TWI401258B

TWI401258B - 吡咯並嘧啶類化合物及其用途

Info

Publication number: TWI401258B
Application number: TW99130295A
Authority: TW
Inventors: Wei-Guo Su; Wei Deng; Jinshui Li; Jianguo Ji
Original assignee: Hutchison Medipharma Ltd
Priority date: 2010-09-08
Filing date: 2010-09-08
Publication date: 2013-07-11
Also published as: TW201211044A

Description

吡咯並嘧啶類化合物及其用途

本發明涉及藥物領域，更具體地，本發明涉及一類具有JAK激酶抑制活性的吡咯並嘧啶類化合物及其用途。

JAK(Janus kinase)家族屬於非受體型酪氨酸激酶。特定細胞因子與細胞表面受體結合，啟動JAK，隨後引發一系列胞內信號級聯反應。JAK激酶家族以及信號轉導和轉錄活化因子(Signal Transducers and Activators of Transcription,STATs)參與了眾多細胞因子的信號傳導過程。

JAK/STAT信號通路與許多炎症疾病相關，例如：呼吸道炎症、多發性硬化症、風濕性關節炎、哮喘、腸炎、過敏、自身免疫性疾病及其他炎症反應。JAK/STAT信號通路，如JAK3/STAT信號通路，也與某些癌症疾病相關。

因此，許多JAK激酶抑制劑被發現或研究用於治療或預防炎症、癌症相關疾病。

JAK激酶家族對於那些參與免疫應答的細胞，在調節依賴於細胞因子的增殖和細胞功能過程中起著重要作用。哺乳動物中，JAK激酶家族包含4個亞型，分別為：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK激酶分子量為120～140kDa，由7個保守JAK同源域組成，其中一個是具有催化功能的激酶域，另一個為假激酶域，具有調節功能和/或作為STATs的結合位點(Scott,Godshall et al.Clin.Diagn.Lab.Immunol ,9(6): 1153-1159,2002)。JAK1、JAK2和TYK2表達相對較為廣泛，研究認為，JAK3主要表達於自然殺傷細胞(NK)和非休眠T細胞中，可能參與淋巴活化過程(Kawamura,M.,D. W. McVicar,et al. “Molecular cloning of L-JAK,a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes.”Proc Natl Acad Sci USA 91(14): 6374-8,1994)。

JAK/STAT信號通路在許多炎症疾病的發病機理中起著重要作用，如哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、其他類似的下呼吸道疾病(“JAK-STAT signaling in asthma.”J Clin Invest 109(10) : 1279-83,2002)。JAK/STAT信號通路同樣與某些眼部炎症疾病相關，如虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結膜炎、慢性過敏等。因此抑制JAK激酶對於這類疾病是有治療作用的。

同樣，抑制JAK激酶對於那些患有皮膚炎症(如牛皮癬、皮膚敏感症)的病人應該也有治療效果。對於尋常型牛皮癬(最常見的一種牛皮癬症)，一般公認，活化的T淋巴細胞對於病症治療及其相關斑塊修護是很重要的(Gottlieb,A.B.,et al,Nat Rev Drug Disc .,4:19-34,2005)。牛皮癬斑會產生明顯的免疫浸潤(包括白細胞和單核細胞)，也會生成伴有角質層增生的多表皮層。雖然目前對於牛皮癬發病時，免疫細胞的初始活化機理仍不清楚，但有報導提出，其治療除了與各種趨化因子和生長因子有關外，還依賴於大量的炎性細胞因子(JCI ,113:1664-1675,2004)，包括IL-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18、-23及GM-CSF、IFNg在內的諸多細胞因子，都要通過JAK激酶轉導信號(Adv Pharmacol. 47: 113-74,2000)。因此阻斷JAK激酶的信號轉導通路，對於治療患有牛皮癬或其他皮膚免疫疾病的病人是有幫助的。

在酶水準阻斷JAK的信號轉導，同樣也可以用於治療人類癌症。能夠啟動信號轉導因子gp130的白介素6(IL-6)家族的細胞因子，是多發性骨髓瘤細胞的主要生存和生長因子，而gp130的下游信號轉導過程則包括了JAK1、JAK2、TYK2和下游因子STAT3及MAPK通路，當用JAK2抑制劑AG490與IL-6依賴的多發性骨髓瘤細胞作用後，JAK2激酶活性、ERK2和STAT3磷酸化同時被抑制，細胞增殖也被抑制，並導致細胞凋亡(De Vos,J.,M. Jourdan,et al.Br J Haematol 109(4): 823-8,2000)。不過，在某些情況下，AG490可以誘導腫瘤細胞休眠，保護它們避免死亡。

有研究指出，抑制JAK2激酶活性對於治療骨髓性增值疾病(MPD)是有益的(Levin,et al.,Cancer Cell ,vol. 7: 387-397,2005)。MPD包括紅細胞增多症(PV)，血小板增多症(ET)，骨髓髓細胞樣化生併發骨髓纖維化(MMM)，慢性粒細胞白血病(CML)，慢性粒單核細胞白血病(CMML)，高嗜酸性細胞增多綜合症(HES)，系統性肥大細胞疾病(SMCD)等。一般認為MPD是由於造血幹細胞的體內突變造成，但疾病形成的基因機理仍不清楚，不過有研究發現，大多數PV病人和相當數量的ET和MMM病人造血細胞的JAK2激酶存在週期性的體內變異。也有研究指出，利用小分子抑制劑抑制JAK2V617F激酶可以抑制造血細胞增殖，提示JAK2激酶是治療PV、ET、MMM類疾病的潛在靶點。

本發明提供了結構式(I)的至少一種化合物：

和/或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中R¹ 選自氫、烷基、環烷基和雜環基，R² 選自芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-C(O)R^a 、-C(O)NR^c R^d 、-S(O)_n R^f ，和-S(O)_n NR^c R^d ，或者R¹ 和R² ，及與之鏈結的N原子一起，形成一個可被任選取代的3到7元的雜環，此雜環另外還任選地包含1個或2個雜原子，而且此雜環可以進一步任選地被並到一個任選取代的雜芳基或任選取代的芳環；並且上述R¹ 和R² 中的任一個烷基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d ；m和n獨立的選自0、1和2；對上述的每一個，R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^e 和R^f 可各自獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環，或者R^c 和R^d ，及與之鏈結的氮原子一起，形成一個雜環，此雜環可被一個或多個選自鹵素、低級烷基、羥基、和低級烷氧基的基團任選取代，此雜環還可另外任選地包含1到2個選自N、O和S的雜原子；並且當m是1並且R¹ 是氫或乙基時，R² 不是乙醯基。

本發明還提供了一種組合物，包含至少一種所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。

本發明還提供了一種抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性的方法，包括將有效量的至少一種所述的化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽與至少一種激酶接觸。在另一較佳實施態樣中，所述的方法是非治療性的或治療性的。

本發明還提供了一種治療對抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶有效的炎症性疾病的方法，包括給予所需個體有效量的至少所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了一種治療與選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶有關的癌症的方法，包括給予所需個體有效量的至少一種所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了一種用於抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性的藥物(組合物)，包含有效量的所述的至少一種本發明所述的化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了一種本發明所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其中用於製備抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性的藥物。

本發明還提供了一種本發明所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其中用於製備治療炎症性疾病或癌症的藥物。在另一較佳實施態樣中，所述的癌症是與選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性有關的癌症。

本發明還提供了一種本發明所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其中被用於製備癌症的藥物，並且該藥物與其他的抗癌症製劑聯合應用，用於治療與選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性有關的癌症；或者所述的藥物含有其他的抗癌症製劑。

本發明還提供了一種治療對抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶有效的癌症的方法，包括：給予所需個體有效量的至少一種本發明所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及給予所需個體一定量的抗癌症製劑(或抗腫瘤製劑)，其中所述的抗癌症製劑不同於本發明所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽。

本說明書所用的下列單詞、短語和符號，除非另有說明，一般按如下定義。下列說明縮寫和術語在整文中表示的意義：

不在兩個字母和符號之間的短線「-」表示取代基連接的位點。例如，-CONH₂ 通過碳原子與別的基團相連。

術語「烷基」指的是含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。「低級烷基」是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。

術語「烷氧基」指的是通過一個氧原子連接的直鏈或支鏈烷烴基團，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧以及類似的基團。烷氧基通常有通過氧橋鏈結的1-6個碳原子。「低級烷氧基」指的是直鏈或支鏈烷氧基，其中烷基部分包括1-4個碳原子。

術語「烯基」指的是含有一個或一個以上C=C雙鍵、碳原子數在2-10之間的直鏈或支鏈烷烴。例如，烯基包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基。

術語「炔基」指的是含一個或一個以上C≡C三鍵、碳原子數在2-10之間的直鏈或支鏈烷烴。例如，炔基包括但不限於乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基。

術語「環烷基」指的是含有3-12碳原子的飽和或部分不飽和的環狀烷烴。例如，環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。環可以是飽和的，也可以含有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)，但不是完全共軛的。

「芳基」包括：5-6元的碳芳香環，如，苯；雙環，其中至少有一個環是碳芳香環，如，萘，茚和1，2，3，4-四氫喹啉；以及三環，其中至少有一個環是碳芳香環，如，芴。

例如，芳基包括含5-6元的碳芳香環並一個5-7元雜環，這個雜環包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是連接點在碳芳香環上。通過取代的苯的衍生物且環上原子有自由價態的形成二價自由基，其命名為取代的亞苯基自由基。由命名以「基」結尾的單價多環烴自由基通過減少一個自由價態的氫原子衍生而來的二價自由基，其命名就是在相應的單價自由基的後面加上「亞基」，例如，有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。但是，芳基不包含、也不通過任何方式與下面分別定義的雜環芳基重疊。因此，在此定義，如果一個或多個碳芳香環與一個雜芳香環並環，由此產生的環系統是芳雜環基，而不是芳基。

術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。

術語「芳雜基」指的是：5-8元的單環芳烴，含一個或多個選自N、O和S的雜原子，如1-4個雜原子，在一些實施態樣中，為1-3個雜原子，環上其他原子是碳原子；8-12元的雙環芳烴，含一個或多個選自N、O和S的雜原子，如1-4個雜原子，在一些實施態樣中，是1-3個雜原子，環上其他原子是碳原子；其中至少有一個環是芳香環；以及11-14元的三環芳烴，含一個或多個選自N、O和S的雜原子，如1-4個雜原子，在一些實施態樣中，是1-3個雜原子，環上其他原子是碳原子；其中至少有一個環是芳香環。

例如，芳雜基包括一個5-7元的雜芳香環並一個5-7元的環烷基。對於這樣的雙環並起來的雜芳基，其中只有一個環含有一個或多個雜原子，鏈結位元點在雜芳香環上。

當芳雜基上的硫原子和氧原子總數超過1時，這些雜原子不會一一相鄰。在一些實施態樣中，硫原子和氧原子在芳雜基中的總數不超過2。在一些實施態樣中，硫原子和氧原子在芳雜基中的總數不超過1。

芳雜基的例子，包括但不限於，(連接點優先標記為1)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑、噻二唑、四唑基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、二氫吲哚基、噠嗪基、三氮唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。

由命名以「基」結尾的一價自由基通過減少一個自由價態的氫原子衍生而來的二價芳雜環基自由基，其命名是通過在相應的一價自由基名稱後面加上「亞基」。例如，吡啶基有兩個連接位點則稱為亞吡啶基。芳雜基不包括、也不與前面所述的芳基重疊。

取代的芳雜基也包括被一個或多個氧(-O-)取代芳雜環基，如N-氧吡啶基。

術語「雜環基」指的是通常為3-7元的單環脂肪環，其包括至少2個碳原子和1-3個雜原子，雜原子獨立的選自氧、硫和氮，以及包括前面所述至少一個雜原子的組合。「雜環基」也包括一個5-7元含一個或多個氮、氧或硫雜原子的雜環並一個5-6元的碳芳香環，條件是連接位點在雜環上。雜環可以是飽和的，也可以有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環基可能被氧代取代。與其他原子的鏈結位元點可以是碳原子或雜原子。「雜環基」不同於前面所述的「雜芳基」。

相應的雜環基包括，例如(連接位元點優先標記為1)、1-吡咯啉基,2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、1-呱啶基,2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基和2，5-呱嗪基。嗎啉基也是這樣設計的，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧原子優先記為1)。取代的雜環基也包括有一個或一個以上氧代基團的環，例如，N-氧呱啶基、N-氧嗎啉基、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-1-硫代嗎啉基。

所謂「任選(option)」、「任選的(optional)」或「任選地(optionally)」的意思是指後續描述的事件或情形可能會也可能不會發生，並且該描述包括事物或情形發生和不發生兩種情況。例如，「被任選取代的烷基」包括下文定義的「烷基」和「取代烷基」。關於任一基團包含一個或多個取代基，本領域一般技術人員均可理解，但不包括不切實際的高位阻、合成上不可行的和(或)內在不穩定的取代基。

所用的術語「取代的」是指在特定的原子或基團中的一個或多個氫原子被從指定範圍選出的基團替換，前提是特定原子的價態正常。當取代基是氧代(例如：=O)即意味著指定原子上的兩個氫被取代了。只要組合能得到穩定的化合物或有用的合成中間體，取代基的組合和/或變化是允許的。穩定的化合物或穩定的結構意味著它穩定到能從反應混合物中分離出來，並至少在隨後的製劑過程中有實用價值。除特別說明，取代基被命名進母核結構。例如，簡單的說，當環烷基烷基是作為一個可能的取代基，母核上這個取代基的連接位點在烷基上。

在一些實施態樣中，「被一個或多個基團取代」是指在特定的原子或基團中的兩個氫原子分別被指定範圍的基團中選出的相同或不同的基團替換。在一些實施態樣中，「被一個或多個基團取代」是指在特定的原子或基團中的三個氫原子分別被指定範圍的基團中選出的相同或不同的基團替換。在一些實施態樣中，「被一個或多個基團取代」是指在特定的原子或基團中的四個氫原子分別被指定範圍的基團中選出的相同或不同的基團替換。

所述化合物，包括但不限於，它們的光學異構體，如對映異構體和非對映異構體，對映異構體的混合物，包括外消旋體，非對映異構體的混合物，及其他本領域技術人員通過常規實驗能夠合成的混合物。在這些情況下，單一對映體或非對映體，例如具有光學活性的結構，可通過不對稱合成或由外消旋混合物或非對映體混合物拆分得到。對於消旋混合物或非對映體混合物的拆分，可以用傳統的方法分離，例如使用拆分試劑結晶；也可以用色譜法分離，例如手性高效液相色譜(HPLC)柱。另外，這類化合物包含Z-和E-型(或順 -和反 -式)的含C=C雙鍵化合物。本文所述化合物存在各種互變異構體，術語「化合物」包括該化合物的所有互變異構形式。這裏化合物也包括其不同的晶體形式，包含多晶和包合物。同樣，術語「鹽」也包括了本領域技術人員通過常規實驗能夠合成的該化合物的鹽的所有異構體、消旋體、其他混合物、Z-和E-型、互變異構體和晶體形式。

術語「藥學上可接受的鹽」包括但不限於與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、及其類似鹽；也包括與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如醋酸鹽，HOOC-(CH₂ )_n -COOH其中n是0-4的鹽，及其類似鹽。類似地，藥學上可接受的陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。

此外，如果所述的化合物是一種與酸形成的鹽，其游離鹼可以通過鹼化該鹽溶液獲得。相反地，如果化合物是游離鹼，則其鹽特別是藥學上可接受的鹽可以通過由鹼製酸的常規程序製得，即將游離鹼溶於合適的有機溶劑後用酸處理。本領域一般技術人員可識別各種可能用來製備無毒的藥學上可接受的鹽的合成方法。

「溶劑化物」如「水合物」，是由溶劑和化合物互相作用形成。術語「化合物」，應該包括了化合物的溶劑化物(包括化合物的水合物)。同樣，「鹽」也包括了鹽的溶劑化物(如鹽的水合物)。合適的溶劑化物是藥學上可接受的，例如水合物，它包括了單水合物和半水合物。

「螯合物」，是由化合物與金屬離子在兩個(或更多的)點配位而成。術語「化合物」應該包括化合物的螯合物。同樣，「鹽」也包括鹽的螯合物。

「非共價複合物」是由一個化合物和另一分子通過非共價鍵相互作用形成的。例如，複合物可以通過范德華力、氫鍵和靜電相互作用(也稱為離子鍵)形成。這些非共價複合物也包含在術語「化合物」的概念中。

術語「氫鍵」是指電負性原子(也稱為氫鍵受體)和一個連接在另一相對電負性原子上的氫原子(也稱為氫鍵給體)作用的形式。合適的氫鍵給體和受體見於各種著名的藥物化學書籍(G. C. Pimentel和A. L. McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960;R. Taylor and O. Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp. 320-326(1984))。

本文使用的術語「基團」，「基」或「片段」為同義詞，用於代表功能基團或連接於某一根鍵的片段或其他分子片段。

術語「活性成分」表示一種具有生物活性的化學物質。在一些態樣中，「活性成分」是一種具有醫藥效用的化學物質。

「處理」、「給予治療」、「治療」或「減緩」指的是給予一患有一種疾病、具有一種疾病的症狀、或有易患一種疾病體質的個體所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，用以治癒、治療、緩和、抒解、改變、醫治、改善、改良或是影響一種疾病、一種的症狀、或易患一種疾病的體質。在一些實施態樣中，一種疾病可能是癌症(或腫瘤)。在一些實施態樣中，一種疾病可能是炎症性疾病。

術語「有效量」指的是，所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽對於能有效「治療」個體的一種疾病或不適的用量。如果是癌症時，有效量可引起前面定義「處理」、「治療」和「減緩」中所述個體任何一種可見的或可檢測的變化。例如，有效量能減少癌症或腫瘤細胞的數目；縮小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細胞向周邊器官的侵入，例如，腫瘤蔓延入軟組織或骨骼中；抑制或阻止腫瘤的轉移；抑制或阻止腫瘤的生長；一定程度上減輕一種或多種與癌症相關的症狀；減少發病率和死亡率；提高生活品質；或者是上述效果的結合。有效量可以是通過抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性來減少疾病症狀的用量。對於癌症治療，體內實驗的效果可以通過評估如存活期、疾病進展時間(Time to Disease Progression,TTP)、反應率(Response Rates,RR)、持續反應期和/或生活品質來測量。專業人員已經意識到，有效量可以隨著給藥的途徑、賦形劑的劑量、以及與其他藥物的合用而變化。

術語「有效量」還可指所述的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽能夠有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的量。

術語「抑制」指的是一種生物活動或生物過程的基礎活性的降低。「抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性」指的是相對於在沒有所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽時JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性，由所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽直接或間接的作用導致JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性降低。活性的降低可以是所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶直接的相互作用引起的，或者是由於所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與其他一種或多種因子的相互作用進而最終影響了JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性引起的。例如，所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可通過直接與JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶結合而降低其活性，可通過直接或間接地影響其他因素來降低JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶活性，或通過直接或間接得降低細胞或器官中JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的數量，來降低JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性。

本發明提供了結構式(I)的至少一種化合物：

和/或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中R¹ 選自氫、烷基、環烷基和雜環基，R² 選自芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-C(O)R^a 、-C(O)NR^c R^d 、-S(O)_n R^f ，和-S(O)_n NR^c R^d ，或者R¹ 和R² ，及與之鏈結的N原子一起，形成一個可被任選取代的3到7元的雜環，此雜環另外還任選地包含1個或2個雜原子，而且此雜環可以進一步任選地被並到一個任選取代的雜芳基或任選取代的芳環；並且上述R¹ 和R² 中的任一個烷基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d ；m和n獨立的選自0、1和2；對上述的每一個，R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^e 和R^f 獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環，或者R^c 和R^d ，及與之鏈結的氮原子一起，形成一個雜環，此雜環可被一個或多個選自鹵素、低級烷基、羥基、和低級烷氧基的基團任選取代，此雜環還可另外任選地包含1到2個選自N、O和S的雜原子；並且當m是1，並且R¹ 是氫或乙基，R² 不是乙醯基。

在一些實施態樣中，m是1。

在一些實施態樣中，R¹ 選自烷基和環烷基，每一個烷基和環烷基可任選的被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-R^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。

在一些實施態樣中，R² 為芳基或雜芳基，每一個芳基或雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-ORb、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。

在一些實施態樣中，R² 為環烷基，每一個環烷基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。

在一些實施態樣中，R² 為-C(O)R^a 、-C(O)NR^c R^d 、或-S(O)_n NR^c R^d ，其中每一個R^a 、R^c 和R^d 獨立的選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環基；或者R^c 和R^d ，及與之鏈結的氮原子一起，形成一個雜環，這個雜環可被一個或多個選自鹵素、低級烷基、羥基、和低級烷氧基的基團任選地取代，這個雜環還可進一步任選地包含1到2個選自N、O和S的雜原子。

在一些實施態樣中，R² 是選自下面的芳基或雜芳基，

和

其中每一個芳基或雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。

在一些實施態樣中，R² 是選自下面的芳基或雜芳基，

和

在一些實施態樣中，R² 是

在一些實施態樣中，R¹ 選自C_1-3 的烷基、烯丙基、炔丙基和環丙基，每一個C_1-3 的烷基、烯丙基、炔丙基和環丙基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。

在一些實施態樣中，R¹ 是甲基。

在一些實施態樣中，與-N(R¹ )(R² )基團相連的碳原子的絕對立體化學是R -構型。

本發明還提供了選自化合物1-260的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽。

本發明所述的化合物和/或其藥學可接受的鹽都可以用商業上可獲得的原料、通過已知的方法、結合本發明所公開的內容合成得到。下面的兩個路線中顯示了大部分化合物的合成方法。

在本反應式和以下各反應式中，「base」表示鹼，「acid」表示酸。

如反應路線I所示，化合物(1)與化合物(2)(m如前所述)在鹼(如K₂ CO₃ 、Na2CO₃ 、NaH、Et3N、DIPEA，但不限於此)的存在下，反應可以得到化合物(3)。在酸(鹽酸或三氟醋酸，但不限於此)的作用下脫除保護基得到化合物(4)，繼續在鹼(如K₂ CO₃ 、Na2CO3、Cs₂ CO₃ 、NaH、t -BuONa、t -BuOK、Et₃ N、DIPEA，但不限於此)的存在下，先後與R¹ X和R² X(X是Cl、Br、I，R¹ 和R² 如前所述)反應得到化合物(I)。當R¹ 或R² 是芳基或雜芳基取代時，使用鈀試劑(如PdCl2、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ (dba)₃ 、Pd(PPh₃ )₄ ，但不限於此)和配體(如Ph₃ P、^t Bu₃ P、BINAP、dppf、1,3-雙(2,6-二丙苯基)-1H -氯化咪唑鎓，但不限於此)作為催化劑可以提高反應收率。

反應路線II

如反應路線II所示，化合物(7)(m見定義)與化合物(5)在如反應路線I所示條件下反應得到化合物(8)，化合物(8)也可以通過化合物(7)與化合物(9)反應製得(R¹ a和R^1b 可以為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基，或R^1a 、R^1b 、連同所連接的碳原子形成一個烷基環或雜烷基環。化合物(8)與化合物(6)在反應路線I所示條件下反應得到化合物(10)，在酸(鹽酸或三氟醋酸，但不限於此)的作用下脫除保護基得到化合物(11)，繼續在鹼(如K₂ CO₃ 、Na2CO3、Cs₂ CO₃ 、NaH、t -BuONa、t -BuOK、Et₃ N、DIPEA，但不限於此)的存在下，與化合物(1)反應得到化合物(I)。在必要的情況下，使用鈀試劑(如PdCl2、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ (dba)₃ 、Pd(PPh₃ )₄ ，但不限於此)和配體(如Ph₃ P、^t Bu₃ P、BINAP、Xantphos、dppf、1,3-雙(2,6-二丙苯基)-1H -氯化咪唑鎓，但不限於此)作為催化劑可以提高反應收率。

如反應路線III所示，化合物(3)與氫化鋁鋰反應得到化合物(12)，繼續與化合物(5)在反應路線I所示類似條件下反應得到化合物(13)。

所得的化合物可以進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發明的其他目標化合物。所述的合成化學改造是現有技術中公知的技術，如R. Larock,Comprehensive Organic Transformations ,VCH Publishers(1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,3^rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ,John Wiley and Sons(1994)；and L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ,John Wiley and Sons(1995)及其後續的版本中都有公開。

在使用前，所述的至少一種化合物和/或至少一種藥物上可接受的鹽可以通過柱層析、高效液相色譜、結晶或其他適當的條件進行純化。

本發明還提供了一種組合物，包含所述的至少一種化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。

包括所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽的組合物，可以口服、非腸道式、吸入劑噴霧、或是植入式貯器等方式給藥。這裏用到的術語「非腸道式」，指的是包括皮下、皮內、靜脈、肌肉、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內、以及顱內注射或輸注技術。

口服用的組合物可以是任何一種可接受的口服劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑、以及水相懸浮劑、分散劑以及溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。片劑中也常加入如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。以膠囊形式口服時，有效的稀釋劑可包括乳糖以及乾燥的玉米澱粉。當口服水相懸浮液或乳劑提供口服時，可用乳化劑或懸浮劑使活性成分懸浮或溶解於一油相中。若有需要，還可添加一定的甜味、香料、或色素。

無菌可注射組合物(如水狀或油狀懸浮液)可按照任何一種已知技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(如：Tween 80)以及懸浮劑來完成製備。無菌可注射組合物也可製備成無菌的可注射溶液或懸浮液，溶於一無毒性的可用於非腸道式的稀釋劑或溶劑中，例如，1,3-丁二醇溶液。在可接受的載體與溶劑中，可使用的是甘露糖醇、水、林格爾氏液、以及生理鹽水。此外，無菌的低沸點油，如合成的單-或雙-酸甘油酯，通常為溶劑或懸浮介質。脂肪酸，例如油酸以及其甘油脂衍生物，以及天然的藥學可接受的油脂，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形態，常用於製備可注射溶液。這些油溶液或懸浮液亦可含有一長鏈的醇類稀釋劑、分散劑、或羧甲基纖維素、或其類似的分散劑。

一吸入劑組合物可依相關已知的藥物配方技術而製得，且可製備於生理鹽水中，再添加苯甲醇或其他合適的防腐劑、增加生物利用度之吸收促進劑、氟碳、以及/或本技術領域中其他已知之增溶劑或分散劑。

用於皮膚的組合物可配方為油脂、霜劑、乳液、軟膏、以及類似的產品。用於組合物的合適載體可包括：植物或礦物油、白礦脂(一種白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油脂、動物脂肪、以及高分子量的醇類(大於12個碳)。較佳的載體可以為活性成分能溶解於其中者。此外，在添加增加顏色或香味成分之外，亦可依需要加入乳化劑、增溶劑、稀釋劑、以及抗氧化劑。而外皮滲透促進劑也可添加於這些典型配方中。這類促進劑的例子可見於美國專利3,989,816和4,444,762。

霜劑配方可將礦物油、自體乳化之蜂蠟、以及水混合後之混合物，其中混合之活性成分系溶解於一小量的油脂中，例如杏仁油，再摻雜於其中。此類乳液的一範例是包括約40重量份的水、約20重量份的蜂蠟、約40重量份的礦物油、以及約1重量份的杏仁油。軟膏可混合一活性成分溶於一植物油中(例如杏仁油)、以及溫的軟石蠟，並讓混合物冷卻而製備。這類軟膏的一範例，是包括約30%重量百分比的杏仁油和約70%重量百分比的白軟石蠟。

「藥學上可接受的載體」，指的是能與組合物中的活性成分相容，甚至在一些較佳方式中能穩定活性成分，而且不能對於欲治療的個體有危害。例如，環糊精(能與所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)之類的增溶劑，可作為醫藥用的載體來傳送活性化合物。其他載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉、以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow#10)。

合適的體外實驗可用於早期評價所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性的效果，其治療癌症或炎症性疾病的效果可進一步通過體內實驗檢驗。例如，所述化合物和/或藥學上可接受的鹽可給予有癌症或炎症性疾病的動物(如小鼠模型)，然後檢測其治療效果。根據上述結果，還可以決定其對動物(如，人)適合的劑量和給藥方式。

本發明還提供了一種抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中至少一種激酶的活性的方法，該方法包括有效量的至少一種所述的化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽與至少一種激酶接觸。

所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中。這裏所用的術語「癌症」指的是細胞紊亂，其特徵為不可控或不可調的細胞增殖、細胞分化的減少、不恰當的侵入周圍組織的能力、和/或在異常部位建立新的生長的能力。術語「癌症(或腫瘤)」，包括但不限於實體腫瘤和血液腫瘤。術語「癌症」包含皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的疾病。術語「癌症」進一步包含原發癌症和轉移性癌。

實體癌症的非限定性例子包括胰腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳腺癌(包括轉移性乳腺癌)、前列腺癌(包括雄激素依賴的和非雄激素依賴的前列腺癌)、腎癌(包括轉移性的腎細胞癌)、肝細胞癌、肺癌(包括非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma(BAC))和肺腺癌)、卵巢癌(包括進展性表皮癌或進展性原發性腹膜癌)、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細胞癌)、皮膚癌(包括惡性黑色素瘤)、神經內分泌系統癌症(包括轉移性神經內分泌瘤)、腦瘤(包括例如神經膠質瘤、間變性少突膠質細胞瘤、成人多形性膠質母細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、和甲狀腺癌。

血液癌症的非限定性例子包括急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia(AML))、慢性髓細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia(CML))(包括加速期的慢性髓細胞性白血病和急變期的慢性髓細胞性白血病(CML-BP))、急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia(ALL))、慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia(CLL))、何傑金氏病(Hodgkin's disease(HD))、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma(NHL))(包括濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、T細胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma(MM))、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndromes(MDS))(包括難治性貧血(refractory anemia(RA))、RAR型貧血(refractory anemia with ringed siderblasts(RARS))、過量芽細胞頑固性貧血(refractory anemia with excess blasts (RAEB))，和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB in transformation(RAEB-T))、以及骨髓增生綜合症。

在一些實施態樣中，能夠治療的癌症的例子，包括但不限於，肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、腦癌、骨癌和白血病。

所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有炎症性疾病的個體中。術語「炎症性疾病」指得是病例狀態導致的炎症反應，尤其是由於嗜中性粒細胞趨化引起的。炎症性疾病的例子包括炎性皮膚疾病(包括銀屑病(psoriasis)和遺傳性過敏性皮炎(atopic dermatitis))、系統性硬皮病(systemic scleroderma)和硬化症(sclerosis)、與炎性腸病(inflammatort bowel disease,IBD，包括克隆氏病(Crohn's disease)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis))有關的反應、缺血再灌注損傷包括手術引起組織再灌注損傷，心肌缺血如心肌梗死，心臟驟停，心臟術後再灌注和縮窄後經皮冠狀動脈成形術中啟動交感神經所致的冠脈血管的異常收縮反應、腹主動脈瘤手術組織再灌注損傷；中風繼發腦水腫，頭外傷(cranial trauma)、血量減少性休克(hypovolemic shock)、窒息(asphyxia)、成人呼吸障礙綜合症(adult respiratory distress syndrome)、急性肺損傷(acute-lung injury)、Behcet's疾病、皮肌炎(dermatomyositis)、多發性肌炎(polymyositis)；多發性硬皮病(multiple sclerosis，MS)、皮炎(dermatitis)、腦膜炎(meningitis)、腦炎(encephalitis)、葡萄膜炎(uveitis)、骨關節炎(osteoarthritis)、狼瘡腎炎(lupus nephritis)；自身免疫性疾病如風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、Sjorgen's綜合症、脈管炎(vasculitis)；涉及疾病白細胞滲出性疾病；敗血症或創傷繼發中樞神經系統(CNS)炎性疾病，多器官損傷綜合征；酒精性肝炎；細菌性肺炎。

抗原-抗體綜合接到的疾病包括血管球性腎炎(glomerulonephritis)、膿血症(sepsis)、結節病(sarcoidosis)；組織或器官移植引起的免疫病理反應；肺部炎症，包括胸膜炎(pleurisy)、齒槽炎(alveolitis)、脈管炎(vasculitis)、肺炎(pneumonia)、慢性支氣管炎(chronic bronchitis)、支氣管擴張(bronchiectasis)、彌散性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)、先天性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、以及囊腫性纖維化(cystic fibrosis)等。較佳的適應症包括，但不限於，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、風濕性脊椎炎(rheumatoid spondylitis)、痛風性關節炎(gouty arthritis)和其他的關節炎症、多發性硬皮病(multiple sclerosis，MS)、哮喘(asthma)、系統性紅斑狼瘡(systhemic lupus erythrematosus)、成人呼吸障礙綜合症(adult respiratory distress syndrome)、Behcet's病、銀屑病(psoriasis)、慢性肺部炎性疾病、移植引起的宿主反應、Crohn's病、炎性腸病(ulcerative colitis)、炎性腸炎(inflammatory bowel disease，IBD)，Alzheimer's病、麻痹症(pyresis)以及任一種與炎症或相關症狀有關的疾病。

所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的個體中。術語「自體免疫疾病」是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。自身免疫性疾病包括，但不限於，狼瘡(lupus)、肌無力(myasthenia gravis)、多發性硬皮病(multiple sclerosis，MS)、風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、銀屑病(psoriasis)、炎性腸病(inflammatory bowel disease)、哮喘(asthma)和特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)以及骨髓增生性疾病如骨髓纖維變性(myelofibrosis)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性等骨髓纖維化疾病(PV/ET)。

在一些實施態樣中，所述的至少一種化合物和/至少一種藥學上可接受的鹽，可與其他治療製劑聯合用藥。在一些實施態樣中，其他的治療製劑是一種具有被治療的疾病或症狀的病人通常服用的製劑。例如，根據所治療的疾病或症狀，其他治療製劑可以是抗免疫製劑或抗腫瘤製劑。所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可與其他的治療製劑以單一劑量的形式服用，或以分開的劑量形式服用。當以分開的劑量形式服用時，其他的治療製劑可以在所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽服用之前、同時或之後服用。

在一些實施態樣中，所述的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽，可與一種抗免疫製劑聯合用藥。抗免疫製劑的非限定性例子包括腎上腺皮質激素類藥物(如氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、二丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或布地縮松(budesonide))、疾病修飾劑(如抗瘧藥、氨甲喋呤(methotrexate)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、馬沙拉嗪(mesalamine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲硝噠唑(metronidazole)、靜脈注射或口服的金，或者D-青黴胺(D-penicillamine))非甾體抗炎藥(如，對乙醯氨基酚(acetominophen)、阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉(sodium salicylate)、咳樂鈉(sodium cromoglycate)、水楊酸鎂(magnesium salicylate)、膽鹼水楊酸鎂(choline magnesium salicylate)、雙水楊酸(salicylsalicylic acid)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、乙哚乙酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、非諾洛芬(fluriprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、消炎痛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、甲氯滅酸的結合鹼(meclofenamate)、甲氯滅酸鈉(meclofenamate sodium)、甲氯滅酸(mefenamic acid)、萘普酮(nabumetone)、苯嗯丙酸(oxaprozin)、丁基苯基硝酮(phenyl butyl nitrone)(PB、舒林酸(sulindac)、或甲苯醯吡啶乙酸(tolmetin))；COX-2抑制劑、細胞因子合成/釋放抑制劑(如抗細胞因子抗體、抗細胞因子受體抗體等)。

在一些實施態樣中，所述的至少一種化合物和/至少一種藥學上可接受的鹽，可與其他抗癌症製劑聯合用藥。這裏所用的術語「抗癌症製劑」指得是任何一種用於癌症患者治療癌症的製劑。抗癌症製劑的非限定性例子包括：放療製劑、免疫療法製劑、DNA損傷的化療製劑和干擾細胞複製的化療製劑。

DNA損傷的化療製劑的非限定性例子包括，局部異構酶Ⅰ的抑制劑(如，依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)和喜樹鹼(camptothecin)以及他們的類似物、代謝物，以及阿黴素(doxorubicin))；局部異構酶Ⅱ抑制劑(如，依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、和道諾黴素(daunorubicin))；烷化劑(如，左旋溶肉瘤素(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、三胺硫磷(thiotepa)、異環磷醯胺(ifosfamide)、亞硝基脲氮芥(carmustine)、環己亞硝脲(lomustine)、甲基環己亞硝脲(semustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)和環磷醯胺(cyclophosphamide))；DNA插入劑(如，順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和卡波鉑(carboplatin))；DNA插入劑和自由基產生劑如博來黴素(bleomycin)；以及核苷模仿劑(如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他濱(capecitibine)、2,2-二氟去氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)和羥基脲(hydroxyurea))。

干擾細胞複製的化療製劑包括：紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)，及有關的類似物；長春新鹼(vincristine)、長春滅瘟鹼(vinblastin)，及有關的類似物；鎮靜劑(thalidomide)及有關的類似物(如：CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑(如，甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)和格非替尼(gefitinib))；蛋白酶體抑制劑(如，硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制劑，包括1κB激酶抑制劑；與腫瘤中過度表達的蛋白結合，從而下調細胞複製的抗體，(如曲妥單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)和貝伐單抗(bevacizuma))；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在腫瘤中會被調高、過度表達或啟動，對這些蛋白或酶的抑制能夠抑制細胞複製。

下述實施例應確定為純粹地作為示例，而不應當是以任何方式對本發明的限制。用到的資料(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是也會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，份數是重量份數，百分比是重量百分比。溫度為攝氏溫度，壓力為或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業管道獲得。所有化合物的名字(除了試劑)由軟體Chemdraw 8.0產生。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。

以下實施例中，使用到的縮寫列表：

AIBN　N,N'-二偶氮異丁腈

BINAP　2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘

Boc　叔丁氧羰基

Boc₂ O　二碳酸二叔丁酯

i-BuNO₂ 　亞硝酸異丁酯

BTC　二(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)

DCM　二氯甲烷

DIPEA　N,N-二異丙基乙基胺

DMF　N,N-二甲基甲醯胺

DMAP　4-二甲氨基吡啶

DPPA　疊氮化磷酸二苯酯

DBU　1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯

Et₃ N　三乙基胺

H　小時

HATU　2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

HMTA　六亞甲基四胺

HOAc　乙酸

Lawesson's reagent勞森試劑：2,4-雙(4-甲氧苯基)-2,4-二硫氧基-1,3,2,4-二硫磷

mL　毫升

min　分鐘

MeOH　甲醇

MsCl　甲烷磺醯氯

NBS　N-溴代丁二醯亞胺

PE　石油醚

PdCl₂ (PPh₃ )₂ 　二(三苯基)膦二氯化鈀

Pd(dppf)Cl₂ CH₂ Cl₂ [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物

Pd₂ (dba)₃ 　三(二亞苄基丙酮)二鈀

Pd(PPh₃ )₄ 　四(三苯基膦)鈀

PdCl₂ (PPh₃ )₂ 　雙(三苯基膦)二氯化鈀

PPh₃ 　三苯基膦

THF　四氫呋喃

TFA　三氟乙酸

TBTU　O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯

中間體1

( R )-3-( N -環戊基, N -(炔丙-基)氨基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

(A)( R )-3-(環戊氨基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

將(R )-3-氨基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(1.0 g,5.3 mmol)和環戊酮(451 mg,5.3 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)中，分批緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.13 g,5.3 mmol)並於室溫下攪拌過夜。反應液中加入20 mL水，以二氯甲烷萃取(3 x 20 mL)。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(3 x 5 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑後得到目標產物。MS(m/z): 255(M+H)⁺

(B)( R )-3-( N -環戊基, N -(炔丙-基)氨基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

於3 mL乙腈中分別加入(R )-3-(環戊氨基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(200 mg,0.78 mmol)、3-溴丙炔(140 mg,1.18 mmol)和碳酸鉀(217 mg,1.57mmol)，並回流過夜。將反應液冷至室溫、濃縮至乾，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到目標產物。MS(m/z): 293(M+H)⁺ .

中間體2

( R )- N -甲基-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺

(A)( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-碳酸叔丁酯

將(R )-吡咯烷-3-碳酸叔丁酯(250 mg，1.34 mmol)、4-氯-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶(206 mg，1.34 mmol)、DIPEA(0.35 ml，2.01 mmol)溶於3 ml乙醇，加熱至回流反應16小時，減壓蒸除溶劑，殘留物溶解於15 ml乙酸乙酯，過濾，濾液以飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到360 mg產物(產率88%)。

MS(m/z): 304(M+H)⁺

(B)( R )- N -甲基-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺

0℃氮氣保護下，將氫化鋁鋰(143 mg，3.76 mmol)緩慢滴入(R )-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-碳酸叔丁酯(380 mg，1.34 mmol)的乾燥四氫呋喃溶液中，升溫至65℃繼續反應2小時。冷卻至0℃，倒入15%氫氧化鈉溶液，過濾除去固體物，濾液濃縮，殘留物通過製備薄層純化得到目標物178 mg(產率66%)。

MS(m/z): 218(M+H)⁺ 。

中間體3

( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-氨基鹽酸鹽

於氯化氫氣體的甲醇溶液(6 N,5 mL)中加入(R )-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-氨基碳酸叔丁酯(600 mg,1.97 mmol)，室溫下攪拌2小時。將反應液溶劑蒸除得到目標產物的鹽酸鹽。MS(m/z): 204(M+H)⁺ 。

中間體4

(R )- N -丙基-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺

於5 mL四氫呋喃中依次分別加入(R )-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(50 mg,0.24 mmol)、丙醛(15 mg,0.26 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(61 mg,1.2 mmol)，在室溫下攪拌20分鐘。反應液中加入2 mL水，以乙酸乙酯萃取(3 x 10 mL)。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(3 x 5 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑得到目標產物。MS(m/z): 246(M+H)⁺ 。

中間體5

( R )-6-(1-(7-((2-(三乙基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡 咯烷-3-氨基)-煙腈

(A)4-氯-7-((2-三乙基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶

0℃下，於4-氯-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶(5 g,32.6 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中加入NaH(30%,4 g,50.0 mmol)並攪拌1小時，隨後加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(15 g,90.0 mmol)。加畢將反應液升至室溫並攪拌3小時。加入5 mL水，以乙酸乙酯萃取。有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠柱層析得到目標產物。MS(m/z): 284(M+H)⁺ (³⁵ Cl),286(M+H)⁺ (³⁷ Cl)。

(B)( R )-1-(7-((2-三乙基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡 咯烷-3-氨基碳酸叔丁酯

於20 mL乙醇中分別加入4-氯-7-((2-三乙基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶(900 mg,3.17 mmol)、(R )-吡咯烷-3-氨基碳酸叔丁酯(709 mg,3.80 mmol)和DIPEA(618 mg,4.75 mmol)，回流3小時。將反應液冷至室溫，蒸除溶劑後加入乙酸乙酯(100 mL)，飽和食鹽水洗滌(3 x 10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑得到目標產物。MS(m/z): 434(M+H)⁺ 。

(C)( R )-6-(1-(7-((2-(三乙基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶- 4-)吡咯烷-3-氨基)-煙腈

於氯化氫氣體的甲醇溶液(6 N,5 mL)中加入(R )-1-(7-((2-三乙基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-氨基碳酸叔丁酯(700 mg,1.61 mmol)，室溫下攪拌3小時。反應液蒸除溶劑後，殘餘物溶於DMSO(3 mL)中，加入6-氯-3-氰基吡啶(323 mg,2.41 mmol)、碘化鉀(10 mg,0.06 mmol)和DIPEA(311 mg,2.41 mmol)，於120℃攪拌14小時。冷至室溫，加入水(20 mL)，乙酸乙酯萃取。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(3 x 40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠柱層析得到目標產物。MS(m/z)：436(M+H)⁺ 。

中間體6

( R )- N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶- 4-)吡咯烷-3-胺

以(R )-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-碳酸叔丁酯為原料，採用類似中間體2B的合成方法製得。MS(m/z): 348(M+H)⁺ 。

中間體7

( R )-5-溴- N -甲基- N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並 [2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺

將0.575 mmol(R )-N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺和0.689 mmol 2,5-二溴吡嗪2 ml溶於NMP，再加入2.876 mmol DIPEA，在微波條件下於200℃反應45分鐘。冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併有機層，減壓濃縮後經柱層析純化得目標化合物(產率57.5%)。

MS(m/z ): 504(M+H)⁺ ,506(M+H)⁺ 。

中間體8

( R )- N ² -甲基- N ² -{1-[7-(2-三甲基矽基-乙氧甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧 啶-4-]吡咯烷-3-}-吡啶-2,5-二胺

(A)( R )-甲基-(5-硝基吡啶-2-)-{1-[7-(2-三甲基矽基-乙氧甲基)-7 H -吡咯 並[2,3- d ]嘧啶-4-]吡咯烷-3-}-胺

(R )-甲基-{1-[7-(2-三甲基矽基-乙氧甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-]吡咯烷-3-}-胺(10 mmol)、DIPEA(20 mmol)和2-溴-5硝基吡啶(11 mmol)溶於50 mlDMF中，100℃攪拌反應24小時，冷至室溫後倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相合併水洗，飽和食鹽水洗，減壓濃縮至乾，殘餘物柱層分離得目標化合物。MS(m/z)：470(M+H)⁺ .

(B) ( R )- N ² -甲基- N ² -{1-[7-(2-三甲基矽基-乙氧甲基)-7 H -吡咯[2,3- d ]並 嘧啶-4-]吡咯烷-3-}-吡啶-2,5-二胺

在10 mmol(R )-甲基-(5-硝基吡啶-2-)-{1-[7-(2-三甲基矽基-乙氧甲基)-7H-吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-]吡咯烷-3-}-胺的100 ml甲醇溶液中加入雷尼鎳，氫氣置換後常壓室溫反應18小時。過濾洗滌，減壓濃縮得目標化合物。MS(m/z): 440(M+H)⁺ .

中間體9

( R )-3-((5-氰基吡啶-2-)(環丙基)氨基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

(A)( R )-3-(環丙胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

於(R )-3-氨基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(400 mg,2.15 mmol)和(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1500 mg,8.60 mmol)的甲醇(30 mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(569 mg,8.60 mmol)及醋酸(0.2 mL).，回流10小時。將反應液濃縮後加入水(20 mL)，以乙酸乙酯萃取。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(3 x 30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑後得到目標產物。MS(m/z): 227(M+H)⁺ 。

(B)( R )-3-((5-氰基吡啶-2-)(環丙基)氨基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

以(R )-3-(環丙基)氨基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯和6-溴煙腈為原料，合成方法參見中間體2(A)的製備過程。MS(m/z): 329(M+H)⁺ 。

中間體10

3-(5-氰基吲哚-1-)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

5-氰基吲哚(110 mg，0.75 mmol)溶解在2.5 ml甲醇中，室溫下依次加入1-叔丁基氧羰基-3-酮基吡咯(166 mg，0.90 mmol)和乙酸(0.11 mg，1.88 mmol)，攪拌反應10分鐘後，加入氰基硼氫化鈉(57 mg，0.90 mmol)，繼續攪拌兩天。減壓去除甲醇，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，依次用1莫耳/升NaOH溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，抽乾備用MS(m/z): 314(M+H)⁺ 。

中間體11

( R )-3-((5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-)甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

(A)( R )-3-((6-氯-5-氰基吡啶-2-)甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

在10 mlDMF中依次加入2.2 mmol 2,6-二氯-3-氰基吡啶和10 mmol DIPEA，以及(R )-1-Boc-3-甲胺基吡咯烷，反應液在100℃反應過夜。結束後，反應液用乙酸乙酯稀釋，水洗滌3次，乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到目標產物MS(m/z): 237(M+H-BOC)⁺ .

(B)( R )-3-((5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-)甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

將0.9 mmol金屬鈉加入到2 ml甲醇中，待無氣泡放出後，將其緩慢加入溶解有0.45 mmol(R )-3-((6-氯-5-氰基吡啶-2-)甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯的20 ml甲醇溶液中，室溫攪拌3小時後升溫至50℃，攪拌2小時後加熱至回流，反應過夜。結束後，體系濃縮並用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮，得到目標產物MS(m/z): 333(M+H)⁺ 。

下列中間體12-14可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考中間體11(A)

中間體12：( R )-3-((6-氰基噠嗪-3-)甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

中間體13：( R )-3-((6-三氟甲基噠嗪-3-)甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

中間體14：( R )-3-((5-甲碸基吡啶-2-)甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

中間體15

( R )-3-( N -甲基環丙基磺醯胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

室溫下，將環丙磺醯氯(77 mg，0.55 mmol)緩慢滴入溶有(R )-3-(甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(100 mg，0.5 mmol)和DIPEA(0.10 ml，0.60mmol)的四氫呋喃溶液中，繼續攪拌過夜，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，減壓濃縮得到粗產物，不經純化直接進行下一步反應。MS(m/z): 305(M+H)⁺ 。

中間體16

( R )-3-( N -甲基環丙基磺醯胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

將1 mmol 2-(三氟甲基)苯甲酸緩慢滴入溶解有1.2 mmol TBTU、2 mmol DIPEA、1 mmol(R )-3-(甲胺基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯的四氫呋喃溶液中，反應液室溫攪拌過夜，濃縮後，加入水，乙酸乙酯萃取，濃縮後得到粗品，不經純化直接進行下一步反應MS(m/z): 273(M+H-BOC)⁺ 。

實施例1:化合物1-260的合成

化合物1

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-2-氰基- N -甲基乙醯胺

將(R )-N -甲基-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺(75 mg,0.345 mmol)和氰基乙酸(35 mg,0.414 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入HATU(157 mg,0.414 mmol)和DIPEA(0.12 mL,0.69 mmol)，室溫下攪拌20小時。將析出的固體過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌並減壓乾燥，得到目標產物(45 mg,46%). MS(m/z): 285(M+H)⁺ 。

化合物2-8可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物1。

化合物9

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-4-氰基- N -甲基苯磺醯 胺

於(R )-N -甲基-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺(30 mg,0.138 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中加入4-氰基苯磺醯氯(42 mg,0.208 mmol)和DIPEA(36 mg,0.28 mmol)，室溫下攪拌半小時。加入水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠製備板分離純化得到目標產物(13.6 mg,26%)。MS(m/z): 383(M+H)+。

化合物10-15可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物9。

化合物16

( R )-1-(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基 脲

式中，“1,4-dioxane”表示1,4-二氧六環。

於1 mL 1,4-二氧六環中加入(R )-N -甲基-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺(50 mg,0.230 mmol)和3-氰基苯異氰酸酯(37 mg,0.257 mmol)並回流過夜。將反應液蒸除溶劑後，殘留物經矽膠快速柱層析得到目標產物。362(M+H)⁺ 。

化合物17可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物16。

化合物18

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-2-(三氟乙基)苯 甲醯胺

1 mmol(R )-3-(N -甲基-2-(三氟乙基)苯甲醯基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯溶解於2 ml三氟醋酸和2 ml二氯甲烷混合溶液中，室溫攪拌2小時，濃縮，加水稀釋，以碳酸氫鈉溶液調節pH值至9左右，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，得到(R )-N -甲基-N -(吡咯烷-3-)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺粗品。

將所得粗產物(1 mmol)、0.8 mmol 4-氯-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶、2 mmol DIPEA溶解於3 ml乙醇，反應液室溫攪拌過夜，濃縮，粗品經快速柱層析分離得到目標物(R )-N -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-N -甲基-2-(三氟乙基)苯甲醯胺。MS(m/z): 390(M+H)⁺ 。

化合物19-22可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物18。

化合物23

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-2-(1 H -咪唑-4-)- N -甲基 乙醯胺

(A)( R )-2-(1 H -咪唑-4-)- N -甲基- N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)乙醯胺

將0.29 mmol 2-(1H -咪唑-4-)乙酸緩慢滴入含有(R )-N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺、0.35 mmol TBTU、0.58 mmol DIPEA的四氫呋喃溶液中，室溫攪拌過夜。反應液濃縮後，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，快速柱層析分離得到產物。

(B)( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-2-(1 H -咪唑-4-)- N -甲 基乙醯胺

將0.11 mmol(R )-2-(1H -咪唑-4-)-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)乙醯胺溶解於1 ml三氟醋酸和2 ml二氯甲烷混合溶液中，室溫攪拌1.5小時，減壓蒸除溶劑，殘留物溶解於2 ml甲醇中，加入0.2 ml乙二胺，室溫攪拌過夜。反應液濃縮，殘留物經快速柱層析分離得到目標物。MS(m/z): 326(M+H)⁺ .

化合物24-28可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物23。

化合物29

1-(( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-3-((1 R ,2 R )-2-羥基-2,3- 二氫-1 H -茚-1-)-1-甲基脲

(A) 3-((1 R ,2 R )-2-羥基-2,3-二氫-1 H -茚-1-)-1-甲基-1-(( R )-1-(7-((2-(三 甲基矽)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)脲

將0.29 mmol(R )-N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-7H -吡咯[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺溶解於2 ml四氫呋喃中，冷卻至0℃，滴加BTC，加入0.35 mmol DIPEA，混合液在0℃攪拌30分鐘，升至室溫繼續攪拌3小時，再次冷卻至0℃，加入0.35 mmol(1R ,2R )-1-胺基-2,3-二氫-1H -茚-2-醇，在室溫下攪拌反應24小時，反應液濃縮後以製備薄層分離，得到產物。

(B) 1-(( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-3-((1 R ,2 R )-2-羥基- 2,3-二氫-1 H -茚-1-)-1-甲基脲

3-((1R ,2R )-2-羥基-2,3-二氫-1H -茚-1-)-1-甲基-1-((R )-1-(7-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)脲為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z ): 393(M+H)⁺ 。

化合物30-38可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物29。

化合物39

( R )- N -環戊基- N -(炔丙基)-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺

於1 mL氯化氫的甲醇溶液(6 N)中加入(R )-3-(N-環戊基,N-炔丙基)氨基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(80 mg，0.27 mmol)，室溫下攪拌2小時。將反應液蒸除溶劑後加入乙醇(3 mL)、4-氯-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶(42 mg,0.27 mmol)和DIPEA(53 mg,0.41 mmol)並回流過夜。蒸除溶劑後，殘餘物用HPLC製備柱分離純化得到目標產物。MS(m/z): 310(M+H)⁺ 。

化合物40-62可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物39。

化合物63

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-2-氯- N -甲基嘧啶-4-胺

將(R )-N -甲基-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺(0.20 g,0.92 mmol)、2,4-二氯嘧啶(0.18 g,1.21 mmol)和DIPEA(0.25 g,1.94 mmol)溶於DMF(6 mL)中，於110℃下攪拌16小時。反應液中加入5 mL水，以乙酸乙酯萃取(2 x 8 mL)。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(2 x 30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠柱層析(DCM/MeOH=12/1)純化得到目標化合物。MS(m/z): 330(M+H)⁺ 。

化合物64-102可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物63。

化合物103

( R )-4-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)-3-氟苯甲 腈

將(R )-N -甲基-1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺(0.50 g,2.3 mmol)、3,4-二氟苯甲腈(0.48 g,3.45 mmol)和DIPEA(0.59 g,4.6 mmol)混合於DMSO(10 mL)中，於90℃下攪拌過夜。反應液中加入水(50 mL)，以乙酸乙酯萃取(2 x 50mL)。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(2 x 50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇/氨水=60/1/0.3)純化得到目標產物(0.404 g,52 %)。 MS(m/z): 337(M+H)⁺ 。

化合物104-118可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物103。

化合物119

( R )-3-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)苯甲腈

(A)( R )-3-(甲基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ] 嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)苯甲腈

將(R )-N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺(50 mg,0.14 mmol)、3-溴苯甲腈(39 mg,0.21 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (1 mg,0.002 mmol)、BINAP(5 mg,0.008 mmol)和叔丁醇鈉(27 mg,0.28 mmol)混合於甲苯(2 mL)中，在氮氣保護下回流反應6小時。將反應液冷至室溫，加水稀釋，以乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌(3 x 10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物用矽膠製備板分離純化(DCM/MeOH=20/1)得到目標產物。MS(m/z): 449(M+H)⁺ 。

(B)( R )-3-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)苯甲腈

以(R )-3-(甲基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)苯甲腈為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z): 319(M+H)⁺ 。

化合物120

( R )- N -甲基- N -(4-(甲碸基)苯基)-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3- 胺

(A)( R )- N -甲基- N -(4-(甲碸基)苯基)-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲 基)-7 H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺

將(R )-N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺(100 mg，0.287 mmol)、1-氟-4-(甲碸基)苯(150 mg，0.861 mmol)、碳酸鉀(158 mg，1.142 mmol)溶解於2 mlDMF中，加熱至120℃反應過夜，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮，製備薄層分離得到產物。

(B)( R )- N -甲基- N -(4-(甲碸基)苯基)-1-(7 H -吡咯並[2 ， 3- d ]嘧啶-4-)吡咯 烷-3-胺

(R )-N -甲基-N -(4-(甲碸基)苯基)-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z): 372(M+H)⁺ 。

化合物121-124可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物120。

化合物125

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-1 H -吡唑並[3,4- c ]吡啶-5-胺

(A)( R )- N ,4-二甲基-5-硝基- N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡啶-2-胺

將0.287 mmol(R )-N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺、0.347 mmol 2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶、1.435 mmol DIPEA、1.5 ml NMP混合置於反應瓶內，在微波條件下，於200℃反應30分鐘，冷卻至室溫，倒入水中、乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析純化得到產物(產率86.3%)。

(B)　( R )- N -甲基- N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並 [2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-1 H -吡唑並[3,4- c ]吡啶-5-胺

將0.248 mmol(R )-N ,4-二甲基-5-硝基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡啶-2-胺溶於20 ml乙醇和5 ml水混合溶劑，加入0.752 mmol鐵粉和1.495 mmol NH₄ Cl，加熱至回流反應2小時，冷卻過濾，濾液濃縮得到的殘留物溶解於1.5 ml乙酸和2.5 ml水混合溶劑，緩慢加入0.304 mmol NaNO₂ ，反應液室溫攪拌過夜。加入氨水，乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析分離得到產物(產率33.0%)。

(C)　( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-1 H -吡 唑並[3,4- c ]吡啶-5-胺

(R )-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-1H -吡唑並[3,4-c ]吡啶-5-胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。

MS(m/z): 335(M+H)⁺ 。

化合物126

( R )-6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(乙基)氨基)-煙腈

(A)( R )-6-(乙基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ] 嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)煙腈

0℃下，將NaH(55 mg,2.3 mmol)分批加入(R )-6-(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-氨基)煙腈(200 mg,0.46 mmol)的DMF(5.0 mL)溶液中。將反應液升至室溫攪拌30分鐘後，滴加溴乙烷(60 mg,0.55 mmol)並於室溫下繼續攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)中止反應，以乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。將有機相合併，飽和食鹽水洗滌，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到目標產物。MS(m/z): 464(M+H)⁺ 。

(B) (R )-6-((1-(7 H 吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(乙基)氨基)-苯甲腈

以(R )-6-(乙基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)煙腈為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過。MS(m/z): 334(M+H)⁺ 。

化合物127-133可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物126。

化合物134

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-5-嗎啡啉吡嗪- 2-胺

(A)( R )- N -甲基-5-嗎啡啉- N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡 咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺

將0.099 mmol(R )-5-溴-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺和1.5 ml嗎啡啉溶於0.5 ml NMP，微波條件下，於195℃反應2小時。冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥，濃縮後經柱層析純化得產物(66.6%)。

(B)( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-5-嗎啡啉吡 嗪-2-胺

(R )-N -甲基-5-嗎啡啉-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z ): 381(M+H)⁺ 。

化合物135-138可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物134。

化合物139

( R )- N ⁴ -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N ² , N ⁴ -二甲基嘧啶- 2,4-二胺

式中，“microwave”表示微波反應器。

將(R )-N -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-2-氯-N -甲基嘧啶-4-胺(26.0 mg,0.08 mmol)溶於甲胺的四氫呋喃溶液(2.0 M,5.0 mL,10.0 mmol)中，在微波反應器(Initator^TM Biotage)內於110 ℃攪拌45分鐘。反應液蒸除溶劑，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 325(M+H)⁺ .

化合物140-141可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物139。

化合物142

( R )-2-(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基-5-氰基嘧啶

式中，“microwave”表示微波反應器。

將(R )-N -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-5-溴-N -甲基嘧啶-2-胺(50.0 mg,0.134 mmol)、氰化鋅(15.7 mg,0.134 mmol)、四(三苯基膦)鈀(15.4 mg,0.0134 mmol)混合於5 mLDMF中，在微波反應器(Initator^TM Biotage)內於120℃攪拌40分鐘。反應液中加入15mL水，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物用矽膠製備板分離純化得到目標產物。MS(m/z): 321(M+H)⁺ 。

化合物143

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基吡嗪-2-胺

(A)( R )- N -甲基- N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺

將(R )-5-溴-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺(55 mg，10 mmol)、乙醇鈉(680 mg，10 mmol)溶於10.5 ml乙醇，加熱至回流，反應5天。冷卻後加水稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離純化(PE/EtOAc=1/1)先後得到2個產物，經結構確證，分別為：首先得到化合物136(R )-5-乙氧基-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺[MS(m/z): 470(M+1)⁺ ,21 mg,41.1%),然後得到化合物143(R )-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺(22 mg，47.8%)MS(m/z),426(M+1)⁺

(B)( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基吡嗪-2-胺

(R )-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z ): 296(M+H)⁺ .

化合物144

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-3,4'-聯吡啶-6- 胺

將(R )-N -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-5-碘-N -甲基吡啶-2-胺(90.0 mg,0.21 mmol)、吡啶-4-硼酸(28.4 mg,0.23 mmol)、PdCl₂ dppf‧CH₂ Cl₂ (17.2 mg,0.02 mmol)和碳酸鉀(0.058 g)混合於DMF(5.0 mL)中，在氮氣保護下於110℃攪拌16小時。反應液冷至室溫，加入水(5.0 mL)，以乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(3 x 5.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠快速柱層析得到目標產物。MS(m/z): 372(M+H)⁺ .

化合物145-150可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物144。

化合物151

N -(( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-5-(1 H -吡唑-4-) 吡嗪-2-胺

式中，“Dioxane”表示1,4-二氧六環。

(A)( R )- N -甲基-5-(1H-吡唑-4-)- N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 7 H -吡咯並[2,3- d ] 嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺

將(R )-5-溴-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺(64 mg，0.127 mmol)、4-吡唑硼酸嚬哪醇酯(37 mg，0.19 mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (29 mg，0.0254 mmol)、碳酸銫(124 mg，0.381 mmol)、1,4-二氧六環(3 ml)、水(0.3 ml)混合後，氮氣保護下加熱至回流，反應14小時。冷卻至室溫，以乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，快速柱層析分離純化得到目標物。

(B) N -(( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-5-(1 H -吡 唑-4-)吡嗪-2-胺

(R )-N -甲基-5-(1H-吡唑-4-)-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z): 362(M+H)⁺ .

化合物152可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物151。

化合物153

N -(( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-5-(1 H -咪唑-1-)- N -甲基 吡嗪-2-胺

(A) 5-(1 H -咪唑-1-)- N -甲基- N -(( R )-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺

將(R )-5-溴-N -甲基-N -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺(50 mg，0.0991 mmol)、咪唑(14 mg，0.198 mmol)、碘化亞銅(9.4 mg，0.050 mmol)、碳酸銫(32 mg，0.0991 mmol)、1,10-鄰二氮雜菲(9 mg，0.050 mmol)及2 mlNMP混合置於微波管內，在微波條件下，於180℃反應45分鐘。反應完畢後以乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，快速柱層析分離純化得到棕色油狀物20 mg(產率41%)。

(B) N -(( R )-1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-5-(1 H -咪唑-1-)- N - 甲基吡嗪-2-胺

5-(1H -咪唑-1-)-N -甲基-N -((R )-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡嗪-2-胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z): 362(M+H)⁺ .

化合物154

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基嘧啶-4-胺

將(R )-N -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-2-氯-N -甲基嘧啶-4-胺(30 mg,0.09 mmol)和鈀碳(10 wt.%,20.0 mg)混合於3 mL甲醇中，於室溫下在常壓氫氣氛中攪拌4小時。濾除鈀碳，將濾液蒸除溶劑。殘餘物用矽膠製備板分離純化(DCM/MeOH=15/1)得到目標產物。MS(m/z): 296(M+H)⁺ .

化合物155-159可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物154。

化合物160

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-5-(2 H -四氮唑- 5-)吡啶-2-胺

將(R )-6-((1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙腈(100mg,0.31mmol)、氯化銨(84 mg,1.57 mmol)和疊氮化鈉(108 mg,1.66 mmol)混合於DMF(5.0 mL)中，於120℃攪拌16小時。蒸除溶劑，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 363.0(M+H)⁺ .

化合物161可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物160。

化合物162

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-5-乙炔基- N -甲基吡啶- 2-胺

(A)( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-5-((三甲基 矽基)乙炔基)吡啶-2-胺

將(R )-N -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-5-溴-N -甲基吡啶-2-胺(0.22 g,0.58 mmol)、三甲基矽乙炔(0.22 mL,1.6 mmol)、三乙胺(0.24 mL,1.5 mmol)、碘化亞銅(5.0 mg,0.03 mmol)、PdCl₂ (PPh₃ )₂ (8.0 mg,0.01 mmol)和PPh₃ (3.0 mg,0.01 mmol)混合於DMF(3.0 mL)中，在氮氣保護下於90℃攪拌4小時。反應液冷至室溫，加入水(3 mL)，以乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(2 x 6 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 295(M+H)⁺ .

(B)( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-5-乙炔基- N -甲基吡 啶-2-胺

將(R )-N -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-N -甲基-5-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-2-胺(26 mg,0.06 mmol)和碳酸鉀(20.0 mg)混合於甲醇(4.0 mL)中，室溫下攪拌16小時。蒸除溶劑，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 319(M+H)⁺ .

化合物163

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-3 H -咪唑並 [4,5- b ]吡啶-5-胺

(A)( R )- N ² -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N ² -甲基吡啶-2,5,6- 三胺

將(R )-N ² -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-N ² -甲基-5-硝基吡啶-2,6-二胺(320 mg,0.90 mmol)和鈀碳(10 wt.%,100 mg)混合於35 mL乙醇中，於室溫下在常壓氫氣氛中攪拌20小時。濾除鈀碳，將濾液蒸除溶劑後得到目標產物。MS(m/z): 325(M+H)⁺ .

(B)( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-3 H -咪唑並 [4,5- b ]吡啶-5-胺

將(R )-N ² -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-N ² -甲基吡啶-2,5,6-三胺(35 mg,0.11 mmol)、原甲酸三乙酯(0.58 mL,3.45 mmol)和對甲苯磺酸一水合物(62 mg,0.33 mmol)混合於甲醇(3.0 mL)中，在微波反應器(Initator^TM Biotage)內於150℃攪拌5分鐘。將反應液溶劑蒸除，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 335(M+H)⁺ .

化合物164

( R )-5-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)-1 H -咪唑並 [4,5- b ]吡啶-2(3 H )-酮

將(R )-N ² -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-N ² -甲基吡啶-2,5,6-三胺(35 mg,0.11 mmol)和1,1'-二羰基咪唑(21 mg,0.13 mmol)混合於四氫呋喃(3.0 mL)中，回流反應1小時。將反應液溶劑蒸除，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 351(M+H)⁺ .

化合物165

( R )-3-(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-6-氰基-2-氧代-2,3-二 氫-1 H -咪唑並[4,5- b ]吡啶

(A)( R )-6-(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-氨基)-5-氨基煙腈

以(R )-6-(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-氨基)-5-硝基煙腈為原料，合成方法參見化合物163(A)的製備過程。MS(m/z): 321(M+H)⁺ .

(B)( R )-3-(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-6-氰基-2-氧代-2,3- 二氫-1 H -咪唑並[4,5- b ]吡啶

以(R )-6-(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-氨基)-5-氨基煙腈為原料，合成方法參見化合物164的製備過程。MS(m/z): 347(M+H)⁺ .

化合物166

( R )-4-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)-3-氨基苯 甲腈

以(R )-4-((1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)-3-硝基苯甲腈為原料，合成方法參見化合物163(A)的製備過程。MS(m/z): 334(M+H)⁺ .

化合物167

( R )- N -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N -甲基-3 H -[1,2,3]三氮 唑並[4,5- b ]吡啶-5-胺

於(R )-N ² -(1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)-N ² -甲基吡啶-2,5,6-三胺(50 mg,0.15 mmol)的0.6 mL水溶液中加入濃硫酸(23 uL)，室溫下攪拌1小時後冷卻至0℃，加入亞硝酸鈉(17 mg,0.25 mmol)的0.1 mL水溶液。反應液在0℃下繼續攪拌1小時，用10%的碳酸氫鈉水溶液調節至pH=5，以乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。有機相合併，飽和食鹽水洗滌(2 x 10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑。殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 336(M+H)⁺ .

化合物168

( R )-6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙酸甲酯

於5 mL氯化氫的甲醇溶液(6 M)中加入(R )-6-((1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙腈(31.9 mg,0.1 mmol)，65℃下攪拌14小時。將反應液溶劑蒸除，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 353(M+H)⁺ .

化合物169

( R )-6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙醯胺

將(R )-6-((1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙腈(31.9 mg,0.1 mmol)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M,0.7 mL,0.7 mmol)和過氧化氫水溶液(30%,0.3 mL)混合於甲醇(1.0 mL)中，室溫下攪拌2小時後加入10%的Na₂ S₂ O₃ 水溶液直到沒有過氧化物被檢測出為止。反應液濃縮後用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 338(M+H)⁺ .

化合物170

( R )-6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙酸

於(R )-6-((1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙腈(160 mg,0.5 mmol)中加入濃鹽酸(5.0 mL)，在100℃下攪拌14小時。將反應液蒸除溶劑後得到目標產物。MS(m/z): 339(M+H)⁺ .

化合物171

( R )-6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)- N -環丙基 煙醯胺

於(R )-6-((1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)(甲基)氨基)煙酸(33.8 mg,0.1 mmol)的DMF(2 mL)溶液中依次加入環丙胺(5.71 mg,0.2 mmol)、DIPEA(26 mg,0.2 mmol)和HATU(38.0 mg,0.1 mmol)，在室溫下攪拌16小時。蒸除溶劑，殘餘物經矽膠柱層析純化得到目標產物。MS(m/z): 378(M+H)⁺ .

化合物172-209可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物171。

化合物210

( R )- N -(6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)甲胺基)吡啶-3-)乙基 磺醯胺

(A)( R )- N -(6-(甲基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)吡啶-3-)乙基磺醯胺

室溫下將0.3 mmol乙基磺醯氯加入到溶解有0.25 mmol(R )-N ² -甲基-N ² -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡啶-2,5-二胺、0.3 mmol三乙胺、5 ml二氯甲烷的混合溶液中，室溫攪拌18小時。反應液濃縮後薄層分離，得到紫色固體(產率42%)。

(B)　( R )- N -(6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)甲胺基)吡啶- 3-)乙基磺醯胺

(R )-N -(6-(甲基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)吡啶-3-)乙基磺醯胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m /z ): 402(M+H)⁺ .

化合物211-229可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物210。

化合物230

( R )- N ⁵ -(4-氟苄基)- N ² -(1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N ² -甲基 吡啶-2,5-二胺

(A) ( R )- N ⁵ -(4-氟苄基)- N ² -甲基- N ² -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲 基)-7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡啶-2,5-二胺

將0.20 mmol(R )-N ² -甲基-N ² -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡啶-2,5-二胺、0.24 mmol碳酸鉀和0.24 mmol對氟氯苄溶於5 mlDMF中，在80℃下攪拌反應18小時，冷至室溫後倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相合併水洗，飽和食鹽水洗，減壓濃縮至幹，剩餘物薄層分離得到紫色固體產物(產率30%)。

(B) ( R )- N ⁵ -(4-氟苄基) -N ² - (1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)- N ² - 甲基吡啶-2,5-二胺

(R )-N ⁵ -(4-氟苄基)-N ² -甲基-N ² -(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)吡啶-2,5-二胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m/z ): 418(M+H)⁺ .

化合物231

( R )-6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)甲氨基)- N , N -二甲基吡 啶-3-磺醯胺

(A)　6-氯- N,N -二甲基吡啶-3-磺醯胺

在2 ml四氫呋喃中依次加入1 mmol6-氯吡啶-3-磺醯氯、2 mmol三乙胺和2 mmol二甲胺，反應液在室溫下攪拌30分鐘後結束。體系用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮後以95%的產率得到粗產物6-氯-N,N -二甲基吡啶-3-磺醯胺。

(B)　( R )- N,N -二甲基-6-(甲基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)吡啶-3-磺醯胺

室溫下，在2 mlN -甲基吡咯烷酮中依次加入1 mmol6-氯-N,N -二甲基吡啶-3-磺醯胺、2.5 mmolDIPEA以及0.5 mmol(R )-N -甲基-1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-胺，微波條件下200℃反應1小時。反應結束後，冷卻至室溫。體系用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮，通過快速柱層析純化以8%的產率得到目標產物。

(C)　( R )-6-((1-(7 H -吡咯並[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)甲氨基)- N,N -二 甲基吡錠-3-磺醯胺

(R )-N,N -二甲基-6-(甲基(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)氨基)吡啶-3-磺醯胺為原料，合成方法參見化合物23(B)的製備過程。MS(m /z ): 402(M+H)⁺ .

化合物232-259可由本領域專業技術人員以相應中間體和試劑在適當條件下進行製備，具體合成方法可參考化合物231。

化合物260

( R )-6-((1-(7 H -吡咯[2,3- d ]嘧啶-4-)吡咯烷-3-)甲氨基)-2-羥基-3-氰基吡 啶

在0.4 ml濃鹽酸和2 ml冰醋酸的混合溶劑中溶解0.43 mmol的(R )-6-((1-(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4)吡咯烷-3-)甲氨基)-2-甲氧基-3-氰基吡啶，回流7小時。反應結束後，冷卻至室溫，通過矽膠快速柱層析和製備高效液相色譜純化，得到目標產物。MS(m /z ): 336(M+H)⁺ .

實施例2

酶活檢測

用Z'-LYTE^TM Kinase Assay Kit-Tyr 6 Peptide(Invitrogen，Cat.No. PV4122)試劑盒分析JAK1/2/3激酶活性。用Z'-LYTE^TM Kinase Assay Kit-Tyr 3 Peptide(Invitrogen,Cat.No. PV3192)試劑盒分析TYK2激酶活性。重組人JAK1/2/3或TYK2激酶購自Invitrogen(Cat No. PV4774/PV4210/PV3855/PV4790)；20μL總反應液如下，包含2.5 μL溶於4%DMSO的測試化合物，5μL酶/底物混合緩衝液(包含3.2，0.04，0.2，8 μg/mL重組人JAK1/2/3或TYK2激酶，4 μM Tyr 6或Tyr 3反應底物肽)或Tyr 6或Tyr 3磷酸化底物緩衝液(Invitrogen，Cat.No. PV3192，用1.33x激酶緩衝液稀釋)，2.5μL ATP溶液(300/100/40/100μM，JAK1/2/3或TYK2激酶)或1.33 x激酶緩衝液(Invitrogen，Cat. No. PV3189，5 x激酶緩衝液，用水稀釋)。將反應孔中各組分(總體積10μl)在384孔板中充分混合後室溫孵育1小時，加入5μL Development溶液(對於JAK1,JAK2,JAK3反應，將反應試劑A(Development Reagent A,PV3297)以1：64稀釋於反應緩衝液(Development Buffer)中。對於TYK2反應，將反應試劑A(PV3192)以1：2048稀釋於反應緩衝液中)，充分混合後室溫孵育1小時。最後加入5μL終止液(Invitrogen，Cat.No. PV3094)終止反應。將反應孔中各組分充分混合後用Wallac 1420 VICTOR3 Multilabel Counter分別檢測香豆素(Ex 400nm,Em 445nm)和螢光素(Ex400nm，Em 520nm)的螢光信號。所有化合物3倍稀釋在8個濃度範圍內被測(1μM～0.0003μM)。

本發明公開的大部分化合物能夠抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶，IC₅₀ <1.0 uM。

實施例3

細胞檢測

為了檢測IL6誘導的磷酸化STAT3水準，將HepG2細胞(SIBS)重懸於無血清的DMEM培養基裏，按每孔5.4×10³ 細胞接種於96孔板並在細胞培養箱孵育過夜。次日加各種濃度的化合物，孵育30分鐘後，加終濃度為10 ng/ml的人重組IL6刺激15分鐘。隨後用2%多聚甲醛於常溫固定細胞45分鐘，冰冷甲醇再孵育30分鐘後，PBS洗滌，細胞與兔抗磷酸化STAT3(Y705)(Cell Signaling Technologies)一抗4℃孵育過夜，次日先洗滌，後與羊抗兔IgG Alexa 488二抗孵育90分鐘。加7.5uM碘化丙啶(含100μg/ml RNaseA)避光染色60分鐘，用Acumen X3(TPP Labtech)儀器讀板。

為了檢測IL3誘導的磷酸化STAT5水準，將TF1細胞(ATCC)重懸於含10%FBS的RPMI-1640培養基裏，按每孔1×10³ 細胞接種於96孔板並在細胞培養箱孵育3小時。隨後加各種濃度的化合物，孵育30分鐘，加終濃度為10 ng/ml的人重組IL3刺激30分鐘。用2%多聚甲醛於常溫固定細胞45分鐘，冰冷甲醇再孵育30分鐘後，PBS洗滌，細胞與兔抗磷酸化STAT5(Y694)(Cell Signaling Technologies)一抗4℃孵育過夜，次日先洗滌，後與羊抗兔IgG Alexa 488二抗孵育90分鐘。加7.5uM碘化丙啶(含100μg/ml RNaseA)避光染色60分鐘，用Acumen X3(TPP Labtech)儀器讀板。

為了檢測IL4誘導的磷酸化STAT6水準，將Ramos細胞(ATCC)重懸於含10%FBS的RPMI-1640培養基裏，按每孔1×10³ 細胞接種於96孔板並在細胞培養箱孵育3小時。隨後加各種濃度的化合物，孵育30分鐘，加終濃度為10 ng/ml的人重組IL3刺激30分鐘。用2%多聚甲醛於常溫固定細胞45分鐘，冰冷甲醇再孵育30分鐘後，PBS洗滌，細胞與兔抗磷酸化STAT6(Y641)(Cell Signaling Technologies)一抗4℃孵育過夜，次日先洗滌，後與羊抗兔IgG Alexa 488二抗孵育90分鐘。加7.5uM碘化丙啶(含100μg/ml RNaseA)避光染色60分鐘，用Acumen X3(TPP Labtech)儀器讀板。

抑制百分比用下面公式計算：

抑制率(%)=100-((抑制劑處理孔-細胞孔)/(刺激劑處理孔-細胞孔))×100

這裏：

抑制劑處理孔代表同時有化合物和刺激劑(IL-6,IL-3或IL-4)處理的細胞活化百分比；細胞孔代表既無化合物又無刺激劑(IL-6,IL-3或IL-4)處理的細胞活化百分比；刺激劑處理孔代表只有刺激劑(IL-6,IL-3或IL-4)處理的細胞活化百分比。

本發明公開的大部分化合物在細胞檢測時能夠抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶，IC₅₀ <10.0 uM。

實施例2和3中測定的部分化合物的資料列於下表。

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

Claims

一種結構式(I)的至少一種化合物：和/或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中R¹ 選自氫、烷基、環烷基和雜環基，R² 選自芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-C(O)R^a 、-C(O)NR^c R^d 、-S(O)_n R^f ，和-S(O)_n NR^c R^d ，或者R¹ 和R² ，及與之鏈結的N原子一起，形成一個可被任選取代的3到7圓的雜環，此雜環另外還任選地包含1個或2個雜原子，而且此雜環可以進一步任選地被並到一個任選取代的雜芳基或任選取代的芳環；並且上述R¹ 和R² 中的任一個烷基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d ； m和n獨立的選自0、1和2；對上述的每一個，R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^e 和R^f ，可各自獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環，或者R^c 和R^d ，及與之鏈結的氮原子一起，形成一個雜環，此雜環可被一個或多個選自鹵素、含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基、和含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的基團任選取代，此雜環還可另外任選地包含1到2個選自N、O和S的雜原子；並且當m是1並且R¹ 是氫或乙基時，R² 不是乙醯基。
如請求項1所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中m是1。
如請求項1所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R¹ 選自烷基和環烷基，每一個烷基和環烷基可任選的被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-R^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R² 為芳基或雜芳基，每一個芳基或雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R² 為環烷基，每一個環烷基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R² 為-C(O)R^a 、-C(O)NR^c R^d 、或-S(O)_n NR^c R^d ，每一個R^a 、R^c 和R^d 獨立的選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環基，或者R^c 和R^d ，及與之鏈結的氮原子一起，形成一個雜環，這個雜環可被一個或多個選自鹵素、含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基、和含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的基團任選地取代，這個雜環還可進一步任選地包含1到2個選自N、O和S的雜原子。
如請求項1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R² 是選自下面的芳基或雜芳基，每一個芳基或雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項7所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R² 是選自下面的芳基或雜芳基，每一個芳基或雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項8所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R² 為，其可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項8所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R² 為，其可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R¹ 選自C_1-3 的烷基、烯丙基、炔丙基和環丙基，每一個C_1-3 的烷基、烯丙基、炔丙基和環丙基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、-C(O)R^a 、-C(O)OR^b 、-CN、-C(O)NR^c R^d 、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、-NR^c R^d 、-NR^e C(O)R^a 、-NR^e C(O)OR^b 、-NR^e C(O)NR^c R^d 、-NR^e S(O)_n R^f 、-NR^e S(O)_n NR^c R^d 、-NO₂ 、-OR^b 、-S(O)_n R^f 、和-S(O)_n NR^c R^d 。
如請求項11所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R¹ 是甲基。
如請求項1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽，其中與-N(R¹ )(R² )基團相連的碳原子的絕對立體化學是R -構型。
一種選自下列的化合物，和/或至少一種藥學上可接受的鹽：
一種醫藥組合物，包含至少一種如請求項1到14任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
一種用於抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性的藥物，其特徵在於，包含有效量的如請求項1所述的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽。
一種如請求項1到14任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其特徵在於，用於製備抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性的藥物。
一種如請求項1到14任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其特徵在於，用於製備治療炎症性疾病或癌症的藥物。
如請求項18所述的用途，其特徵在於，所述的癌症是與選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性有關的癌症。
一種如請求項1到14任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其特徵在於，用於製備癌症的藥物，並且該藥物與其他的抗癌症製劑聯合應用或者所述的藥物含有其他的抗癌症製劑，用於治療與選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶中至少一種激酶的活性有關的癌症。