JP5749341B2 - ピロロピリミジン化合物およびその使用 - Google Patents
ピロロピリミジン化合物およびその使用 Download PDFInfo
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Description
Clin Invest 109(10):1279〜83、2002)。また、JAK/STAT経路はこれらに限られないが、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、および慢性アレルギー性応答を包含する眼の炎症性疾患/状態に関与することが示されている。したがって、JAKキナーゼの阻害は、これらの疾患を治療処置する際に有益な役割を有するであろう。
癬では、活性化されたTリンパ球が、疾患の維持およびそれに随伴する乾癬プラークに重要であり得ることは一般に認められているであろう(Gottlieb,A.B.ら、Nat Rev Drug Disc.、4:19〜34、2005)。乾癬プラークは、白血球および単球、および角化細胞増殖の増大を伴う多数の表皮層を包含するかなりの免疫浸潤物を含有することがある。乾癬における免疫細胞の当初の活性化は、明確な機序によって起こり得るのに対して、維持は、様々なケモカインおよび成長因子に加えて、いくつかの炎症性サイトカインに依存していると報告されている(JCI、113:1664〜1675、2004)。インターロイキン−2、−4、−6、−7、−12、−15、−18および−23、ならびにGM−CSFおよびIFNgを包含するそれらのうちの多くは、ヤヌス(JAK)キナーゼを介してシグナル伝達し得る(Adv Pharmacol. 47:113〜74、2000)。したがって、JAKキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、乾癬または他の皮膚の免疫障害を患っている患者において治療効果をもたらすであろう。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
R2は、アリール、複素環、ヘテロアリール、−C(O)NRcRd、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、かつ場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリール環に場合によってさらに縮合している、場合によって置換されている3員から7員の環を形成しており;かつ
R1およびR2中の上述の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されており;
mおよびnは独立に、0、1および2から選択され;
出現する毎に、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
RcおよびRdは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、N、OおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでおり、
ここで、上記の場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換であるか、またはC1−C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH
2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または複数、例えば1個、2個または3個の置換基で独立に置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロ環、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NH2、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から選択される1個または複数の基によって場合によって置換されている]。
5員および6員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン;
少なくとも1個の環が炭素環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよび1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;ならびに
少なくとも1個の環が炭素環および芳香環である三環式環系、例えばフルオレン
が包含される。
ことを条件とする5員および6員の炭素環式芳香環が包含される。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと称される。その名称が「−イル」で終わっている一価多環式炭化水素ラジカルに由来し、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を加えることによって名付けられ、例えば、2個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、下記で別に定義されるヘテロアリールを包含しないか、またはそれと何ら重複しない。したがって、1個または複数の炭素環式芳香環が複素環式芳香環に縮合している場合、生じる環系は本明細書で定義されるとおり、ヘテロアリールであって、アリールではない。
N、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1から4個または、一部の実施形態では、1から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である5員から8員の芳香族単環式環;
N、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1から6個または、一部の実施形態では1から4個または、一部の実施形態では1から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する8員から12員の二環式環;ならびに
N、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1から6個または、一部の実施形態では1から4個または、一部の実施形態では1から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する11員から14員の三環式環を指す。
りのアリールを包含しないか、またはそれと重複しない。
1個または複数の基で置換されている」とは、指定された原子または基の上の4個の水素が、示された置換基の群から選択された4個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。
よって形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に「塩」には、塩のキレートが包含される。
とおり「治療」するのに十分な量であってもよい。有効量はまた、少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が無作為化二重盲検臨床試験によって効力を示し、ヒトにおける疾患または障害を上記で定義されたとおり「治療」するのに十分な量であってもよい。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
R2は、アリール、複素環、ヘテロアリール、−C(O)NRcRd、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、かつ場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリール環に場合によってさらに縮合している、場合によって
置換されている3員から7員の環を形成しており;かつ
R1およびR2中の上述の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されており;
mおよびnは独立に、0、1および2から選択され;
出現する毎に、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
RcおよびRdは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、N、OおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでおり、
ここで、上記の場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換であるか、またはC1−C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または複数、例えば1個、2個または3個の置換基で独立に置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロ環、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NH2、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、
および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から選択される1個または複数の基によって場合によって置換されている]。
RcおよびRdは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、N、OおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる。
びRdは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニルを形成している。
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている。
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている。
−CN;
ハロ;
ハロアルキル;
−NO2;
アミノ;
−S(O)nRf(ここで、nは2であり、かつRfはアルキルまたはハロアルキルで
ある);
−CN、アルキオキシおよびハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル;
−OHによって場合によって置換されているインダニル;テトラゾリル;ならびに
−C(O)NRcRd(ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立に、−H;−OHによって場合によって置換されているアルキル;アルコキシ;ハロによって場合によって置換されているフェニル;および−OHによって場合によって置換されているインダニルから選択される)
から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている。
−CN;
アルキニル;
ハロ;
−NO2;
アルキル;
アミノ;
ハロアルキル;
−CNによって場合によって置換されているフェニル;
テトラゾリル、チエニル、ピリジニルおよびピラゾリルから選択されるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、アルキルによって場合によって置換されている);
−ORb(ここで、Rbは−Hまたはアルキルである);
−S(O)nRf(ここで、nは2であり、かつRfはアルキルである);
COORb(ここで、Rbは−Hまたはアルキルである);
−C(O)NRcRd(ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立に、−H;OHによって場合によって置換されているシクロアルキル;−OHおよびフェニルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル;アルキル、アルコキシおよびハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェ
ニル;ピリジニル;ならびにチアゾリルから選択される);
NReS(O)nRf(ここで、nは2であり、Reは−Hであり、Rfは、アルキル;シクロアルキル;ハロおよびアルキルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているベンジル;ハロによって場合によって置換されているフェニル;チエニル;またはピリジニルである);
−NReC(O)Ra(ここで、Reは−Hであり、Raは、シクロアルキル;ハロによって場合によって置換されているフェニル;またはORbによって置換されているアルキル(ここで、Rbはアルキルである)である);
NRcRd(ここで、RcおよびRdはハロによって場合によってそれぞれ置換されているベンジルである);ならびに
−S(O)nNRcRd(ここで、nは2であり、RcおよびRdはそれぞれ独立に、−H;アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ならびにハロおよび−ORb(ここで、Rbは−Hまたはアルキルである)から選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル;−OHによって場合によって置換されているシクロアルキル;−OHによって場合によって置換されているインダニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;オキセタニル;アルキルによって場合によって置換されているピラゾリル;ならびにハロによって場合によって置換されているフェニルから選択されるか;またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される複素環を形成している)から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている。
学的に許容される塩を使用して、例えば癌を有する対象において有益な治療または予防効果を達成することができる。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、制御されない、または調節不全の細胞増殖、細胞分化の低下、周囲組織を侵襲する不適切な能力および/または異所性部位で新たな増殖を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。「癌」という用語には、これらに限られないが、充実性腫瘍および血液由来腫瘍が包含される。「癌」という用語には、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患が包含される。「癌」という用語にはさらに、原発性および転移性の癌が包含される。
S)、喘息、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、アルツハイマー病および発熱(pyresis)が、炎症および関連障害に関する任意の疾患または障害と共に包含される。
ルビシン);アルキル化薬(例えばメルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンCおよびシクロフォスファミド);DNAインターカレーター(例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン);ブレオマイシンなどのDNAインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤;ならびにヌクレオシド模倣薬(例えば5−フルオロウラシル、カペシチビン(capecitibine)、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシ尿素)が包含される。
(実施例)
AIBN a,a’−アゾ−イソブチロンニトリル
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O 二炭酸ジ−t−ブチル
i−BuNO2 亜硝酸イソブチル
BTC 炭酸ビス(トリクロロメチル)
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
Et3N トリエチルアミン
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMTA ヘキサメチレンテトラミン
HOAc 酢酸
ローソン試薬:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン
mL ミリリットル(複数可)
min 分(複数可)
MeOH メタノール
MsCl 塩化メタンスルホニル
NBS N−ブロモスクシンイミド
PE 石油エーテル
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PPh3 トリフェニルホスフィン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TBTU o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
(R)−tert−ブチル3−(シクロペンチル(プロパ−2−イニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(1.0g、5.3mmol)およびシクロペンタノン(451mg、5.3mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、NaBH(OAc)3(1.13g、5.3mmol)を徐々に加え、次いで周囲温度で一晩撹拌した。反応をH2O(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(3×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS(m/z):255(M+H)+。
(R)−tert−ブチル3−(シクロペンチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.78mmol)、3−ブロモ−1−プロピレン(140mg、1.18mmol)およびK2CO3(217mg、1.57mmol)のアセトニトリル(3mL)中の混合物を還流で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4:1)によって精製して、表題化
合物を得た。MS(m/z):293(M+H)+。
(R)−N−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン
(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(250mg、1.34mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(206mg、1.34mmol)およびDIPEA(0.35mL、2.01mmol)のEtOH(3mL)中の混合物を還流温度で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(15mL)に溶かし、濾過した。濾液をブライン(3×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(360mg、収率88%)を得た。MS(m/z):304(M+H)+。
N2下で、(R)−tert−ブチル1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(380mg、1.34mmol)の無水THF(10mL)中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(143mg、3.76mmol)を0℃で徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を65℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、NaOH水溶液(15%)でクエンチし、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して、表題化合物(178mg、収率66%)を得た。MS(m/z):218(M+H)+。
(R)1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ピロリジン−3−イルカルバメート(600mg、1.97mmol)をHCl(MeOH中、6N、5mL)で周囲温度で2時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、(R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩を得た。MS(m/z):204(M+H)+。
(R)−N−プロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン
(R)−6−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルアミノ)ニコチノニトリル
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5g、32.6mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、NaH(30%、4g、50.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、(2−(クロロメトキシ)エチル)−トリメチルシラン(15g、90.0mmol)を加えた。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。次いでこれを水(5mL)で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃
縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):284(M+H)+(35Cl)、286(M+H)+(37Cl)。
4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(900mg、3.17mmol)、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(709mg、3.80mmol)およびDIPEA(618mg、4.75mmol)のEtOH(20mL)中の溶液を還流温度で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶かし、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(m/z):434(M+H)+。
(R)−tert−ブチル1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(700mg、1.61mmol)のHCl(MeOH中、6N、5mL)中の溶液を周囲温度で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をDMSO(3mL)に溶かした。次いで、6−クロロニコチノニトリル(323mg、2.41mmol)、KI(10mg、0.06mmol)およびDIPEA(311mg、2.41mmol)を加えた。反応混合物を120℃で14時間撹拌し、周囲温度に冷却し、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):436(M+H)+。
(R)−N−メチル−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン
(R)−5−ブロモ−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
(R)−N2−メチル−N2−{1−[7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピリジン−2,5−ジアミン
(R)−メチル−{1−[7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル}−アミン(10mmol)、DIPEA(20mmol)および2−ブロモ−5−ニトロ−ピリジン(11mmol)のDMF(50mL)中の混合物を100℃で24時間撹拌した。冷却した後に、これを水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物を得た。
(R)−メチル−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−{1−[7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル}−アミン(10mmol)のメタノール(100mL)中の溶液に、ラネーNiを加えた。混合物を室温で18時間、1atmのH2下で撹拌した。濾過の後に、これを濃縮して、表題化合物を得た。
(R)−tert−ブチル3−((5−シアノピリジン−2−イル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(400mg、2.15mmol)、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1500mg、8.60mmol)のメタノール(30mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(569mg、8.60mmol)および酢酸(0.2mL)を加えた。混合物を還流で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS(m/z):227(M+H)+。
中間体2(A)の手順に従って、(R)−tert−ブチル3−(シクロプロピルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートおよび6−ブロモニコチノニトリルを同様の条件下で使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):329(M+H)+。
tert−ブチル3−(5−シアノインドリン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル3−((5−シアノ−6−メトキシピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
2,6−ジクロロニコチノニトリル(2.2mmol)およびDIPEA(10mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、(R)−tert−ブチル3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートを撹拌しながら室温で加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
(R)−tert−ブチル3−((6−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.45mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、NaOMe(0.9mmol)のMeOH(2mL)中の溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで50℃に加熱し、さらに2時間撹拌し、次いで還流で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
(R)−tert−ブチル3−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル3−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
化合物1
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−シアノ−N−メチルアセトアミド
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−4−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(R)−1−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−シアノフェニル)−1−メチル尿素
トリル(37mg、0.257mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)中の溶液を一晩還流させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):362(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ながら室温で加えた。反応混合物を一晩還流させた。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):390(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−メチルアセトアミド
(R)−N−メチル−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン(0.29mmol)、TBTU(0.35mmol)およびDIPEA(0.58mmol)のT
HF中の溶液に、2−(1H−イミダゾール−4−イル)酢酸(0.29mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
(R)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド(0.11mmol)のTFA(1mL)およびDCM(2mL)中の溶液を室温で1.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をMeOH(2mL)に溶かし、エタン−1,2−ジアミン(0.2mL)で室温で一晩処理した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):326(M+H)+。
1−((R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン
−3−イル)−3−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル尿素
(R)−N−メチル−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン(0.29mmol)の無水THF(2mL)中の溶液に、続いてBTCおよびDIPEA(0.35mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間および周囲温度で3時間撹拌した。次いでこれを0℃に冷却し、(1R,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(0.35mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、これを分取TLCで精製して、表題化合物を得た。
化合物23(B)の手順に従って、3−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1−((R)−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)尿素を使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):393(M+H)+。
(R)−N−シクロペンチル−N−(プロパ−2−イニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン
を得た。MS(m/z):330(M+H)+。
(R)−4−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−フルオロベンゾニトリル
(R)−3−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
N2下で、(R)−N−メチル−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン(50mg、0.14mmol)、3−ブロモベンゾニトリル(39mg、0.21mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.002mmol)、BINAP(5mg、0.008mmol)およびt−BuONa(27mg、0.28mmol)のトルエン(2mL)中の混合物を還流で6時間撹拌し、周囲温度に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):449(M+H)+。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−3−(メチル(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリルを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):319(M+H)+。
(R)−N−メチル−N−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン
(R)−N−メチル−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン(100mg、0.287mmol)および1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(150mg、0.861mmol)およびK2CO3(158mg、1.142mmol)のDMF(2mL)中の混合物を120℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。EtOAc層を濃縮し、分取TLCによって精製して、表題化合物を得た。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−N−メチル−N−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミンを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):372(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−アミン
(R)−N−メチル−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン(0.287mmol)、2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(0.347mmol)およびDIPEA(1.435mmol)のNMP(1.5mL)中の溶液を200℃で30分間、マイクロ波反応器中で攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を収率86.3%で得た。
(R)−N,4−ジメチル−5−ニトロ−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン(0.248mmol)のエタノール(20mL)および水(5mL)中の溶液に、鉄粉末(0.752mmol)およびNH4Cl(1.495mmol)を加えた。混合物を還流温度で2時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、CH3COOH(1.5mL)および水(2.5mL)に溶かした。次いで、NaNO2(0.304mmol)を徐々に加え、混合物を室温で一晩撹拌し、それを続いて、NH3・H2Oで処理し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を収率33.0%で得た。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−アミンを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):335(M+H)+。
(R)−6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−ニコチノニトリル
(R)−6−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルアミノ)ニコチノニトリル(200mg、0.46mmol)のDMF(5.0mL)中の溶液に、NaH(55mg、2.3mmol)を少量ずつ0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで、ブロモエタン(60mg、0.55mmol)を滴加し、反応混合物を周囲温度でさらに30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):464(M+H)+。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−6−(エチル(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリルを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):334(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−5−モルホリノピラジン−2−アミン
(R)−5−ブロモ−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(0.099mmol)およびモルホリン(1.5mL)のNMP(0.5mL)中の溶液を195℃で2時間、マイクロ波反応器中で攪拌した。周囲温度に冷却した後に、それを水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−N−メチル−5−モルホリノ−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミンを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):381(M+H)+。
(R)−N4−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N2,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−2−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルピラジン−2−アミン
(R)−5−ブロモ−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(55mg、0.10mmol)およびナトリウムエトキシド(680mg、10mmol)のEtOH(10.5mL)中の溶液を、還流温度で5日間撹拌した。次いでそれを、水で処理し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(PE/EtOAc=1/1)。カラムからの初めの化合物を集め、これが(R)−5−エトキシ−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン[MS(m/z)、470(M+1)+、21mg、収率41.1%)であることを確認し、カラムからの後の化合物を単離し、濃縮して、表題化合物(22mg、収率47.8%)を得た。MS(m/z)、426(M+1)+
化合物23(B)の手順に従って、(R)−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミンを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):296(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3,4’−ビピリジン−6−アミン
N−((R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
N2下で、(R)−5−ブロモ−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロ
リジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(64mg、0.127mmol)、4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(37mg、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(29mg、0.0254mmol)、Cs2CO3(124mg、0.381mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)/水(0.3mL)中の混合物を還流で14時間撹拌した。次いでそれを周囲温度に冷却し、EtOAcおよびH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−N−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミンを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):362(M+H)+。
N−((R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチルピラジン−2−アミン
(R)−5−ブロモ−N−メチル−N−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.0991mmol)、イミダゾール(14mg、0.198mmol)、CuI(9.4mg、0.050mmol)、Cs2CO3(32mg、0.0991mmol)および1,10−フェナントロリン(9mg、0.050mmol)のNMP(2mL)中の混合物を180℃で45分間、マイクロ波反応器中で攪拌した。次いで、それを周囲温度に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(20mg、41%)を得た。
化合物23(B)の手順に従って、5−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−((R)−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−アミンを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):362(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−4−アミン
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
、塩化アンモニア(84mg、1.57mmol)およびアジ化ナトリウム(108mg、1.66mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の混合物を120℃で16時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):363.0(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−5−エチニル−N−メチルピリジン−2−アミン
N2下で、(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−5−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミン(0.22g、0.58mmol)、エチニルトリメチルシラン(0.22mL、1.6mmol)、Et3N(0.24mL、1.5mmol)、CuI(5.0mg、0.03mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.0mg、0.01mmol)およびPPh3(3.0mg、0.01mmol)のDMF(3.0mL)中の混合物を90℃で4時間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(2×6mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):295(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−アミン(26mg、0.06mmol)およびK2CO3(20.0mg)のMeOH(4.0mL)中の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):319(M+H)+。
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
(R)−N2−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N2−メチル−5−ニトロピリジン−2,6−ジアミン(320mg、0.90mmol)のエタノール(35mL)中の溶液を脱ガスし、N2でパージした。Pd/C(10%、100mg)を加え、脱ガスし、H2でパージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で20時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、表題生成物を得た。MS(m/z):325(M+H)+。
(R)−N2−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N2−メチルピリジン−2,5,6−トリアミン(35mg、0.11mmol)、トリエトキシメタン(0.58mL、3.45mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物(62mg、0.33mmol)のメタノール(3.0mL)中の溶液を150℃で5分間、Initator(商標)Biotageマイクロ波反応器中で攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た。MS(m/z):335(M+H)+。
(R)−5−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
(R)−3−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニトリル
化合物163(A)の手順に従って、(R)−6−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルアミノ)−5−ニトロニコチノニトリルを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):321(M+H)+。
化合物164の手順に従って、R)−6−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルアミノ)−5−アミノニコチノニトリルを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):347(M+H)+。
(R)−4−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−アミノベンゾニトリル
(R)−N−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
(R)−メチル6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ニコチネート
(R)−6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ニコチン酸
(R)−6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N−シクロプロピルニコチンアミド
(R)−N−(6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エタンスルホンアミド
(R)−N2−メチル−N2−{1−[7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピリジン−2,5−ジアミン(0.25mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、続いて塩化エタンスルホニル(0.3mmol)およびEt3N(0.3mmol)を加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取TLCによって精製して、表題化合物を収率42%で得た。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−エタンスルホン酸[6−(メチル−{1−[7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル}−アミノ)−ピリジン−3−イル]−アミドを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):402(M+H)+。
(R)−N5−(4−フルオロベンジル)−N2−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジ
アミン
(R)−N2−メチル−N2−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2,5−ジアミン(0.20mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、K2CO3(0.24mmol)および1−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゼン(0.24mmol)を室温で加えた。混合物を80℃で18時間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、次いで濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して、表題化合物を収率30%で得た。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−N5−(4−フルオロベンジル)−N2−メチル−N2−(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2,5−ジアミンを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):418(M+H)+。
(R)−6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(1mmol)、ジメチルアミン(2mmol)およびEt3N(2mmol)のTHF(2mL)中の溶液を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を収率95%で得た。
6−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド(1mmol)およびDIPEA(2.5mmol)のNMP(2mL)中の溶液に、(R)−N−メチル−1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン(0.5mmol)を加えた。反応混合物を200℃で、60分間、マイクロ波反応器中で攪拌した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってMeOH/H2Oを用いて精製して、黄色の表題化合物を収率8%で得た。
化合物23(B)の手順に従って、(R)−N,N−ジメチル−6−(メチル(1−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドを使用して、表題化合物を調製した。MS(m/z):402(M+H)+。
(R)−6−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−ヒドロキシニコチノニトリル
JAK1/2/3キナーゼアッセイをin vitroで、Kit−Tyr 6 Peptide(Invitrogen、Cat.No.PV4122)を使用して行う。TYK2キナーゼアッセイをin vitroで、Z’−LYTE(商標)Kinase Assay Kit−Tyr 3 Peptide(Invitrogen、Cat.No.PV3192)を使用して行う。組換えヒトJAK1/2/3またはTYK2触媒ドメインは、Invitrogenに由来する(Cat No.PV4774/PV4210/PV3855/PV4790);4%DMSO溶液中の試験化合物2.5μL、キナーゼ/ペプチド基質混合物(組換えヒトJAK1/2/3触媒ドメインには3.2、0.04、0.2もしくは8μg/mL、Z−LYTE(商標)Tyr 6ペプチドまたはZ−LYTE(商標)Tyr 3ペプチドには4μM)またはホスホ−ペプチド溶液(Invitrogen、Cat.No.PV3192、1.33×キナーゼ緩衝液で希釈)5μL、ATP Solution(300/100/40/100μM、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2)または1.33×Kinase緩衝液(Invitrogen、Cat.No.PV3189、蒸留水で5倍希釈)2.5μLを加えることによって、全ての反応(20μL)を開始させる。384ウェルアッセイプレート(Corning、Cat.No.3575)を混合し、室温で1時間インキュベートする。Development Solution(Dilute Development Reagent A(Cat.No.PV3297)5μLをJAK1、JAK2およびJAK3アッセイのためのDevelopment Buffer(Cat.No.PV3127)で1/64まで希釈し;Development Reagent A(Cat.No.PV3297)をTYK2アッセイのためのDevelopment Buffer(Cat.No.PV3127)で1/2048まで希釈する。次いで、希釈されたDevelopment Solutionを各ウェルに加え、混合し、室温でさらに1時間インキュベートする。次いで、Stop Reagent(Invitrogen、Cat.No.PV3094)5μLを加えることによって、キナーゼ反応を停止させ、プレートを、Wallac 1420 VICTOR3 Multilabel Counter(PerkinElmer(商標))を用いて蛍光445nmおよび520nmで読み取る。全ての化合物を初めに、1:3連続希釈スキームを使用して8種の濃度(1μMから0.0003μMまで)で試験する。
よびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼをIC50<1.0μMで阻害した。
IL−6誘発STAT3リン酸化を測定するために、HepG2細胞(SIBS)を96ウェルプレートに1ウェル当たり5.4×103細胞で無血清DMEM培地中に一晩播種し、様々な濃度の希釈化合物の存在下または不在下、37℃、5%CO2で30分間インキュベートする。10ng/mlのヒト組換えIL−6を各ウェルに37℃、5%CO2で15分間加えることによって、細胞を刺激した。次いで、細胞を2%のパラホルムアルデヒド中、室温で45分間固定し、氷冷メタノール中で30分間インキュベートする。PBS中で洗浄した後に、細胞をウサギ抗ホスホ−STAT3(Y705)(Cell Signaling Technologies、抗体希釈溶液中1:1000)一次抗体と共に一晩4℃でインキュベートする。ヤギ抗ウサギIgG Alexa 488(Invitrogen、PBS中で1:1,000希釈)二次抗体を90分間加え、その後、PBS洗浄する。7.5μMのヨウ化プロピジウム、100μg/mlのRNaseA、PBS溶液中、暗所で60分間インキュベートした後に、細胞をカウントする。プレートをAcumen X3装置(TPP Labtech)で読み取る。
阻害(%)=100−((阻害薬治療−細胞)/(刺激物質−細胞))×100
[式中、阻害薬治療は、化合物と刺激物質(IL−6、IL−3またはIL−4)との両方によって処理されたウェルの細胞活性化パーセンテージを表し;細胞は、化合物によっても刺激物質(IL−6、IL−3またはIL−4)によっても処理されていないウェルの細胞活性化パーセンテージを表す。刺激物質は、刺激物質(IL−6、IL−3またはIL−4)のみによって処理されたウェルの細胞活性化パーセンテージを表す]。
化合物1、3、6、7、10、12、14、15、16、17、20、21、24、27、28、29、30、31、33、38、40、41、42、45、46、47、48、49、52、53、55、56、59、60、61、62、63、64、67、68、70、71、72、73、74、77、79、80、81、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、107、108、111、112、114、115、117、119、121、122、123、124、126、127、129、131、132、133、134、136、138、144、147、150、152、153、154、155、156、157、158、159、161、162、163、164、167、168、170、171、174、176、177、178、179、180、182、183、184、185、186、187、190、191、192、195、197、199、201、202、204、205、206、207、208、209、210、212、214、218、219、220、222、223、224、225、226、227、229、230、234、235、236、237、238、239、240、242、243、244、245、246、247、248、249、251、252、253、254、255、256、259、260、261、262でのIR%値は、50%から100%未満までの範囲であり;
化合物4、5、8、9、11、13、19、35、43、44、39、54、57、58、65、66、75、76、78、88、100、109、110、113、116、118、120、130、135、141、142、146、148、151、160、165、166、169、172、173、175、188、189、193、194、196、198、200、203、213、221、228、232、250、257でのIR%値は、20%から50%未満までの範囲である。
192、201、202、204、208、209、210、212、236、241、242でのIC50値は、0.001μMから0.1μM未満までの範囲であり;
化合物3、6、7、10、12、16、17、30、49、52、53、55、56、57、58、68、70、72、77、79、83、85、89、90、96、97、101、107、108、115、130、136、147、154、158、160、167、170、178、195、207、217、218、239、243、252、259でのIC50値は、0.1μMから1μM未満までの範囲である。
化合物1、17、25、40、41、48、60、62、64、70、71、73、77、79、80、81、84、86、87、91、92、93、94、96、97、98、99、102、103、104、107、111、114、131、153、156、159、163、164、168、171、174、179、184、187、190、201、202、210でのIC50値は、0.1μMから1μM未満までの範囲である。
[1]
少なくとも1種の式(I)の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩:
R 1 は、水素、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
R 2 は、アリール、複素環、ヘテロアリール、−C(O)NR c R d 、−S(O) n R f および−S(O) n NR c R d から選択されるか、または
R 1 およびR 2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によって置換されている3員から7員の環(1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、かつ、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリール環に場合によってさらに縮合している)を形成しており;
R 1 およびR 2 中の上述の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)OR b 、−CN、−C(O)NR c R d 、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NR c R d 、−NR e C(O)R a 、−NR e C(O)OR b 、−NR e C(O)NR c R d 、−NR e S(O) n R f 、−NR e S(O) n NR c R d 、−NO 2 、−OR b 、−S(O) n R f および−S(O) n NR c R d から選択される1個または複数の基で場合によって置換されており;
mおよびnは独立に、0、1および2から選択され;
出現する毎に、R a 、R b 、R c 、R d 、R e およびR f はそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
R c およびR d は、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、N、OおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる]。
[2]
mが1である、[1]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[3]
R 1 がアルキルおよびシクロアルキルから選択され、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)OR b 、−CN、−C(O)NR c R d 、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NR c R d 、−NR e C(O)R a 、−NR e C(O)OR b 、−NR e C(O)NR c R d 、−NR e S(O) n R f 、−NR e S(O) n NR c R d 、−NO 2 、−OR b 、−S(O) n R f および−S(O) n NR c R d から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、[1]または[2]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[4]
R 1 が、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキルである、[1]から[3]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[5]
R 1 がシクロアルキルである、[1]から[3]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[6]
R 2 がアリールまたはヘテロアリールであり、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)OR b 、−CN、−C(O)NR c R d 、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NR c R d 、−NR e C(O)R a 、−NR e C(O)OR b 、−NR e C(O)NR c R d 、−NR e S(O) n R f 、−NR e S(O) n NR c R d 、−NO 2 、−OR b 、−S(O) n R f および−S(O) n NR c R d から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、[1]から[5]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[7]
R 2 が−C(O)NR c R d または−S(O) n NR c R d であり、
R a 、R c およびR d がそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル,場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
R c およびR d が、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環が、N、OおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる、[1]から[5]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[8]
R 2 が−C(O)NR c R d であり、R c およびR d がそれぞれ独立に、アルキル;−CN、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル;−OHによって場合によって置換されているインダニル;ならびにテトラヒドロピラニルから選択される、[7]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[9]
R 2 が−S(O) n NR c R d であり、ここで、nが2であり、R c およびR d がそれぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択されるか、またはR c およびR d は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニルを形成している、[7]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[10]
R 2 が−S(O) n R f であり、ここで、nは2であり、R f はアルキル;ハロ、−CN、−NO 2 および−OR b (ここで、R b は−Hまたはアルキルである)から選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル;またはシクロアルキルである、[1]から[5]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[11]
R 1 およびR 2 が、それらが結合しているN原子と一緒に、インドリニルを形成しているか、またはピリジンに縮合しているイミダゾロニルを形成しており、ここで、前記インドリニルおよびピリジンが、−CNによって場合によって置換されている、[1]から[2]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[12]
R 2 が、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)OR b 、−CN、−C(O)NR c R d 、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NR c R d 、−NR e C(O)R a 、−NR e C(O)OR b 、−NR e C(O)NR c R d 、−NR e S(O) n R f 、−NR e S(O) n NR c R d 、−NO 2 、−OR b 、−S(O) n R f および−S(O) n NR c R d から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、[1]から[6]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[13]
R 2 が、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)OR b 、−CN、−C(O)NR c R d 、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NR c R d 、−NR e C(O)R a 、−NR e C(O)OR b 、−NR e C(O)NR c R d 、−NR e S(O) n R f 、−NR e S(O) n NR c R d 、−NO 2 、−OR b 、−S(O) n R f および−S(O) n NR c R d から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、[12]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[14]
R 2 が
[15]
R 2 が
−CN;
ハロ;
ハロアルキル;
−NO 2 ;
アミノ;
−S(O) n R f (ここで、nは2であり、R f はアルキルまたはハロアルキルである);
−CN、アルキオキシおよびハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル;
−OHによって場合によって置換されているインダニル;
テトラゾリル;ならびに
−C(O)NR c R d (ここで、R c およびR d はそれぞれ独立に、−H;−OHによって場合によって置換されているアルキル;アルコキシ;ハロによって場合によって置換されているフェニル;および−OHによって場合によって置換されているインダニルから選択される)
から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、[14]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[16]
R 2 が
[17]
R 2 が
−CN;
アルキニル;
ハロ;
−NO 2 ;
アルキル;
アミノ;
ハロアルキル;
−CNによって場合によって置換されているフェニル;
テトラゾリル、チエニル、ピリジニルおよびピラゾリルから選択されるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、アルキルによって場合によって置換されている);
−OR b (ここで、R b は−Hまたはアルキルである);
−S(O) n R f (ここで、nは2であり、R f はアルキルである);
−COOR b (ここで、R b はHまたはアルキルである);
−C(O)NR c R d (ここで、R c およびR d はそれぞれ独立に、H;−OHによって場合によって置換されているシクロアルキル;−OHおよびフェニルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル;アルキル、アルコキシおよびハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル;ピリジニル;ならびにチアゾリルから選択される);
−NR e S(O) n R f (ここで、nは2であり、R e はHであり、R f は、アルキル;シクロアルキル;ハロおよびアルキルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているベンジル;ハロによって場合によって置換されているフェニル;チエニル;またはピリジニルである);
−NR e C(O)R a (ここで、R e はHであり、R a は、シクロアルキル;ハロによって場合によって置換されているフェニル;または−OR b によって置換されているアルキル(ここで、R b はアルキルである)である);
−NR c R d (ここで、R c およびR d はそれぞれ独立に、ハロによって場合によって置換されているベンジルである);ならびに
−S(O) n NR c R d (ここで、nは2であり、R c およびR d はそれぞれ独立に、−H;アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル、および−OR b (ここで、R b は−Hまたはアルキルである)から選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル;OHによって場合によって置換されているシクロアルキル;OHによって場合によって置換されているインダニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;オキセタニル;アルキルによって場合によって置換されているピラゾリル;ならびにハロによって場合によって置換されているフェニルから選択されるか;またはR c およびR d は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される複素環を形成している)から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、[16]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[18]
R 2 が、−CN、アルコキシ、モルホリノ、ピラゾリル、イミダゾリルおよび−NR c R d (ここで、R c およびR d はそれぞれ独立に、−OHによってそれぞれ場合によって置換されているシクロアルキルおよびアルキルから選択される)から選択される1個または複数の基で場合によって置換されているピラジニルである、[13]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[19]
R 2 が、−CN、ハロおよびハロアルキルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されているピリダジニルである、[13]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[20]
R 2 が、−CN、ハロ、−NO 2 、−OR b および−NR c R d (ここで、R b 、R c およびR d はそれぞれ独立に、−Hおよびアルキルから選択される)から選択される1個または複数の基で場合によって置換されているピリミジニルである、[13]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[21]
R 1 がC 1〜3 アルキル、アリル、プロパルギルおよびシクロプロピルから選択され、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)OR b 、−CN、−C(O)NR c R d 、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NR c R d 、−NR e C(O)R a 、−NR e C(O)OR b 、−NR e C(O)NR c R d 、−NR e S(O) n R f 、−NR e S(O) n NR c R d 、−NO 2 、−OR b 、−S(O) n R f および−S(O) n NR c R d から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、[1]から[20]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[22]
R 1 がメチルである、[21]に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[23]
−N(R 1 )(R 2 )基を有する絶対立体中心が、R−異性体である、[1]から[22]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[24]
化合物1から260から選択される少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
[25]
[1]から[24]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組成物。
[26]
JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記少なくとも1種のキナーゼを、有効量の[1]から[24]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。
[27]
対象において、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の[1]から[24]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
[28]
対象において、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの阻害に応答する癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の[1]から[24]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
[29]
対象において、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの阻害に応答する癌を治療する方法であって、
それを必要とする前記対象に、有効量の[1]から[24]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を投与するステップと、
前記対象に、前記[1]から[24]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物とは異なる抗腫瘍薬の一定量および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を投与するステップと
を含む方法。
[30]
JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患または癌を治療するための薬物の調製における、[1]から[24]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の使用。
Claims (25)
- 少なくとも1種の式(I)の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩:
R1は、水素、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
R2は、アリール、複素環、ヘテロアリール、および−S(O)nNRcRdから選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によって置換されている3員から7員の環(1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、かつ、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリール環に場合によってさらに縮合している)を形成しており;
R1およびR2中の上述の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されており;
mは1であり;
nは独立に、0、1および2から選択され;
出現する毎に、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
RcおよびRdは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、N、OおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる]。 - R1がアルキルおよびシクロアルキルから選択され、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R1が、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキルである、請求項1または2に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R1がシクロアルキルである、請求項1または2に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R2がアリールまたはヘテロアリールであり、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R2 が−S(O)nNRcRdであり、
R cおよびRdがそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル,場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
RcおよびRdが、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環が、N、OおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる、請求項1から4のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。 - R2が−S(O)nNRcRdであり、ここで、nが2であり、RcおよびRdがそれぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニルを形成している、請求項6に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R1およびR2が、それらが結合しているN原子と一緒に、インドリニルを形成しているか、またはピリジンに縮合しているイミダゾロニルを形成しており、ここで、前記インドリニルおよびピリジンが、−CNによって場合によって置換されている、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R2が、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。 - R2が、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、請求項9に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。 - R2が
- R2が
−CN;
ハロ;
ハロアルキル;
−NO2;
アミノ;
−S(O)nRf(ここで、nは2であり、Rfはアルキルまたはハロアルキルである);
−CN、アルキオキシおよびハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル;
−OHによって場合によって置換されているインダニル;
テトラゾリル;ならびに
−C(O)NRcRd(ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立に、−H;−OHによって場合によって置換されているアルキル;アルコキシ;ハロによって場合によって置換されているフェニル;および−OHによって場合によって置換されているインダニルから選択される)
から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、請求項11に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。 - R2が
- R2が
−CN;
アルキニル;
ハロ;
−NO2;
アルキル;
アミノ;
ハロアルキル;
−CNによって場合によって置換されているフェニル;
テトラゾリル、チエニル、ピリジニルおよびピラゾリルから選択されるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、アルキルによって場合によって置換されている);
−ORb(ここで、Rbは−Hまたはアルキルである);
−S(O)nRf(ここで、nは2であり、Rfはアルキルである);
−COORb(ここで、RbはHまたはアルキルである);
−C(O)NRcRd(ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立に、H;−OHによって場合によって置換されているシクロアルキル;−OHおよびフェニルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル;アルキル、アルコキシおよびハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル;ピリジニル;ならびにチアゾリルから選択される);
−NReS(O)nRf(ここで、nは2であり、ReはHであり、Rfは、アルキル;シクロアルキル;ハロおよびアルキルから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているベンジル;ハロによって場合によって置換されているフェニル;チエニル;またはピリジニルである);
−NReC(O)Ra(ここで、ReはHであり、Raは、シクロアルキル;ハロによって場合によって置換されているフェニル;または−ORbによって置換されているアルキル(ここで、Rbはアルキルである)である);
−NRcRd(ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立に、ハロによって場合によって置換されているベンジルである);ならびに
−S(O)nNRcRd(ここで、nは2であり、RcおよびRdはそれぞれ独立に、−H;アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ハロから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル、および−ORb(ここで、Rbは−Hまたはアルキルである)から選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル;OHによって場合によって置換されているシクロアルキル;OHによって場合によって置換されているインダニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;オキセタニル;アルキルによって場合によって置換されているピラゾリル;ならびにハロによって場合によって置換されているフェニルから選択されるか;またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される複素環を形成している)から選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、請求項13に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。 - R2が、−CN、アルコキシ、モルホリノ、ピラゾリル、イミダゾリルおよび−NRcRd(ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立に、−OHによってそれぞれ場合によって置換されているシクロアルキルおよびアルキルから選択される)から選択される1個または複数の基で場合によって置換されているピラジニルである、請求項10に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R2が、−CN、ハロおよびハロアルキルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されているピリダジニルである、請求項10に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R2が、−CN、ハロ、−NO2、−ORbおよび−NRcRd(ここで、Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、−Hおよびアルキルから選択される)から選択される1個または複数の基で場合によって置換されているピリミジニルである、請求項10に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R1がC1〜3アルキル、アリル、プロパルギルおよびシクロプロピルから選択され、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−CN、−C(O)NRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−NRcRd、−NReC(O)Ra、−NReC(O)ORb、−NReC(O)NRcRd、−NReS(O)nRf、−NReS(O)nNRcRd、−NO2、−ORb、−S(O)nRfおよび−S(O)nNRcRdから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- R1がメチルである、請求項18に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- −N(R1)(R2)基を有する絶対立体中心が、R−異性体である、請求項1から19のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- 下記化合物から選択される少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの活性を阻害するための薬物の調製における、請求項1から21のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の使用。
- JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの阻害に応答する癌を治療するための薬物の調製における、請求項1から21のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩ならびに抗腫瘍薬の使用であって、
前記抗腫瘍薬は前記請求項1から21のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩とは異なる、使用。 - JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から選択される少なくとも1種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患または癌を治療するための薬物の調製における、請求項1から21のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の使用。
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