CN103119045B - 吡咯并嘧啶化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了能抑制JAK激酶的式(I)的吡咯并嘧啶化合物，其中R1、R2和m如说明书中所定义。还公开了含有所述吡咯并嘧啶化合物的药物组合物和所述吡咯并嘧啶化合物在治疗障碍或疾病如炎性疾病和癌症中的用途。

Description

吡咯并嘧啶化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物领域。例如，本发明涉及某些吡咯并嘧啶化合物、含有所述化合物的组合物及其用途。这些吡咯并嘧啶化合物能有效地抑制JAK激酶的活性。
背景技术
詹纳斯激酶(JAK)家族是公知的非受体酪氨酸激酶家族之一。JAK家族可以通过细胞因子与细胞表面受体的结合而被激活。然后活化的Jak可以启动细胞内信号级联。Jak家族以及信号转导与转录激活因子(SignalTransducersandActivatorsofTranscription,STAT)参与众多细胞因子的信号传导途径。
已经证明JAK/STAT途径在炎性疾病如呼吸道炎性疾病、多发性硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎症性肠病、变态反应、自身免疫性疾病和其它免疫反应中发挥作用。JAK/STAT途径例如JAK3/STAT也可以在癌症中发挥作用。
因此，Jak家族的抑制剂被广泛研究并公开用于治疗或预防炎性疾病或癌症。
詹纳斯激酶家族的蛋白酪氨酸激酶(JAK)可在参与免疫应答的细胞的增殖和功能的细胞因子依赖性调节中发挥作用。对于哺乳动物而言，已经报道了JAK家族成员：JAK1(也称为詹纳斯激酶-1)、JAK2(也称为詹纳斯激酶-2)、JAK3(也称为詹纳斯激酶,白细胞；JAKL；L-JAK和詹纳斯激酶-3)和TYK2(也称为蛋白酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小可以为120至140kDa，包含七个保守的JAK同源(JH)结构域；这些结构域中的一个可以是功能催化激酶结构域，另一个可以是可能发挥调节功能和/或用作STAT的停靠位点的假激酶结构域(Scott,Godshall等人,Clin.Diagn.Lab.Immunol,9(6):1153-1159,2002)。虽然JAK1、JAK2和TYK2可被广泛表达，但是据报道JAK3例如在天然杀伤细胞(NK)和非静息T细胞中表达，这提示了其在淋巴活化中的作用(Kawamura,M.,D.W.McVicar等人,“L-JAK—一种在天然杀伤细胞和活化的白细胞中表达的詹纳斯家族蛋白酪氨酸激酶—的分子克隆(MolecularcloningofL-JAK,aJanusfamilyprotein-tyrosinekinaseexpressedinnaturalkillercellsandactivatedleukocytes).”ProcNatlAcadSciUSA91(14):6374-8,1994)。
据报道JAK/STAT途径在哮喘反应、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎和其它有关的下呼吸道的炎性疾病中发挥作用(“哮喘中的JAK-STAT信号发放(JAK-STATsignalinginasthma).”JClinInvest109(10):1279-83,2002)。JAK/STAT途径还在眼的炎性疾病/病症中发挥作用，所述眼的炎性疾病/病症包括、但不限于虹膜炎、眼色素层炎、巩膜炎、结膜炎以及慢性变应性反应。因此，抑制JAK激酶可在这些疾病的治疗性处置中具有有益作用。
还认为抑制JAK激酶在患有皮肤免疫性障碍如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗益处。在寻常型银屑病(最常见的银屑病形式)中，已经被广泛认可的是，活化的T淋巴细胞对疾病及其相关的银屑病斑块的维持而言可能是重要的(Gottlieb,A.B.等人,NatRevDrugDisc.,4:19-34,2005)。银屑病斑块可含有明显的免疫浸润物(包括白细胞和单核细胞)以及具有增加的角质细胞增殖的多表皮层。虽然在银屑病中免疫细胞的初始活化可通过不明确的机制出现，但是已经报道除了各种趋化因子和生长因子以外，其维持还依赖于许多炎症细胞因子(JCI,113:1664-1675,2004)。这些因子中有许多(包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18和-23以及GM-CSF和IFNg)可通过詹纳斯(JAK)激酶发信号(AdvPharmacol.47:113-74,2000)。因此，在JAK激酶水平上阻断信号转导可在患有银屑病或其它免疫性皮肤障碍的患者中产生治疗益处。
对于开发用于人癌症的治疗而言，在JAK激酶水平上阻断信号转导也可具有前景。可激活信号转导物gp130的白介素6(IL-6)家族的细胞因子对于人多发性骨髓瘤(MM)细胞而言是主要的存活和生长因子。认为gp130的信号转导包括JAK1、JAK2和TYK2以及下游效应子STAT3和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。在用JAK2抑制剂TyrphostinAG490处理的IL-6依赖型MM细胞系中，JAK2激酶活性以及ERK2和STAT3磷酸化可被抑制。此外，还可抑制细胞增殖并且可诱导细胞凋亡(DeVos,J.,M.Jourdan等人,“JAK2酪氨酸激酶抑制剂tyrphostinAG490在骨髓瘤细胞中下调促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和信号转导与转录激活因子(STAT)途径并诱导细胞凋亡(JAK2tyrosinekinaseinhibitortyrphostinAG490downregulatesthemitogen-activatedproteinkinase(MAPK)andsignaltransducerandactivatoroftranscription(STAT)pathwaysandinducesapoptosisinmyelomacells)”BrJHaematol109(4):823-8,2000)。但是，在一些情况中，AG490可诱导肿瘤细胞的休眠，然后可保护它们避免死亡。
已经表明，抑制JAK2酪氨酸激酶对于患有骨髓增生性障碍的患者是有益的(Levin等人,CancerCell,vol.7:387-397,2005)。骨髓增生性障碍(MPD)可包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多(essentialthrombocythemia,ET)、伴有骨髓纤维化的骨髓外化生(myeloidmetaplasiawithmyelofibrosis,MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单细胞白血病(CMML)、嗜酸性细胞增多综合征(HES)和系统性肥大细胞病(SMCD)。尽管认为骨髓增生性障碍(如PV、ET和MMM)是由造血祖细胞的获得性体细胞突变造成的，但尚不知晓这些疾病的遗传基础。然而，已有报道，大部分PV患者和相当数量的ET和MMM患者的造血细胞在JAK2酪氨酸激酶中具有频发体细胞活化突变。还已经报道，用小分子抑制剂抑制JAK2V617F激酶导致了造血细胞增殖的抑制，这提示JAK2酪氨酸激酶可能是PV、ET和MMM患者的药理学抑制的潜在靶点。
发明简述
本发明提供了至少一种式(I)的化合物：
和/或至少一种其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自氢、烷基、环烃基和杂环基，
R2选自芳基、杂环基、杂芳基、-C(O)NRcRd、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd，
或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成任选被取代的3-至7-元环，该3-至7-元环任选包含1或2个另外的杂原子，并且该3-至7-元环任选进一步与任选被取代的杂芳基或任选被取代的芳基环稠合；
并且上面所述的R1和R2中的烷基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd；
m和n独立地选自0、1和2；
在每次出现时，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、任选被取代的芳基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基，
或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的基团取代，其中该杂环任选进一步包含1或2个另外的选自N、O和S的杂原子；
其中上文的每一个任选被取代的基团可以是未被取代的或者被一个或多个、例如1、2或3个取代基独立地取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、环烃基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)，其中的苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、环烃基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-NH2、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本发明还提供了一种组合物，其包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的方法，其包括使至少一种激酶与有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了治疗个体的对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的炎性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗个体的对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的癌症的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。
本发明还提供了本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的炎性疾病或癌症。
本发明还提供了一种用于治疗对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的炎性疾病或癌症的药剂或药物组合物，其包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
发明详述
除非使用它们的上下文给出了其它说明，否则本说明书中所用的下列词语、短语和符号通用地具有下面给出的含义。下列缩写和术语在全文中具有所给出的含义：
不在两个字母或符号之间的划线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
本文的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子、例如1-6个碳原子、进一步例如1-4个碳原子的直链或支链烃。烷基的实例包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“低级烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烃。
术语“烷氧基”意指通过氧桥连接的具有所示碳原子数的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有1-6个碳原子，通过氧桥连接。“低级烷氧基”是指其中烷基部分含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。
本文的术语“链烯基”是指含有一个或多个C=C双键的C2-10直链或支链烃。例如，“链烯基”是C2-6链烯基。链烯基的实例包括、但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
本文的术语“炔基”是指含有一个或多个C≡C叁键的C2-10直链或支链烃。例如，“炔基”是C2-6炔基。炔基的实例包括、但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
术语“环烃基”是指具有3-12个碳、例如具有3-8个碳的、饱和的和部分不饱和的、单环、二环或三环的烃环。环烃基的实例包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。所述环可以是饱和的或者具有一个或多个双键(即，部分不饱和的)，但不是完全共轭的，也不是本文所定义的芳族的。
“芳基”包括：
5-和6-元的碳环芳族环，例如，苯；
二环环系，其中至少一个环是碳环并且是芳族的，例如萘、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉；和
三环环系，其中至少一个环是碳环并且是芳族的，例如芴。
例如，芳基包括与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环稠合的5-和6-元的碳环芳族环，条件是连接点在碳环芳族环上。由被取代的苯衍生物形成的并且在环原子上具有自由价的二价原子团被称为被取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子而由其命名以“基”结尾的单价多环烃原子团衍生得到的二价原子团的命名是在相应的单价原子团的命名上加上“亚”，例如，具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。但是，芳基不以任何方式包括下文另外定义的杂芳基或与其重叠。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂环芳族环稠合，则所形成的环系是本文所定义的杂芳基，而不是本文所定义的芳基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”是指：
5-至8-元的芳族单环，其含有一个或多个、例如1至4个、或者在一些实施方案中含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳；
8-至12-元的二环，其含有一个或多个、例如1至6个、或者在一些实施方案中含有1至4个、或者在一些实施方案中含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；和
11-至14-元的三环，其含有一个或多个、例如1至6个、或者在一些实施方案中含有1至4个、或者在一些实施方案中含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基包括与5-至7-元的环烃基环稠合的5-至7-元的杂环芳族环。对于其中各环中仅有一个环含有一个或多个杂原子的这类稠合的二环杂芳基环系而言，连接点可以在杂芳族环上。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过1。
杂芳基的实例包括、但不限于(从被指定为优先顺序1的连接位置进行编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4–咪唑啉基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
通过从具有自由价的原子上除去一个氢原子而由其命名以“基”结尾的单价杂芳基原子团衍生得到的二价原子团的命名是在相应的单价原子团的命名上加上“亚”，例如，具有两个连接点的吡啶基是亚吡啶基。杂芳基不包括上文所定义的芳基或与其重叠。
被取代的杂芳基也包括被一个或多个氧(-O-)取代的环系，如吡啶基N-氧化物。
术语“杂环基”或“杂环”是指除了1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子的4-至12-元的单环、二环或三环的饱和的或部分不饱和的环。“杂环基”或“杂环”还指与5-和6-元的芳族环稠合的含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-至7-元的杂环，条件是连接点在杂环上。所述环可以是饱和的或者具有一个或多个双键(即，部分不饱和的)。“杂环基”或“杂环”可以被氧代取代。连接点可以是杂环的碳或杂原子。“杂环基”或“杂环”不是本文所定义的杂芳基。
适合的杂环基包括例如(从被指定为优先顺序1的连接位置进行编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。还包括吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(其中氧被指定为优先顺序1进行编号)。被取代的杂环基还包括被一个或多个氧代基团取代的环系，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基和1,1-二氧代-1-硫吗啉基。
“任选的”或“任选地”或“任选”意指随后描述的事件或情形可以发生或者可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选被取代的烷基”既包括“烷基”，又包括如下文所定义的“被取代的烷基”。就含有一个或多个取代基的任意基团而言，本领域技术人员应当理解的是，这类基团不引入立体化学上不切实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的任何取代或取代模式。
本文所用的术语“取代”意指指定的原子或基团上的任意一个或多个氢被选自给定的基团中的选择项替换，条件是不超过所述指定的原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，=O)时，则原子上的2个氢被替换。只有在这类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体的情况下，取代基和/或变量的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指足够稳健以至于能耐受从反应混合物中进行分离和随后配制成至少具有实用效用的物质的化合物。除非另有规定，否则取代基被命名入核心结构。例如，应当理解的是，当(环烃基)烷基被作为可能的取代基列出时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指指定的原子或基团上的两个氢独立地被选自给定的取代基中的两个选择项替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指指定的原子或基团上的三个氢独立地被选自给定的取代基中的三个选择项替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指指定的原子或基团上的四个氢独立地被选自给定的取代基中的四个选择项替换。
在可能的情况下，本文所述的化合物包括、但不限于它们的旋光异构体如对映体和非对映体、对映体混合物，包括外消旋物、非对映体混合物以及它们的其它混合物，前提是它们能被本领域技术人员通过常规实验制得。在这些情况下，单个对映体或非对映体、即具有光学活性的形式可通过不对称合成或通过拆分外消旋物或非对映体混合物来获得。如果可能，外消旋物或非对映体混合物的拆分可以例如通过常规方法例如在拆分试剂存在下结晶或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法来实现。另外，所述化合物包括Z-和E-形式(或顺式-和反式-形式)的具有碳-碳双键的化合物。在本文所述的化合物以多种互变异构体形式存在的情况下，术语“化合物”包括化合物的所有互变异构形式，前体是它们无需过度实验即能被制得。所述化合物还包括晶形、包括多晶形物和包合物，前提是它们无需过度实验即能被本领域技术人员制得。类似地，术语“盐”包括所述化合物的盐的所有异构体、外消旋物、其它混合物、Z-和E-形式、互变异构形式和晶形，前提是它们无需过度实验即能被本领域技术人员制得。
“药学上可接受的盐”包括、但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH盐等盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式获得的，则可通过将酸盐的溶液碱化来获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，则可通过按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作将游离碱溶解在适合的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员知晓无需过度实验制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂合物”例如“水合物”是通过溶剂与化合物的相互作用形成的。术语“化合物”包括化合物的溶剂合物，包括水合物，前提是它们能被本领域技术人员通过常规实验制得。类似地，“盐”包括盐的溶剂合物，如水合物，前提是它们能被本领域技术人员通过常规实验制得。适合的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，如水合物，包括单水合物和半水合物，前提是它们能被本领域技术人员通过常规实验制得。
“螯合物”是通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位形成的。术语“化合物”包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。
“非共价复合物”是通过化合物与另一个分子的相互作用形成的，其中在化合物与该分子之间不形成共价键。例如，复合可通过范德华力、氢键和静电相互作用(也称为离子键)形成。这类非共价复合物也包括在术语“化合物”中。
术语“氢键”是指电负性原子(也称为氢键受体)与连接在相对电负性的第二原子上的氢原子(也称为氢键供体)之间的联结形式。适合的氢键供体和受体在药物化学中被充分解释(G.C.Pimentel和A.L.McClellan,TheHydrogenBond,Freeman,SanFrancisco,1960;R.Taylor和O.Kennard,"有机晶体中的氢键几何学(HydrogenBondGeometryinOrganicCrystals)",AccountsofChemicalResearch,17,pp.320-326(1984))。
本文所用的术语“基团”、“原子团”或“片段”是同义词，表示与分子的价键或其它片段连接的官能团或分子片段。
术语“活性剂”表示具有生物学活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性剂”是具有医药效用的化学物质。
“处置”、“治疗”或“缓解”是指给具有疾病或障碍的或者具有疾病或障碍的症状的或者具有发生疾病或障碍的素质的个体施用本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，目的是治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响癌症、疾病或障碍的症状、发生疾病或障碍的素质。在一些实施方案中，所述疾病或障碍可以是癌症。在一些实施方案中，所述疾病或障碍可以是炎性疾病。
术语”有效量”是指如上文所定义“治疗”个体的疾病或障碍有效的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的量。有效量可在个体中导致上面“处置”、“治疗”和“缓解”的定义中所述的任何一种可观察到的或可测量的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官浸润，例如，肿瘤扩散入软组织和骨中；抑制和阻止肿瘤转移；抑制和阻止肿瘤生长；在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状，降低发病率和死亡率；提高生活质量；或这些作用的组合。有效量可以是足以减少对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的疾病的症状的量。对于癌症治疗而言，体内功效可以例如通过评估存活期、疾病进展的时间(TTP)、响应率(RR)、响应持续的时间和/或生活质量来测量。如本领域技术人员认识到的那样，有效量可以随着施用途径、赋形剂的使用以及与其它活性剂共同使用而变化。对于包含至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的药物组合物而言，有效量也可以是足以满足规范要求如SFDA、USFDA或欧洲批准要求以便如上文所定义“治疗”人患者的疾病或障碍的量。对于包含至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的药物组合物而言，有效量也可以是通过随机化双盲临床试验足以显示出功效以便如上文所定义“治疗”人的疾病或障碍的量。
术语“有效量”还可以指有效抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的量。
术语“抑制”表示生物学活性或过程的基线活性的降低。“抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶”是指与不存在本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐时所述的至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性相比，作为对存在本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的直接或间接响应所述的至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的降低。该活性的降低可以是由本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与所述的至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的直接相互作用造成的，或者可以是由本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与一种或多种进而影响所述的至少一种激酶活性的其它因子的相互作用造成的。例如，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可通过直接与所述的至少一种激酶结合、通过(直接或间接)导致另外的因子降低所述的至少一种激酶的活性或者通过(直接或间接)降低细胞或生物中存在的所述的至少一种激酶的量来降低所述的至少一种激酶的活性。
本发明提供了至少一种式(I)的化合物：
和/或至少一种其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氢、烷基、环烃基和杂环基，
R2选自芳基、杂环基、杂芳基、-C(O)NRcRd、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd，
或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成任选被取代的3-至7-元环，该3-至7-元环任选包含1或2个另外的杂原子，并且该3-至7-元环任选进一步与任选被取代的杂芳基或任选被取代的芳基环稠合；
并且上面所述的R1和R2中的烷基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd；
m和n独立地选自0、1和2；
在每次出现时，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、任选被取代的芳基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基，
或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的基团取代，其中该杂环任选进一步包含1或2个另外的选自N、O和S的杂原子；
其中上文的每一个任选被取代的基团可以是未被取代的或者被一个或多个、例如1、2或3个取代基独立地取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、环烃基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)，其中的苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、环烃基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-NH2、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，R1选自烷基和环烃基，其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-ReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd。
在一些实施方案中，R1是烷基，其任选被链烯基、炔基或环烃基取代。
在一些实施方案中，R1是环烃基。
在一些实施方案中，R2是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd。
在一些实施方案中，R2是-C(O)NRcRd或-S(O)nNRcRd，其中Ra、Rc和Rd独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、任选被取代的芳基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的基团取代，其中该杂环任选进一步包含1或2个另外的选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，R2是-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地选自：烷基；任选被CN、卤素、烷基和卤代烷基取代的苯基；被OH取代的茚满基；和四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R2是-S(O)nNRcRd，其中n是2，Rc和Rd各自独立地选自H和烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基。
在一些实施方案中，R2是-S(O)nRf，其中n是2，Rf是烷基；或任选被一个或多个选自卤素、-CN、-NO2和ORb的基团取代的苯基，其中Rb是-H或烷基；或环烃基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的N原子一起形成吲哚啉基或与吡啶稠合的咪唑酮基，其中所述的吲哚啉基和吡啶任选被-CN取代。
在一些实施方案中，R2是选自以下的芳基或杂芳基：
其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烃基、任选被取代的卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd。
在一些实施方案中，R2是选自以下的芳基或杂芳基：
其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烃基、任选被取代的卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd。
在一些实施方案中，R2是
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烃基、任选被取代的卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd。
在一些实施方案中，R2是团取代：其任选被一个或多个选自以下的基
-CN；
卤素；
卤代烷基；
-NO2；
氨基；
-S(O)nRf，其中n是2，Rf是烷基或卤代烷基；
苯基，其任选被一个或多个选自-CN、烷氧基和卤素的基团取代；
任选被-OH取代的茚满基；四唑基；和
-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地选自-H；任选被-OH取代的烷基；烷氧基；任选被卤素取代的苯基；和任选被-OH取代的茚满基。
在一些实施方案中，R2是
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烃基、任选被取代的卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd。
在一些实施方案中，R2是其任选被一个或多个选自以下的基团取代：
-CN；
炔基；
卤素；
-NO2；
烷基；
氨基；
卤代烷基；
任选被-CN取代的苯基；
选自四唑基、噻吩基、吡啶基和吡唑基的杂芳基，所述杂芳基任选被烷基取代；
-ORb，其中Rb是-H或烷基；
-S(O)nRf，其中n是2，Rf是烷基；
COORb，其中Rb是-H或烷基；
-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地选自：-H；任选被OH取代的环烃基；任选被一个或多个选自-OH和苯基的基团取代的烷基；任选被一个或多个选自烷基、烷氧基和卤素的基团取代的苯基；吡啶基；和噻唑基；
NReS(O)nRf，其中n是2，Re是-H，Rf是烷基、环烃基、任选被一个或多个选自卤素和烷基的基团取代的苄基、任选被卤素取代的苯基、噻吩基或吡啶基；
-NReC(O)Ra，其中Re是-H，Ra是环烃基、任选被卤素取代的苯基或被ORb取代的烷基，其中Rb是烷基；
NRcRd，其中Rc和Rd是苄基，其各自任选被卤素取代；和
-S(O)nNRcRd，其中n是2，Rc和Rd各自独立地选自：-H；任选被一个或多个选自以下的基团取代的烷基：炔基、环烃基、四氢呋喃基和任选被一个或多个选自卤素和-ORb的基团取代的苯基，其中Rb是-H或烷基；任选被-OH取代的环烃基；任选被-OH取代的茚满基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；氧杂环丁烷基；任选被烷基取代的吡唑基；和任选被卤素取代的苯基；或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基的杂环基。
在一些实施方案中，R2是吡嗪基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、烷氧基、吗啉代、吡唑基、咪唑基和-NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地选自各自任选被-OH取代的环烃基和烷基。
在一些实施方案中，R2是哒嗪基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、卤素和卤代烷基。
在一些实施方案中，R2是嘧啶基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、卤素、-NO2、-ORb和-NRcRd，其中Rb、Rc和Rd各自独立地选自-H和烷基。
在一些实施方案中，R1选自C1-3烷基、烯丙基、炔丙基和环丙基，其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-CN、-C(O)NRcRd、卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd、-NReC(O)Ra、-NReC(O)ORb、-NReC(O)NRcRd、-NReS(O)nRf、-NReS(O)nNRcRd、-NO2、-ORb、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd。
在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，带有-N(R1)(R2)基团的绝对立体中心是R-异构体。
本发明还提供了选自化合物1-260的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
结合本专利申请所公开的内容，本文所述的化合物和/或其药学可接受的盐可通过本领域公知的方法用可商购获得的原料合成。下面的流程举例说明了制备本文所公开的大部分化合物的方法。
流程I
如流程I中所示，式(1)的化合物可与式(2)的化合物在碱存在下反应，得到式(3)的化合物，其中m如本文所定义，所述的碱例如是、但不限于K2CO3、Na2CO3、NaH、Et3N或二异丙基乙基胺(DIPEA)。在酸存在下，可将式(3)的化合物中的N-Boc基团脱保护，得到式(4)的化合物，所述的酸例如是、但不限于HCl或CF3CO2H，然后可将式(4)的化合物与R1X和R2X在碱存在下反应，得到式(I)的化合物，其中X是Cl、Br或I，R1和R2如本文所定义，所述的碱例如是、但不限于K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、t-BuONa、t-BuOK、Et3N或二异丙基乙基胺(DIPEA)。当R1或R2是芳基或杂芳基时，可使用钯试剂和配体作为催化剂以提高反应效率，所述的钯试剂例如是、但不限于PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，所述的配体例如是、但不限于Ph3P、tBu3P、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或1,3-双(2,6-二丙基苯基)-1H-咪唑-3-氯化。
流程II
如流程II中所示，式(7)的化合物可与式(5)的化合物在流程I中所述的条件下反应，得到式(8)的化合物，其中m如本文所定义。或者，也可通过使式(7)的化合物与式(9)的化合物反应制备式(8)的化合物，其中R1a和R1b选自H、烷基、环烃基、芳基、杂芳基，或者R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成环烃基或杂环烃基环。式(8)的化合物可以与式(6)的化合物在流程I中所述的条件下反应，得到式(10)的化合物。在酸存在下，可以将式(10)的化合物中的N-Boc基团脱保护，得到式(11)的化合物，所述的酸例如是、但不限于HCl或CF3CO2H，可将式(11)的化合物进一步与式(1)的化合物在碱存在下反应，得到式(I)的化合物，所述的碱例如是、但不限于K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、t-BuONa、t-BuOK、Et3N或二异丙基乙基胺(DIPEA)。如果必要，例如，当R1或R2是芳基或杂芳基时，可使用钯试剂和配体作为催化剂以提高反应效率，所述的钯试剂例如是、但不限于PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，所述的配体例如是、但不限于Ph3P、tBu3P、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或1,3-双(2,6-二丙基苯基)-1H-咪唑-3-氯化
流程III
流程III显示，式(3)的化合物可与LiAlH4反应，得到式(12)的化合物，式(12)的化合物可进一步与式(5)的化合物在与流程I中所述的条件类似的条件下反应，得到式(13)的化合物。
可将由此获得的化合物进一步在它们的外周位置进行修饰，从而得到所需的化合物。合成化学转化例如在以下文献中有描述：R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1994)；和L.Paquette编辑,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)以及它们的后续版本。
在使用前，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可以通过柱色谱法、高效液相色谱法、结晶法或其它适合的方法进行纯化。
本发明还提供了一种组合物，其包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知的方式施用，例如口服施用、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输注技术。
口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、乳剂以及水性混悬剂、分散物和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还可向片剂中加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性混悬剂或乳剂口服施用时，可将活性成分与乳化剂或助悬剂一起混悬或溶解在油相中。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
无菌可注射组合物(例如，水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和助悬剂来配制。无菌可注射半成品也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂尤其是甘露醇、水、林格氏液和等张氯化钠溶液。另外，常利用固定油作为溶剂或混悬介质(例如，合成的甘油单酸酯或甘油二酯)。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用在注射剂的半成品中，天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是它们的聚氧乙基化形式)也是如此。这些油溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或类似的分散剂。
吸入组合物可按照药物制剂领域公知的技术制备，可利用苄醇或其它适合的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂被制备成在盐水中的溶液的形式。
局部组合物可被配制成油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合的载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于12个碳)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是活性成分在其中可溶的载体。如果需要，还可以包含乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的物质。另外，在那些局部制剂中可以使用透皮渗透促进剂。这类促进剂的实例可见于美国专利3,989,816和4,444,762。
乳膏剂可用矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在该混合物中混合了溶解在少量油例如杏仁油中的活性成分。这类乳膏剂的一个实例是包含约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约1份杏仁油的乳膏剂。软膏剂可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并使该混合物冷却来制备。这类软膏剂的一个实例是包含约30%重量的杏仁油和约70%重量的白软石蜡的软膏剂。
药学上可接受的载体是指与组合物的活性成分相容的(在一些实施方案中，是能稳定活性成分的)并且对被治疗的个体无害的载体。例如，增溶剂如环糊精(其与本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更大的复合物)可被用作药物赋形剂用于递送活性成分。其它载体的实例包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和色素如D&CYellow#10。
适合的体外测定法可用于初步评价本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶活性的功效。本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐治疗癌症或炎性疾病的功效可进一步通过体内测定法来检验。例如，可以将本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐施用于患有癌症或炎性疾病的动物(例如小鼠模型)并且可检测其治疗效果。根据结果，也可以确定用于动物例如人的适宜的剂量范围和施用途径。
本发明还提供了抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的方法。所述方法包括使所述的至少一种激酶与有效抑制所述的至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐接触。
本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用于实现有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中实现有益的治疗或预防效果。本文所用的术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、细胞分化减少、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞性障碍。术语“癌症”包括、但不限于实体瘤和血液肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和脉管的疾病。术语“癌症”还包括原发性和转移性癌症。
实体瘤的非限制性实例包括：胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖型和非雄激素依赖型前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进展性上皮癌或进展性原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈的鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如恶性黑素瘤；神经内分泌系统癌症，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性成胶质细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤；和甲状腺癌。
血液肿瘤的非限制性实例包括：急性髓性白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia,CML)，包括加速期CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡型淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(refractoryanemiawithringedsiderblasts(RARS))、未成熟细胞过多的难治性贫血(refractoryanemiawithexcessblasts(RAEB))和RAEB转化型(RAEBintransformation(RAEB-T))；和骨髓增生性综合征。
在一些实施方案中，所治疗的癌症的实例包括、但不限于肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌和白血病。
本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用于实现有益的治疗或预防效果，例如，在患有炎性疾病或炎性障碍的个体中实现有益的治疗或预防效果。术语“炎性疾病”或“炎性障碍”是指导致炎症、典型地是由嗜中性粒细胞趋化性引起的病理学状况。这类障碍的实例包括：炎性皮肤疾病，包括银屑病和特应性皮炎；全身性硬皮病和硬化病；与炎症性肠病(IBD)(例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)相关的反应；缺血再灌注障碍，包括手术组织再灌注损伤、心肌缺血病症如心肌梗死、心脏停博、心脏手术后再灌注和经皮腔内冠状血管成形术后缩窄、中风和腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm)；继发于中风的脑水肿；颅脑创伤(cranialtrauma)、低血容量性休克；窒息；成人型呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；贝赫切特病；皮肌炎；多肌炎；多发性硬化(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；眼色素层炎；骨关节炎；狼疮肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)、舍格伦综合征、脉管炎；涉及白细胞渗出的疾病；中枢神经系统(CNS)炎性障碍、继发于败血症或创伤的多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球肾炎；脓毒症；结节病；对组织/器官移植的免疫病理学反应；肺的炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎(diffusepanbronchiolitis)、过敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)和囊性纤维化等。优选的适应症非限制性地包括慢性炎症、自身免疫性糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、多发性硬化(MS)、哮喘、系统性红斑狼疮(systhemiclupuserythrematosus)、成人型呼吸窘迫综合征、贝赫切特病、银屑病、慢性肺炎性疾病、移植物抗宿主反应、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病(IBD)、阿尔茨海默病、发热(pyresis)以及与炎症及相关障碍有关的任何疾病或障碍。
本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用于实现有益的治疗或预防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的个体中实现有益的治疗或预防效果。术语“自身免疫性疾病”是指起源于和/或针对个体的自身组织或器官的疾病或障碍，或者其共分离物(co-segregate)或表现，或者由此所产生的情况。自身免疫性疾病包括、但不限于狼疮、重症肌无力、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎症性肠病、哮喘和特发性血小板减少性紫癜以及骨髓增生性障碍如骨髓纤维化、PV/ET(红细胞增多/原发性血小板增多后骨髓纤维化(Post-Polycythemia/EssentialThrombocythemiaMyelofibrosis))。
在一些实施方案中，本文所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐可与另外的治疗剂联合施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是通常施用给患有被治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。例如，所述另外的治疗剂可以是抗炎剂或抗肿瘤剂，这取决于被治疗的疾病或病症。本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与另外的治疗剂可以在单个剂型中施用或者以分开的剂型施用。当以分开的剂型施用时，所述另外的治疗剂可以在施用本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐之前、同时或之后施用。
在一些实施方案中，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可以与抗炎剂联合施用。抗炎剂的非限制性实例包括皮质类固醇(例如，丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地缩松)、疾病调节剂(例如，抗疟药、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲硝唑、可注射的或口服的金、或D-青霉胺)、非甾体抗炎药(例如，对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸钠、色甘酸钠、水杨酸镁、胆碱水杨酸镁(cholinemagnesiumsalicylate)、双水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、fluriprofen、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、萘丁美酮、丙嗪、苯基丁基硝酮(phenylbutylnitrone)(PBN、舒林酸或托美汀)、COX-2抑制剂、细胞因子合成/释放的抑制剂(例如，抗细胞因子抗体、抗细胞因子受体抗体等)。
在一些实施方案中，本文所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐与抗肿瘤剂联合施用。本文所用的术语“抗肿瘤剂”是指以治疗癌症为目的施用于患有癌症的患者的任何物质。抗肿瘤剂的非限制性实例包括：放疗疗法；免疫疗法；损害DNA的化疗剂；和破坏细胞复制的化疗剂。
损害DNA的化疗剂的非限制性实例包括：拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康和喜树碱以及其类似物或代谢物，和多柔比星)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷和柔红霉素)；烷化剂(例如，美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂)；DNA嵌入剂和自由基产生剂如博来霉素；以及核苷拟似物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)。
破坏细胞复制的化疗剂包括：紫杉醇、多西他赛和有关类似物；长春新碱、长春碱和有关类似物；沙立度胺和有关类似物(例如，CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；与癌症中被过表达的蛋白质结合、从而下调细胞复制的抗体(例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐珠单抗)；以及已知在癌症中被上调、过表达或活化的、其抑制下调细胞复制的蛋白质或酶的其它抑制剂。
实施例
下面的实施例纯粹是举例说明，不应当将其理解为以任何方式限制本发明。已经努力确保所用的数值(例如，量、温度等)的准确度，但是应当考虑有一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，温度的单位是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。所有MS数据均是用Agilent6120和Agilent1100测得的。本发明中所用的所有试剂(中间体除外)均是可商购获得的。所有化合物名称(试剂除外)均是用Chemdraw8.0产生的。
在下面的实施例中，使用了下列缩写：
AIBNa,a’-偶氮-二异丁腈
BINAP2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc叔-丁氧基羰基
Boc2O二碳酸二叔丁酯
i-BuNO2亚硝酸异丁酯
BTC双(三氯甲基)碳酸酯
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DPPA叠氮基磷酸二苯酯
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
Et3N三乙胺
h小时
HATU六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
HMTA六亚甲基四胺
HOAc乙酸
劳森(Lawesson)试剂2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiadiphosphetane)
mL毫升
min分钟
MeOH甲醇
MsCl甲磺酰氯
NBSN-溴丁二酰亚胺
PE石油醚
Pd(dppf)Cl21,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl21,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(0)
PdCl2(PPh3)2双(三苯膦)二氯化钯(II)
PPh3三苯膦
THF四氢呋喃
TFA三氟乙酸
TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲
中间体1
(R)-3-(环戊基(丙-2-炔基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(A)(R)-3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-甲酸丁酯
向(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.3mmol)和环戊酮(451mg,5.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入NaBH(OAc)3(1.13g,5.3mmol)，然后于环境温度搅拌过夜。将反应用H2O(20mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(3×5mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(m/z):255(M+H)+。
(B)(R)-3-(环戊基(丙-2-炔基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-甲酸丁酯(200mg,0.78mmol)、3-溴-1-丙炔(140mg,1.18mmol)和K2CO3(217mg,1.57mmol)在乙腈(3mL)中的混合物于回流下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物用硅胶色谱法(PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):293(M+H)+。
中间体2
(R)-N-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
(A)(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(250mg,1.34mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(206mg,1.34mmol)和DIPEA(0.35ml，2.01mmol)在EtOH(3mL)中的混合物于回流温度搅拌16小时。在减压下除去挥发物。将残余物溶于EtOAc(15mL)，过滤。将滤液用盐水洗涤(3×5mL)，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(360mg,收率88%)。MS(m/z):304(M+H)+。(B)(R)-N-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
在N2下，于0°C向(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(380mg,1.34mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入氢化铝锂(143mg,3.76mmol)。加入完成后，将反应混合物于65°C搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至0°C，用NaOH水溶液(15%)淬灭，过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。将残余物用制备型TLC纯化，得到标题化合物(178mg,收率66%)。MS(m/z):218(M+H)+。
中间体3
(R)1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
将(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.97mmol)用HCl(在MeOH中,6N,5mL)于环境温度处理2小时。在减压下除去挥发物，得到(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐。MS(m/z):204(M+H)+。
中间体4
(R)-N-丙基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
将(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(50mg,0.24mmol)、丙醛(15mg,0.26mmol)和NaBH(OAC)3(61mg,1.2mmol)在THF(5mL)中的混合物于环境温度搅拌20分钟。然后将其用水(2mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(3×5mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(m/z):246(M+H)+。
中间体5
(R)-6-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基)烟腈
(A)4-氯-7-((2-三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
于0℃，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g,32.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入NaH(30%,4g,50.0mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后加入(2-(氯甲氧基)乙基]-三甲基硅烷(15g,90.0mmol)。将反应于环境温度搅拌3小时。然后用水(5mL)处理，用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机层，将残余物用色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):284(M+H)+(35Cl),286(M+H)+(37Cl)。
(B)(R)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(900mg,3.17mmol)、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(709mg,3.80mmol)和DIPEA(618mg,4.75mmol)在EtOH(20mL)中的溶液于回流温度下搅拌3小时。在减压下除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(100mL)，用盐水洗涤(3×10mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。MS(m/z):434(M+H)+。
(C)(R)-6-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-烟腈
将(R)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.61mmol)在HCl(在MeOH中,6N,5mL)中的溶液于环境温度搅拌3小时。在减压下除去挥发物。将残余物溶于DMSO(3mL)。然后加入6-氯烟腈(323mg,2.41mmol)、KI(10mg,0.06mmol)和DIPEA(311mg,2.41mmol)。将反应混合物于120℃搅拌14小时，冷却至环境温度，用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(3×40mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(3×10mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):436(M+H)+。
中间体6
(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
标题化合物是按照中间体2(B)的操作用(R)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备的。MS(m/z):348(M+H)+。
中间体7
(R)-5-溴-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
将DIPEA(2.876mmol)加入到(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(0.575mmol)和2,5-二溴吡嗪(0.689mmol)在NMP(2mL)中的溶液中。然后将其在微波反应器中于200°C加热45分钟。冷却后，将其倒入水中，用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层，将所得的残余物用柱色谱法纯化，以57.5%的收率得到(R)-5-溴-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺。MS(m/z):504(M+H)+,506(M+H)+。
中间体8
(R)-N2-甲基-N2-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-吡啶-2,5-二胺
(A)(R)-甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-胺
将(R)-甲基-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-胺(10mmol)、DIPEA(20mmol)和2-溴-5-硝基-吡啶(11mmol)在DMF(50mL)中的混合物于100°C搅拌24小时。冷却后，将其倒入水中，用EtOAc萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，然后浓缩，得到粗产物。将粗产物用柱色谱法纯化，得到标题化合物。
(B)(R)-N2-甲基-N2-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-吡啶-2,5-二胺
向(R)-甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-胺(10mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入阮内镍。将混合物在1atmH2下于室温搅拌18小时。过滤后，将其浓缩，得到标题化合物。
中间体9
(R)-3-((5-氰基吡啶-2-基)(环丙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(A)(R)-3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,2.15mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1500mg,8.60mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(569mg,8.60mmol)和乙酸(0.2mL)。将混合物于回流下搅拌10小时。在减压下除去挥发物。将残余物用水(20mL)处理，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(3×10mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(m/z):227(M+H)+。
(B)(R)-3-((5-氰基吡啶-2-基)(环丙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是按照中间体2(A)的操作用(R)-3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和6-溴烟腈在类似的条件下制备的。MS(m/z):329(M+H)+。
中间体10
3-(5-氰基吲哚啉-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向吲哚啉-5-甲腈(110mg,0.75mmol)在2.5mlMeOH中的溶液中依次加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(166mg,0.90mmol)和HOAc(0.11mL,1.88mmol)。于室温搅拌10分钟后，加入NaCNBH3(57mg,0.90mmol)，然后将混合物于环境温度搅拌2天。真空除去挥发物。将残余物用EtOAc稀释，然后用1NNaOH溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物粗品，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体11
(R)-3-((5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(A)(R)-3-((6-氯-5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在搅拌下，于室温，向2,6-二氯烟腈(2.2mmol)和DIPEA(10mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将反应混合物于100°C搅拌过夜。然后，用EtOAc稀释该混合物，用水洗涤3次，干燥，过滤并浓缩。将粗产物用闪式色谱法纯化，得到标题化合物。(B)(R)-3-((5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-((6-氯-5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入NaOMe(0.9mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后加热至50°C，再搅拌2小时，然后于回流下搅拌过夜。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
下面的中间体12-14是按照中间体11(A)的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
中间体12中间体13中间体14
(R)-3-((6-氰基哒嗪-3-(R)-3-(甲基(6-(三氟甲(R)-3-(甲基(5-(甲基磺基)(甲基)氨基)吡咯烷基)哒嗪-3-基)氨基)吡咯酰基)吡啶-2-基)氨基)吡-1-甲酸叔丁酯烷-1-甲酸叔丁酯咯烷-1-甲酸叔丁酯
中间体15
(R)-3-(N-甲基环丙烷磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
于环境温度，向(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.5mmol)在2.5mLTHF中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(77mg,0.55mmol)和DIPEA(0.10ml，0.60mmol)。将混合物于环境温度搅拌过夜。加入水，然后用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题产物粗品，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(m/z):305(M+H)+。
中间体16
(R)-3-(N-甲基环丙烷磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1mmol)的溶液中缓慢加入TBTU(1.2mmol)、DIPEA(2mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酸(1mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。然后将其浓缩。用水稀释残余物，用EtOAc萃取。将合并的萃取物浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例1：化合物1-260的合成
化合物1
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-氰基-N-甲基乙酰胺
向(R)-N-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(75mg,0.345mmol)和2-氰基乙酸(35mg,0.414mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入HATU(157mg,0.414mmol)和DIPEA(0.12mL,0.69mmol)。将反应混合物于室温搅拌20小时。过滤沉淀物，用EtOAc洗涤并减压干燥，得到标题化合物(45mg,46%)。MS(m/z):285(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物1的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物9
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺
向(R)-N-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(30mg,0.138mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入4-氰基苯-1-磺酰氯(42mg,0.208mmol)和DIPEA(36mg,0.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌0.5小时。然后用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。将残余物用制备型TLC纯化，得到标题化合物(13.6mg,26%)。MS(m/z):383(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物9的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物16
(R)-1-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲
将(R)-N-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(50mg,0.230mmol)和3-异氰酰基(isocyanato)苄腈(37mg,0.257mmol)在1,4-二烷(1mL)中的溶液回流过夜。真空除去挥发物，将残余物用闪式色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):362(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物16的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物18
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(R)-3-(N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1mmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液于室温搅拌2小时，浓缩，用水稀释。然后将其用NaHCO3水溶液碱化至pH=～9，用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥，过滤并浓缩，得到(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
在搅拌下，于室温，向(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(1mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.8mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入DIPEA(2mmol)。将反应混合物回流过夜。然后浓缩该混合物，用闪式色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):390(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物18的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物23
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基乙酰胺
(A)(R)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
向(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(0.29mmol)、TBTU(0.35mmol)和DIPEA(0.58mmol)在THF中的溶液中缓慢加入2-(1H-咪唑-4-基)乙酸(0.29mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法纯化，得到标题化合物。(B)(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基乙酰胺
将(R)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.11mmol)在TFA(1mL)和DCM(2mL)中的溶液于室温搅拌1.5小时。在减压下除去挥发物。将残余物溶于MeOH(2mL)，于室温用乙烷-1,2-二胺(0.2mL)处理过夜。然后在减压下除去挥发物，将残余物用闪式色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):326(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物23的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物29
1-((R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-3-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基脲
(A)3-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1-((R)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)脲
于0°C，向(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(0.29mmol)在无水THF(2ml)中的溶液中依次加入BTC和DIPEA(0.35mmol)。将混合物于0°C搅拌30分钟，于环境温度搅拌3小时。然后将其冷却至0°C，加入(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(0.35mmol)，将混合物于室温搅拌24小时。然后将其用制备型TLC纯化，得到标题化合物。
(B)1-((R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-3-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基脲
标题化合物是按照化合物23(B)的操作使用3-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1-((R)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)脲制备的。MS(m/z):393(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物29的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物39
(R)-N-环戊基-N-(丙-2-炔基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
将(R)-3-(环戊基(丙-2-炔基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.27mmol)与HCl(在MeOH中,6N,1mL)一起于环境温度搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于EtOH(3mL)，在DIPEA(53mg,0.41mmol)存在下于回流温度用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(42mg,0.27mmol)处理过夜。除去挥发物，将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS(m/z):310(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物39的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物63
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
将甲基(R)-N-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(0.20g,0.92mmol)、2,4-二氯嘧啶(0.18g,1.21mmol)和DIPEA(0.25g,1.94mmol)在DMF(6mL)中的混合物于110°C搅拌16小时。将混合物倒入水(5mL)中并用乙酸乙酯萃取(2×8mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(2×30mL)，用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法(v.DCM/MeOH=12/1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):330(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物65的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物103
(R)-4-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氟苄腈
将甲基(R)-N-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(0.50g,2.3mmol)、3,4-二氟苄腈(0.48g,3.45mmol)和DIPEA(0.59g,4.6mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于90°C搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(2×50mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用色谱法纯化，得到标题化合物(0.404g,收率52%)。MS(m/z):337(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物103的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物119
(R)-3-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)苄腈
(A)(R)-3-(甲基(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)苄腈
在N2下，将(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(50mg,0.14mmol)、3-溴苄腈(39mg,0.21mmol)、Pd2(dba)3(1mg,0.002mmol)、BINAP(5mg,0.008mmol)和t-BuONa(27mg,0.28mmol)在甲苯(2mL)中的混合物于回流下搅拌6小时，冷却至环境温度，用EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤(3×10mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物用制备型TLC(DCM/MeOH=20/1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):449(M+H)+。
(B)(R)-3-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)苄腈
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-3-(甲基(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)苄腈制备的。MS(m/z):319(M+H)+。
化合物120
(R)-N-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
(A)(R)-N-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
将(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(100mg,0.287mmol)和1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(150mg,0.861mmol)和K2CO3(158mg,1.142mmol)在DMF(2mL)中的混合物于120°C搅拌过夜，然后冷却至环境温度，倒入水中，用EtOAc萃取。浓缩EtOAc层，用制备型TLC纯化，得到标题化合物。
(B)(R)-N-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-N-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺制备的。MS(m/z):372(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物120的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物125
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
(A)(R)-N,4-二甲基-5-硝基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺
将(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(0.287mmol)、2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(0.347mmol)和DIPEA(1.435mmol)在NMP(1.5ml)中的溶液在微波反应器中于200°C搅拌30分钟，然后冷却至环境温度。将该溶液倒入水中，用EtOAc萃取，浓缩，用柱色谱法纯化，以86.3%的收率得到标题化合物。
(B)(R)-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
向(R)-N,4-二甲基-5-硝基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺(0.248mmol)在乙醇(20mL)和水(5mL)中的溶液中加入铁粉(0.752mmol)和NH4Cl(1.495mmol)。将该混合物于回流温度下搅拌2小时，冷却，过滤。浓缩滤液，溶于CH3COOH(1.5mL)和水(2.5mL)。然后缓慢加入NaNO2(0.304mmol)，将该混合物于室温搅拌过夜，然后将其用NH3·H2O处理，用EtOAc萃取(3×20mL)。浓缩合并的萃取物，将残余物用柱色谱法纯化，以33.0%的收率得到标题化合物。
(C)(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺制备的。MS(m/z):335(M+H)+。
化合物126
(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-烟腈
(A)(R)-6-(乙基(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)烟腈
于0°C，将NaH(55mg,2.3mmol)分批加入到(R)-6-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基)烟腈(200mg,0.46mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌30分钟，然后滴加溴乙烷(60mg,0.55mmol)，将反应混合物于环境温度再搅拌30分钟。用饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应混合物，用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):464(M+H)+。
(B)(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-苄腈
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-6-(乙基(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)烟腈制备的。MS(m/z):334(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物126的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物134
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-吗啉代吡嗪-2-胺
(A)(R)-N-甲基-5-吗啉代-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
将(R)-5-溴-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(0.099mmol)和吗啉(1.5mL)在NMP(0.5ml)中的溶液在微波反应器中于195°C搅拌2小时。冷却至环境温度后，将其倒入水中，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
(B)(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-吗啉代吡嗪-2-胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-N-甲基-5-吗啉代-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺制备的。MS(m/z):381(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物134的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物139
(R)-N4-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺
将(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(26.0mg,0.08mmol)和甲胺(在THF中,2.0M,.5.0mL,10.0mmol)的混合物在InitatorTMBiotage微波反应器中于110°C搅拌45分钟。在减压下除去挥发物，将残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):325(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物139的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物142
(R)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(50.0mg,0.134mmol)、二氰基锌(dicyanozinc)(15.7mg,0.134mmol)和四(三苯膦)钯(15.4mg,0.0134mmol)在5mLDMF中的混合物在InitatorTMBiotage微波反应器中于120°C搅拌40分钟。将反应混合物在15mL水与20mL乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩，将残余物用制备型TLC纯化，得到标题化合物。MS(m/z):321(M+H)+。
化合物143
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡嗪-2-胺
(A)(R)-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
将(R)-5-溴-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(55mg,0.10mmol)和乙醇钠(680mg,10mmol)在EtOH(10.5mL)中的溶液于回流温度搅拌5天。然后将其用水处理，用EtOAc萃取(2×30mL)。浓缩合并的萃取物，将残余物用硅胶色谱法(PE/EtOAc=1/1)纯化。收集从柱上洗脱的第一个化合物，确证其是(R)-5-乙氧基-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺[MS(m/z):470(M+1)+,21mg,收率41.1%)，分离并浓缩从柱上洗脱的后面的化合物，得到标题化合物(22mg,收率47.8%)。MS(m/z),426(M+1)+
(B)(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡嗪-2-胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺制备的。MS(m/z):296(M+H)+。
化合物144
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3,4'-联吡啶-6-胺
在N2下，将(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-5-碘-N-甲基吡啶-2-胺(90.0mg,0.21mmol)、吡啶-4-基硼酸(28.4mg,0.23mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2(17.2mg,0.02mmol)和K2CO3(0.058g)在DMF(5.0mL)中的混合物于110°C搅拌16小时。然后将其冷却至环境温度，用水(5.0mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(3×5.0mL)，用Na2SO4(无水)干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):372(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物144的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物151
N-((R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺
(A)(R)-N-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
在N2下，将(R)-5-溴-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(64mg,0.127mmol)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(37mg,0.19mmol)、Pd(PPh3)4(29mg,0.0254mmol)、Cs2CO3(124mg,0.381mmol)在1,4-二烷(3mL)/水(0.3mL)中的混合物于回流下搅拌14小时。然后将其冷却至环境温度，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，用闪式色谱法纯化，得到标题化合物。
(B)N-((R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-N-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺制备的。MS(m/z):362(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物151的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物153
N-((R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基吡嗪-2-胺
(A)5-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基-N-((R)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
将(R)-5-溴-N-甲基-N-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(50mg,0.0991mmol)、咪唑(14mg,0.198mmol)、CuI(9.4mg,0.050mmol)、Cs2CO3(32mg,0.0991mmol)和1,10-菲咯啉(9mg,0.050mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于180°C搅拌45分钟。将其冷却至环境温度，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，得到标题化合物(20mg,收率41%)。
(B)N-((R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基吡嗪-2-胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用5-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基-N-((R)-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺制备的。MS(m/z):362(M+H)+。
化合物154
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基嘧啶-4-胺
在氢气氛下，将(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(30mg,0.09mmol)和Pd/C(10重量%,20.0mg)的混合物在3.0mL甲醇中于环境温度搅拌4小时。滤除催化剂，浓缩滤液。将残余物用制备型TLC(DCM/MeOH=15/1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):296(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物154的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物160
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺
将(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟腈(100mg,0.31mmol)、氯化铵(84mg,1.57mmol)和叠氮化钠(108mg,1.66mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物于120°C搅拌16小时。在减压下除去挥发物，将残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):363.0(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物160的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物162
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-5-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺
(A)(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺
在N2下，将(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(0.22g,0.58mmol)、乙炔基三甲基硅烷(0.22mL,1.6mmol)、Et3N(0.24mL,1.5mmol)、CuI(5.0mg,0.03mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.0mg,0.01mmol)和PPh3(3.0mg,0.01mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物于90°C搅拌4小时。然后将反应冷却至环境温度，用水(3mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(2×6mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):295(M+H)+。
(B)(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-5-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺
将(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(26mg,0.06mmol)和K2CO3(20.0mg)在MeOH(4.0mL)中的混合物于环境温度搅拌16小时。除去挥发物，将残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):319(M+H)+。
化合物163
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
(A)(R)-N2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2-甲基吡啶-2,5,6-三胺
将(R)-N2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,6-二胺(320mg,0.90mmol)在乙醇(35mL)中的溶液脱气，用N2净化。加入Pd/C(10%,100mg)，脱气，用H2净化，然后在氢气氛下于环境温度搅拌20小时。滤除催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物。MS(m/z):325(M+H)+。
(B)(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
将(R)-N2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2-甲基吡啶-2,5,6-三胺(35mg,0.11mmol)、三乙氧基甲烷(0.58mL,3.45mmol)和4-甲基苯磺酸一水合物(62mg,0.33mmol)在甲醇(3.0mL)中的溶液在InitatorTMBiotage微波反应器中于150°C搅拌5分钟。除去挥发物，将残余物用色谱法纯化，得到标题产物。MS(m/z):335(M+H)+。
化合物164
(R)-5-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
将(R)-N2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2-甲基吡啶-2,5,6-三胺(35mg,0.11mmol)和1,1'-羰基二咪唑(21mg,0.13mmol)在四氢呋喃(3.0mL)中的溶液于回流下搅拌1小时。除去挥发物，将残余物用色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):351(M+H)+。
化合物165
(R)-3-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
(A)(R)-6-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-5-氨基烟腈
标题化合物是按照化合物163(A)的操作用(R)-6-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-5-硝基烟腈制备的。MS(m/z):321(M+H)+。
(B)(R)-3-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
标题化合物是按照化合物164的操作用(R)-6-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-5-氨基烟腈制备的。MS(m/z):347(M+H)+。
化合物166
(R)-4-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氨基苄腈
标题化合物是按照化合物163的操作用(R)-4-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-硝基苄腈制备的。MS(m/z):334(M+H)+。
化合物167
(R)-N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
向(R)-N2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2-甲基吡啶-2,5,6-三胺(50mg,0.15mmol)在水(0.6mL)中的混悬液中加入浓硫酸(23uL)。将混合物于室温搅拌1小时。将其冷却至0°C，加入亚硝酸钠水溶液(17mg,0.25mmol,在0.1mL水中)。将反应混合物于0°C搅拌1小时。然后将其用NaHCO3水溶液(10%)中和至pH=5，用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(2×10mL)，浓缩，将残余物用色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):336(M+H)+。
化合物168
(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟酸甲酯
将(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟腈(31.9mg,0.1mmol)在氯化氢(6M,在MeOH中,5.0ml)中的溶液于65°C搅拌14小时。在减压下除去挥发物，将残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):353(M+H)+。
化合物169
(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟酰胺
将(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟腈(31.9mg,0.1mmol)、氢氧化钠水溶液(1.0M,0.7mL,0.7mmol)和过氧化氢(30%,在H2O中,0.3mL)在MeOH(1.0mL)中的溶液于环境温度搅拌2小时，然后用Na2S2O3水溶液(10%)处理，直到不能检测到过氧化物。在减压下除去挥发物，将残余物用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤，浓缩，将残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):338(M+H)+。
化合物170
(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟酸
将(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟腈(160mg,0.5mmol)在浓盐酸(5.0mL)中的溶液于100°C搅拌14小时。在减压下除去挥发物，得到标题化合物。MS(m/z):339(M+H)+。
化合物171
(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-环丙基烟酰胺
向(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)烟酸(33.8mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入环丙胺(5.71mg,0.2mmol)、DIPEA(26mg,0.2mmol)和HATU(38.0mg,0.1mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌16小时。在减压下除去挥发物，将残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):378(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物171的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物210
(R)-N-(6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
(A)(R)-乙磺酸[6-(甲基-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
向(R)-N2-甲基-N2-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-吡啶-2,5-二胺(0.25mmol)在DCM(5mL)中的溶液中依次加入乙磺酰氯(0.3mmol)和Et3N(0.3mmol)。将该溶液于环境温度搅拌18小时，然后浓缩。将粗产物用制备型TLC纯化，以42%的收率得到标题化合物。
(B)(R)-N-(6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-乙磺酸[6-(甲基-{1-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备的。MS(m/z):402(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物210的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物230
(R)-N5-(4-氟苄基)-N2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2-甲基吡啶-2,5-二胺
(A)(R)-N5-(4-氟苄基)-N2-甲基-N2-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2,5-二胺
于室温，向(R)-N2-甲基-N2-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2,5-二胺(0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.24mmol)和1-氯甲基-4-氟-苯(0.24mmol)。将该混合物于80°C搅拌18小时，倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物用制备型TLC纯化，以30%的收率得到标题化合物。
(B)(R)-N5-(4-氟苄基)-N2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N2-甲基吡啶-2,5-二胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-N5-(4-氟苄基)-N2-甲基-N2-(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2,5-二胺制备的。MS(m/z):418(M+H)+。
化合物231
(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
(A)6-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
将6-氯吡啶-3-磺酰氯(1mmol)、二甲胺(2mmol)和Et3N(2mmol)在THF(2mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，以95%的收率得到标题化合物。
(B)(R)-N,N-二甲基-6-(甲基(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺
向6-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(1mmol)和DIPEA(2.5mmol)在NMP(2mL)中的溶液中加入(R)-N-甲基-1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(0.5mmol)。将反应混合物在微波反应器中于200°C搅拌60分钟。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用色谱法(MeOH/H2O)纯化，以8%的收率得到黄色的标题化合物。
(C)(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
标题化合物是按照化合物23(B)的操作用(R)-N,N-二甲基-6-(甲基(1-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺制备的。MS(m/z):402(M+H)+。
下面的化合物是按照化合物231的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员公认适宜的条件下制备的。
化合物260
(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-羟基烟腈
将(R)-6-((1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基烟腈(0.43mmol)溶解在HCl(浓的,0.4mL)和TFA(2.0mL)的混合物中。然后将该混合物回流7小时，在减压下浓缩，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS(m/z):336(M+H)+。
实施例2
酶测定法
用Kit-Tyr6Peptide(Invitrogen,目录号PV4122)在体外进行JAK1/2/3激酶测定法。用Z’-LYTETMKinaseAssayKit-Tyr3Peptide(Invitrogen,目录号PV3192)在体外进行TYK2激酶测定法。重组人JAK1/2/3或TYK2催化结构域来自Invitrogen(目录号PV4774/PV4210/PV3855/PV4790)；所有反应(20μL)均通过加入以下物质引发：2.5μL在4%DMSO溶液中的测试化合物，5μL激酶/肽底物混合物(对于重组人JAK1/2/3催化结构域而言是3.2、0.04、0.2或8μg/mL，对于Z-LYTETMTyr6Peptide或Z-LYTETMTyr3Peptide而言是4μM)或Phospho-Peptide溶液(Invitrogen,目录号PV3192,用1.33x激酶缓冲液稀释)，2.5μLATP溶液(300/100/40/100μM,JAK1/JAK2/JAK3/TYK2)或1.33x激酶缓冲液(Invitrogen,目录号PV3189,用蒸馏水稀释5倍)。将384孔测定板(Corning,目录号3575)混合并于室温孵育1小时。将5μL显色溶液(DiluteDevelopmentReagentA(目录号PV3297)用显色缓冲液(目录号PV3127)稀释至1/64以进行JAK1、JAK2和JAK3测定法；将DevelopmentReagentA(目录号PV3192)用显色缓冲液(目录号PV3127)稀释至1/2048以进行TYK2测定法。然后向每个孔中加入稀释的显色溶液，混合，于室温再孵育1小时。然后通过加入5μL停止试剂(Invitrogen,目录号PV3094)停止激酶反应，用Wallac1420VICTOR3MultilabelCounter(PerkinElmerTM)于445nm和52nm荧光处对板进行读数。使用1:3的系列稀释方案在8个不同的浓度(1μM～0.0003μM)下对所有化合物进行了初步测试。
本文所公开的大部分化合物以<1.0uM的IC50值抑制了至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶。
实施例3
细胞测定法
为了测定IL-6诱导的STAT3磷酸化，将HepG2细胞(SIBS)在无血清的DMEM培养基中以5.4×103个细胞/孔接种在96孔板中过夜，在存在或不存在各种浓度的稀释化合物的情况下于37°C、5%CO2下孵育30分钟。于37°C、5%CO2下，通过向每个孔中加入10ng/ml人重组IL-6刺激细胞15分钟。然后将细胞于室温用2%低聚甲醛固定45分钟并在冰冷的甲醇中孵育30分钟。用PBS洗涤后，将细胞与兔抗-磷酸-STAT3(Y705)(CellSignalingTechnologies,1:1000,在抗体稀释溶液中)一级抗体一起于4°C孵育过夜。加入山羊抗兔IgGAlexa488(Invitrogen,在PBS中的1:1000稀释液)二级抗体，然后用PBS洗涤。在7.5uM碘化丙啶、100μg/mlRNaseA、PBS溶液中避光孵育60分钟后对细胞进行计数。在AcumenX3仪器(TPPLabtech)上对板进行读数。
为了测定IL-3诱导的STAT5磷酸化，于37°C、5%CO2下，将TF-1细胞(ATCC)在10%FBSRPMI-1640培养基中以1×104个细胞/孔接种在96孔板中3小时。在存在或不存在各种浓度的稀释化合物的情况下于37°C、5%CO2下将细胞孵育30分钟。于37°C、5%CO2下，通过向每个孔中加入10ng/ml人重组IL-3刺激细胞30分钟。然后将细胞于室温用2%低聚甲醛固定45分钟并在冰冷的甲醇中孵育30分钟。用PBS洗涤后，将细胞与兔抗-磷酸-STAT5(Y694)(CellSignalingTechnologies,1:1000,在抗体稀释溶液中)一级抗体一起于4°C孵育过夜。加入山羊抗兔IgGAlexa488(Invitrogen,在PBS中的1:1000稀释液)二级抗体，然后用PBS洗涤。在7.5uM碘化丙啶、100μg/mlRNaseA、PBS溶液中避光孵育60分钟后对细胞进行计数。在AcumenX3仪器(TPPLabtech)上对板进行读数。
为了测定IL-4诱导的STAT6磷酸化，将Ramos细胞(ATCC)在10%FBSRPMI-1640中以1.0×104个细胞/孔接种在96孔板中并于37°C、5%CO2下孵育3小时。将细胞与化合物一起孵育30分钟，然后用白介素-4(10ng/ml终浓度)刺激另外30分钟。然后将细胞在2%低聚甲醛中固定45分钟并在冰冷的甲醇中孵育30分钟。用PBS洗涤后，将细胞与兔抗-磷酸-STAT6(Y614)(CellSignalingTechnologies,1:1000,在抗体稀释溶液中)一级抗体一起于4°C孵育过夜。加入山羊抗兔IgGAlexa488(Invitrogen,在PBS中的1:1000稀释液)二级抗体，90分钟后用PBS洗涤。在7.5uM碘化丙啶、100μg/mlRNaseA、PBS溶液中避光孵育60分钟后对细胞进行计数。在AcumenX3仪器(TPPLabtech)上对板进行读数。
用下面的公式计算抑制百分比：
抑制(%)=100-((抑制剂处理–细胞)/(刺激剂–细胞))×100
其中：“抑制剂处理”表示用化合物和刺激剂(IL-6、IL-3或IL-4)二者处理的孔的细胞活化百分比；“细胞”代表既不用化合物、也不用刺激剂(IL-6、IL-3或IL-4)处理的孔的细胞活化百分比；“刺激剂”代表仅用刺激剂(IL-6、IL-3或IL-4)处理的孔的细胞活化百分比。
在所述细胞测定法中，本文所公开的大部分化合物以<10.0uM的IC50值抑制了至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶。
例如，在上述JAK1激酶测定法中，本发明的化合物在0.3uM浓度下具有如下抑制百分比(IR%)：
化合物1、3、6、7、10、12、14、15、16、17、20、21、24、27、28、29、30、31、33、38、40、41、42、45、46、47、48、49、52、53、55、56、59、60、61、62、63、64、67、68、70、71、72、73、74、77、79、80、81、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、107、108、111、112、114、115、117、119、121、122、123、124、126、127、129、131、132、133、134、136、138、144、147、150、152、153、154、155、156、157、158、159、161、162、163、164、167、168、170、171、174、176、177、178、179、180、182、183、184、185、186、187、190、191、192、195、197、199、201、202、204、205、206、207、208、209、210、212、214、218、219、220、222、223、224、225、226、227、229、230、234、235、236、237、238、239、240、242、243、244、245、246、247、248、249、251、252、253、254、255、256、259、260、261、262的IR%值在50%至小于100%的范围内；
化合物4、5、8、9、11、13、19、35、43、44、39、54、57、58、65、66、75、76、78、88、100、109、110、113、116、118、120、130、135、141、142、146、148、151、160、165、166、169、172、173、175、188、189、193、194、196、198、200、203、213、221、228、232、250、257的IR%值在20%至小于50%的范围内。
另外，在上述JAK1激酶测定法中，化合物1、16、21、30、33、36、37、42、67、68、77、86、104、105、106、119、121、122、123、124、125、127、128、144、154、155、161、202、214、215、217、218、219、233、234、236、237、238、239、241、242、243、245、246、247、251、252、253、254、259的IC50值在0.001uM至小于0.1uM的范围内。
在上述JAK2激酶测定法中，化合物1、40、41、42、46、47、48、60、61、62、63、64、66、67、71、73、80、81、84、86、87、91、92、93、94、98、99、102、103、104、111、114、121、122、123、124、125、126、128、129、131、134、153、155、156、157、159、161、162、163、164、168、171、174、176、179、182、184、185、187、190、192、201、202、204、208、209、210、212、236、241、242的IC50值在0.001uM至小于0.1uM范围内；
化合物3、6、7、10、12、16、17、30、49、52、53、55、56、57、58、68、70、72、77、79、83、85、89、90、96、97、101、107、108、115、130、136、147、154、158、160、167、170、178、195、207、217、218、239、243、252、259的IC50值在0.1uM至小于1uM范围内。
在上述JAK3激酶测定法中，化合物42、63、66、67、121、126、129、134、162、182、208、209、236的IC50值在0.001uM至小于0.1uM范围内；
化合物1、17、25、40、41、48、60、62、64、70、71、73、77、79、80、81、84、86、87、91、92、93、94、96、97、98、99、102、103、104、107、111、114、131、153、156、159、163、164、168、171、174、179、184、187、190、201、202、210的IC50值在0.1uM至小于1uM范围内。
在下面的表中列出了在实施例2和3中测试的一些化合物的实验数据。

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氢、任选地被C2-6炔基或C3-8环烷基取代的C1-6烷基和C3-8环烷基，
R2选自芳基、杂环基、杂芳基、-C(O)NRcRd、-S(O)nRf和-S(O)nNRcRd，
其中上面所述R2中的芳基、杂环基、杂芳基选自：
并且上面所述R2中的芳基、杂环基、杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-6烷基；任选被-CN、卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基；C2-6炔基；-C(O)ORb；-CN；-C(O)NRcRd；卤素；任选被C1-C4烷基取代的杂环基，所述杂环基选自吗啉基和哌嗪基；任选被C1-C4烷基取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基；-NRcRd；-NReC(O)Ra；-NReS(O)nRf；-NO2；-ORb；-S(O)nRf；和-S(O)nNRcRd；
m是1；
n是2；
在每次出现时，Ra独立地选自任选被C1-C4烷氧基取代的C1-6烷基；C3-8环烷基；和任选被卤素取代的苯基；
在每次出现时，Rb是氢或C1-6烷基；
在每次出现时，Rc和Rd各自独立地选自氢；任选被-OH、C1-C4烷氧基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、四氢呋喃基、C3-8环烷基或苯基取代的C1-6烷基，所述苯基任选被卤素取代；C2-6炔基；任选被-OH取代的C3-8环烷基；任选被卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基取代的苯基；任选被-OH取代的茚满基；任选被C1-C4烷基取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基和吡唑基；氧杂环丁烷基；和四氢吡喃基；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基的杂环，该杂环任选被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团取代；
在每次出现时，Re是氢；
在每次出现时，Rf独立地选自氢；任选被卤素或苯基取代的C1-6烷基，所述苯基任选被卤素或C1-C4烷基取代；C3-8环烷基；任选被卤素、-NO2、-CN或C1-C4烷氧基取代的苯基；吡啶基；和噻吩基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被C2-6炔基或C3-8环烷基取代的C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C3-8环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-3烷基、炔丙基和环丙基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-C(O)NRcRd或-S(O)nNRcRd，
Rc和Rd各自独立地选自氢；任选被-OH、C1-C4烷氧基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、四氢呋喃基、C3-8环烷基或苯基取代的C1-6烷基，所述苯基任选被卤素取代；C2-6炔基；任选被-OH取代的C3-8环烷基；任选被卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基取代的苯基；任选被-OH取代的茚满基；任选被C1-C4烷基取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基和吡唑基；氧杂环丁烷基；和四氢吡喃基；
或者-C(O)NRcRd中的Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基，-S(O)nNRcRd中的Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，这些基团均任选被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-C(O)NRcRd，Rc和Rd各自独立地选自：C1-6烷基；任选被1、2或3个选自-CN、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的基团取代的苯基；任选被-OH取代的茚满基；和四氢吡喃基。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-S(O)nNRcRd，其中n是2，Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基。
9.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-S(O)nRf，其中n是2，Rf是C1-6烷基；任选被1、2或3个选自卤素、-CN、-NO2和C1-C4烷氧基的基团取代的苯基；或C3-8环烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自以下的芳基或杂芳基：
其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-6烷基；任选被-CN、卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基；C2-6炔基；-C(O)ORb；-CN；-C(O)NRcRd；卤素；任选被C1-C4烷基取代的杂环基，所述杂环基选自吗啉基和哌嗪基；任选被C1-C4烷基取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基；-NRcRd；-NReC(O)Ra；-NReS(O)nRf；-NO2；-ORb；-S(O)nRf；和-S(O)nNRcRd。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是其任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-6烷基；任选被-CN、卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基；C2-6炔基；-C(O)ORb；-CN；-C(O)NRcRd；卤素；任选被C1-C4烷基取代的杂环基，所述杂环基选自吗啉基和哌嗪基；任选被C1-C4烷基取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基；-NRcRd；-NReC(O)Ra；-NReS(O)nRf；-NO2；-ORb；-S(O)nRf；和-S(O)nNRcRd。
12.根据权利要求11所述的化合物其药学上可接受的盐，其中R2是其任选被一个或多个选自以下的基团取代：
-CN；
卤素；
卤代C1-6烷基；
-NO2；
氨基；
-S(O)nRf，其中n是2，Rf是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
苯基，其任选被1、2或3个选自-CN、C1-4烷氧基和卤素的基团取代；
四唑基；和
-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地选自：-H；任选被-OH取代的C1-6烷基；任选被卤素取代的苯基；和任选被-OH取代的茚满基。
13.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是其任选被一个或多个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-6烷基；任选被-CN、卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基；C2-6炔基；-C(O)ORb；-CN；-C(O)NRcRd；卤素；任选被C1-C4烷基取代的杂环基，所述杂环基选自吗啉基和哌嗪基；任选被C1-C4烷基取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基；-NRcRd；-NReC(O)Ra；-NReS(O)nRf；-NO2；-ORb；-S(O)nRf；和-S(O)nNRcRd。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是其任选被一个或多个选自以下的基团取代：
-CN；
C2-6炔基；
卤素；
-NO2；
C1-6烷基；
氨基；
卤代C1-6烷基；
任选被-CN取代的苯基；
选自四唑基、噻吩基、吡啶基和吡唑基的杂芳基，所述杂芳基任选被C1-4烷基取代；
-ORb，其中Rb是-H或C1-6烷基；
-S(O)nRf，其中n是2，Rf是C1-6烷基；
-C(O)ORb，其中Rb是H或C1-6烷基；
-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地选自：H；任选被-OH取代的C3-8环烷基；任选被1、2或3个选自-OH和苯基的基团取代的C1-6烷基；任选被1、2或3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的基团取代的苯基；吡啶基；和噻唑基；
-NReS(O)nRf，其中n是2，Re是H，Rf是C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代的苄基、任选被卤素取代的苯基、噻吩基或吡啶基；
-NReC(O)Ra，其中Re是H，Ra是C3-8环烷基、任选被卤素取代的苯基或被ORb取代的C1-6烷基，其中Rb是C1-4烷基；
-NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地是任选被卤素取代的苄基；和
-S(O)nNRcRd，其中n是2，Rc和Rd各自独立地选自：-H；任选被1、2或3个选自以下的基团取代的C1-6烷基：C3-8环烷基、四氢呋喃基和任选被一个或多个选自卤素的基团取代的苯基；任选被OH取代的C3-8环烷基；任选被OH取代的茚满基；四氢吡喃基；氧杂环丁烷基；任选被C1-4烷基取代的吡唑基；和任选被卤素取代的苯基；或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基的杂环。
15.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是吡嗪基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、C1-6烷氧基、吗啉基、吡唑基、咪唑基和-NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地选自各自任选被-OH取代的C3-8环烷基和C1-6烷基。
16.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是哒嗪基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、卤素和卤代C1-6烷基。
17.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是嘧啶基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、卤素、-NO2、-ORb和-NRcRd，其中Rb、Rc和Rd各自独立地选自-H和C1-6烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中带有-N(R1)(R2)基团的绝对立体中心是R-异构体。
19.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
20.药物组合物，其包含权利要求1至19中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
21.权利要求1至19中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的药物中的用途。
22.权利要求1至19中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体的对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的炎性疾病的药物中的用途。
23.权利要求1至19中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体的对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的癌症的药物中的用途。
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