(0.52g、8.70mmol)、リン酸カリウム(0.92g、4.35mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g、0.14mmol)を添加した。この反応混合物を6時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで放冷した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を灰色がかった油状物として得た(0.72g、定量的収率):MS (ES+) m/z 534.4 (M + 1)。
工程7。(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(メチル(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例155の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)−4−((1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.070g、収率6%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.49 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.58-10.40 (m, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (td, J = 0.4, 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 2H), 4.30-4.07 (m, 1H), 3.76-3.12 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.28-2.01 (m, 5H); MS (ES+) m/z 548.2 (M + 1)。
実施例225
(R)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(4−ブロモ−3−クロロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(26.5g、132.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中の混合物に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(185.3mL、185.3mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却した後に、4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(49.88g、172.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、3時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を水(300mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(200mL)中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(35.0g、収率58%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28-8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.59-7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+) m/z 352.9 (M - 99), 354.9 (M - 99)。
工程2。(R)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(R)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミン(WO 2013063459に従って調製、0.230g、1.2mmol)および(4−ブロモ−3−クロロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.548g、1.2mmol)の無水トルエン(5mL)中の混合物に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.21g、0.363mmol)、炭酸セシウム(1.20g、3.6mmol)、およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.139g、0.242mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃まで12時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、水(10mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(0.400g、収率54%):MS (ES+) m/z 563.2 (M + 1), 565.2 (M + 1)。
工程3。(R)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(R)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.400g、0.71mmol)に、ジオキサン中4Mの塩化水素の溶液(10mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.021g、収率6%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.23 (qd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 5.2, 7.2, 12.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 463.0。
実施例226
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(2R,3R)−2,3−ビス((4−メトキシベンゾイル)オキシ)スクシネートの調製
(−)−O,O’−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸(11.5g、27.7mmol)のエタノール(200ml)中の溶液に、N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(9.0g、38.7mmol)を添加した。この混合物を10℃で15分間撹拌し、次いで70℃まで10分間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして48時間撹拌した。生じた固体を濾別し、そのフィルターケーキをエタノール(100ml)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、無色固体を得た。この固体をエタノール(100mL)に溶解させ、30分間加熱還流させ、そして周囲温度まで放冷した。生じた沈殿物を濾別して、無色固体を得た。この再結晶の工程を2回繰り返して、表題化合物を無色固体として得た(20.9g、収率33%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 5.69 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.24 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 2個のCOOHは観察されず。
工程2。(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドの調製
(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(2R,3R)−2,3−ビス((4−メトキシベンゾイル)オキシ)スクシネート(6.0g、9.2mmol)の水(40mL)中の混合物に、炭酸カリウム(3.8g、27.6mmol)を添加し、そしてこの混合物を10℃で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。この濾液を減圧下で濃縮することにより、(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドを黄色固体として得た(2.0g、収率93%、100% ee)。エナンチオ純度(enantiopurity)を、超臨界二酸化炭素中5〜40%のイソプロパノール(0.05%のジエチルアミンを含む)を溶出液として3mL/分の流量で、およびChiralpak IC−3カラム(100×4.6mm、3μm)を使用する、超臨界流体クロマトグラフィーによって決定した。(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドについてのデータ:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.33 (s, 3H)。
工程3。(S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミンの調製
(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(1.5g、6.4mmol)に6Mの塩酸(5mL)を添加し、そしてこの混合物を100℃まで36時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を水酸化ナトリウムでpH11〜12に調整し、次いで酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を暗色油状物として得た(1.0g、収率83%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.16 (m, 5H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.80 (dt, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.2, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), NHは観察されず。
工程4。(S)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例225の工程2に記載されるような手順に従って、(R)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミンを(S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミンで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色固体として得た(0.015g、収率5%):MS (ES+) m/z 563.1 (M + 1), 565.1 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
実施例225の工程3に記載されるような手順に従って、(R)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを(S)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.027g、収率54%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.68-3.51 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 463.2 (M + 1), 465.2 (M + 1)。
実施例227
(R)−3−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。((3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
N−チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(110g、549mmol)の無水テトラヒドロフラン(1000mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、659mL、659mmol)を−78℃で添加した。この混合物を5℃まで温め、その後、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(163g、659mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)中の冷(−78℃)溶液をこれに滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム(200mL)で希釈した後に、この混合物を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(300mL)での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(75g、収率33%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.14 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 432.8 (M + 23), 434.8 (M + 23)。
工程2。3−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
((3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.50g、6.09mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣のジエチルエーテル(25mL)での摩砕により、表題化合物を淡黄色固体として得(1.74g、収率92%)、これをさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 311.1 (M + 1), 313.1 (M + 1)。
工程3。(R)−3−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
3−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.241g、0.774mmol)および(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.159g、0.774mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中60%の分散物(0.092g、2.32mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、手早く撹拌している飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)にゆっくりと添加した。得られたスラリーを濾過し、そして得られた固体を、水(0.5%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配を使用する逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.010g、収率2.6%)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.62 (t, J = 0.3 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 496.2 (M + 1), 498.2 (M + 1)。
実施例228
rac−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。rac−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(WO 2015035278に従って調製、1.19g、5.91mmol)および3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.83g、5.91mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物、0.496g、12.41mmol)を0℃で添加した。この混合物を周囲温度で48時間撹拌し、0℃まで冷却し、そして飽和アンモニウム溶液(40mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を水(80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘプタン中0%〜50%のアセトンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.22g、収率6%):MS (ES-) m/z 508.2 (M - 151), 510.2 (M - 151)。
工程2。3−(4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.22g、0.33mmol)およびメチルボロン酸(0.11g、1.83mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)中の混合物に、リン酸三カリウム(0.21g、0.99mmol)を添加し、そしてこの混合物を、アルゴンを15分間スパージすることにより脱気した。次いで、これにトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.049g、0.132mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.015g、0.07mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器内で101℃まで12分間加熱した。次いで、この反応混合物をこのマイクロ波反応器から取り出し、次いで100℃まで4時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして珪藻土のパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(2×15mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その残渣の減圧中での濃縮、およびその残渣の、ヘプタン中0〜50%のエチルアセトンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.065g、収率31%):MS (ES+) m/z 640.3 (M + 1)。
工程3。rac−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−((3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例1の工程4について記載されたような手順に従って、4−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)フェノキシ)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを3−(4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.051g、定量的収率):MS (ES+) m/z 390.1 (M + 1)。
工程4。rac 4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例36の工程3について記載されたような手順に従って、(S)−3−クロロ−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−((3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてこの表題化合物による精製は、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCであった。表題化合物を無色固体として得た(0.026g、収率43%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 5H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00-3.20 (m, 4H), 2.68-2.09 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.61 (s, 3H); MS (ES +) m/z 480.3 (M + 1)。
実施例229
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(イソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
イソオキサゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(10.00g、54.30mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(81.5mL、81.50mmol)を−78℃で添加した。この反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いで5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(13.40g、54.30mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液をこれに滴下により添加した。この反応溶液を周囲温度まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をジエチルエーテル(75mL)で摩砕して、表題化合物を淡黄色固体として得た(6.21g、収率29%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.0, 9.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 1.31 (s, 9H); MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1), 396.1 (M + 1)。
工程2。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(イソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(イソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6.21g、15.80mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.20mL、47.30mmol)を添加し、その後、(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(2.78g、15.80mmol)を0℃で30分間の時間をかけて添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム(3×100mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘプタン中20〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色ガム状物質として得た(4.82g、収率56%):MS (ES+) m/z 551.2 (M + 1), 553.2 (M + 1)。
工程3。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(イソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.82g、8.76mmol)、メチルボロン酸(4.13g、70.10mmol)、リン酸三カリウム(7.43g、35.10mmol)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.64g、1.75mmol)および酢酸パラジウム(0.19g、0.08mmol)中の混合物に、1,4−ジオキサン(150mL)を添加した。得られた混合物を、窒素を15分間スパージすることにより脱気し、次いで8時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘプタン中20〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を褐色ガム状物質として得た(3.50g、収率75%):MS (ES+) m/z 531.2 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例103の工程4に記載されるような手順に従って、(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(イソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.039g、収率9%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 10.36-10.16 (m, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.24-4.04 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H); MS (ES+) m/z 445.4 (M + 1)。
実施例230
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例102の工程2について記載されたような手順に従って、3−クロロ−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドを5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてメタノール(50mL)での摩砕による精製により、表題化合物を無色固体として得た(7.75g、収率75%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程2。5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
((5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(7.75g、17.02mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた。次いで、この混合物に重炭酸ナトリウム(7.15g、85.11mmol)および1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(4.62mL、34.04mmol)を添加した。この反応混合物を45℃まで18時間加熱し、次いで酢酸エチル(180mL)で希釈した。その有機相を水(150mL)、飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(60mL)での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(6.57g、収率81%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475.2 (M + 1), 477.2 (M + 1)。
工程3。(S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(10.00g、21.01mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の溶液に、炭酸カリウム(7.26g、52.50mmol)および(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(3.91g、21.00mmol)を添加した。この溶液を40℃で16時間撹拌し、次いで水(800mL)で希釈した。生じた沈殿物を濾過により集め、そして水(500mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を褐色ガム状物質として得た(9.80g、収率73%):MS (ES+) m/z 681.1 (M + 1), 683.1 (M + 1)。
工程4。(S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.50g、0.78mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液に、ヨードメタン(0.49mL、7.80mmol)を添加し、その後、水素化ナトリウム(0.094g、2.34mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、水(5mL)を添加することによりクエンチした。沈殿した固体を濾別し、次いで酢酸エチル(50mL)に懸濁させた。得られた混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を褐色固体として得(0.51g、定量的収率)、これをさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 655.1 (M + 1), 657.1 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.51g、0.78mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.1mL)を添加し、そして得られた溶液を1.5時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣に、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)、ベンズアルデヒド(0.16g、1.56mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.50g、2.34mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、5%の水性塩化リチウム(10mL)を添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.050g、収率10%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 3.55-3.37 (m, 4H), 2.85-2.60 (m, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H); MS (ES+) m/z: 525.0 (M + 1), 527.0 (M + 1)。
実施例231
4−(((3S,5S)−1−ベンジル−5−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(2S,4S)−4−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.71g、4.16mmol)の無水ジメチルスルホキシド(8mL)中の溶液に、(2S,4S)−4−アミノ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、4.99mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.70mL、4.99mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。この粗製反応混合物を、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(1.62g、収率55%)。
工程2。(2S,4S)−4−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例101の工程3に記載されるような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(2S,4S)−4−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色固体として得た(1.08g、収率65%):MS (ES+) m/z 605.3 (M + 1), 607.4 (M + 1)。
工程3。4−(((3S,5S)−1−ベンジル−5−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
実施例101の工程4に記載されるような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(2S,4S)−4−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.46g、収率31%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS(ES+) m/z 495.2, 497.2 (M + 1)。注記:酸性プロトンは観察されず。
実施例232
3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、10.0mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.45g、12.1mmol)のメタノール(2mL)中の溶液を0℃で添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、水(10mL)の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.70g、収率85%):1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 3.87-3.79 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.03 (br s, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44-1.33 (m, 2H), OHは観察されず。
工程2。4−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.087g、2.19mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の混合物に、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.40g、1.99mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液を0℃で添加した。この溶液を周囲温度で30分間撹拌し、次いで(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.86g、2.19mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液をこれに滴下により添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、この反応を、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(0.17g、収率15%):MS (ES+) m/z 596.0 (M + 23), 598.0 (M + 23)。
工程3。3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
4−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.17g、0.30mmol)、ジクロロメタン(5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(0.071g、定量的収率):MS (ES+) m/z 374.0 (M + 1), 376.0 (M + 1)。
工程4。3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.48g、1.00mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2.50mL)中の溶液に、3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.23g、1.50mmol)を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.64g、3.00mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.1%のギ酸を含む)中20〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.26g、収率51%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 513.9 (M + 1), 515.9 (M + 1)。
実施例233
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.07g、2.26mmol)の無水ジメチルスルホキシド(11mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.47g、3.39mmol)および1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−アミン(0.40g、2.26mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、その後、さらなる1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−アミン(0.30g、1.70mmol)を添加した。次いで、この反応混合物を50℃まで2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物をブライン(50mL)で希釈し、そしてジエチルエーテル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘプタン中20〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(1.02g、収率72%):MS (ES+) m/z 629.2 (M + 1), 631.3 (M + 1)。
工程2。((4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例224の工程6に記載されるような手順に従って、(S)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)−4−((1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドと((4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)−(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルのための重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色固体として得た(0.45g、収率50%):MS (ES+) m/z 565.2 (M + 1)。
工程3。4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
((4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.45g、0.80mmol)の無水ジクロロメタン(8mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.61mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(2mL)で処理し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.050g、収率11%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 10.80-10.59 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.96-5.91 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 4H), 1.96 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 4.9 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1)。
実施例234
3−クロロ−4−((1−フェネチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例5の工程4について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを2−フェニルアセトアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.12g、収率41%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 6H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H); MS (ES+) m/z: 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1)。
実施例235
(S)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.20g、0.41mmol)および3−フルオロベンズアルデヒド(0.087mL、0.82mmol)の、ジクロロメタン(2mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.173g、0.82mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。2Mの水酸化ナトリウム(3mL)およびブライン(3mL)を添加した後に、この混合物を酢酸エチル(4mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(5mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(2mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(0.18g、収率91%):MS (ES+) m/z 483.2 (M + 1)。
工程2。(S)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.152g、0.32mmol)の、1,2−ジクロロエタン(1.5mL)およびトリフルオロ酢酸(3.0mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.208g、0.98mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で3日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.5%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.034g、収率20%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.9H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.4, 1.4 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.76-2.53 (m, 6H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 497.3 (M + 1)。
実施例236
(S)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
実施例235の工程3〜4について記載されたような手順に従って、3−フルオロベンズアルデヒドを2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.043g、収率28%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1.3H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.5, 1.4 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.76-2.56 (m, 6H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 497.4 (M + 1)。
実施例237
(S)−4−((1−(2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
実施例235の工程3〜4について記載されたような手順に従って、3−フルオロベンズアルデヒドを2,3−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.046g、収率29%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.6H), 7.35-7.16 (m, 3H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.4, 1.3 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 13.4, 1.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.5, 1.1 Hz, 1H), 2.74-2.54 (m, 6H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 515.3 (M + 1)。
実施例238
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.821g、2.0mmol)および1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン(0.383g、2.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.088g、2.2mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)を添加した後に、この混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。その有機相を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、残渣を得た。この残渣の、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル(10%のイソプロパノールおよび10%のトリエチルアミンを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.850g、収率73%):MS (ES+) m/z 582.5 (M + 1), 584.4 (M + 1)。
工程2。4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.150g、0.26mmol)のジクロロメタン(2mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣のジエチルエーテル(15mL)中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(0.115g、収率92%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 6H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00-4.69 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.58-2.63 (m, 4H), 2.25-1.79 (m, 4H); MS (ES+) m/z 482.3 (M + 1), 484.3 (M + 1)。
実施例239
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.70g、1.2mmol)およびメチルボロン酸(0.359g、6.0mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)中の混合物に、リン酸三カリウム(1.27g、6.0mmol)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.177g、0.48mmol)および酢酸パラジウム(0.054g、0.24mmol)を添加し、そしてこの混合物を、これに窒素の流れを15分間通すことにより脱気した。得られた混合物を90〜100℃まで24時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(6mL))をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル(10%のイソプロパノールおよび10%のトリエチルアミンを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(0.248g、収率45%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.05 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 4.5H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 462.3 (M + 1)。
実施例240
(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.40g、0.82mmol)および2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(0.23g、1.64mmol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)および無水ジクロロメタン(8mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、1.62mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、2Mの水酸化ナトリウム(10mL)およびブライン(30mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.27g、収率66%):MS (ES+) m/z 501.2 (M + H)。
工程2。(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート
実施例103の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.095g、収率38%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40 (td, J = 6.4, 1.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.31-4.04 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 3H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.19-2.00 (m, 6H); MS (ES+) m/z 515.3 (M + H)。
実施例241
4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.180g、0.293mmol)のギ酸(2mL)中の混合物に、パラホルムアルデヒド(2.18g、26.86mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を90℃まで12時間加熱した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.05%の水酸化アンモニウムを含む)中20〜80%のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相分取HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.015g、収率15%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 5H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 477.0 (M + 1)
実施例242
5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2に記載されるような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを(S)−1−フェニルプロパン−1−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色シロップとして得た(1.42g、収率58%):MS (ES+) m/z 305.2 (M + 1)。
工程2。(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程3に記載されるような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を明黄色シロップとして得た(0.76g、収率74%):MS (ES+) m/z 219.3 (M + 1)。
工程3。5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
5−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(29.0g、93.3mmol)、(2,4−ジメトキシフェニル)メタノール(19.6g、117mmol)およびトリ−n−ブチルホスフィン(28.3g、140mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中の溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(35.3g、140mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで60℃まで10時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を水(500mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×400mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、石油エーテル中10〜20%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(19.0g、収率44%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 461.0 (M + 1), 463.0 (M + 1)。
工程4。5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−アミン(0.20g、0.92mmol)および5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.41g、0.88mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.6mmol)を添加した。この溶液を80℃まで22時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル(150mL)で希釈した。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜30%の勾配の酢酸エチル(10%のトリエチルアミンおよび10%のイソプロパノールを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色シロップとして得た(0.26g、収率44%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.60-2.46 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 659.3 (M + 1), 661.3 (M + 1)。
工程5。5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.26g、0.39mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。この溶液を周囲温度で15時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中0〜10%の勾配のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.052g、収率26%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.26 (br s, 1H), 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 509.1 (M + 1), 511.1 (M + 1)。
実施例243
5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。((S)−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2に記載されるような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを(R)−1−フェニルプロパン−1−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色固体として得た(1.65g、収率68%):MS (ES+) m/z 305.3 (M + 1)。
工程2。(S)−N−メチル−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程3に記載されるような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((S)−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を明黄色油状物として得た(0.96g、収率81%):MS (ES+) m/z 219.3 (M + 1)。
工程3。5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例242の工程4に記載されるような手順に従って、(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−アミンを(S)−N−メチル−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色シロップとして得た(0.29g、収率48%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 3.9, 9.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.35 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 1.96-1.65 (m, 4H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 659.2 (M + 1), 661.2 (M + 1)。
工程4。5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルプロピル)−ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例242の工程5に記載されるような手順に従って、5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.10g、収率47%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.39 (br s, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 4.48-4.10 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.22-1.88 (m, 4H), 0.62 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 509.1 (M + 1), 511.1 (M + 1)。
実施例244
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−(1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン−1,4−ジイルジメタンスルホネート(2.19g、6.05mmol)の無水ジメチルスルホキシド(12mL)中の溶液に、1−(2−フルオロフェニル)シクロブタン−1−アミン(1.00g、6.05mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、24.21mmol)を添加し、そして得られた溶液を50℃まで16時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウムで希釈し、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得(2.0g、収率99%)、これをさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 335.3 (M + 1)。
工程2。(S)−1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)−N−メチルピロリジン−3−アミンの調製
(S)−(1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.00g、5.98mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(12.10mL、12.10mmol)を添加し、そして得られた溶液を3時間加熱還流させ、次いで周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、1Mの水酸化ナトリウム(50mL)の添加によりクエンチし、そしてジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た(0.72g、収率48%):MS (ES+) m/z 249.1 (M + 1)。
工程3。(S)−5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)−N−メチルピロリジン−3−アミン(0.72g、2.91mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.70mL、9.72mmol)および5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.12g、2.43mmol)を添加し、そして得られた溶液を70℃まで16時間加熱した。この反応混合物を、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た(0.20g、収率10%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.02 (m, 6H), 6.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.37 (td, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.85-3.67 (m, 6H), 2.89-2.79 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 5H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H); MS (ES+) m/z 689.3 (M + 1), 691.3 (M + 1)。
工程4。(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメート
(S)−5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.29mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.22mL、2.90mmol)を添加した。得られた溶液を3時間加熱還流させ、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣の、水(0.1%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.033g、収率19%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 5H), 4.05-4.02 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 5H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 537.2 (M + 1), 539.2 (M + 1)。
実施例245
(S)−4−((1−((2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−4−((1−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボニル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−2−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.25g、0.50mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボン酸(0.105g、0.75mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.286g、1.50mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.244g、2.0mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.20g、収率65%):MS (ES+) m/z 614.4 (M + 1)。
工程2。(S)−4−((1−((2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−4−((1−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボニル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.24mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(1.22mL、1.22mmol)を滴下により0℃で添加した。この反応混合物を0℃でさらに15分間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物(1.22g)をゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度で4時間撹拌し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜8%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.055g、収率38%):MS (ES+) m/z 600.2 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−((2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−4−((1−((2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.055g、0.091mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.039g、収率89%):MS (ES+) m/z 480.2 (M + 1)。
実施例246
5−クロロ−4−(((S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2に記載されるような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色シロップとして得た(1.44g、収率58%):MS (ES+) m/z 303.3 (M + 1)。
工程2。(S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程3に記載されるような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色油状物として得た(0.86g、収率83%):MS (ES+) m/z 217.2 (M + 1)。
工程3。5−クロロ−4−(((S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例242の工程4に記載されるような手順に従って、(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−アミンを(S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を明褐色シロップとして得た(0.28g、収率47%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 6.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 4H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H); MS (ES+) m/z 657.3 (M + 1), 659.3 (M + 1)。
工程4。5−クロロ−4−(((S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例242の工程5に記載されるような手順に従って、5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−4−(((S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.21g、収率79%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.39 (br s, 1H), 10.39 (br s, 0.5H), 10.20 (br s, 0.5H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 0.5H), 4.33-4.22 (m, 0.5H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.38-3.08 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.21-1.99 (m, 2H); MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1)。
実施例247
3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(110.00g、549.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(1000mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(659mL、659mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を5℃まで温め、30分間撹拌し、そして−78℃に冷却した。次いで、これに3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(162.8g、659mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中の溶液を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、12時間撹拌し、、次いで、飽和塩化アンモニウム(200mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出し、ブライン(3×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(300mL)中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(75.0g、収率33%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 432.8 (M + 23), 434.8 (M + 23)。
工程2。3−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例107の工程1に記載されるような手順に従って、((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(2.83g、収率87%):MS (ES+) m/z 311.0 (M + 1), 313.0 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.83g、9.11mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の溶液に、重炭酸ナトリウム(3.87g、46.1mmol)および1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.35mL、9.96mmol)を添加した。この混合物を55℃で1時間撹拌し、次いで冷却し、そして濾過した。その濾液を、ヘキサン中0〜30%の勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(3.08g、収率78%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 5.8, 7.4, 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.7, 7.6, 9.1 Hz, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 431.1 (M + 1), 433.1 (M + 1)。
工程4。3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.48g、1.12mmol)および(S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン(0.25g、1.16mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.6mmol)を添加した。この溶液を80℃まで21時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル(150mL)で希釈した。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜50%の勾配の酢酸エチル(10%のトリエチルアミンおよび10%のイソプロパノールを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色シロップとして得た(0.23g、収率32%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 6H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 7H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H); MS (ES+) m/z 627.3 (M + 1), 629.3 (M + 1)。
工程5。3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.11g、0.17mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この溶液を6時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで放冷し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中0〜10%の勾配のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.091g、収率87%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.42 (br s, 1H), 10.55 (br s, 0.5H), 10.20 (br s, 0.5H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.51-4.24 (m, 1H), 3.87-3.42 (m, 3H), 3.30-3.05 (m, 2H), 2.93-2.76 (m, 4H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H); MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1)。
実施例248
5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−(2−クロロフェニル)プロピル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((S)−1−((S)−1−(2−クロロフェニル)プロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2に記載されるような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを(S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1−アミン塩酸塩で置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色シロップとして得た(1.12g、収率68%):MS (ES+) m/z 339.3 (M + 1), 341.3 (M + 1)。
工程2。(S)−1−((S)−1−(2−クロロフェニル)プロピル)−N−メチルピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程3に記載されるような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((S)−1−((S)−1−(2−クロロフェニル)プロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を明黄色油状物として得た(0.63g、収率78%):MS (ES+) m/z 253.3 (M + 1), 255.3 (M + 1)。
工程3。5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−(2−クロロフェニル)プロピル)−ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−1−((S)−1−(2−クロロフェニル)プロピル)−N−メチルピロリジン−3−アミン(0.56g、2.20mmol)および5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.98g、2.12mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.7mmol)を添加した。この溶液を80℃まで22時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル(150mL)で希釈した。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0〜30%の勾配の酢酸エチル(10%のトリエチルアミンおよび10%のイソプロパノールを含む)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製した。この部分的に精製した化合物をジクロロメタン中(10mL)およびトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解させ、そして加熱還流させた。5分後、この混合物を周囲温度まで放冷し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中20〜80%の勾配のアセトニトリルで溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.047g、収率33%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.42-11.36 (m, 1H), 10.79 (br s, 0.5H), 10.53 (br s, 0.5H), 8.92-8.89 (m, 1H), 7.78-7.45 (m, 5H), 7.26-7.05 (m, 2H), 4.94-4.72 (m, 1H), 4.55-4.31 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.64-3.33 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.30-1.86 (m, 4H), 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 543.1 (M + 1), 545.1 (M + 1)。
実施例249
5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2に記載されるような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色シロップとして得た(1.39g、収率58%):MS (ES+) m/z 303.3 (M + 1)。
工程2。(S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程3に記載されるような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色油状物として得た(0.84g、収率85%):MS (ES+) m/z 217.3 (M + 1)。
工程3。5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例242の工程4に記載されるような手順に従って、(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−アミンを(S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を明褐色シロップとして得た(0.33g、収率55%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 6.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 7H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H); MS (ES+) m/z 657.3 (M + 1), 659.3 (M + 1)。
工程4。5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例242の工程5に記載されるような手順に従って、5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.23g、収率74%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.40 (br s, 1H), 10.43 (br s, 0.5H), 10.10 (br s, 0.5H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 0.5H), 4.32-4.25 (m, 0.5H), 3.86-3.40 (m, 3H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H); MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1)。
実施例250
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例62の工程5について記載されたような手順に従って、(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミンを(S)−N−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率8%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17-11.07 (br s, 1H), 10.56-10.24 (br s, 1H), 8.94-8.87 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.74-7.61 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.37-7.22 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.58-4.20 (m, 2H), 4.00-3.45 (m, 1H), 3.35-3.03 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.35-1.95 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1)。
実施例251
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例62の工程5について記載されたような手順に従って、(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミンを(S)−N−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.018g、収率3%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.15-11.12 (m, 1H), 10.35-10.19 (m, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1)。
実施例252
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.060g、収率32%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (br s, 2H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 498.0 (M + 1), 500.0 (M + 1)。
実施例253
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例62の工程5について記載されたような手順に従って、(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミンを(S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中0〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.92g、収率49%):MS (ES+) m/z 473.0 (M + 1), 475.0 (M + 1)。
工程2。(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)−(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.92g、1.95mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加した。この反応混合物を30分間撹拌した。減圧中での濃縮により、表題化合物をベージュ色の泡状物として得た(0.94g、定量的収率):373.0 (M + 1), 375.0 (M + 1)。
工程3。(S)−3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.36g、0.75mmol)および3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(.023g、1.50mmol)の、1,2−ジクロロエタン(5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.32g、1.50mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(60mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中0〜20%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.1%のギ酸を含む)中10〜55%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.050g、収率12%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 2H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H); MS (ES+) m/z 513.1 (M + 1), 515.0 (M + 1)。
実施例254
(S)−3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
実施例253の工程3について記載されたような手順に従って、3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒドを5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.080g、収率19%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), COOHは観察されず; MS (ES+) m/z 515.0 (M +1), 517.0 (M + 1)。
実施例255
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
((3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.56g、1.42mmol)および1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−アミン(0.25g、1.42mmol)の無水ジメチルスルホキシド(3mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.39g、2.84mmol)を添加した。この反応混合物を窒素下で50℃まで18時間加熱し、次いで酢酸エチル(150mL)で希釈した。この混合物を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中8〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.035g、収率4%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 5H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38-4.28 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 449.1 (M +1), 451.0 (M + 1)。
実施例256
3−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(1R,3s,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例57の工程3について記載されたような手順に従って、(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールを(1R,3s,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジエチルエーテル(25mL)での摩砕による精製により、表題化合物を無色固体として得た(2.01g、収率83%):MS (ES-) m/z 498.4 (M -1), 500.4 (M - 1)。
工程2。4−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例253の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(1R,3s,5S)−3−(2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(2.06g、定量的収率):MS (ES+) m/z 400.2 (M +1), 402.2 (M + 1)。
工程3。3−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
257の工程3について記載されたような手順に従って、(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを4−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜15%のメタノール(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.12g、収率38%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-6.88 (m, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 4H); MS (ES+) m/z 540.1 (M +1), 542.1 (M + 1)。
実施例257
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.38g、0.82mmol)および(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミン(0.18g、0.82mmol)の無水ジメチルスルホキシド(6mL)中の混合物に、炭酸セシウム(0.53g、1.64mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで酢酸エチル(60mL)で希釈した。この混合物を水(50mL)、飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これをジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(2mL)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(20mL)中で摩砕した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを酢酸エチル(25mL)に溶解させた。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、その残渣の精製を、水(0.1%のギ酸を含む)中7〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.020g、収率4%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 509.2 (M +1), 511.2 (M + 1)。
実施例258
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例253の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(2.53g、定量的収率):MS (ES+) m/z 377.2 (M +1), 379.2 (M + 1)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のギ酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.140g、収率22%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 467.2 (M + 1), 469.2 (M + 1)。
実施例259
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(1−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−(1−(1−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例42の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−1−フェニルエタン−1−アミンを1−フェニルシクロプロパン−1−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして酢酸エチル(35mL)での摩砕による精製により、表題化合物を無色油状物として得た(2.73g、収率65%):MS (ES+) m/z 303.2 (M + 1)。
工程2。(S)−N−メチル−1−(1−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−アミンの調製
実施例42の工程3について記載されたような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)−ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを(S)−(1−(1−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として得た(1.36g、収率70%):MS (ES+) m/z 217.3 (M + 1)。
工程3。(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(1−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例257について記載されたような手順に従って、(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミンを(S)−N−メチル−1−(1−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率7%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 5.3, 2.1 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 507.3 (M + 1), 509.3 (M + 1)。
実施例260
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(メチル(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例257について記載されたような手順に従って、5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.34g、収率54%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 521.3 (M + 1), 523.3 (M + 1)。
実施例261
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(R)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例101の工程1について記載されたような手順に従って、(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(R)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(2.04g、収率68%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES-) m/z 575.4 (M - 1), 577.4 (M - 1)。
工程2。(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例253の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(R)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(0.51g、定量的収率):MS (ES+) m/z 377.2 (M +1), 379.2 (M + 1)。
工程3。(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中0〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.35g、収率75%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.11 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H); MS (ES+) m/z 467.2 (M + 1), 469.2 (M + 1)。
実施例262
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(R)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例101の工程3について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(R)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(0.47g、収率33%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 467.2 (M + 23), 469.2 (M + 23)。
工程2。(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例253の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(R)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(0.32g、定量的収率):MS (ES+) m/z 391.2 (M +1), 393.2 (M + 1)。
工程3。(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例29の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−クロロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートを(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中0〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.14g、収率29%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.28 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.77-2.53 (m, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H); MS (ES+) m/z 481.2 (M + 1), 483.2 (M + 1)。
実施例263
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(エチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.67g、2.89mmol)およびヨードエタン(0.70mL、8.67mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.35g、8.67mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(50mL)でのクエンチ後、この混合物を酢酸エチル(80mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中25〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(1.23g、収率70%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.37-3.18 (m, 4H), 2.11-2.09 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.03-0.98 (m, 3H); MS (ES+) m/z 627.4 (M + 23), 629.4 (M + 23)。
工程2。(S)−5−クロロ−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例253の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(エチル)アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た(1.05g、定量的収率):MS (ES+) m/z 405.2 (M +1), 407.2 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−5−クロロ−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.55g、1.06mmol)およびベンズアルデヒド(0.22mL、2.12mol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.45g、2.12mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで、2Mの水酸化ナトリウム(50mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(80mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、精製した化合物を、0.1%のギ酸を含むエタノール(10mL)に溶解させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(0.23g、収率40%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 495.1 (M + 1), 497.1 (M + 1)。
実施例264
(S)−4−((5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例257について記載されたような手順に従って、(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミンを(S)−5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン塩酸塩で置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.060g、収率22%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.17 (s, 1H), 10.71 (s, 0.5H), 10.24 (s, 0.5H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 5H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90-6.71 (m, 1H), 6.55-6.46 (m, 0.5H), 6.20-6.14 (m, 0.5H), 4.52-4.25 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 2H), 0.90-0.69 (m, 4H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 493.2 (M + 1), 495.2 (M + 1)。
実施例265
(S)−4−((5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−(5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン塩酸塩(0.70g、2.55mmol)および2Mの水酸化ナトリウム(25.5mmol、12.75mL)のテトラヒドロフラン(30mL)中の混合物に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.11g、5.10mmol)を0℃で添加した。この混合物を周囲温度まで温め、18時間撹拌し、次いで酢酸エチル(85mL)で希釈した。この混合物を水(50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色油状物として得た(0.74g、収率96%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.31 (m, 5H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 9.1, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.82-0.73 (m, 2H), 0.60 (ddd, J = 9.3, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 0.46 (ddd, J = 9.5, 5.7, 3.9 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 303.4 (M + 1)。
工程2。(S)−5−ベンジル−N−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミンの調製
実施例42の工程3について記載されたような手順に従って、((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)−ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを(S)−(5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として得た(0.52g、収率98%):MS (ES+) m/z 217.3 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例257について記載されたような手順に従って、(S)−N−メチル−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−アミンを(S)−5−ベンジル−N−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.15g、収率3%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.37 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 0.96-0.71 (m, 4H); MS (ES+) m/z 507.2 (M + 1), 509.2 (M + 1)。
実施例266
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−N−(3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドの調製
(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(1.0g、4.3mmol)および10%のPd/C(0.46mg)にメタノール(10mL)を添加し、そしてこの混合物を水素(50psi)の雰囲気下で40℃まで24時間加熱した。周囲温度を冷却した後に、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(0.600g、収率98%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (s, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 11.2, 8.0, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 11.2, 8.2, 6.5 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21 (br s, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 13.1, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H)。
工程2。(S)−N−(1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドの調製
(S)−N−(3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(0.240g、1.6mmol)および2−フルオロ−5−メチル−ベンズアルデヒド(0.233g、1.6mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、酢酸(0.101g、1.6mmol)を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.358g、1.6mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。水(10mL)をこれに添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色油状物として得た(0.200g、0.757mmol):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (td, J = 13.6, 8.8 13.6 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 265.1 (M + 1)
工程3。(S)−1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−アミンの調製
実施例226の工程3に記載されるような手順に従って、(S)−N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドを(S)−N−(1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.135g、収率80%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.16 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.90 (dt, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.86 (ddd, J = 13.2, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), NHは観察されず。
工程4。(S)−((3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例225の工程2に記載されるような手順に従って、(R)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミンを(S)−1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−アミンで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色固体として得た(0.150g、収率41%):MS (ES+) m/z 595.1 (M + 1), 597.1 (M + 1)。
工程5。(S)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
実施例225の工程3に記載されるような手順に従って、(R)−((4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを(S)−((3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるための重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.052g、収率41%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 0.4H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 495.0 (M + 1), 497.0 (M + 1)。
実施例267
(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例102の工程6について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを6−メチルピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.26g、収率67%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 13.3, 1.4 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 5H), 2.66 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 514.2 (M + 1), 516.2 (M + 1)。
実施例268
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
工程1。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−1−ベンジルピロリジン−3−オール(0.87g、4.66mmol)および((3−クロロ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.00g、4.66mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の混合物に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.19g、4.66mmol)を0℃で添加した。この混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、水(20mL)を添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(80mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(0.97g、収率36%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 586.4 (M + 1), 588.4 (M + 1)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.19g、0.32mmol)に、ジオキサン中4Mの塩酸(10mL)を添加した。この混合物を周囲温度で5時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、エタノール(20mL)および3Mの水性塩酸(0.3mL)で処理した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(0.15g、収率89%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.82-8.75 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 5H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 0.5H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 0.5H), HClおよびNHは観察されず; MS (ES+) m/z 486.1 (M + 1), 488.1 (M + 1)。
実施例269
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.97g、1.66mmol)、メチルボロン酸(0.99g、16.60mmol)、およびリン酸カリウム(1.76g、8.30mmol)の無水ジオキサン(20mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(0.075g、0.33mmol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.25g、0.66mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、そして6時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を酢酸エチル(50mL)および飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、そして濾過した。その濾液の有機層を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、残渣を得、これを、エタノール(10mL)および3Mの水性塩酸(0.3mL)で処理した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た(0.30g、収率36%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.03 (s, 0.5H), 11.85 (s, 0.5H), 11.50 (s, 0.5H), 11.46 (s, 0.5H), 8.91 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 7.8, 5.5, 2.4 Hz, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 0.5H), 3.59-3.39 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 1.5H), 2.68-2.56 (m, 0.5H), 2.35-2.09 (m, 1.5H), 2.10-1.99 (m, 3H); MS (ES+) m/z 466.1 (M + 1)。
実施例270
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。2,4−ジフルオロ−5−ホルミル−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.73g、5.74mmol)の無水テトラヒドロフラン(45mL)中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン中1.3Mの溶液(5.74mL、7.47mmol)を−42℃で添加した。この反応混合物を−42℃で1時間撹拌し、次いでN,N−ジメチルホルムアミド(1.11mL、14.35mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(60mL)でのクエンチ後、この混合物を酢酸エチル(80mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(60mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(1.07g、収率44%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.23 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 425.2 (M + 1)。
工程2。(S)−3−((5−フルオロ−2−ホルミル−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
2,4−ジフルオロ−5−ホルミル−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.07g、2.52mmol)の無水ジメチルスルホキシド(20mL)中の溶液に、(S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.01g、5.04mmol)を添加した。この反応混合物を80℃まで30分間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物をベージュ色の油状物として得た(1.45g、収率95%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.81-6.71 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 605.5 (M + 1)。
工程3。(S)−3−((2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((5−フルオロ−2−ホルミル−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.45g、2.40mmol)のジクロロメタン(25mL)中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.63mL、4.80mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム(300mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(110mL)で抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)、飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中10〜45%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(1.00g、収率66%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.84-6.66 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.89 (dq, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 627.3 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−3−((2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、1.60mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加し、そしてこの反応混合物を5時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン(5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。次いで、この混合物にベンズアルデヒド(0.33mL、3.2mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.68g、3.2mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、2Mの水酸化ナトリウム(30mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.5%のギ酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率5%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 497.2 (M + 1)。
実施例271
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(R)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.46g、6.00mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、(R)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(1.20g、6.81mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして18時間撹拌した。この混合物を水(100mL)で希釈し、そして生じた沈殿物を濾別し、そして水(50mL)ですすいで、表題化合物を灰色固体として得た(3.10g、収率91%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 6.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 567.4 (M + 1), 569.4 (M + 1)。
工程2。(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
実施例269について記載されたような手順に従って、(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを(R)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、0.68gの、(R)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(MS (ES+) m/z 547.4 (M + 1))と表題化合物との4:1の混合物を得た。この混合物のアリコート(0.10g)をギ酸(10mL)中で30分間撹拌し、次いで、水(0.5%のギ酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.070g):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.25 (dtd, J = 8.1, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.87 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 447.1 (M + 1)。
実施例272
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例103の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを(R)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.37g、収率76%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 7.23 (ddd, J = 8.5, 5.3, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H); MS (ES+) m/z 461.3 (M + 1)。
実施例273
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例268の工程1について記載されたような手順に従って、((3−クロロ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(2.35g、収率63%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.40 (dq, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程2。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例101の工程2について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(1.16g、収率51%):MS (ES+) m/z 461.3 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.30g、2.37mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.22g、収率17%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.24 (s, 1H), 11.02-10.97 (m, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 4H); MS (ES+) m/z 448.3 (M + 1)。
実施例274
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
実施例268の工程1について記載されたような手順に従って、((3−クロロ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(1.15g、収率53%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 3H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 630.4 (M + 1), 632.4 (M + 1)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
実施例273の工程3について記載されたような手順に従って、(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.5%のギ酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率49%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12.7, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H); NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 530.1 (M + 1), 532.1 (M + 1)。
実施例275
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)−3−ビニルベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.00g、1.59mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.81mL、4.77mmol)、およびリン酸カリウム(1.69g、7.95mmol)の無水ジオキサン(24mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(0.071g、0.32mmol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.24g、0.64mmol)を添加した。得られた混合物を窒素で脱気し、次いで4時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度まで放冷した。次いで、これに2Mの水性炭酸ナトリウム(3mL、6.00mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.81mL、4.77mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.37g、0.32mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を18時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×60mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中10〜65%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.75g、収率80%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.53 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 18.0, 11.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.31-2.12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 478.2 (M + 1)。
実施例276
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−エチル−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)−3−ビニルベンゼンスルホンアミド(0.37g、0.77mmol)のメタノール(30mL)および酢酸エチル(20mL)中の混合物に、10%の炭素担持パラジウム(0.20g)を添加し、そしてこの混合物を水素(1bar)の雰囲気下で4時間撹拌した。セライトのパッドでの濾過、およびその濾液の減圧中での濃縮により、残渣を得た。この残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.15g、収率32%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.47 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 5H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.35-2.13 (m, 2H), 1.08-0.90 (m, 3H); MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1)。
実施例277
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−3−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。イソチアゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの調製
イソチアゾール−3−カルボン酸(5.0g、38.7mmol)のtert−ブタノール(194mL)中のスラリーに、トリエチルアミン(4.3g、42.6mmol)を添加し、その後、ジフェニルホスホリルアジド(11.9g、43.3mmol)を添加した。この反応混合物を9時間加熱還流させた。減圧下での濃縮により残渣を得、これを酢酸エチル(300mL)に溶解させた。その有機層を水(100mL)、1Nの水酸化ナトリウム溶液(50mL)、水(100mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘプタン中0〜10%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(6.16g、収率79%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03-8.98 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 0.7 Hz, 9H)。
工程2。((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
イソチアゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g、5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(13mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(5mL、5mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃に冷却し、そして5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.23g、5mmol)の無水テトラヒドロフラン(2.8mL)中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を添加することによりクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を褐色固体として得た(2.0g、収率97%):MS (ES+) m/z 311.0 (M + 1), 313.0 (M + 1)。
工程3。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.0g、4.86mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の溶液に、(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(1.06g、6.0mmol)を添加し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.23g、25mmol)を添加した。この反応混合物を50℃まで16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。その有機層を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(2.6g、収率94%):MS (ES+) m/z 567.0 (M + 1), 569.0 (M + 1)。
工程4。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.6g、4.58mmol)の無水1,4−ジオキサン(53mL)中の溶液をアルゴンで10分間スパージした。次いで、この溶液にメチルボロン酸(1.8g、30mmol)、リン酸三カリウム(3.18g、15mmol)、酢酸パラジウム(0.112g、0.5mmol)、およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.368g、1.06mmol)を添加した。この反応混合物をアルゴンで5分間スパージし、次いで12時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(3×30mL)で洗浄し、そして合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を褐色固体として得た(0.91g、収率36%):MS (ES+) m/z 547.4 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−3−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.91g、1.66mmol)のトリフルオロ酢酸(3.5mL)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(0.150g、4.98mmol)を添加した。この反応混合物を10分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、6.64mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。気体の発生が止むまで、重炭酸ナトリウムを注意深く添加した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘプタン中5〜50%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。分取によるさらなる精製。この固体を、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中5〜95%のアセトニトリルの勾配を使用する逆相分取HPLCによりさらに精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.159g、収率21%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86-11.73 (m, 1H), 10.37-10.04 (m, 1H), 8.97-8.90 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.46-3.97 (m, 3H), 3.57-3.07 (m, 4H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.30-2.21 (m, 3H), 2.20-1.87 (m, 2H);19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.1 (s, 3F), -112.2( s, 1F); MS (ES+) m/z 461.2 (M + 1)。
実施例278
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例258の工程3について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドをピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.125g、収率13%):MS (ES+) m/z 468.2 (M + 1), 470.1 (M + 1)。
工程2。(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−((1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.125g、0.21mmol)、メチルボロン酸(0.16g、2.7mmol)、およびリン酸カリウム(0.28g、1.30mmol)の無水ジオキサン(5mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(0.018g、0.08mmol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.059g、0.16mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素でスパージすることにより脱気し、次いで4時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を灰色固体として得た(0.87g、収率98%):MS (ES+) m/z 448.3 (M + 1)。
工程3。(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例155の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−((1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中8〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.009g、収率7%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.24 (s, 1H), 10.54-10.43 (m, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 0.9, 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.04 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 2H); MS (ES+) m/z 462.2 (M + 1)。
実施例279
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(イソチアゾール−3−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドの調製
4−ブロモ−1,3,5−トリフルオロベンゼン(25g、0.118mmol)にクロロスルホン酸(24mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃まで72時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして氷上に非常にゆっくりと添加した。生じた固体を濾別し、そしてジクロロメタン(200mL)に溶解させた。その有機相を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た(28.6g、収率78%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (ddd, J = 9.9, 7.8, 2.2 Hz, 1H)。
工程2。((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
イソチアゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.9g、4.49mmol)の無水テトラヒドロフラン(12mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(4.94mL、4.94mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。次いで、この溶液を−78℃まで冷却し、そして5−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.39g、4.49mmol)の無水テトラヒドロフラン(2.6mL)中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、12時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を添加することによりクエンチした。その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘプタン中0〜5%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をベージュ色の固体として得た(1.08g、収率97%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.9, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 1.44-1.35 (m, 9H)。
工程3。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.08g、2.28mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の溶液に、(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(0.48g、2.74mmol)を添加し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.59g、4.56mmol)を添加した。この反応混合物を50℃まで3時間加熱し、次いで酢酸エチル(150mL)で希釈した。その有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、残渣を得た。その残渣の、ヘプタン中5〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(1.02g、収率71%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.75-8.71 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 6.26-6.20 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.53-2.34 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.38-1.34 (s, 9H)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.02g、1.62mmol)の無水1,4−ジオキサン(16mL)中の混合物に、メチルボロン酸(0.58g、9.7mmol)、リン酸三カリウム(1.03g、4.86mmol)、酢酸パラジウム(0.036g、0.16mmol)、およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.119g、0.32mmol)を添加した。このスラリーを、アルゴンをスパージすることにより脱気し、次いで16時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(3×30mL)で洗浄し、そして合わせた有機相を減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を褐色固体として得た(0.89g、収率97%):MS (ES+) m/z 565.4 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(イソチアゾール−3−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル)(イソチアゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.89g、1.63mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(0.120g、4.26mmol)を添加した。この反応混合物を10分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.92g、4.2mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で順番に希釈した。次いで、この混合物に、発泡が止むまで重炭酸ナトリウムを添加した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中5〜95%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.136g、収率14%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.09-11.96 (m, 1H), 10.36-9.94 (m, 1H), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.43 (m, 5H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.30-3.92 (m, 2H), 3.62-3.08 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 3H), 2.07 (m, 5H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-73.5 (s, 3F), -108.1 (s, 1F), -111.5 (s, 1F); MS (ES+) m/z 479.1 (M + 1)。
実施例280
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。((4−アミノ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3.0g、7.3mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(37mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(0.570g、8.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。水(50mL)をこの反応混合物に添加し、そして形成した沈殿物を濾過により集めた。得られた固体をテトラヒドロフラン(94mL)に溶解させ、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。次いで、亜鉛粉末(1.43g、21.8mmol)および飽和塩化アンモニウム溶液(31mL)をこの混合物に添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、18時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドをテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た(2.67g、収率90%):MS (ES+) m/z 408.2 (M + 1), 410.2 (M + 1)。
工程2。(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンの調製
(R)−1−フェニルエタン−1−アミン(9.7g、80.4mmol)の、変性エタノール(287mL)と水(72mL)との混合物中の混合物に、炭酸カリウム(24.4g、176.8mmol)を添加し、そしてこの混合物を加熱還流させた。1,1−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−イウムヨージドの水(75mL)中の溶液をこの熱混合物に1時間かけて滴下により添加した。添加の完了後、この反応混合物の加熱還流を3時間続けた。次いで、この溶液を周囲温度まで放冷し、そして減圧下で濃縮した。残った水性混合物をジエチルエーテル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、溶出液としてジエチルエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(10.5g、収率64%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 5H), 3.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
工程3。(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
((4−アミノ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、2.5mmol)と(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オン(0.55g、2.7mmol)との混合物に、トリフルオロ酢酸(4.2mL)を添加した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.74g、3.5mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド(0.225g、7.5mmol)をこれに添加し、その後、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、5mmol)をこれに添加した。さらに30分間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン(125mL)で希釈した。この混合物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘプタン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.5%のギ酸を含む)中5〜95%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.195g、収率15%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75-11.03 (m, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.45H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 4H), 1.37-1.33 (m, 3H), COOHは観察されず; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-110.1 (s, 1F); MS (ES+) m/z 509.1 (M + 1), 511.0 (M + 1)。
実施例281
(R)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。((4−アミノ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製。
((4−アミノ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、2.46mmol)の無水1,4−ジオキサン(25mL)中の溶液に、メチルボロン酸(0.88g、15mmol)、リン酸三カリウム(1.66g、7.8mmol)、酢酸パラジウム(0.55g、0.25mmol)、およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.18g、0.49mmol)を添加した。得られたスラリーを、アルゴンでスパージすることにより脱気し、次いで18時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(2×30mL)で洗浄し、そして合わせた有機相を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘプタン中20〜100%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を褐色固体として得た(0.496g、収率70%):MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1)。
工程2。(R)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製。
実施例280の工程3に関して記載されたような手順に従って、((4−アミノ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((4−アミノ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中5〜95%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.074g、収率7%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.23-11.19 (m, 1H), 9.61-9.51 (m, 1H), 8.90-8.85 (m, 1H), 7.66-7.36 (m, 6H), 7.03-6.93 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 3H), 2.13-1.89 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 3H); MS (ES+) 489.1 m/z (M+1)。
実施例282
(R)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールの調製
(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オン(5.5g、27.1mmol)のメタノール(68mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、37.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。その有機層を水(50mL)、飽和塩化アンモニウム(50mL)、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(5.5g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36-7.23 (m, 5H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H), OHは観察されず。
工程2。(R)−((3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3.1g、6.6mmol)および(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(4.04g、19.7mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(44mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁物)(1.31g、32.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして1Mの塩酸と水との1:10の混合物に0℃でゆっくりと添加した。酢酸エチル(75mL)で希釈した後に、その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘプタン中10〜60%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物として得た(2.2g、収率51%):MS (ES+) m/z 658.4 (M + 1), 660.4 (M + 1)。
工程3。(R)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製。
(R)−((3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.2g、3.4mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(61mL)中の溶液に、塩化リチウム(0.43g、10.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(0.47g、0.67mmol)およびテトラメチルスズ(1.80g、10.0mmol)を添加した。この混合物をアルゴンで脱気し、そして100℃まで5時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル(130mL)で希釈した。その有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてヘプタン中10〜100%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、橙色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン中(15mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(6mL)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製、その後、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中5〜95%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.403g、収率19%):1H NMR (601 MHz, DMSO-d6) δ 11.41-11.40 (m, 1H), 10.08-9.83 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.10-6.98 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 1H), 3.46-3.20 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.89-1.77 (m,3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (565 MHz, DMSO-d6) δ -73.9 (s, 3F), -109.6 (s, 1F), -110.5 (s, 1F); MS (ES+) m/z 494.1 (M + 1)。
実施例283
(R)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸ホルメートの合成
工程1。(R)−((3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製。
実施例282の工程2に関して記載されたような手順に従って、((3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルを((3−クロロ−2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(1.3g、収率38%):MS (ES+) m/z 614.1 (M + 1), 616.1 (M + 1)。
工程2。(R)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートホルメートの調製
(R)−((3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.40g、0.65mmol)のジクロロメタン(2mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチル(20%のエタノールおよび1%の水酸化アンモニウムを含有する)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで水(0.5%のギ酸を含む)中5〜95%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.403g、収率19%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83-10.99 (m, 2H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.4H), 7.39-7.28 (m, 6H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 3H), COOHは観察されず; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.4 (s, 0.6F), -106.9 (s, 1F), -107.8 (s, 1F); MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1), 516.0 (M + 1)。
実施例284
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−クロロ−4−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例107の工程1および2と同様に調製、0.70g、1.69mmol)および(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.35g、1.89mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.70g、5.07mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃まで16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(0.90g、収率92%):MS (ES+) m/z 579.3 (M + 1), 581.3 (M + 1)。
工程2。(S)−3−((4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.90g、1.55mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の混合物に、メチルボロン酸(0.28g、4.67mmol)、酢酸パラジウム(0.10g、0.31mmol)、リン酸カリウム(1.30g、6.20mmol)、およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.23g、0.62mmol)を添加した。得られた混合物を、これにアルゴンの流れを15分間通すことにより脱気し、次いで110℃で2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.60g、収率69%):MS (ES+) m/z 559.3 (M + 1)。
工程3。(S)−N−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((4−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.60g、1.08mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.56g、定量的収率):MS (ES+) m/z 459.3 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
ベンズアルデヒド(0.07g、0.63mmol)および(S)−N−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.30g、0.53mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、0.79mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(0.2%のトリフルオロ酢酸(trifluroracetic acid)を含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.20g、収率57%):MS (ES+) m/z 549.3 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.20g、0.30mmol)のトリフルオロ酢酸(2.0mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.19g、0.90mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド(14mg、0.45mmol)をこれに添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、2Mの水酸化ナトリウム(15mL)およびブライン(15mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール(0.2%のトリフルオロ酢酸を含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.067g、収率40%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.39 (br s, 0.5H), 10.24 (br s, 0.5H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.21-3.92 (m, 1H), 3.55-3.08 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-1.84 (m, 2H); MS (ES+) m/z 443.1 (M + 1)。
実施例285
(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例284の工程4〜5に記載されるような手順に従って、ベンズアルデヒドを2,5−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.045g、収率17%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.23-3.94 (m, 1H), 3.54-3.09 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20-1.86 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 479.2 (M + 1)。
実施例286
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。チアゾール−4−イル((2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.96g、4.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(5.76mL、5.76mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.32g、5.76mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(35mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×30mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.67g、収率47%):MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1)。
工程2。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例284の工程2に記載されるような手順に従って、3−クロロ−4−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドをチアゾール−4−イル((2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.36g、収率40%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES-) m/z 559 (M - 1)。
工程3。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.20g、0.36mmol)および硫酸ジメチル(0.10mL、1.07mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.025g、1.07mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、水(5mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(0.13g、収率63%):1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+) m/z 575.1 (M + 1)。
工程4。(S)−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.13g、0.22mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色がかった泡状物として得た(0.14g、定量的収率):MS (ES+) m/z 375.1 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
ベンズアルデヒド(0.056g、0.45mmol)および(S)−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.14g、0.37mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.24g、1.11mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、水(0.5%のギ酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.020g、収率11%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 5H), 2.31 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 465.2 (M+1)。
実施例287
(S)−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例286の工程5に記載されるような手順に従って、ベンズアルデヒドを3−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.035g、収率36%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 5H), 6.89-6.89 (m, 1H), 6.51 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.65 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 2.96-2.83 (m, 5H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 515.3 (M + 1)。
実施例288
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
ベンズアルデヒド(0.27g、2.58mmol)および(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.77g、2.15mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.68g、3.22mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール(0.2%のトリフルオロ酢酸を含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.12g、収率12%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 5H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57-6.45 (m, 1H), 6.12-5.68 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.60-3.31 (m, 3H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.59-2.25 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 4H); MS (ES+) m/z 447.2 (M + 1)。
実施例289
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−シクロプロピル−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.35g、0.60mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物に、シクロプロピルボロン酸(0.15g、1.8mmol)、酢酸パラジウム(0.027g、0.12mmol)、リン酸カリウム(0.50g、2.40mmol)、およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.088g、0.24mmol)を添加した。得られた混合物を、これにアルゴンの流れを15分間通すことにより脱気し、次いで100℃で4時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(30mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中0〜70%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.30g、収率85%):MS(ES+) m/z 483.2 (M + 1)。
工程2。(S)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−シクロプロピル−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.51mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色がかった泡状物として得た(0.32g、定量的収率):MS (ES+) m/z 383.2 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
ベンズアルデヒド(0.13g、1.27mmol)および(S)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.30g、1.06mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、1.59mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(0.2%のトリフルオロ酢酸を含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.10g、収率19%):MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.10g、0.21mmol)のトリフルオロ酢酸(2.0mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、0.63mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド(9mg、0.32mmol)をこれに添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、2Mの水酸化ナトリウム(10mL)およびブライン(10mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜50%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.040g、収率39%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.48 (br s, 0.5H), 10.29 (br s, 0.5H), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.57-3.08 (m, 4H), 2.777-2.66 (m, 3H), 2.29-1.90 (m, 3H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H); MS (ES+) m/z 487.2 (M + 1)。
実施例290
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−エチル−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
実施例289の工程1〜5に記載されるような手順に従って、シクロプロピルボロン酸をエチルボロン酸で置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.015g、収率5%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 3.96-3.71 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 4H), 2.07-1.64 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 475.2 (M + 1)。
実施例291
(R)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(R)−((2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.70g、3.41mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.40g、10.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。次いで、これにチアゾール−4−イル((2,4,6−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.60g、4.09mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。この反応混合物を、水(50mL)を注意深く添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル(100mL)で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中0〜5%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(0.52g、収率22%):MS (ES+) m/z 580.1 (M + 1)。
工程2。(R)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(R)−((2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.52g、0.89mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール(0.2%のトリフルオロ酢酸を含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(0.41g、収率95%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.01-6.87 (m, 3H), 4.85 (s, 0.5H), 4.58 (s, 1.5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.07-2.67 (m, 3H), 2.27-1.75 (m, 4H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 480.2 (M + 1)。
実施例292
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゾニトリルの調製
2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリル(5.15g、34.5mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(200mL)中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(5.86mL、44.4mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)を0℃で添加することによりクエンチした。その有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た(5.10g、収率86%):1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 55.9 Hz, 1H)。
工程2。1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エタン−1−オンの調製
5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゾニトリル(1.80g、10.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(70mL)中の溶液に、ジエチルエーテル中3Mのメチルマグネシウムブロミドの溶液(7.0mL、21.0mmol)を−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。この混合物を1Mの塩酸(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.70g、収率35%):1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。
工程3。(R)−1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エタン−1−オールの調製
1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エタン−1−オン(0.70g、3.68mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、(S)−(−)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(3.68mL、3.68mmol)を−78℃で滴下により添加し、その後、ボランジメチルスルフィド錯体(0.35mL、3.68mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、周囲温度まで温め、そして20分間撹拌した。MeOH(20mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした後に、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣に、1Mの塩酸(20mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.60g、収率87%):1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.22 (qd, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), OHは観察されず。
工程4。メタンスルホン酸(R)−1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチルの調製
(R)−1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エタン−1−オール(0.60g、3.12mmol)のメチルイソブチルケトン(5mL)中の溶液に、メタンスルホン酸無水物(0.90g、5.31mmol)を0℃で添加し、その後、トリエチルアミン(0.87mL、6.24mmol)を滴下により添加した。20分後、この反応を飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチし、そしてメチルイソブチルケトン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を次の工程に持ち越した。MS (ES+) m/z 269.1 (M + 1)。
工程5。(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)−ピペリジンの調製
メタンスルホン酸(R)−1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル(3.12mmol)のメチルイソブチルケトン(25mL)および水(3mL)中の溶液に、4−(ベンジルオキシ)ピペリジン(0.59g、3.12mmol)および炭酸カリウム(0.64g、4.68mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃まで16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、飽和塩化アンモニウム(15mL)をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機相を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜15%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.61g、収率53%):MS (ES+) m/z 364.0 (M + 1)。
工程6。(R)−1−(1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オールの調製
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)−エチル)ピペリジン(0.12g、0.33mmol)の、テトラヒドロフラン(3mL)および1Mの塩酸(1mL)中の溶液に、活性炭担持水酸化パラジウム(0.03g)を添加した。次いで、この反応混合物を水素(1atm)の雰囲気下で周囲温度で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を添加した後に、この混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.08g、収率88%):MS (ES+) m/z 274.0 (M + 1)。
工程7。(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)−エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(R)−1−(1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オール(0.08g、0.29mmol)および3−クロロ−4−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.085g、0.29mmol)の無水ジメチルスルホキシド(4mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.10g、0.73mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃まで16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のギ酸を含む)中20〜60%のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.078g、収率48%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.30 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 546.0 (M + 1), 548.0 (M + 1)。
実施例293
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,5−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。チアゾール−4−イル((2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(1.47g、7.35mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(10.3mL、10.3mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして2,4,5−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.22mL、8.82mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×30mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(2.0g、収率68%):MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1)。
工程2。(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イル((2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.18g、0.46mmol)および(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(0.08g、0.46mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.19g、1.38mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜8%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た(0.22g、収率86%):MS (ES+) m/z 551.0 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,5−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−((4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.22g、0.40mmol)のトリフルオロ酢酸(2.0mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.20g、0.97mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド(29mg、0.97mmol)をこれに添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、2Mの水酸化ナトリウム(10mL)およびブライン(10mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。その水層を飽和塩化アンモニウム(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.098g、収率42%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.37-10.31 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 6H), 7.02-6.92 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56-3.12 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.18 (s, 2H); MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1)。
実施例294
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.500g、2.50mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中の混合物に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液(3.25mL、3.25mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.985g、3.75mmol)の無水テトラヒドロフラン(1mL)中の溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、周囲温度まで温め、そして11時間撹拌した。次いでこの混合物を氷水(20mL)に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜12.5%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(0.400g、収率38%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+) m/z 326.6 (M - 99)。
工程2。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.200g、0.469mmol)および(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.105g、0.563mmol)の無水ジメチルスルホキシド(1mL)中の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.073g、0.563mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を36℃まで12時間加熱した。その残渣を氷水(20mL)に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテルと酢酸エチルとの3:1の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色油状物として得た(0.140g、収率49%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.42-3.22 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 615.4 (M + 23)。
工程3。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.300g、0.506mmol)およびヨードメタン(0.144g、1.01mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物、0.020g、0.506mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間、および周囲温度で1時間撹拌した。その残渣を氷水(30mL)に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中9〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.250g、収率81%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.32-3.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+) m/z 629.0 (M + 23)。
工程4。(S)−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.250g、0.412mmol)に、塩化水素のメタノール(25mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。この混合物の減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(0.120g、収率66%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.15 (qd, J = 6.6, 13.4 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 406.9 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(0.070g、0.172mmol)およびベンズアルデヒド(0.037g、0.344mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.001g、0.009mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.109g、0.517mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.026g、収率30%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.17 (dt, J = 2.8, 7.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 6.8, 11.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 7.2, 13.7 Hz, 1H), 1.93 (qd, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 497.1 (M + 1), 499.1 (M + 1)。
実施例295
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.00g、1.91mmol)および(S)−1−ベンジル−N−メチルピロリジン−3−アミン(0.363g、1.91mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物に、炭酸セシウム(1.24g、3.82mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)をこの混合物に添加し、その層を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣を、石油エーテル中5〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明褐色ガム状物質として得た(0.450g、収率34%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.11 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28-6.20 (m, 2H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.70 -3.60 (m, 7H), 2.81 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 3.8, 10.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 8.2, 10.2 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.240g、0.346mmol)、メチルボロン酸(0.041g、0.691mmol)、およびリン酸カリウム(0.220g、1.04mmol)の無水トルエン(5mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(II)(0.016g、0.069mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.029g、0.069mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を110℃まで12時間加熱した。この混合物の減圧中での濃縮、およびその残渣の、石油エーテル中5〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を明褐色固体として得た(0.060g、収率40%)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.070g、0.114mmol)のジクロロメタン(1mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.046g、0.405mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中15〜45%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を明褐色固体として得た(0.017g、収率30%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.51 (s, 5H), 6.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.30-4.01 (m, 1H), 3.80-3.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 3H), 2.19 (d, J = 2.8 Hz, 5H); NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 480.4 (M + 1)。
実施例296
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(0.665g、2.65mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中1Mの溶液(2.91mL、2.91mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして30分間撹拌した。次いで、これに3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.00g、3.23mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を−78℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。水(20mL)をこの混合物に添加し、次いで、これを酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中5〜10%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(1.00g、収率72%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.8, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。
工程2。(S)−3−((2−ブロモ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.00g、1.91mmol)および(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.284g、1.53mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物に、炭酸セシウム(1.24g、3.81mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。水(20mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中5〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.600g、収率45%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 12.8, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.02 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.66 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.46 (br s, 2H), 3.33-3.13 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H), NHは観察されず。
工程3。(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−ブロモ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.600g、0.869mmol)、メチルボロン酸(0.104g、1.74mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.0975g、0.434.mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.178g、0.434mmol)の、無水トルエン(10mL)および無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、リン酸カリウム(0.369g、1.74mmol)を添加した。この反応混合物を、マイクロ波を使用して110℃まで1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を減圧中で濃縮した。水(15mL)をその残渣に添加し、次いで、これを酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中9〜20%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.300g、収率30%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.78-3.73 (m, 6H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.38-3.16 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), NHは観察されず。
工程4。(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.270g、0.432mmol)、ヨードメタン(32μL、0.518mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物、0.035g、0.863mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。水(15mL)を添加し、そしてその水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中5〜33%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を明黄色固体として得た(0.070g、収率23%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53-6.44 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 6H), 3.70-3.47 (m, 3H), 3.41-3.17 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.05 (br d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H)。
工程5。(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.040g、0.0625mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液に、ジオキサン中4Mの塩化水素の溶液(0.100mL、0.40mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物を明褐色固体として得(0.025g、収率94%)、これをさらに精製せずに使用した。
工程6。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(0.0240g、0.0616mmol)および6−メチルピコリンアルデヒド(0.00896g、0.0739mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.00775g、0.123mmol)および酢酸(0.07mL)を0℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中10〜40%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を明褐色固体として得た(0.011g、収率34%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 16.2, 7.6 Hz, 2H), 6.88 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.22 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (qd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 4H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 495.4 (M + 1)。
実施例297
(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例102の工程2について記載されたような手順に従って、チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチルをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.538g、収率56%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。
工程2。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例296の工程2について記載されたような手順に従って、3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.130g、収率22%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.06 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.55 (br s, 2H), 3.42-3.18 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H), NHは観察されず。
工程3。(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例296の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を明黄色固体として得た(0.070g、収率64%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.85 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H)。
工程4。(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩の調製
実施例296の工程5について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)−(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)−アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を明褐色固体として得(0.095g、収率94%)、これをさらに精製せずに使用した。
工程5。(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例296の工程6について記載されたような手順に従って、(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を(S)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩で置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.0340g、収率23%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 17.8, 7.8 Hz, 2H), 6.98 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 515.3 (M + 1)。
実施例298
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−フルオロピリジン−2−アミン(2.50g、9.53mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、メチルリチウム(1.6M、7.15mL、11.44)を−78℃で添加した。この混合物を0℃まで温め、そして30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで冷却し、そして3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(3.54g、11.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液をこれに滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(2.30g、収率45%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (d, J = 9.6 Hz, 6H)。
工程2。(S)−3−((2−ブロモ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例296の工程2について記載されたような手順に従って、3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(2.00g、収率66%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.61 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.23 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 6.42-6.36 (m, 2H), 6.20 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.06 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.52 (br d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 701.1 (M + 1), 703.1 (M + 1)。
工程3。(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((2−ブロモ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.70g、2.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、テトラメチルスズ(1.30g、7.27mmol)、塩化リチウム(0.30g、7.27mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.34g、0.484mmol)を添加した。得られた混合物を80℃まで12時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(1.30g、収率84%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.31 (m, 2H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.19-5.09 (m, 2H), 4.20 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.37-3.16 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 637.3 (M + 1)。
工程4。(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例296の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.80g、収率71%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 2.9, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.44-6.37 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.47 (m, 2H), 3.40-3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 673.3 (M + 23)。
工程5。(S)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.46mmol)に、ジオキサン中4Mの塩酸の溶液(20mL、80mmol)を添加し、そして得られた混合物を45℃まで4時間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、水(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)中5〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.10g、収率56%):1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.38 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.94 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.97-1.90 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 401.2 (M + 1)。
工程6。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−2,6−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.09g、0.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(0.047g、0.45mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.095g、0.45mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.363g、収率32%):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 0.4H), 7.75 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.83-1.75 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) -68.9 (s, 1F), -108.2 (s, 1F), -111.8 (s, 1F); MS (ES+) m/z 491.1 (M + 1)。
実施例299
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
工程1。(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
N−チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(110.0g、549.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(1000mL)中の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、659.1mL、659.1mmol)を−78℃で添加した。この混合物を5℃まで温め、30分間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。次いで、これに3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(162.8g、659.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中の溶液を−78℃で添加した。この混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール(300mL)での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た(75.00g、収率33%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 432.8 (M + 23), 434.8 (M + 23)。
工程2。((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.70g、6.57mmol)および1−ベンジルピペリジン−4−オール(1.01g、5.26mmol)の無水ジメチルスルホキシド(4mL)中の混合物に、炭酸セシウム(4.28g、13.14mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。水(20mL)をこの混合物に添加し、そしてその水相を酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜66%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(1.00g、収率26%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 7.7, 9.0 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.73 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.26 (s, 9H)。
工程3。((4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
(4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.200g、0.344mmol)およびメチルボロン酸(0.031g、0.52mmol)の、無水テトラヒドロフラン(5mL)およびトルエン(5mL)中の混合物に、リン酸カリウム(0.146mg、0.687mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.015g、0.069mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.028g、0.069mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器を使用して110℃まで1時間加熱した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、石油エーテル中10〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を明褐色ガム状物質として得た(0.150g、収率78%):MS (ES+) m/z 562.2 (M + 1)。
工程4。4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
(4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.130g、0.231mmol)のtert−ブタノール(10mL)中の混合物に、カリウムtert−ブトキシド(0.0779g、0.694mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で1時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.05%の塩酸を含む)中20〜40%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.040g、収率37%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.69 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.66-3.38 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.46-2.15 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 3H), 2.03-1.86 (m, 1H), NHおよびHClは観察されず; MS (ES+) m/z 462.1 (M + 1)。
実施例300
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリミジン−4−アミン(WO2013064983に従って調製、15.0g、61.2mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(13.7g、122.0mmol)の無水アセトニトリル(150mL)中の溶液に、3−クロロ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(21.0g、91.7mmol)の無水アセトニトリル(100mL)中の溶液を0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。次いで、この混合物を水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。減圧中での濃縮、およびメタノール(2×200mL)での摩砕により、表題化合物を明黄色固体として得た(20.0g、収率75%):1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.86-7.81 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.46-6.39 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 460.1 (M + 23), 462.1 (M + 1)。
工程2。(R)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.100g、0.228mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の溶液に、炭酸セシウム(0.149g、0.457mmol)および(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.056g、0.274mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.120g、収率84%):MS (ES+) m/z 623.2 (M + 1)。
工程3。(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.100mg、0.160mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、水(0.05%の水酸化アンモニウムを含む)中のアセトニトリルで溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.030g、収率40%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.49-2.75 (m, 2H), 2.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1)。
実施例301
(S)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例300の工程2について記載されたような手順に従って、(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールを(S)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色油状物として得(0.320g、収率8%)、これを精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 623.1 (M + 1)。
工程2。(S)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例300の工程3について記載されたような手順に従って、(R)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.073g、収率30%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 2.64-3.02 (m, 4H), 2.07-2.28 (m, 2H), 1.97 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1)。
実施例302
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例298の工程1について記載されたような手順に従って、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−フルオロピリジン−2−アミンをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロピリジン−2−アミン(WO 2012004743に従って調製)で置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色固体として得た(0.500g、収率38%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.9, 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 559.2 (M + 23)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,6−トリフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40、0.75mmol)および(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(0.16g、0.90mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19g、1.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を35℃まで12時間加熱した。飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈した後に、この混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.50g、収率96%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 7H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40-6.31 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 13.1, 1.4 Hz, 1H), 5.35 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.67 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g、0.58mmol)の無水トルエン(5mL)中の溶液に、メチルボロン酸(0.35g、5.8mmol)、リン酸カリウム(0.37g、1.7mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.58mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.048g、0.12mmol)を添加し、そしてこの混合物を、窒素を3分間パージすることにより脱気した。得られた混合物をマイクロ波反応器内で120℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.3g、収率82%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.11 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39-6.32 (m, 2H), 6.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.93 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H); MS (ES+) m/z 627.3 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物、0.006g、0.2mmol)を−5℃で添加した。次いで、ヨードメタン(0.020g、143umol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.05%の水酸化アンモニウムを含む)中のアセトニトリルで溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.029g、収率28%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 12.9, 1.4 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H); MS (ES+) m/z 641.5 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド(0.060g、0.093mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.042g、収率83%):1H NMR (400MHz, CD3OH) δ 8.22 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 5H), 7.16 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 12.4, 1.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.15 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 491.3 (M + 1)。
実施例303
3−クロロ−4−((1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−オンの調製
1−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩(0.300mg、1.77mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.0367g、0.265mmol)、および1−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−イウムヨージド(0.451g、1.77mmol)の水(5mL)中の混合物を添加した。この反応混合物を80℃まで3時間加熱し、次いで減圧中で濃縮し、水(20mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中0〜10%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.200g、収率53%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.36 (m, 5H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.01-1.06 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H)。
工程2。1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−オールの調製
1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−オン(0.200mg、0.929mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.070g、1.86mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、水(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(0.180g、収率89%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.34 (m, 4H), 7.23-7.27 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 2H,) 1.42-1.53 (m, 2H), 1.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 2H)。
工程3。3−クロロ−4−((1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−オール(0.150g、0.690mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物、0.055g、1.38mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.298g、0.759mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.021g、収率6%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.41 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 2H), 2.33-2.66 (m, 2H), 1.89-2.20 (m, 4H), 0.99-1.35 (m, 2H), 0.79-0.95 (m, 2H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 490.1 (M + 1
実施例304
(R)−3−クロロ−N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロピリミジン−2−アミンの調製
5−フルオロピリミジン−2−アミン(1.20g、10.6mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(1.94g、11.7mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでクロロ(トリイソプロポキシ)チタン(4.15g、15.9mmol、5.32mL)を0℃で滴下により添加した。得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中10〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(1.30g、収率47%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。
工程2。3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例41の工程1について記載されたような手順に従って、チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチルをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロピリミジン−2−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.800g、収率92%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 2H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。
工程3。(R)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.100g、0.487mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の溶液に、3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.222g、0.487mmol)および炭酸セシウム(0.317g、0.974mmol)を添加した。この反応混合物を80℃まで12時間加熱し、次いで飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.030g、収率10%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.05 (br s, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.27 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程4。(R)−3−クロロ−N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例41の工程2について記載されたような手順に従って、(R)−5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを(R)−3−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.012g、収率48%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.86-2.55 (m, 4H), 2.13 (br s, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 491.1 (M + 1)。
実施例305
(R)−3−クロロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。3−クロロ−4−フルオロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
イソオキサゾール−3−アミン(0.500g、5.95mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.0727g、0.595mmol)およびピリジン(0.941g、11.9mmol)の、ジクロロメタン(2mL)中の混合物に、3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.64g、7.14mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液を0℃で添加した。この混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.250g、収率15%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.92-7.90 (m, 1 H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 276.9 (M + 1)。
工程2。(R)−3−クロロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.089g、0.433mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.50mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物、0.029g、0.723mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、これに3−クロロ−4−フルオロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.100g、0.361mmo)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.072g、収率43%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 5H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.76-1.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず。
実施例306
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリドの調製
4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルアニリン(5.00g、24.5mmol)に、濃塩酸(20mL)を0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで亜硝酸ナトリウム(2.54g、36.7mmol)の水(8mL)中の溶液を0℃で滴下により添加した。別のフラスコ内で、二酸化硫黄(15psi)を酢酸(25mL)に0℃で30分間吹き込んだ。次いで、この溶液に塩化第一銅(0.72g、7.35mmol)を0℃で添加し、その後、4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルアニリンおよび亜硝酸ナトリウムから塩酸中に調製した上記混合物を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして1時間撹拌した。この混合物をブライン(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中2〜17%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(5.00g、収率70%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
工程2。4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロピリジン−2−アミン(1.00g、3.81mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)中の溶液に、メチルリチウム(1.6M、3.10mL、4.96mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。−78℃まで冷却した後に、4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.42g、4.95mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中9〜25%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(1.00g、収率51%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38-6.32 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 536.8 (M + 23)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−1−ベンジルピロリジン−3−アミン(0.31g、1.8mmol)および4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド(0.60g、1.2mmol)の2−メチル−2−ブタノール(5mL)中の溶液に、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(0.091g、0.12mmol)および炭酸セシウム(1.14g、3.64mmol)を添加した。この混合物を90℃まで12時間加熱し、次いで飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中9〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た(0.650g、収率91%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38-6.31 (m, 2H), 6.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.36 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.87 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H); MS (ES+) m/z 609.4 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例296の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色固体として得た(0.12g、収率58%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.38-6.30 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (br s, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.86 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 2H), 1.62 (br s, 1H); MS (ES+) m/z 623.5 (M + 1)。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例295の工程3について記載されたような手順に従って、(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.0498g、収率49%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.18 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.23 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.30-3.12 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1)。
実施例307
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。4−ブロモ−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチルベンゼン−スルホンアミドの調製
イソチアゾール−4−アミン(0.45g、4.5mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.05g、0.45mmol)、ピリジン(0.71mg、9.0mmol)を添加し、次いで4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.55g、5.39mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中9〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(1.3g、収率82%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
工程2。4−ブロモ−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
4−ブロモ−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド(0.40g、1.1mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物に、炭酸カリウム(0.47g、3.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を40℃まで30分間加熱した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(0.19g、1.14mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、12時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中9〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.5g、収率91%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H); MS (ES+) m/z 483.2 (M + 1)。
工程3。(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(イソチアゾール−4−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−ブロモ−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1.13g、2.34mmol)の無水トルエン(1mL)中の溶液に、(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.48g、2.6mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.27g、0.47mmol)、炭酸セシウム(2.29g、7.03mmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.27g、0.47mmol)を添加した。この混合物を、窒素をスパージすることにより脱気し、次いで80℃まで12時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、石油エーテル中9〜33%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(1.0g、収率72%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.36 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.82-3.63 (m, 3H), 3.51 (br s, 2H), 3.40-3.18 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 610.9 (M + 23)。
工程4。(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(イソチアゾール−4−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例296の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(イソチアゾール−4−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.2g、収率48%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.66-3.45 (m, 2H), 3.38-3.16 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 9H)。
工程5。(S)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例295の工程3について記載されたような手順に従って、(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを(S)−3−((5−フルオロ−4−(N−(イソチアゾール−4−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.1g、収率58%):MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1)。
工程6。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
(S)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.08g、0.22mmol)の無水テトラヒドロフラン(3mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(0.023g、0.22mmol)および酢酸(0.039g、0.65mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.091g、0.43mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で12時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.053g、収率46%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 5H), 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.15-3.98 (m, 3H), 3.37 (br dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.94 (br dd, J = 10.6, 6.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (qd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 461.3 (M + 1)。
実施例308
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例306の工程2について記載されたような手順に従って、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロピリジン−2−アミンをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−フルオロピリジン−2−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色固体として得た(0.550g、収率94%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
工程2。(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例307の工程3について記載されたような手順に従って、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミドを4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.514g、収率94%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.43-6.34 (m, 2H), 6.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.39-3.14 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (br s, 1H), 1.62 (s, 9H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 519.0 (M - 99)。
工程3。(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例296の工程4について記載されたような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た(0.520g、収率91%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.42-6.36 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.31 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。MS (ES+) m/z 655.0 (M + 23)。
工程4。(S)−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−3−((4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.320g、0.506mmol)に、ジオキサン中4Mの塩化水素の溶液(4.0mL、16.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.225%のギ酸を含む)中のアセトニトリルを溶出液として使用する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.140g、収率72%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 3H), 3.09 (br dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1個のNHは観察されず。
工程5。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
(S)−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.070g、0.18mmol)、ベンズアルデヒド(0.023g、0.22mmol)および酢酸(0.0003g、0.005mmol)の、メタノール(3mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.0230g、0.366mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣の、水(0.05%の水酸化アンモニウムを含む)中5〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.251g、収率29%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.62 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 473.2 (M + 1)。
実施例309
rac−4−(((2R,3R)−1−ベンジル−2−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。rac−(2R,3R)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.04g、2.35mmol)およびcis−3−アミノ−1−Boc−2−メチルピロリジン(0.470g、2.35mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の懸濁物に、炭酸カリウム(0.974g、7.05mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで50℃まで2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈し、そしてその層を分離した。その水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色がかった泡状物として得た(0.556g、収率37%):MS (ES+) m/z 641.2 (M + 1), 643.5 (M + 1)。
工程2。調製rac−(2R,3R)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
rac−(2R,3R)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.377g、0.588mmol)およびヨウ化メチル(0.040mL、0.70mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.035g、0.88mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌し、次いで水(100mL)にゆっくりと添加することによりクエンチした。得られた懸濁物の濾過により、表題化合物を黄色がかった固体として得(0.458g)、これを減圧中で乾燥させ、そしてさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 655.3 (M + 1), 667.3 (M + 1)。
工程3。rac−5−クロロ−2−フルオロ−4−(((2R,3R)−2−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
rac−(2R,3R)−3−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.458g、0.588mmol)のジクロロメタン(7mL)中の冷(0℃)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.4mL、18.3mmol)を添加した。この反応物を周囲温度まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をメタノール(30mL)で摩砕した。その沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾過残渣をメタノール(2×25mL)ですすいだ。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得(0.340g)、これをさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 405.1 (M + 1), 407.1 (M + 1)。
工程4。rac−4−(((2R,3R)−1−ベンジル−2−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
rac−5−クロロ−2−フルオロ−4−(((2R,3R)−2−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.340g、0.588mmol)の、無水1,2−ジクロロエタン(3mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(0.178mL、1.76mmol)を添加した。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.373g、1.76mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×25mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.119g、収率41%)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.13-11.06 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 4H), 2.04-1.83 (m, 3H), 1.19-1.17 (m, 3H); MS (ES+) m/z 495.1 (M + 1), 497.1 (M + 1)。
実施例310
rac−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。rac−3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.975g、5.26mmol)の無水ジエチルエーテル(20mL))中の冷(0℃)溶液に、ジエチルエーテル中3Mのメチルマグネシウムブロミドの溶液(3.50mL、10.53mmol)を添加した。この反応物を周囲温度まで温め、1時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そして飽和水性塩化アンモニウム(15mL)を添加することによりクエンチした。その水層を分離し、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(0.735g、収率69%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54-3.44 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 202.3 (M + 1)。
工程2。rac−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.500g、1.13mmol)および3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.250g、1.24mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中60%の分散物(0.185g、4.62mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、手早く撹拌している飽和水性塩化アンモニウム(150mL)にゆっくりと添加した。得られたスラリーを濾過し、そして得られた沈殿物を、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.323g、収率45%):MS (ES+) m/z 664.3 (M + 23), 666.3 (M + 23)。
工程3。Rac−5−クロロ−2−フルオロ−4−((3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
rac−3−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)−3−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.323g、0.503mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.554mL、7.23mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をメタノール(10mL)で処理した。その沈殿物を濾過により除去し、そしてメタノール(2×15mL)ですすいだ。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として得(0.364g、定量的収率)、これをさらに精製せずに使用した。
工程4。rac−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
rac−5−クロロ−2−フルオロ−4−((3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.364g)の、無水1,2−ジクロロエタン(4mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(0.218mL、2.16mmol)を添加した。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.457g、2.16mmol)をこれに添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.100g、収率41%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.39-11.34 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.56 (s, 3H); MS (ES+) m/z 482.1 (M + 1), 484.1 (M + 1 )。
実施例311Aおよび311B
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび(R)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
rac−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.090g)の、溶出液としての超臨界二酸化炭素中30%のエタノール(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)およびChiralcel AS−Hカラム(250×25mm、10μm)を使用する超臨界流体クロマトグラフィーによる分割により、(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.030g、97% ee)を最初に溶出するエナンチオマーとして、および(R)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.036g、96% ee)を2番目に溶出するエナンチオマーとして得た。絶対配置を任意で割り当てた。(R)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドについてのデータ:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 481.9 (M + 1), 483.9 (M + 1)。
実施例312
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(エチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.300g、0.539mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の冷(0℃)溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.032g、0.808mmol)を添加した。得られた懸濁物を0℃で15分間撹拌し、その後、ヨードエタン(0.052mL、0.647mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)および飽和水性塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、そしてその層を分離した。その水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(0.085g、収率27%):MS (ES+) m/z 585.3 (M + 1)。
工程2。(S)−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(エチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.085g、0.145mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。減圧中での濃縮により、表題化合物を黄色油状物として得(0.190g、定量的収率)、これをさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 385.2 (M + 1)。
工程3。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート
(S)−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.190g)の無水1,2−ジクロロエタン(3mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(0.115mL、1.14mmol)を添加した。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.242g、1.14mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×25mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)中のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相HPLCによる精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.037g、収率53%)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39-10.17 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 5H), 7.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.18 (td, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.60-3.03 (m, 5H), 2.25-2.15 (m, 3H), 2.08-1.81 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 3H), NHは観察されず;MS (ES+) m/z 475.1 (M + 1), 476.1 (M + 1)。
実施例313
(R)−2,3−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
工程1。チアゾール−4−イル((2,3,4−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
N−チアゾール−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(2.87g、14.3mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の冷(−50℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、14.3mL、14.3mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして30分間撹拌した。得られた懸濁物を0℃まで冷却し、次いで、2,3,4−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.82mL、13.0mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)中の冷(−78℃)溶液に滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中0〜30%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(4.34g、収率85%):MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1)。
工程2。2,3,4−トリフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
チアゾール−4−イル((2,3,4−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(2.50g、6.34mmol)のジクロロメタン(13mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.88mL、50.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣のジエチルエーテル(25mL)中での摩砕により、表題化合物を淡黄色固体として得(1.68g、収率90%)、これをさらに精製せずに使用した:MS (ES+) m/z 295.1 (M + 1)。
工程3。(R)−2,3−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの調製
2,3,4−トリフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.265g、0.901mmol)および(R)−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(0.185g、0.901mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中60%の分散物(0.108g、2.70mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、手早く撹拌している飽和水性塩化アンモニウム(150mL)にゆっくりと添加した。得られたスラリーを濾過し、そして得られた固体を、水(0.5%のギ酸を含む)中のアセトニトリルの勾配を使用する逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.023g、収率%)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.13 (m, 6H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1)。
実施例314
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−((3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。3−フルオロ−6−メチルピコリンアルデヒドの調製
2−ブロモ−3−フルオロ−6−メチルピリジン(2.00g、10.53mmol)の無水テトラヒドロフラン(35mL)中の溶液に、テトラヒドロフラン中1.3Mのイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液(16.20mL、21.06mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで−42℃まで冷却し、そして無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)をこれに添加した。この反応混合物を−42℃で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×60mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た(1.47g、定量的収率):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ES+) m/z: 140.1 (M + 1)。
工程2。(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−((3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例160の工程5について記載されたような手順に従って、6−(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒドを3−フルオロ−6−メチルピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.22g、収率43%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.97 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.7, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H); MS (ES+) m/z: 514.2 (M + 1), 516.2 (M + 1)。
実施例315
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(S,E)−N−(5−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの調製
(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.87g、31.91mmol)および5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(4.60g、29.01mmol)の無水ジクロロメタン(100mL)中の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(17.10mL、58.02mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、2Mの水酸化ナトリウム(80mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。得られたスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをジクロロメタン(200mL)ですすいだ。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た(7.52g、収率99%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.83 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)。
工程2。(S)−N−((R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの調製
(S,E)−N−(5−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.14g、12.00mmol)の無水ジクロロメタン(45mL)中の溶液に、ジエチルエーテル中3.0Mのメチルマグネシウムブロミドの溶液(5.20mL、15.60mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、周囲温度まで1時間温めた。この反応混合物を水(5mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(100mL)で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(2×75mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中10〜80%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(2.38g、収率71%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.34 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.7, 4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ES+) m/z: 287.2 (M + 1), 280.2 (M + 1)。
工程3。(R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エタン−1−アミン塩酸塩の調製
ジオキサン中4Mの塩化水素の溶液(10mL)に、(S)−N−((R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.38g、8.57mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(1.80g、定量的収率):MS (ES+) m/z 174.2 (M + 1), 176.2 (M + 1)。
工程4。(R)−1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オンの調製
(R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エタン−1−アミン塩酸塩(2.54g、12.09mmol)および1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジン−1−イウムヨージド(3.25g、12.09mmol)の、エタノール(19mL)および水(6mL)中の混合物に、炭酸カリウム(1.84g、13.30mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を水(80mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(2.41g、収率78%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.5, 8.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (qd, J = 11.4, 6.0 Hz, 4H), 2.44 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 256.1 (M + 1), 258.1 (M + 1)。
工程5。(R)−1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オールの調製
(R)−1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オン(2.41g、9.42mmol)の無水メタノール(75mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.36g、9.42mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで飽和水酸化アンモニウム(50mL)でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を2Mの水酸化ナトリウム(110mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(2.32g、収率96%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.7, 4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.4, 8.8 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (tt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), OHは観察されず; MS (ES+) m/z 258.2 (M + 1), 260.2 (M + 1)。
工程6。(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オール(0.39g、1.51mmol)および3−クロロ−4−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.44g、1.51mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(0.18g、4.53mmol)mmol)を0℃で添加した。この混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌し、次いで75℃まで3時間加熱した。この混合物を0まで冷却し、水(5mL)の添加によりクエンチし、そして飽和塩化アンモニウム(80mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、これを水(0.1%のギ酸を含む)中10〜60%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.20g、収率25%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.04 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 530.1 (M +1), 532.1 (M + 1)。
実施例316
3−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
4−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(0.30g、0.58mmol)および5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(0.18g、1.16mol)の、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)および無水ジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、1.16mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中0〜15%のメタノール(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。水(0.1%のギ酸を含む)中10〜55%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.10g、収率29%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.59 (s, 2H),3.28-3.20 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 4H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 542.1 (M +1), 544.1 (M + 1)。
実施例317
(S)−4−((1−((6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。6−(アゼチジン−1−イル)ピコリンアルデヒドの調製
6−クロロピコリンアルデヒド(1.00g、7.06mmol)の無水ジメチルスルホキシド(12mL)中の溶液に、アゼチジン(1.05mL、15.54mmol)を添加し、そしてこの混合物を120℃まで1時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を暗赤色油状物として得た(1.14g、定量的収率):MS (ES+) m/z 163.3 (M + 1)。
工程2。(S)−4−((1−((6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例160の工程5について記載されたような手順に従って、6−(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒドを6−(アゼチジン−1−イル)ピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水(0.5%のギ酸を含む)中7〜50%のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.020g、収率10%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 3.95 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (ES+) m/z 537.3 (M + 1), 539.3 (M + 1)。
実施例318
4−(((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例316について記載されたような手順に従って、5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜15%のメタノール(0.1%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.21g、収率74%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 4H); MS (ES+) m/z 490.1 (M +1), 492.1 (M + 1)。
実施例319
3−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドホルメートの合成
実施例316について記載されたような手順に従って、5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.11g、収率32%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.79-1.64 (m, 4H), NHおよびCOOHは観察されず; MS (ES+) m/z 542.1 (M +1), 544.1 (M + 1)。
実施例320
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1。(R)−1−(1−(5−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オールの調製
(R)−1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オール(1.93g、5.04mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.87g、10.01mmol)、およびリン酸カリウム(4.28g、20.16mmol)の、トルエン(60mL)および水(6mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(0.11g、0.50mmol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.37g、1.00mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素でスパージすることにより脱気し、次いで18時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして濾過した。その濾液を飽和塩化アンモニウム(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.71g、収率53%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 3H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H); MS (ES+) m/z 264.2 (M + 1)。
工程2。R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例315の工程6について記載されたような手順に従って、(R)−1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)−ピペリジン−4−オールを(R)−1−(1−(5−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−オールで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中0〜10%のメタノール(0.2%の水酸化アンモニウムを含む)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(0.35g 収率49%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.03 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.68-0.56 (m, 2H), MS (ES+) m/z 536.3 (M + 1), 538.3 (M + 1)。
実施例321
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
((3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(7.50g、18.27mmol)の無水ジメチルスルホキシド(44mL)中の溶液に、トリエチルアミン(3.10mL、21.92mmol)および(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.10g、21.92mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、ヘキサン中5〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た(6.67g、収率64%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); MS (ES+) m/z 577.3 (M + 1), 579.3 (M + 1)。
工程2。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.80g、11.71mmol)、メチルボロン酸(7.05g、117.10mmol)、酢酸パラジウム(0.40g、1.76mmol)、およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(1.30g、3.51mmol)の、無水1,4−ジオキサン(117mL)中の溶液に、リン酸カリウム(12.49g、59.00mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素を5分間スパージすることにより脱気し、次いで90℃まで4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物をセライトのパッドで濾過した。このフィルターパッドを酢酸エチル(150mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(6.23g、収率96%):MS (ES+) m/z 557.3 (M + 1)。
工程3。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.23g、11.20mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(22mL)中の溶液に、ヨードメタン(1.40mL、22.41mmol)を添加し、その後、水素化ナトリウム(0.67g、16.80mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、メタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。減圧中での濃縮、およびその残渣の、ヘキサン中10〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡褐色泡状物として得た(5.84g、収率91%):MS (ES+) m/z 571.2 (M + 1)。
工程4。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.30g、9.36mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。減圧中での濃縮により残渣を得、これをさらに精製せずに使用した。その残渣を無水N,N−ジメチルホルムアミド(18mL)に溶解させ、そしてベンズアルデヒド(1.99g、18.73mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.96g、28.10mmol)をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、5%の水性塩化リチウム(25mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(7×25mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の一部分を、アセトニトリル中の水で溶出する逆相HPLCにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.31g、収率6%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.43-7.43 (m, 3H), 6.97 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 5H); MS (ES+) m/z 461.2 (M + 1)。注記:酸性プロトンは観察されず。
実施例322〜324
実施例321の工程4に記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例325〜327
実施例29の工程4に記載される様式と類似の様式で、適切に置換された出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した:
実施例328
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
工程1。(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
実施例321の工程3に記載されるような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要とされるような変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.70g、収率86%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.81-8.80 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。
工程2。(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例321の工程4に記載されるような手順に従って、(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを(S)−3−((4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えるために必要とされるような変更を行って、表題化合物を無色固体として得た(0.12g、収率45%):1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77-2.54 (m, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), NHは観察されず; MS (ES+) m/z 481.0 (M + 1), 483.0 (M + 1)。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性を試験するため、または公知の薬学的に受容可能な添加剤中でのその溶解度を求めるため、様々な技法が当技術分野で公知である。本明細書中に記述されている本発明をより完全に理解するため、以下の生物学的アッセイを記載する。これらの実施例は、単に例示を目的とするもので、いかなる方法によっても、本発明を制限すると解釈されてはならないことを理解されたい。
生物学的実施例1
電機生理学的アッセイ(インビトロアッセイ)
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル(NaV)の遮断の直接的な測定および定量を可能にし、そして遮断の時間依存および電圧依存の決定を可能にする。これは、ナトリウムチャネルの休止状態、開口状態、および不活性化状態への差示的な結合と解釈されている(Hille,B.,Journal of General Physiology(1977),69:497−515)。
以下のパッチ電圧クランプ電気生理学研究を、本発明の代表的な化合物に対して、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする全長cDNAを含む発現ベクターで永続的にトランスフェクトされ、10%のFBS、1%のPSG、および0.5mg/mLのG418を含む培養培地中で37℃で5%のCO2で増殖された、ヒト胚性腎臓細胞(HEK)を使用して実施した。電気生理学(EP)記録のために使用したHEK細胞は、全ての研究について40未満の継代回数を有し、そしてプレーティングの時点から3日以内に使用した。NaV1.1、NaV1.5およびNaV1.6 cDNA(それぞれ、NM_001165964(SCN1A)、NM_000335(SCN5A)およびNM_014191(SCN8A))をHEK−293細胞内で安定的に発現させた。
ナトリウム電流を、パッチクランプ技術を使用して、ホールセル構成で、PatchXpress自動電圧クランプを使用して、または手動でAxopatch 200B(Axon Instruments)もしくはModel 2400(A−M systems)増幅器を使用してのいずれかで測定した。手動電圧クランププロトコルは、以下の通りであった:ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを火造りして、作業溶液中で2〜4Mohmの抵抗を与える先端直径にした。このピペットに、5mMのNaCl、10mMのCsCl、120mMのCsF、0.1mMのCaCl2、2mMのMgCl2、10mMのHEPES、10mMのEGTAからなり、CsOHでpH7.2に調整した溶液を満たした。外部溶液は、以下の組成を有し:140mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES;そしてNaOHでpH7.4に調整した。いくつかの研究において、この外部溶液を、当モル量のコリンで置き換えることにより還元した。CsF内部溶液およびNaCl外部溶液の容量オスモル濃度を、グルコースを用いて、それぞれ300mOsm/kgおよび310mOsm/kgに調整した。全ての記録を、周囲温度で、150μLの体積のバッチチャンバ内で実施した。コントロールナトリウム電流を、0.5%のDMSO中で測定した。コントロール化合物および本発明の代表的な化合物を、ALA Scientific Instrumentsにより製造される4ピンチまたは8ピンチのバルブバッチ潅流システムを通して記録チャンバに入れた。
電流を、40kHzのサンプリング周波数で記録し、5Hzでフィルタリングし、そしてpClampソフトウェア(Axon Instruments)を備えるDigidata−1322Aアナログ/デジタルインターフェースを使用して格納した。直流抵抗補償を適用した(60〜80%)。電流が(段階的活性化中のIV関係により判断して)不充分な電圧制御を示した場合、細胞を除いた。この研究における全ての統計学を、平均±SDとして与える。
膜電位を、チャネルの不活性化が完了した電圧に維持した。次いで、この電圧を非常に負である(Vhold=−150mV)電圧に20ms段階的に戻し、次いで試験パルスを印加して、化合物の遮断を定量する。20msの短時間の再分極は、化合物なしのチャネルが急激な不活性化から完全に回復するために充分に長かったが、化合物が結合したチャネルは、よりゆっくりと回復したので、この間隔の間に無視できる回復が起こり得る。化合物の洗浄後のナトリウム電流の減少の百分率を、ナトリウムチャネルの遮断の百分率とみなした。
本発明の代表的な化合物は、このアッセイで試験した場合、以下の表9に示されるとおりのIC50を示した。
生物学的実施例2
ナトリウム流入アッセイ(インビトロアッセイ)
このナトリウム流入アッセイは、ナトリウムチャネル調節因子の使用によって開いた状態に維持されるナトリウムチャネルを通したナトリウムイオンの流入を定量するために、細胞透過性のナトリウム感受性色素ANG2の使用を採用する。このハイスループットナトリウム流入アッセイは、ナトリウムチャネル遮断剤の迅速なプロファイリングと特徴付けとを可能にする。
概して、Trex HEK293細胞に、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする全長cDNAを含む誘導性発現ベクターと、β1−サブユニットをコードする全長cDNAを含む発現ベクターとを安定的にトランスフェクトさせた。ナトリウムチャネルを発現する細胞株を、テトラサイクリン(1μg/mL)で誘導し、培養培地(10% FBSおよび1% L−グルタミンを含有するDMEM)中25K〜30K細胞/ウェルの密度にて384ウェルPDLコーティングしたプレート上にプレーティングした。一晩のインキュベーション(37℃、5% CO2)の後、培養培地を除去し、細胞に、バッファー1(155mM NMDG、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース、TrisでpH7.4に調整)中で1〜1.5hにわたり、5uM ANG2色素をローディングした。Access色素を除去し、細胞を、ナトリウムチャネル調節因子を含むバッファー1中、室温にて1hrにわたり試験化合物とともにインキュベートした。浜松FDSS μCellを用いて、Na/Kチャレンジバッファー(140mM NaCl、20mM HEPES、1mM CaCl2、15mM KCl、1mM MgCl2、10mMグルコース、TrisでpH7.4に調整)の1:1添加を行い、同時に、530nmの励起波長、そして、558nmに設定した発光波長にてプレートを読んだ。ナトリウムイオン流入の阻害パーセントを、各試験濃度の各試験化合物について計算し、IC50値を決定した。
本発明の代表的な化合物は、このモデルで試験した場合、以下の表9に示されるとおりのNaV1.6、NaV1.5およびNaV1.1の不活性化状態に対する親和性を示した。
以下の表1に提供される実施例番号は、本明細書の実施例に対応しており、「Flux」はナトリウム流入アッセイを指し、そして、「EP」は、電気生理学的アッセイを指す。列挙されるIC
50値は算術平均値である:
生物学的実施例3
電気刺激発作アッセイ
抗痙攣活性を持つ、すなわち、発作の閾値を引き起こす、化合物を同定するために、多くの電気刺激発作試験が使用されている。当該分野で頻繁に使用される電気刺激発作アッセイの2つの例は、6Hz精神運動発作アッセイ(6Hz)と最大電気ショック発作(MES)アッセイである。6Hzアッセイは、ヒトで観察される部分発作のモデルと考えられる(Loescher,W.およびSchmidt,D.,Epilepsy Res.(1988年),第2巻,145−81頁;Barton,M.E.ら,Epilepsy Res.(2001年),第47巻,217−27頁)。MESアッセイは、ヒトにおける全般強直間代発作のモデルであり、脳内の全神経回路が最も活発なときに発作の拡がりを防止する化合物の能力の指標を提供する。これらの発作は、再現性が高く、ヒトの発作と電気生理学的に一致している(Tomanら,1946;Pireddaら,1984;Whiteら,1995)。実験は、健康な動物、または、遺伝性てんかん症候群をモデル化するように遺伝子改変された発作傾向のある動物を用いて実施され得る(Piredda,S.G.ら,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1985年),第232巻,741−5頁;Toman,J.E.ら,J.Neurophysiol.(1946年),第9巻,231−9頁;およびWhite,H.S.ら,Ital.J.Neurol.Sci.(1995年),第16(1−2)巻,73−7頁)。
試験を容易にするために、マウスは、電気ショックを適用する前に、試験化合物または適当なビヒクルで予備処置され得る。各処置群(n=4〜8マウス/群)を、化合物およびビヒクルの投与後の様々な時点における抗痙攣作用について調べる。まず、刺激の30分前に、各眼に一滴のAlcaine(プロパラカイン塩酸塩)0.5%の局所適用によって、マウスの眼に麻酔をかける。次いで、眼に、角膜を横切る電流を送達する電極を配置することによって発作を誘発させる。
6Hz精神運動発作試験:
予備処置後、各マウスを、いくつかの強度(12〜44mA)にて角膜電極を通じて送達される低周波数(6Hz,0.3msのパルス幅)の刺激で3秒間チャレンジする。動物は手で押さえ、刺激後直ちに解放し、発作活性の存在または非存在について観察する。典型的に、6Hzの刺激は、最小の間代期と、それに続く、典型的な自動性の挙動(触毛の攣縮および挙尾を含む)によって、または、全般強直間代発作によって特徴づけられる発作を生じる。電流適用後の発作の存在、種類および潜伏期間(秒で)をモニターする。間代発作または全般強直間代発作を示さない動物は、「保護された」と考えられる。アッセイの終了時にはすべての動物を安楽死させる。血漿および脳のサンプルを回収する。
最大電気ショック試験(MES):
予備処置後、各マウスを、強度(44〜55mA)にて角膜電極を通じて送達される交流(60Hz,0.4〜0.6msのパルス幅)で0.2〜0.5秒間チャレンジする。
典型的に、MESの刺激は、全般強直発作と、それに続き得る、間代発作、自動性の挙動および挙尾を生じる。電流適用後の発作の存在、種類および潜伏期間(秒で)をモニターする。動物は、痙攣の後肢強直性伸筋成分の廃止のときに、MESによって誘導される発作から「保護された」と考えられる。この痙攣の後、マウスは、1〜4分以内で、正常な探求挙動を回復すると予測される。発作の潜伏期間を1分のカットオフで記録し、その後、すべての動物を安楽死させる。
本明細書において参照された、すべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許公開は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている。
前述の発明は、容易に理解されるよういくらか詳細に記載されているが、ある特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明白である。したがって、記載されている実施形態は、例示的であり、限定的ではなく、本発明は、本明細書中に示されている詳細に限定されないものとし、添付の特許請求の範囲内および同等物の範囲内で改変され得る。
(項目1)
式(I):
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、式(I)において:
nは、1、2、3であり;
mは、1、2、3または4であり;
Xは、直接結合または−C(R
9)R
10−であり;
Yは、直接結合または−C(R
11)R
12−であり;
R
1は、水素、アルキル、−R
17−OR
14、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたN−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたN−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたO−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたS−ヘテロアリールであり;
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールであり;
R
3は、−O−または−N(R
13)−であり;
R
4およびR
5は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換された(substitutted)ヘテロアリールアルキルであるか;
あるいはR
4とR
1とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてR
5は、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり;
各R
6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−OR
14または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり;
R
7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−OR
14であり;
各R
8は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−OR
14であるか;
あるいは2個のR
8は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得;
R
9、R
10、R
11およびR
12 は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−OR
14であるか;
あるいはR
9とR
11とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてR
10およびR
12は、上で定義されたとおりであり;そして
R
13は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
各R
14は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり;そして
R
17は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり;
ただし、R
3が−O−である場合、R
2は、必要に応じて置換されたチアジアゾリルではない、
個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目2)
R
3は−O−であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ia):
を有し、式(Ia)において、m、n、X、Y、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7およびR
8はそれぞれ、項目1において上で定義されたとおりである、
項目1に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目3)
nは、1または2であり;
mは、1または2であり;
Xは、直接結合または−C(R
9)R
10−であり;
Yは、直接結合または−C(R
11)R
12−であり;
R
1は、水素、アルキル、−R
17−OR
14、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたN−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたN−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたO−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたS−ヘテロアリールであり;
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールであり;
R
4およびR
5は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいはR
4とR
1とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてR
5は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり;
各R
6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−OR
14または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり;
R
7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−OR
14であり;
各R
8は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−OR
14であるか;
あるいは2個のR
8は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得;
R
9、R
10、R
11およびR
12 は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−OR
14であるか;
あるいはR
9とR
11とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてR
10およびR
12は、上で定義されたとおりであり;そして
各R
14 は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり;そして
R
17は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である、
項目2に記載の化合物。
(項目4)
XとYとの両方が直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ia1):
を有し、式(Ia1)において、m、n、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7およびR
8はそれぞれ、項目3において上で定義されたとおりである、
項目3に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目5)
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R
2は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
4−((1−ベンジルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミドである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R
2は、必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールである、項目4に記載の化合物。
(項目9)
R
2は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Xは−C(R
9)R
10−であり、そしてYは直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ia2):
を有し、式(Ia2)において、m、n、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9およびR
10はそれぞれ、項目3において上で定義されたとおりである、
項目3に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目11)
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R
2は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−エチル−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)−3−ビニルベンゼンスルホンアミド;
rac−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R
2は、必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールである、項目10に記載の化合物。
(項目15)
R
2は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
Xは−C(R
9)R
10−であり、そしてYは−C(R
11)R
12−であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ia3):
を有し、式(Ia3)において、m、n、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
9、R
10、R
11およびR
12はそれぞれ、項目3において上で定義されたとおりである、
項目3に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目17)
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R
2は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R
1は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり;そして
R
9、R
10、R
11およびR
12は各々独立して、水素またはアルキルである、
項目18に記載の化合物。
(項目20)
5−クロロ−2−フルオロ−4−(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(2−フルオロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(3−メチル−1−(3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(2−フルオロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(3−メチル−1−(3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(2−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3,4−ジメチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(3,5−ジメチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)−4−((1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(2−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−((4−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジル−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−2,3−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−4−(((3R,4S)−1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−フェネチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((cis−1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
4−((trans−1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−(5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R
1は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり;
R
9とR
11とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し;そして
R
11およびR
12は各々独立して、水素またはアルキルである、
項目18に記載の化合物。
(項目22)
4−((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1R,3r,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(3−クロロベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(((1R,3s,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
3−クロロ−4−(((1R,3s,5S)−8−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R
2は、必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールである、項目16に記載の化合物。
(項目24)
R
2は、必要に応じて置換されたピリジニルまたは必要に応じて置換されたピリミジニルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
(R)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−3−クロロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R
3は−N(R
13)−であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ib):
を有し、式(Ib)において、m、n、X、Y、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8およびR
13はそれぞれ、項目1において上で定義されたとおりである、
項目1に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目27)
nは、1または2であり;
mは、1または2であり;
Xは、直接結合または−C(R
9)R
10−であり;
Yは、直接結合または−C(R
11)R
12−であり;
R
1は、水素、アルキル、−R
17−OR
14、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたN−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたN−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたO−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたS−ヘテロアリールであり;
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールであり;
R
4およびR
5は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいはR
4とR
1とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてR
5は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり;
各R
6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−OR
14または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり;
R
7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−OR
14であり;
各R
8は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−OR
14であるか;
あるいは2個のR
8は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得;
R
9、R
10、R
11およびR
12 は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−OR
14であるか;
あるいはR
9とR
11とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてR
10およびR
12は、上で定義されたとおりであり;そして
R
13は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
各R
14 は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり;そして
R
17は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である、
項目26に記載の化合物。
(項目28)
XとYとの両方が直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ib1):
を有し、式(Ib1)において、m、n、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8およびR
13はそれぞれ、項目27において上で定義されたとおりである、
項目27に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目29)
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R
2は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
4−((1−ベンジルアゼチジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R
2は、必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールである、項目28に記載の化合物。
(項目33)
R
2は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Xは−C(R
9)R
10−であり、そしてYは直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ib2):
を有し、式(Ib2)において、m、n、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10およびR
13はそれぞれ、項目27において上で定義されたとおりである、
項目27に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目35)
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R
2は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R
2は、必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
(S)−3−クロロ−4−((1−(3,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(2,6−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−(エチル(1−(3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−(メチル(1−(3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R
1は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり;そして
R
2は、必要に応じて置換されたチアゾリルまたはイソオキサゾリルである、
項目36に記載の化合物。
(項目40)
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−4−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(3−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−ヒドロキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−(3−ヒドロキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(4−プロピルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−フェネチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−3−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(イソチアゾール−3−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−((3−((2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−エチル−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(3−イソプロポキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2,6−ジメチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(3−フルオロ−2−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−フェネチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−メトキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(((2R,3R)−1−ベンジル−2−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,5−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−メトキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(((3S,5S)−1−ベンジル−5−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−(2−クロロフェニル)プロピル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(4−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソチアゾール−4−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(2−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−ヒドロキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(2−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2,5−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(4−ブロモベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(3−メトキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(1−(3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(1−(3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イルアミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−((1−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドビス(トリフルオロ酢酸)塩;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−4−(メチル(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(3−クロロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(3−メチルベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((trans−1−ベンジル−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((cis−1−ベンジル−4−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)−3−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(イソオキサゾール−3−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R
1は、必要に応じて置換されたN−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたN−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたO−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたS−ヘテロアリールであり;そして
R
2は、必要に応じて置換されたチアゾリルである、
項目36に記載の化合物。
(項目42)
(S)−4−((1−((1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−((3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((2−メチルオキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((5−メチルフラン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−((2−イソプロピルオキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−((3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(キノリン−8−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((2−フェニルチアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(チアゾール−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((4−メチルオキサゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−((3−イソプロポキシピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−((3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((1H−ピロール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((5−メチルフラン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(チアゾール−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((1H−インドール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(オキサゾール−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(イソキノリン−8−イルメチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−((2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((5−メチルイソチアゾール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((1H−インドール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(チオフェン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((4−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−4−((1−((4−イソプロピルチアゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((5−クロロチアゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(メチル(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−((6−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−((2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−((4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
(S)−2,6−ジフルオロ−3−メチル−4−(メチル(1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R
1は、水素、アルキル、−R
17−OR
14または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり;そして
R
4およびR
5 は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいはR
4とR
1とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてR
5は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである、
項目36に記載の化合物。
(項目44)
2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル((S)−1−((1s,3R)−3−フェニルシクロブチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(1−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−4−((1−(3,3−ジメチルブチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−4−(((S)−1−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル((S)−1−((1r,3S)−3−フェニルシクロブチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−(シクロヘキシルメチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−ネオペンチルピロリジン−3−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
(S)−4−((1−(3,3−ジメチルブチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−5−メチル−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R
2は、必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールである、項目34に記載の化合物。
(項目46)
R
2は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(メチル(1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−((1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドビス(トリフルオロ酢酸)塩;
3−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(((S)−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;および
5−クロロ−2−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(メチル((S)−1−((R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目46に記載の化合物。
(項目48)
Xは−C(R
9)R
10−であり、そしてYは−C(R
11)R
12−であり、ここで前記化合物は、以下の式(Ib3):
を有し、式(Ib3)において、m、n、R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12およびR
13はそれぞれ、項目27において上で定義されたとおりである、
項目27に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目49)
R
2は、必要に応じて置換された5員N−ヘテロアリールである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R
2は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目49に記載の化合物。
(項目51)
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−(メチル(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチル(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルアミノ)−3−クロロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R
2は、必要に応じて置換された6員N−ヘテロアリールである、項目48に記載の化合物。
(項目53)
R
2は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
薬学的に受容可能な賦形剤、および項目1〜53のいずれか1項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、薬学的組成物。
(項目55)
哺乳動物において、Na
V1.6活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該疾患または状態は、てんかんおよび/またはてんかん発作障害であり、そして該方法は、該処置の必要がある哺乳動物に、治療有効量の、項目1〜53のいずれか1項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
(項目56)
哺乳動物細胞において、Na
V1.6を通るイオン流動を減少させる方法であって、該方法は、該細胞を、項目1〜53のいずれか1項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
(項目57)
哺乳動物において、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、調節量の、項目1〜53のいずれか1項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
(項目58)
前記第一の電位開口型ナトリウムチャネルはNa
V1.6である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記第二の電位開口型ナトリウムチャネルはNa
V1.5である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記第二の電位開口型ナトリウムチャネルはNa
V1.1である、項目58に記載の方法。